CN1772744A - 一种（－）－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法 - Google Patents
一种（－）－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1772744A CN1772744A CN 200410090952 CN200410090952A CN1772744A CN 1772744 A CN1772744 A CN 1772744A CN 200410090952 CN200410090952 CN 200410090952 CN 200410090952 A CN200410090952 A CN 200410090952A CN 1772744 A CN1772744 A CN 1772744A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- propionamido
- reaction
- tetrahydro
- benzothiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种(－)－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于采用常用的化工原料4－氨基环己醇为起始原料，通过N－乙酰化反应实施氨基保护、Jones试剂氧化制得4－乙酰氨基环己酮，然后“一步法”噻唑成环、HBr水解、酒石酸手性物拆分、丙酸酐酰化等六步化学反应制备得到(－)－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑，反应条件温和，易于控制，简化了生产工艺条件，降低了生产成本，提高了反应收率，易于实现工业化生产。
Description
所属技术领域：
本发明涉及一种(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法，属精细化工生产领域。
背景技术：
目前，该产品的合成工艺方法主要有两种：
一种是以4-乙酰氨基环己酮为起始原料，通过4-乙酰氨基环己酮在冰乙酸中发生溴代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，用碱游离出2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；然后用HBr水解并转化为2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑盐酸盐；用酒石酸拆分、丙酸酐酰化得到产物。该方法的不足之处在于溴化成环反应原料的mol配比为4-乙酰氨基环己酮∶溴素∶硫脲＝1∶1∶2，硫脲过量1倍，造成原料成本高，反应温度较高为110℃，反应后用碱游离出中间体，收率低，仅为46％，而水解后产物又为其HBr盐，造成后续的产物转化为盐酸盐操作较复杂，原料多，浪费大，收率低。
另一种是以4-氨基环己醇为起始原料，以邻苯二甲酸酐为氨基保护剂来合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑系列产品，该方法选用的氨基保护基团为邻苯二甲酸酐或其它苯环类衍生物，与4-氨基环己醇反应，生成氨基保护基，然后用重铬酸钾将分子中的羟基氧化为酮基；上述中间体在冰乙酸中发生溴代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，产物直接用HBr水解，用碱游离出2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该方法的的不足之处在于选用的氨基保护基为苯环类衍生物，分子大，成本高，而且溴化成环反应原料mol配比为4-乙酰氨基环己酮∶溴素∶硫脲＝1∶1∶2，硫脲过量1倍，原料用量大，反应温度较高为110℃，溴化成环一步的收率低仅为37％，HBr水解收率为82％，原料多，浪费大，操作复杂。
发明内容
本发明的目的在于采用国内常用的化工原料，通过N-酰化氨基保护等六步反应，改变原料配比和工艺操作参数、简化产品的后处理，提高每步的反应收率，提供一种简单易行的
(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四 氢苯并噻唑的完整合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的的。
在(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法中，采用4-氨基环己醇为起始原料，通过N-乙酰化反应实施氨基保护、Jones试剂氧化制得4-乙酰氨基环己酮，然后应用“一步法”噻唑成环、HBr水解、酒石酸手性物拆分、丙酸酐酰化得到(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑，其化学反应方程式如下：
在上述方法在合成过程中，采用乙酰基作为氨基保护剂；Jones试剂作为氧化反应的氧化剂；溴化成环反应，原料mol配比为4-乙酰氨基环己酮∶溴素∶硫脲＝1∶1∶1～1.05，反应温度控制为100～105℃；该步反应生成的中间产品(3)，直接用于下步水解反应；水解后的产物中间产品(4)用碱调节，游离出2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，使后续反应和操作得以简化，减少了一种原料，操作简单方便。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：本发明以4-氨基环己醇为起始原料，通过六步化学反应制备(-)2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，采用常用的化工原料，反应条件温和，易于控制，简化了生产工艺条件，降低了生产成本，提高了反应收率，易于实现工业化生产。
附图说明：
图1为-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑化合物的化学结构式。
图2为-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑合成的第一步反应流程图。
图3为-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑合成的第二步反应流程图。
图4为-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑合成的第三步反应流程图。
图5为-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑合成的第四步反应流程图。
图6为-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑合成的第五步反应流程图。
图7为-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑合成的第六步反应流程图。
具体实施方式：
本发明可通过以下具体步骤来实现。
第一步反应：合成4-乙酰胺基环己醇(1)
将0.5mol 4-胺基环己醇加入到干燥的反应瓶中，然后加入8.5～8.8倍(v/w)苯，搅拌混合，溶液为乳白色悬浮液。控制反应温度为42～47℃，加入0.5mol乙酸酐，乙酸酐加完后，升温至回流反应5.5～6.5小时，容器壁上和底部均有白色固体物附着。停止加热，冷却到10℃以下，过滤，适量苯洗涤滤饼，80～90℃鼓风干燥得到白色粉末状的中间产品(1)，收率95～98％，mp158～162℃。
第二步反应：合成4-乙酰胺基环己酮(2)
将1mol中间产品(1)加入到反应瓶中，然后加入6～7倍(V/W)丙酮和1～1.2倍(V/W)水，搅拌10～20分钟，控制反应温度在0～10℃，滴加用0.63～0.66mol CrO3配制而成的Jones试剂。滴加完毕后，转入室温下继续搅拌反应6～7小时，反应液为墨绿色，溶液中有绿色泥状沉淀生成，过滤沉淀物，收集滤液，回收丙酮。残余物用饱和无水碳酸钠溶液中和至中性，过滤，用氯仿萃取滤液三次(250mL×3)，合并萃取后的有机层，过滤除去杂质，回收氯仿适量，冰水冷却(＜10℃)，析出白色固体，过滤，收集固体，80℃烘干得白色粉末结晶中间产品(2)，收率50～55％，mp128～132℃。
第三步反应：合成2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二溴酸盐(3)
向干燥的三口瓶中投入0.3mol中间产品(2)和16～17倍(V/W)冰醋酸，加热搅拌得澄清液，控温于50～60℃时加入0.30～0.32molBr2，维持50～60℃搅拌反应1～1.5小时，然后逐渐升温，温度达70～80℃时加入0.3～0.33mol硫脲，控制反应温度在105～110℃反应1～1.5小时，反应完成后，室温冷却，析出大量白色固体，过滤，用少量冰丙酮洗涤滤饼，100℃干燥得中间产品(3)，收率85～90％，mp254～260℃。
第四步反应：合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(4)
将上述中间产品(3)称重，按1∶9～10(W/V)加入40～47％HBr溶液，加热搅拌溶解，溶液颜色为浅红棕色呈透明状，慢慢变为棕褐色，回流反应6～7h。反应完毕，室温放置冷却，析出疏松状结晶，过滤沉淀物，加少量水溶解，用25％NaOH水溶液调pH值12～13，析出大量固体，过滤收集固体物，100℃鼓风干燥得到中间产品((4)，收率85～90％，mp224～230℃。
第五步反应：拆分(-)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(-5)
向三口瓶中投入0.3mol中间产品(4)，加入15～19(V/W)倍H2O，搅拌加热到70～75℃使其完全溶解，然后加入0.2～0.3molL-(+)-酒石酸后，待其全部溶解后，于室温下继续搅拌反应20～24小时，产生沉淀物，滤集固体。固体物按(1∶35～50W/W)用水重结晶，活性炭脱色，过滤，冷却析出白色晶体物，过滤，鼓风干燥得白色晶体，收率45-47％，mp＝133～137℃，
(将产品溶解在甲醇溶液中，再测定比旋度αd 20)。
将上述白色晶体悬浮于适量水中，滴加浓HCL至固体全部溶解。冰水浴中加50％KOH溶液调节pH≥12，析出大量白色固体，过滤，冰水洗涤，100℃鼓风干燥得到白色固体的中间产品(-5)，收率80-87％，mp＝222～228℃。
第六步反应：合成(-)2一氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(-6)
向干燥的三口瓶中加入0.1mol中间产品(-5)、0.1mol三乙胺和15-17倍(v/w)无水THF，控制反应瓶内温度0～-5℃，搅拌下滴加0.10～0.11mol丙酸酐，维持该温度搅拌反应2～3小时，然后加入10～14ml浓氨水，继续搅拌反应15～30分钟；然后将混合液回收溶剂THF，残留物溶于少量水中，用饱和K2CO3水溶液调pH≥13，然后用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，用无水MgSO4干燥有机层，过滤，回收乙酸乙酯约70～80％，冷却析出固体，过滤，80℃鼓风干燥得到白色粉末状固体的最后产品(-6)，收率70-78％。mp＝174～180℃，
(甲醇溶液测定)。
Claims (5)
1、一种
(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于采用4-氨基环己醇为起始原料，通过N-乙酰化反应实施氨基保护、Jones试剂氧化制得4-乙酰氨基环己酮，然后“一步法”噻唑成环、HBr水解、酒石酸手性物拆分、丙酸酐酰化得到(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑，其化学反应方程式如下：
2、根据权利要求1所述的(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于采用乙酸酐作为氨基保护剂。
3、根据权利要求2所述的(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于采用Jones试剂作为氧化反应的氧化剂。
4、根据权利要求3所述的(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于溴化成环反应时原料mol配比为4-乙酰氨基环己酮∶溴素∶硫脲＝1∶1∶1～1.05，反应温度控制为100～105℃。
5、根据权利要求4所述的(-)-2-氨基-6-丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于将中间产品(3)直接用于水解反应，水解后的中间产品(4)用碱调节，游离出2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410090952 CN1772744A (zh) | 2004-11-12 | 2004-11-12 | 一种（－）－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410090952 CN1772744A (zh) | 2004-11-12 | 2004-11-12 | 一种（－）－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1772744A true CN1772744A (zh) | 2006-05-17 |
Family
ID=36759905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410090952 Pending CN1772744A (zh) | 2004-11-12 | 2004-11-12 | 一种（－）－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1772744A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675243A (zh) * | 2012-04-28 | 2012-09-19 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种抗帕金森药物中间体(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺 |
| CN101429173B (zh) * | 2007-11-09 | 2012-12-05 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法 |
| CN109232471A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-01-18 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种盐酸普拉克索的制备方法 |
| CN110878067A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-03-13 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结晶工艺 |
| CN111362884A (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-03 | 江苏神龙药业股份有限公司 | 一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法 |
-
2004
- 2004-11-12 CN CN 200410090952 patent/CN1772744A/zh active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101429173B (zh) * | 2007-11-09 | 2012-12-05 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法 |
| CN102675243A (zh) * | 2012-04-28 | 2012-09-19 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种抗帕金森药物中间体(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺 |
| CN109232471A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-01-18 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种盐酸普拉克索的制备方法 |
| CN109232471B (zh) * | 2018-10-31 | 2022-05-10 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种盐酸普拉克索的制备方法 |
| CN111362884A (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-03 | 江苏神龙药业股份有限公司 | 一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法 |
| CN110878067A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-03-13 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结晶工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008511573A5 (zh) | ||
| CN106279263B (zh) | 马来酸甲基锡的制备方法 | |
| CN111087344A (zh) | 含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法 | |
| CN1772744A (zh) | 一种（－）－2－氨基－6－丙酰胺基四氢苯并噻唑的合成方法 | |
| CN1203059C (zh) | 新的制备托拉塞米中间体的方法 | |
| CN1137096C (zh) | 制备(-)顺式-3-羟基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶的方法 | |
| CN1226295C (zh) | 枸橼酸莫沙必利的制备方法 | |
| CN111825532A (zh) | 一种4-羟基联苯的制备方法 | |
| CN104529935A (zh) | 高纯度2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法 | |
| CN1394863A (zh) | 头孢噻肟钠的合成方法 | |
| CN101429173B (zh) | 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法 | |
| CN101066915A (zh) | 2,4—滴的合成方法 | |
| CN101851217A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成方法 | |
| CN104086406B (zh) | 一种从含草酸的废水中分离回收草酸钠的方法 | |
| CN1226278C (zh) | 盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法 | |
| EP1468979A1 (en) | Process for preparing S-(-)-chlorosuccinic acid | |
| CN102633624B (zh) | 对甲基肉桂酸的制备方法 | |
| WO2002012221A1 (fr) | Procede de resolution optique de l'acide (±)-6-hydroxy-2,5,7,8,-tetramethyle de coumarone-2-carboxylique | |
| JP4014926B2 (ja) | アダマンタントリオール類の再結晶方法 | |
| CN105330550A (zh) | 一种光学活性的1-环己基乙胺的制备方法 | |
| CN1061985C (zh) | 一种降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法及其用途 | |
| CN110357773A (zh) | 3-氯-4-羟基苯甲酸的合成 | |
| JPS58172344A (ja) | フエニルアルカン酸の製造法 | |
| CN100338004C (zh) | 一种斑蝥黄的制备方法 | |
| CN1082045C (zh) | α－苯偶姻肟的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |