TWI332005B - Aspartyl protease inhibitors - Google Patents

Description

1332005 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於天冬胺醯基蛋白酶抑制劑、包含該化合物 之醫藥組合物，其治療心血管疾病、認知或神經退化性疾 病之用途，以及其做為人類免疫缺乏病毒、半胱胺酸蛋白 酶（plasmepsin)、組織蛋白酶D(cathepsin D)及原蟲酶 (protozoal enzyme)之抑制劑之用途。 【先前技術】

鬌

至目前為止，已知許多天冬胺酿基蛋 酶 Α及 C、腎素（renin)、BACE、BACE 2、納普新（Napsin) 及組織蛋白酶D，該等酶參與病理狀況。腎素-血管緊張素 系統在調節金壓及體液電解質上之角色已被充分確立 (Oparil，S，etal. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57)。 八肽血管緊張素_Π係一種強力的血管收縮劑及腎上腺醛固 酮釋放刺激劑，其由前驅物十肽血管緊張素]加工而成， 血管緊張素-I則係由血管緊張素原（angi〇tensin〇gen)藉腎素 酶加工而A。亦發現血管緊張素在血管平滑肌細胞生 長、發炎、反應性氧物種產生及血栓上扮有角色，以及會

影響致粥腫瘤性及血管損傷。已知經由拮抗血管緊張素J 之轉換而中斷i管緊張素„之產生在臨床上之效益，以及 在市場上有許多ACE抑制藥物。在較早階段封阻血管緊張 素原轉換為金管緊張音了 t 伯“ 即抑制腎素酶，預期有相似 仁非相同作用β既然腎素為 典 、胺醯基蛋白酶且其之天然 又質，、有血管緊張素原，咸 。，.生由抑制血管緊張素·π而控 111718.doc 1332005 制高血壓及由血營替祖主ττ· s緊張素：ιι所調控之相關症狀將產生較少 之副作用。 另蛋白酶，即組織蛋白酶D(cathepsin D)，參與溶酶 體生物口成及蛋白質插(targeting)，’亦參與抗原加工及 肽片段之呈現《其與多種疾病相關，此等疾病包括阿茲海 默症、結缔組織疾病、肌肉萎縮症及乳癌。

阿玆海默症（AD)為進行性神經退化疾病，其最終為致命 性。疾病進行伴隨著與記憶、理性、方向及判斷相關之認 知功能逐漸喪失。包括混亂、抑鬱、攻擊性之行為改變亦 隨著疾病進行而顯現。咸信認知及行為功能失調源自於海 馬體及大腦皮質中神經元功能改變及神經元喪失。現有之 AD治療法為緩和療法，同時減輕認知及行為異常，但無 法防止疾病之進行。所以目前尚無能終止該病進行之Α〇 療法。

AD之病理特徵為細胞外β_類澱粉（Αβ)斑塊沉積及細胞内 神經細纖維纏結（包含異常磷醯化之蛋白質tau)。罹患AD 之個體在已知對記憶及認知為重要之大腦區域呈現特徵性 的Α β沉積。咸信Α β為與認知及行為衰退相關之神經元細 胞喪失及功能異常之基本致成物質。類澱粉斑塊主要由包 含40至42個胺基酸殘基之Αβ肽構成，該Αβ肽由類澱粉前 驅蛋白質（ΑΡΡ)之加工衍生而成。ΑΡΡ藉由多個不同的蛋 白酶活性加工而成。Αβ肽係由ΑΡΡ在對應於Αβ之Ν-終端 之位置以β-分泌酶斷裂以及在C-終端以γ-分泌酶活性斷裂 而生成。ΑΡΡ亦藉由α-分泌酶活性斷裂，生成分泌之非類 111718.doc 1332005 殿粉蛋白產生性片段，該片段稱為可溶性APP。 已鑑定出被稱為B ACE-1之天冬胺醯基蛋白酶具有β-分 泌酶活性，其負責在對應於Αβ肽之Ν-終端之位置斷裂 ΑΡΡ。

累積之生化及遺傳證據支持Αβ在AD之致病因上扮演中 心角色。舉例言之，Αβ曾顯示在試管内以及當被注射入嚅 齒動物之腦中時，對於神經元細胞具有毒性。再者，早發 性AD之遺傳形式為已知，其中存在確立之αρρ突變或早老 素（presenilin)。此等突變使Αβ之產生增加且被認為係ad 之致病因。 既然Αβ肽之生成係因β_分泌酶活性，bACE-1應可抑制 Αβ肽之形成。因此’ BACE-1之抑制為治療AD及其他由Αβ 斑塊沉積引起之認知及神經退化疾病之一治療途徑。

人類免疫缺陷病毒（HIV)為後天免疫缺乏症候群（AIDS) 之致病物。在臨床上已證明為HIV天冬胺醯基蛋白酶抑制 劑之化合物諸如克濾滿（indinavir)、諾億亞（rit〇navir)及沙 奎納（saquinavir)可使病毒感染量降低。因此，先前預期本 文所述之化合物在治療愛滋病（AIDS)上有用。傳統上，研 究者之主要標靶為HI V-1蛋白酶，其係一種與腎素相關之 天冬胺醯基蛋白酶。 此外，人類τ-細胞白血病病毒類型丨（HTLV_丨）為人類反 錄病毒，其在臨床上與成人τ·細胞白血病及其他慢性疾病 相關。與其他反錄病毒一樣，HTLVd需要天冬胺醯基蛋 白酶加工病毒前驅蛋白質，才能產生成熟的病毒粒子。此

111718.doc 1332005 使得該蛋白酶成為抑制劑設計之引人標靶。（Moore, et al.， HTLV-1蛋白酶之純化及用於治療HTLV-1感染之抑制劑之 合成，55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US November 16-19，2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004: 137641 CAPLUS)。

半胱胺酸蛋白酶為瘧疾寄生蟲之主要天冬胺醯基蛋白 酶。抑制天冬胺醯基蛋白酶類半胱胺酸蛋白酶（尤其是I、 II、IV及HAP)之化合物正開發用於治療癔疾。（Freire，et al. WO 2002074719 ; Na Byoung-Kuk，et al.，惡性癔原蟲 之天冬胺醯基蛋白酶在野生單離株中中被高度保留， Korean Journal of Parasitology (2004 June), 42(2)61-6, Journal code:9435800)。再者，過去以天冬胺醯基蛋白酶 類半胱胺酸蛋白酶（例如I、II、IV及HAP)為標靶之化合物 曾被用於殺死癔疾寄生蟲，因此可治療感染此疾之病人。

做為半胱胺酸蛋白酶抑制劑之化合物例如被記載於2004 年12月13曰申請之USSN 11/010,772中，該案以參考方式 納入本文。 WO/9304047，以參考方式納入本文，述及具有喹唑 琳-2-(硫代）酮核之化合物。該文件聲稱該文述及之化合物 為HI V反錄酶之抑制劑》 已公開之美國專利申請案US 2005/0282826Α1，以參考 方式納入本文，述及二苯基咪唑并嘧啶或-咪唑胺，據稱 其在治療、預防或減輕以提高之β類澱粉沉積或β類澱粉濃 111718.doc 為特徵之疾病或失調上有用。該公告所提及之疾病狀態 包括阿玆海黙症、輕微認知障礙、唐氏症候群、具有荷蘭 型澱粉樣變性之遺傳性腦出血、類澱粉性腦血管病變及退 化性癡呆症。 已公開之美國專利申請案US 2005/0282825Α1，以參考 方式、·内入本文，述及胺基_5,5_二苯基咪唑酮，據稱其在治 療預防或減輕以提高之β類澱粉沉積或β類澱粉濃度為特

徵之疾病或失調上有用。該公告所提及之疾病狀態包括阿 玆海黙症、輕微認知障礙、唐氏症候群、具有荷蘭型澱粉 樣變性之遺傳性腦出血、類澱粉性腦血管病變及退化性癡 呆症。 其他揭示在治療阿玆海默症上有用之化合物之已公開專 利申請案包括：wo _6/G44492，其揭示據稱為卜分泌酶 之抑制劑之螺六氫吡啶化合物；以及wo 2006/041404，其

揭不據稱在治療或㈣Α β相關性病變上有用之經取代胺基 化合物。此二公開案皆以參考方式納入本文。 土 【發明内容】 本發明係關於一種具有式1之化合物或其立體異構物、 互變異構物’或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， I11718.doc 1332005

其中： j為〇或1 ; k為0或1，限制條件為當k為1時，U不為_Ν-; W為一鍵、-c(=s)-、-s(o)-、_s(o)2-、_c(=0)_、_〇 -C(R6)(R7)-、-N(R5)-、_C(R6)(R7)c(=〇)”t_c(=N(R5))_ ; U為-N-或-C(R6)-; R為1至5個R21基； R1、R2及R5獨立地選自下列基團所組成之群組：氫烷

基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基㈣基垸基、”基環縣烧基、芳基雜環烧基 烧基、雜芳基雜環烧基烧基、環縣、芳基環院基、雜 基環院基、雜㈣基、芳基雜我基、㈣基雜環烧基 稀，、芳基烯基、環縣、芳基環稀基、雜芳基環稀基 雜壤稀基、芳基雜環稀基、雜彡基雜環4基、快基、芳 炔基、芳基、環院基芳基、雜我基芳基、環稀基芳基 雜環婦基芳基、雜芳基、 m 衣沉基雜方基、雜環烷基雜

^環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、-〇R丨5、_CN ni718.doc •11 · 1332005 -C(=NR")R8、-C(0)R8、-C(0)0R9、4(0^1°、-S(〇)2R10、 -C(0)N(Rn)(R12) . -S(0)N(Ru)(R12) . -S(0)2N(R1 !)(Ri2), _N〇2、-N=C(r8)2及-N(R")(R12)，限制條件為尺丨及R5不得 同時選自-N02、-N=C(R8)2及-N(R")(R12);

R3、R6及R7獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷 基、芳基烧基、雜芳基烧基、環院基烧基、雜環院基院 基、芳基環烧基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烧基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環院基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基稀基、環烯基、芳基環稀基、雜芳基環稀基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基 '雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵素、 -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(〇)R8、

-C(0)0R9、_C(0)N(Rii)(Ri2)、_sri9、_s(〇)n(r11)(r12)、 -S(0)2N(R11)(R12) . -N(R11)(R12) . -N(Rll)C(0)R^ -N(Rh)S(0)R10 . -N(Rn)S(0)2R10 . -N(Rn)C(0)N(R12)(R13) 、-N(R")C(0)〇R9及-C(=NOH)R8 ; R4及立地選自由下列基團所組成之群組：一鍵、 伸烧基、芳基伸烷基、雜芳基伸烷基、環烷基伸烷基、雜 環烧基伸烷基、芳基環烷基伸烷基、雜芳基環烷基伸烷 基、芳基雜環烷基伸烷基、雜芳基雜環烷基伸烷基、伸環 烧基、芳基伸環烷基、雜芳基伸環燒基、伸雜環烷基、芳 111718.doc -12- < S > 丄：^υιο e伸雜環烷基、雜芳基伸雜環烷基、伸烯基、芳基伸烯 A、伸，豨基、芳基伸環婦基、雜芳基伸環烯基、伸雜環 稀基芳基伸雜輯基、雜芳基伸雜料基、伸炔基、芳 基伸炔基、伸芳基、我基伸芳基、雜環院基伸芳基、 y oalkyenyl伸芳基、環婶基伸芳基雜環稀基伸芳基、 伸雜芳基、環烷基伸雜芳基、雜環烷基伸雜芳基、環烯基 伸雜芳基及雜環稀基伸雜芳基，限制條件為R^R7a不二 時為一鍵；

R及R a可合表ClAC8碳鏈’其中’ ！、2或3個環碳視需 要可被 _〇.、.C⑼.、·〇：⑻_、·8…S(Q)_、s(〇)2 或娜5)-替換，且RjR7a與其所附接之碳原子共同形成: 至8員環，該環視需要可經R取代，限制條件為： 當該等碳之至少一個被_〇_、<(〇)_、_c(s) 、 &

、7_s(o)-、_s(0)2_或·n(r5)_替換時，與卩鍵結之鏈之…及 R7a部分中碳的數目為b，其中！^為〇至5，與·C(R3)·之碳鍵 結之鏈之R4及R7a部分中碳的數目為c，其中^^為〇至5 ; 當j為〇或1時，該等環碳中之至少一個必須被_〇· 、-C(〇)-’ -C(S)-、-S-、-S(0)-、-S(0)2_或-n(r5)-替換； 當j為〇或1且只有一環碳，用…-C(〇)_、_c(s) 、 、-S(0)·、-s(0)2-或-N(R5)-替換時，R^R7a不得形成環燒 基醚； & R獨立地選自下列基團所組成之群組：氫烷基、芳義 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環 烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜= 111718.doc •13· 1332005 基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 稀基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 雜方基、雜環稀基雜芳基、-〇r15、-N(R")(r16)、

-n(r15)c(o)r丨6、-N(R丨5)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、 -N(R,5)S(0)2(R16)(R17) , -N(R,5)S(0)N(R16)(R17), -ncr’c^coi^rWxrp)及 _N(Ri5)c(〇)〇Rl6 ;

R9獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環 烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳 基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環院基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 雜芳基及雜環稀基雜芳基； R10獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 芳基雜環燒基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 111718.doc -14- 基、雜環院基、芳基雜㈣基、㈣基雜環烧基、稀基、 方基稀基、環職、芳基環烯基、㈣基環稀基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烧基芳基'雜環烧基芳基、環烯基芳基、雜環稀 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環烯基雜芳基及_N(R15)(R16);

Rn、R12及R13獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、 烧基、芳基烧基、雜芳基院基、環縣烧基、雜環烧基炫 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基 '環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_C(〇)R8、_C(〇)〇R9 、-s(o)r1q、-s(o)2R1()、-c(〇)n(r15)(r16)、.s(〇)n(r15)(r16) 、-S(0)2N(R15)(R16)及-CN ; R15、R16及R17獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、 烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基院 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烧基、雜方基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環烧基、雜芳 基環烧基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 111718.doc •15· 雜環稀基1絲輯基、”基雜環縣、炔基、芳基 块芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環歸基芳基、 雜％，基芳基、雜芳基、環院基雜芳基、雜環院基雜芳 基椒烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、RU烷基、Rls·芳 基烧基、π雜芳基烧基、r18.環烧基烧基、r18雜環烧基 烷基R _芳基環烷基烷基、R18-雜芳基環烷基烷基、Ru_ 芳基雜8環烷基烷基、Rl8·雜芳基雜環烷基烷基、R'環烷 基8、R18-芳基環烷基、R18-雜芳基環烷基、Ru_雜環烷基、 R _芳基雜壤烷基、R'雜芳基雜環烷基、R'烯基、rU_ 芳基烯基、Rl8_環烯基、Rl8-芳基環烯基、R18-雜芳基環烯 基、R ·雜環稀基、R18·芳基雜環烯基、Rl8_雜彡基雜環缚 基、R18-炔基、R丨、芳基炔基、R'芳基、Rl8環烷基芳 基、R18-雜環烷基芳基、！^8_環烯基芳基、Rls雜環烯基芳 基、R18·雜芳基、R18-環烷基雜芳基、Ru_雜環烷基雜芳 基、R18-環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基，或 R15，R16 及 R17 為：

其中R為0至5個取代基，01為〇至6及η為〇至5; R 8為1至5個獨立地選自由下列基團所組成之群組中之 取代基：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基 '芳基 111718.doc •16· 1332005

雜環烧基烧基、雜芳基雜環烧基烧基、環燒基、芳基環烧 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環院基、稀基、芳基稀基、環稀基、芳基環稀基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環稀基、快 基、芳基块基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環稀 基方基、雜環稀基方基、雜芳基、壤烧基雜芳基、雜環炫 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_N〇2、南 素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、 % -C(0)0H ' -C(0)0R19 ' -C(〇)NHR20 ' -C(0)NH2 > -C(0)NH2-C(0)N (烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、_SRi9 、-S(0)2R2°、_S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、4(0)叫烷 基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(〇)2NHR19、 ' -S(〇)2NH(雜環烷基）、-s(o)2n(烷基）2、-s(o)2n(烷基）（芳 ：* 基）、-〇CF3、-OH、-0R2G、-o-雜環烷基、-o-環烷基烷 基、-Ο-雜環烷基烷基、-ΝΗ2、-NHR2G、-Ν(烷基）2、-Ν(芳 基烷基）2、-Ν(芳基烷基）·（雜芳基烷基）、-NHC(0)R2i)、 ’ -NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-nhs(o)2r2。、-nhs(o)2nh(烷基）、-nhs(o)2n(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 基）（烷基）； 或者將鄰接碳上之兩個R18部分鍵結在一起而形成：

< S > 111718.doc -17- 1332005

R為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 裱烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基；

R0為經齒素取代之芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳 基環烧基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基燒 基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳 基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環締 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環稀基、炔基、芳基快基、芳基、環院基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基或雜 環烯基雜芳基； 其中在 R、Rl、R2、R3、R4、r5、r6 r7 r8、r9 R1q、R11、R12及r13中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烷基烷基' 雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環 烧基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環 烧基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 111718.doc •18 ·

1332005 烧基、雜芳基雜環院基、稀基、芳基烯基、環稀基、芳基 環稀基、雜芳基環烯基、雜環縣、芳基雜環稀基、雜芳 基雜環稀基、炔基、芳基炔基、芳基、環院基芳基、雜環 烷f芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基 雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基η各自獨立地未經取代或經丨至5個RZ1基取代，該m個 R獨立地選自下列基團組成之群組：烷基、芳基烷基'

雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷 基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環 烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、 環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜 環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷 基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜 芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、

雜環烯基雜芳基、齒素、-CN、-C(=NRU)R15、-〇R15、 -C(0)R15、-C(0)0R15、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16) 、-CH(R15)(R16)、-S(〇)2N(R15)(R16)、-c( = nor15)r16 、-p(o)(or15)(or16)、-n(r15)(r16)、-烷基-n(r15)(r16)、 -n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)n(r16) (r17)、-ch2-r15、-ch2n(r15)(r16)、-n(r15)s(o)r16、 -N(R15)S(0)2R16 ' -CH2-N(R,5)S(0)2R16 ' -N(R15)S(0)2N(R16) (r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)or16、-ch2-n(r15) 111718.doc -19- 1332005 C(0)0R16、-S(0)R15、_N3、-N02及-S(0)2R15 ; 其中在R21中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 基、芳基雜環炫基炫基、雜芳基雜環院基院基、環烧基、 芳基環烧基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、 雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜 環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳 基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基各 自獨立地未經取代或經1至5個R22基取代，該丨至^個尺22基 獨立地選自下列基團組成之群組：烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、 ‘雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、 ^ 芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜 環烯基雜芳基、自素、_CF3、_CN、_c(=nr11)r15、_〇Rl5 C(0)R 、_c(〇)〇R15、_ 院基 _c(0)〇R15、 (R ) ' -SR15，-S(0)N(R15)(R16) ^ -S(0)2N(R15)(Ri6) λ _C(=nor15)r16、-p(〇)(〇R15)(〇R16)、-n(r15)(r16)、_ 烷 111718.doc -20- 1332005 基-n(r15)(r16)、-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、 -n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、-ch2-n(r15)s(o)2r16 、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n (r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o) OR16、-ch2-n(r15)c(o)or16、-N3、-N02、 -S(0)R15及-S(0)2R15 ; 或者將鄰接碳上之兩個R21或兩個R22部分鍵結在一起而 形成：

，以或 當 R21 或 R22係選自= 5)111 6、5)(:(0)1116、 -ch2-n(r15)c(o)r16、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、 -CH2-N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、-N(R15) S(0)N(R16)(R17) . -N(R15)C(0)N(R16)(R17) ' -CH2-N(R15) C(0)N(R16)(R17)、-N(R15)C(〇)〇r16 及-CH2_n(r15)c(〇)〇r16

組成之群組時’ R15及R16可合表C2至C4碳鏈，其中1、2或3 個環碳視需要可被-C(〇)·或_N(H)-替換，且R15及R16與其 所附接之碳原子共同形成5至7員環，該環視需要可經R23 取代； R23為1至5個獨立地選自下列基團組成之群組中之基 團：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烷基.、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷

111718.doc -21 - 1332005

基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯 基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵素、-CN、-OR24 、-C(0)R24、-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24) (R25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-C(=NOR24)R25、-P(0)(OR24) (OR25)、-N(R24)(R25)、院基-N(R24)(R25)、-n(r24)c(o)r25 、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25 、-CH2-N(R24)S(0)2R25、-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、-N(R24) s(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24) c(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)or25、-ch2-n(r24)c(o)or25

、-S(0)R24及-S(0)2R24 ;其中在R23中之烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷 基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環 烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、 環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜 環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷 基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜 芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及 雜環烯基雜芳基，各自獨立地未經取代或經1至5個R27基 取代，該R27基係選自下列基團所組成之群組：烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 111718.doc -22- s 1332005

環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環烯基雜芳基、i素、-CF3、-CN、-OR24、 -C(0)R24、-C(0)OR24、烷基-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25) 、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-c(=nor24)r25 、-p(o)(or24)(or25)、-n(r24)(r25)、-烷基-n(r24)(r25)、 -n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、 -n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、-n(r24)s(o)2n(r25) (r26)、_n(r24)s(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)or25、-ch2-n(r24)

C(0)0R25、-S(0)R24及-S(0)2R24 ; R24、R25及R26獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 •23· 111718.doc 雜環婦基芳基、雜芳基、環院基雜芳基、雜環貌基雜芳 • 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、R27-烷基、尺27_芳 ' 基烷基、R27_雜芳基烷基、r27-環烷基烷基、R27-雜環烷基 烷基、R27-芳基環烷基烷基、R27-雜芳基環烷基烷基、r27_ 芳基雜環烷基烷基、R27·雜芳基雜環烷基烷基、R2'環烷 基、R27-芳基環烷基、R27-雜芳基環烷基、R27_雜環烷基、 R27-芳基雜環烷基、R'雜芳基雜環烷基、r27_烯基、R27_ 芳基稀基、R”_環烯基、R”·芳基環稀基、r27雜芳基環婦 基、R27·雜環烯基、R27-芳基雜環烯基、R27_雜芳基雜環烯 基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27_芳基、R27環烷基芳 基、R27-雜環烷基芳基、R27·環烯基芳基、R'雜環烯基芳 基、r27-雜芳基、R27-環烷基雜芳基、R27-雜環烷基雜芳 基、R27-環烯基雜芳基及R27-雜環烯基雜芳基； ' r27為1至5個獨立地選自下列基團所組成之群組中之取 代基：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 ^ 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜 環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基' 芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基環烯 基芳基、雜環烯基芳基' 雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_N〇2、鹵 素、-CF3、-CN、烷基_CN、_c(〇)R28、c(〇)〇H、_c(〇)〇r28 111718.doc •24- 1332005

、-C(0)NHR29、·ς：(0)Ν(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、 -C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR28、-S(0)2R29、-S(0)NH2、 -S(0)NH(烷基）、-S(〇)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、 S(0)2NH2、-S(〇)2NHR28、-S(0)2NH(芳基）、S(0)2NH(雜 環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OH、 -OR29、_0_雜環烷基、-〇_環烷基烷基、-0_雜環烷基烷 基、-NH2、-NHR29、-N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基 烷基）（雜芳基烷基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷 基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、 -nhs(o)2r29、-nhs(o)2nh(烷基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷 基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烧 基）；

R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環炫* 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、快 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烧 基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； R29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烧基坑基、芳基環烧基烧基、雜芳基環院基炫•基、基 < S > 111718.doc -25- 1332005 雜環烧基絲、雜芳基雜環烧基烧基、環炫基、芳基環烧 基雜芳基環燒基、雜環燒基、芳基雜環烧基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環婦基、雜料基、芳基雜料基、雜芳基雜輯基、炔 基、芳基絲、芳基、我基芳基、雜龍基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； R3。為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環院基烧基、芳基我基院基、㈣基環烧基院基、芳基 雜環烧基烧基、雜芳基雜我基烧基、環縣、芳基環烧 基、雜芳基環烧基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜 環烧基、稀基、芳基烯基、環稀基、芳基環稀基、雜芳基 壤烯基、雜環稀基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯基、块 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基環烯 基芳基、雜環烯基芳I、雜芳基、環烧基雜芳&、雜環烧 基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基；以及 R31為烧基、芳基院基、雜芳基院基、環烧基烧基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜裱烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 111718.doc -26- 1332005 方法包含將至少一種Si之化合物與投與至需要該治療之 病人。 在另一方面，本發明包含治療阿玆海默症之方法，其包 含將至少一種式I之化合物與膽鹼酯酶抑制劑或毒蕈鹼叫 激動劑或m2拮抗劑之組合投與至需要該治療之病人。 在最後一方面，本發明係關於一種套組，其包含在分開 之容器中之供合用之單一包裝之醫藥組合物，其中一容器 包含在同醫樂上可接受之載劑中之式I化合物，以及第二 容器包含在醫藥上可接受之載劑中之膽鹼酯酶抑制劑或毒 蕈驗m 1激動劑或m2抬抗劑，其合用量為治療認知疾病或神 經退化性疾病諸如阿玆海默症之有效量。 【實施方式】 一般而言，應了解二價基從左讀至右。 式I中R、Ri、R2、R3、R4、r6、r7、尺7&及w如前文定義 之較佳化合物包括下列結構：

限制條件為在結構式II中，W非為一鍵。 式I中R、R1、R2、R3、R5、R6、尺7及|如前所述之化合 物亦包括下列結構式： 111718.doc -28- 1332005

其中b為1至5且c為0至5 ; 或者

其中R、R1、R2、R3、R5、R6、R7及W如前文定義，且 其中b為1至5且c為0至5;或者

其中R、R1、R2、R3、R5、R6、R7及W如前文所定義，b為 1至4且c為0至4。 111718.doc -29·

較佳的式I化合物係式中R1為烷基或更佳R 合物。 為甲基之化 本發明之更佳化合物係式m2為氫之化合物 另一群較佳的式I化合物係式I中R6為 基、雜芳基或（R21)1-5·雜芳基之化合物， 者為更佳： 芳基、 其中R6係以下列

2較佳的式I化合物係式J中r21為_CN、自素、芳基、 (R22)丨-2·芳基、雜方基或（W)丨卞雜芳基之化合物。土 較佳的式1化合物係式1中R22為指、南素或炔基之化合 物，R22係以F或下列者為更佳：

較佳的式1化合物係式1中R21為下列者之化合物:

CN F ，NC

CN.

CN或

更佳的式1化合物係式1中W為_C(0)_之化合物。 另群較佳的式I化合物係式工中&4及&73形成下列結構式 之化合物： 111718.doc -30- 1332005 N-R5 下文定義之化合物 較佳的式I化合物係式I中各代號如 其中R係以F為更佳。 文定義之化合物 較佳的式I化合物係式Ϊ中各代號如下 R為氫或ή素；

R1為烧基； R2為氫； R6為R21-芳基； R21為R22-芳基； R22為鹵素或CN ; W為-c(o)_ ; 及R4及R7a形成：

合物 R1 為烷基； R2為氫； R6為R21-芳基； 111718.doc 1332005 R21為R22-芳基； R22為鹵素或CN ; W為-C(O)-; 及 R4及R7a形成：

再一群較佳之式I化合物係式I中各代號如下文定義者： R1為甲基； R2為氫； R6為：

R21為

W為-C(O)-; 及 R4及R7a形成： 111718.doc -32· 1332005

在一群較佳的式i化合物中，該化合物具有下列結構 式：

或

下列較佳的式I化合物具有下列結構式：

及 111718.doc •33 · s

另一群較佳的式1化合物係式和4及成下列結構式 之化合物：

另一群較佳之式1化合物為具下列結構式之化合物：

群較佳的式I化合物係式係獨立地選自芳基烷 基芳基、雜芳基、-C(=NRU)R8、_(：(0冰8、_C(〇)〇R9、 芳基-R及雜芳基_R21所組成之群組之化合物，其中尺5係 以下列者為較佳： 111718.doc •34· 1332005

再一群較佳的式I化合物係式I中R8或R9係獨立地選自烷 基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、R18-烷基、R18-芳基及R18-雜芳基所組成之群組之化合物；其中R8或R9以 獨立地選自下列基團所組成之群組為更佳：

r^S -ch3, 111718.doc •35 ·

再一群較佳的式〗化合物係式ItRls為丨至5個獨立地選自 烷基、齒素、-CL、-CN、_SRi9及·〇R2〇所組成群組中之取 代基之化合物，Rl以⑴個獨立地選自下列基團所組 成之群組中之取代基為更佳：齒素、_CN、_〇CH(eH3)2、 111718.doc -36 -

1332005

再一群較佳之式i化合物係式I中汉2! 八為1至5個獨立地選自 鹵素、-OCH(CH3)2、-CH,、-ΓΤ7 3^2 cf3 . _〇Ch3 , .CH(CH3)2 及-CN所組成群組中之取代基之化合物。

應注意的是只要能符合價數的要求，式碳可由丨至〕 個矽原子替換。 以下名詞，除非另有指 在前文乃至於整本說明書中， 定’否則應理解為具有下列意義 「病人」包括人類和動物二者 「哺乳動物」意指人類及其他哺乳動物。

「烷基」意指脂族烴基’其可為直鏈或分枝鏈，且在鏈 中包含約⑽個碳原子。較佳之燒基在鏈中含有約i至約 12個碳原子。更佳之院基在鏈中含有⑴個碳原子。分枝 鏈意指i個或W以上之低碳垸基諸如甲基、乙基或丙基附 接於直鏈烷基鏈上。「低碳烷基」意指在鏈中具有約丨至6 個碳原子之基團，纟中鏈可為直鏈或分枝鏈。適當烧基群 之非限定例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基正丁 基、異丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。RZ1•經取代之 烷基包括氟f基、三氟甲基及環丙基甲基。 「烯基」意指包含至少—個碳_碳雙鍵之脂族烴基，其 可為直鏈或分枝鏈並在鏈中包含約2至約15個碳原子。較 111718.doc •37- 1332005 佳婦基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更佳者在鍵中具 有約2至約6個碳原子。分枝意指i個或i個以上之低燒基如 甲基、乙基或丙基附接於直鍵稀基鏈上。「低碳燒基」意 才曰在鏈中具約2至6個碳原子，其中該键可為直鏈或分枝 鏈。適當稀基之非特定例子包括乙縣、丙稀基、正丁婦 基、3-甲基丁_2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。

「炔基」意指包含至少一個碳·碳三鍵之脂族烴基，其 可為直鏈或分枝鏈，並在鏈中包含約2至約15個碳原子。 較佳炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更佳者在鏈中 具有約2至約4個碳原子。分枝意指丨個或丨個以上之低碳烷 基如甲基、乙基或丙基附接於直鏈炔基鏈上。「低碳炔 基」思扣在鏈中約2至約6個碳原子，其中該鏈可為直鍵或 分枝鏈。適當炔基之非特定例子包括乙炔基、丙炔基、2_ 丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。

芳基」意指芳族單環或多環系統，其包含約6至約j 4 個碳原子，較佳為約6至約10個碳原子。芳基視需要可經 由一個或多個取代基取代（例如，Ris、R2!、R22等），此等 取代基可以相同或不同及如本文所定義，或者將鄰接碳上 ^ ^〇> v〇. 之兩個取代基鍵結而形成：f 〇/或。適當芳基 之非特定例子包括苯基及萘基 雜方基」意指包含約5至14約個環原子，較佳5至1〇個 環原子之芳族單環或多環系統，其中1至4個環原子為碳以 外之元素，例如氮、氧或硫，此等元素以單獨或組合形式 H1718.doc •38· 1332005 存在。較佳之雜芳基包含約5至約6個環原子。「雜芳基」 視需要可經由〗或i個以上之R2!取代基取代，此等取代基 可以相同或不同且如本文所定義。在雜芳基字根前之字首 氮雜、氧雜或硫雜意指至少氮、氧或硫原子分別以環原子 存在。雜芳基之氮原子視需要可被氧化成對應之…氧化 物》適當的雜芳基之非限定例子包括吡啶基、吡p井基、吱 喃基、嘍吩基、嘧啶基、異噚唑基、異嘍唑基、噚唑基、 嘍唑基'吡唑基、呋吖基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 1，2’4·嚜二唑基、。比畊基、嗒啡基、喹噚啉基、呔畊基 (phthalazinyi)、咪吐并[^小比咬基、咪唾并姊塞唑 基、苯并呋吖基、啕哚基、氮雜啕哚基、苯并咪唑基、苯 并噻吩基、喹啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶基、喹唑啉基、 噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉 基、苯并氮雜t朵基、！，2,4•三，井基、苯并心坐基以及類 似基。 「環燒基」意指非芳香族單環·或多環系統，其中包含 約3至約15個碳原子’較佳為約5至約10個碳原子。較佳環 烧基環含有約5至約7個環原子。環炫基視需要可經i個或i 似上以取代基取代，此等取代基可以相同或不同且如 前文所定義。適當之星捲t 、田1皁壤環烷基之非限定例子包括環丙 基、環戊基、環己基、環庚基及類似基團。適當的多環環 烧基之非限定例子包括1 - 6 # . 十氫萘、降私基、金剛院基及類 似基團。環烧基之更佳非拉中 非特疋例子包括下列基團： 111718.doc •39- 1332005

環烧基醚」意指具有3至15個碳原子之非芳香族環， 其包含氧原子及2至14個碳原子。環碳原子可被取代，限 制條件為鄰接環之氧之取代基不包括自素，或經由氧、氮 或硫原子連接至環之取代基。 「環烯基」意指包含至少一個碳_碳雙鍵之非芳族單環 或多環系統，其包含約3至約15個碳原子，較佳約5至約Μ 111718.doc -40. 1332005 個碳原子。環稀基環視需要可經…個以上 取代’此等取代基可以相同或不同且如前文所定義。= 之㈣基環包含約5至7個環原子。適當之單環環稀基之非 特定例子包括環戊稀基、環己婦基及類似基圏。適 環％蝉基之非特定例子為降葙烯基^

「雜環稀基」（或雜環烯煙基）意指包含至少—個碳 鍵或碳-氮雙鍵之㈣香族單環❹環系統，其包含約 約1〇個環原子，較佳約5至㈣個環原子，且在環系统中工 個或！個以上之原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫原 子^此等TL素以單獨或組合形式存在。於環系統十無鄰接 的氧及/或硫原子。較佳的雜環烯基環包含約5至約6個产 原子。在雜«基字根之名詞前之字首氮雜、氧雜或^ 意指至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子存在。雜環烯 基視需要可經1個或i個以上之環系統取代基取代，其中， 「環系統取代基」如前文所定義。雜環烯基之氮 視需要可氧化為對應之N_氧化物、8_氧化物或心氧化 物。適當的單環氮雜環烯基之非特定例子包括四 ，吡啶基、1，2-二氫吡啶基、i，二氫吡啶基、，卜四 虱吡啶基、1，4,5,6-四氫嘧啶基、2_吡咯啉基、3_吡咯啉 基、2-咪唑啉基、2_吡唑啉基以及類似基。適當的氧雜環 烯基之非特定例子包括3,4-二氫-2H-哌喃、二氫呋喃基' 氟二氫呋喃基以及類似基團。適當的多環氧雜環烯基之非 特定例子為7_氧雜雙環[2.2.1]庚烯基。適當的單環硫雜環 稀基之非特定例子包括二氫魂吩基、二氫硫代娘喃基以及 111718.doc -41 - 1332005 類似基團。 「函素」意指氟、氣、溴或峨 佳為氟及氯。 較佳為既、氣或演， 更

:函素烧基」意指如前文所定義之燒基且其中貌基的丄 個或1個以上之氫原子由之前所述之商素替換。 「雜環基」(或雜環院基)意指非芳香族之飽和單環或多 環系統，其包含約3至約10環原子，較佳為約5至約1〇個環 原子’其中環系統中之！至3個，較佳個原子為碳以外 之元素，例如氮、氧或硫，此等元素以單獨或組合之形式 存在。環系統中無鄰接之氧及/或硫原子。較佳的雜環基 環含有約5至約6個環原子。在雜環基字根之名詞前之字首 氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個氮、氧或硫原子分別以環 原子存在。雜環基視需要可經丨個或丨個以上之R21取代基 取代，此等R21取代基可以相同或不相同且如本文所定 義。雜環基之氮或硫原子視需要可氧化成對應之N_氧化 物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當的單環雜環基環之非 特疋例子包括六風α比咬基、β比洛咬基、六氫„比p井基、嗎琳 基、硫嗎啉基、嘍唑啶基、1，3_二氧雜環戊基、i，4_二氧 雜環己基、四氫呋喃基、四氫P塞吩基、四氫硫代派喃基以 及類似基團。 务基燒基」意指芳基-烧基，其中芳基及院基如前文 所定義。較佳的芳基烷基包含低碳烷基。適當的芳基烷基 之非特定例子包括苄基、2-苯基乙基以及萘基甲基。與母 體部分之鍵結係經由烷基。 M1718.doc

1332005 芳基環烷基」意指衍生自本文所定義之稠合芳基及環 烷基之基團。較佳的芳基環烷基為其t之芳基為苯基且環 烷基係由約5至約6個環原子所組成者之基團。芳基環烷基 視需要可經N5個R21取代基取代。適當的芳基環烷基之非 特疋例子包括氫茚基及LW4·四氫萘基及類似基團。與 母體部分之鍵結係經由非芳香族之碳原子。 「芳基雜環烷基」意指衍生自本文所定義之稠合芳基及 雜環烷基之基團。較佳的芳基環烷基為其中芳基為苯基且 雜環烷基係由約5至6個環原子所組成者之基團。芳基雜環 烷基視需要可經^個尺^取代基取代。適當之芳基雜環烷 基之非特定例子包括：

母體部分之鍵結係經由非芳香族之碳原子。 同樣地，「雜芳基烷基」、「環烷基烷基」及「雜環烷基 烷基j意指雜芳基-、環烷基-或雜環烷基_烷基，其中雜芳 基、環烷基、雜環烷基及烷基如前文所定義。應了解術語 「芳基環烷基烷基」、「雜芳基烷基烷基」、「芳基雜環烷基 烷基」、「雜芳基雜環烷基烷基」、「雜芳基環烷基」、「雜芳 基雜環烷基」、「芳基環烯基」、「雜芳基環烯基」、「雜環烯 基」、「芳基雜環烯基」、「雜芳基雜環烯基」、「環院基芳 基」、「雜環烷基芳基」、「雜環烯基芳基」、「雜環烷基雜芳 111718.doc •43 - 1332005 基」、「環烯基芳基」、「環烯基雜芳基」、「雜環烯基芳基」 及「雜環稀基雜芳基」同樣由如前文所定義之芳基_、環 烷基-、烷基-、雜芳基·、雜環烷基_、環烯基_及雜環烯基_ 之組合呈現。較佳之基團包含低碳烷基。與母體部分之鍵 結係經由燒基。

「醯基」意指H-C(O)-、烷基_c(〇)-、炔基-C(〇)-或環烷 基-C(O)-基團，其中各種基團如前文所定義。與母體部分 之鍵結係經由羰基。較佳之醯基含有低碳烷基。適當的醯 基之非特定例子包括甲醯基、乙酿基、丙醢基、2_曱基丙 酿基、丁酿基及環己酿基。 「烧氧基」意指烧基基，其中院基如前文所定義。 適當的烧氧基之非特定例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基及庚氧基。與母體之鍵結係經由 鍵之氧。

「烷氧基烷基」意指衍生自本文所定義之烷氧基及烷基 之基團。與母體部分之鍵結係經由烷基。 「芳基稀基」意指衍生自本文所定義之芳基及烯基之基 團。較佳的芳基烷基為其中芳基為苯基且烯基係由約3至6 個原子所組成者之基團。芳基烷基視需要可經由丨個或i個 以上之R27取代基取代。與母體部分之鍵結係經由非芳香 族之碳原子。 「芳基炔基」意指衍生自本文所定義之芳基及烯基之基 團。較佳之芳基炔基係其中之芳基為苯基且炔基係由約3 至6個碳原子所組成者之基團。芳基炔基視需要可經由1個 111718.doc -44- 1332005 或1個以上之R27取代基取代》與母體部分之鍵結係經由非 芳香族之碳原子。 在烷基、芳基、雜芳基等之字尾rene」表示為二價部 份，例如-CHsCH2為伸乙基，以及》一^_|為對伸苯基。 應了解多環二價基，例如芳基伸雜環烷基，可經由在該 基團之任一環上所形成之鍵附接於其他基團上。例如

術語「視需要可經取代」意指在可利用的位置視需要以 特定的基團、自由基或部分取代。 環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部 分上之取代基包括環部分及/或基團之烷基部分上之取代 基。 當變數在基團中出現一次以上，如在_n&c(r8)2中之 R，或變數在式I之結構中出現一次以上，如可能同時 出現在R1及R3，該變數可以相同或不同。 參照化合物中部分（如取代基、基團或環）之數目，除非 另有定義，否則片語「丨個或丨個以上」及「至少i個」意 指如化學上允許，可以有許多部份，且該部分之最大數目 係在精於該技術之人士之知識範圍内。關於包含使用「至 少1個式I化合物」之組合物及方法，可同時投與丨至3個式工 化合物，以投與一個為較佳。 .111718.doc -45- 1332005 旦在本文中所使用之術語「組合物」㊣蓋―種包含特定數 置之特定成份之產品，以及任何直接或間接源自特定數量 之特定成分之組合之產品。 a 作為鍵之波浪形線一一般意指可能存在之異構物（例如 包含（R)-及（S)·立體化學）之混合物或任一者。例如：

OH 含有

OH 及

λ〇Η

伸入環系統之線，例如：矣+祕-山 J 录不所不出之線（鍵）可以 附接於任何可取代之環碳原子上。 如本技術所熟知者，除非另有敘述，從一特定原子拉出 之鍵若在該鍵之終端未緣出基團，表示藉由該鍵鍵結至該 原子之甲基，例如：

亦應注意在主文中’圖式、實施例、結構式及任何表格 中，價數未達滿足之雜原子被認定為具有可使價數達滿足 之氫原子。精於本技術者咸知某些式〗化合物為互變異構 物，在本文中所有此等互變異構物皆被視為本發明之—部 份。舉例言之，化合物中R丨為H者’彳以下列結構式之任 一者代表： 111718.doc 46· 1332005

當 R8,例如為-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)，且 R16 及 R17 形成 一環時，形成之部分為，例如：

本發明之化合物之前驅藥物及媒合物亦包含在本發明 中。前驅藥物之討論記載於丁.出层11〇1^&11(1\^81611&，尸广〇-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series ，反 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, et., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。術語「前驅藥物 j 意指 在活體内轉換為式I之化合物或者該化合物之醫藥上可接 受之鹽、水合物或媒合物》轉換可由各種機制（例如新陳 代謝或化學製程）達成，例如，藉由血中之水解。前驅藥 物之使用之討論記載於T. Higuchi and W. Stella，"Pro- drugs as Novel Delivery Systems，" Vol. 14 of the A.C.S· Symposium Series，及 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 111718.doc -47- 1332005 and Pergamon Press, 1987 »

舉例而言，若式I之化合物或該化合物之醫藥上可接受 之鹽、水合物或媒合物含有羧酸官能基，前驅藥物可包含 由酸基之氫原子以下列基團替換而形成之酯：例如， (CrC：8)烷基，（CrC〗2)烷酿氧基甲基、具有4至9個碳原子 之烷醯氧）乙基、具有5至10個碳原子之卜甲基（烷醯 氧基）乙基、具由3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具 有4至7個碳原子之1_(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至8個碳 原子之1-甲基(烧氧基幾氧基）乙基、具有3至9個碳原子 之N-(烷氧基羰基）胺甲基、具有4至1〇個碳原子之丨·…(烷 氧基羰基）胺基）乙基、3·駄醯基、4-巴豆酸内酯、γ_ 丁内 酯-4-基、二烷基胺基（C2-C3)烷基（例如ρ_二甲 胺基乙基）、胺曱醯基_((^_(：2)烷基、ν，Ν-二（CVC2)烷基胺 曱醯基-(C丨-C2)烷基且Ν-六氫吡啶基-、Ν-吡咯啶基-或Ν-嗎琳基（C2_C3)烷基及類似基團。 同樣’若式I之化合物包含醇官能基，前驅藥可由醇之 氫原子以下列基團替換而形成：例如，（Ci_c6)烷醯氧基曱 基、烷醯氧基）乙基、曱基烷醯氧 基）乙基、（C^C：6)烷氧基羰氧基甲基、N-CC^-Cd烷氧基羰 基胺甲基、琥珀醯基、（Ci-Cd烷醯基、α-胺基（c^-cu)烷醯 基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基_α_胺基醯基， 其中各α·胺基醯基獨立地選自天然之^胺基酸、 Ρ(0)(0Η)2、烧基）2或糖苷基（由移除碳水化 合物之半縮醛形式之羥基而產生之基團）及類似基團。 111718.doc -48- 無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。除此之外，當式Z之化 合物同時包含鹼性部份（例如但不限定於吡啶或咪唑）以及 I性部分（例如但不限定於羧酸）時，可能會形成兩性離子 (内鹽」）’其亦包括在本文所使用之術語「鹽」的範圍 内以醫樂上可接受（例如，無毒的，生理上可接受的）之 鹽為較佳，惟亦可使用其他鹽。式丨化合物之鹽例如，可 藉由將式I之化合物和一定量（例如一當量）之酸或鹼在例如 會使鹽析出之介質中反應，或在水性媒介中反應繼而冷凍 乾燥而形成。一般被認為適合從鹼性（或酸性）之醫藥化合 物形成醫藥上有用之鹽的酸（或鹼），例如在下文先中有所 · S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ; p. Gould, International J. 〇f

Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ; The Orange Book (在 Food & Drug Administration，Washington，D.C_ 或其他網站）；及卩·

Heinrich Stahl. Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection, and Use, (2002) Int’l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-3 31。此等文獻以參考方式併入本文。 例示之酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞 血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、硫酸十二烷酯鹽、乙磺酸 111718.doc •50- 鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸酯鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_ 羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽'馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯 鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味 酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、號珀酸鹽、硫酸敦 鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（例如本文所提到之鹽）、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及類似鹽。 例示之驗性鹽包括銨鹽；驗金屬鹽例如納、鐘及卸鹽； 鹼土金屬鹽例如鈣及鎂鹽；鋁鹽；鋅鹽、與有機鹼（例 如：有機胺’諸如苄星、二乙基胺、二環己基胺、哈胺 (N，N-貳（去水松香酸基）乙二胺）、N_曱基_D_葡萄糖胺、Ν· 曱基-D-葡萄糖酿胺、第三丁基胺、六氫0比？井、苯基環己 基胺、膽鹼、胺基丁三醇）形成之鹽；及與胺基酸（例如精 胺酸、離胺酸及類似胺基酸）形成之鹽^鹼性含氮基團可 藉由下列化合物四級化：例如低碳烷基豳化物（例如，氯 化、漠化及碘化甲基、乙基、丙基及丁基）；硫酸二烷酯 (例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯）；長鏈鹵 化物（例如，氯化、溴化及碘化癸基、月桂基、肉菫蔻基 及硬脂基）；鹵化芳烧基（例如，溴化苄基及苯乙基）及其 他。 所有此等酸鹽及鹼鹽為在本發明範圍内之醫藥上可接受 之鹽’以及所有酸及鹼鹽被認定為與符合本發明目的之對 應化合物之游離形式相當。 111718.doc •51 · 1332005

本發明化合物(包括該化合物之鹽、溶劑合物及前驅藥 以及前驅藥之鹽及溶劑合物）之所有立體異構物（例如，幾 何異構物、光學異構物及此等異構物），例如該等因各種 取代基上之^對稱碳而存在之異構物，包括對掌異構形式 (八甚至可在沒有不對稱碳之情況下存在）、旋轉異構形 式、位阻異構物及非對映異構形式，皆被認定在本發明之 範圍内。本發明化合物之個別立體異構物，舉例言之，可 實質上不含其他異構物，或可與其他所有立體異構物或經 選擇之其他立體異構物混合成，例如’消旋物。本發明之 對掌性中心可以具有如IUPAC 1974 所定 義之S或R構形。術語「鹽」、「溶劑合物」、「前驅藥」及類 似術語之使用被同樣應用於本發明化合物之對掌異構物、 亡體異構物、旋轉異構物、互變異構物、外消旋物或前驅 樂之鹽、溶劑合物及前驅藥。 式I化合物之多樣形式以及式j化合物之鹽、溶劑合物及 前驅藥之多樣形式皆被包括在本發明中。 式I之化合物可藉由本技術所熟知之步驟製作。下列反 應圖式呈示典型的步驟，但精於本技術者當知亦可適用其 他步驟。 一 在以下之圖式及實施例中，可使用以下縮寫： 室溫：r.t

高壓液體層析：HPLC 逆相 HPLC : RP-HPLC 液體層析質譜：LCMS 111718.doc •52- 1332005 質譜：MS 聚四氟乙烯：PTFE 小時：h 分鐘：min 駐留時間：tR 乙基：Et 甲基：Me 苄基：Bn

二異丙基胺化鋰：LDA

1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽：EDCI DIEA意指N，N-二異丙乙基胺 乙酸乙酯：EtOAc

N，N-二甲基曱醢胺：DMF

甲醇：MeOH

乙醇：EtOH

乙腈：ch3cn

乙酸：AcOH 硫酸錢· MgS〇4 埃化亞銅：Cul

二異丙基胺：iPr2NH 二氣貳（三苯基膦）鈀：PdCl2(PPh3)2

氫氧化銨：NH4OH

三氟乙酸：TFA 苄氧羰基：Cbz 111718.doc -53 - 1332005 正丁氧羰基：Boc DCM :二氣曱烷 TMSCHN2 :三甲基矽烷基重氮曱烷

Teoc-OSu : Ο-三曱基矽烷基乙氧羰基N-羥基琥珀酸 TBAF :氟化四丁基銨 THF :四氫咬喃 MCPBA :間-氯過苯曱酸

TsOH :甲苯磺酸

PhIO :亞碘醯苯

Pb(OAc)4 :四乙酸錯

方法A

rO^CN %

A7

方法A，步驟1 採用文獻所述之方法（y. Kazuta，et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry，10 (2002), 3829-3848)。因此，在 NaNH2(22.0 mmol)懸浮於苯（20 mL)之懸浮液中，在0°C加 入3-溴苯基乙腈（10 mmol)溶於苯（10 ml)之溶液，並將反應 111718.doc -54- 1332005 物在室溫攪拌2小時。在溶劑蒸發後，將殘餘物層析，得 到產物A3。 方法A，步驟2

採用同樣文獻所述之方法（Casadio，S. et. al. Bollettino Chimico Farmaceutico (1978)，117(6)，331-42)。將化合物 A3溶於7N NH3/MeOH，並在溶劑蒸發前將該溶液於密封 管中加熱至70 °C歷1小時。將生成之醢胺（10 mmol)再溶於 MeOH，用aq NaOBr(5當量）處理整夜，然後將反應混合物 在DCM/水間分溶。將有機層用鹽水洗淨並用硫酸鈉乾燥 及蒸發，得到粗製環形胺基曱酸酯，將該環形胺基曱酸酯 用在二噚烷/水中之Ba(OH)2於加熱下水解整夜，得到胺基 醇。將該溶液冷卻至室溫，並將其pH値用NaHS04水溶液 調成9，然後加入TEOC-Osu(l.l當量）。將該反應混合物攪 拌5小時，然後將該溶液在DCM/水間分溶。將有機溶液用 鹽水洗淨，並用硫酸鈉乾燥，繼而蒸發，得到粗製產物， 將其經$夕膠管柱純化而成為化合物A4。 方法A，步驟3 採用文獻所述之方法（Tehrahedron Letters 2003)。在A4 混於CC14/乙腈/H20(5/5/l)之混合物中，加入RuC13(0.1當 量）、NaIO4(10當量）及NaHCO3(10當量），將反應物攪拌整 夜，然後將該混合物酸化至pH 3及在DCM/水之間分溶。 將有機層乾燥及蒸發溶劑，得到胺基酸產物，將其溶於 MeOH並用TMSCHN2處理，蒸發溶劑後，得到對應之胺基 酯。將胺酯用溶於THF之1 N TBAF處理20分鐘，然後將該 -55 - 111718.doc 1332005 反應混合物用乙醚稀釋並用矽膠墊過濾，得到胺基酯產物 A5。 方法A，步驟4 在A5之DMF溶液中，加入Ν·甲基·ν，_β〇〇-硫脲（1當量）， 繼而加入EDCI(1當量）及〇ΙΕΑ(2當量），並將該溶液攪拌整 夜。將溶劑在真空中蒸發，並將殘餘物層析，得到經b〇c 封阻之亞胺基嘧啶酮。 方法A，步驟5

將A6化合物、3-氰基苯基棚酸（3-cyanophenyl boronic acid)、Fibrecat (4.26% of Pd，0.7 g)及 1 N K2C03水溶液 (0.5 mL)於第三丁醇（10 mL)中之混合物在ll〇°C加熱15分 鐘。冷卻後，將反應混合物移至預先充填有矽之碳酸酯管 柱中並用MeOH/CH2Cl2(l:l)洗提。收集洗洗物並減壓濃 縮，得到粗產物，該粗產物用矽膠層析（以20-50% EtOAc/ 己烷梯度洗提）純化，得到產物。將產物用溶於DCM之 30% TFA處理20分鐘後，繼而將溶劑蒸發，得到產物A7。

方法B

方法B，步驟1 111718.doc -56-

1332005 採用文獻所述之方法（Bernard, A. et. al Tetrahedron (2004)，60(2)，449-457)。將溶於無水 THF 之化合物 Bl(l g) 及B2(l.l當量）用NaH(1.5當量）處理，並將該混合物在室溫 攪拌整夜。將溶劑蒸發後，將殘餘物用矽膠管柱純化，得 到化合物B3。 方法B，步驟2

將化合物B3(l g)、MCPBA(2當量）及NaHC03(5當量）之 混合物攪拌整夜，然後用DCM稀釋並用NaHC03水溶液、 鹽水洗淨及乾燥。將溶劑蒸發得到粗環氧化物。將該粗產 物溶於無水苯中，並加入100 mg之對曱苯磺酸。將該反應 物回流整夜，然後將其冷卻至室溫，用NaHC03水溶液洗 淨並濃縮得到產物B4。 方法B，步驟3

將溶於DCM之B4(l g)/20% TFA溶液，用三乙基矽烷（3 當量）或NaBH4處理。在移除揮發物後，將殘餘物層析得到 產物，將該產物溶於CC14/乙腈/水（5/5/1)與RuC13(0.1當 量）/NaIO4(10當量）之混合物。將反應混合物攪拌整夜，然 後將固體過濾並將液體混和物濃縮。將殘餘物用10 ml乙 酐攪拌30分鐘，然後蒸發揮發物，得到粗產物B5。 方法B，步驟4 將粗產物酐再溶於MeOH。將反應物回流1小時，並將溶 劑蒸發。將殘餘物再溶於DMF，繼而加入NH4C1(5當量）及 EDCI鹽酸鹽（1.5當量）及DIEA(5當量）。將反應混合物攪拌 整夜，然後在DCM/水之間分溶。將有機層乾燥，蒸發溶 111718.doc -57-

1332005 劑並將殘餘物層析，得到一級醯胺B6。 方法B，步驟5

在溶於乙腈/水/甲酸（3/1/6)之36溶液中，加入抑1〇(2當 量）’並將混合物攪拌整夜，然後將該混合物用Na2c〇3水 溶液調成鹼性（pH 10)並在DCM及水之間分溶。將有機層 乾燥並將溶劑蒸發。將殘餘物再溶於Dmf，並加入 EDCI(1.1 δ 里）、N-曱基-N’-Boc-硫腺（1.1 當量）及 DIEA(2當 量）。將殘餘物攪拌整夜，然後在DCM與水之間分溶。將 有機層用鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸發。將殘餘 物用石夕膠管柱純化，得到產物B 7。 方法B，步驟6 用與方法A步驟5同樣之方法得到產物B8。

方法C

方法C，步驟1 採用文獻所述之方法（JOC，1993, (58), 7916)。在溶於 111718.doc -58- 1332005

方法D

方法D，步驟1 將文獻所述之步驟用於化合物D2及D3之產生（Gwaltney，

S. et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(7), 1359-1362)。將3-間-溴苯基異菸酸甲酯（Dl)用溶於 DCM之BnBr在50°C處理3小時，然後將其冷卻至室溫並加 入NaBH3CN(6當量）。將反應物攪拌整夜，然後用DCM稀 釋及用水和鹽水洗淨。在移除有機溶劑之後，將殘餘物用 矽膠管柱純化，得到D2。 方法D，步驟2 將化合物D2在室溫用溶於DCM之1-氣甲酸氣乙酯處理2 小時，然後用MeOH使反應停止。用DCM稀釋後，將反應 111718.doc -60- 1332005 方法D，步驟7、8及9 在Boc基以TFA去保護後，使用習知醯胺、磺醯胺及尿 素形成之步驟生成D9、D10及D11。

方法E CN HC(0K：00" CN Ο K2C03 r6^^A〇k

OH OH

E1

方法E，步驟1 1)HC00H/ h2so4’

在醛E1(R6=4-溴嘧吩-2-基，20 g)溶於100 mL甲醇之溶 液中，於〇°C加入4 g之NaBH4，並將生成之溶液在0°C攪拌 直到反應完成。將反應物用水（100 mL)冷卻，然後將溶劑 蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用鹽 水洗淨，用硫酸鎂乾燥，蒸發後得到醇，其於未經進一步 純化下使用。 產物氯化物（R6=4-溴u塞吩-2-基）之NMI^H1，CDC13) : δ 7.17, s, 1H; 6.93 s, 1H; 4.80, d (J=6.0 Hz), 2H; 1.84, t (J=6.0 Hz)，1 H。 在上述醇溶於10 mL CH2C12之溶液中，於0°C加入1.2當 量之SOCl2。將生成之反應混合物在0°C攪拌30分鐘並在室 溫攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯/水萃取，並將有 111718.doc -62- 1332005 機層用鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥及蒸發後得到氯化物。 產物氣化物（R6=4-溴嘍吩基）之NMR^H1，CDC13) : δ 7.15-7.30, m，2Η; 4.73, s，2Η。

在於50 mL AcCN中之氣化物（4.4 g，21 mm〇1)中’加入 KCN(3.6當量，5 gm，76 mmol) ’將生成之混合物生成之 反應混合物於室溫攪拌1小時’然後在回流下加熱至起始 物質消失。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，及將 固體用乙酸乙酯洗淨。將合併濾液用水、鹽水洗淨，並乾 燥及濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯/己烷層析，得到產物 E2(R6=4-漠塞吩-2-基，75%)。 E2(R6=4-溴嶁吩-2-基）之 NMR^H1，CDC13) : δ 7.18，s， 1Η; 7.00, s，1Η，3.89, s，2Η。 方法E，步驟2

採用文獻所述之程序（j〇C，1993，（58), 7916) »在4 g之 E2(R6=4-溴嘍吩-2-基）及乙二醛（1 5當量，5〇%水溶液）溶 於50 ml MeOH之溶液中，加入6 9 g(2 5當量）之〖2(：〇3，並 將反應混合物在室溫攪拌4小時。將固體過濾並用乙醚洗 淨’然後再懸浮於冷水中並強力攪拌1小時。將白色固體 過濾並乾燥，得到粗產物幻（116=4-溴p塞吩·2·基），該粗產 物Ε3在未進一步純化下使用。將少量之Ε3用Et〇Ae/1 ν HC1萃取，將有機溶液蒸發，得到E3(R6=4_溴噻吩_2基）之 對應游離酸。 E3(R6=4-溴，塞吩-2-基）之 NMWH1，CDC13) : δ 7.69，s， 1Η; 7.56, s，1Η; 6.96, s，1Η »

111718.doc -63- ^ S 1332005 方法E，步驟3 將粗產物E3(R6=4-溴噻吩-2-基）（50 g)溶於400 ml甲酸及 40 ml濃硫酸。將該溶液回流2小時，然後冷卻至室溫。將 該溶液倒入冰水，並將固體過濾，得到產物E4(R6=4-溴嘧 吩-2-基）（80%)。 E4(R6=4-溴嘧吩-2·基）之 ，CDC13) : δ 7.88，s, 1Η; 7.84, s，1Η; 7.09, s，1Η。 方法E，步称4

將溶於300 ml乙腈及水（i〇%)之混合物之丑4(尺6=4_溴p塞 吩-2-基）(27 g)之溶液在4〇°C加熱直到起始物質消失。將反 應溶液漢縮，並將殘餘物在真空中乾燥，產生定量之化合 物E5(R6=4-溴嘍吩-2-基）。 E4(R6=4-溴嘧吩-2-基）之 NMR^H1，CDC13) : δ 7.66，s， 1Η; 7.40, s，1Η; 6.42, s，1Η。 方法E，步驟5

在 E5(R =4-^P塞吩-2-基）（5 g，18.17 mmol)溶於 72 mL 無 水™F之溶液中，於〇°C加入Ε4(2·0當量，6 mL)並將生成 之溶液在0°C攪拌90分鐘，然後於〇。〇用10 mL 1 N HC1使 反應停止並將反應混合物用乙酸乙酯萃取及將有機層合 併’用無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到6 g之E6(R6=4-溴 嶁吩-2-基）’其於未進一步純化下用於下一步驟。 E6(R6=4-溴喳吩 _2_基）之 nmrCH1，CDC13) : δ 7.45-7.60, m, 7H; 4.49, m, 2H; 4.30, d (J=12 Hz), 1H; 3.8-4.0, m, 4H 〇

111718.doc •64- 1332005 方法E，步驟6 在含E6(R =4-溴嘍吩-2-基）（6 g)之烘乾燒瓶内，在室溫 加入乙酐（100 mL)»將生成之溶液在9〇β(：加熱3〇分鐘，之 後將反應混合物冷卻至室溫，在〇艺倒入含5〇〇 mL甲醇之 燒瓶’將溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶於2〇〇 mL之 CHzCh，用1H HC1、鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得 到6 g呈鹽酸鹽之產物E7(R6=4-溴p塞吩-2-基）（產率96%), 該產物可在未進一步純化下用於下一步驟。

E7(R6=4-漠 p塞吩-2_基）之NMR^H1，CDC13) : 5 7.10-7.60, m, 7H, 4.3, m, 2H; 4.12, d (J=12 Hz), 1H; 3.7-3.9, m, 4H; 3.6, s，3H。 方法E，步驟7 在含溶於10 mL曱苯之化合物E7(R6=4-溴噻吩-2-基）(4.67笆111)之烘乾燒瓶内，在〇充加入〇??八（1當量， 14.18 mmol，3 mL)，繼而加入三乙基胺（2.2當量，2.16

mL) ’之後將混合物在室溫攪拌整夜β在反應混合物中加 入三曱基矽烷基乙醇（4當量’ 4 mL)，並將反應混合物回 流1小時，之後將其冷卻至室溫，用乙酸乙酯（丨5〇 mL)稀 釋’用鹽水、水洗淨’用硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物用 矽膠管柱層析，用（溶於己烷之30%乙酸乙酯）洗提，得到 l. 5 g之 E8(R6=4-溴嘍吩-2·基）(40%) » E7(R6=4-溴 u塞吩-2-基）之NMR^H1，CDC13): δ 7.20-7.40,

m, 5H; 7.07, d (J=1.5 Hz), 1H; 6.94, d (J=1.5 Hz), 1 H; 4.11，m，2H; 3.79, AB (J=ll Hz)，1H; 3.70, s，3H; 3.69, AB 111718.doc •65· (s > 1332005 (J=ll Hz), 1H; 3.54, AB (J=10 Hz), 1H; 3.32, t (J=8 Hz), 1 H; 3.21, AB (J=10 Hz), 1H; 3.16, t (J=8 Hz), 1H; 2.88, t (J=8 Hz), 1H; 0.97, m，2H; 0.03, s，9H。 方法E，步驟8

在溶於200 ML二噚烷之32.5 g E8(R6=4-溴嘍吩-2-基）之 溶液中’在0°C加入溶於二吟烷之4N HC1 20 mL，並將該 溶液經14小時加溫至室溫’之後加入乙醚（4〇〇 mi)。收集 白色沉澱物’並用200 ml之乙醚洗淨，在真空爐中乾燥整 夜’得到3 6.7 g之HC1鹽’該鹽在未進一步純化下用於下一 步驟。 產物胺鹽酸鹽（R6=4-溴p塞吩-2-基）之NMR^H1，CDC13): δ 7.17, d (J=1.5 Hz), 1H; 6.86, d (J=6.86 Hz), 1H; 3.65-2.71, m, 1H; 3.45-3.31, m, 6H; 3.29, s, 3H ° 在 HC1 鹽（76 mmol)之DMF(300 ml)溶液中，加入DIEA(5

當量）及N-甲基-N，-Boc-硫脲（i當量），繼而加入 EDCI.HC1(1.05當量），並將該溶液在室溫攪拌48小時，之 後用EtOAc/水萃取。移除有機溶劑後，將殘餘物用矽膠管 柱層析，得到產物E11(R6=4·,塞吩_2_基，Ri=Me)。 E11(R6=4-溴 p塞吩-2-基，ι^=Μ6)2ΝΜΚ(ηι，CDCl3) : δ 7.25-7.34, m，5 Η; 7.15, d (J=i.5 Ηζ)，1Η; 6.91，d (J=l.5

Hz), 1H; 3.75, m, 2H; 3.42, m, 1H; 3.34, m, 1H; 3.31, S, 3H; 3.22, AB (J=l〇 Hz), 1H; 3.09, AB (J=l〇 Hz), 1H; 3.02, M，1H; 1.54, S，9H。 方法E，步驟9 111718.doc *66 - 1332005 在E11(R6=4-噻吩_2_基，Ri=Me ; i g)之DCM溶液與碳酸 鉀（300 mg)混合物中，在_15。〇加入^氯甲酸氯乙酯，並將 溶液在室溫攪拌1.5小時，之後將混合物過濾，繼而將溶 劑蒸發。將殘餘物再溶於10 ml甲醇，並將反應液放置整 夜。在真空中移除甲醇後’將殘餘物層析，得到固體之 E12(R6=4-〇塞吩-2-基，RLMe;產率 70%)。

E12(R6=4-溴嘍吩·2-基，Ri=Me)之 NMR^H1，CDC13) : δ 10.30, br，s，1Η; 7.17, d (J=1.5 Ηζ)，1Η; 6.86, d (J=1.5 Hz), 1H; 3.68, m, 1H; 3.42, d(J=12 Hz), 1H, 3.31-3.40, m, 3H, 3.29, s，3H; 1.52, s, 9H。 方法E，步驟l〇 在 13 g E12(R6=4-噻吩-2-基，R!=Me)溶於 100 ml DCM之 溶液中’於Ot：加入Teoc-〇Su(l.〇3當量）及DIEA(1.1當 量）°將反應物攪拌直到E12消失（R6=4·嘧吩-2-基， R^Me)，然後用Et0Ac/水萃取。將有機層乾燥並將溶劑蒸

發’將殘餘物層析’得到油狀之E13(R6=4-嘧吩-2-基， R1=Me)。 E13(R6=4-嘧吩-2-基 ’ RLMe)之 NMIUH1，CDC13) : δ 10.40, br, m, 1H; 7.22, br. s, 1H; 6.90, 1H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.06, m, 4H; 3.47, m, 1H; 3.30, s, 3H; 1.29, s, 9H; 1.01，m, 2H; 0.03, s，9H。 將 E13(R6=4-嘍吩-2-基，Ri=Me)用半製備ChiralPak AS 管柱溶析，其中使用50%異丙醇/己烷（5〇 ml/分鐘）洗提： t=19.3分鐘、對掌異構物I、E19(R6=4-嘧吩-2-基， 111718.doc -67· (S > 1332005 R!=Me) ' [D]=-94° rnL g'1 dm'^MeOH > C=1 » 23〇C ) ； t=39.5 分鐘、對掌異構物II、E20(R6=4-噗吩-2-基，R^Me)、 [D]=+105。mL g·1 dnT^MeOH，C=1，23°C )洗提。 將下列化合物用相同之方法製造：

使用與方法E相同之方法，繼而用溶於DCM之20% TFA 進行Boc去保護化，產生下列化合物： 結構 越障 質量 結構 越障 質量

385.21

385.21

385.21 111718.doc

方法F

•68- 1332005 方法F，步驟1 將 E17(1.8 g，R丨=Me)之 MeOH 溶液（40 ml)在 1 atm 用 0.9 g之10% Pd/C氫化1.5小時。將溶液用Et3N調成鹼性後，將 其過濾，濃縮，並將殘餘物層析，得到F2(1.41 g， R^Me)。 ΝΜΚ(Η!, CDC13) for F2 (R^Me): δ 10.40, br, m, 1H; 7.31, br. m, 1H; 6.97-6.99, m,2H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.06,

m, 4H; 3.50, m, 1H; 3.30, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01, m, 2H; 0.03, s, 9H 〇 方法F，步驟2 將 F2(1.41 g，R!=Me)之 DMF溶液（15 ml)用 NBS(1.2 當量） 處理，並將反應物攪拌整夜，之後用Et〇Ac/水萃取。將有 機溶液蒸發’並將殘餘物層析，得到F3(Rl=Me)。 NMR(Hi’ CDCl3) f0r F3 (R1 = Me): s 1〇 % 牝叫 m; 6.94, d (J = 4 Hz), 1H; 6.76, m,lH; 4.20, m, 2H; 3.68-4.04,

m, 4H; 3.43, m, 1H; 3.29, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01, m, 2H; 0.03, s, 9H ° S

方法G

B(〇H)2 方法G，步驟1 將Gl(2.5 g)、Cul(0.3當量）、肆（三苯膦）把（〇 〇5當量）、 TBAF(1 N溶於™F，1當量）、™S-丙炔（1當量）及三乙胺 111718.doc •69-

1332005 (3.3當量）混於400 mL甲苯之混合物在室溫攪拌3小時，然 後用DCM及水萃取。將有機層乾燥、蒸發，並將殘餘物層 析，得到化合物G2，產率：68%。 NMRCH1, CDC13) for G2: δ 8.54, m, 1H; 8.51, m, 1H; 7.81，m, 1H; 2.08, s, 3H。 方法G，步罅2

在裝滿無水曱苯（1.6 mL/mmol，188 mL)及無水THF(0.4 mL/mmol，47 mL)之以火焰乾燥之1000 mL燒瓶中，於氮 氣下加入硼酸三異丙酯（32 mL，141.36 mmol，1.2當量）及 3-溴-3-丙炔基吡啶（23 gm，117.8 mmol)。將該混合物冷卻 至-40 C，繼而經由注射式幫浦經1小時加入正丁基鐘（2 5 Μ ’溶於己烷’ 56 mL ’ 141.36 mmol)。將該混合物再搜掉 0.5小時’同時將溫度維持在4〇°c，之後溫熱至·2〇ι，繼 而加入2 N HC1水溶液（120 mL)。移除有機層後，將水相 之pH用5 N NaOH溶液調成pH 7。當PH達到7時，白色固體 析出。將水性混合物以固體NaCl予以飽和，及用thf(15〇 mL)萃取3次。將合併之THF萃取液在真空中蒸發，得到固 體（18 gm，產率 95%)。 NM^H1, CDCI3) for G3: δ 8.67, s, 1H; 8.48, s, 1H; 8.09, s，1H; 2.06, s, 3H。 111718.doc -70· 1332005 方法Η

方法Η，步驟1 在溴化物 Ell(l g ’ 1.74 mmol，R丨=Me)及硼酸（b〇r〇nic acid)G3(1.5當量，R21=間-丙炔基吡啶·3-基）溶於7 % tBu0H2溶液中，加入二氣[1，1，_貳（二苯基膦）-二茂鐵]免 (II)二氣曱烷（0.15當量），繼而加入K2C03(1 N，1.5當量）水 溶液。將生成之混合物在60 eC加熱1小時，之後將其冷 卻’用乙酸乙酯稀釋並用水洗淨。將有機層乾燥、濃縮， ’ 將殘餘物用矽膠管柱層析，其中使用乙酸乙酯/己院洗 • 提，得到H1(R1=Me，R21=間·丙炔基吡啶_3_基；產率 90%) ° Η1(Ν=甲基，尺21=間_丙炔基吡啶_3基）2Nmr(h1， % CDC13) ： δ 10.45, br. 1H; 8.63, br. s, 1H; 8.53, br. s, 1H； 7.76, br s, 1H; 7.46, br s, 1H; 7.20, m, 1H; 4,20, m, 2H； 3.90-4.13, m, 3H; 3.74, m, 1H; 3.73, m, 1H; 3.31, Sj 2.08, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01，m，2H; 0.03, s, 9H。 方法H，步驟2 在含Hl(l gm ’ 1·64 _0卜Ri=Me，r21=間丙炔基处 啶-3-基）之25 mL燒瓶中，於0〇c加入溶於THF之丨m 5 mL’並將該溶液在室溫攪拌4小_。將反應混合物倒入 111718.doc -71 - 1332005 飽和NaHCCh溶液中，用乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮， 並將殘餘物用2% MeOH/CH2Cl2純化，得到Η2(Ι^=Με， R21 =間-丙炔基吡啶-3-基），產率70%。 112(1^=曱基，r21=間-丙炔基吡啶-3_基）之nmr^H1， CDC13) : δ 10.36, s, 1Η; 8.65, s, 1H; 8.53, s, 1H; 7.77, s, 1H; 7.43, br s, 1H; 7.18, m, 1H; 3.73, m, 1H; 3.49, m, 2H; 3.40, m，2H; 3.32, s, 3H; 2.09, s，3H; 1.54, s，9H。 使用同樣之方法產生下列化合物：

使用/、方法Η同樣之方法，繼而使用溶於之 TFA進行Boc去保護化，產生下列化合物：

111718.doc

•72- (S 1332005

方法I，步驟A :

在 11(35 mg)之 DCM(2 ml)溶液中，加入H〇Bt(15 mg)， 間-氟苯甲酸（15.8 mg)、DIEA(28 mg)，繼而加入 EDCI(21.5 mg) ’並將該溶液攪拌3小時，然後用Et〇A# 取。將有機層乾燥、濃縮並將殘餘物層析，得到產物，將 其用20 /。TFA/DCM去保護化，在逆相純化後得到產物j j。 H2(R-間·;ρ_苄醯基，Ri=甲基，r21=間丙炔基吡啶％ 基）之NMR(Hl，CDC13): δ 10.71，br S, 1Η; 8.85, S，1Η; s, 1H, 8.20, s, 1H; 7.01-7.66, m, 6H; 3.80-4.45, m, 5H; 3.38’ s，3H; 2.13, s，3H。 使用同樣之方法產生下列化合物： 111718.doc •73· 1332005 結構 越障 質量 結構 越障 質量

436.2

361.2

345.2

373.2

373.2 356.2

361.2

356.2 111718.doc -74- 1332005

361.2

381.2

369.2

492.3

380.2

500.3

380.2

480.3

383.2

507.3

385.2

487.3

385.2

499.3 111718.doc -75- i； s 1332005

385.2

500.3

394.2

394.2

476.3

395.2

496.3

401.2

488.3

411.2

111718.doc -76- < s 1332005

436.2

488.3

456.3

474.3

H2

方法J

在H2(25 mg，R2丨=間-丙炔基吡啶-3-基’ Rl=Me)、對-F_ 苯基硼酸（20 mg)、Cu(OAc)2及0.1 ml三乙基胺之DCM溶液 (2 ml)中，加入預活化之4A分子篩（5微米，20 mg)。將反 應物攪拌48小時，之後將固體過濾，將有機溶液濃縮，並 將殘餘物層析，得到產物，將其用20% TFA/DCM去保護 111718.doc -77- 1332005 化，在逆相純化後得到Jl(R21=間-丙炔基吡啶-3-基， R1=Me及R=對·氟苯基）。 使用同樣之方法產生下列化合物： 結構 越障 質量 結構 越障 質量

446.2

460.3

500.3 111718.doc •78 1332005 方法κ

方法Κ，步驟1

在溶於 60 ml DCM/HOAc(l : 1)之 Kl(3.5 g)之溶液中， 於0°C加入1.5 g之NBS，並將該溶液溫熱至室溫。將反應 混合物倒入DCM及飽和K2C03/Na2S03(l: 1)之混合物中， 並將該有機層濃縮，將殘餘物層析，得到K2(100 mg)及 K3(750 mg)。 結構 越障 質量

354.2

在漠化物Ll(500 mg，0.872 mmol，1.0當量）及硼酸酯 -79- 111718.doc 1332005 (300 mg，1·30 mmo卜 1.5 當量）溶於 3 mL tBuOH之溶液 中’加入參·（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(119 mg，0.130 mmol ’ 0.15當量）及三-第三丁基鱗四氟硼酸鹽（119 mg), 繼而加入K2C03水溶液（1M，1.30 mL，1.30 mmo卜1.5當 量）。將生成之混合物在60°C加熱1小時，TLC顯示反應已 完成。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水洗淨。將有

機層用硫酸鎂乾燥、濃縮，並用含有溶於己烧之乙酸乙酯 之矽膠管柱純化。 NMI^H1，CDC13) for L3: δ 10.71，m，1H; 8.96，s，1H; 8.80, s, 1H; 8. 40, s, 1H; 7.56, s, 1H； 7.24, s, 1H; 4.17- 4.22，m，2H;3.87-4.11，m，3H;3.7l-3..80，m，lH;3.50-3.60，m，1H; 3.30，s，3H; 1.52，s，9H; 0.98-1.05，m，2H; 0.07, s，9H。

方法M

在胺Ml(15 mg，0.033 mmol，u當量）及溴化物贼2(5當 量）溶於0.250 mL·甲苯之漆液中’加入參（二亞节基丙酮）二 鈀（0)(3.0 mg，0.0032 mmol，〇·1〇 當量）及外消旋·之^貳· (二笨基膦Η.Γ-聯茶（3.0 mg)，繼而加入12邮之 111718.doc -80 - 1332005

NaOtBu。將生成之混合物在70°C加熱12小時，並將粗產 物用矽膠管柱純化，其中使用EtOAc/己烷洗提，得到產 物，將其用溶於DCM之20% TFA處理，繼而用逆相HPLC 純化處理，得到產物M3。 NMRCH1, CD3OD) for M3: δ 7.57-8.04, m , 8H; 7.00- 7.04, m, 1H; 4.32-4.56, m, 4H; 4.12-4.17, m, 1H; 3.35, s, 3H; 2.55, s，3H。 使用與方法M同樣之方法，產生下列化合物：

結構 越障 質量 結構 越障 質量

442.2

430.2 111718.doc -81 1332005

443.2

443.2

Φ 424.2 F

444.2

ά 429.2

430.2

448.3 460.3 419.2 420.2 111718.doc •82 · < s > 1332005

V 463.3 Y 454.3

436.2

407.2

443.2

人類組織蛋白酶D FRET分析 以下使用之受質揭示於（Y. Yasuda et al，j Bi〇chem， 125, 1 137 (1999))。受質及酵素為市售品。

本分析可使用384孔Nunc黑色平板並於最後體積為3〇 μΐ 下操作。可將8種濃度之化合物用酵素於37。〇預培育3〇分 鐘’繼而添加受質並於37<t連續培育45分鐘^ 1小時期間 螢光增加速率呈線性，並在培育期間之終點用分子裝置 FLEX站平板讀取器進行測量。Kis係使用〖以值4 μπι及受 質》農度2.5 μΜ從IC 5 〇内插而得到。 試劑 乙酸鈉pH 5 1% Brij-35，從 1〇%貯存液而來（Calbi〇chem)

DMSO 純化（>95%)人肝組織蛋白酶D(Athens Research & Technology Cat# 16-12-030104) 111718.doc -83 - 1332005 肽受質（〖111=411]^)1^〇&-017-1^3-?1：〇-116-1^；1-?116-?116-八巧-

Leu-Lys (Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat# M-2455 抑肽素（pepstatin)，使用做為對照抑制劑（Ki〜0.5 nM)，

Sigma供應β

Nunc 384孔黑色平板 最终分析緩衝條件 100 mM 乙酸鈉 pH 5.0

0.02% Brij-35 1% DMSO

化合物可用含有3% DMSO之分析緩衝液稀釋成3x最終 濃度。10 μΐ化合物加入用不含DMSO之分析緩衝液稀釋之 2.25 ηΜ酵素（3χ) 10 μΐ中，短暫混合，旋轉，並在37°C培 育30分鐘。用不含DMSO之lx分析緩衝液製備3x受質（7.5 μΜ)。在各孔中加入10 μΐ受質，短暫混合及旋轉以引發反 應。分析用平板可於37°C培育45分鐘，並在384相容螢光 平板讀取器上使用328 nm Ex及393 nm Em讀取。 BACE-1選殖、蛋白質表現及純化 預測可溶形式之人類BACE-l(sBACEl，對應於胺基酸1-454)可藉由使用 advantage-GC cDNA PCR套組（Clontech， Palo Alto，CA)，以 PCR從全長 BACE1 cDNA(於 pCDNA4/ mycHisA構築體中之全長人類BACE1 cDNA;多倫多大學） 產生。來自 pCDNA4-sBACElmyc/His 之 Hindlll/Pmel 片段 可使用Klenow使末端純化，並分段選殖（subcloned)於 pFASTBACI(A)(Invitrogen)之 Stu I部位。sBACElmycHis重 111718.doc -84- < s > 1332005

組桿粒（bacmid)可藉由DHlOBac細胞（GIBCO/BRL)之轉位 (transposition)產生。繼而，該sBACElmycHis桿粒構築體 可使用 CellFectin (Invitrogen，San Diego，CA)轉染於 sf9 細胞，以產生重組桿狀病毒（baculovirus)。使Sf9細胞生長 於補充有3%熱失活FBS及0.5X青黴素/鏈黴素溶液 (Invitrogen)之 SF 900-11培養基（Invitrogen)。使用 5毫升從 高效價（titer)斑（plaque)純化得之sBACEmyc/His病毒經72 小時感染1L對數生長期之sf9細胞。將完整之細胞於3000x g離心15分鐘而製粒。收集含有分泌之sBACEl之上清液並 用100 mM HEPES，pH 8.0稀釋5 0%。將稀釋之培養基裝載 於Q-瓊脂糖管柱。將該Q-瓊脂糖管柱用緩衝液A(20 mM HEPES，pH 8_0，50 mM NaCl)清洗。

可使用緩衝液B(20 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl) 將蛋白質從Q-瓊脂糖管柱洗提。匯集來自Q-瓊脂糖管柱之 蛋白質並加載於Ni-NTA瓊脂糖管柱中。繼而將該Ni-NTA 管柱用緩衝液C(20 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl)清 洗。繼而將結合之蛋白質用緩衝液D(緩衝液C+250 mM咪 0坐）洗提。將藉由Bradford分析（Biorad，CA)測定之波峰蛋 白質部分使用Centricon 30濃縮器（Millipore)濃縮。藉由 SDS-PAGE 及 Commassie Blue 染色評價’估計 sBACEl 純度 為〜90% β N-末端定序呈示大於90%之純化sBACEl含有前 域（pro domain)，所以此蛋白質被稱為sproBACEl。 肽水解分析 將抑制劑，25 nM EuK-生物素標記之APPsw受質（EuK- 111718.doc •85 - (s > 1332005

KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International， France)，5 μΜ未標記之APPsw肽（KTEEISEVNLDAEFRHDK ; American Peptide Company，Sunnyvale，CA)，7 nM sproBACEl，20 mM PIPES pH 5.0，0.1% Brij-35 (蛋白質 級，Calbiochem，San Diego，CA)及 10%甘油在 30°C 預培 育30分鐘。藉由添加每份5 μΐ之受質並使最後總體積成為 25 μΐ而引發反應。在30°C反應3小時後，藉由添加等體積 之含有 50 mM Tris-HCl pH 8.0、0.5 M KF、0.001% Brij-3 5 及20 pg/ml SA-XL665 (與鏈黴親和素（streptavidin)偶合之 交聯異藍藻素（allophycocyanin)蛋白質；CIS-Bio國際公 司，法國）之2x停止緩衝液（0.5 pg/孔）使反應終止。在培育 之前將平板簡單搖盪，並以1200xg旋轉10秒鐘，以將所有 液體在平板底部製成顆粒狀。HTRF量測係在Packard Discocvery® HTRF平板讀取器上進行，其中使用337 nm雷 射於50 ps延遲後激發樣本，以及同時量測400 ps之620 nm 與665 nm之放射。 抑制劑（I)之IC5G値，係在各種濃度之抑制劑（I)及固定濃 度之酵素與受質存在下，藉由量測於665 nm之相對螢光/ 於620 nm之相對螢光（665/620比率）之改變百分率而決定。 此數據之非線性回歸分析可使用GraphPad Prism 3.0軟 體，選擇四參數邏輯斯蒂方程式（容許可變斜率）而進行。 丫=底部+(頂部-底部）/(1 + 10/^(1^〇§£€50-叉）*大斜坡斜率）；乂 為I之濃度之對數，Y為比率之改變百分率，且Y以乙狀形 從底部延伸至頂部。 111718.doc -86 - < s > 1332005 使用上述分析，可測得某些化合物之Ki值。&值範圍從 0.1 至 100,000 nM ° 人類成熟腎素酵素分析

人類腎素可從人類腎臟cDNA基因庫選殖，並用V5-6His 序列進行C-端附加抗原決定部位而成為pCDNA3.1。 PCDNA3.1-腎素-V5-6His在HEK293細胞中穩定地表現，並 使用標準Ni-親和性層析純化至>80%。重組人類腎素-V5-6His之前域（prodomain)可藉由使用固定化TPCK-胰蛋白酶 之限制性蛋白水解而除去，得到成熟-人類腎素。腎素酵 素活性可使用市售之螢光共振能量轉移（FRET)肽受質， RS-1(分子探針，Eugene，OR)於 50 mM Tris-HCl，pH 8.0，100 mM NaCl，0.1% Brij-35 及 5% DMSO 緩衝液，於 30°C經40分鐘，在不同濃度之測試化合物存在或不存在下 進行監測。成熟人類腎素以約200 nM存在。抑制活性可定 義為40分鐘培育終了後腎素誘發之螢光與載劑及缺少酵素 之樣本比較之降低百分率。 本發明之態樣之一係關於可使用至少一種式I之化合物 與至少一種膽鹼酯酶抑制劑、乙醯基及/或丁醯基膽鹼酯 酶抑制劑之併用。膽鹼酯酶抑制劑之例子可為例如塔克寧 (tacrine)、愛憶欣（donepezil)、憶思能（rivastigmine)、利 憶靈（galantamine)、°比斯的明（pyridostigmine)及新斯的明 (neostigmine)， 其中以塔克寧（tacrine)、 愛憶欣 (donepezil)、憶思能（rivastigmine)及利憶靈（galantamine) 為較佳。此等組合以針對阿茲海默症之治療為較佳。 111718.doc -87- 1332005 在本發明之一態樣中，可使用至少一種式i化合物，與 至少一種蕈毒驗（muscarinic)mi激動劑或m2拮抗劑之組 合° «1丨激動劑之例子在本技術中為公知。叫拮抗劑之例子 在本技術中亦為公知；尤其，叱拮抗劑被揭示於美國專利

5,883,096 號、6,037,352 號、5,889,006 號、6,043,255 號、 5,952,349 號、5,935,958 號、6,066,636 號、5,977，138 號、 6,294,554 號、6,043,255 號及 6,458,812 號，及 WO 03/03 1412號中；所有此等文獻均以參考方式引進本文 中〇

本發明之其他態樣係關於至少一種式I之化合物與至少 一種其他藥劑之組合，該其他藥劑可為例如β分泌酶抑制 劑，γ分泌酶抑制劑’ HMG-CoA還原酶抑制劑諸如阿托伐 他汀（atrovastatin)、洛伐他汀（l〇vastatin)、辛伐他；丁 (simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)及羅伐他汀（rosuvastatin)，非類固醇消炎劑例 如但不需限定於布洛芬（ibuprofen)、瑞力芬（reiafen)或萘 普生（naproxen)，N-甲基-D-水揚酸鹽受體拮抗劑例如美金 剛胺（memantine)，抗顓澱粉抗體包括擬人化單株抗體，維 他命E，於鹼酸乙醯基膽驗受體激動劑，CB1受體反激動 劑或CB1受體持抗劑，抗生素例如去氧經四環素 (doxycycline) ’生長荷爾蒙分泌促進劑，組織胺H3结抗 劑’ AMPA激動劑，PDE4抑制劑，GABAA反激動劑，顥澱 粉凝集抑制劑，肝糖合成酶激酶β抑制劑，及α分泌酶活性 之啟動子。此等組合以針對阿茲海默症之治療為較佳。 111718.doc •88 · < s > 1332005 為從本發明記載之化合物製備醫藥組合物，惰性之醫藥 上可接丈之載體可為固體或液體。固體狀態製劑包括粉 末、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。該粉末及錠 劑可包含約5至約95%活性成分。適合之固態載體在本技 術中為公知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。 錠劑、粉末、藥包及膠囊能以適合口服之固體劑型方式使 用。製造各種組合物之醫藥上可接受之載體及方法，記載

在 A. Gennaro (ed.)，Remington's Pharmaceutical Sciences， 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 〇 液體狀態製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。舉例而言， 可為腸道外注射用之水或水·丙二醇溶液，或在口服之溶 液、懸浮液及乳化液中添加甜味劑及乳濁劑（〇pacifier)。 液體狀態製劑亦可包括鼻腔内设與用之溶液。 適合吸入（inhalation)用之氣化喷霧劑可包括溶液及粉末

態之固體，其可與醫藥上可接受之載體諸如惰性壓縮氣體 (例如氮氣）組合。 其中亦包括可轉換之固體形態製劑，其可於即將使用前 轉換為液體形態製劑而供口服或腸道外投與。此等液體形 態包括溶液、懸浮液或乳液。 本發明之化合物亦可以穿皮方式輸送。該穿皮組合物可 採取乳膏、洗液、氣化喷霧劑及/或乳化液，並可包括本 技術中用於該目的之基質或貯存型之穿皮貼片。 該化合物以口服投與為較佳。 111718.doc •89 · 1332005 該醫藥組合物以早位劑型為較佳。在此方式中，該製劑 被分成適當大小之單位劑量，該單位劑量含有適當量（例 如達到期望目的之有效量）之活性成分。 製劑之單位劑量中活性化合物之量可視特定之用途而改 I或調整，其一般為約！ mg至約1〇〇 mg，以約i mg至約5〇 mg為較佳，以約1 mg至約25 mg為更佳。 實際使用之劑量可根據病患之需求及治療病症之嚴重度 而改變。特定狀況之適當劑量給藥法可由熟習此技藝者決 定。為方便起見，每日總劑量可視需要在一日中分為數次 投與。 本發明之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之投與量及 頻率可根據主治醫師之判斷，考慮諸如患者之年齡 '狀況 及體重，以及被治療之症狀之嚴重度而調整。通常建議之 每曰口服劑量給藥法為：劑量範圍為約】mg/曰至約3〇〇 mg/曰，以約1 mg/曰至約50 mg/日為較佳，可分為二至四 次投與。 當式I之化合物與膽鹼酯酶抑制劑合用以治療認知病症 時，此二種活性成分可同時或相繼投與，或者可投與包含 調配在醫藥可接受載體中之式I之化合物與膽鹼醋酶抑制 劑之單一醫藥組合物。併用之各成分可採取任合一般口服 或腸道外劑型，諸如膠囊、錠劑、粉末、藥包、懸浮液、 溶液、栓劑或喷鼻劑等進行個別或同時投與。膽驗酷酶抑 制劑之劑量可參酌公開之資料而決定，範圍可為從〇 〇〇1 至100 mg/kg體重》 111718.doc •90· < S > 1332005 备投與式i之化合物與膽鹼酯酶抑制劑之分開醫藥組入 物時，其等可用包含單一包裝之套組供應，其中一個容2 中包含式I之化合物（於醫藥上可接受之載體中），另一容器 中包含膽鹼酯酶抑制劑（於醫藥上可接受之载體中），該式\ 之化合物與膽鹼酯酶抑制劑係以可使該組合在治療上有效 之量存在。當組合之各成分必須在不同時段投與或以不同 劑型投與時’使用該套組投與該組合特別有利。

雖然本發明已藉由列舉上述之相關具體例加以說明，然 而其之許多替代、修改或變化為本技術中具有普通知識者 所顯而易知。所有此等替代、修改或變化均應包含於本發 明之精神與領域中。

111718.doc

Claims (1)

1332005 公告本 第095120854號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年十、申請專利範圍： 1. 一種具有下列結構式之化合物 外鲫月？r日修(更)正本 或其立體異構物、互變

異構物或該化合物、該立體異構物或該互變異構物之醫 藥上可接受之鹽，

c為1 ; W為-C(=s)-、-C(=〇)·、_c(R6)(r7)或 _c(=n(r5》^ R為不存在或1至5個R21基； R1及R5獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷 基、芳基院基、雜芳基絲、環炫基㈣、雜環院基燒 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 基烧基、雜芳基雜我纽基、㈣基、芳基環貌基^ 雜芳基環院基、雜環烧基、芳基雜㈣基、雜芳基雜環 院基、烯基、芳基稀基、環料、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜料基、芳基雜料基、㈣基雜環稀基: 炔基、芳基炔基'芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 環稀基芳基、雜料基芳基、雜芳基、環燒基雜芳^、 111718-980925.doc 1332005 雜％烷基雜芳基、ί哀烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、 -OR丨5、-CN、_C(=NR，R8、_c(〇)r8、_c(〇)〇r9、 -S(〇)Ri。、-S(0)2Ri。、-C(0)N(R")(Rl2)、_s(〇)N(Rll)(Ri2) 、-δ(0)2Ν(Ι^)(Ι112)、-N02、_N=c(r8)2&_n(r11)(r12); 其中在R5中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基 烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環蝉基、雜芳基環縣、雜環縣、芳基雜環稀基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜^ 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及 雜環烯基雜芳基各自未經取代或經丨至5個R2,基取代； R2選自下列基團所組成之群組：氫、芳基及經⑴個 R21基取代之芳基； R3及R7獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷 基'芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環録烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環院 基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環 院基、稀基、芳基烯基、環烯基、芳基環婦基、雜芳^ 環烯基、雜輯基Ή雜輯基、㈣絲環婦基: 块基、芳基炔基、芳基、環炫基芳基、雜環炫基芳基、 U17l8-980925.doc •2· 環婦基芳基、雜料歸基、雜緑、我基雜芳基、 雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵 素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R】9)、_SH、-CN、_〇r9 、-C(0)R8、-C(〇)〇r9、_c(〇)N(R丨丨)(r12) ' 丨9、 _S(〇)N(R丨丨)(R丨2)、_s(〇)2N(R丨 i)(rI2)、_n(r丨 ”(rU)、 -n(r丨丨)C(0)R、_N(R丨丨)s(〇)Rl。、N(R丨丨)s(〇)2R丨。、 、·ν(κ】1)(：(〇)〇ιι9及_c(=n〇h)r8 ; R6選自由下列基團所組成之群組：芳基、u _ 基、雜芳基及（R21V5-雜芳基； ^ R8獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基芳 基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷 基、雜^基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環统基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基'雜環烯基'芳基雜環烯基'雜芳基雜環烯基炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環稀基芳基、雜芳基、環燒基雜芳基、雜 環烧基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、—OR! 5 、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(0)R16、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16 ' -N(R15)S(〇)2(R16)(R17) . -N(R15)S(0)N(R16)(R17) ^ -N(R15)C(0)N(R16)(R〗7；^-N(R15)C(0)〇R16; R9獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 111718-980925.doc 1332005 基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基； r1g獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基 及-N(R15)(R16); R11、R12及R13獨立地選自下列基團所組成之群組： 氫、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 111718-980925.doc 1332005 基雜環院基、烯基、芳基稀基、環烯基、芳基環稀基、 雜芳基環稀基、雜環缔基、芳基雜環烯基'雜芳基二環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烧基芳基、雜環院基 芳基、環稀基芳基、雜料基芳基、雜芳基、環燒基雜 芳基、雜環院基㈣基、環烯基㈣基、雜料基雜芳 基、-C(0)R8、-C(0)0R9、哪火。、_s(〇)2Rl0、_c(〇)N(Ri5)(Ri6) 、-s(0)N(Rl5)(Rl6)、-S(0)2N(Rl5)(Ri6)及_CN ;

R15、R16及R17獨立地選自下列基團所組成之群組： 氧、院基、芳基院基 '雜芳基燒基、環院基烧基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烧基烧基、雜芳基雜環烧基院基、環院基' 芳基二 燒基、雜芳基環垸基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳 基雜職基、縣、芳基烯基、輯基、芳基環稀基、 雜芳基環料、雜料基、芳基雜_基、雜芳基雜澤 =基、炔基、芳基絲、芳基、環院基芳基、雜環院基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環貌基雜 芳基、雜環垸基雜芳基、環烯基㈣基、雜環烯基雜芳 基、R18·烷基、R'芳基烷基、R'雜芳基烷基、rU•環 烷，烷基、R'雜環烷基烷基、R,8•芳基環烷基烷基、 R'雜芳基環烷基烷基、R»8_芳基雜環烷基烷基、r18•雜 芳基雜環職録、環院基、基環Μ、仏 雜芳基環烷基、R'雜環烷基、R'芳基雜環烷基' Ri8_ 雜芳基雜環縣、R'稀基、Ru_芳基稀基、rI8環稀 基、A芳基環稀基H雜芳基環稀基、rI8雜環稀 111718-980925.doc =:芳基，'芳基、〜基芳基、R18_雜 18 R15，R16及 r丨7為：

=、R -環烧基雜芳基、R'雜環燒基雜芳基、R 裱烯基雜芳基及Ris_雜環烯基雜芳基，或 其中V3為0至5個取代基， R18為1至5個獨立地選自由下列基團所組成之群組中之 取代基：院基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、— 料烧純基、芳基環烧基炫基、雜芳基㈣基烧基、 方基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳 基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烧基、芳基雜環烷基、 雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯鲁 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基' 環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基、-N02、鹵素、HO-烷氧基烷基' _cf3、—CN、烧 基-CN、-C(0)R19、-C(0)OH、-C(0)OR19 ' -C(0)NHR20 、-c(o)nh2、-c(0)nh2-c(0)n(烷基）2、-C(0)N(烷 111718-980925.doc -6- 基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、_SR19、-S(〇)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(〇)N(烷基烷基）、 -S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜 環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-s(〇)2n(烷基）（芳基）、-ocf3 、-OH、-0R2Q、·0-雜環燒基、_〇-環貌基院基、-〇-雜環 烷基烷基、-NH2、-NHR2Q、·Ν(烷基）2、-Ν(芳基烷 基）2、-Ν(芳基烷基）·（雜芳基烷基）、-NHC(0)R2G、 -NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(〇)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烧基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-NHS(0)2R2()、-NHS(0)2NH(烷基）、-nhs(o)2n(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烧 基）（烧基）； 或者將鄰接碳上之兩個R18部分鍵結在一起而形成：

R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基 '芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烧 111718-980925.doc 基雜芳基、雜環烷基雜芳基 雜芳基，· 環烯基雜芳基或雜環烯基 R2。為經i素取代之芳基、縣、芳総基 '雜芳基炫 2㈣基烧基、雜魏基烧基、芳基環烧基烧基、雜 方基環烧基烧基、芳基雜環院基烧基、雜芳基雜環院基 烷基U基、芳基環院基、雜芳基環烧基、雜環燒 基、，基雜環燒基、雜芳基雜環燒基、烯基、芳基烯 基％<烯基、芳基環稀基、雜芳基環烯基、雜環稀基、 芳基雜環縣、㈣基雜環縣、炔基、芳基炔基芳 =環炫基m㈣基芳基、環烯基芳基、雜環婦 土方基、雜芳基、我基雜芳基、雜環燒基雜芳基、環 烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； 各個R21獨立地選自下列基團組成之群組：燒基、芳基 二基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳： 環垸基炫基、料基環録㈣、芳基雜㈣基炫基: =基雜㈣基絲、環m基魏基、雜芳基環 雜環貌基、芳基雜環炫基、雜芳基雜環院基、稀 稀基¥埽基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 2 =基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環縣、炔基、芳 二块芳基、㈣基芳基、雜環貌基芳基、 =雜環烯基芳基、雜芳基、料基雜芳基、雜環炫基 雜方基、環稀基雜芳基、雜料基雜芳基、齒素、 -CN' -C(=NRn)Rl5、_〇R,5、_c(〇)Ri5、 •C⑼〇R' .C(0)N(RI5)(RI6)、_SR15、s(〇)n(r15)(rI6) 111718-980925.doc 1332005 、-ch(r15)(r16)、-s(o)2n(r15)(r16)、-c(=nor15)r16、 -p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(R16)、-院基-N(R15)(R16)、 -N(R15)C(0)R16 ^ -CH2-N(R15)C(0)R,6 ^ -CH2-N(R,5)C(0)N(R16) (R17) ' -ch2-r15 ' -CH2N(R15)(R16)，-N(R15)S(0)R16 ^ -N(R15)S(0)2R16 ^ -CH2-N(R15)S(0)2R16 . -N(R15)S(0)2N(R16) (r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17) ' -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) . -N(R,5)C(0)0R16 > CH2-N(R15)C(〇)〇R16、-S(〇)R15、-N3、_N〇2&_s(〇)2Rl5 ;

其中在R21中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基、雜環烧基烧基、芳基環院基烷基、雜芳基環院基 烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烧基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳

基、雜壞烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及 雜環稀基雜芳基各自獨立地未經取代或經丨至5個R2 2基取 代； 各個R22基獨立地選自下列基團組成之群組：烷基、芳 基=基、雜方基炫基、環炫基烧基'雜環院基烧基、芳 基環燒基烧基、雜芳基我基烧基、芳基雜環烧基燒 基、雜芳基雜環烧基烧基、環絲 '芳基我基、雜芳 基環院基、雜環縣、芳基雜環焼基、雜芳基雜環燒 111718-980925.doc -9- 土、婦基、芳基稀基、環縣、芳基環烯基、雜芳基環 烯基二雜環烯基、芳絲環料、雜芳基雜環烯基、块 基、：基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 環烧基雜芳基、環㈣雜芳基、雜環職雜芳基、齒 素、-cf3、-CN、_c(=nr”)r15、-OR”、.c(〇)r15、_c(〇)〇r15 、-烷基-c(o)or15、_c(〇)n(r15)(r16)、_sr15、_s(〇)n(r15) (R )、-S(0)2N(R15)(R16)、_c(=NOR15)R16、_P(〇)(〇Ri5)(〇Ri6) 、-N(R15)(R16)、_ 烧基 _n(r15)(r16)、_n(r15)c(〇)r16、 -CH2-N(R15)C(0)R16 ^ -N(R15)S(0)R16 > -N(R15)S(0)2R16 、-CH2-N(R")S(0)2R16、-N(Rm)S(〇)2N(R16)(R17)、 -n(rI5)s(o)n(r16)(r17)、_n(R15)C(0)N(R16)(R17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)0R16、 -CH2-N(R15)C(0)0R16、-N3、-no2、-s(o)r15及-s(o)2r15 ; 或者將鄰接碳上之兩個R2】或兩個R22部分鍵結在一起 而形成：

當 R21 或 R22係選自-C(=NOR15)R16、-N(R15)C(0)R16、 -ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16 、-ch2-n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)OR16 111718-980925.doc -10· 1332005 及-ch2-n(r，c(0)0r16組成之群組時，r15及Ri6可合表 Qc4碳鏈，其中！、2或3個環碳視需要可被_c⑼-或 ⑻-替換，且妒及^與其所附接之碳原子共同形成5 至7員環’該環視需要可經r23取代； R23為0至5個獨立地選自下列基團組成之群組中之基 團.烧基、芳基烧基、雜芳基院基、環院基烧基、雜環 烷基燒基、#纟環烧基燒基、#芳基環烧基烧基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、i 素、-CN、-OR24、_C(0)R24、_c(〇)〇r24、_c(〇)n(r24) (R25)、-SR24、-s(o)n(r24)(r25)、_S(〇)2N(R24)(R25)、 -C( = NOR24)R25 ^ -P(〇)(〇R24)(〇R25) , -N(R24)(R25). -烷基-n(r24)(r25)、-n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(0)r25 、-n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25 、-n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、-n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -N(R24)C(0)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26)、 -n(r24)c(o)or25、-CH2-N(R24)C(0)OR25、-s(o)r24 及-S(0)2R24 ;其中在R23中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 111718-980925.doc 1332005

方基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯 ，、環烯基、芳基環稀基、雜芳基環縣、雜環歸^、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環絲、炔基、芳基块基、芳 基、環烷基芳基、雜環院基芳基、環烯基芳基、雜環婦 基方基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環 焊基雜芳基及雜料基雜芳基，纟自獨立地未經 經R27基取代； 一

芳基雜環烧基燒基、R'環烧基、R'芳基環烧基 雜芳基環烷基' R2'雜環烷基' r27·芳基雜環烷基 产R 4、R25及R26獨立地選自下列基團所組成之群組 氫、院基、芳基烧基、雜芳基院基、環烷基烧基、雜与 院基院基、芳基環燒隸基、雜芳基我基院基、芳逢 雜環烧基&基、崎基雜我基絲、環錄、芳基写 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜; 基雜環烧基 '烯基、芳基稀基、輯基、芳基環烯基: 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜驾 烤基、炔基、芳基絲、芳基、魏基芳基、雜環燒遵 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基_ 芳基、雜㈣基㈣基、環烯基”基、雜環稀基雜芳 基H基、芳基院基' R27_雜芳基炫基、r27•辱 烧基烧基、R27·雜環院基院基、r27•芳基環院基燒基、 R27·雜芳基環㈣燒基、R”_芳基雜環燒基烧基、r27-雜 R R 111718-980925.doc -12- 1332005 雜芳基雜環烷基、烯其 ,〇27 柿基、R -芳基烯基、R27-環烯 基、R 7_芳基環烯基、R'雜芳 衣烯 1 η 27 、方基丨衣烯基、R27-雜環烁 土、R _芳基雜環稀基、R27雜— ,^27 K -雜方基雜環烯基、R27_炔 :、-芳基块基、R27_芳基、R”-環统基芳基、r2'雜 *貌基芳基、R27·輯基芳基、R”·雜輯基芳基、r2 t芳基、R27韻基雜芳基、R27·雜環㈣雜芳基、π %烯基雜芳基及R27-雜環烯基雜芳基； R27為1至5個獨立地選自下列基團所組成之群組中之取 代基：院基m基、雜芳基院基、環烧基烧基、雜 環烧基烧基、芳基環炫基垸基、雜芳基環燒基烧基、芳 =雜環院基㈣、雜芳基雜我基院基、我基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烧基、稀基、芳基烯基、環烯基、芳基環稀 基、雜芳基環烯基、雜環縣、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環㈣芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基 ' -N02、鹵素' _CF3、_CN、烷基 _CN、-c(〇)r28 、-C(0)OH、-C(0)0R28、-C(〇)nhr29、c(〇)N(烷 基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、(烷基）(雜芳基）、_sr28 、-S(0)2R29、-S(〇)NH2、-S(0)NH(烷基）' -S(0)N(烷 基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(〇)2NH2、-S(0)2NHR28、 •S(0)2NH(芳基）、-S(〇)2NH(雜環烷基）、_s⑼2n(烷 基）2、-S(0)2N(烧基）（芳基）、_〇H、-OR29、-〇_ 雜環炫 1117I8-980925.doc •13· 1332005 基、-Ο-環烷基烷基、-〇-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR29 、-N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基烷基）（雜芳基烷 基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 -NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-nhs(o)2r29、-nhs(o)2nh(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）s(〇)2NH(烷基） 及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）； R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環炫基炫基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環炫•基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環炫 基雜芳基、雜環炫基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環稀基 雜芳基； R29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環炫基炫基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基' 芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環稀基、雜環烯基、芳基雜環稀基、雜芳基雜 環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烧基芳基、雜環烧基 -14· 111718-980925.doc 1332005 方基、環烯基芳基、雜環稀基芳基、雜芳基、環烧基雜芳 基雜烷基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基。 2.如請求項丨之化合物’其中R不存在。 .如。月求項1之化合物，其中尺為丨至$個R2!基團。 4. 如明求項丨之化合物，其中R丨為烷基。 5. 如明求項1之化合物，其中R丨為曱基。 6. 如請求項1之化合物，其中R2為H。 7. 如請求項丄之化合物，其中R3為H。 8 種具有下列結構式之化合物，或其立體異構物、互變 異構物或該化合物、該立體異構物或該互變異構物醫藥 上可接受之鹽，

NH

3 Ο

其中： R5選自下列基團所組成之群組：氫、烷基、芳基烷 基 '雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環 烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基 '雜芳基環烷 基、雜壤烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯 基、芳基烯基、環稀基、芳基環晞基、雜芳基環稀基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳 111718-980925.doc 15 1332005 ^快^芳基、環録芳基、雜環貌基芳基、環烯基芳 基、雜裱烯基芳基、雜芳基、 衣烷基雜方基、雜環烷基 雜方基、環稀基雜芳基 '雜環婦基雜芳基、郁μ、 -CN、_C㈣r11)r8、_c⑼R8、c⑼⑽9、,咐〇、 -s ⑼，、_C(0)N(R")(R12)、_s(〇)n(r1i)(r12)、 -sco^ncr^xr^) . _n〇2 n -N=C(R8)2^.N(ri.)(r12) }

:在R5中之烧基、芳基院基、雜芳基絲、環炫基 烧基、雜㈣基録1基料錢基、料基環烧基 烧基、芳基雜㈣㈣基、料基雜環烧基烧基、環燒 基、芳基環烷基、雜芳基環院基、雜環烷基、芳基雜環 烧基、雜芳基雜環烧基、烯基、芳基縣、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基料基、雜環烯基、芳基雜環稀基、 雜芳基雜環烯基、块基、芳基炔基、芳基、環烧基芳 基、雜魏基芳基、環烯基芳基、雜環縣芳基、雜芳 基i環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及 雜環烯基雜芳基各自未經取代或經丨至5個R2,基取代；

R選自由下列基團所組成之群組：芳基、（R^)] 5_芳 基、雜芳基及（R21)i-5-雜芳基； R8獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基裒燒基统基、雜芳基環烧基炫^、芳基雜環院基燒 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環院基、雜環院基、芳基雜㈣基、料基雜環燒 基烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 111718-980925.doc • 16 · 1332005 • 烯基、雜㈣基、芳絲料基、雜芳基雜環婦基、块 基方基炔基、方基、環烧基芳基、雜環院基芳基、環 - 料芳基、雜«基芳基、雜芳基、環㈣雜芳基、雜 衣烧基雜芳基、環稀基雜芳基、雜環婦基雜芳基、_〇r】5 ' -N(R15)(R^) . -N(R15)C(〇)R^ . -N(R15)S(0)R^ . -N(R15)S(〇)2R^ 、-N(RI5)S(〇)2(R 丨 6)(r,7)、_N(R 丨 5)s⑼聰丨、R]7)、 -n(r15)C(0)n(ri6)(r17)及-N(r15)c(〇)〇r16; _ R9獨立地選自下列基團所組成之群组：氫、烷基、芳 基烧基、㈣基祕、環炫隸基、雜㈣基烧基、芳 基環烧基烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基燒 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 :- I環烧基、雜環院基、芳基雜環烧基'雜芳基雜環燒 • S、稀基、芳㈣基、環烯基、芳基環縣、雜芳基環 稀基;雜環稀基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環稀基、块 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 • ?基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 %烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基丨 R丨°獨立地選自下列基團所組成之群組：1、烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基環院基烧基、雜芳基環院基统基、芳基雜環院基烷 基、雜芳基雜環絲貌基、環烧基、芳基環院基'雜芳 基環院基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環烷 基、婦基、芳基稀基、環稀基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環稀基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環稀基、炔 111718-980925.doc •17. 基芳基炔基、芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環 烯基芳基、雜環稀基芳基、雜芳基、環貌基雜芳基、雜 環烷基雜芳基、環烯基雜芳[雜環烯基雜芳基 及-N(R15)(R16) ; ^ R11及R12各自獨立地選自下列基團所組成之群組： 氫、烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烧基烧基、雜芳基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環 燒基、雜芳基環院基、雜我基、芳基雜環烧基、雜芳 基雜環烧基、料、芳基職、環烯基、芳基環締基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜輯基、㈣基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環職芳基、雜環院基 芳基、環料芳基、雜環絲芳基、雜芳基、環燒基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、-C^R8 ' -C_r9、·_κ〗。、_s(〇)2Rl。' c(〇)n(r15)的 、-S(0)N(R15)(rI6)、_s(〇)2N(Rl5)(Rl6)及 _CN ; R15、R16及R17獨立地選自下列基團所組成之群組： 虱、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 烧基燒基、芳基環烧基&基、雜芳基環燒基烧基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 院基、雜芳基環烧基、雜環烧基 ' 芳基雜環&基、雜= 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基^環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 111718-980925.doc -18· 1332005

芳基、環烯基芳基、雜環 关其。 * 佈暴方基、雜芳基、環烷基雜 土 雜3哀烷基雜芳基、環烯基雜 A n】8 种丞雜方基、雜環烯基雜芳 基、R】8·院基、芳基院基、R1 方 ^ A ^ ^ 18 雜方基烷基、R18-環 烷基烷基、R _雜環烷基烷基、 Dl8他 土 R •方基環烷基烷基、 R -雜芳基環烷基烷基、尺丨8_芳其 —w 方基雜裱烷基烷基、Rl雜 务基雜環烧基院基、R18 -環烧其 0ι8 衣沉基、R 8_芳基環烷基、R' 雜芳基環録、R1雜環職、Rl^基雜環烧基、Ri8_ 雜芳基雜我基縣、R%基烯基、Ri8-環稀 基R _方基核烯基' Rl8_雜芳基環稀基、R18-雜環烯 基、RU·芳基料烯基、Rl8·”基雜環烯基、R'块 Μ8·芳基炔基、R,8_芳基、R,8_環炫基芳[R'雜 «基芳基、R1環稀基芳基、Rl8雜環稀基芳基、& 雜方基、R】8-環烷基雜芳基、Ru_雜環烷基雜芳基、r 環烯基雜芳基及r〗8_雜環烯基雜芳基，或 R15 ’ R16及 R丨7為： Λr2、3 (HN

V°(^\

18 其中R23為〇至5個取代基，n^0至6An為〇至5 ; R為1至5個獨立地選自由下列基團所組成之群組中之 取代基：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、 雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、 芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳 1117I8_980925.doc •19· 1332005 基環烧基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、 雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基'炔基、芳基炔基'芳基、環烷基芳基、雜環 烧基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基'雜環烯基 雜芳基、-N〇2、幽素、HCU烷氧基烷基、_CF3、_CN、烷 基-CN、-C(〇)R19、-C(0)〇H、_c(0)0R19、-C(0)NHR20 、-C(0)NH2、-C(0)NH2-c(〇)n(烷基）2、-c(o)n(烷 基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、_SR19、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基烷基）、 -S(0)NH(芳基）、_S(0)2NH2、_s(〇)2NHR19、-S(0)2NH(雜 環烷基）、-s(o)2n(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-ocf3 、-OH、-OR2G、-Ο-雜環烷基、_〇_環烷基烷基、_〇_雜環 烧基烧基、-ΝΗ2、-NHR20、-Ν(烧基）2、-Ν(芳基烧 基）2、-Ν(芳基烷基）-(雜芳基烷基）、-NHC(0)R2G、 _NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、·Ν(烷基）C(0)N(烧基）（烷 基）、-nhs(o)2r2°、-nhs(o)2nh(烷基）、-NHS(0)2N(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 基）（烷基）； 或者將鄰接碳上之兩個R18部分鍵結在一起而形成： ，>〇/ 或 ; 111718-980925.doc -20- R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基 雜芳基； R2G為經鹵素取代之芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環 烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； 各個R21獨立地選自下列基團組成之群組：烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、 雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環 111718-980925.doc 21 1332005 烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯 基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳 基炔基、芳基' ί哀烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基 雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、齒素、 CN、(：_，丨5、视丨5、_c(〇)Rl5、_c(〇)〇r〗5、 -C(0)N(R15)(R^) 、 -SR- 、 -S(0)N(Ri5)(Rl6)、 -ch(r15)(r16)、_s(o)2n(r15)(r16)、_C(=N〇Ri5)Rl6、 φ -p(〇)(〇R15)(〇R16)、-N(RM)(R16)、_烷基 _N(Rl5)(Rl6)、 -N(R15)C(〇)R16. -CH2-N(RI5)C(0)R16 . -CH2-N(R15)C(〇)N(R16) (R 7)、-CH2-R15、_CH2N(R15)(R16)、_N(Ri5)s(〇)Rl6、 -N(R15)S(0)2R16 ^ -CH2-N(R,5)S(0)2R16 . -N(R15)S(〇)2N(R16) ; (R，7) ' -N(R,5)S(0)N(R,6)(R17) . -N(R,5)C(〇)N(R,6)(R17) ·, 、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、_n(ri5)c(〇)〇r16、 -CH2-N(R15)C(0)0R16、_s(0)r15、_N3、_n〇2及_s(〇)2Rl5; 其中在RU中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 _ 烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基 烧基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基 '芳 基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、 雜芳基雜環烯基'炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 •22· 111718-980925.doc 1332005 基㈣基、雜環㈣雜芳基、環縣雜芳基及 雜—基雜芳基各自獨立地未經取代或經山前 代；

各個R22基獨立地選自下列基團組成之群組：统基、芳 土燒基雜芳基烧基、環燒基烧基、雜環院基烧基、芳 r元基院基、雜芳基壤院基烧基、芳基雜環炫基烧 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烧基 ' 雜環職、芳基雜環録、㈣基雜環炫 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 稀基芳基、雜環稀基芳基、雜芳基、環炫基雜芳基、雜 環院基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵

素、-CF3、-CN、-C(=NR")R15、-〇R15、_C(0)R丨5、-C(〇)〇R15 、-烷基-C(0)〇R15、-C(〇)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15) (R16)、-S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、-p(o)(or15)(〇r16) ' -N(R15)(R16)、_ 烷基 _N(R〗5)(Ri6)、_n(r15)c(〇)r16、 -ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16 、-ch2-n(r15)s(o)2r16 ' -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 _n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)or16、 -ch2-n(r15)c(o)or16、-N3、-N02、-s(o)r15及-s(o)2r15 ; 或者將鄰接碳上之兩個R21或兩個R22部分鍵結在一起 而形成： •23· 111718-9S0925.doc 1332005 A v〇 -^y , ξ.〇 or . 或 當 R21 或 R22 係選自-C(=NOR15)R16、-N(R15)C(0)R16、 •ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16 、-ch2-n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r】7)、-n(rI5)c(o)or16 及-CH2-N(R15)C(0)0R16組成之群組時，Ri5及r16可合表

C2至C4碳鏈’其中1、2或3個環碳視需要可被_c(〇)-或-N(H)-替換，且R〗5及R]6與其所附接之碳原子共同形 成5至7員環’該環視需要可經R23取代；

R為0至5個獨立地選自下列基團組成之群組中之^ 團：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜与 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳逢 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基与 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜交 基雜環烧基、縣、芳基稀基、環烯基、芳基環稀基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜写 =基、块基、芳基炔基、芳基、環烧基芳基、雜環燒！ 芳基、環稀基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基'環烧 芳基、雜我基料基、環絲料基、料縣^ ' Γ' 'OR24' 'C(0)R24' -C(0)0R24' -c(〇)n^" •SR、_s(o)n(r24)(r25)、_s(〇)2N(r24取、 -C(=n〇r24)r25. _P(〇)(〇R24)^ 111718-980925.doc •24· 1332005 -烷基-n(r24)(r25)、-n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25 、-n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25 、-n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、_n(R24)S(0)N(R25)(R26)、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26)、 -n(r24)c(o)or25、_ch2-n(r24)c(o)or25、-S(〇)R“ 及-S(0)2R24 ;其十在r23中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜

芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基' 芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基 '烯基、芳基稀 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環

烯基雜芳基及雜環縣雜緑，各自獨立地未經取代或 經R27基取代； R24、R25及R26獨立地選自下列基團所組成之群組： 氫、烧基、芳基烧基、㈣錢基、環㈣⑥基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烧基烧基、雜芳基雜環烧基院基、㈣基、芳基環 院基、雜芳基環烧基、雜環録、芳基雜環烧基、雜芳 基雜環㈣、縣、芳基稀基、環烯基、芳基環婦基、 雜芳基料基、雜料基、芳基料職、㈣基 稀基、快基、芳基炔基、芳基'環燒基芳基、雜環燒基 111718-980925.doc -25- 1332005 $基、環烯基芳基、雜環稀基芳基、雜芳基'環烧基雜 方基、雜環烧基料基、輯基㈣基、雜環烯基雜芳 基、R27·院基、R'芳基烧基、r27·雜芳基燒基、R2'環 院基院基n我基m27芳基環烧基炫基、 R27-雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、r27_雜 芳基雜環烧基燒基、R'環统基、r27_芳基環烧基、r27· 雜芳基環烷基、R2'雜環烷基、r2'芳基雜環烷基、r27_ 雜芳基雜環烧基、稀基、R'芳基烯基、r27•環 ΛΛ. _ Ο *7 ' 雜環烯 R27-炔 27 基、R27-芳基環烯基、雜芳基環烯基、r 基、R27-芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基 基、R27-芳基快基、！^芳基、r27•環院基芳基、&27_雜 環院基芳基、R”·環稀基芳基、r27•雜環縣芳基、r 27 雜芳基、R27·環烧基雜芳基、r27_雜環院基雜芳基、R 環稀基雜芳基及R2'雜環烯基雜芳基； R27為1至5個獨立地選自下列基團所組成之群組中之取 代基：燒基、芳基燒基、雜芳基貌基、環㈣烧基、雜 環烷！烷基、芳基環烷基炫基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烧基烧基m雜環烧基炫基、環炫基、芳美 環院基、雜芳基我基、雜環院基、芳基雜環烧基、ς 芳基雜環縣、料、芳基縣、環職、芳基環稀 基、雜芳基料基、雜環縣、芳基雜環稀基、雜芳基 雜環縣、絲、緑料、芳基、我基芳基、雜環 烧基芳基、環稀基芳基、雜環稀基芳基、雜芳基、環烧 基雜芳基、雜環縣料基、料基雜芳基、雜環烯基 I11718-980925.doc • 26 · 1332005 雜芳基、-N〇2、li 素、-CF3、-CN、烷基-CN、_C(；C〇R_28 、-C(0)0H、-C(0)0R28、-C(0)NHR29、_c(〇)N(烧 基）2、-C(0)N(炫基）（芳基）、-C(0)N(烧基）(雜芳基）、_sr28 、-S(0)2R29、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、_s(〇)N(烧 基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2Nhr28、 -s(o)2nh(芳基）、-s(o)2nh(雜環烷基）、_S(0)2N(烧 基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OH、-OR29、-〇_雜環烷 基、-O-環燒基烧基、-O-雜環烧基烧基、-NH2、-NHR29 、-N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基烷基）（雜芳基烷 基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 -NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-NHS(0)2R29、-nhs(o)2nh(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基） 及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）； R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基 雜芳基； 111718-980925.doc -27· 1332005 R29為烧基、芳基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 %烧基烧基、芳基基燒基、雜芳基環烧基烧基、芳 ，雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 壤烧基、料基環絲、雜㈣基、芳基雜環院基、雜 芳土雜％烧基、烯基、芳基埽基、環婦基、芳基環稀 基、雜芳基環烯基、雜環稀基、芳基雜環縣、雜芳基 雜輯基、炔基、芳基炔基、芳基、環院基芳基、雜環 说基方基、環烯基芳基、雜環稀基芳基、雜芳基、環烧 基、雜㈣基料基、環絲㈣基或雜環烯基 9.如請求項8之化合物，其中r2i為： <>cs

或 _ 10.如請求項8之化合物，其中r6為

U·如請求項8之化合物，其中R6為芳基。 芳基 12.如請求項8之化合物，其中R6為（R2!)〗5_芳基。 13·如請求項12之化合物，其中R2】為·CN、齒素 111718-980925.doc -28 - 1332005 (R22)-芳基、雜芳基或（R22)^-雜芳基。 14.如請求項13之化合物，其中R22為-CN、鹵素或炔 15. 如請求項14之化合物，其中R22為F或 16. 如請求項13之化合物，其中R2]為鹵素 17.如請求項8之化合物，其中R6為

18. 如請求項8之化合物，其中R6為 （R21)i-2。 芳基 19. 如請求項18之化合物，其中R21為-CN、鹵素 (R22)-芳基、雜芳基或（R22)^-雜芳基。 20. 如請求項19之化合物，其中R21為齒素。 21. 如請求項8之化合物，其中R6為雜芳基。 22. 如請求項8之化合物，其中尺6為 23. 如請求項8之化合物，其中R6為（R21)N5-雜芳基。 24·如請求項23之化合物，其中R21為-CN、鹵素、芳基 (R22)-芳基、雜芳基或（R22：h-2-雜芳基。 25.如請求項24之化合物，其中R21為鹵素。 26.如請求項8之化合物，其中R6為

R 21 27.如請求項26之化合物，其中R21為-CN、鹵素、芳基 111718-980925.doc -29- 1332005 (R22)-芳基 '雜芳基或（R22)^-雜芳基。 28. 如請求項27之化合物，其中R21為鹵素。 29. 如請求項8之化合物，其中R5選自下列基團所組成之群 組：芳基烷基、芳基、雜芳基、-C(=NRU)R8、-C(0)R8、 -C(0)0R9、芳基-R21及雜芳基-R21。 30. 如請求項29之化合物，其中R5為

31. 如請求項29之化合物，其中R8及R9獨立地選自下列基團 所組成之群組：烧基、環烧基、芳基、芳基烧基、雜芳 基、R18-烷基、R18-芳基及R18-雜芳基。 32. 如請求項30之化合物，其中R8及R9獨立地選自下列基團 所組成之群組： 111718-980925.doc •30· 1332005

33.如請求項31之化合物，其中R18為1-5個獨立地選自下列 基團所組成之群組中之取代基：烷基、鹵素、-CF3、 -CN、-SR19及-OR20 〇 111718-980925.doc -31 - 1332005 立地選自下列 、-och(ch3)2 34.如請求項31之化合物，其中玟丨8為ι_5個獨 基團所組成之群組中之取代基：卣素、_CN

35. 如請求項29之化合物，其中r5為芳基_r2i。 36. 如請求項35之化合物，其中RZ1為1-5個獨立地選自下 列基團所組成之群組中之取代基：_素、_〇ch(cH3)2、 -ch3、-CF3、-〇CH3、-CH(CH3)2&_CN。 3 7.如請求項29之化合物’其_ r5為雜芳基_R2〗。 38. 如請求項37之化合物，其中R2】為〗·5個獨立地選自下列 基團所組成之群組中之取代基：_素、_〇CH(CH3)2、_CH3 ' -CF3、-〇Ch3、_CH(CH3)j_CN。 39. —種化合物，或其立體異構物、互變異構物或該化合 物°玄立體異構物或該互變異構物醫藥上可接受之鹽， 其係選自下列化合物所組成之群組： 111718-980925.doc 32· 1332005

111718-980925.doc -33· 1332005

NH NH

111718-980925.doc -34- 1332005

NH

111718-980925.doc ·35· 1332005

111718-980925.doc -36- 1332005

111718-980925.doc 37- 1332005

40. —種化合物，或其立體異構物、互變異構物或該化合 物、該立體異構物或該互變異構物醫藥上可接受之鹽， 其係選自下列化合物所組成之群組：

111718-980925.doc -38- 1332005

111718-980925.doc -39· 1332005

111718-980925.doc -40- 1332005

111718-980925.doc -41 · 1332005

111718-980925.doc •42- 1332005

111718-980925.doc •43- 1332005

111718-980925.doc • 44· 1332005

41. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項丄、8、μ、 39及40中任一項之化合物及醫藥上有效之載劑。

42. 如請求項41之醫藥組合物，其用於抑制天冬胺醯基蛋白 43.如請求項41之 ^ '小〜肌耳佚炳、腎 衰竭、鬱到生心衰竭、人類免疫缺乏病毒、認知疾病、 神經退化性疾病、癔疾 '乳癌、印巢癌、原蟲感染或真 菌感染。 44.如清求項43之醫藥組合物，其用於治療認知及神經退化 性疾病。 • 45·如請求項43或44之醫藥組合物，其進一步包含或與至少 一種其他非式（I)化合物之治療劑合用，其中該至少—種 “匕/口療劑匕3至）—種選自由下列藥劑所組成之群之 藥劑：膽鹼酯酶抑制劑'簟毒鹼叫激動劑'蕈毒鹼％拮 抗劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、hmg_c〇a還原 酶抑制劑、非類固醇消炎劑、N_甲基·D_水楊酸鹽受體 拮抗劍、抗㈣粉抗體、維他命E、錢酸乙喊膽驗 又體激動d CB 1文體反激動劑、CB }受體拮抗劑抗 生素生長荷爾蒙分泌促進劑、組織胺出括抗劑、 I11718-980925.doc •45· 1332005 AMPA激動劑、PDE4抑制劑、GABAa反激動劑、類殿粉 凝集抑制劑、肝糖合成酶激酶P抑制劑及α分泌酶活性啟 動子。 46.如請求項45之醫藥組合物，其中該至少一種其它治療劑 包含至少一種膽驗酯酶抑制劑。 47·如請求項46之醫藥組合物，其中該至少一種膽鹼酯酶抑 制劑選自由下列藥劑所組成之群：塔克寧（tacrine)、愛 十思欣（donepezil)、憶思能（rivastigmine)、利憶靈 (galantamine)、。比斯的明（pyrid〇stigmine)及新斯的明 (neostigmine) 〇 48. 如請求項45之醫藥組合物，其中該至少一種其它治療劑 包3至少一種選自由蕈毒驗m)激動劑與蕈毒驗％括抗劑 所組成之群之藥劑。 49. 如請求項45之醫藥組合物，其中該至少一種其它治療劑 包含至少一種選自由阿托伐他汀（atr〇vastatin)、洛伐他 >丁（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、I 戒他 丁（fluvastatin)及羅伐他汀 (rosuvastatin)所組成之群之HMG-CoA還原酶抑制劑。 50. 如請求項45之醫藥組合物，其中該至少一種其它治療劑 包含至少一種非類固醇消炎劑。 5 1.如請求項45之醫藥組合物，其中該至少一種其它治療劑 包含至少一種N-甲基-D-水楊酸鹽受體拮抗劑。 52·如請求項45之醫藥組合物，其中該至少一種其它治療劑 包含美金剛胺（memantine)。 -46- 111718-980925.doc 53. 54. 55. 56. 57. 58. 如明求項45之醫藥組合物，其中該至少一種其它治療劑 包含一種抗生素。 種如清求項1、8、29、39及40中任一項之化合物之用 ^其中該化合物係用於製備抑制天冬胺醯基蛋白酶之 藥齊丨以用於需要此等治療之病人。 種如請求項1、8、29、39及40中任一項之化合物之用 途，其中該化合物係用於製備治療心血管疾病、腎衰 竭鬱血性心衰竭、人類免疫缺乏病毒、認知疾病、神 經退化性疾病、癔疾、乳癌、卵巢癌、原蟲感染或真菌 感染之藥劑’以用於需要此等治療之病人。 如明求項55之用途，其中該藥劑係用於治療認知及神經 退化性疾病。 如清求項56之用途，其中該認知疾病係阿茲海默症。 如請求項55、56或57之用途，其中該藥劑進一步包含或 與至少一種其他非式⑴化合物之治療劑合用，其中該至 少一種其它治療劑包含至少一種選自由下列藥劑所組成 之群之藥劑：膽鹼酯酶抑制劑、蕈毒鹼叫激動劑、蕈毒 鹼m2拮抗劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、 CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎劑、N_甲基_D·水揚酸 鹽党體拮抗劑、抗顗澱粉抗體、維他命E、菸鹼酸乙醯 基膽鹼受體激動劑、CB1受體反激動劑、（：扪受體拮抗 劑、抗生素、生長荷爾蒙分泌促進劑、組織胺H3括抗 劑、AMPA激動劑、PDE4抑制劑、0八3八八反激動劑、顗 殿粉凝集抑制劑、肝糖合成酶激酶β抑制劑及α分泌酶.舌 111718-980925.doc -47- 1332005 性啟動子β 59.如請求項58之用途，其中該至少一種其它治療劑包含至 ’種膽驗g旨酶抑制劑。 6〇.如請求項59之用途’其中該至少-種膽驗醋酶抑制劑選 自由下列藥劑所組成之群1塔克寧（tacrine)、愛憮欣 (PeZil)、憶思能 Oivastigmine)、利憶靈 (g ntamine)、°比斯的明（pyridostigmine)及新斯的明 (neostigmine)。 61.如請求項58之用途，其中該至少—種其它治療劑包含至 少一種選自由簟毒鹼mi激動劑與蕈毒鹼叫拮抗劑所組成 之群之藥劑。 62.如請求項58之用途，其中該至少一種其它治療劑包含至 少一種N-曱基-D-水揚酸鹽受體拮抗劑。 63·如請求項58之用途，其中該至少一種其它治療劑包含美 金剛胺（memantine)。 64. —種用於治療心血管疾病、腎衰竭、鬱血性心衰竭、人 類免疫缺乏病毒、認知疾病、神經退化性疾病、癔疾、 乳癌、卵巢癌、原蟲感染或真菌感染之套組，其包含： 第一谷益’其包含在醫藥上可接受之載劑中之如請求 項1、8、29、39及40中任一項之化合物；及 第二容器，其包含至少一種其它治療劑，其中該至少 一種其它治療劑包含至少一種選自由下列藥劑所組成之 群之藥劑：膽驗酯酶抑制劑、蕈毒鹼m】激動劑、蕈毒驗 m2括抗劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA 111718-980925.doc -48- 1332005 還原酶抑制劑、非類固醇消炎劑、甲基-D-水揚酸鹽 受體拮抗劑、抗顗殿粉抗體、維他命E、於鹼酸乙醯基 膽驗受體激動劑、CB1受體反激動劑、cb 1受體拮抗 劑、抗生素、生長荷爾蒙分泌促進劑、組織胺H3拮抗 劑、AMPA激動劑、PDE4抑制劑、GABAa反激動劑、類 澱粉凝集抑制劑、肝糖合成酶激酶p抑制劑泌酶活 性啟動子；

二容器中之合用量為治療被治 於治療認知或神經退化性疾 其中其於該第一與該第 療疾病之有效量。 65. 如請求項64之套組，其用 病0

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