JPS61197578A - 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｒ１およびＲｓは同一または異なって低級アル
キル基を、　Ｒｔは含窒素複素環式基を；Ｒ３は置換さ
れていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基を；Ｒ
４はエステル化されたカルボキシル基を；Ｒ６は水素原
子、低級ア化キル基、アリール基またはアルアルキル基
を；Ａはアルキレン、アルキレンオキシアルキレンまた
はアルキレンチオアルキレ／基を；Ｂはアルキレンもし
くはアルケニレン基または結合手を：Ｙは酸素もしくは
硫黄原子またはビニレン基を；２は酸素もしくは硫黄原
子またはアルキレン基を示す〕 で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体お
よびその塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
ジメチルエステル（一般名：ニフェジピン、米国特許第
３．６４４，６２７号）および２゜６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルホ：／　（ｌｌ−３−（２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミン）エチル〕エステルー５−メチ
ルエステル・塩酸塩。

（−役名：ニカルジピン、特公昭５５−４５０７５号）
などの１，４−ジヒドロピリジン誘導体が脳循環障害や
心臓循環障害の治療剤として有用であることが知られて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を有するが
、脳および心臓循環障害の一因である血栓に対する作用
は十分なものとはいえない。

従って、血管拡張作用のみならず、血小板凝集抑制作用
を有する化合物の開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究を行った
結果、従来知られている１、４−ジヒドロピリジン誘導
体のカルボキシル基に、一般式〔式中、Ｒ２、Ｒ６、Ａ
、Ｂ、ＹおＬＵＺは前記Ｌｆｃと同様の意味を有する〕 で表わされる基を導入した化合物、すなわち、一般式（
１）で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導
体およびその塩が、血管拡張作用のみならず、優れた血
小板凝集抑制作用をも有し、血管拡張剤、降圧剤、抗血
栓剤、脳および心臓循環障害治療剤として極めて有用な
ものであることを見出し、本発明を完成した。

以下、本発明化合物について詳説する。

本明細書において、低級アルキル基とは、メチル、エチ
ル、ｎ−７’ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、５ｅｅ−ブチル、　　ｔｅｒｔ−ブチルの０１
〜４アルキル基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシのＣ８〜４アルコキシ基を；アリール基とは、た
とえば、フェニル、ナフチルなどの基を；アルアルキル
基とは、たとえば、ベンシル、フェネチル、メチルベン
ジル、クロロベンジル、メトキシベンジルなどの置換ま
たは非置換アリール−低級アルキル基を；アルキレン基
とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、１−メチルトリメチレンなどの０１〜６アル
キレン基を；アルキレンオキシアルキレン基とは、たと
えば、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレ
ン、プロピレンオキシエチレンなどの鎖中に酸素原子を
有する０１〜６アルキレンオキシＣ１〜６　アルキレン
基ヲ；アルキレンチオアルキレン基とは、たとえば、メ
チレンチオエチレン、エチレンチオエチレン、フロピレ
ンチオエチレンなどの鎖中に硫黄原子を有するＣ１〜６
アルキレンチオＣ１〜６アルキレンＪｆ；フルケニレン
基とは、たとえば、プロペニレン、メチルプロペニレン
ナトのＣ２−ｙ４アルケニレン基ヲ；ノ１０ゲン原子と
は、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子などを意味する。

Ｒ２の含窒素複素環式基としては、たとえば、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インドリニ
ル、イソインドリル、イミダゾリル、キノリジニル、キ
ノリル、イソキノリル、プリニル、フタラジニル、ナフ
チリジニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジル、イ
ミダゾピリジル、イミダゾピペリジルなどの５員もしく
は６員環または縮合環の含窒素複素環式基が挙げられる
。

Ｒ３の置換されていてもよいアリールまたは芳香族複素
環式基としては、当該分野で通常知られているものが挙
げられる。芳香族複素環式基としては、たとえば、チェ
ニル、フリル、ピロリル、ピリジルなどの５員または６
員複素環式基が挙げられる。Ｒｓのアリールまたは芳香
族複素環式基の置換基としては、たとえば、ノ・ロゲン
原子；ニトロ基；シアノ基；アジド基；低級アルキル基
；低級アルコキシ基；トリフルオロメチルなどのトリハ
ｏ低ａ”ｙルキル基；メシル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニルなどの低級アルカンスルホニル基；アル
アルキル基；アリール基；ベンジルオキシ、フェネチル
オキシ、ｐ−クロロベンジルオキシ、ｐ−メトキシベン
ジルオキシなどのアルアルコキシ基；フェノキシ、ナフ
トキシ、ｐ−メチルフェノキシなどのアリールオキシ基
；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ
などの低級アルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチ
オ、ｐ−メチルフェニルチオなどのアリールチオ基；ベ
ンジルチオ、フェネチルチオ、ｐ−クロロベンジルチオ
、ｐ−メトキシベンジルチオなどのアルアルキルチオ基
；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニルなどの低級アルコキシカルボニル基などの
基が挙げられ、Ｒ３のアリールまたは芳香族複素環式基
は、これら１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ４のエステル化されたカルボキシル基におけるエステ
ル形成基としては、当該分野で通常知られているエステ
ル形成基が挙げられ、該エステル形成基としては、たと
えば、低級アルキル基；メトキシエチル、メトキシプロ
ピル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエ
チルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチ
オエチル、エチルチオエチル、プロピルチオエテル、ブ
チルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル
基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルなどのＮ
、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル基；Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−（４−クロ
ロベンジル）　−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノプロピルなどのＮ−アルアルキル
−Ｎ−低級アルキルアミノー低級アルキル基；Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−メチルアミノエチルなどのＮ−アリール−Ｎ
−低級アルキルアミノー低級アルキル基；Ｎ、Ｎ−ジベ
ンジルアミノエチルなどのＮ、Ｎ−シアルアルキルアミ
ノ−低級アルキル基々どの基が挙げられる。

一般式（１）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の塩と
しては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩
；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との塩；メタ
ンスルホ／酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙げられる
。

本発明化合物は光学異性体、幾何異性体および互変異性
体を包含するものであり、さらにすべての水和物および
結晶形を包含するものである。

一般式（Ｉｌの１，４−ジヒドロピリジン誘導体または
その塩は自体公知の方法、たとえば、つぎに示す方法に
よって製造することができる。

製法Ｉ Ｒ”　−ＣＨＯ＋　　Ｒ’−Ｃ＝Ｃ）（−Ｒ４＋Ｎｉ（
。

（ＩＩ）　　　　　　　　　（１） Ｒ’−ＣＯＣＨ２ＣＯＯ−Ａ−Ｎ−ＢＱＺ−Ｒ”　←（
１）（ＩＶ） 製法２ Ｈ（Ｖｌ） ｍ　　　　　　　　　またはその塩 製法３ Ｈ（Ｖｌ） （ν■） ｈ （ＩＸＩ （Ｘｌ 〔式中、Ｒ？ハハロゲン原子、アルカンスルホニルオキ
シ基またはアレーンスルホニルオキシ基を、Ｄはアルキ
レン基またはアルケニレン基を示し、Ｒ’　、　Ｒ”　
、　Ｒ”　、　Ｒ’　、Ｒ’　％Ｒ’　、Ａ％Ｂ　オヨ
ヒＺ　ハ前記したと同様の意味を有する。〕 製法１ 一般式（１１）、（１）および（ＩＶ）の化合物を溶媒
の存在下または不存在下に反応させることにより一般式
（Ｉｌの化合物が得られる。使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば
、メタノール、エタノール、２−プロパノ、−ル、ブタ
ノール、エチレングリコール、メチルセロンルブなどの
アルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類；塩化メチレン、クロロホルム、１．２−ジクロロ
エタンナトノハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエー
テル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；ア
セトニトリルなどのニトリル類：酢酸、プロピオン酸、
ジクロロ酢酸などのカルボン酸類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類および水などが挙げられ、これらの
溶媒を２種類以上混合して使用してもよい。

本反応において、一般式（（Ｉ）および（１１の化合物
の使用量は、一般式＋ｆｆ）の化合物に対してそれぞれ
０．５〜２．０倍モルが好ましい。また、本反応は３０
〜１５０℃で、１〜２４時間実施すればよい。

製法２ 一般式（Ｖ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物または
その塩とを脱酸剤および溶媒の存在下もしくは不存在下
で反応させることによって一般式（［１の化合物が得ら
れる。使用される脱酸剤としては、たとえば、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの
アミン類が、また溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであればよく、たとえば、製法１で述べたと同
様の溶媒類がそれぞれ挙げられる。なお、一般式（ＶＤ
の化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸なとの鉱酸と
の塩が挙げられる。

本反応において、一般式（Ｖｌ）の化合物の使用量は、
一般式（Ｖ）の化合物に対して０．５〜１．０倍モルが
好ましく、また、脱酸剤の使用量は一般式（Ｖｌ）もで
きる。また、本反応は３０〜１２０℃で、１゜分〜２０
時間実施すればよい。

製法３ 一般式（１）の化合物のうちＲ６が水素原子である化合
物（一般式（Ｘｌの化合物〕は一般式（Ｖｌｌ）の化合
物と一般式（Ｖｌ）の化合物とを脱水縮合反応に付して
得られる一般式（ＩＸ）の化合物を還元反応に付すこと
によっても得ることができる。

脱水縮合反応は、たとえば、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類；エタノール、２−プロパツールなど
のアルコール類；塩化メチレン、１．２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒中、必要なら
ば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸
、硫酸などの酸触媒りおよび／またはモレキュラシープ
スなどの脱水剤の存在下で行われる。本反応において、
一般式（ＶＩＤの化合物の使用量は、一般式（■）の化
合物に対して１．０〜１．５倍モルが好ましい。また、
本反応は３０〜１２０℃で、１〜１２時間実施すればよ
い。このようにして得られる一般式（［Ｘｌの化合物は
単離することなく、つぎの反応に付してもよい。

還元反応は、たとえば、メタノール、エタノールなどの
溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウムなどの還元剤を作用させることＫより行われ
る。本反応において、還元剤の１更用盪は、一般式（Ｉ
ＸＩの化合物に対して０．２５〜１．０倍モルが好まし
い。また、不反応は０〜３０℃で、０．５〜５時間実施
すればよい。

！！た、本発明化合換金製造するための原料である一般
式（夏）、（ＩＶＩ、（Ｖｌ）および（■）で表わされ
る化合物は、たとえば、つぎに示す方法あるいは自体公
知の方法を組合せることによって製造することができる
。

ｌ）一般式（１）の化合物の製法 Ｒ’Ｃ０ＣＨ２Ｒ’　−ｍ−→Ｒ’−Ｃ＝ＣＨＲ’鵬 （Ｘ［＋　　　　　　　　　（［１ 〔式中、Ｒ４およびＲ５は前記したと同様の意味を有す
る〕 一般式（１１の化合物は、たとえば、ジャーナル・オプ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　、　６Ｊ、　　１０１
９　１１９４５　）などに記載の方法に準じて、一般式
（Ｘｌｌの化合物にアンモニアを反応させることによっ
て製造することができる。

２）一般式（［Ｖｌの化合物、一般式（Ｖｌｌの化合物
またはその塩並びに一般式（ｖＩ）の化合物の製法（■
） またはその塩 （ＸＩＶ） Ｒ１−Ｃ０ＣＨ，ｃｏｏ−ｈ−Ｎ−ｍｆ＞ｚ−Ｒ１（Ｉ
Ｖ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ？、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙおよ
び２は前記したと同様の意味を有し、Ｒ＆は水素原子ま
たはアルコキシ基を、Ｂ１はアルキレンまたけアルケニ
レン基を示す。〕 一般式（Ｖｌ）の化合物まだはその塩は一般式（Ｘ［［
ｌの化合物に塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リン
などのハロゲン化剤または塩化メシル、塩化エタンスル
ホニルなどのハロゲン化アルカンスルホニルモＬ、＜ａ
塩化ベンゼンスルホニル、塩化トシルナトのハロゲン化
アレーンスルホニルを作用させることによって得られる
。なお、このものは単離することなくつぎの反応に用い
ることもできる。

一般式（ＶＩＤの化合物は一般式（ＸＩ［ｌの化合物に
過酸化ニッケル、二酸化マンガンなどの酸化剤を作用さ
せることによって得られる。

一般式［ＩＶ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物ま
たはその塩と一般式（Ｘ［）の化合物とを反応させて得
られる一般式（ＸＩｖｌの化合物に、たとえば、ジャー
ナル・オプ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　、　９Ｊ、　１９７８　（１
９１０）およびジャーナル・オプー・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、ｌ　。

ち、　　５４００　　（１９５３１などに記載の方法に
準じて、ジケテン、ジケテン＝アセトン付加体などを反
応させるととＫよって製造することができる。

一般式（Ｘｎ）の化合物は、一般式（ＸＶＩの化合物を
、たどえば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素ナトリウムなどの還元剤による通常の還元反応に付す
ことによって製造することができる。

一般式（ＩＶ）の化合物および一般式（ＸＩｖｌの化合
物は新規化合物であり、これらは有用な中間体である。

このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、抽出
、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの通常の方法に
よって単ｍｑ製することができる。また、一般式（【）
の化合物の塩は自体公知の方法によって得ることができ
る。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

被検物質： １．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニルｌ−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−［：Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅｌ−３−（４−（
ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕＝２−メチルア
リル〕アミン〕エチル〕エステル−５−イソプロピルエ
ステルｚ　２，６−ジメテルー４−（３−ニトロフェニ
ルｌ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅｌ　−３−［
：　４−　（ピリジン−３−イルメチル）フェニルツー
２−メチルアリル〕アミン〕エチル〕エステル−５−メ
チルエステル ３．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ（Ｅ）　−３−Ｃ４−（
ピリジン−３−イルメチル）７　ｘ　ニル）　−２−１
ｆルアリル〕アミン〕エチル〕エステル−５−（２−メ
トキシ）エチルエステル ４．２．６−ジメテルー４−（３−ニトロフェニルｌ　
−１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｅ）　−３−［：　
４−　（ピリジン−３−イルメチル）フェニルクー２−
メチルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−エチル
エステル ５．２．６−シメチルー４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボン
酸−３−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｅｌ−３−［４
−（ピリジン−３−イルメチル）フェニルツー２−メチ
ルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソプロピ
ルエステル ６、２，６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチル
フェニルｌ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｅｌ　−
３−（４−（ピリ・？ノー３−イルメチル）フェニル）
−２−メチル７１Ｊ＃：］］アミノ〕エチル〕エステル
ー５−イソプロピルエステ ル、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　
−１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｅｌ−ａ−〔４−（
ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕アリル〕アミン
〕エチル〕エステル−５−イソプロピルエステル ８．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−（Ｎ−（（Ｅ）−３−（４−（ピリジル−３−
イルメチル）フェニルツー２−メチルアリル〕アミノ〕
エチル〕エステル−５−イソプロピルエステル ９．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　
−１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（２−ＣＮ−メチル−Ｎ−［３−（４−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）フェニル〕アリル〕アミノ〕エ
チル〕エステル−５−インプロピルエステル １０、２　、６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
ｌ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）　−３−（４
−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルツー２−メチ
ルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−エチルエス
テル ニカルジピン：２，６−シメチルー４−（３−二トロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン＝３．５−ジカル
ボン酸−３−（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ　−メチルアミン
）エチル〕エステルー５−メチルエステル・塩酸塩 ０ＫＹ−１５８１？　（Ｅ）−３−Ｃ４−（３−ピリジ
ルメチル）フェニル）−２−メチルプロペン酸ナトリウ
ム なお、本発明被検物質は塩酸塩として用いた。

１、　椎骨動脈血流量増加作用 ベントパルビタールナトリウム（３０〜／匈、ｉ、ｖ、
ｌで麻酔したイヌ（雑種、１２〜２２ｋｇ、一群２〜３
頭）の推骨動脈血流量を電磁血流計（日本光電工業、Ｍ
ＦＶ−２１００１で測定した。被検物質を蒸留水で１■
／ｍｔ濃度に調製し、生理賞塩水で目的濃度に希釈した
溶液を静脈より投与した。塩酸パバペリン１■／に＃（
ｉ、ｖ、　ｌと同じ活性を示す被検物質の用量を求め、
塩酸パパペリンの用量（１■／ｋｇ＋との比を算出し、
効力比として表わした。

その結果を表−１に示す。

表−１ ２、トロンボキサン合成酵素阻害作用 −夜絶食させたラット（ウィスター系、雄、３００〜３
５０１、一群４匹）に被検物質水溶液を経口投与し、１
時間後に腹部大動脈からクエン酸採血する。ｌＸｌ０’
／ｍｌの多血小板血漿（ＰＲＰｌ’１ｍｌを３７℃で２
分間ブレインキュベーションする。ついで、ｌＱｒｎＭ
アラキドン酸ナトリタナトリウム０ｒｎｌを加え、６分
間反応させた後、インドメタシンを加えて反応を停止さ
せる。

反応液を除蛋白処理し、ＴＢＡ（チオバルビッール酸）
試薬と反応させた後、ｎ−ブタノール３　ｍｌで抽出す
る。この抽出液を比色定ｔ（λ＝５３２ｎｍ）してマロ
ンジアルデヒド（ＭＤＡＩ産生量を測定する。同一個体
から得た乏血小板血漿（ｐｐｐ）についても同様に操作
してＭＤＡ産生量を測定し、その差をＭＤＡ値とする。

コントロール群のＭＤＡ値と比較し、被験物質によるＭ
ＤＡ産生抑制率（チ）を求めた。

その結果を表−２に示す。

表　　−２ ３、抗血栓作用（マウス肺梗塞モデルに対する作用） Ｇ、ＤｉＭｉｎｎｏおよびＭ、　Ｊ、　５ｉｌｖｅｒ　
ノ方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ、　Ｔｈ
ｅｒａｐ、、　　２２５　　ｔｌ）　　５７〜６０（１
９８３）　）に準じて行った。すなわち、マウス（ＩＣ
Ｒ系、雄、４週令）に被検物質水溶液を経口投与し、１
時間後にコラーゲン（１５０μｌｉ’／ｍｌ）、エピス
フリｙ（１００μＭｌの混液０．１５＋ｌＬｌを静脈内
投与し、麻痺時間を測定した。

コントロール群の麻痺時間と比較し、被験物質による麻
痺時間短縮率（チ）を求めた。なお、死亡例は麻痺時間
を１５分として計算した。

その結果を表−３に示す。

表　　−３ ４、急性毒性 マウス（ＩＣＲ系、雄、４週令、一群５匹）における被
検物質２．７．８．９および１０の静脈内投与によるＬ
Ｄや値は３０■／ｋｌ？以上であった。

以上の結果から、本発明化合物は優れた血管拡張作用お
よびトロンボキサン合成酵素阻害作用にもとすく血小板
凝集抑制作用すなわち抗血栓作用を有し、しかも低毒性
であることが容易に理解できる。

従って本発明化合物は、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓剤
、脳および心臓循環障害治療剤などとして有用な化合物
である。

本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体または
医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤
を適宜混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末または
注射剤などの形態で経口または非経口投与できる。投与
量は経口投与の場合、通常成人１日当り１０〜６００１
！Ｉｇ程度で、これを１回または数回に分けて投与され
るが、年令、体重および症状に応じて適宜選択される。

〔実施例〕

以下、本発明をさらに詳細に説明するために、参考例、
実施例および製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定
されるものではない。

参考例１ （Ｅ）−３−［４−（ピリジン−３−イルメチル）フェ
ニルコアクリル酸エチルエステル２４．０ｙ−全無水ジ
エチルエーテル２００ｒＩＬｌに溶解させ、これに水冷
下で水素化リチウムアルミニウム２−４ｙ−を１時間を
要して少量ずつ加える。水冷下で１時間、さらに室温で
１時間反応させた後、水冷下で含水テトラヒドロフラン
（含水率：　１０　ｖ／ｖ　％　ｌ　９１ｄを少量ずつ
加える。不溶物をＰ去し、減圧下に溶媒を留去する。得
られた油状物をクロロホルム２００ｒＩＬｔに溶解させ
、これに水４０ｒＩＬｌを加えた後、２Ｎ塩酸でｐＩ（
７，０ＫｔＪ整する。有機層を分取し、水５０ゴおよび
飽和食塩水５Ｑｍｌで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２
００，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比１：１
）：］で精製すれば、無色油状の（Ｅ）　−３−（４−
ｔ９ピリジン−３−（ルメチル）フェニル〕アリルアル
コール１０、５　Ｐ　Ｃ収率５２．０％）を得る。これ
をクロロホルムおよびジエチルエーテルの混合溶媒で結
晶化すれば、融点８１〜８２℃を示す無色針状晶を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒｌＣｒｎ″″’：３２４ＯＮＭＲ（ＣＤＣ
Ａｓ　）δ値： ３．８５　（２Ｈ，ｓｌ、　４．２３　（ＩＨ，ｓｌ、
　４．２７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ）、　６．
２８　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ−１６Ｈｚ、　４．５Ｈｚ）
。

６．５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１６Ｈｚ　）　、　６．
８５〜７．５５　（６Ｈ，ｍｌ。

８．２０〜８．５１　（２Ｈ，ｍ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　　（Ｅ）−ａ−（４−（ピリジ／−３−イルメチル
）フェニル〕−２−）ｆルアリルアルコール（無色油状
） ＩＲ（フィルム）創−’　　？　　３３５０〜３２３Ｏ
ＮＭＲ（ＣＩＸＪ、＋δδ値。

１．９２　（３Ｈ，ｂｓ）、　３．９８　（２Ｈ，ｍｌ
、　４．２５　（３Ｈ，ｂａｌ。

６．６３　（ＩＨ，ｂｓ　）、　６．９０〜７．６８　
（６Ｈ，ｍ）　、　８．４０〜８．７０　（２Ｈ，ｍ） ｏ　　（Ｅ）−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ
）フェニル〕−２−メチルアリルアルコール（無色油状
） ＩＲ（フィルム１ｃｒｒ１−’　　：　３５００〜３１
００．１６０ＯＮＭＲ（ＣＤＣも）δ値。

１．８９　（３Ｈ，８）、　３．５０　（ＩＨ，ｂｓ）
、　４．１６　（２Ｈ，ｓ）。

６．４６　（ＬＨ，ｓ　ｌ　、　６．８２〜７．３６　
（６Ｈ，ｍｌ、　８．２０〜８．４２（２Ｈ，ｍ） 参考例２ 無水塩化アルミニウム１．６？を無水ジエチルエーテル
３６−に溶解させ、これに水冷下で水素化リチウムアル
ミニウム１．３？を１０分間を要して少量ずつ加える。

室温で３０分間攪拌した後、この溶液に（Ｅ）−３−（
４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニルコアク
リル酸エチルエステル５．９テの無水テトラヒドロフラ
ン４６ｍｔ溶液を水冷下で３０分間を要して滴下°し、
室温で１時間反応させる。ついで、水冷下で含水テトラ
ヒドロフラン（含水率：ｌＯｖ／ｖ％）５Ｑｍｌを加え
、不溶物を戸去して、メタノール２０−ずつで５回洗浄
する。洗液と戸液を合し、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた油状物にクロロホルム１００ｍおよび水５０ｒｎｌ
を加えて溶解させる。有機層を分取し、水５０Ｗ１１お
よび飽和食塩水５０１１で順次洗浄した後、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−２００，溶出溶媒；クロロホルム：エタノール
（容量比２０：１））で精製すれば、無色油状の（Ｅ）
−３−（４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニ
ル〕アリルアルコール４．０　？　（収率８１．３１）
を得る。これを塩化メチレンおよびジイソプロピルエー
テルの混合溶媒で結晶化すれば、融点９７〜９９℃を示
す無色針状晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒｌｃＩｎ−’　：　　３１７ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＡｓ　）δ値： ４．２９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−４，５Ｈｚ　）、　４
．５０　（ＩＨ，ｓ　）、　５．０１（２Ｈ，ｓ　ｌ、
　６．０８〜７．４６　（９Ｈ，ｍ）参考例３ ３−［４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕ア
リルアルコールｏ、５ｏｙｌエタノール１０ｄに溶解さ
せ、これに５チパラジウム炭素０．１０？を加えて水素
雰囲気下、室温で２５時間攪拌する。反応液を戸遇し、
減圧下にｐ液を濃縮すれば、無色油状の３−（４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕グロパノール０．
５０ＰＣ収率９９．１チンを得る。

ＩＲ（フィルム）ｔＭ−’　　：　　３３０ＯＮＭＲ（
ＣＤＣ−１３ｓ）　’値： １．６２−４１４　（２Ｈ，ｍｌ　、　２．５１〜２．
８４　（２Ｈ，ｍ）　、　３．５０〜３．９７　（４Ｈ
，ｍ）　、　５．５１　（ＩＨ，ｂ　ｓ　）、　６．８
Ｓ’−７，５５（６Ｈ，ｍ）、　８．１６〜８．６０　
（２Ｈ，ｍｌ参考例４ ｔｌ）　　（Ｅ）　−３−Ｃ４−（ピリジン−３−イル
メチル）フェニル）−２−メチルアリルアルコール１．
８５）を塩化メチレン９．２５−に溶解させ、水冷下で
塩化チオニル１８０１１！ｊを滴下した後、加熱還流下
で３０分間反応させる。減圧下に溶媒および余剰の塩化
チオニルを留去すれば、油状の（Ｅｌ−３−（４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ルクロリドの塩酸塩を得る。ついで、これを塩化メチレ
ン９．２５１１１４に溶解させる。

（２）２−メチルアミンエタノール１．８６Ｒ１および
塩化メチレン９．２５１７の混合液に氷冷下でｔｌｌで
得られた塩化メチレン溶液を滴下した後、室温で一夜反
応させる。ついで、反応液を水１０ゴずつで３回洗浄し
九後、水１８−を加え、２Ｎ−塩酸でｐｆ（１，５にｖ
４整する。水層を分取し、クロロホルム９ｄずつで４回
洗浄した後、酢酸エチル１８ｄを加え、炭酸水素ナトリ
ウムでｐＨ８，０に調整する。有機層を分取し、水９ｒ
ｌｌｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００。

溶出溶媒；クロロホルム：エタノール（容量比２０　：
　１　）　）で精製すれば、無色油状の２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−Ｃ（Ｅ）−３−（：　４−　（ピリジン−３−
（ルメテル）フェニル）−２−メチルアリル〕アミノ〕
エタノール１．３６Ｆ（収率５９．４％）を得る。

ＩＲｔ液１１Ｘ）ａｎ−’　　：　　’ＯＨ３４０ＯＮ
ＭＲ（ＣＤ０１３ｓ）δ値。

１．９０　（３Ｈ，ｂｓ）、　２．２４　（３Ｈ，ｓ　
）、　２．５４　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ）、　３．０４（２，Ｈ，ｓ）。

６．７０〜７．６０　（６Ｈ，ｍｌ　、　８．１０〜８
．５０　（２Ｈ，ｍ）参考例５ ｔｌｌ　　３−　（４−（ピリジン−３−イルメチル）
フェニル〕プロパツール２．０４ｉを塩化メチレン１０
−に溶解させ、水冷下で塩化チオニル３．２６ｍ１を滴
下した後、加熱還流下で１時間反応させる。減圧下に溶
媒および余剰の塩化チオニルを留去すれば、油状の３−
［４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕プロピ
ルクロリドの塩酸塩を得る。

（２Ｊ　　ｔｌ）で得られた塩酸塩に２−メチルアミノ
エタノール７Ｍを加え、１００℃で３０分間反応させる
。減圧下に余剰の２−メチルアミノエタノールを留去し
、得られた残留物に塩化メチレン３０ＦｒＬｔおよび水
２０ｍ１を加え、室温で３０分間攪拌下した後、有機層
を分取する。ついで、有機層を水２０−および飽和食塩
水ＩＱｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［４−（ピリジン−３−イル
メチル）フェニル〕フロビル〕アミノ〕エタノール２．
４４Ｐ（収率９５．７％）を得る。

ＩＲ（液膜１ｃｍ−’：　　νＯＨ３３５ＯＮＭＲ（Ｃ
ＩＸＪ、）δ値： １°５６〜”１””　）ＩＩＨ，３，２８（ＩＨ，ｓ）
、　３．５６２．２３（ｓ） （２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚｌ、　３．９１　（２Ｈ，ｓ
）、　６．８２〜７．５９　（６Ｈ，ｍ）　、　８．２
９〜８．５９　（２Ｈ，ｍｌ参考例６ １１）、−３−１１４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）フェニル〕アリルアルコールＺｌｌ！Ｐを［化メチ
レンｌｉｄに溶解させ、水冷下で塩化チオニル３．５７
　Ｗｌｌを滴下した後、加熱還流下で１時間反応させる
。減圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを留去すれば
、油状の３−［：４−（イミダゾール−１−（ルメチル
）フェニル〕アリルクロリドの塩酸塩を得る。これを塩
化メチレン８ｒｎｌに溶解させる。

（２）２−メチルアミンエタノール３．９４ｍ７および
塩化メチレン６−の混合液に水冷下でｔｌ）で得られた
塩化メチレン溶液を滴下した後、室温で一夜反応させる
。反応液を水’ｌ、Ｏｍｌずつで２回および飽和食塩水
１０ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶
出溶媒；クロロホルム：エタノール（容量比２０：１〜
１０：１）］で精製すれば、無色油状の２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［：３−（４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）フェニル］　７１Ｊル〕アミノ〕エタノール１．７
　Ｐ　Ｃ収率６３．７チ）を得る。

ＩＲ（液膜ｌＣｒｎ−’　　：　　νＯＨ３２０ＯＮＭ
Ｒ（ｄ’−ＤＭＳＯ）　ａ　［： Ｚ２３　（３Ｈ，ｓ　ｌ、　２．４８　（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ−６Ｈｚ　＞、　３．１４（’ｌＨ，ｄ　、　Ｊ　−
６Ｈｚ　）　、　３．５４　（２）（、ｔ　、　Ｊ　−
６Ｈ２ｌ　＊４．１５　（ＩＨ，ｓｌ、　５．１６　（
２Ｈ，ｓｌ、　６．２１　（ＬＨ，ｄｔ。

Ｊ＝１６）１ｚ、　６Ｈｚ　ｌ、　６．５６　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ−１６Ｈｚ　Ｌ６．８４〜７．８１　（７Ｈ，
ｍ　＋ 同様にして、つぎの化合物を得た。

ｏ　　２−ＣＮ−メチル−Ｎ−（［Ｅ）　−３−（４−
（ピリジン−３−イルメチル〕フェニル〕アリル］アミ
ノ〕エタノール（無色油状） ＮＭＲ（ＣＩＸＪ、）　ａ　値。

２．３０　（３Ｈ，ｓ　）　、　２．５８　（２Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、　３．２０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−６
Ｈｚ　）、　３．６８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ　ｌ
。

３．９２　（３Ｈ，Ｓｌ、　６．１８　（ＩＨ，ｄｔ、
　Ｊ−１６Ｈｚ、　８Ｈｚｌ　。

６．５２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１６Ｈｚ　）、　６．８
０〜７．６０　（６Ｈ，ｍ）　。

８．２８〜８．６８　（２Ｈ，ｍ） ０２−ＣＮ−ベンジル−Ｎ−（、（Ｅ）　−３−（４□
−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチ
ルアリル〕アミノ〕エタノール（無色油状） ＮＭＲ（ＣＤＣ−１３ｓ　）δ値： １．８６　（３Ｈ，ｂｓ　）、　ｚｓｏ　（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ−５Ｈｚ　）。

２．９２（ｔＨ，ｍｌ、　３．１２（２）１．　ｓＪ。

３°３６〜３°８２（ｍ’　）４Ｈ，３，９０（２Ｈ，
ｓ）、　６．３８（３，６０（Ｓ） ＩＪｂａ　ｌ、　６．８５〜７．５５　（ＩＩＨ，ｍｌ
、　８．２５〜８．６０（２Ｈ，ｍ） 参考例７ ３−（４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル）−
２−メーＦ−ルアリルアルコール０．５！ｉ＋−ヲヘン
ゼン５−に溶解させ、これに過酸化ニッケル１．４？を
加えて、５０℃で１２時間反応させる。ついで、不溶物
を炉去し、ベンゼンｌ０ＩＪで洗浄する。

Ｆ液と洗液を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ
−２００，溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル（容量比５
：１）で精製すれば、淡黄色油状の３−（４−（ピリジ
／−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアクリル
アルデヒド０．４８１（収率９６．０％）を得る。

ＩＲ（液膜１ｃｒｒ１−’　　：　　Ｉ’Ｃ−０１６６
５ＮＭＲ（ＣＤＣも）δ値。

２−０１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ　ｌ　、　３．９
６　（２Ｈ，ｓ　）、　６．８６〜７．５６　（７Ｈ，
ｍｌ、　８．２０Ｓ８．５０　（２Ｈ，ｍ）　、　９．
４５　（ＩＨ。

！Ｉ） 実施例１ （１１２−ＣＮ−メチル−Ｎ−Ｃ（Ｅ）−３−Ｃ４−（
ピリジン−３−イルメチル）フェニルツー２−メチルア
リル〕アミノ〕エタノール１．２６５’を酢酸エチル５
−に溶解させる。この溶液にジケテン０．３６　ｍｌお
よび酢酸エチル１−の混合液を加熱還流下で１時間を要
して滴下し、さらに同温度で３０分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００゜溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精襄す
れば、無色油状のアセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
Ｃ（Ｅ）−３−（４−ｆピリジン−３−イルメチル）フ
ェニル：１−２−メチルアリル〕アミン〕エチルエステ
ル１．０６？（収率６５．８チ）を得る。

ＩＲｉ液膜）譚−１；　ν。−８１７４０，１７２ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣＪｔｓ　）δ値： １．９９　（３Ｈ，ｂｓ）、　２．２２　（３Ｈ，ｓ）
、　２．６５　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ）、　１６６　（３Ｈ，ｓｌ、　３．０５　
（２Ｈ，ｓｌ、３．４５（２Ｈ，ｓ　ｌ、　３．９５　
（２Ｈ，ｓ　）、　４．２６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈ
ｚ　）、　６．３９　（ＩＨ，ｂｓ　Ｉ、　６．９２〜
７．６８　（６Ｈ，ｍｌ。

８．２５〜８．６５　（２Ｈ，ｍ　） 同様にして、つぎの化合物を得る。

Ｏアセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ（Ｅ）−３−
（４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕アリル
〕アミン〕エチルエステル（無色油状） ＩＲ（液膜１ｃｒｒ１−’　　：　　νｃ＝０　１７４
０，１７２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ値よ ２．２１　（３Ｈ，ｓ　）、　２．３０　（３Ｈ；　ｓ
　）、　２．６５　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ　ｌ、　３．１６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈ
ｚ）、　３．４４　（２Ｈ。

ｓ　Ｌ　３．９０　（２Ｈ，ｓ　＞、　４．２２　（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ　）。

６．１０　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ−１６Ｈｚ、　６Ｈｚ　
）、　６．５０　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ−１６）ｉｚ　）、　６．８４〜７．６０　（
６Ｈ，ｍ）　、　８．２２”８．６２　（２Ｈ，ｍ　ｌ Ｏアセト酢酸−２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−［：（Ｅ）−
３−（４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−
２−メチルアリル〕アミン〕エチルエステル（無色油状
） ＩＲ（液膜１ｃｒｎ−”　　：　　νＣｍＯ１７４０，
１７２ＯＮＭＲ（ＣＤＣ，ｔｚ、ｌδ値： １．９０　（３Ｈ，ｂｓ　）、　２−２０　（３Ｈ，ａ
　）、　２．７４　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−５Ｈｚ　）、　　３．１４　　（２Ｈ，ｓ　）、　
　３．３８　（２Ｈ，ｓ　）、３．６２（２Ｈ，ｓ　ｌ
、　３．９２　（２１（、ｓ　１．４．２１　（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ　−５Ｈｚ　）、　６．４２　（ＩＨ，ｂｓ　
ｌ、　６．９０〜７．６５　（ＩＩＨ，ｍｌ　。

８．３２〜８．７０　（２Ｈ，ｍ　） ０　アセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｃ４−
（ヒＩＪジンー３−イルメチル）フェニル〕プロピル〕
アミン〕エチルエステル（無色油状）ＩＲ（液膜）ｙ−
’　　：　　ｙｃ＝０１７４０，１７１００　アセト酢
酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［：４−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）フェニル〕アリル〕アミン〕エ
チルエステル（無色油状） ＩＲ（液膜）ｃｒｒｌ−’　　：　　ｖｃ＝ｏ　　１７
３５，１７１０（２）　　アセト酢酸−２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ〜〔（Ｅ）−３−（４−（ピリジン−３−イルメ
チル）フェニル］　−２−メチルアリル〕アミン〕エチ
ルエステル１．０１？、３−アミノクロトン酸イソプロ
ピルエステル０．３８Ｌｉ−オ！ヒ３−ニトロヘンズア
ルデヒド０．４０　？を２−グロパノール４ｍｌに溶解
させ、加熱還流下で３時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶
出溶媒；ぺ／ゼン：酢酸エチル（容量比１：１））で精
製すれば、黄色油状の２．６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニルｌ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）
−３−［：４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル
ツー２−メチルアリル〕アミン〕エチル〕エステル−５
−イソプロピルエステル１．２８Ｊ（収率７１．５％）
を得る。

ＩＲ（液膜１ｍ−’：　　νＮＨ３３２０，νｃｘｏ　
　１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ｌδ値： １°１０”　””６Ｈｚ））６）ｉ、　１．８５　（３
Ｈ，ｂｓ　）。

１．２２　（ｄ、　Ｊ　−６Ｈｚ　１ ′２．．２５　（３Ｈ，ｓｌ、　′Ｌ３６　（６Ｈ，ｓ
ｌ、　２６０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚｌ、　３．００　（２Ｈ，ｓ）、　３．９５
　（２Ｈ，ｓｌ。

４．１６　ｆ２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ　ｌ。

４．６８〜５．３０（ｍｌ ｓ、ｔｓ　（ｓ　、　　　　）２Ｈ，６，３５（ＬＨ，
ｂｓ）、　６．８８〜８．６８　（１３Ｈ，ｍｌ 同様にして、表−４および表−５の化合物を得る。

以下余白 実施例２ １１）　　（Ｅ）　−３−Ｃ４−（ピリジン−３−イル
オキシ）フェニル〕−２−メチルアリルアルコールの塩
酸塩０．３５５４を塩化メチレン５Ｍに懸濁させ、これ
に水冷下で塩化チオニル０．１８ｄを加え、加熱還流下
で３０分間反応させる。減圧下に溶媒および余剰の塩化
チオニルを留去すれば、油状の（Ｅ）　−３−Ｃ４−（
ピリジン−３−イルオキシ）フェニル〕−２−メチルア
リルクロリドの塩酸塩を得る。これを塩化メチレン２ｒ
ｎｌに溶解させる。

（２１２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（２−メチルアミノエチル）エステル−５−エチル
エステル０．７６７を塩化メチレン３　ｍｌに溶解させ
、これに水冷下でトリエチルアミン０．３５　ｍｌおよ
び（１）で得られた塩化メチレン溶液を加え、加熱還流
下で１０時間反応させる。反応液を水２ｍｌずつで２回
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００゜溶出溶媒；ベン
ゼン：酢酸エチル（容量比２：１）〕で精製すれば、黄
色粉末状の２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ルｌ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｅｌ−３−（：
４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルツー２−メ
チルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−エチルエ
ステル０．４８　Ｌ？（収率６０．８チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’　：　　νＮ、　３３３０．シｏ
−ｏ１６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣ−１３ｓ　）δ値。

１．１７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ）、　１．８４　
（３Ｈ，ｂｓ）。

２．２２　（３Ｈ，ｓ）、　２．３４　（６Ｈ，ｓ）、
　２．６０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ）、　１９８　（２Ｈ，ｓ　ｌ、　３．８７
〜４．２５　（４Ｈ，ｍｌ　。

５．１０　（ＬＨ，ｓ　ｌ、　６．３６　（２Ｈ，ｂｓ
　ｌ、　６．８４〜８．４１　（１２Ｈ，ｍｌ （３１＋２）で得られた黄色粉末０．４０　％をクロロ
ホルム４　ＷＬｔに溶解させ、水冷下で７Ｎ−塩酸（エ
タノール溶液１０．２ｄを加える。同温度で５分間攪拌
した後、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色粉末状の２．
６−シメチルー４−（３−二ｌ−。

フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカ
ルボン酸−３−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（ＩＩＥ＞
　−３−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル
ツー２−メチルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５
−エチルエステルの塩酸塩０．４４　％を得る。

ＩＲ（ＫＢｒｌｚ−重：　　ｖ　　　１６８０ＭａＯ 実施例３ ＋１１２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（２−アミノエチル）エステル−５−イソプロピル
エステル１．０？を塩化メチレン１０ｒｎｌに溶解させ
、これに（Ｅ）　−３−〔４−（ピリジン−３−イルメ
チル）フェニルヨー２−メチルアクリルアルデヒド０．
５９５１−およびモレキュラシーブス４　Ａ　１．　Ｏ
ｌｉ’を加え、加熱還流下で３時間反応させる。モレキ
ュラシープス全戸去した後、減圧下に溶媒を留去すれば
、淡黄色油状の２，６−シメチルー４−（３−二トロフ
ェニルｌ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−Ｃ２−（Ｎ　−（（Ｅ）−３−（４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニルツー２−メチルアリ
リデン〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソプロピル
エステルを得る。これをエタノール８ｒＩＬｌに溶解さ
せる。

（２）　　ｆｌ＋で得られたエタノール溶液に水冷下で
水素化ホウ素ナトリウム０．１０　Ｐを分割添加した後
、水冷下で３０分間反応させる。ついで酢酸０．１５ｍ
１を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に塩化メチレン２０ｒｎｌおよび水２Ｑｍｌを加えて溶
解させる。有機層を分取し、水２０ａｔおよび飽和食塩
水１０ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，
溶出溶媒；クロロホルム：エタノール（容量比２０：１
）〕で精製すれば、黄色油状の２，６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−（２−（Ｎ−Ｃ（Ｅ）−３
−［４−（ピリジン−３−（ルメチル）フェニル）−２
−１ｆルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソ
プロピルエステルｔ、ａ３ｓＦ−（収率８５．８幅）を
得る。

ＩＲ（液膜）６ｒ１″″！　：　シＮＨ３３３０，シｃ
＝ｏ　　１６８５ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）δ値８ １．０９　（ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ１ １．２２　（ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ　）　）６Ｈ，１，５３
（ＩＨ，ｂ　ｓ　ｌ　。

１．８４　（３Ｈ，ｂｓ）、　１３５　（６Ｈ，ｓｌ、
　１８０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ　）、　３．２５　（２Ｈ，ｓ　）。

３．９５　（ｓ　ｌ　　　　　）　４Ｈ，４，７０〜５
．２５　（ｍ）　）２Ｈ。

４．１５　（ｔ、　Ｊ−６Ｈｚｌ　　　　５．０７　（
ｓｌ６．３１　（ＩＨ，ｂｓ　）、　６．６８　（ｉｆ
（、ｂｓ　ｌ、　６．９４〜８．５９（１２Ｈ，ｍ） 実施例４ 実施例２−（３）と同様に反応させ、つぎの化合物を得
る。

０２．６−ジメｆルー４−（３−ニトロフェニルミ−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−１：４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミイ〕エチル〕エステル−５−イソプロピルエス
テルの塩酸塩（黄色粉末状） ＩＲ（ＫＢｒｌｃｒｎ−’　：　　ｖ　　　１６９０Ｃ
ａ＝Ｑ 製剤例 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−［
２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［：（Ｅ）−３−（４−（ピリ
ジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリル
］アミノ］エチル〕エステル−５−イソプロピルエステ
ルの塩酸塩２５ｍ９を含有する錠剤を、下記添加剤を用
いて、自体公知の方法で調製する。１００００錠につい
て：上記化合物　　　　　　　　　２５０？セルロース
　　　　　　　　　７００？ラクトース　　　　　　　
　　７８０Ｐトウモロコシ澱粉　　　　　　７００？ス
テアリン酸マグネンウム　　　２０？水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適　量以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾５は同一または異なつて低級
   アルキル基を；Ｒ＾２は含窒素複素環式基を；Ｒ＾３は
   置換されていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基
   を；Ｒ＾４はエステル化されたカルボキシル基を；Ｒ＾
   ６は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアル
   アルキル基を；Ａはアルキレン、アルキレンオキシアル
   キレンまたはアルキレンチオアルキレン基を；Ｂはアル
   キレンもしくはアルケニレン基または結合手を：Ｙは酸
   素もしくは硫黄原子またはビニレン基を；Ｚは酸素もし
   くは硫黄原子またはアルキレン基を示す〕で表わされる
   １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩。