DE4236705A1 - 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine - Google Patents

4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine

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DE4236705A1
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Wolfgang Dr Hartwig
Bodo Dr Junge
Heinrich Dr Meier
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Teunis Dr Schuurman
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als cerebral wirksame Mittel.
Die Verbindung Nimodipin und ihre cerebrale Wirksamkeit ist bekannt [vgl. DOS 28 15 578]. Außerdem sind 4-Heterocyclyl substituierte 1,4-Dihydropyridine mit einer blutdrucksenkenden Wirkung [vgl. JP 239 353; DE 38 16 361-A; EP 88 276 A; DE 32 39 273-A; DE 29 35 451; WO 84/02 132-A; US 3 488 359; US 3 574 843] bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 4-Pyrrolylphenyl substituierte 1,4-Di­ hydropyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano bedeutet,
und
R4 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McOraw Hill, 1962).
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenoxy substituiert ist, das seinerseits bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Cyano oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Cyano bedeutet,
und
R4 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder
Cycloheptyl stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Methoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl substituiert ist.
R3 Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Cyano bedeutet,
und
R4 einen Rest der Formel
bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-pyridin-3,5-dicar-bonsäure-iso­ propyl-2-methoxyethyl-ester
4-[2-Chlor-3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-,5-dicarbon­ säure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
(+)-4-[2-Chlor-3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-di­ methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethylester
(-)-4-[2-Chlor-3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-di­ methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
4-[2-Chlor-5-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-,5-dicarbon­ säure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
4-[2-Chlor-3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-di­ hydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethy-l ester
4-[2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-di­ hydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethy-l-ester
4-[2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-di­ methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-cyclopentyl-ester.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit Acetessigsäureestern der allgemeinen Formel (III)
H3C-CO-CH2-CO2R2 (III)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls unter Isolierung der Benzylidenverbindung umsetzt, und anschließend mit 2-Aminocrotonsäureestern der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls Säuren umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit 1,4-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (VI) oder Di(C1-C4)alkoxyfuranen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl bedeuten,
in Gegenwart von Säuren umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls über ein reaktives Säurederivat, in Anwesenheit einer Base, mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt, wobei durch Einsatz der enantiomerenreinen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) die entsprechenden Enantiomeren der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro­ panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphos­ phorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlen­ wasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Isopropanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Methanol, Dioxan und Dimethylformamid.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die oben aufgeführten Lösemittel mit Ausnahme der Alkohole.
Als Basen eignen sich im allgemeine Alkalihydride oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Dimethylaminopyridin oder C1-C4-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind in Abhängigkeit der jeweiligen Reaktionsschritte Piperidin, Dimethylaminopyridin, Pyridin, Natriumhydrid und Kalium-tert.butylat.
Im Fall des Verfahrens [A] eigenen sich als Säuren organische C1-C3-Carbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure. Bevorzugt ist Essigsäure.
Im Falle des Verfahrens [B] eignen sich als Säuren organische C1-C3-Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure oder organische C1-C7-Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Die organischen Carbonsäuren können im Überschuß als Lösemittel wie auch katalytisch, d. h. mit 0,001-1 Molequivalenten bezogen auf Verbindung V eingesetzt werden; organische Sulfonsäuren werden mit 0,001 bis 1 eq eingesetzt. Bevorzugt werden Essigsäure und Toluolsulfonsäure.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen +10°C und +150°C, vorzugsweise zwischen +20°C und +100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Einige Reaktionsschritte werden zweckmäßigerweise unter Schutzgasatmosphäre umgesetzt.
Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie an­ organische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexyl­ carbodiimid oder 1-Cydohexyl-3-[2-(N-methylmorpholino)ethyl]-carbodiimid-p- toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.
Enantiomerenreine Formen erhält man z. B., indem man Diastereomerengemische der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 oder R3 für einen optisch aktiven Esterrest steht, nach üblicher Methode trennt, anschließend entweder direkt umestert oder zuerst die chiralen Carbonsäuren herstellt und dann durch Veresterung nach Verfahren [C] die enantiomerenreinen Dihydropyridine herstellt.
Geeignet als chirale Esterreste sind alle Ester enantiomerenreiner Alkohole wie beispielsweise 1-Phenylethanol, Milchsäure, Milchsäureester, Mandelsäure, Mandelsäureester, 2-Aminoalkohole, Zuckerderivate, Hydroxyaminosäurederivate und viele andere enantiomerenreine Alkohole mehr.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch fraktionierte Kristallisation, durch Säulenchromatographie oder durch Craig-Verteilung. Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden, manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen. Besonders geeignet ist die Trennung durch Kristallisation oder Craig-Verteilung bzw. eine Kombination beider Verfahren.
Die enantiomerenreinen Verbindungen sind auch zugänglich durch Chromatographie der racemischen Ester auf chiralen Phasen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Bedingungen hergestellt werden.
Die Acetessigsäurederivate der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Aminocrotonsäurederivate der Formel (IV) sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Raney-Nickel, in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind teilweise bekannt oder als konkrete Stoffvertreter neu und können dann beispielsweise zunächst durch Umsetzung der entsprechenden 3-Formylbenzoesäureester mit Acetessigsäureestern in inerten Lösemitteln, vorzugsweise Alkoholen in Anwesenheit von Basen und Säuren, vorzugsweise Piperidin und Eisessig, gegebenenfalls unter Isolierung der entstehenden Ylidenverbindungen und anschließender Reaktion mit dem entsprechenden 2-Aminocrotonsäureester, in einem Temperaturbereich von +30°C bis +100°C, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VII) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst mit Acetessigestern der allgemeinen Formel (III) und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
wie unter Verfahren [A] beschrieben, umsetzt und den entstandenen Dihydropyridincyanoethylester mit Basen behandelt. Bevorzugt werden Natriumhydroxid und Kalium-tert.butylat.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Calciumkanalliganden mit Selektivität für L-Typ-Calciumkanäle des zentralen Nervensystems. Diese Selektivität läßt sich z. B. durch Vergleich der Bindungsaffinitäten zu DHP-Bindungstellen an Rattenhirn und Rattenherz zeigen.
Die Verbindungen beeinflussen positiv Lern- und Gedächtnisleistungen, wie ihre leistungsverbessernde Wirkung auf Ratten in typischen Lern- und Gedächtnis­ modellen wie Wasser-Labyrinth, Morris-Labyrinth, Passives Vermeiden, Reminiszenztests in automatisierten Skinner-Boxen demonstriert. Sie besitzen ein antidepressives Potential, wie ihre Wirksamkeit im Rattenschwimmtest nach Porsolt belegt.
Bindungsassays
Die Bindungsaffinitäten zu PN 200-110-Bindungsstellen im Rattenhirnen bzw. Rattenherzen wurden nach Rampe D.R., Mutledge A., Janis R.A., Triggle D.J.: Can. Journ. Physiol. Pharmacol. 65, (1987)1452 bestimmt.
Wasserlabyrinth
Alte Wistar-Ratten (24 Monate) werden an die Startposition in einem mit kaltem (14-15°) Wasser gefüllten, durch senkrechte Barrieren unterteilten Plastiktank (120×50×40 cm) gesetzt. Um zu einer Leiter zu gelangen, die den Tieren das Entkommen aus dem Wasser ermöglicht, müssen sie um diese Barrieren herumschwimmen. Die Zeit, die zum Auffinden des Ausstiegs benötigt wird und die Zahl der Fehler auf dem Weg dorthin werden aufgezeichnet. Dabei wird ein Fehler definiert als Schwimmen in eine Sackgasse oder Schwimmen über die Grenzlinie imaginärer Quadrate, in die der Tank unterteilt ist, in die Richtung fort vom Ausstieg.
Die Ratten bleiben bis zum Finden des Ausgangs, längstens aber 300 sec. im Labyrinth. Dann werden sie aufgenommen, getrocknet und unter einem Rotlicht gewärmt. Danach kehren sie in ihre Heimatkäfige zurück.
In einem typischen Experiment werden durch einen Vortest zwei äquivalente Tiergruppen (Placebo, Testsubstanz je n = 15) ermittelt. Anschließend durchlaufen die Tiere 6 Testsitzungen, zwei je Tag. Testsubstanzen bzw. Placebo werden 30 min. vor den Versuchen per os verabreicht. Maß für die lern- und gedächtnisverbessernde Wirkung der Testsubstanzen im Vergleich zu Placebo sind Verkürzung der Zeit bis zum Erreichen des Ausstiegs, Verringerung der Zahl der Fehler und Vergrößerung der Zahl der Tiere, die den Ausstieg überhaupt finden.
Rattenschwimmtest nach Porsolt
Während eines Vortests werden junge Ratten in einem Glaszylinder (40 xm hoch, 20 cm Durchmesser) gesetzt, der 17 cm hoch mit Wasser von 25°C gefüllt ist. Nach 20 min im Wasser werden die Tiere herausgenommen und unter einer Lampe 30 min gewärmt. In diesem Vortest versuchen alle Ratten, aus dem Zylinder zu entkommen, bis sie nach etwa 15 min immobil verharren ("behavioral dispair", Aufgabeverhalten). 24 h später beginnt die Testsitzung in der die Ratten wie am Vortag in den Glaszylinder gesetzt werden, jedoch diesmal nur 5 min. Die Zeitspannen, die die Ratten während dieser 5 min immobil verharren, werden aufgezeichnet. Dabei wird eine Ratte als immobil angesehen, die aufrecht im Wasser treibend nur noch minimale Bewegungen ausführt, um den Kopf über Wasser zu halten. Placebo bzw. Testsubstanzen (0,25, 0,5, 1, 5, 10 mg/kg; n = 6 je Gruppe) werden dreimal per os verabreicht: 23, 5 und 1 h vor der Testsitzung (1, 19, 23 h nach dem Vortest). Die antidepressive Wirkung der Testsubstanzen zeigt sich in der Reduktion der Immobilitätsdauer im Vergleich zu den Placebowerten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie z. B. Auftreten bei Demenzen (Multiinfarktdemenz, MID, primär degenerativer Demenz PDD, prä- und seniler Alzheimerscher Krankheit, HIV-Demenz und andere Demenzformen), Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophischer Lateralsklerose.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des himorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).
Sie sind wertvoll zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfällen und von Subarachnoidalblutungen.
Sie sind geeignet zur Behandlung von Depressionen. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Migräne, von Neuropathien, von Suchterkrankungen und Entzugserscheinungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Die jeweils aufgeführten Rf-Werte wurden - sofern nicht anders vermerkt - durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Alufolie, Kieselgel 60 F 254, Fa. E. Merck) ermittelt. Die Visualisierung der Substanzflecke geschah durch Betrachten unter UV-Licht und/oder durch Besprühen mit 1%iger Kaliumpermanganat-Lösung.
Die Flash-Chromatographie wurde auf Kieselgel 60, 0,040-0,064 mm, Fa. E. Merck, durchgeführt. Elution mit Lösemittelgradienten bedeutet: Beginnend mit der reinen, unpolaren Lösemittelgemischkomponente wird in einem steigendem Ausmaß die polare Laufmittelkomponente zugemischt, bis das gewünschte Produkt eluiert wird (DC-Kontrolle).
Ausgangsverbindungen Beispiel 1
4-(3-Amino-2-chloro-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dic-arbon­ säure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
27,5 g (61 mmol, Reinheit 96,5%) 4-(2-Chloro-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2,6-di­ methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester, erhalten durch Umsetzen equimolarer Mengen 2-Chlor-3-nitrobenzaldehyd, β-Amino­ crotonsäure-isopropylester und Acetessigsäuremethoxyethylester in 2-Propanol bei Rückflußtemperatur, werden in 500 ml Methanol suspendiert und in Gegenwart von Raney-Nickel (ca. 1,5 g, wasserfeucht) bei Normaldruck und -temperatur bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert (1h). Der Katalysator wird abfiltriert und der nach Einengen erhaltene Rückstand durch Flashchromatographie (Toluol/Essigester 1 : 0 → 5 : 1) gereinigt. Kristallisation aus Toluol ergibt 24,0 g (93% d.Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 118-122°C.
Beispiel II
4-(5-Amino-2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dica-rbon­ säure-isopropyl-2-methoxyethylester
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels I wird die Titelverbindung aus 22,8 g (50 mol) 4-(2-Chloro-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dica-rbon­ säure-isopropyl-2-methoxyethylester erhalten.
Rf = 0,23 (Toluol/Essigester 1 : 1)
Beispiel III
4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di­ carbonsäure-2-cyanoethyl-2-methoxyethylester
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel I aus 49,0 g (114 mmol) 1,4-Di­ hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-2-cya-no­ ethyl-2-methoxyethylester erhalten und als Rohprodukt direkt weiter umgesetzt.
Beispiel IV
4-(3-Aminophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di­ carbonsäure-isopropyl-2-methoxyethylester
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 12,6 g (30,1 mmol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--iso­ propyl-2-methoxyethyl-ester in Analogie zu Beispiel I erhalten.
F°C: 138-140°C
Beispiel V
4-(2-Chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicar-bon­ säure-isopropylmonoester
Aus 55,7 g (300 mmol) 2-Chlor-3-nitrobenzaldehyd, 43,2 g (300 mmol) Acet­ essigsäureisopropylester und 46,2 g (300 mmol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyano­ ethylester werden auf übliche Weise 45,6 g (34%) 4-(2-Chloro-3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-2-cyanoet-hyl-iso­ propylester erhalten, die in 500 ml Dimethoxyethan gelöst und mit 5,3 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser versetzt werden. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird auf 6 l Eiswasser gegossen, dem 20 ml konzentrierte Salzsäue zugesetzt werden. Der sich abscheidende Niederschlag wird nach 30 Minuten abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 39,2 g fast farblose Kristalle.
Schmp.: 159°C
Beispiel VI
4-(3-Amino-2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicar-bon­ säure-isopropyl-2-methoxyethylester (Isomer A)
Durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial läßt sich aus Beispiel V das reine (+)-Enantiomere gewinnen (α = +21,0; c=1, THF); 5,9 g (15 mmol) hiervon in 60 ml Tetrahydrofuran werden mit 2,4 g (15 mmol) Carbonyldiimidazolid versetzt und 1 h bei 60°C gerührt. Nach Einengen wird mit 40 ml 2-Methoxyethanol versetzt und 18 h bei 80°C gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Toluol/Essigester 1 : 0 bis 3 : 1) gereinigt. Kristallisation aus Toluol/Cyclohexan liefert 4,3 g (63% d.Th.) 4-(2-Chlor-3-nitro­ phenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl--3-methoxy­ ethylester (α = -10,1; c=0,9, CHCl3).
Analog zu Beispiel I werden hieraus 4,0 g (quantitativ) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, das direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel VII
4-(3-Amino-2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dica-rbon­ säure-isopropyl-2-methoxyethylester (Isomer B)
In gleicher Weise wie Beispiel VI wird ausgehend von (-)-4-(4-(2-Chlor-3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-monoester [α =-21,50; c= 1, THF] über das Zwischenprodukt (+)-4-(2-Chlor-3-nitrophenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-metho-xyethylester [α = +9,2; c=0,9, CHCl3] die Titelverbindung erhalten, die als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[(3-pyrrol-1-yl)phenyl]-3,5-dicarbonsäure--isopropyl- 2-methoxyethylester
Unter Argon werden 3,2 g (8,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 11 ml Eisessig gelöst und mit 1,1 g (8,2 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt. Es wird zunächst 30 min auf 40°C, anschließend 30 min auf 60°C erhitzt. Es werden 100 ml Chloroform und nochmals die gleiche Menge 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben. Das Azeotrop Methanol/Chloroform wird abdestilliert; zu dem auf 50 ml eingeengten Reaktionsgemisch werden nochmals 8,2 mmol 2,5-Dimethoxy­ tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 Stunden bei Rückfluß wird eingeengt und mit 4 ml Eisessig aufgenommen. Nach Zugabe von 1,1 g (8,2 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran wird 30 min auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 100 ml Essigester verdünnt und auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase liefert nach Trocknen und Einengen 6,0 g eines Öls, das durch Flaschchromatographie (Toluol/Essigester 3 : 1) gereinigt wird. Man erhält 1,9 g Öl, das durch Verreiben mit Diisopropylether in 1,1 g farblose Kristalle (30% d.Th.) vom Schmp. 117-119°C überführt wird.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle 1
Beispiel 7
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)phenyl]-pyri-din- 3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethylester
3,9 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 40 ml Toluol werden mit einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure und 1,4 g (12 mmol) 2,5-Hexandion versetzt. Nach 30 min bei 120°C wird über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Toluol/Essigester 2 : 1) gereinigt. Das erhaltene Öl (2,3 g) wird in der Kälte mit Diethylether verrieben. Nach Zusatz von Cyclohexan werden die sich abscheidenden Kristalle abgetrennt.
Ausbeute: 0,52g (11% d.Th.)
Schmp. 106-107°C
Beispiel 8
4-[2-Chlor-5-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)phenyl]-pyridin-3,5-dicarbon­ säure-isopropyl-2-methoxymthylester
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 7 aus 3,6 g (8,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel II hergestellt.
F°C: 147-149°C
Beispiel 9
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[(3-pyrrol-1-yl)phenyl]-pyridin-3,5-dicar-bon­ säure-cyclopentyl-2-methoxyethylester
15,5 g (34,5 mmol) Verbindung aus Beispiel 4 in 150 ml Dimethoxyethan werden in 70 ml 1M Natronlauge versetzt und 45 Minuten bei 50°C gerührt. Der auf RT abgekühlte Ansatz wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Rohprodukt wird über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Umkristallisation aus 2-Propanol und 2maliges Aufarbeiten der Mutterlaugen ergeben 7,1 g (54% d.Th.) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[(3-pyrrol-1-yl)phenyl]-pyridin-3,5-dicar-bon­ säure-2-methoxyethyl-monoester, die als Rohprodukt weiter umgesetzt werden.
3,0 g (7,6 mmol) hiervon in 30 ml Tetrahydrofuran werden mit 1,1 g (6,8 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt und 45 Minuten bei 80°C gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird in 10 ml Cyclopentanol aufgenommen und mit einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 100°C gerührt. Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 3 : 1 und anschließendes Verrühren des Rohprodukts liefert nach Aufarbeiten der Mutterlaugen 0,73 g (23% d.Th.) farblose Kristalle.
Schmp.: 124°C

Claims (10)

1. 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I) in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano bedeutet,
und
R4 einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cyclo­ propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenoxy substi­ tuiert ist, das seinerseits bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Cyano be­ deutet,
und
R4 einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen stehen, das gegebenenfalls durch Methoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl substituiert ist.
R3 Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Cyano bedeutet, und
R4 einen Rest der Formel bedeutet.
4. 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine der Gruppe
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-pyridin-3,5-dicar-bon­ säure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
4-[2-Chlor-3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
(+)-4[2-Chlor-3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl­ pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
(-)-4-[2-Chlor-3-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl­ pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
4-[2-Chlor-5-(pyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl­ pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethyl-ester
4-[2-Chlor-3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethylester
4-[2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimeth-yl­ pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-2-methoxyethylester
4-[2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]-1,4-dihydro-2,6-di­ methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-cyclopentyl-ester.
5. 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1 bis 4 zur therapeutischen Behandlung.
6. Verfahren zur Herstellung von 4-Pyrrolylphenyl substituierten Dihydro­ pyridinen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II) in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit Acetessigsäureestern der allgemeinen Formel (III)H3C-CO-CH2-CO2R2 (III)in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls unter Isolierung der Benzylidenverbindung umsetzt,
und anschließend mit 3-Aminocrotonsäureestern der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls Säuren umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit 1,4-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (VI) oder Di(C1-C4)alkoxyfuranen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl bedeuten, in Gegenwart von Säuren umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls über ein reaktives Säurederivat, in Anwesenheit einer Base, mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt, wobei durch Einsatz der enan­ tiomerenreinen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) die entsprechenden Enantiomeren der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 4-Pyrrolylphenyl substituiertes Dihydropyridin nach Anspruch 1 bis 4.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Verbesserung von cerebralen Erkrankungen.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4-Pyrrolylphenyl substituierten Dihydro­ pyridine gegebenenfalls mit Hilfe von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikatinsform überführt.
10. Verwendung von 4-Pyrrolylphenyl substituierten Dihydropyridinen nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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