KR102195194B1 - ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은, Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 일으킴으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112015053465520-pct00242

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물 {AMIDE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHα RESPONSES}
본 발명은, Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 일으킴으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본원에서는, 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 제공된다. 본 발명은 또한, 포유동물에서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
공통의 p40 서브유닛을 공유하는 이종이량체 시토카인 인터류킨 (IL)-12 및 IL-23은 활성화된 항원-제시 세포에 의해 생성되며, 자가면역에 있어 중요한 역할을 하는 2개의 이펙터 T 세포 계통인 Th1 및 Th17 세포의 분화 및 증식에 있어 중요하다. IL-23은 특유한 p19 서브유닛과 함께 p40 서브유닛으로 구성된다. IL-23R 및 IL-12Rβ1로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용하는 IL-23은 전-염증성 시토카인, 예컨대 IL-17A, IL-17F, IL-6 및 TNF-α를 생성하는 Th17 세포의 생존 및 확장에 있어 필수적이다 (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). 이들 시토카인은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 루푸스를 포함한 많은 자가면역 질환의 병리생물학 매개에 있어 중요하다. IL-12는, IL-23과 마찬가지로 p40 서브유닛 이외에 p35 서브유닛을 함유하고, IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2로 구성되는 이종이량체 수용체를 통해 작용한다. IL-12는 MHC 발현을 자극하고, B 세포를 IgG 하위부류로 부류 전환시키고, 대식세포를 활성화시킴으로써 면역에 있어 중요한 역할을 하는 시토카인인 IFNγ의 분비 및 Th1 세포 발생에 있어 필수적이다 (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
자가면역에 있어 p40-함유 시토카인의 중요성은, p40, p19, 또는 IL-23R이 결핍된 마우스가 특히 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 및 건선의 모델에서 질환으로부터 보호된다는 발견에 의해 입증되었다 (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
인간 질환에서, 건선 병소에서 p40 및 p19의 높은 발현이 측정되었고, Th17 세포가 MS 환자로부터의 뇌 및 활성 크론병을 갖는 환자의 장 점막에서 확인되었다 (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). 또한 활성 SLE 환자에서의 p19, p40, 및 p35의 mRNA 수준은 비활성 SLE 환자에서의 것들에 비해 현저히 더 높은 것으로 나타났고 (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), 루푸스 환자로부터의 T 세포는 우세한 Th1 표현형을 갖는다 (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
또한, 전체 게놈 연관성 연구에서는, IL-23 및 IL-12 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는 만성 염증성 및 자가면역 질환과 관련된 많은 유전자좌를 확인하였다. 이들 유전자는 IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, 및 STAT4를 포함한다 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
실제로, IL-12 및 IL-23 둘 다를 억제하는 항-p40 치료, 뿐만 아니라 IL-23-특이적 항-p19 요법은, 건선, 크론병 및 건선성 관절염을 포함한 질환에서 자가면역의 치료에 있어 효과적인 것으로 나타났다 (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). 따라서, IL-12 및 IL-23의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료적 이점을 가질 것으로 예상될 수 있다.
IFNα 구성원 뿐만 아니라 IFNβ, IFNε, IFNκ 및 IFNω를 포함하는 인터페론 (IFN)의 유형 I 그룹은 이종이량체 IFNα/β 수용체 (IFNAR)를 통해 작용한다. 유형 I IFN은, 세포 및 체액 면역 반응의 활성화 뿐만 아니라 자가항원의 발현 및 방출 향상을 포함하는 선천적 및 적응적 면역 시스템 둘 다에서 다중 효과를 갖는다 (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
잠재적으로 치명적인 자가면역 질환인 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 갖는 환자에서는, 인터페론 (IFN)α (유형 I 인터페론)의 혈청 수준 증가 또는 말초 혈액 단핵 세포 및 발병 기관에서의 유형 I IFN-조절된 유전자 (소위 IFNα 시그너처)의 발현 증가가 대부분의 환자에서 나타났고 (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), 여러 연구에서, 혈청 IFNα 수준이 질환 활성 및 중증도 둘 다와 상관되는 것으로 나타났다 (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). 루푸스의 병리생물학에서 IFNα의 직접적 역할은, 악성 또는 바이러스성 질환을 갖는 환자에 대한 IFNα 투여가 루푸스-유사 증후군을 유도할 수 있다는 관찰에 의해 확인되었다. 또한, 루푸스-취약 마우스에서의 IFNAR의 결실은 자가면역, 질환 중증도 및 치사율로부터의 높은 보호를 제공하고 (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), 전체 게놈 연관성 연구에서는, IRF5, IKBKE, TYK2, 및 STAT4를 포함한, 유형 I 인터페론 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는 루푸스와 관련된 유전자좌를 확인하였다 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). 루푸스 이외에도, 유형 I 인터페론-매개된 경로의 비정상적 활성화는 쇼그렌 증후군 및 피부경화증과 같은 다른 자가면역 질환의 병리생물학에 있어 중요하다는 증거가 존재한다 (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). 따라서, 유형 I 인터페론 반응의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 질환에 있어 치료적 이점을 가질 것으로 예상될 수 있다.
티로신 키나제 2 (Tyk2)는 비-수용체 티로신 키나제의 야누스(Janus) 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 이는 마우스 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) 및 인간 (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)) 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 유형 I 인터페론에 대한 수용체의 신호 전달 캐스캐이드 하류를 조절하는 데 있어 중요한 것으로 나타났다. Tyk2는, STAT 단백질의 이량체화 및 STAT-의존성 전-염증성 유전자의 전사를 유도하는 필수적 신호인, 전사 인자의 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도된 인산화를 매개한다. Tyk2-결핍 마우스는 대장염, 건선 및 다발성 경화증의 실험 모델에 대해 저항성을 갖고, 이는 자가면역 및 관련 장애에 있어 Tyk2-매개된 신호전달의 중요성을 입증한다 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
인간에서, Tyk2의 비활성 변종을 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 가능하게는 다른 자가면역 질환으로부터 보호된다 (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and mutiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). 전체 게놈 연관성 연구에서는, Tyk2의 다른 변종이 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환과 관련되는 것으로 나타났고, 이는 자가면역에 있어서의 Tyk2의 중요성을 추가로 입증한다 (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
시토카인 및/또는 인터페론의 조절을 포함하는 치료에 의해 이득을 얻을 수 있는 상태를 고려하여, IL-12, IL-23 및/또는 IFNα와 같은 시토카인 및/또는 인터페론을 조절할 수 있는 새로운 화합물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 폭넓게 다양한 환자에게 상당한 치료적 이점을 제공할 수 있다.
본 발명은 Tyk2-매개된 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한, 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절을 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Tyk-2-매개된 신호 전달의 억제에 의한 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환 또는 질환의 치료 방법이다. 본 발명의 목적상, 염증성 및 자가면역 질환 또는 장애는 염증성 또는 자가면역 구성요소를 갖는 임의의 질환을 포함한다.
바람직한 대안적 실시양태는 제2형 당뇨병 및 아테롬성동맥경화증을 포함하는 대사성 질환의 치료 방법이다.
본 발명은 또한, 암 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 기재된다.
본 발명의 실시양태의 상세한 설명
하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화학 물질 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112015053465520-pct00001
상기 식에서,
Y는 N 또는 CR6이고;
R1은 H, 각각 0-7개의 R1a로 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br 또는 CN이고;
R2는 C1-6 알킬, 0-1개의 R2a로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-14원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 기는 0-4개의 R2a로 치환되고 (명백히 하기 위해, R2는 치환된 메틸 기, 예컨대 -C(O)R2a를 포함하도록 의도됨);
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 또는 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3은 C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
또는 2개의 R3a는 이들이 부착된 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택되며, 각각의 융합된 고리는 각각 0-3개의 Ra1로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 0-1개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)-5-7원 헤테로사이클이고;
R6은 수소, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, OC1 -4 할로알킬, OC1 -4 알킬, CN, NO2 또는 OH이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, CF3, 0-1개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH)r-페닐, 또는 0-3개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Ra 및 Ra1은 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb , -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, NH2, OH, C3 -6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬), 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서는, R2가 -C(O)R2a; 또는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이고, 여기서 각각의 기는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
대안적 실시양태에서는, R2가 -C(O)R2a; 또는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 페닐이고, 여기서 각각의 기는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또한 또 다른 실시양태에서는, R2가 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이고, 여기서 각각의 기는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, R4 및 R5 둘 다 수소인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 하기와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112015053465520-pct00002
상기 식에서,
R1은 H, 또는 0-7개의 R1a로 치환된 C1 -3 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐 (바람직하게는 H, D 또는 F)이고;
R2는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이고, 여기서 각각의 기는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기로 치환되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, 0-3개의 Ra로 치환된 -C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3은 C3 -10 시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
또는 2개의 R3a는 이들이 부착된 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택되며, 각각의 융합된 고리는 각각 0-3개의 Ra1로 치환되고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, F, -(CH2)rORb, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb는 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 (바람직하게는 F), 또는 -OH이고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, OH 또는 O(C1 -6 알킬)이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
대안적 실시양태에서는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112015053465520-pct00003
상기 식에서,
R1은 H, 또는 0-7개의 R1a로 치환된 C1 -3 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
R2는 -C(O)R2a; 또는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이고, 여기서 각각의 기는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기로 치환되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -NRbC(O)Rc, -C(O)ORb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3은 C3 -10 시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
또는 2개의 R3a는 이들이 부착된 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 그 고리는 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택되며, 각각의 융합된 고리는 원자가가 허용함에 따라 0-3개의 Ra1로 치환되고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고;
Ra는 각 경우에 수소, =O, F, -(CH2)rORb 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rb는 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고, 여기서 각각의 기는 0-3개의 Rf로 치환되고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br 또는 -OH이고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, OH 또는 O(C1 -6 알킬)이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112015053465520-pct00004
대안적 실시양태에서는, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112015053465520-pct00005
또 다른 바람직한 실시양태에서는, R2가 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 기는 0-3개의 R2a (특히 바람직한 실시양태는 R2a가 할로, CN 또는 페닐인 실시양태임)로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
대안적 바람직한 실시양태에서는, R2가 -C(O)R2a; 또는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 각각의 기는 0-3개의 R2a로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
더욱 바람직한 실시양태에서는, R2가
Figure 112015053465520-pct00006
Figure 112015053465520-pct00007
로부터 선택된 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서는, R3이 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸라닐, 또는 피라닐이고, 여기서 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환된 것인 (바람직하게는, R3은 0-3개의 R3a로 치환된 페닐임), 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또한 또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서는,
R3a가 각 경우에 독립적으로 수소, Ph, CN, NH2, OCF3, ORb, 할로, 시클로알킬, C(O)NR11R11, S(O)2NR11R11, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, 할로알킬, CN, 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 및 0-3개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬이거나, 또는
1개의 R3a 및 제2 R3a가 이들이 부착된 원자와 함께 조합되어, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5-7원 헤테로사이클 또는 페닐을 형성하고;
R11이 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Ra가 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 할로 (F) 또는 ORb이고;
Rb가 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rd가 각 경우에 독립적으로 F, Cl, Br 또는 OH이고;
Rc가 각 경우에 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고, 여기서 각각의 기는 0-3개의 Rf로 치환되고;
Rf가 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 OH이고;
p가 2인,
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서는, R3이
Figure 112015053465520-pct00008
이고;
R3aa가 S(O)pRc, ORb, 클로로, F, CN, NH2, C(O)NR11R11, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고 (특히, R3aa는 S(O)2Me 또는 OMe임);
R3ab, R3ac, 또는 R3ad가 독립적으로 수소, Cl, F, Br, CN, ORb, 0-3개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬; C(O)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클이고 (특히, R3ab, R3ac, 또는 R3ad는 독립적으로, 수소 또는 0-2개의 Ra로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클임);
R11이 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 시클로프로필, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Ra가 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, ORb 또는 할로이고;
Rb가 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로사이클이고;
Rc가 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rd가 각 경우에 독립적으로 F 또는 OH이고;
Rf가 각 경우에 독립적으로 할로 또는 OH이고;
p가 0 내지 2인,
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
대안적 바람직한 실시양태에서는,
R1이 CH3 또는 CD3이고;
R2가 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택된 0-2개의 기로 치환된 -C(O)C3-6 시클로알킬이고;
R3이
Figure 112015053465520-pct00009
이고, 여기서 R3aa는 -O(C1-3 알킬)이고, R3ab는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 0-4개의 기로 치환된 C1-6 알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 기이고; R3ac 및 R3ad 둘 다 수소인,
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가의 대안적 실시양태에서는, R3aa가 S(O)pRc 또는 C(O)NR11R11인 (더욱 바람직하게는 R3aa가 SO2CH3임), 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서는, R3aa가 S(O)pRc 또는 C(O)NR11R11인 (더욱 바람직하게는 R3aa가 SO2CH3 또는 C(O)NH2임), 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
대안적 추가의 실시양태에서는, R3aa가 ORb인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 더욱 바람직하게는, R3aa가 OH, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2F 또는 OEt이다. 훨씬 더 바람직하게는, R3aa가 OMe이다.
더욱 바람직한 실시양태에서는, R3이
Figure 112015053465520-pct00010
Figure 112015053465520-pct00011
Figure 112015053465520-pct00012
Figure 112015053465520-pct00013
로부터 선택된 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
더욱 바람직한 실시양태에서는, R1이 H, CH3, C2H5, 시클로프로필, CD3, 또는 CD2CD3 (바람직하게는 CH3 또는 CD3)인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 일으킴으로써, IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 질환을 치료하는 데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한, 증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법 (또는 이들 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법 (또는 상기 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 염증성 장 질환, 건선, 크론병, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 궤양성 결장염, 그레이브스병, 원판상 홍반성 루푸스, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염, 제1형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증, 췌장염 (급성 또는 만성), 사구체신염, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 중증 근무력증, 췌장염 (급성 또는 만성), 강직성 척추염, 심상성 천포창, 굿패스쳐병, 항인지질 증후군, 특발성 혈소판감소증, ANCA-관련 혈관염, 천포창, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 피부근염, 다발근염, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 자가면역 폐 염증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 염증성 안질환, 및 만성 탈수초성 다발신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법 (또는 이들 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법 (또는 상기 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한, 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법 (또는 류마티스 관절염 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
추가로, 본 발명은 또한, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법 (또는 이들 상태 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한, IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법 (또는 이들 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한, IL-12, IL-23 및/또는 IFNα에 의해 조절되는 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법 (또는 이들 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한, 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예시된 화합물 또는 예시된 화합물의 조합 또는 본원에서의 다른 실시양태로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는, 하기에 기재되는 하나 이상의 검정법에서 IC50 < 1000 nM인 화합물이다.
본 발명은 그의 사상 또는 필수적 특징으로부터 벗어나지 않는 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태를 임의의 다른 실시양태(들)과 함께 취하여 추가의 더욱 바람직한 실시양태를 기재할 수 있음이 이해된다. 바람직한 실시양태의 개개의 요소 각각은 그 자체로 독립적인 바람직한 실시양태임을 또한 이해하여야 한다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도된다.
하기에 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 용어의 정의를 기재한다. 본원에서 기 또는 용어에 대해 제공된 초기의 정의가, 달리 지시되지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에서 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-기하 이성질체가 기재되고, 이들은 이성질체 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태의 분해에 의한 것, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 것과 같은 광학 활성 형태의 제조 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 임의의 변수 (예를 들어, R3)가 1회 초과로 나타나는 경우, 그의 정의는 각 경우에 모든 다른 경우에서의 그의 정의에 대해 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 2개의 R3으로 치환되는 것으로 나타난 경우, 상기 기는 임의로 2개 이하의 R3 기로 치환될 수 있고, R3은 각 경우에 독립적으로 R3의 정의로부터 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기가 어떠한 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는지를 지시하지 않고 나열되는 경우, 이러한 치환기는 이러한 치환기 중 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 이들은 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-산화물로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 모든 기재된 및 청구된 질소 원자는 기재된 질소 및 그의 N-산화물 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다.
관련 기술분야에서 사용되는 관례에 따라,
Figure 112015053465520-pct00014
은, 코어 또는 주쇄 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 결합점인 결합을 나타내기 위해 본원에서의 구조식에 사용된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대쉬 "-"는 치환기에 대한 결합점을 지시하기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 결합된다.
화학식 I의 화합물의 특정 모이어티에 대한 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0개, 1개, 2개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기에 정의되는 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함한다. 관련 기술분야의 숙련자는, 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 대하여, 이러한 기는 입체적으로 실행불가능한, 합성적으로 실현불가능한 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않음을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하나 이상의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환가능하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는, 그의 수소 중 하나 이상이 또 다른 화학 기로 치환되도록 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬 기의 예는, 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다..
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은, 직쇄 또는 분지쇄 구성을 갖고, 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 나타날 수 있는 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 알케닐의 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은, 직쇄 또는 분지쇄 구성을 갖고, 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 나타날 수 있는 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하도록 의도된다.
관련 기술분야의 숙련자는, 본원에서 명칭 "CO2"가 사용되는 경우, 이는
Figure 112015053465520-pct00015
기를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"이, "아릴알킬"에서와 같이 또 다른 기와 함께 사용되는 경우, 이러한 연결은 치환된 알킬이 함유하는 치환기 중 적어도 하나를 더욱 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은, 치환기 중 적어도 하나가 아릴, 예컨대 벤질인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0 -4)알킬은 1개 이상의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고, 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 하나가 헤테로아릴인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기를 언급하는 경우, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대하여 상기에 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬로 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는, -O-C1 - 6알킬 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1-4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬, 및 아미노알킬을 포함한, 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 숙련자에 의해 이루어진다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 치환되고, 단 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않음을 의미한다. 치환기가 옥소, 또는 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 방향족 모이어티 상에 케토 치환기는 존재하지 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 치환기는 코어 구조쪽을 향해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 나열된 경우, 코어 구조에 대한 이 치환기의 결합점은 알킬 부분에 있음을 이해하여야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 고리 이중 결합은, 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 형성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 유용한 순도로의 반응 혼합물로부터의 단리, 및 후속되는 효과적인 치료제로의 제제화를 견뎌내기에 충분히 강건한 화합물을 암시하도록 의도된다. 본원에서 언급된 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리 시스템을 포함한 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는, 포화된, 부분 불포화된, 불포화된 것이거나 또는 방향족일 수 있는, 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하도록 의도된다. 이러한 카르보사이클의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기에 나타낸 바와 같이, 가교된 고리 또한 카르보사이클의 정의 내에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 특정되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우, 이는 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 하나 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우, 가교된 고리가 나타난다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 인지한다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대해 언급된 치환기 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은, 각각 치환될 수 있는, 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 및 나프틸 기를 지칭한다.
따라서, 화학식 I의 화합물에서, 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등, 뿐만 아니라 하기 고리 시스템:
Figure 112015053465520-pct00016
등을 포함하고, 이들은 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및
Figure 112015053465520-pct00017
를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 비, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
따라서, 아릴 기의 예는,
Figure 112015053465520-pct00018
(플루오레닐) 등을 포함하고, 이들은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로-치환된 페닐이다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능할 수 있고, 이들은 고리 중 적어도 하나가 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환된 및 비치환된 3 내지 7원 모노시클릭 기, 7 내지 11원 비시클릭 기, 및 10 내지 15원 트리시클릭 기를 지칭하고, 여기서 상기 헤테로원자 함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 헤테로원자 함유 기를 갖는 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 또한 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화되거나, 부분 포화되거나, 또는 완전 불포화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 및 "헤테로시클릴"은, 하기에 정의되는 바와 같은 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
하기에 기재되는 헤테로아릴 기에 추가로, 모노시클릭 헤테로시클릴 기의 예는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 비시클릭 헤테로시클로 기의 예는, 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노시클릭 헤테로시클릴 기는
Figure 112015053465520-pct00019
를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리 중 적어도 하나에 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환된 및 비치환된 방향족 5 또는 6원 모노시클릭 기, 9 또는 10원 비시클릭 기, 및 11 내지 14원 트리시클릭 기를 지칭하고, 여기서 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및 N로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기를 갖는 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 또한 각각의 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화되거나, 부분 포화되거나, 또는 완전 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 1개 이상의 완전 방향족 고리를 포함하여야 하나, 다른 융합된 고리(들)은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 원자가가 허용함에 따라 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이는 =O (옥소)로 추가로 임의로 치환된다.
모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
비시클릭 헤테로아릴 기의 예는, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
트리시클릭 헤테로아릴 기의 예는, 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴 기는,
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등을 포함하고, 이들은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 구체적으로 명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)을 언급하는 경우, 이러한 언급은, 적절한 경우, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기에 언급된 것들로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하도록 의도된다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은, 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화된 또는 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 훨씬 더 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노- 및 비시클릭 카르보사이클의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있으며, 이 경우 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기에 언급된 것들로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
고리 또는 기를 언급하기 위해 본원에서 용어 "불포화"가 사용된 경우, 고리 또는 기는 완전히 불포화되거나 부분 불포화될 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 이들의 기 및 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는 데 있어 유용한 중간체 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 숙련자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화되지 않음)로 존재할 수 있거나, 또는 본 발명의 범위 내에 또한 포함되는 염을 형성할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염 (들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기에 의해 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 용어 "염 (들)"은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 허용되는 금속 및 아민 염과 같은 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 그러나, 예를 들어, 제조 동안 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 다른 염이 유용할 수 있고, 따라서 이들도 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을, 염이 침전되는 매질 등의 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 일정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가 염의 예는, 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에서 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
염기성 염의 예는, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는, 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
본원에서 어구 "제약상 허용되는"은, 적당한 유익/유해 비율에 맞는, 표준 의료 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은, 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염 형성에 의해 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는, 염기성 기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 (일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직함) 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에 나타나 있고, 이 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
혼합물 중의 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려된다. 입체이성질체는 하나 이상의 키랄 원자의 보유를 통해 광학 이성질체인 화합물, 뿐만 아니라 하나 이상의 결합 주위에서의 제한된 회전에 의해 광학 이성질체인 화합물 (회전장애이성질체)을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 이는 매우 특별하게는 라세미 형태 및 특정된 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체를 포괄한다. 라세미 형태는, 예를 들어, 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분해될 수 있다. 개개의 광학 이성질체는, 예를 들어, 광학 활성 산과의 염 형성 후 결정화와 같은 통상적인 방법으로부터 라세미체로부터 얻어질 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량 수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 비제한적 예로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은, 일반적으로 관련 기술분야의 숙련자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여시, 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환이 일어나 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 형성하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)을 제공하는 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 사상 내에서 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은, 체내에서 가수분해되어 그 자체가 화학식 I의 화합물을 형성함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은, 많은 경우에 가수분해가 원칙적으로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에 바람직하게는 경구 투여된다. 에스테르 자체가 활성인 경우, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우 비경구 투여가 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해가능한 에스테르의 예는, C1 - 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는, 하기 문헌을 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
(이들 문헌 각각은 본원에 참조로 포함됨).
화학식 I의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동되고, 그 결과 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 이들의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 이들의 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함됨을 이해하여야 한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 트랜스- 및 시스-이성질체를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또한 본 발명의 범위 내에 있음을 또한 이해하여야 한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 IL-23-자극된 및 IFNα-자극된 세포 기능 (유전자 전사 포함)을 조절한다. 본 발명의 화합물에 의해 조절될 수 있는 다른 유형의 세포 기능은, IL-12-자극된 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은, 신호 전달을 매개하는 Tyk2에 작용함으로써, IL-23 또는 IFNα의 기능의 조절, 또한 특히 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα의 기능의 선택적 억제와 관련된 상태의 치료에 있어 유용성을 갖는다. 이러한 상태는, 발병 메커니즘이 이들 시토카인에 의해 매개되는 IL-23-, IL-12-, 또는 IFNα-관련 질환을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하고, (a) 포유동물에서의 질환 상태의 발생을 예방하거나 지연시키는 것 (특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 있기 쉽지만 아직 이를 갖는다고 진단되지는 않은 경우); (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발달을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전한 또는 부분적 감소를 달성하고/거나, 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 경감시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 또는 치유하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 이들의 IL-23-, IL-12 및 IFNα-자극된 세포 반응의 조절제로서의 활성을 고려하여, 각각, 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 건선; 자가-염증성 질환, 예컨대 CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사성 질환, 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 재흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양을 포함한 혈관신생 장애, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상성 손상에 의해 유발되는 뇌 허혈 또는 신경변성 질환, 종양학적 및 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-관련 질환 치료에 있어 유용하다.
보다 특별하게는, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유도된 염증성 반응, 폐결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 거대 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 장애, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상성 손상에 의해 유발되는 뇌 허혈 또는 신경변성 질환; 고형 종양을 포함하는 혈관신생 장애, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환, 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성 종양, 및 헤르페스; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 마비에서의 허혈, 기관 저산소증 [이는 저산소증일 수 있음], 혈관 과다형성증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 관련된 장애, 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은, 상태가 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택되는 것들이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은, 상태가 허혈 재관류 손상, 예컨대 졸중으로부터 발생되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 발생되는 심장 허혈 재관류 손상으로부터 선택되는 것들이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은, 상태가 다발성 골수종인 것이다.
본원에서 용어 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-관련 상태" 또는 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-관련 질환 또는 장애"가 사용되는 경우, 각각은 상세히 반복된 바와 같이 상기에 규명된 상태 뿐만 아니라 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα에 의해 발생되는 임의의 다른 상태 모두를 포함하도록 의도된다.
따라서, 본 발명은, 상기와 같은 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기와 같은 상태의 치료 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여시 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 질환을 치료하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
IL-23-, IL-12 및/또는 IFNα-관련 상태의 치료 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 상기와 같은 상태 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 관련 질환을 치료하기에 효과적인 양의 청구된 화합물의 조합을 포함하도록 의도된다.
이러한 다른 치료제의 예는, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제 항-염증성 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소, 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니댑, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용시, 예를 들어, 의사용 탁상 편람(Physicians' Desk Reference; PDR)에 지시된 또는 관련 기술분야의 숙련자에 의해 다른 방식으로 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한, 상기에 기재된 바와 같은, IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-매개된 질환을 포함하여, Tyk2-매개된 신호 전달의 억제에 의한 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-관련 상태의 치료가 가능한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 요망되는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 기술과 같은 기술에 따라 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위한 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 관련 기술분야의 숙련자의 권한 내에 있는 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화되는 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 방식; 및 표적화되는 요법 지시를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 추가로 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 여기서 이러한 추가 성분은 관련 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어, 활성제, 결합제의 안정화 등으로 인해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 관여되는 인자의 설명은, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)] 등과 같은 다양한 용이하게 입수가능한 자료에 나타나 있다.
화학식 I의 화합물은 치료되는 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요성 또는 전달되는 약물의 양에 따라 달라질 수 있다. 국소 투여는 일반적으로 피부-관련 질환에 바람직하고, 전신 치료는 암 또는 전암 상태에 바람직하지만, 다른 전달 방식도 고려된다. 예를 들어, 화합물은, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함한 액체 제제 형태로; 국소로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고 형태로; 설하로; 구강으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비내로, 예컨대 흡입 분무에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 직장내로, 예컨대 좌제 형태로; 또는 리포솜으로 전달될 수 있다. 비-독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물에 의해, 또는 특히 연장 방출의 경우에는 피하 이식물 또는 삼투 펌프 등의 장치에 의해 달성될 수 있다.
국소 투여용 조성물의 예는, 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)를 포함한다.
경구 투여용 조성물의 예는, 예를 들어, 벌크 부여를 위한 미세결정 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 향상제로서의 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 향미제, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들을 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 성형된, 압축된, 또는 동결-건조된 정제에 의해, 설하 및/또는 구강 투여로 경구 전달될 수 있다. 조성물의 예는, 급속-용해 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하는 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC), 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(GANTREZ)®); 및 방출 조절제, 예컨대 폴리아크릴 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 934®) 또한 이러한 제제 중에 포함될 수 있다. 제작 및 사용 용이성을 위해 윤활제, 글리단트, 향미제, 착색제 및 안정화제가 첨가될 수도 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물의 예는, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률 향상을 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들을 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여용 조성물의 예는, 예를 들어, 적합한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 염화나트륨 등장액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 지방산, 예컨대 올레산을 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여용 조성물의 예는, 예를 들어, 상온에서 고체이지만 직장 강 내에서 액화되고/거나 용해되어 약물을 방출하는, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있고, 이는 포유동물에 대하여 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1 내지 1000 mg/kg; 1 내지 50 mg/kg; 5 내지 250 mg/kg; 250 내지 1000 mg/kg의 활성 화합물의 예시적 투여량 (이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량 형태로, 예컨대 1일 당 1 내지 4회 투여될 수 있음)을 포함한다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도수는 달라질 수 있고, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 및 특정 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 바람직한 치료 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 용어 "환자"가 사용되는 경우, 이 용어는 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα-매개된 기능의 조절에 의해 영향받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하도록 의도된다.
생물학적 검정법
프로브 변위 검정법
프로브 변위 검정법은 하기와 같이 수행된다: 385 웰 플레이트 내에서, 시험 화합물을, 50 mM HEPES (pH 7.5, 100 ㎍/mL의 소 혈청 알부민 및 5% DMSO 함유) 중에서, 2.5 nM의 인간 Tyk2의 아미노산 575 내지 869에 상응하는 재조합 발현 His-태그부착된 단백질 (서열은 하기에 나타냄), 40 nM ((R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드) (제조는 하기에 나타냄) 및 80 ㎍/mL의 구리 His-태그 섬광 근접 검정법 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 #RPNQ0095)와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, Tyk2에 결합된 방사성 표지된 프로브 (제조는 하기에 나타냄)의 양을 섬광 계수에 의해 정량화하고, 억제제가 없는 (0% 억제) 또는 Tyk2가 없는 (100% 억제) 웰과의 비교에 의해 시험 화합물에 의한 억제를 계산하였다. IC50 값은 방사성 표지된 프로브 결합을 50% 억제하기 위해 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의된다.
재조합 Hig-태그부착된 Tyk2의 단백질 서열 (575-869):
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방사성 표지된 프로브, (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드의 제조는 하기에 기재된 바와 같이 수행하였다.
2-([3H]메틸술포닐)벤조산: 2-메르캅토벤조산 (2.3 mg, 0.015 mmol) 및 탄산세슘 (2 mg, 0.006 mmol)을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 포트식 유리 진공 라인에 부착하고, 무수 DMF (0.5 mL)를 자기 교반 하에 도입하였다. 삼중수소화된 메틸 아이오다이드 (200 mCi, 퍼킨-엘머 로트 3643419)의 앰플을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반을 rt에서 3 h 동안 유지시켰다. 방사능측정 검출 하에서의 공정중 HPLC 분석에서는, 진정 표준물과의 비교에 의해 목적 생성물로의 80% 전환이 나타났다. 정제 없이, 조 생성물을 교반 하에 실온에서 CH2Cl2 (1 mL) 중에 예비용해된 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)와 반응시켰다. 반응물을 7 h 동안 교반하고, 추가의 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 대략 24 h 동안 교반하였고, HPLC 분석에서는 목적 술포네이트 생성물로의 35 내지 40% 전환이 나타났다. 조 생성물을 반-제조용 HPLC (루나(Luna) 5 ㎛ C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=15/85 (0.1% TFA); B: MeOH; 270 nm; 0 내지 8 min 0% B 1 ml/min; 8 내지 10 min 0% B 1 내지 3 ml/min; 10 내지 55 min 0% B 3 ml/min; 55 내지 65 min 0 내지 10% B 3 ml/min; 65 내지 75 min 10 내지 50% B 3 ml/min; 75 내지 80 min 50 내지 100% B 3 ml/min)로 정제하여, 81 mCi (40% 방사화학 수율)의 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 생성물을 수득하였다 (그의 진정 표준물과의 HPLC 공동-용리에 의해 확인됨). 방사화학 순도는 HPLC에 의해 99% (루나 5 μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O (0.1% TFA); B: MeOH; 1.2 ml/min; 270 nm; 0 내지 10 min 20% B; 10 내지 15 min 20 내지 100% B; 15 내지 25 min 100% B)로 측정되었다. 생성물을 무수 아세토니트릴 중에 용해시켜 5.8 mCi/mL의 최종 용액 활성을 얻었다.
(R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드: 아세토니트릴 중의 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 (23.2 mCi)의 용액을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 이를 진공 라인에 부착시켜 주의깊게 건조물로 증발시켰다. 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해된 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)페닐)-N,8-디메틸-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-아민 (WO 2004/106293 및 문헌 [Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)]에 기재된 바와 같이 제조됨) (1.1 mg, 0.0033 mmol) 및 PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol)를 플라스크에 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.010 mL)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. HPLC 분석 (루나 5 μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O (0.1% TFA); B: MeOH; 1.2 ml/min; 335 nm; 0 내지 20 min 50% B; 20 내지 25 min 50 내지 100% B; 25 내지 30 min 100% B)에서는, 비-방사성 표지된 (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-(메틸술포닐)벤즈아미드의 샘플과의 체류 시간 비교에 의해 목적 생성물로의 대략 20% 전환이 나타났다. 조 반응 혼합물을 반-제조용 HPLC (루나 5 μ C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=50/50 (0.1% TFA); B: MeOH; 335 nm; 0 내지 40 min 0% B 3 ml/min; 40 내지 45 min 0 내지 100% B 3 ml/min)로 정제하였다. 정제 절차를 2회 수행하여 총 1.7 mCi (7% 방사화학 수율)의 목적 생성물을 99.9% 방사화학 순도로 수득하였다. 삼중수소화된 생성물의 질량 스펙트럼 분석 (m/z M+H 527.33)을 이용하여 80.6 Ci/mmol의 특정 활성을 확립하였다.
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키트225 T 세포 검정법
안정-통합된 STAT-의존성 루시페라제 리포터를 갖는 키트225 T 세포를, 10% 열-비활성화된 FBS (깁코(Gibco)) 및 100 U/mL 펜스트렙(PenStrep) (깁코)을 함유하는 RPMI (깁코)에서 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 20 ng/mL 인간 재조합 IL-23 또는 200 U/mL 인간 재조합 IFNα (PBL 인터페론소스(InterferonSource))로 5 내지 6시간 동안 자극시켰다. 제조업체의 지시에 따라 스테디-글로(STEADY-GLO)® 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega))을 이용하여 루시페라제 발현을 측정하였다. 0% 억제에 대한 억제제 비함유 대조군 웰 및 100% 억제에 대한 비-자극된 대조군 웰과의 비교에 의해 억제 데이터를 계산하였다. 용량 반응 곡선을 생성하여, 비-선형 회귀 분석에 의해 유도되는 바와 같은 50%의 세포 반응 억제를 위해 필요한 농도 (IC50)를 구하였다.
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Figure 112015053465520-pct00031
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 숙련자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적 합성 반응식이 하기에 기재된다. 이들 반응식은 예시적인 것이며, 관련 기술분야의 숙련자가 본원에 개시된 화합물의 제조를 위해 이용할 수 있는 가능한 기술을 제한하도록 의도되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다양한 방법이 관련 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 추가로, 목적 화합물 (들)을 얻기 위해 대안적 순서로 다양한 합성 단계를 수행할 수 있다. 일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예를 하기에 기재되는 제조 및 실시예 부분에 나타내었다.
반응식 1. II/III과 아민 IV의 커플링
Figure 112015053465520-pct00032
반응식 1은 아민 (IV)과 함께 중간체 피리다진 (II) 또는 1,2,4-트리아진 (III)으로부터의 본 발명의 표제 화합물 (I)의 제조를 나타낸다. 할로-피리다진의 커플링은 아민에 의한 6-할로-피리다진의 치환을 달성하기 위한 많은 공지된 방식에 의해 달성될 수 있다. 이는, 팔라듐 촉매화된 아민의 N-아릴화, 및 아민에 의한 할라이드의 친핵성 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 팔라듐 (II) 염 (예를 들어 디아세트산팔라듐) 뿐만 아니라 중성 팔라듐 (예컨대 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐) 둘 다를 포함한 다양한 팔라듐 공급원을 사용하여 커플링을 수행할 수 있다. 비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스(Xantphos)) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (브레트포스(BrettPhos)) 및 합성 화학에 정통한 숙련자에게 친숙한 많은 다른 것들을 포함한 다수의 촉매 리간드가 이러한 변형에 적합하다 (문헌 [Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)] 참조). 다양한 염기 (예컨대 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘 등) 뿐만 아니라 다수의 용매 (예컨대 1,4-디옥산, 톨루엔 및 디메틸아세트아미드 등)가 사용될 수 있다. 친핵성 치환은 일반적으로 산 또는 염기 촉매의 존재 또는 부재 하에 승온 (전형적으로 >100℃)에서 가능하다. 가열은 마이크로웨이브 또는 통상적인 가열을 이용하여 달성될 수 있다. 이러한 치환에서 아민은 가장 전형적으로 (그러나 비제한적으로) 지방족이다. 술파이드/술폭시드 트리아진 (III)의 경우, 치환은 열적 조건 하에 친핵성 치환을 이용하여 가장 잘 달성되며, 이 위치의 증가된 친전자성으로 인해, 전자 풍부 지방족 아민 뿐만 아니라 보다 전자 부족 아닐린 및 관련 물질 둘 다에 대해서도 이것이 가능하다.
반응식 2. 카르복실산 V/VI과 아민 VII의 커플링
Figure 112015053465520-pct00033
반응식 2는 아민 (VII)과의 커플링에 의한 상응하는 카르복실산 (V/VI)으로부터의 아미드 II/III의 제조를 나타낸다. 이 커플링은 카르복스아미드를 제조하기 위한 많은 공지된 방식에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 아민 (III)에 의한 산의 축합은, 적절한 극성 비-양성자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등) 중에서 염기 (바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 N-히드록시 트리아졸 (HOAt 또는 HOBt 등) 및 아민 (III)의 존재 하에 카르복실산을 활성화 시약, 예컨대 수용성 카르보디이미드 (EDC)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 대안적 조합 시약 (활성화 시약 및 히드록시 트리아졸, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)를 조합한 시약)을 염기의 존재 하에 사용할 수 있다. 카르복실산을 또한, 적절한 염소화제 (티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)로의 처리에 의해 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 카르복실산은 플루오린화제 (예컨대 시아누릭 플루오라이드)로의 노출시 아실 플루오라이드로 전환될 수 있다. 이어서, 아민 III에 의한 아실 할라이드 (클로라이드 또는 플루오라이드)의 축합 (전형적으로 비-양성자성 용매 중에서 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 수행됨)은 아미드 II/III을 제공할 수 있다.
반응식 3. 에스테르 VIII/IX의 비누화
Figure 112015053465520-pct00034
반응식 3은 에스테르 VIII/IX의 비누화에 의한 산 V/VI의 제조를 나타낸다. 비누화는 유기 공용매, 예컨대 메탄올 및/또는 테트라히드로푸란에 의해 수성 조건 하에 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨을 사용하여 달성될 수 있다.
반응식 4. 클로라이드 X/XI와 아민 XII의 커플링
Figure 112015053465520-pct00035
반응식 4는 아민 (XII)와의 커플링에 의한 클로로-헤테로사이클 X/XI로부터의 VIII/IX의 제조를 나타낸다. 피리다진 X의 경우, 이 커플링은 적절한 용매 (테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 관련 물질) 중에서 강염기 (예를 들어, 리튬 헥사메틸디실릴아지드) 또는 약염기 (예를 들어, 트리에틸아민)를 사용하여, 친핵성 치환을 이용하여 달성될 수 있다. 반응 진행의 주의깊은 모니터링 및 적절한 용매/염기 선택은, 위치선택성 및 과다 첨가가 우려되지 않도록 보장한다. 트리아진 XI의 경우, 치환은 이전에 동일한 화합물 (XI)에 대해 문헌에 기재된 바와 같이 팔라듐-촉매화된 N-아릴화 반응을 이용하여 가장 잘 달성된다 (문헌 [Garnier, E. et al., Synlett, 472-474 (2006)] 참조).
반응식 5. X의 제조
Figure 112015053465520-pct00036
반응식 5는 X의 제조를 나타내고, 이는 이전에 US 2004/0142930 A1에 기재된 방식으로 수행되었다 (문헌 [Yamada, K. et al., "Preparation of Heterocyclic Compounds as Selective Phosphodiesterase V Inhibitors", US 2004/0142930 A1 (July 22, 2004) 참조).
반응식 6. XVII의 제조
Figure 112015053465520-pct00037
에스테르-디올 XV를 아미드 디클로라이드 XVII로 전환시키는 대안적 전략을 반응식 6에 요약하였다. 유기 공용매, 예컨대 메탄올 및/또는 테트라히드로푸란에 의해 수성 조건 하에 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨을 사용하여 달성될 수 있는 XV의 비누화는 XVI을 제공한다. X의 제조에 기재된 것과 유사한 염소화 절차에 따라, 반응물을 물로 켄칭시키기보다는, 물질을 순수 옥시염화인 중에서 환류시키고 (US 2004/0142930 A1 참조), 조 생성물에 과량의 3급 아민 염기 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 하에 또는 이것의 존재 하에 사용된 친핵성 아민 (NH2R1)을 첨가하여 XVII을 수득한다.
반응식 7. II의 제조
Figure 112015053465520-pct00038
반응식 7은 II의 대안적 제조를 나타낸다. 이 전략에서는, 아민 XII를 디클로라이드 XVII에 커플링한다. 디할라이드의 치환은 가장 흔하게는 강염기, 예컨대 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 달성되지만, 이는 약염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 (또는 관련 물질)을 사용하여, 또는 상승된 열적 조건 하에 임의의 염기의 부재 하에, 또는 산 촉매의 존재 하에 달성될 수 있다는 것 또한 고려된다. 모든 경우에, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한 다수의 용매가 적합하다. 4,6-디클로로니코틴아미드의 6-위치에 비해 4-위치의 증가된 반응성으로 인해, 아민의 팔라듐 촉매화된 N-아릴화를 포함한, 화학 합성 분야의 숙련자에 의해 대안적 전략이 또한 고려될 수 있다는 것을 가정하는 것이 적절하다.
반응식 8. XI의 제조
Figure 112015053465520-pct00039
반응식 8은 이전에 US 2002/0061865 A1에 기재된 방식으로 수행될 수 있는 XI의 제조를 나타낸다 (문헌 [Kramer, J.B. et al., "Pyridotriazines and Pyridopyridazines", US 2002/0061865 A1 (May 23, 2002)] 참조).
반응식 9. 펜던트 (pendant) 술파이드의 산화
Figure 112015053465520-pct00040
반응식 9는 펜던트 술파이드가 상응하는 술폰 또는 (XXII의 경우) 술폭시드 (나타내지 않음)로 어떻게 산화될 수 있는지를 나타낸다. 술파이드 (XXII/XXIII)는, 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세트산 중에서 산화제, 예컨대 텅스텐산나트륨 또는 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 술폰 (XXIV/XXV)으로 산화시킬 수 있다. XXII의 술폭시드 (나타내지 않음)로의 부분 산화는 일반적으로 보다 온화한 조건, 예컨대 아세트산 중의 과산화수소를 필요로 하지만; 적절한 시점에 반응물을 켄칭시키면 술폰을 표적화할 때와 동일한 조건을 사용할 수 있다. 트리아진 시리즈에서 술폭시드에 접근하기 위해, 술파이드 기 (Z)를 VII로 치환할 수 있고 (반응식 2), 이어서 상기에 기재된 바와 같이 부분 산화를 수행할 수 있다.
반응식 10. 아닐린 XII의 합성
Figure 112015053465520-pct00041
반응식 4 및 반응식 7에서 사용된 다수의 아닐린은 상업적으로 입수가능하였지만; 일부는 그렇지 않았다. 많은 상업적으로 입수가능하지 않은 아닐린의 합성 전략을 반응식 10에 나타내었다. 상업적으로 입수가능한 XXVI을 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성을 이용하여 에테르 XXVII로 전환시킬 수 있다. 윌리암슨 에테르 형성은 에테르 합성에 대한 통상의 프로토콜이며, 반응은 알콜 및 염기, 예컨대 탄산탈륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 또는 임의 수의 다른 것들의 조합, 그 후 이탈기의 특징을 갖는 상용성 친전자체, 예컨대 지방족, 벤질 또는 알릴 관능기 (가장 통상적으로는 할라이드이지만, 메실레이트/토실레이트 및 다른 기 또한 상용성임)의 첨가로 이루어진다. 반응은 전형적으로 극성 비-양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 이어서, 불균질 촉매, 예컨대 팔라듐, 아연 또는 철 및 수소 공급원, 예컨대 수소 (기체), 염화암모늄 또는 염산을 사용함으로써 XXVII의 니트로 기를 아민 (XXVIII)으로 환원시키고, 이러한 반응은 전형적으로 알콜성 용매 중에서 수행된다. 아릴 브로마이드의 보릴화는 팔라듐 촉매작용을 이용하여 달성할 수 있지만 (문헌 [Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)] 참조); 금속 할로겐 교환 후, 친전자성 보란과의 반응이 또 다른 통상적 접근이다. 보론산 에스테르 (XXIX)는, 다수의 상이한 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 사용하여 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의해 폭넓게 다양한 아릴 및 헤테로아릴 할라이드에 커플링될 수 있다. 하나의 통상적 시약의 조합은, 용매로서의 디옥산 사용 하에, 촉매로서의 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드, 및 염기로서의 삼염기성 인산칼륨 (물 중) (아릴 브로마이드와 반응함)이지만; 다수의 가능한 조합이 존재하며, 일부 설명은 문헌 [Barder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005)]; 및 [Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995)]을 참조한다.
반응식 11. I의 대안적 제조
Figure 112015053465520-pct00042
반응식 11은, 합성 순서의 마지막에 R7 (Ia)에서의 다양성을 도입할 수 있는 수단을 나타낸다. 이러한 전략에서는, XVII 및 XXVIII을 반응식 7에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 커플링할 수 있다. 중간체 XXX를 보호된 아민의 첨가를 통해 1급 아민으로 전환시킨 후 (열적, 또는 선택적 팔라듐 촉매화된 N-아릴화 조건에 의해), 탈보호시키고, 예를 들어 4-메톡시페닐)메탄아민을 엄격히 열적 조건 하에 도입한 후, 양성자성 산 (예컨대 트리플루오로아세트산)에 의해 탈보호시켜 XXXI을 제공할 수 있다. XXXII의 유리 아민으로의 부가반응은 반응식 2에 기재된 것과 동일한 기술을 이용하여 달성될 수 있다. Ia로의 전환은 반응식 10에 기재된 바와 같은 스즈끼 커플링 반응, 뿐만 아니라 다른 교차-커플링 전략, 예컨대 스틸(Stille) 및 네기시(Negishi) 교차-커플링 (문헌 [Stanforth, S.P., Tetrahedron., 54:263-303 (1998)] 참조)을 이용하여 달성될 수 있다.
반응식 12. 아닐린 XII의 대안적 합성
Figure 112015053465520-pct00043
반응식 12는, 일부 헤테로사이클이 전이 금속 촉매화된 커플링 반응을 이용하지 않고 어떻게 카르보닐 관능기로부터 직접 형성되어 아닐린 XII에 도달할 수 있는지를 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 XXXIV를 반응식 10에 기재된 기술에 의해 에테르 XXXV로 전환시키고, 유사하게 XXXVI을 XXXVII로 전환시킬 수 있다. XXXV를 메탄올 중의 암모니아 및 수산화암모늄을 사용하여 직접, 또는 비누화, 및 아미드 형성 (각각 반응식 3 및 2에 기재됨)에 의해 아미드 XXXVIII로 전환시킬 수 있다. 아미드 XXXVIII를 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 등의 시약을 사용한 아미딘 형성, 그 후 아세트산의 존재 하에 히드라진으로의 노출에 의해 트리아졸로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, XXXVIII으로부터 트리아지도클로로실란 (테트라클로로실란 및 나트륨 아지드로부터 계내에서 생성됨, 문헌 [El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38:1257-1260 (1997)] 참조)과의 반응에 의해 테트라졸 XL을 제조할 수 있다. 히드라지드 XLI를, 열적 또는 산 촉매화된 조건 하에 오르토포르메이트 또는 오르토아세테이트와의 축합 반응 (흔히 오르토포르메이트/오르토아세테이트를 용매로서 사용함)에 의해 옥사디아졸로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 히드라지드 XLI의 아세토 변형물을 술폰화 시약, 예컨대 라웨슨(Lawesson) 시약으로의 노출, 또한 이어서 열적 조건 하에, 전형적으로 극성 비-양성자성 용매, 예컨대 디옥산 중에서의 축합에 의해 티아졸로 전환시킬 수 있다. 케톤 XXXVII을, N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (또는 관련 물질)과의 축합, 그 후 아세트산의 존재 하에 히드라진과의 반응에 의해 피라졸 XLIV로 전환시킬 수 있다. XXXIX, XL, 및 XLIV의 경우, 헤테로사이클을 추가로 친전자체, 예컨대 오르가노-할라이드, 에폭시드 또는 활성화된 카르보닐 종과 (무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, 또는 강염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용한 염기성 조건 하에) 또는 비닐 에테르, 예컨대 에톡시에텐과 (산성 조건 하에) 반응시킬 수 있다. 다른 친전자체, 예컨대 실릴 할라이드 또한, 선택적 팔라듐 촉매화된 N-아릴화에서 가능한 바와 같이 성공적일 것이다. 마지막으로, 니트로 화합물을, 반응식 10에 기재된 것들과 유사한 조건을 이용하여 환원에 의해 아닐린 XII로 전환시킬 수 있다. 이러한 나열은, 카르보닐 모이어티 및 그의 유도체 (예컨대 시아니드)의 통상적인 관능기 조작으로부터 이용가능한 헤테로사이클의 제한적 모음은 결코 아니다 (문헌 [Caron, S.,Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011)] 및 그의 참조문헌 참조).
반응식 13. 티오아닐린 XLIX의 합성
Figure 112015053465520-pct00044
반응식 13은 XII의 티오-변형물의 합성을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 산 XLVI로부터 출발하여, 이는 양성자성 산의 존재 하에 메탄올과의 가열에 의해, 뿐만 아니라 산으로부터의 에스테르 합성에 대한 이용가능한 임의의 수의 기술, 예컨대 산 할라이드의 형성 (반응식 2에 기재됨) 후 메탄올과의 반응에 의해 에스테르로 전환될 수 있다. 클로라이드의 치환으로부터 XLVIII을 얻는 것은, 나트륨 티오메톡시드를 사용한 친핵성 부가반응에 의해 달성될 수 있다. 관능화된 아닐린 XLIX로의 전환은 반응식 12에서 예시되고 기재된 것과 동일한 기술에 따른다. 추가로 최종 술파이드 생성물을, 반응식 9에 기재된 산화 조건을 이용하여 술폰으로 산화시킬 수 있다.
반응식 14. 최종 화합물 LV의 합성
Figure 112015053465520-pct00045
반응식 14는 최종 화합물 Ia의 또 다른 형태를 나타낸다. 이 전략에서는, 아닐린 L (반응식 10과 유사하게 니트로 화합물 XXXV의 환원에 의해 제조됨)을 반응식 7로부터의 기술을 이용하여 디클로라이드 XVII에 첨가한다. LII로의 전환은 반응식 1에 기재된 것과 동일한 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 비누화 (반응식 3에 기재됨)는 산 LIII을 제공한다. 산 LIII을 반응식 12에 기재된 기술을 이용하여 다양한 헤테로사이클로 전환시킬 수 있거나, 또는 이를 아민과 커플링하여 반응식 2에 기재된 바와 같이 최종 생성물로서 아미드 LV를 생성할 수 있다.
반응식 15. 아닐린 LVIII (XII의 변형물)의 합성
Figure 112015053465520-pct00046
반응식 15는 XII의 또 다른 변형물을 나타내며, 여기서 아닐린은 탄소-질소 결합을 통해 헤테로사이클로 치환된 것이다. 상업적으로 입수가능한 XXVI로부터 출발하여, 울만(Ullmann) 축합 (최근 개관에 대해서는 문헌 [Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)] 참조)을 이용할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 구리 염 (예컨대 산화구리(I)), 무기 염기 (예컨대 탄산세슘) 및 흔히는 리간드 (그러나, 일부 용매, 예컨대 DMF가 리간드의 역할을 할 수 있기도 함)의 존재 하에 수행된다. 페놀 LVI을, 반응식 10에 기재된 바와 같은 윌리암슨 에테르 조건을 이용하여 에테르 LVII로 전환시킬 수 있다. 아닐린 (LVIII)으로의 전환은 반응식 10에 기재된 바와 같이 니트로 기의 환원에 의해 달성된다.
반응식 16. 아닐린 LIX 및 LXII (XII의 변형물)의 합성
Figure 112015053465520-pct00047
반응식 16은 아닐린 LIX 및 LXII의 합성을 나타낸다. XXVIII/XXVII와 에티닐트리메틸실란의 소노가시라(Sonogashira) 커플링 후 온화한 염기 (예컨대 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중의 탄산칼륨) 또는 플루오라이드 공급원 (예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 플루오린화칼륨)을 사용한 실릴 기의 제거를 이용하여 말단 알킨 LIX 및 LX을 얻을 수 있다. 소노가시라 커플링은 팔라듐 촉매 (예컨대 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐), 구리 촉매, 예컨대 아이오딘화구리(I), 및 염기 (전형적으로 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민)를 사용하여, 염기를 용매로서 사용하거나 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드를 사용하여 수행되지만; 상이한 리간드 및 첨가제를 사용하여, 또한 심지어 촉매의 부재 하에 반응을 수행하는 많은 작업이 이루어졌다 (문헌 [Chinchilla, R. et al., Chem. Rev., 107:874-923 (2007)]; [Chinchilla, R. et al., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011)] 참조). 아닐린 LIX를 반응식 7에 기재된 바와 같이 XVII에 커플링하고, 이어서 반응식 1에 기재된 바와 같이 표적 리간드 I로 전환시키거나, 또는 LXI에 대해 기재된 기술을 이용하여 추가로 정교화할 수 있다 (이어짐). LX를, 휘스겐(Huisgen) 고리화부가반응 (또는 "클릭 화학(Click chemistry)")를 이용하여 1,2,3-트리아졸로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 구리 촉매 (통상적으로 황산구리(II)), 환원제 (예컨대 나트륨 아스코르베이트)를 사용하여 알킨과 아지드 사이에서 수행되며, 반응은 다수의 용매/공용매, 예컨대 물, tert-부틸 알콜, 테트라히드로푸란 및 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 이러한 고리화부가반응에 대한 다양성 및 다목적성을 기재하는 많은 작업이 이루어졌고, 개관에 대해서는 문헌 [Kolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001)], 및 [Meldal, M.et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008)]을 참조한다. 휘스겐 고리화부가반응이 제거가능한 기, 예컨대 메틸 피발레이트에 의해 수행되는 경우, 이는 반응식 12에 기재된 바와 같이 제거되어 트리아졸 알킬화될 수 있다. 다른 방식으로, 니트로 기를 반응식 10에 기재된 바와 같이 환원시킬 수 있고, LXII를 반응식 7에 기재된 바와 같이 XVII와 반응하도록 진행시킬 수 있다.
반응식 17. LXV의 합성
Figure 112015053465520-pct00048
반응식 17은 끝에서 두번째의 화합물 LXV (반응식 1에 기재된 커플링 절차를 이용하여 표적 리간드로 전환됨)의 합성을 나타낸다. 중간체 LXIII (반응식 16 및 반응식 7에 기재된 기술을 이용하여 제조됨)를, 니트릴 옥시드 (N-히드록시이미도일 클로라이드 및 온화한 비-친핵성 염기로부터 계내에서 형성됨)와의 [3+2] 고리화부가반응을 이용하여 이속사졸 LXV로 전환시킬 수 있다. 반응은 비-양성자성 용매 (예컨대 디클로로에탄) 중에서 열적으로 수행될 수 있으나, 최근의 작업에서는 반응에서의 촉매의 유용성이 기재되었다 (문헌 [Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008)] 참조).
반응식 18. LXXI의 합성
Figure 112015053465520-pct00049
반응식 18은 표적 화합물 LXX 및 LXXI의 합성을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 LXVI를 반응식 10에 요약된 전략에 따라 아닐린 LXVIII으로 전환시킬 수 있다. LXVIII의 XVII로의 부가반응은 반응식 7에 기재된 기술에 따르며, 이는 LXIX를 제공하고, 이를 반응식 1에 기재된 전략에 따라 아민 IV에 커플링할 수 있다. 시아노-함유 LXX의 옥사디아졸 LXXI로의 전환은, 시아니드에 대한 히드록실아민의 친핵성 부가반응 (전형적으로 극성 양성자성 용매, 예컨대 물 또는 알콜 중에서 염기성 조건 하에 수행됨), 그 후 아세트산 무수물에 의한 아실화 및 축합 (극성 비-양성자성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 아세트산 무수물과의 중간체의 가열에 의해 수행됨)에 의해 달성될 수 있다.
실시예
화학식 I의 화합물의 제조, 및 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 하기 실시예에 나타낸 절차 및 관련 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에서 이용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한적인 것으로 의도되지 않으며, 화학식 I의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 나타내도록 의도된다. 이들 실시예에서 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않은 경우, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조 및 농축"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서의 유기 용매 중의 용액의 건조 후 여과 및 여액으로부터의 용매 제거 (일반적으로 감압 하에, 또한 제조되는 물질의 안정성에 적합한 온도에서)를 지칭한다. 컬럼 크로마토그래피는, 지시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리하며, 이스코(Isco) 중간압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 예비충전된 실리카 겔 카트리지로 수행하였다. 화학 명칭은 캠드로 울트라(ChemDraw Ultra), 버젼 9.0.5 (캠브릿지소프트 (CambridgeSoft))를 사용하여 결정하였다. 하기 약어가 사용된다:
NaHCO3 (aq) = 포화 수성 중탄산나트륨
염수 = 포화 수성 염화나트륨
DCM = 디클로로메탄
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
rt = 주변 실온 (일반적으로 약 20 내지 25℃)
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
제조
하기에 기재되는 제조는, 상업적 공급원으로부터 구입하지 않은, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 시약의 합성에 대한 것이다. 표 및 반응식에서의 모든 키랄 화합물은 달리 특정되지 않는 한 라세미형이다.
역상 제조용 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")는 YMC S5 ODS 컬럼 (20 x 100, 20 x 250, 또는 30 x 250 밀리미터 ("mm"))을 사용하여 시마쯔(Shimadzu) 8A 액체 크로마토그래프로 수행하였다. 구배 용리는 메탄올 ("MeOH")/물 혼합물 (0.1% 트리플루오로아세트산 ("TFA")의 존재 하에)로 수행하였다.
실시예의 특성화에 이용된 분석용 HPLC 방법
분석용 HPLC는 하기 방법을 이용하여 시마쯔 LC10AS 액체 크로마토그래프 상에서 수행하였다:
방법 A (달리 지시되지 않는 한, 모든 경우에 사용됨):
4분 ("min")에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 선형 구배와, 100% B에서 1분 ("min") 유지
220 나노미터 ("nm")에서의 자외선 ("UV") 가시화
컬럼: YMC S5 ODS 발리스틱(Ballistic) 4.6 x 50 mm
유량: 4 밀리리터 ("mL")/min
용매 A: 0.2% 인산, 90% 물, 10% 메탄올
용매 B: 0.2% 인산, 90% 메탄올, 10% 물
방법 B:
컬럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 ㎛
이동 상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 4 min
유량: 4 mL/min
분석 시간: 5 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 C:
컬럼: 워터스 선파이어(Waters SunFire) C18, 4.6 x 50 mm x 5 ㎛
이동 상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 4 min
유량: 4 mL/min
분석 시간: 5 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 D:
컬럼: 페노메넥스® 루나 C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 ㎛
이동 상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 4 min
유량: 4 mL/min
분석 시간: 5 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 E:
컬럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛ 입자
이동 상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 3 min
유량: 1.11 mL/min
분석 시간: 4 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 F:
컬럼: 워터스 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 ㎛
이동 상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 12 min
유량: 4 mL/min
분석 시간: 15 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: 254 nm에서의 UV
방법 G:
컬럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛ 입자
이동 상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 3 min
유량: 1.11 mL/min
분석 시간: 4 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 H:
컬럼: (LCMS) 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 ㎛ 입자
이동 상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 4 min
유량: 4 mL/min
분석 시간: 5 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 I:
컬럼: 워터스 엑스가교(Waters XBridge) C18, 4.6 x 50 mm, 5 ㎛ 입자
이동 상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 4 min
유량: 4 mL/min
분석 시간: 5 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 J:
컬럼: (LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛ 입자
이동 상: (A) 물; (B) 아세토니트릴
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 2% 내지 98% B (0 내지 1 min) 98% B (1.5 min까지) 98% 내지 2% B (1.6 min까지)
구배 시간: 1.6 min
유량: 0.8 mL/min
분석 시간: 2.2 min
검출:
검출기 1: 254 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 K:
컬럼: (LCMS) BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 ㎛ 입자
이동 상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 1.8 min
유량: 1.2 mL/min
분석 시간: 4 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 L:
컬럼: (LCMS) 선파이어 C18 2.1 x 30 mm, 2.5 ㎛ 입자
이동 상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 2 min
유량: 1 mL/min
분석 시간: 3 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 M:
컬럼: (LCMS) 선파이어 C18 2.1 x 30 mm, 3.5 ㎛ 입자
이동 상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 4 min
유량: 1 mL/min
분석 시간: 5 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 N:
컬럼: 워터스 선파이어 C18 (3 x 150 mm), 3.5 ㎛
이동 상:(A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 12 min
유량: 0.5 mL/min
분석 시간: 15 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: 254 nm에서의 UV
방법 O:
컬럼: 워터스 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 ㎛
이동 상:(A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 0 내지 50% B (0 내지 15 min) 50 내지 100% B (15 내지 18 min)
구배 시간: 18 min
유량: 1 mL/min
분석 시간: 23 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: 254 nm에서의 UV
방법 P:
컬럼: 엑스가교 페닐 (4.6 x 150 mm), 3.5 ㎛
이동 상:(A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 10 내지 100% B
구배 시간: 12 min
유량: 1 mL/min
분석 시간: 15 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: 254 nm에서의 UV
방법 Q:
컬럼: YMC 콤비스크린(COMBISCREEN)® ODS-A, 4.6 x 50 mm, S-5
이동 상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 4 min
유량: 4 mL/min
분석 시간: 5 min
검출:
검출기 1: 254 nm에서의 UV
방법 R:
컬럼: (LCMS) 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 ㎛ 입자
이동 상: (A) 2:98 아세토니트릴:물; (B) 98:2 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0 내지 100% B
구배 시간: 1.7 min
유량: 1 mL/min
분석 시간: 4 min
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
제조 1
Figure 112015053465520-pct00050
단계 1
아세토니트릴 (270 mL) 중의 디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (12.4 mL, 68.3 mmol) 및 트리에틸아민 (10.5 mL, 75 mmol)의 냉각 (0℃) 혼합물에 4-아세트아미도벤젠술포닐아지드 (16.74 g, 69.7 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 이 때 고체를 여과에 의해 제거하고, 1:1 헵탄:디에틸 에테르로 세정하였다. 여액을 농축시키고, 이어서 1:1 헵탄:디에틸 에테르 중에 재용해시켰다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 한번 더 농축시켜 조 생성물 Int1 (12.2 g, 50.8 mmol)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00051
단계 2
Int1 (12.2 g, 50.8 mmol)을 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (14 g, 53.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류 슬러지에 아세트산 (100 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 용기에 응축기를 장착하고, 환류 하에 6시간 동안 가열하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 조 슬러지를 자동화된 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르 (x2)로 적정하여 Int2 (5.25 g, 28.5 mmol)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00052
단계 3
Int2 (3.77 g, 20.47 mmol)를 함유하는 350 mL 질소 퍼징된 슈렝크(Schlenk) 플라스크에 옥시염화인 (38 mL, 408 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 3.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 옥시염화인을 진공에서 제거하였다. 조 오일을 클로로포름 중에 용해시키고, 재농축시키고, 이어서 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 두 층을 분별 깔때기로 옮기고, 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 2회 및 염수 (포화 수성 염화나트륨)로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화된 크로마토그래피 (5 내지 90% EtOAc:헥산)로 정제하여 Int3 (3.64 g, 16.3 mmol)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00053
단계 4
바이알에 Int3 (100 mg, 0.45 mmol), 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.36 mmol) 및 아세토니트릴 (0.5 mL)을 넣고, 밀봉하고, 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 50% EtOAc:헥산)로 정제하여 Int4 (65 mg, 0.20 mmol)를 수득하였다. Int4의 결정 구조에 의해 시리즈의 위치화학을 확인하였음을 인지한다.
Figure 112015053465520-pct00054
단계 5
Int4 (65 mg, 0.20 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF, 2 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (물 중 2 M, 0.40 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, THF를 감압 하에 제거하였다. 잔류 용액을 물로 희석하고, 이어서 1 M 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이어서 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류 산을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 0.9 mL) 중에 용해시키고, 듀테로메틸아민 (HCl 염, 16 mg, 0.23 mmol, 알드리치(Aldrich), 카탈로그 번호 176001, 99 원자% D), 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.58 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU, 88 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 교반하고, 이어서 물 (~15 mL)로 세정하여, 베이지색 침전물을 얻었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 또한 이어서 헥산으로 세정하여 Int5 (33 mg, 0.095 mmol)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00055
단계 6
Int5 (52 mg, 0.17 mmol)를 아세트산 (1.7 mL) 및 과산화수소 (30% 수용액, 0.34 mL, 3.34 mmol) 중에 용해시키고, 텅스텐산나트륨 이수화물 (55 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화된 크로마토그래피 (20% 내지 100% EtOAc:헥산)로 정제하여 Int6을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00056
대안적으로 Int5를 하기와 같이 제조할 수 있다.
제조 2
Figure 112015053465520-pct00057
단계 1
Int1 (41.6 g, 182 mmol)을 디에틸 에테르 (300 mL) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (47.8 g, 182 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류 슬러지에 아세트산 (300 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 용기에 응축기를 장착하고, 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 이어서 1,2-디클로로에탄 (300 mL) 중에 용해시키고, 재농축시켰다. 생성된 슬러리를 THF (600 mL) 및 MeOH (200 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (3 M aq. 201 mL, 602 mmol)를 5분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 물 및 1 M NaOH를 첨가하여 균질 용액 (총 부피 = 400 mL, pH ~12)을 생성시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르로 2x, 또한 디클로로메탄으로 2x 세척하였다. pH ~7까지 농축 HCl을 첨가하였고, 이어서 물을 감압 하에 제거하여, ~50 mL의 부피가 되었고, 현탁액이 치밀 패킹된 고체가 될 때까지 0℃에서 여기에 농축 HCl을 첨가하였다. 이 고체를 여과하고, 1 M HCl, 또한 이어서 디클로로메탄으로 세정하였다. 밤새 통풍 건조 (필터 패드 상에서 물질로 공기를 통과시킴) 후, 고체를 오산화인 상에서 건조기 내에서 진공 하에 3 내지 5일 동안 건조시켜 27.5 g (97%)의 Int7을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00058
단계 2
Int7 (10 g, 64.1 mmol)을 1 L RBF에 넣고, 트리에틸아민 (8.9 mL, 64.1 mmol), 그 후 옥시염화인 (50 mL, 546 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 건조 튜브가 장착된 수 냉각된 응축기 (24/40 조인트 크기)를 부착하였다. 플라스크를 실온 오일조에 넣고, 자체-환류 중단되면, 온도를 80℃로 상승시켰다. 이 온도에 도달하고, 격렬한 환류가 진정되면, 온도를 다시 110℃로 상승시키고, 반응을 120분 동안 진행시켰다. 가열을 중단시키고, 반응물을 ~90℃ (오일조 온도)로 냉각시키고, 이 때 무수 1,2-디클로로에탄 200 mL를 첨가하고, 플라스크를 감압 하에 농축시켰다. 옥시염화인을 함유하는 응축물 처리에 주의하였다. 따라서, 급속 교반 에탄올/빙조에 모든 증류액을 서서히 일부분씩 부었다. 이어서, 잔류물에 무수 1,2-디클로로에탄 200 mL를 첨가하고, 혼합물을 음파처리하고, 이어서 농축시켰다. 마지막으로 무수 1,2-디클로로에탄 300 mL를 첨가하고, 용기의 측면을 액체 내로 긁어내고, 시스템을 음파처리하고, ~10분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 패킹된 셀라이트(CELITE)®로 여과하고, 총 여액 부피가 ~800 mL가 될 때까지 패드를 디클로로메탄으로 세정하였다. 이것을 2 L RBF로 옮기고, 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 THF (200 mL) 중에 용해시키고, 이어서 듀테로메틸아민 (HCl 염, 2.26 g, 32 mmol)을 첨가한 후, N,N'-디이소프로필에틸아민 (18 mL, 103 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트® 상에 흡착시켰다. 셀라이트®를 건조시키고, 중간 등급 유리 프릿 상에 옮기고, 조 생성물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트®로부터 플러싱하고, 여액을 재농축시키고, 이어서 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트® 상에 재흡착시켰다. 이어서, 이 물질을 건조 로딩 하에 자동화된 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있었다. 순수 분획을 합쳐 4.56 g (33%)의 Int8을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00059
단계 3
Int8 (3.19 g, 15.26 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 2-(메틸티오)아닐린 (2.10 mL, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 이 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS, THF 중 1 M, 38 mL, 38 mmol)를 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 이어서 1 M (aq.) HCl 22 ml를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 생성된 균질 용액을 급속 교반 물 (600 mL)에 부어 백색 침전물을 얻었다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 물, 또한 이어서 헥산으로 세정하였다. 분말을 건조시키고, Int5로서 진행시켰다.
Figure 112015053465520-pct00060
실시예 1
Figure 112015053465520-pct00061
5-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 (22 mg, 0.18 mmol)을 Int6 (15 mg, 0.044 mmol)과 합쳤다. 용기에 디메틸아세트아미드 (DMA, 0.5 mL), 그 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3, 6.0 mg, 0.0065 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스, 7.6 mg, 0.013 mmol) 및 탄산세슘 (57 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용기를 배기시키고, 질소로 3회 재충전시키고, 이어서 4.5시간 동안 145℃로 가열하였다. 조 생성물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 약 2 ml의 부피로 진공에서 농축시키고, 이 때 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 슬러리를 10분 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (x5)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 탈이온수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 고체를 2:1 아세토니트릴:물 중에 용해시키고, 동결시키고, 이어서 동결건조기 상에서 밤새 건조시켜 1 (8.4 mg, 0.019 mmol)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00062
실시예 1의 생성물과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00063
Figure 112015053465520-pct00064
Figure 112015053465520-pct00065
Figure 112015053465520-pct00066
Figure 112015053465520-pct00067
제조 3
Figure 112015053465520-pct00068
단계 1
2-브로모-6-니트로페놀 (5.0 g, 22.9 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.75 g, 34.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (2.15 mL, 34.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 조 반응물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (2회) 및 물 (2회)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int9 (5.12 g, 96%)를 수득하였다. LC 체류 시간 0.92 [J].
단계 2
Int9 (5.12 g, 22.1 mmol)를 에틸 알콜 (150 mL) 및 물 (50 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 아연 (5.77 g, 88 mmol) 및 염화암모늄 (2.36 g, 44.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 이어서 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 3회 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 수집하였다 (4.3 g, 96%). LC 체류 시간 0.75 [J]. m/z: 201.8 (MH+).
단계 3
Int10 (2.0 g, 9.9 mmol)을 디옥산 (40 mL) 중에 용해시키고, 용기를 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 비스(피나콜레이토)디보론 (3.77 g, 14.85 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물 (404 mg, 0.49 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.91 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 재충전시키고, 이어서 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 이어서 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (x3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 자동화된 크로마토그래피 (~40% 에틸 아세테이트로 용리)를 이용하여 정제하여 Int11 (2.0 g, 81%)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00069
제조 4
Figure 112015053465520-pct00070
2-브로모-4-메틸티아졸 (201 mg, 1.13 mmol), Int11 (309 mg, 1.24 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (디옥산 중 36.8 mg) (8 mL)의 교반 혼합물을, 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 삼염기성 인산칼륨 (물 중 2 M, 1.69 mL, 3.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 자동화된 크로마토그래피로 정제하여 Int12 (218 mg, 83%)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00071
제조 5
Figure 112015053465520-pct00072
단계 1
DMF (3 mL) 중의 2-브로모-6-니트로페놀 (290 mg, 1.33 mmol), 1H-피라졸 (136 mg, 2.00 mmol) 및 산화구리(I) (190 mg, 1.33 mmol)를 함유하는 바이알을 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 탄산세슘 (867 mg, 2.66 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 추가의 정제 없이 진행시켰다.
단계 2
단계 1의 조 생성물을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (269 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (0.12 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하고, 농축시키고, 자동화된 크로마토그래피로 정제하여, 1-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸 (115 mg, 39% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 1.34 [J].
단계 3
1-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸 (230 mg, 1.05 mmol)을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 아연 (274 mg, 4.2 mmol), 염화암모늄 (112 mg, 2.10 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 자동화된 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (150 mg, 76% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 0.68 [J]. 190 (MH+).
제조 6
Figure 112015053465520-pct00073
단계 1
압력 용기 내의 DMA (10 mL) 중의 1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠 (577 mg, 2.487 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (175 mg, 0.249 mmol), 및 아이오딘화구리(I) (189 mg, 0.995 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 이를 통해 5분 동안 건조 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 에티닐트리메틸실란 (1.757 mL, 12.43 mmol) 및 비스(이소프로필)아민 (7.74 mL, 54.7 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 즉시 황색 용액이 되었다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 가온 105℃ 욕조에 넣었다. 105℃에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후, 디이소프로필아민 및 과량의 TMS-아세틸렌을 증발시키고, 이어서 150 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 1:1 수산화암모늄: sat. 염화암모늄으로 1회, 포화 염화암모늄으로 1회, 10% 수성 LiCl로 1회, 또한 염수로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 24 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하여 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. ((2-메톡시-3-니트로페닐)에티닐)트리메틸실란 (177 mg, 28% 수율)을 불순한 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
메탄올 (7 mL) 중의 ((2-메톡시-3-니트로페닐)에티닐)트리메틸실란 (177 mg, 0.710 mmol) 및 탄산칼륨 (294 mg, 2.130 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 때 반응물을 EtOAc (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출하고, 이어서 합쳐진 유기 층을 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 12 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 이어서 디클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 1-에티닐-2-메톡시-3-니트로벤젠 (74 mg, 0.397 mmol, 55.9% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3
벤조산 (2 mg, 0.016 mmol), L-아스코르브산 나트륨 염 (2 mg, 10.10 ㎛ol), 및 황산구리(II) (2 mg, 0.013 mmol)를 모두, 1-에티닐-2-메톡시-3-니트로벤젠 (74 mg, 0.418 mmol)을 함유하는 작은 플라스크에 칭량 투입하였다. tert-부틸 알콜 (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 아지도메틸 피발레이트 (197 mg, 1.253 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 반응이 완료되었다. 반응물을 50 mL 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 희석하고, 1:1 물:염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축시키고, 12 g ISCO컬럼 상에 로딩하여, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. (4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (116 mg, 0.333mmol, 80% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00074
단계 4
메탄올 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.000 mL) 중의 (4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (76 mg, 0.227 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (물 중 1 N, 0.491 mL, 0.491 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 탈보호가 완료되었다. 반응물을 0.75 mL 1 M (aq.) HCl로 중화시키고, 이어서 고체로 농축시켰다. 4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (50 mg, 0.204 mmol, 90% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
DMF (2 mL) 중의 4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (50 mg, 0.227 mmol)의 용액에 탄산세슘 (222 mg, 0.681 mmol), 그 후 아이오도메탄 (0.031 mL, 0.500 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 물질을 여과하고, 농축시키고, 12 g 실리카 컬럼 상에 로딩하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리). (주: 위치화학을 결정학으로 확인함).
이성질체 A: 4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 (19 mg, 0.081 mmol, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00075
이성질체 B: 4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-2-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (6 mg, 0.026 mmol, 11% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00076
단계 6
EtOH (1 mL) 및 물 (0.143 mL) 중의 이성질체 A: 4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 (20 mg, 0.085 mmol), 아연 (55.8 mg, 0.854 mmol) 및 염화암모늄 (45.7 mg, 0.854 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물 (50 mL)로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-메톡시-3-(1-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아닐린 (16 mg, 0.074 mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
EtOH (1 mL) 및 물 (0.143 mL) 중의 이성질체 B: 4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (21 mg, 0.09 mmol), 아연 (58.6 mg, 0.897 mmol) 및 염화암모늄 (48 mg, 0.897 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물로 희석하고 (50 mL), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아닐린 (19 mg, 0.084 mmol, 93% 수율)을 수득하였다. 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
제조 7
Figure 112015053465520-pct00077
단계 1
1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠 대신에 출발 물질로서 3-브로모-2-메톡시아닐린 (268 mg, 1.326 mmol)을 사용하여, 제조 6과 정확히 동일한 방식으로 2-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 (231 mg, 0.79 mmol, 59% 수율)을 제조하였다.
단계 2
메탄올 (5 mL) 중의 2-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 (253 mg, 1.153 mmol) 및 탄산칼륨 (478 mg, 3.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 반응이 완료되었다. 반응물을 EtOAc (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 이어서 합쳐진 유기 층을 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 12 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 이어서 디클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 3-에티닐-2-메톡시아닐린 (75 mg, 0.510 mmol, 44.2% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
제조 8
Figure 112015053465520-pct00078
단계 1
농축 (30 내지 35%) 수성 수산화암모늄 (100 mL)을 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트 (12 g, 60.9 mmol)에 첨가하고, 생성된 오렌지색 부분 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 후처리하여 적색-오렌지색 반-고체를 수득하였고, 여기에 물 (~200 mL) 및 아세트산 (~15 mL)을 첨가하고, 슬러리를 1 내지 2시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수집하였고, 이를 물로 세정하고, 건조시켜 9.42 g (85%)의 담황색 고체를 순수 생성물로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.59 분 [J].
단계 2
DMF (10 mL) 중의 2-히드록시-3-니트로벤즈아미드 (1 g, 5.49 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.276 g, 16.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하여 오렌지색 슬러리를 얻었다. 이어서, 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산 (0.603 mL, 7.14 mmol)을 서서히 첨가하여 일부 비등을 일으켰다. 반응물을 실온에서 추가의 5분 동안 교반하고, 이어서 ~1 h 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (~25 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 추출물을 농축시켜 조 생성물을 잔류 DMA를 함유하는 갈색 액체로서 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 4 g 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, 용리액으로서 EtOAc/헥산으로 용리하였다. 0.58 g (46%)의 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00079
단계 3
EtOH (20 mL) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3-니트로벤즈아미드 (0.58 g, 2.498 mmol)의 용액을 수분 동안 질소로 스파징한 후, Pd/C (0.266 g, 0.125 mmol)를 첨가하고, 이어서 플라스크를 벌룬을 사용하여 수소 기체로 퍼징하고, 혼합물을 실온에서 수소 하에 ~2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 스파징하여 수소를 제거하고, 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, 생성된 투명한 거의 무색의 여액을 밤새 진공 하에 농축시켰다. 503 mg의 밝은 회색 고체를 생성물로서 수득하였다. 물질을 임의의 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure 112015053465520-pct00080
제조 9
Figure 112015053465520-pct00081
단계 1
실온에서 DMF (100 mL) 중의 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트 (10 g, 50.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.02 g, 101 mmol)을 첨가한 후, 메틸 아이오다이드 (6.34 mL, 101 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 1 h 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시고, 이어서 분쇄 아이스 (~100 mL)를 첨가한 후, 물을 ~400 mL의 총 부피까지 첨가하여 추가로 희석하여 황색 고체를 결정화시켰다. 슬러리를 수분 동안 교반하고, 이어서 진공 여과에 의해 수집하고, 생성된 초기의 황색 고체를, 모든 황색이 여액으로 세정하여져 깔때기 내에 거의 백색 고체가 형성될 때까지 추가의 물 (~100 mL)로 세정하였다. 이어서, 깔때기 내의 부분 통풍 건조된 고체를 플라스크로 옮기고, 진공 하에 밤새 추가로 건조시켜 10.5 g (98%)의 황색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.83 [J].
단계 2
메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트 (11 g, 52.1 mmol)를 메탄올 중의 암모니아의 저온 용액 (7 N, 250 mL) 중에 용해시키고, conc. 수성 수산화암모늄 (100 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 (~17 h) 온화하게 교반하였다. 반응 혼합물을 약간 가온된 수조를 사용하여 회전증발기 상에서 농축시켜 생성물의 수성 슬러리를 수득하였다. 이 슬러리를 추가의 물 (~300 mL)로 희석하고, 잠시 음파처리하고, 이어서 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 생성된 황색 고체를 추가의 물 (~100 mL)로 세정하였다. 고체를 수시간 동안 깔때기 내에서, 이어서 진공 하에 통풍 건조시켜 7.12 g의 황색 고체를 순수 생성물로서 수득하였다. 여액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출한 후 추출물을 염수로 세척하여 생성물의 제2 수확물을 얻고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 디캔팅하고, 진공 하에 농축시켜 1.67 g의 추가의 생성물을 황색 고체 (86% 전체 합계 수율)를 수득하였다. LC 체류 시간 0.58 [J]. MS(E+) m/z: 197 (MH+).
단계 3
2-메톡시-3-니트로벤즈아미드 (7.1 g, 36.2 mmol)를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (48.5 mL, 362 mmol) 중에서 슬러리화하고, 혼합물을 95℃로 가열하여 투명한 담황색 용액을 얻었다. 이 온도에서 ~30 min 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 생성된 황색 오일을 1,2-디클로로에탄 (40 mL 부분)으로 2회 공비증류시켜 임의의 잔류 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈의 완전한 제거를 보장하였다. 이렇게 얻어진 조 오일을 즉시 에탄올 35 mL 중에 용해시키고, 이를 즉시 하기 단계에서 사용하였다.
별도의 플라스크 내에서 에탄올 (150 mL)과 아세트산 (AcOH, 35 mL)의 혼합물을 제조하고, 생성된 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 냉각되면, 히드라진 수화물 (17.59 mL, 362 mmol)을 적가하였다. 이 때, 상기에서 제조된 조 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 부가생성물을 함유하는 용액을, 이전에 제조된 히드라진을 함유하는 잘 교반된 빙냉 혼합물에 캐뉼라를 통해 ~15 min에 걸쳐 적가하여 옮겼다. 첨가 동안, 용액 내에서 담황색 고체가 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 생성된 흐린 황색 혼합물을 실온으로 가온시키고, ~4 h 동안 교반하였다. 이 때 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 농축시켜 에탄올의 일부를 제거하고, 추가의 물로 희석하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 추가 부분의 물로 세척하고, 깔때기 내에서, 이어서 진공 하에 통풍 건조시켜 5.5 g (69%)의 담황색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.62 [J]. MS(E+) m/z: 221 (MH+).
단계 4
실온에서 디클로로메탄 (25 mL) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (1.76 g, 7.99 mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 휘니그(Hunig) 염기, 1.954 mL, 11.19 mmol) 및 N,N'-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.098 g, 0.799 mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl, 1.701 mL, 9.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황갈색 반-고체를 조 생성물로서 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (hex/에틸 아세테이트; 40 g 컬럼)로 정제하여 주 생성물을 함유하는 분획을 수득하였다. 이들 분획을 농축시켜 위치이성질체의 명백한 2:3 혼합물로서 1.26 g (45%)의 투명한 오일을 목적 생성물 (1.26 g, 3.60 mmol, 45% 수율)로서 수득하였다. HPLC RT = 3.44 및 3.53 min. LCMS (m+1) = 351. 주 이성질체:
Figure 112015053465520-pct00082
단계 5
EtOH (50 mL) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (1.26 g, 3.60 mmol)의 슬러리에 Pd/C (탄소 상 10%) (0.115 g, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 4시간 동안 벌룬으로부터 수소 기체를 공급하였다. 이 때, 벌룬을 제거하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 이어서 셀라이트® 패드로 여과하여 촉매를 제거하고, 생성된 투명한 무색 여액을 농축시켜 1.12 g (97%)의 생성물을 투명한 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고체화시켰다. HPLC 및 LCMS 분석에서는 위치이성질체의 ~2:3 혼합물인 것으로 나타났다. HPLC 피크 RT = 2.70 min (주 이성질체) 및 3.01 min (부 이성질체).
제조 10
Figure 112015053465520-pct00083
단계 1
DMF (20 mL) 중의 제조 9의 단계 3으로부터의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (2.23 g, 10.13 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (4.20 g, 30.4 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 후, DMF (5 mL) 중의 아이오도메탄 (0.855 mL, 13.67 mmol)의 용액을 시린지를 통해 2 min에 걸쳐 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 rt로 가온시켰다. 실온에서 ~4 h 동안 교반한 후, LCMS 분석에서는, 각각 ~2:1 비율의 생성물의 위치이성질체 혼합물로의 완전하고 명백한 전환이 나타났다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (~50 mL)로 희석하고, 용액을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 10% aq. LiCl (2 x 20 mL), 물 (20 mL), 이어서 염수로 세척한 후, 농축시켜 2.17 g (91%)의 황색 오일을 조 생성물로서 수득하였고, 이를 그대로 황색 고체로 고체화시켰다. 이 조 물질을 이전의 유사한 반응으로부터의 추가의 조 생성물 (~0.45 g)의 또 다른 배치와 합치고, 물질을 초임계 유체 크로마토그래프 (SFC)로 정제하여 이성질체를 분해하여 (조건: 컬럼 = 키랄 IC 3x25 cm, 5 ㎛; 컬럼 temp. = 35℃; 유량 = 200 mL/분; 이동 상 = CO2/메탄올 = 80/20; 주입 프로그램 = 스태킹됨 (2.3분/사이클), 주입 당 2.5 ml; 샘플러 conc. (mg/mL): 60 mg/mL; 검출기 파장 = 220 nm) 1.87 g (65%)의 주 이성질체를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00084
단계 2
EtOH (50 mL) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (1.87 g, 7.98 mmol)의 용액을 수분 동안 질소로 스파징한 후, 5% Pd-C (0.850 g, 0.399 mmol)를 첨가한 후, 수분 동안 벌룬으로부터의 수소로 스파징하고, 이어서 혼합물을 rt에서 1.5 h 동안 수소 벌룬 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 질소로 스파징하여 촉매를 불활성화시키고, 혼합물을 셀라이트® 패드로 여과 (추가량의 EtOH로 세척)하고, 생성된 생성물을 함유하는 투명한 무색 여액을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 물질을 2 부분의 무수 톨루엔 (각각 ~25 mL)으로 공비증류시켜 회백색 고체를 수득하였고, 이를 진공 하에 추가로 건조시켜 1.5 g (92%)의 자유 유동 백색 고체를 순수 생성물로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00085
제조 11
Figure 112015053465520-pct00086
단계 1
이전에 제조 9의 단계 3에 기재된 절차를 이용하고, 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민으로 대체하여 제조하여 1.32 g (74%)의 생성물, 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 어두운 색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00087
단계 2
이전에 제조 9의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여 제조하여, 0.97 g (86%)의 생성물을 투명한 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고체화시켰다 (특성화하지 ?訪各?).
제조 12
Figure 112015053465520-pct00088
단계 1
나트륨 아지드 (497 mg, 7.65 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (5.0 mL) 중에 현탁시키고, 사염화규소 (0.322 mL, 2.80 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 유백색이 되었다. 이 때 아미드 기재 (500 mg, 2.55 mmol)를 고체로서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 75℃에서 4 h 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 음파처리 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 556 mg (99%)의 황색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.65 [J]. MS(E+) m/z: 222 (MH+).
단계 2
DMF (1.0 mL) 중의 5-(2-메톡시-3-니트로페닐)-2H-테트라졸 (535 mg, 2.419 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.303 mL, 4.84 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (~100 mL)로 희석하고, 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 10% aq. LiCl (2 x 40 mL), 물 (40 mL), 이어서 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 0.6 g 의 황색 오일을 조 생성물로서 위치이성질체의 ~3:1 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 SFC로 정제하여 위치이성질체를 분해하였다. 주 위치이성질체가 최초 용리된 생성물이었다 (조건: 컬럼 = 셀 45x25cm, 5 ㎛; 컬럼 temp. = 40℃; 유량 = 250 mL/min; 이동 상 = CO2/MeOH = 70/30; 주입 프로그램 = 스태킹 (2.5 min/사이클), 주입 당 1.0 mL; 샘플러 conc. (mg/ mL) = 60; 검출기 파장 = 220 nm).
주 위치이성질체 (372 mg, 65% 수율).
Figure 112015053465520-pct00089
부 위치이성질체 (139 mg, 24% 수율).
Figure 112015053465520-pct00090
단계 3
EtOH (10 mL) 중의 5-(2-메톡시-3-니트로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 (0.37 g, 1.573 mmol)의 용액을 수분 동안 질소로 스파징한 후, 5% Pd-C (탄소 상 10%) (0.084 g, 0.079 mmol)를 첨가한 후, 수분 동안 벌룬으로부터의 수소로 스파징하고, 이어서 혼합물을 실온에서 수소 벌룬 하에 1.5 h 동안 방치시켰다. 이어서, 혼합물을 질소로 스파징하여 촉매를 불활성화시키고, 혼합물을 밀리포어 45 μ 필터로 여과 (추가량의 EtOH로 세척)하고, 생성된 생성물을 함유하는 투명한 무색 여액을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 진공 하에 추가로 농축시킨 후, 고체가 얻어졌고, 이 물질을 2 부분의 무수 톨루엔 (각각 ~25 mL)으로 공비증류시키고, 이어서 진공 하에 추가로 건조시켜 0.286 g (89%)의 무색 오일을 순수 생성물로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00091
상응하는 부 위치이성질체를 유사한 방식으로 환원시켜 119 mg (98%)의 상응하는 아닐린을 수득하였다. LC 체류 시간 0.52 [J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+).
제조 13
Figure 112015053465520-pct00092
단계 1
DMF (25 mL) 중의 2-히드록시-3-니트로벤조산 (1.0 g, 5.46 mmol), 아이오도메탄 (1.02 mL, 16.4 mmol) 및 탄산칼륨 (3.02 g, 21.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 격렬히 교반하며 빙수 [100 mL]로 희석하고, 이어서 여과하였다. 고체 생성물을 건조시켜 0.962 g의 백색 고체 생성물 (83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00093
단계 2
메탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트 (0.962 g, 4.56 mmol)의 교반 용액을 75℃로 가열하였다. 1.0 N (aq.) 수산화나트륨 (9.57 mL, 9.57 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 메탄올 용매를 제거하였다. 잔류물을 1 N (aq.) HCl 용액으로 pH ~1로 산성화시키고, 교반하고, 여과하였다. 고체 잔류물을 통풍 건조시켜 0.841 g의 백색 고체 생성물 (94% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00094
단계 3
DMF (10 mL) 중의 2-메톡시-3-니트로벤조산 (0.841 g, 4.27 mmol), tert-부틸카르바제이트 (0.677 g, 5.12 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP) (1.52 g, 5.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.892 mL, 5.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 냉수로 연화시켰다. 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였다. 고체 잔류물을 통풍 건조시켜 1.12 g의 회백색 고체 생성물 (84% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 0.77 [J]. MS(E+) m/z: 312 (MH+).
단계 4
실온에서 디클로로메탄 중 (10 mL) 중의 tert-부틸2-(2-메톡시-3-니트로벤조일)히드라진카르복실레이트 (1.10 g, 3.53 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.787 mL, 10.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄의 반복 첨가와 함께 진공 하에 농축시켜 잔류 TFA를 증발시켜 0.730 g의 황갈색 고체 생성물 (수율 98%)을 수득하였다. LC 체류 시간 0.70 [A]. MS(E+) m/z: 212 (MH+).
단계 5
2-메톡시-3-니트로벤조히드라지드 (0.050 g, 0.237 mmol)와 트리메틸오르토아세테이트 (0.603 mL, 4.74 mmol)의 교반 혼합물을 밤새 105℃에서 가열하였다. LC-MS에서는 목적 생성물로의 완전한 전환이 나타났다. 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시켜 과량의 반응물/용매를 제거하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 0.049 g의 생성물을 점성 황갈색 액체 (수율 88%)로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.75 [J]. MS(E+) m/z: 236 (MH+).
단계 6
메탄올 (25 mL) 및 THF (8.33 mL) 중의 2-(2-메톡시-3-니트로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (0.510 g, 2.168 mmol), 아연 (1.418 g, 21.68 mmol) 및 염화암모늄 (1.160 g, 21.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트® 패드로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 희석하고, 여과하고, 건조 및 농축시켜 0.412 g의 생성물을 황갈색 고체(수율 93%)로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.58 [J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+).
제조 14
Figure 112015053465520-pct00095
단계 1
DMF (9 mL) 중의 2-메톡시-3-니트로벤조산 (850 mg, 4.31 mmol)의 교반 용액에 아세토히드라지드 (639 mg, 8.62 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.506 mL, 8.62 mmol) 및 BOP (1907 mg, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 조 생성물을 분리하여 얻었다. 고체를 여과하고, 물, 또한 이어서 석유 에테르로 세척하여 N'-아세틸-2-메톡시-3-니트로벤조히드라지드 (750 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00096
단계 2
디옥산 (20 mL) 중의 N'-아세틸-2-메톡시-3-니트로벤조히드라지드 (500 mg, 1.975 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (2.00 g, 4.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 10% 중탄산나트륨 용액, 그 후 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메톡시-3-니트로페닐)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (400 mg, 60% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 1.92 [R]. MS(E+) m/z: 252 (MH+).
단계 3
메탄올 (1 mL) 중의 2-(2-메톡시-3-니트로페닐)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (50 mg, 0.199 mmol)의 교반 용액에 10% 탄소 상 팔라듐 (212 mg, 0.199 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10 psi의 수소 대기 하에 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, 유기 층을 진공 하에 건조물로 농축시켰다. 조 잔류물을 자동화된 크로마토그래피로 정제하여 목적 2-메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 (35 mg, 43% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 1.63 [R]. MS(E+) m/z: 222 (MH+).
실시예 52
Figure 112015053465520-pct00097
단계 1
THF (120 mL) 중의 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (10.26 g, 50.2 mmol) 및 Int8 (10.5 g, 50.2 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiHMDS, THF 중 1 M, 151 mL, 151 mmol)를 압력 평형 첨가 깔때기를 사용하여 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 10분 동안 진행시키고, 이어서 HCl (1 M aq., 126 mL, 126 mmol)로 켄칭시켰다. 반응물을 대부분의 THF가 제거되고 침전물이 용기 전반에 걸쳐 대부분이 될 때까지 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이어서, 물 (~500 mL)을 첨가하고, 슬러리를 5분 동안 음파처리하고, 15 min 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 이어서 30분 동안 통풍 건조시켰다. 분말을 수집하고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 희석하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (12.5 g, 66% 수율)을 수득하였다 (그대로 진행시킴).
Figure 112015053465520-pct00098
단계 2
Int13 (2.32 g, 6.16 mmol) 및 시클로프로판카르복스아미드 (1.048 g, 12.31 mmol)를 디옥산 (62 mL) 중에 용해시키고, Pd2(dba)3 (564 mg, 0.616 mmol), 크산트포스 (534 mg, 0.924 mmol) 및 탄산세슘 (4.01 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 용기를 3회 배기시키고 (질소로 재충전), 밀봉하고, 140분 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트®로 여과 (에틸 아세테이트로 용리)하고, 농축시켰다 (보다 작은 스케일로, 이어서 이 물질을 제조용 HPLC를 이용하여 정제할 수 있었음). 조 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트® 상에 흡착시키고, 건조시키고, 자동화된 크로마토그래피 (100% EtOAc)를 이용하여 정제하여 실시예 52 (1.22 g, 46% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00099
실시예 53
Figure 112015053465520-pct00100
디클로로메탄 중 (3 mL)의 실시예 52 (50 mg, 0.12 mmol)의 균질 용액에 HCl (1 M aq., 0.13 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였고, 그 결과 용액이 황색으로 변하였다. 균질 용액을 농축시키고, 이어서 디클로로메탄으로부터 2회 재농축시켜 잔류 물을 제거하여 백색 분말을 얻었다. 분말을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 15분 동안 음파처리하고, 이어서 분말을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세정하여 상응하는 HCl염 (38 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00101
모(parent) 유리 염기의 NMR과 비교:
Figure 112015053465520-pct00102
실시예 52의 생성물과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다. 각 경우에 사용된 아닐린은 각각의 항목에 대해 기재된 바와 같은 제조 번호에 따라, 또는 그와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00103
Figure 112015053465520-pct00104
Figure 112015053465520-pct00105
Figure 112015053465520-pct00106
Figure 112015053465520-pct00107
Figure 112015053465520-pct00108
Figure 112015053465520-pct00109
Figure 112015053465520-pct00110
Figure 112015053465520-pct00111
Figure 112015053465520-pct00112
Figure 112015053465520-pct00113
Figure 112015053465520-pct00114
Figure 112015053465520-pct00115
Figure 112015053465520-pct00116
Figure 112015053465520-pct00117
Figure 112015053465520-pct00118
Figure 112015053465520-pct00119
Figure 112015053465520-pct00120
제조 15
Figure 112015053465520-pct00121
단계 1
실온에서 THF (9 mL) 중의 Int8 (200 mg, 0.957 mmol) 및 에틸 3-아미노-2-메톡시벤조에이트 (187 mg, 0.957 mmol)의 용액에 1분에 걸쳐 LiHMDS (THF 중 1 M, 2.392 mL, 2.392 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (2 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 포화 염화암모늄 용액 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였고, 이를 0 내지 100% EtOAc/hex 구배로 용리하며 12 gm ISCO 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하였다. 순수 분획을 농축시켜 에틸 3-((6-클로로-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 (301 mg, 0.818 mmol, 86% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. LC 체류 시간 2.28 분 [Q]. MS(ESI+) m/ z: 368.2/370.2 (MH+), 염소 패턴.
Figure 112015053465520-pct00122
단계 2
디옥산 (5 mL) 중의 에틸 3-((6-클로로-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 (240 mg, 0.653 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (111 mg, 1.305 mmol), Pd2(dba)3 (59.8 mg, 0.065 mmol), 크산트포스 (76 mg, 0.131 mmol) 및 Cs2CO3 (850 mg, 2.61 mmol)의 혼합물을, 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 8 hr 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 반-고체를 수득하였고, 이를 0 내지 100% EtOAc/hex 구배로 용리하며 24 gm ISCO 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하였다. 순수 분획을 농축시켜 에틸 3-((6-(시클로프로판카르복스아미도)-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 (115 mg, 0.276 mmol, 42.3% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 2.02 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 417.5 (MH+).
단계 3
MeOH (2.5 mL) 및 THF (1 mL) 중의 에틸 3-((6-(시클로프로판카르복스아미도)-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 (114 mg, 0.274 mmol) 및 NaOH, 1 M (1.369 mL, 1.369 mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5hr 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 pH를 ~1로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 MgSO4), 농축시켜 3-((6-(시클로프로판카르복스아미도)-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시벤조산 (74 mg, 0.191 mmol, 69.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 1.55 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 389.3 (MH+).
단계 4
DMF (1.5 mL) 중의 3-((6-(시클로프로판카르복스아미도)-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시벤조산 (73 mg, 0.188 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (34.5 mg, 0.226 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) (43.2 mg, 0.226 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 때, (Z)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (13.92 mg, 0.188 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 hr 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 건조 (Na2SO4) 및 여과 후, 유기 층을 농축시켜 (Z)-4-((3-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(시클로프로판카르복스아미도)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (57 mg, 0.128 mmol, 68.2% 수율)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 1.65 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 445.4 (MH+).
실시예 162
Figure 112015053465520-pct00123
에탄올 (3 mL) 중의 (Z)-4-((3-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(시클로프로판카르복스아미도)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (51 mg, 0.115 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 삼수화물 (39.1 mg, 0.287 mmol)을 물 (0.5 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 물 및 EtOH로 희석하였다. 고체를 EtOH로 연화시키고, 가열 및 음파처리하고, 밤새 교반하였다. 여과 및 건조로부터 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.022 mmol, 18.80% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC 체류 시간 2.05 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 427.4 (MH+).
Figure 112015053465520-pct00124
제조 16
Figure 112015053465520-pct00125
단계 1
디옥산 (2.5 mL) 중의 Int14 (120 mg, 0.326 mmol), 피리딘-2-아민 (61.4 mg, 0.653 mmol), Pd2(dba)3 (29.9 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (37.8 mg, 0.065 mmol) 및 Cs2CO3 (425 mg, 1.305 mmol)의 혼합물을, 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 8 hr 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 에틸 2-메톡시-3-((3-(트리듀테로메틸카르바모일)-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-4-일)아미노)벤조에이트 (139 mg, 0.327mmol, 99% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 정제 시도는 성공적이지 않았고, 조 생성물 혼합물을 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 2.13 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 426.4 (MH+).
단계 2
MeOH (3 mL) 및 THF (1 mL) 중의 Int18 (92 mg, 0.232 mmol) 및 NaOH, 1 N NaOH (1.634 mL, 1.634 mmol)를 실온에서 22 hr 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 20 mL로 희석하고, 1 N HCl로 pH를 ~1로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL) 및 EtOAc:THF, 1:1 (50 mL)로 추출하였다. 건조 (Na2SO4) 및 여과 후, 유기 층을 농축시켜 Int19 (92 mg, 0.232 mmol, 70.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 1.88 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 398.3 (MH+).
단계 3
DMF (2 mL) 중의 2-메톡시-3-((3-(트리듀테로메틸카르바모일)-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-4-일)아미노)벤조산 (90 mg, 0.226 mmol), HOBt(41.6 mg, 0.272 mmol) 및 EDC (52.1 mg, 0.272 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 때, (Z)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (16.78 mg, 0.226 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18hr 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% LiCl 용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 건조 (Na2SO4) 및 여과 후, 유기 층을 농축시켜 Int20 (69 mg, 0.152 mmol, 67.2% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 1.88 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 454.4 (MH+).
실시예 163
Figure 112015053465520-pct00126
에탄올 (3 mL) 중의 Int20 (68 mg, 0.150 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 삼수화물 (51.1 mg, 0.375 mmol)을 물 (0.5 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 hr 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물, 그 후 EtOH로 희석하였다. 건조시켜 4-((2-메톡시-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)아미노)-N-트리듀테로-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (12 mg, 0.026 mmol, 17.55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC 체류 시간 2.23 분 [Q]. MS(ESI+) m/z: 436.4 (MH+).
Figure 112015053465520-pct00127
실시예 164
Figure 112015053465520-pct00128
DMF (1 mL) 중의 Int19 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (10.4 mg, 0.128 mmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP, 45 mg, 0.10 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.064 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였고, 이어서 마이크로포어 필터로 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 164 (4.4 mg, 10.5% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00129
실시예 164의 생성물과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00130
Figure 112015053465520-pct00131
실시예 172
Figure 112015053465520-pct00132
Int21 (실시예 164와 유사한 방식으로 제조됨) (30 mg, 0.076 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA, 1.5 mL, 11.2 mmol) 중에서 슬러리와하고, 110℃로 가열하였다. 반응을 30분 동안 진행시키고, 이어서 건조시키고, 이 때 아세트산 (0.12 mL) 및 에탄올 (0.6 mL)을 첨가하여, 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액에 히드라진 수화물 (0.024 mL, 0.76 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 제조용 HPLC를 이용하여 정제하여 172 (2.5 mg, 7.5% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00133
제조 17
Figure 112015053465520-pct00134
단계 1
Int8 (311 mg, 1.486 mmol) 및 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (제조 9, 500 mg, 1.560 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, LHMDS (THF 중 1 M) (3.71 mL, 3.71 mmol)를 실온에서 ~5분에 걸쳐 시린지로 적가하여 약간의 발열이 나타났다. 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하고, 이에 따라 LCMS에서는, 반응이 완료되었고, 출발 물질이 소비된 것으로 나타났다. 분쇄 아이스를 첨가한 후, pH~7이 얻어질 때까지 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 730 mg의 황갈색 고체를 목적 생성물로서 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HPLC RT = 3.67 및 3.78 min. MS(E+) m/ z: 493 (MH+).
단계 2
디옥산 (3 mL) 중의 SEM-보호된 기재 (420 mg, 0.852 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (145 mg, 1.704 mmol), 크산트포스 (99 mg, 0.170 mmol) 및 탄산세슘 (833 mg, 2.56 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 스파징하고, 이어서 Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 h 동안 예열된 130℃ 가열 블록에 넣었다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 추출물을 물, 염수로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (hex/EtOAc; 12 g 컬럼)로 정제하여 383 mg (83%)의 황갈색 반-고체를 목적 생성물로서 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HPLC RT = 3.62 min. MS(E+) m/z: 542.6 (MH+).
실시예 173
Figure 112015053465520-pct00135
디클로로메탄 (2 mL) 중의 기재 (383 mg, 0.707 mmol)의 용액에 TFA (1.089 mL, 14.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켜 TFA를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 부분을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기물을 aq. sat 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 290 mg의 황갈색 반-고체를 실시예 173으로서 수득하였다. 이 물질의 일부를 제조용 HPLC를 이용하여 정제하여 시험을 위한 분석용 샘플을 얻었다.
Figure 112015053465520-pct00136
실시예 174
Figure 112015053465520-pct00137
실온에서 DMF (0.3 mL) 중의 실시예 173 (50 mg, 0.085 mmol) 및 탄산칼륨 (47.0 mg, 0.340 mmol)의 슬러리에 아이오도에탄 (19.90 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 두 위치이성질체의 혼합물이 나타났지만; 이들은 전형적으로 제조용 HPLC에 의해 분리가능하였다 (예외는 표에 기재). 기지의 (합성 또는 결정 구조에 의해) 위치화학을 갖는 화합물과 비교한 1H NMR의 분석에 의해 구조 지정을 수행하였다. 조 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여 주 생성물을 함유하는 분획을 수득하였다. 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 6.4 mg (17%)의 고체를 실시예 174로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00138
실시예 173 및 실시예 174의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00139
Figure 112015053465520-pct00140
실시예 181 및 182
Figure 112015053465520-pct00141
단계 1
THF (10 mL) 중의 4,6-디클로로-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (제조 2, 700 mg, 3.35 mmol) 및 2-메톡시-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (제조 11, 752 mg, 3.68 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 11.7 mL, 11.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl로 pH ~2로 켄칭시켰다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정하여 중간체를 갈색 고체 (832 mg, 66% 수율)로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.53 [J]. MS(E+) m/z: 377 (MH+).
단계 2
DMF (0.5 mL) 중의 상기 중간체 (60 mg, 0.16 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (22 mg, 0.16 mmol), 그 후 0.1 mL DMF 중의 아이오도메탄 (0.013 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 위치이성질체는 분리되지 않았다.
Figure 112015053465520-pct00142
단계 3
상기 메틸화로부터 얻어진 위치이성질체의 혼합물 (18 mg, 0.046 mmol)을 시클로프로판카르복스아미드 (7.8 mg, 0.092 mmol), 크산트포스 (5.3 mg, 0.009 mmol) 및 탄산세슘 (30 mg, 0.092 mmol)과 함께 디옥산 (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 5분 동안 질소로 스파징하고, 이어서 Pd2(dba)3 (8.4 mg, 0.009 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 이어서 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 여과하고, DMSO로 희석하고, 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다 (두 위치이성질체를 별도로 단리함).
181 (10.9 mg, 43% 수율):
Figure 112015053465520-pct00143
Figure 112015053465520-pct00144
182 (1.9 mg, 7.4% 수율):
Figure 112015053465520-pct00145
Figure 112015053465520-pct00146
실시예 181 및 실시예 182의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00147
제조 18
Figure 112015053465520-pct00148
단계 1
실온에서 물 (150 mL) 중의 1H-피라졸 (10 g, 147 mmol)의 슬러리에 NBS (26.1 g, 147 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물은 유백색이 되었고, 이를 실온에서 ~24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 추출물을 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 밝은 황갈색 오일을 21.5 g (100%)의 밝은 황갈색 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고체화시켰다. HPLC 피크 RT = 0.87 min.
단계 2
디클로로메탄 (400 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸 (21.6 g, 147 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 N) (2.204 mL, 8.82 mmol) 및 에톡시에텐 (12.72 g, 176 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30 min 후, 반응물을 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭시키고, 실온에서 1 h 동안 교반하고, 두 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조물로 농축시켜 조 생성물 (28 g)을 수득하였다. 이 물질을 헥산 중 EtOAc의 용매 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 농축 후 13.2 g (41%)의 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00149
단계 3
실온에서 오븐-건조된 바이알에 이소프로필 마그네슘/리튬 클로라이드 (THF 중 1.0 M)의 용액 (6.32 mL, 8.22 mmol)을 첨가하고, 이 용액에 4-브로모-1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.56 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 ~16 h 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 -20℃로 냉각시키고, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.731 g, 10.95 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt로 가온시켰다. 실온에서 2 h 후, aq. sat. 염화암모늄 (15 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켜 백색 침전물을 형성시켰다. 추가의 물 (~20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 헥산 (140 mL x 2)으로 추출하고, 합쳐진 추출물을 aq. sat. 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.20 g (99%)의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4
디옥산 (2 mL) 중의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (0.30 g, 1.485 mmol) 및 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.435 g, 1.633 mmol)로 충전된 반응 바이알에 2 M 수성 인산칼륨 (1.485 mL, 2.97 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을, 혼합물을 통해 ~5 min 동안 아르곤을 버블링시킴으로써 탈산소화시켰다. 이어서, PdCl2(dppf) (0.033 g, 0.045 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3 h 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 이어서 염수로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 건조 용액을 여과하고, 농축시켜 흑색 오일을 수득하였고, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시아닐린 (355 mg, 1.358 mmol, 91% 수율)을 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고체화시켰다. HPLC 피크 RT = 1.58 min. 및 MS (m+1) = 262.1.
단계 5
이전에 실시예 52에 기재된 바와 같이 제조하여 530 mg (98%)의 황갈색 고체를 생성물로서 수득하였다.
단계 6
이전에 실시예 52에 기재된 바와 같이 제조하여 390 mg (94%)의 고체를 생성물로서 수득하였다.
실시예 185
Figure 112015053465520-pct00150
실온에서 디옥산 중의 기재 (제조 18) (390 mg, 0.808 mmol)의 용액에 농축 aq. HCl (0.682 mL, 8.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 aq. sat. 중탄산나트륨으로 처리하고, 2 h 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 320 mg (96%)의 황갈색 고체를 실시예 185로서 수득하였다. 제조용 HPLC를 이용하여 분석상 순수 샘플을 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00151
실시예 186
Figure 112015053465520-pct00152
실온에서 DMF (0.3 mL) 중의 기재 실시예 185 (25 mg, 0.061 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (15.47 mg, 0.122 mmol)의 슬러리에 1-브로모-2-플루오로에탄 (15.47 mg, 0.122 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안, 또한 60℃에서 추가의 3 h 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC에 적용하여 목적 생성물을 함유하는 분획을 수득하였고, 이를 진공 하에 농축시켜 2.5 mg의 실시예 186을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00153
실시예 186과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00154
실시예 190
Figure 112015053465520-pct00155
단계 1
6-클로로-4-((3-에티닐-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (제조 7에서 제조됨) (25 mg, 0.078 mmol)를 작은 플라스크 내에서 벤조산 (2 mg, 0.016 mmol), L-아스코르브산 나트륨 염 (2 mg, 0.0010 mmol) 및 황산구리(II) (2 mg, 0.013 mmol)와 합쳤다. 이어서, tert-부틸 알콜(0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 2-아지도프로판 (6.65 mg, 0.078 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (x1)로, 또한 물과 염수 용액의 1:1 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 자동화된 크로마토그래피로 여과하여 6-클로로-4-((3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (24 mg, 72.0% 수율)를 수득하였다. LC 체류 시간 0.87 [J]. MS(E+) m/z: 405 (MH+).
단계 2
6-클로로-4-((3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (24 mg, 0.059 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (10.1 mg, 0.119 mmol), 및 크산트포스 (6.9 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 스파징하여 탈기시켰다. 이어서, 탄산세슘 (77 mg, 0.24 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.4 mg, 0.0059 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 60분 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 재용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 190 (15.4 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00156
실시예 191
Figure 112015053465520-pct00157
단계 1
1-에티닐-2-메톡시-3-니트로벤젠 대신에 6-클로로-4-((3-에티닐-2-메톡시페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진 (95 mg, 0.297 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190의 단계 1과 동일한 방식으로 (4-(3-((6-클로로-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (118 mg, 0.235 mmol, 79% 수율)를 제조하였다. LC 체류 시간 0.98 [J]. m/z: 477 (MH+).
단계 2
(4-(3-((6-클로로-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (22 mg, 0.046 mmol), 크산트포스 (5.3 mg, 0.009 mmol) 및 2,6-디메틸피리미딘-4-아민 (11 mg, 0.092 mmol)을 디옥산 (1.5 mL) 중에서 합쳤다. 용액을 5분 동안 질소로 스파징하여 탈기시키고, 이어서 탄산세슘 (60 mg, 0.18 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4.2 mg, 0.0046 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 1시간 동안 125℃로 가열하고, 그 후 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 그대로 최종 단계로 진행시켰다. LC 체류 시간 0.77 [J]. m/z: 564(MH+).
단계 3
(4-(3-((6-((2,6-디메틸피리미딘-4-일)아미노)-3-(트리듀테로메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (23 mg, 0.041 mmol)를 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (1 M 수성, 0.098 mL, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 1 M (aq.) HCl 0.11 mL로 중화시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, DMF 중에 재용해시키고, 여과하고, 제조용 HPLC를 이용하여 정제하여 실시예 191 (1.8 mg, 9.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00158
실시예 191과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00159
실시예 191과 유사한 방식으로 실시예 192를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00160
Figure 112015053465520-pct00161
실시예 194
Figure 112015053465520-pct00162
단계 1
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중의 6-클로로-4-((3-에티닐-2-메톡시페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진 (제조 7을 이용하여 제조됨) (48 mg, 0.150 mmol) 및 (Z)-N-히드록시아세트이미도일 클로라이드 (84 mg, 0.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.252 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 65℃에서 가열하였다. 50 mL 디클로로메탄으로 희석하고, 염화암모늄 및 1:1 물:염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 12 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 이어서 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(3-메틸이속사졸-5-일)페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (41 mg, 0.109 mmol, 72.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00163
단계 2
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(3-메틸이속사졸-5-일)페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.106 mmol), 크산트포스 (12 mg, 0.021 mmol) 및 시클로프로판카르복스아미드 (18 mg, 0.21 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에서 합쳤다. 용액을 5분 동안 질소로 스파징함으로써 탈기시키고, 이어서 탄산세슘 (138 mg, 0.42 mmol) 및 Pd2(dba)3 (9.7 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 1시간 동안 125℃로 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 셀라이트® 상에서 직접 농축시키고, 자동화된 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 생성된 물질은 추가의 정제 (제조용 HPLC)를 필요로 하였고, 그 후 194 (18 mg, 38% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00164
제조 19
Figure 112015053465520-pct00165
단계 1
DMF (20 mL) 중의 1-(2-히드록시-3-니트로페닐)에탄온 (1.00 g, 5.52 mmol) 및 탄산칼륨 (3.05 g, 22.08 mmol)의 슬러리를 실온에서 30 min 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (1.03 mL, 16.56 mmol)을 적가한 후, rt에서 밤새 (~16 h) 교반하였다. 추가의 아이오도메탄 (1.03 mL, 16.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 48 h 동안 50℃로 가열하였다. 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.05 g (97%)의 황갈색 오일을 생성물로서 수득하였다 (특성화하지 않음).
단계 2
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (12.21 g, 102 mmol) 중의 케톤 기재 (1 g, 5.12 mmol)의 용액을 2 h 동안 80℃로 가열하고, 이어서 환류에서 (120℃ 오일조 온도) 추가의 2 h 동안 가열하였다. 반응물을 약간 냉각시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈을 제거하였다. 생성된 적색-오렌지색 오일을 톨루엔 (~10 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 재농축시키고, 이 과정을 1회 추가로 반복하여 임의의 잔류 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈의 완전한 제거를 보장하였다. 이어서, 생성된 적색-오렌지색 오일을 에탄올 (4 mL) 및 AcOH (4 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시킨 후, 히드라진 (일수화물로서) (0.482 mL, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 이어서 생성된 용액을 30분 동안 80℃로 가열한 후, 냉각시키고, 회전증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 물질을 물 (~25 mL)로 희석하여 용액으로부터 오일을 형성시켰다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 음파처리하고, 이어서 격렬히 교반하였고, 이는 결국 오일을 고체화시켰다. 밤새 격렬히 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 깔때기 내에서, 이어서 진공 하에 밤새 통풍 건조시켜 1.05 g (93%)의 담황색 고체를 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.76 [J]. m/z: 220 (MH+).
단계 3
실온에서 디클로로메탄 (1 mL) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸 (100 mg, 0.456 mmol)의 용액에 에톡시에텐 (39.5 mg, 0.547 mmol), 그 후 HCl (디옥산 중 4 N) (6.84 ㎕, 0.027 mmol)을 첨가하고, 생성된 투명한 황색 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켜 생성물을 적색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고 실리카 겔 카트리지 (4 g) 상에 로딩하고 헥산 중 EtOAc의 표준 구배로 용리하여 정제하였다. 주 UV-활성 생성물을 헥산 중 30% EtOAc 농도 근처에서 수집하고, 분획을 진공 하에 농축시켜 104 mg (78%)의 투명한 담황색 오일을 순수 생성물로서 수득하였다. 물질을 그대로 다음 반응에서 사용하였다. LC 체류 시간 0.96 [J]. m/ z: 292 (MH+).
단계 4
1-(1-에톡시에틸)-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸 (104 mg, 0.357 mmol)의 용액을 수분 동안 질소로 스파징한 후, Pd/C (38.0 mg, 0.018 mmol)를 첨가한 후, 벌룬으로부터의 수소 기체를 스파징하였다. 실온에서 1.5 h 동안 수소 벌룬 하에 교반하였고, 이에 따라 LCMS 분석에서는 반응의 완료가 나타났다. 반응물을 질소로 스파징하고, 혼합물을 밀리포어 필터로 여과하여 촉매를 제거하였다. 생성된 여액을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 공비증류시키고, 이어서 진공 하에 밤새 건조시켜 90 mg (96%)의 투명한 담황색 오일을 순수 생성물로서 수득하였다. 물질을 임의의 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 0.67 [J]. m/z: 262 (MH+).
단계 5
3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-메톡시아닐린 (90 mg, 0.344 mmol) 및 4,6-디클로로-N-d3-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (68.6 mg, 0.328 mmol)를 실온에서 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 빙조에서 냉각시키고, 여기에 LiHMDS (THF 중 1 M) (0.820 mL, 0.820 mmol)를 ~1 min에 걸쳐 시린지를 통해 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 ~15 min 동안 교반하였다. 반응물을 수 방울의 MeOH로 켄칭시키고, 용액을 농축시키고, 생성된 오일을 최소량의 디클로로메탄 (~1.5 mL) 중에 용해시키고, 4 g 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, EtOAc/헥산을 용리액으로 하여 용리하였다. 134 mg (94%)의 생성물을 담황색 반-고체로서 수득하였다. 이를 임의의 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다. LC 체류 시간 0.98 [J]. m/z: 434 (MH+).
단계 6
디옥산 (2 mL) 중의 기재 (134 mg, 0.309 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (52.6 mg, 0.618 mmol), 크산트포스 (35.7 mg, 0.062 mmol) 및 탄산세슘 (302 mg, 0.926 mmol)의 혼합물을 수분 동안 질소로 스파징한 후, Pd2(dba)3 (56.6 mg, 0.062 mmol)을 첨가하고, 예열된 120℃ 오일조를 사용하여 환류 하에 가열하였다. 총 ~4 h 동안 환류에서 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (~8 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 부분을 추가의 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 디캔팅하고, 진공 하에 농축시켜 황색 점성 반-고체를 조 생성물 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 최소량의 디클로로메탄 (~2 mL) 중에 용해시키고, 4 g 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, 표준 구배 용리를 이용하여 헥산 중 EtOAc로 용리하였다. 황색 반-고체의 생성물 (112 mg, 75%)을 생성물로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.84 [J]. m/z: 483 (MH+).
실시예 195
Figure 112015053465520-pct00166
기재 (제조 19, 112 mg, 0.232 mmol)에 EtOH (1.5 mL)를 첨가하여 미세 슬러리를 얻었다. 이어서, 실온에서 이 혼합물에 HCl (EtOH 중 2.5 M) (1 mL, 2.500 mmol)을 첨가하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 실온에서 총 ~2 h 동안 교반한 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 이를 MeOH 중에 용해시키고, 재농축시키고, 이 과정을 2회 더 반복하였다. 생성된 오일에 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 음파처리하였고, 이로부터 일부 물질이 플라스크 측면 상에 고체화되었다. 물질을 농축시켜 황색 반-고체를 수득하였고, 이를 고진공 하에 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 샘플을 물 (~3 mL) 중에서 슬러리화하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (~1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 생성된 슬러리를 수분 동안 음파처리하여 생성물의 미세 슬러리를 얻었고, 이를 진공 여과에 의해 수집한 후, 깔때기 내에서 통풍 건조시키고, 이어서 생성된 습윤 고체를 MeOH 중에서 슬러리화하고, 농축시키고, 이어서 진공 하에 밤새 건조시켜 65 mg (67%)의 미세 담황색 고체를 실시예 195로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00167
실시예 196
Figure 112015053465520-pct00168
실시예 195 (35 mg, 0.085 mmol) 및 탄산세슘 (83 mg, 0.256 mmol)을 DMF (0.3 mL) 중에서 혼합하고, 2,2-디메틸옥시란 (12.30 mg, 0.171 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 (~16 h) 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 언급되지 않는 한 (하기 표), 주 위치이성질체 및 부 위치이성질체 (대표적 실시예의 분명한 병행 합성으로부터 지정)를 단리하고 별도로 특성화하고, 주 생성물을 함유하는 것을 합치고 원심분리 증발에 의해 건조시켜 30.2 mg의 실시예 196을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00169
실시예 196과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015053465520-pct00170
실시예 200
Figure 112015053465520-pct00171
단계 3에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 대신에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민을 사용하여 실시예 195와 유사한 방식으로 실시예 200을 제조하였다. 실시예 200을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00172
실시예 201
Figure 112015053465520-pct00173
단계 1
Int7 (1.14 g, 7.3 mmol)을 500 m L RBF에 넣고, 트리에틸아민 (1.02 mL, 7.3 mmol), 그 후 옥시염화인 (9 mL, 97 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 건조 튜브가 장착된 수 냉각된 응축기 (24/40 조인트 크기)를 부착하였다. 플라스크를 실온 오일조에 넣고, 자체-환류 중단되면, 온도를 80℃로 상승시켰다. 이 온도에 도달하고, 격렬한 환류가 진정되면, 온도를 다시 110℃로 상승시키고, 반응을 120분 동안 진행시켰다. 가열을 중단시키고, 반응물을 ~90℃ (오일조 온도)로 가열하고, 이 때 무수 1,2-디클로로에탄 20 mL를 첨가하고, 플라스크를, 먼저 하우스 진공 하에, 또한 이어서 오일 펌프 하에 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 증발 물질은 POCl3을 함유하며, 이는 주의깊게 처리되어야 하고, 이 경우 모든 증류액을 급속 교반 에탄올/빙조에 부었음을 인지한다. 이어서, 무수 1,2-디클로로에탄 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 음파처리하고, 이어서 농축시켰다. 마지막으로 무수 1,2-디클로로에탄 30 mL를 첨가하고, 용기의 측면을 액체 내로 긁어내고, 시스템을 음파처리하고, ~10분 동안 교반하고, 농축시켰다. 이를 클로로메탄 20 mL 중에서 슬러리화하였다. 수성 NH4OH를 디클로로메탄으로 3회 추출함으로써 디클로로메탄 중의 수산화암모늄의 용액을 제조하였다. 이 NH4OH 용액을 LCMS에서 완전한 전환이 확인될 때까지 중간체에 점진적으로 첨가하였다. 반응물을 농축시키고, 이어서 DCM 중에 "재용해시키고" (대부분의 흑색 조 물질이 플라스크 측면에 부착되어 남아있음), 깨끗한 플라스크 내로 디캔팅하였다. 이를 셀라이트® 상에 흡수시키고, 건조시키고, 자동화된 크로마토그래피로 정제하여 4,6-디클로로피리다진-3-카르복스아미드 (405 mg, 29% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00174
단계 2
4,6-디클로로피리다진-3-카르복스아미드 (160 mg, 0.833 mmol) 및 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (이전에 기재된 제조) (170 mg, 0.833 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 LiHMDS (THF 중 1 M, 2.5 mL, 2.5 mmol)를 c. 10분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 10분 후, 반응이 완료되었고, 1 M HCl (수성) 1 mL를 첨가하고, 이어서 대부분의 THF를 진공에서 제거하였다 (침전물이 대부분이 될 때까지). 여기에 물 (~50 mL)을 첨가하고, 슬러리를 음파처리하였다. 슬러리를 여과하고, 물로 세정하고, 이어서 건조시켜 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (260 mg, 82%)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00175
단계 3
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.21 mmol) 및 시클로프로판카르복스아미드 (53 mg, 0.62 mmol)를 디옥산 (2.6 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 Pd2(dba)3 (19 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (18 mg, 0.031 mmol) 및 탄산세슘 (136 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 용기를 배기시키고, 질소로 3회 재충전시키고, 이어서 90분 동안 130℃로 가열하였다. 조 물질을 고온 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 셀라이트® 상에 흡수시키고, 셀라이트®를 건조시키고, 물질을 자동화된 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 후, 수집된 생성물을 고온 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 냉각시키고, 이어서 여과하고, 디클로로메탄, 또한 이어서 메탄올로 세정하고, 잔류 분말을 수집하여 201 (10 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00176
제조 20
Figure 112015053465520-pct00177
단계 1
2-히드록시-3-니트로벤조니트릴 (500 mg, 3.05 mmol), 아이오도메탄 (0.381 mL, 6.09 mmol) 및 탄산칼륨 (1263 mg, 9.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 (1263 mg, 9.14 mmol) 및 아이오도메탄 (0.381 mL, 6.09 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24 hr 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물:10% LiCl (1:1) ~150 mL에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 740 mg의 2-메톡시-3-니트로벤조니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다. 고진공 하에 7 hr 동안 건조를 계속하여 2-메톡시-3-니트로벤조니트릴 (540 mg, 3.03 mmol, 99% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00178
단계 2
EtOAc (30 mL) 중의 2-메톡시-3-니트로벤조니트릴 (540 mg, 3.03 mmol) 및 염화주석(II) 이수화물 (2736 mg, 12.12 mmol)의 혼합물을 1.5 hr 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 30 mL로 희석하고, 2.5 N NaOH (3 x 30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 건조 (MgSO4) 및 여과 후, 유기 층을 농축시켜 3-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (255 mg, 1.721 mmol, 56.8% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00179
단계 3
실온에서 테트라히드로푸란 (14 mL) 중의 4,6-디클로로-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (325 mg, 1.555 mmol) 및 3-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (255 mg, 1.721 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiHMDS, THF 중 1 M, 3.89 mL, 3.89 mmol)를 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (2 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 포화 염화암모늄 용액 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였고, 이를 0 내지 100% EtOAc/hex 구배 용리하며 24 gm ISCO 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하였다. 순수 분획을 농축시켜 부분 정제된 생성물을 수득하였고, 이를 에테르로 연화시키고, 건조시켜 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (385 mg, 1.200 mmol, 77% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. LC 체류 시간 2.16분 [Q]. MS(ESI+) m/ z: 321.2/323.3 (MH+), 염소 패턴.
Figure 112015053465520-pct00180
실시예 202
Figure 112015053465520-pct00181
디옥산 (5 mL) 중의 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (240 mg, 0.748 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (127 mg, 1.496 mmol), Pd2(dba)3, 클로로포름 부가생성물 (77 mg, 0.075 mmol), 크산트포스 (87 mg, 0.150 mmol) 및 Cs2CO3 (975 mg, 2.99 mmol)의 혼합물을, 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 1.5 hr 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®로 고온 (~90℃) 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 연화시켰다. 여과 및 건조로부터 4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-(시클로프로판카르복스아미도)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (215 mg, 0.582 mmol, 78% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 소량의 4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-(시클로프로판카르복스아미도)-N-트리듀테로-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.054 mmol)를 DMSO 중에 용해시켰다. 물질을 제조용 LC/MS로 추가로 정제하여 4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-(시클로프로판카르복스아미도)-N-트리듀테로메틸피리다진-3-카르복스아미드 (4.5 mg, 0.012 mmol, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00182
제조 21
Figure 112015053465520-pct00183
단계 1
황산 (conc. 0.53 mL, 9.9 mmol)을 2-클로로-3-니트로벤조산 (2 g, 9.9 mmol)에 첨가하고, 메틸알콜 (10 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 12시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시고, 이어서 물로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물 (2 g, 92% 수율)을 농축시키고, 진행시켰다.
Figure 112015053465520-pct00184
단계 2
THF (40 mL) 중의 나트륨 티오메톡시드 (1.50 g, 21.3 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 메틸 2-클로로-3-니트로벤조에이트 (2 g, 9.3 mmol)를 THF (20 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (1 g, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00185
단계 3
메틸 2-(메틸티오)-3-니트로벤조에이트 (1 g, 4.4 mmol), 염화암모늄 (2.82 g, 52.8 mmol) 및 아연 (3.45 g, 52.8 mmol)을 함유하는 용기에 메탄올 (15 mL) 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트®로 여과하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르)로 정제하여 메틸 3-아미노-2(메틸티오)벤조에이트 (500 mg, 52% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00186
단계 4
THF (20 mL) 중의 메틸 3-아미노-2-(메틸티오)벤조에이트 (479 mg, 2.43 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (500 mg, 2.43 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6.1 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1.5 M (aq.) HCl로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르)로 정제하여 메틸 3-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-(메틸티오)벤조에이트 (250 mg, 25% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00187
단계 5
10 mL 압력 튜브 내에서 메틸 3-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)피리다진-4-일)아미노)-2-(메틸티오)벤조에이트 (250 mg, 0.68 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 용기를 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 피리딘-2-아민 (128 mg, 1.36 mmol), 크산트포스 (59 mg, 0.10 mmol), Pd2(dba)3 (62 mg, 0.068 mmol) 및 탄산세슘 (444 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리하며 셀라이트®로 여과하였다. 물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 생성물 (200 mg, 59% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 2.15 [R]. MS(E+) m/z: 425 (MH+).
실시예 203
Figure 112015053465520-pct00188
단계 1
에탄올 (2 mL) 중의 메틸 3-((3-(메틸카르바모일)-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-4-일)아미노)-2-(메틸티오)벤조에이트 (50 mg, 0.118 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (0.058 mL, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 12시간 동안 가열하고, 이어서 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 고체를 석유 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 4-((3-(히드라진카르보닐)-2-(메틸티오)페닐)아미노)-N-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (45 mg, 81% 수율)를 수득하였다. LC 체류 시간 1.80 [R]. MS(E+) m/z: 425 (MH+).
단계 2
4-((3-(히드라진카르보닐)-2-(메틸티오)페닐)아미노)-N-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (45 mg, 0.106 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (TFA, 0.016 mL, 0.21 mmol)를 함유하는 플라스크 내에 트리메틸 오르토아세테이트 (0.68 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 95℃로 가열하고, 이어서 농축시켰다. 생성물을 역상 제조용 HPLC를 이용하여 정제하여 203 (13 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00189
실시예 204
Figure 112015053465520-pct00190
단계 1
메틸 3-((3-(메틸카르바모일)-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-4-일)아미노)-2-(메틸티오)벤조에이트 (150 mg, 0.353 mmol)를 메탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 물 (2.5 mL) 중의 수산화리튬 (85 mg, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 진행시키고, 이어서 HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 3-((3-(메틸카르바모일)-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-4-일)아미노)-2-(메틸티오)벤조산 (110 mg, 64.5% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 1.62 [R]. MS(E+) m/z: 411 (MH+).
단계 2
DMF (3 mL) 중의 3-((3-(메틸카르바모일)-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-4-일)아미노)-2-(메틸티오)벤조산 (25 mg, 0.061 mmol), EDC (17.5 mg, 0.091 mmol) 및 HOBt (14 mg, 0.091 mmol)의 용액에 암모니아 용액 (0.044 mL, 0.61 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 4-((3-카르바모일-2-(메틸티오)페닐)아미노)-N-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (20 mg, 72% 수율)를 수득하였다. LC 체류 시간 1.82 [R]. MS(E+) m/ z: 410 (MH+).
단계 3
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2 mL) 중에 용해된 4-((3-카르바모일-2-(메틸티오)페닐)아미노)-N-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (25 mg, 0.061 mmol)의 용액을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 아세트산 (0.5 mL) 중에서 수거하고, 히드라진 (0.1 mL, 0.061 mmol)과 합쳤다. 이 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 제조용 HPLC를 이용하여 정제하여 204 (8 mg, 30% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00191
실시예 205
Figure 112015053465520-pct00192
DMF (1 mL) 중의 N-메틸-4-((2-(메틸티오)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (15 mg, 0.035 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.3 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF (0.4 mL) 중의 아이오도메탄 (0.0026 mL, 0.042 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15분 동안 진행시키고, 이어서 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 제조용 HPLC를 이용하여 정제하여 205 (4 mg, 25% 수율) (단일 위치이성질체로서 단리됨)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00193
제조 22
Figure 112015053465520-pct00194
단계 1
디옥산 (20 mL) 중의 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드 (제조 9로부터, 500 mg, 2.55 mmol)의 현탁액에 피리딘 (0.62 mL, 7.65 mmol), 그 후 트리플루오로아세트산 무수물 (0.72 mL, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 진행시키고, 이어서 물로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 2-메톡시-3-니트로벤조니트릴 (310 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00195
단계 2
메틸 2-메톡시-3-니트로벤조니트릴 (300 mg, 1.684 mmol), 염화암모늄 (1.08 g, 20.2 mmol) 및 아연 (1.32 g, 20.2 mmol)을 함유하는 용기에 메탄올 (8 mL) 및 THF (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트®로 여과하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르)로 정제하여 3-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (219 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00196
단계 3
THF (6 mL) 중의 3-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (180 mg, 1.213 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (250 mg, 1.21 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.6 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1.5 M (aq.) HCl로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르)로 정제하여 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (220 mg, 57% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00197
단계 4
10 mL 압력 튜브 내에서 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.629 mmol)를 디옥산 (8 mL) 중에 용해시키고, 용기를 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 피리딘-2-아민 (71.1 mg, 0.755 mmol), 크산트포스 (72.8 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) 및 탄산세슘 (410 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리하며 셀라이트®로 여과하였다. 물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (070 mg, 29% 수율)를 수득하였다. LC 체류 시간 2.64 [R]. MS(E+) m/z: 376 (MH+).
실시예 206
Figure 112015053465520-pct00198
MeOH (3 mL) 중의 4-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.133 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (27.8 mg, 0.400 mmol) 및 중탄산나트륨 (33.6 mg, 0.400 mmol)의 용액을6 h 동안 환류시켰다. 조 혼합물의 분석에서는, 출발 물질이 온전한 것으로 나타났다. 이어서, 물 (3 mL) 중의 8-히드록시퀴놀린 (19.33 mg, 0.133 mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 3 h 동안 가열하여, 중간체로 완전히 전환시켰다. 반응물을 농축시키고, 디옥산 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.013 mL, 0.133 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 15시간 동안 가열하고, 이어서 제조용 HPLC를 이용하여 정제하여 206 (7 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00199
6-에틸피리미딘-4-아민
Figure 112015053465520-pct00200
메탄올 (5 mL) 중의 6-비닐피리미딘-4-아민 (PCT 특허 출원 WO 2012/035039, 실시예 8, 단계 2의 절차에 따라 제조됨; 100 mg, 0.825 mmol)의 용액을 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (50 mg, 0.071 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에 21.25 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, 고체를 메탄올로 세정하고, 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켜 6-에틸피리미딘-4-아민을 백색 왁스형 고체 (94 mg, 92% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00201
6-에틸-2-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112015053465520-pct00202
단계 1
1,4-디옥산 (9.0 mL) 및 물 (0.9 mL) 중의 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민 (300 mg, 2.09 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (386 mg, 2.51 mmol) 및 탄산나트륨 (886 mg, 8.36 mmol)의 혼합물을 1 min 동안 음파처리와 함께 아르곤으로 버블링시켰다. 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (169 mg, 0.146 mmol)으로 처리하고, 용기를 밀봉하고, 아르곤을 사용한 5회의 배기-충전 사이클에 적용하였다. 혼합물을 가열 블록 상에서 100℃에서 16.5 h 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Isco Combiflash Companion), 24 g 실리카 겔, 20 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산, 8 min, 이어서 등용매)에 적용하여 2-메틸-6-비닐피리미딘-4-아민을 백색 고체 (189 mg, 67% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 m/z 271, (2M+H)+.
Figure 112015053465520-pct00203
단계 2
메탄올 (5 mL) 중의 2-메틸-6-비닐피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.740 mmol)의 용액을 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (50 mg, 0.071 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에 15.25 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, 고체를 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-에틸-2-메틸피리미딘-4-아민을 백색 왁스형 고체 (101 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure 112015053465520-pct00204
N-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure 112015053465520-pct00205
단계 1
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 (6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-비스-카르밤산 tert-부틸에스테르 (PCT 특허 출원 WO 2012/066061, 실시예 24, 단계 1의 절차에 따라 제조됨; 250 mg, 0.727 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (93 mg, 1.09 mmol), 크산트포스 (42 mg, 0.073 mmol) 및 탄산세슘 (474 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을, 1 min 동안 아르곤으로 버블링하면서 음파처리하였다. 혼합물을 Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol)으로 처리하고, 용기를 밀봉하고, 아르곤을 사용한 5회의 배기-충전 사이클에 적용하였다. 혼합물을 가열 블록 상에서 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 40 g 실리카 겔 , 0 내지 40% 에틸 아세테이트-헥산, 14 min, 이어서 등용매)에 적용하여 (6-시클로프로판카르보닐아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-비스-카르밤산 tert-부틸에스테르를 회백색 유리형 고체 (182 mg, 64% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 m/z 393, (M+H)+.
Figure 112015053465520-pct00206
단계 2
디클로로메탄 (2 mL) 중의 (6-시클로프로판카르보닐아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-비스-카르밤산 tert-부틸에스테르 (179 mg, 0.455 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하고, 실온에서 2.25 h 동안 방치시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 황갈색 고체 (90 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 m/z 193, (M+H)+.
Figure 112015053465520-pct00207
Figure 112015053465520-pct00208
Figure 112015053465520-pct00209
Figure 112015053465520-pct00210
Figure 112015053465520-pct00211
Figure 112015053465520-pct00212
Figure 112015053465520-pct00213
Figure 112015053465520-pct00214
Figure 112015053465520-pct00215
Figure 112015053465520-pct00216
Figure 112015053465520-pct00217
Figure 112015053465520-pct00218
Figure 112015053465520-pct00219
Figure 112015053465520-pct00220
0
Figure 112015053465520-pct00221
Figure 112015053465520-pct00222
Figure 112015053465520-pct00223
Figure 112015053465520-pct00224
Figure 112015053465520-pct00225
Figure 112015053465520-pct00226
Figure 112015053465520-pct00227
Figure 112015053465520-pct00228
Figure 112015053465520-pct00229
Figure 112015053465520-pct00230
Figure 112015053465520-pct00231

Claims (30)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112018110898257-pct00243
  2. 하기 구조를 갖는 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018110898257-pct00244
  3. 제2항에 있어서, 모노히드로클로라이드 염인 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 환자에서 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 또는 강직성 척추염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  5. 제2항에 따른 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 환자에서 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 또는 강직성 척추염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제3항에 따른 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 환자에서 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 또는 강직성 척추염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 환자에서 전신 홍반성 루푸스를 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 환자에서 전신 홍반성 루푸스를 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 환자에서 전신 홍반성 루푸스를 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 환자에서 건선을 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 환자에서 건선을 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 환자에서 건선을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 환자에서 건선성 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 환자에서 건선성 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 제6항에 있어서, 환자에서 건선성 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 제4항에 있어서, 환자에서 루푸스 신염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. 제5항에 있어서, 환자에서 루푸스 신염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 제6항에 있어서, 환자에서 루푸스 신염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제4항에 있어서, 환자에서 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 제약 조성물.
  20. 제5항에 있어서, 환자에서 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제6항에 있어서, 환자에서 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 제약 조성물.
  22. 제4항에 있어서, 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제5항에 있어서, 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  24. 제6항에 있어서, 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  25. 제4항에 있어서, 환자에서 크론병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  26. 제5항에 있어서, 환자에서 크론병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  27. 제6항에 있어서, 환자에서 크론병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  28. 제4항에 있어서, 환자에서 강직성 척추염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  29. 제5항에 있어서, 환자에서 강직성 척추염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  30. 제6항에 있어서, 환자에서 강직성 척추염을 치료하기 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA38072A1 (fr) * 2012-11-08 2016-07-29 Bristol Myers Squibb Co Composés hétérocycliques substitués par amide, utiles comme modulateurs d'il-12, il-23 et/ou de réponses à l'ifn?
CN104903301B (zh) 2012-11-08 2017-08-29 百时美施贵宝公司 可用于调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα的烷基酰胺取代的嘧啶化合物
TWI582077B (zh) 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
US10273237B2 (en) 2013-12-10 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN-α responses
US9834548B2 (en) 2014-02-14 2017-12-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as JAK inhibitors
EA035899B1 (ru) * 2015-11-26 2020-08-28 Новартис Аг Производные диаминопиридина в качестве ингибиторов jak
CN109952303B (zh) 2016-10-14 2022-10-21 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018111787A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of il-12, il-23, and/or ifn alpha responses
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
KR102642407B1 (ko) 2017-03-30 2024-02-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태
PE20211461A1 (es) * 2017-11-21 2021-08-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de heteroarilo sustituidos con alquilamida de piridinsulfona
US10508113B2 (en) 2018-03-12 2019-12-17 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
JP7485609B2 (ja) * 2018-03-22 2024-05-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なピリジン含有ヘテロ環式化合物
US11613529B2 (en) 2018-05-31 2023-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-D3) pyridazine-3-carboxamide
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
EP3866789A4 (en) 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2019364336B2 (en) * 2018-10-22 2023-11-16 Alumis Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
KR20210086674A (ko) * 2018-10-30 2021-07-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn-알파의 조정과 관련된 상태의 치료를 위한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
US11053241B2 (en) 2018-11-30 2021-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
JP2022518505A (ja) 2019-01-23 2022-03-15 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP2022524279A (ja) * 2019-01-28 2022-05-02 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ピリダジン系誘導体阻害剤、その製造方法及び使用
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020159904A1 (en) * 2019-01-30 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds
JP2022537877A (ja) * 2019-04-30 2022-08-31 セルジーン コーポレイション アプレミラストおよびｔｙｋ２阻害剤を含む併用療法
US11357775B2 (en) 2019-04-30 2022-06-14 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and Tyk2 inhibitors
JP2022536489A (ja) * 2019-06-12 2022-08-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶性塩形態
WO2021011513A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs in the modulation of interleukin
CN114728949A (zh) * 2019-08-01 2022-07-08 整体生物科学私人有限公司 作为激酶抑制剂的杂环化合物及其用途
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
BR112022004216A2 (pt) 2019-09-18 2022-05-31 Bristol Myers Squibb Co Formas de dosagem de liberação prolongada para inibidores de tyk2
US20230039086A1 (en) * 2019-12-17 2023-02-09 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Bms-986165 crystal form, preparation method therefor and use thereof
WO2021143430A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型及其制备方法和用途
WO2021143498A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种Deucravacitinib的晶型及其制备方法和用途
WO2021170046A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Beigene, Ltd. Tyk-2 inhibitor
HRP20240643T1 (hr) * 2020-03-11 2024-08-02 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Heterociklički spojevi za inhibiciju aktivnosti tyk2
WO2021204626A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Almirall, S.A. Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
US20230167092A1 (en) * 2020-04-28 2023-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide or n-(methyl-d3)-nicotinamide compounds as il-12, il-23 and/or ifnalpha modulators
CN113563309A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 浙江海正药业股份有限公司 吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113735836B (zh) * 2020-05-28 2023-05-30 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其应用
CN113735837B (zh) * 2020-05-28 2023-09-01 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其用途
CN113773262B (zh) * 2020-06-09 2024-08-09 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物
CN115667246B (zh) * 2020-07-24 2024-08-23 上海翰森生物医药科技有限公司 一种哒嗪类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022021684A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型csv及其制备方法和用途
BR112023004824A2 (pt) 2020-09-18 2023-04-18 Bristol Myers Squibb Co Formas de dosagem para inibidores tyk2 compreendendo núcleos intumescíveis
WO2022083649A1 (zh) * 2020-10-20 2022-04-28 杭州领业医药科技有限公司 哒嗪衍生物的晶型
CN116490501A (zh) * 2020-11-12 2023-07-25 上海睿跃生物科技有限公司 酪氨酸激酶2(tyk2)降解化合物和使用方法
TW202227430A (zh) * 2020-11-17 2022-07-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 含氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022121868A1 (zh) * 2020-12-08 2022-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 含酰胺基和杂环烷基的tyk2抑制剂化合物
EP4284796A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
EP4288427A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
US20230091528A1 (en) 2021-02-02 2023-03-23 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202233600A (zh) * 2021-02-06 2022-09-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 含聯環的ｔｙｋ２抑制劑化合物、藥物組合物及其用途
WO2022175752A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
MX2023009682A (es) 2021-02-19 2023-10-30 Sudo Biosciences Ltd Inhibidores de tyk2 y sus usos.
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4308556A1 (en) * 2021-03-16 2024-01-24 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. Amino heteroaryl compounds and compositions
JP2024513011A (ja) 2021-03-29 2024-03-21 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
US20240190845A1 (en) 2021-03-29 2024-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
CN117177960A (zh) * 2021-03-30 2023-12-05 浙江文达医药科技有限公司 作为tyk2假激酶结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途
CN115197196B (zh) * 2021-04-06 2024-06-18 扬子江药业集团有限公司 Tyk2抑制剂及其用途
CN117136058A (zh) 2021-05-04 2023-11-28 上海喆邺生物科技有限公司 一类含氮杂环吡啶类化合物
MX2023013445A (es) * 2021-05-14 2023-12-14 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos sustituidos.
EP4337650A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
JP2024518791A (ja) * 2021-05-14 2024-05-02 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ヘテロ環化合物
JP2024518556A (ja) * 2021-05-14 2024-05-01 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ヘテロ環化合物
WO2022253335A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 含磺酰基的芳基类化合物及其应用
BR112023026964A2 (pt) * 2021-06-22 2024-03-12 Medshine Discovery Inc Composto de sulfoximina e uso do mesmo
CN117794911A (zh) * 2021-07-15 2024-03-29 南京明德新药研发有限公司 含硫/磷的芳基类化合物及其应用
JP2024529763A (ja) * 2021-08-20 2024-08-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶体
EP4387964A1 (en) * 2021-08-21 2024-06-26 Relay Therapeutics, Inc. Jak2 inhibitors and methods of use thereof
JP2024533700A (ja) 2021-09-23 2024-09-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー チロシンキナーゼ２（ｔｙｋ２）阻害剤による脱毛症の治療方法
WO2023055901A2 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining responsiveness to tyk2 inhibitors
AU2022378463A1 (en) 2021-10-25 2024-05-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
KR20240090866A (ko) 2021-10-28 2024-06-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 듀크라바시티닙의 국소 제제
EP4441043A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Teva Czech Industries s.r.o Solid state forms of deucravacitinib, deucravacitinib hcl and process for preparation of deucravacitinib and intermediates
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
CN118401516A (zh) * 2021-12-16 2024-07-26 凌科药业(杭州)有限公司 Tyk2抑制剂及其组合物和方法
EP4206196A1 (en) 2021-12-29 2023-07-05 Almirall S.A. Pyrimidine substituted derivatives as tyk2 inhibitors
CN116693449A (zh) 2022-03-04 2023-09-05 上海致根医药科技有限公司 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023231997A1 (zh) * 2022-05-31 2023-12-07 上海华汇拓医药科技有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
TW202415650A (zh) 2022-08-02 2024-04-16 英商利米那生物科技有限公司 芳基-三唑基及相關gpr84拮抗劑及其用途
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
TW202416950A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
WO2024102683A1 (en) * 2022-11-08 2024-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
WO2024127363A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Alembic Pharmaceuticals Limited Tyk2 pseudokinase ligands and uses thereof
CN116284040B (zh) * 2023-01-05 2024-05-28 华润医药研究院（深圳）有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2024165000A1 (zh) * 2023-02-07 2024-08-15 上海华汇拓医药科技有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途
CN116162093B (zh) * 2023-04-25 2023-06-23 中南大学湘雅医院 一种tyk2抑制剂化合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000076980A1 (fr) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4622047B2 (ja) * 1999-06-09 2011-02-02 アステラス製薬株式会社 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
CA2356544C (en) 2000-10-03 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pyridotriazines and pyridopyridazines
MXPA05000655A (es) 2002-07-15 2006-02-22 Harvard College Metodos y composiciones para modular el desarrollo y la funcion de las celulas t helper (th).
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
RU2012141536A (ru) * 2010-03-17 2014-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридины, композиции и способы применения
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
CA2860547A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Johannes Cornelius Hermann Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors
US20130310387A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives
US9040530B2 (en) * 2012-06-22 2015-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
EP2909174A1 (en) 2012-10-19 2015-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of syk
MA38072A1 (fr) * 2012-11-08 2016-07-29 Bristol Myers Squibb Co Composés hétérocycliques substitués par amide, utiles comme modulateurs d'il-12, il-23 et/ou de réponses à l'ifn?
AU2013341185B2 (en) 2012-11-08 2017-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses
CN104903301B (zh) 2012-11-08 2017-08-29 百时美施贵宝公司 可用于调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα的烷基酰胺取代的嘧啶化合物
TWI582077B (zh) * 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
KR102642407B1 (ko) 2017-03-30 2024-02-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2000076980A1 (fr) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels

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Publication number Publication date
HUE041750T2 (hu) 2019-05-28
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US10000480B2 (en) 2018-06-19
TW201422593A (zh) 2014-06-16
IL238610A0 (en) 2015-06-30
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PH12015501004A1 (en) 2015-07-27
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EP3495358B8 (en) 2022-06-08

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