BR112012008014A2 - composto de dióxido de iminotiadiazina, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

composto, e, composição farmacêutica. em suas muitas concretizações, a presente invenção proporciona determinados compostos de dióxido de iminotiadiazina, incluindo compostos fórmula (i): (i) e incluem estereoisômeros dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de referidos compostos estereoisômeros, sendo que cada um de r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 9^, anel a, anel b, m,n,p, l~ 1-~, l~ 2-~ e l~ 3-~ é selecionado independentemente e como definifo aqui, verificou-se com supresa que os compostos de dióxido de iminotiadiazina inéditos da invenção apresentam propriedades que, espera-se, os tornem vantajosos como inibidores de bace e/ou para o tratamento e a prevenção de várias patologias relacionadas com a produção de <225>-amilóide (a<225>). composições farmacêuticas compreendendo um ou mais referidos compostos (sozinhos e em combinação com uma ou mais outros agentes ativos), e métodos para sua preparação e uso no tratamento de patologicas associadas com a proteína beta amilóide (a<225>), incluindo mal de alzheimer, também são revelados.

Description

“COMPOSTO DE DIÓXIDO DE IMINOTIADIAZINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO”
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade relativamente ao pedido provisional U.S. No. de série 1/249.685, depositado em 08 de outubro de 2009, incorporado aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona determinados compostos de dióxido de iminotiadiazina e composições compreendendo estes compostos. Verificou-se com surpresa que os compostos de dióxido de iminotiadiazina inéditos da invenção apresentam propriedades que, espera-se, os tomem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para o tratamento e prevenção de várias patologias relacionadas com a produção de β-amilóide (Αβ). FUNDAMENTOS
O peptídio beta amilóide (Αβ) é um componente primário de placas e fibrilos de β amilóide que, como se considera, possuem um papel em um número crescente de patologias. Exemplos de referidas patologias incluem, embora sem limitação, mal de Alzheimer, síndrome de Down, mal de Parkinson, perda de memória (incluindo perda de memória associada com mal de Alzheimer e mal de Parkinson), sintomas do déficit de atenção (incluindo sintomas do déficit de atenção associados com mal de Alzheimer (AD, Alzheimer disease), mal de Parkinson, e síndrome de Down), demência (incluindo pré-demência senil, demência senil, demência associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e síndrome de Down), paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical, neurodegeneração, deficiência olfativa (incluindo deficiência olfativa associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e síndrome de Down), angiopatia β-amilóide (incluindo angiopatia amilóide cerebral), hemorragia cerebral hereditária, deficiência cognitiva branda (MCI mild cognitive injury), glaucoma, amiloidose, diabetes do tipo II, hemodiálise (β2 microglobulinas e complicações disto provenientes), doenças neurodegenerativas, como prurido, encefalite espongíforme bovina, doença de Creutzfeld-Jakob, lesão cerebral traumática e análogos.
Peptídios Αβ são peptídios curtos que são preparados a partir da degradação proteolítica da proteína transmembrana denominada proteína precursora de amilóide (APP, amyloids precursor protein), peptídios Αβ são preparados a partir da clivagem de APP via atividade de β-secretase próxima da posição próxima da ponta N de Αβ, e via atividade de gamasecretase em uma posição próxima da ponta C de Αβ. (APP também é clivada via uma atividade de a-secretase, resultando no fragmento naoamiloidogênico secretado conhecido como APPa solúvel). A enzima de clivagem da proteína precursora do amilóide sítio beta) (BACE-1, [Beta site APP Cleaving Enzyme]) é considerada como a aspartil protease primária responsável pela produção de Αβ via atividade de β-secretase. Mostrou-se que a inibição de BACE-1 inibe a produção de Αβ.
Estima-se que a AD [n.t.: mal de Alzheimer] acomete mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo, e acredita-se que é a causa mais comum de demência. AD é uma doença caracterizada pela degeneração e perda de neurônios e também pela formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares. Presentemente, o tratamento da mal de Alzheimer é limitada ao tratamento de seus sintomas, ao invés das causas subjacentes. Agentes melhoradores de sintomas aprovados para este fim incluem, por exemplo, antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato, como memantina (Namenda®, Forrest Pharmaceuticals, Inc.), inibidores de colinesterase, como donepezíla (Aricept®, Pfizer), rivastigmina (Exelon®, Novartis), galantamina (Razadyne Reminyl®), e tacrina (Cognex®).
Na AD, peptídios Αβ, formados através da atividade de βsecretase e gama-secretase, podem formar estruturas terciárias que se agregam para formar fibrilos amilóides. Mostrou-se também que peptídios Αβ formam oHgômeros Αβ (por vezes referidos como agregados Αβ ou oligômeros Abeta). Oligômeros Αβ são pequenas estruturas multiméricas constituídas de 2 a 12 peptídios Αβ que são struturalmente diferentes de fibrilos Αβ. Fibrilos amilóides podem depositar-se fora dos neurônios em formações densas conhecidas como placas senis, placas neuríticas, ou placas difusas em regiões do cérebro importantes para a memória e a cognição. oligômeros Αβ são cito tóxicos quando injetados nos cérebros de ratos ou em cultura de células. Esta formação de placa Αβ e a deposição e/ou a formação de oligômero Αβ, e a resultante morte neuronial e deficiência cognitiva, estão entre as características da patofisiologia da AD. Outras características da patofisiologia da AD incluem emaranhados neurofibrilares intracelulares constituídos de proteína tau anormalmente fosforilada, e neuroinflamação.
Evidência sugere que Αβ, fibrilos Αβ, agregados, oligômeros, e/ou placa desempenham um papel causai na patofisiologia da AD. (Ohno et al, Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145). Mutações nos genes para APP e presenilinas 1/2 (PS 1/2) são conhecidas por causarem AD familiar, e um aumento da produção da forma de 42 aminoácidos da Αβ é considerado como sendo cansativo. Mostrou-se que Αβ é neuro tóxico em cultura e in vivo. Por exemplo, quando injetados nos cérebros de primatas envelhecidos, Αβ fibrilar causa morte de células neuroniais em tomo do sítio de injeção. Outra evidência direta e circunstancial do papel de Αβ na etiologia de Alzheimer também foi publicada.
BACE-1 tomou-se um alvo terapêutico aceito para o tratamento de mal de Alzheimer. Por exemplo, McConlogue et al, J. Bio. Chem., vol. 282, n° 36 (setembro de 2007), mostraram que reduções parciais da atividade de enzima BACE-1 e reduções concomitantes de níveis de Αβ levam a uma inibição drástica da patologia similar a AD causada por Αβ, tomando a β-secretase um alvo para a intervenção terapêutica na AD. Ohno et al, Neurobiology of Disease, n° 26 (2007), 134-145, reportam que a deleção genética de BACE-1 em camundongos 5XFAD suprime a geração Αβ, bloqueia a deposição de amilóide, previne a perda de neurônios encontrada no córtex cerebral e no subiculum (regiões do cérebro que manifestam a amiloidose mais severa em camundongos 5XFAD), e recupera deficits de memória em camundongos 5XFAD. O grupo também reporta que Αβ é responsável, por fim, pela morte de neurônios na AD, e conclui que a inibição de BACE-1 foi validada como uma abordagem para o tratamento de AD. Roberds ei al, Human Mol. Genetics, 2001, vol. 10, n° 12, 1317-1324, estabeleceu que a inibição ou perda de atividade de β-secretase não produz profundos defeitos fenotípicos enquanto induz uma redução concomitante na Αβ. Euo et al, Nature Neuroscience, vol. 4, n° 3, março de 2001, reportam que camundongos deficientes de BACE-1 apresentam fenótipo normal e geração abolida de β-amilóide.
BACE-1 também foi identificada ou foi implicada como um alvo terapêutico para uma quantidade de outras patologias diversas em que Αβ ou fragmentos de Αβ foram identificados como desempenhando um papel cansativo. Um exemplo do tipo referido é no tratamento de sintomas do tipo AD de pacientes com síndrome de Down. O gene que codifica APP é encontrado no cromossomo 21, que também é o cromossomo encontrado como uma cópia extra na síndrome de Down. Pacientes com síndrome de Down tendem a adquirir AD em uma idade precoce, sendo que quase todos acima de 40 anos de vida apresentam patologia do tipo Alzheimer. Considerase que isto se deve à cópia extra do gene APP encontrado nestes pacientes, o que leva à superexpressão de APP e, portanto, a níveis incrementados de Αβ causando a prevalência de AD observada nesta população. Adicionalmente, pacientes de Down que apresentam uma duplicação de uma pequena região do cromossomo 21 que não incluem o gene APP não desenvolvem patologia AD. Assim, considera-se que inibidores de BACE-1 poderíam ser úteis na redução de patologia do tipo Alzheimer em pacientes com síndrome de Down.
Outro exemplo é no tratamento de glaucoma (Guo et al, PNAS, vol. 104, n° 33, 14 de agosto de 2007). Glaucoma é uma doença retinal do olho e uma causa importante de cegueira irreversível em todo o mundo. Guo et al. reportam que Αβ colocaliza-se com células apoptóticas ganglionares da retina (RGCs, apoptotic retinal ganglion cells') no glaucoma experimental e induz significativa perda de células RGC in vivo de uma maneira dose-tempo dependente. O relato do grupo tendo demonstrado que a objetivaçao de diferentes componentes da via de formação e agregação de Αβ, incluindo a inibição de β-secretase sozinha, e juntamente com outras abordagens, podem reduzir eficazmente apoptose de RGC glaucomatosas in vivo. Assim, a redução da produção de Αβ por meio da inibição de BACE-1 poderia ser útil, sozinha ou em combinação com outras abordagens, para o tratamento de glaucoma.
Outro exemplo é no tratamento da deficiência olfativa. Getchell et al, Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673, observaram que o epitélio olfativo, um neuroepitélio que reveste a região posterior-dorsal da cavidade nasal, apresenta muitas das mesmas alterações patológicas encontradas nos cérebros de pacientes de AD, incluindo depósitos de Αβ, a presença de proteína tau hiperfosforilada, e neuritos distróficos entre outros. Outra evidência em conexão com isto foi reportada por Bacon AW, et al, Ann NY Acad Sci 2002', 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD, et al, Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995;104:655-61; Davies DC, et al, Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP, et al, Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; e Doty RL, et al, Brain Res Bull, 1987;18:597-600. É razoável sugerir que o tratamento de referidas alterações por meio da redução de Αβ via inibição de BACE-1 poderia auxiliar a restaurar a sensibilidade olfativa em pacientes com AD.
Para compostos que são inibidores de BACE-2, outro exemplo é no tratamento de diabetes do tipo II, incluindo diabetes associada com amilodogênese. BACE-2 é expresso no pâncreas. A imunoreatividade de
BACE-2 foi reportada em grânulos secretórios de células beta, coarmazenados com insulina e IAPP, mas faltando em outros tipos de células endócrinas e exócrinas. Stoffel et al, WO2010/063718, revelam o uso de inibidores de BACE-2 no tratamento de doenças metabólicas, como diabetes do Tipo-II. A presença de BACE-2 em grânulos secretórios de células beta sugere que pode desempenhar um papel na amiloidogênese associada com diabetes. (Finzi, G. Franzi, et al, Ultrastruct Pathol 2008 Nov-Dez; 32(6):246-51).
Outras patologias diversas caracterizada pela formação e deposição de Αβ ou fragmentos do mesmo, e/ou pela presença de fibrilos amilóides, oligômeros, e/ou placas, incluem doenças neurodegenerativas, como prurido, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática (TBI, traumatic brain injury), doença de Creutzfeld-Jakob e análogos, diabetes do tipo II (que é caracterizado pelo acúmulo localizado de fibrilos amilóides citotóxicos nas células produtoras de insulina do pâncreas), e angiopatia amilóide. Com relação a isto é possível referir à literatura de patente. Por exemplo, Kong et al, US2008/0015180, revelam métodos e composições para tratar amiloidose com agentes que inibem a formação do peptídio Αβ. Como outro exemplo, Loane et al reportam a objetivação de secretases da proteína precurosa amilóide como alvos terapêuticos para lesão cerebral traumática. (Loane et al, Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury, Nature Medicine, Advance Online Publication, publicada online em 15 de março de 2009). Outras patologias diversas adicionais caracterizadas pela formação e deposição inadequadas de Αβ ou fragmentos do mesmo, e/ou pela presença de fibrilos amilóides, e/ou para os quais se espera que inibidor(es) de BACE-1 sejam de valor terapêutico são discutidos adicionalmente abaixo.
O potencial terapêutico de inibição da deposição de Αβ motivou muitos grupos a caracterizar BACE-1 e identificar inibidores de
BACE-1 e de outros inibidores de enzima secretase. Exemplos da literatura de patentes estão se multiplicando e incluem W02006009653, W02007005404, WO2007005366, WO2007038271, W02007016012, US2005/0282826, US2007072925, W02007149033, W02007145568, W02007145569,
W02007145570,W02007145571, W02007114771, US20070299087,
WO2005/016876, WO2005/014540, W02005/058311, WO2006/065277, WO2006/014762, W02006/014944, WO2006/138195, W02006/ 138264, WO2006/138192, WO2006/138217, WO2007/050721, WO2007/053506, WO2007/146225, W02006/ 138230, W02006/138265, W02006/138266, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2008/073365, WO2008/073370, WO2008/103351, US2009/041201, US2009/041202, e WO2010/047372. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona determinados compostos de dióxido de iminotiadiazina que são referidos aqui coletivamente ou individualmente como composto(s) da invenção, como descrito aqui. Verificou-se de maneira supreendente que os compostos inéditos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam propriedades que se espera os tomem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para o tratamento e prevenção das várias patologias aqui descritas.
Em cada uma das várias concretizações dos compostos da invenção aqui descritos, cada variável, incluindo aqueles das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), e suas várias concretizações, cada variável é selecionada independentemente das outras exceto se indicado de outra forma.
Em cada uma das várias concretizações dos compostos da invenção aqui descritos, incluindo aqueles das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), e suas várias concretizações e os compostos dos exemplos, referidas fórmulas e exemplos devem compreender todas as formas dos compostos, como, por exemplo, quaisquer solvatos, hidratos, estereoisômeros, e tautômeros de referidos compostos e de quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (I):
Figure BR112012008014A2_D0001
e incluem tautômeros, solvatos, pró-drogas, e ésteres dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de referidos compostos, tautômeros, solvatos, pró-drogas, e ésteres, sendo que:
-Li- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, alquenil-, e -alquinil-;
-L2- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, alquenil-, e -alquinil-;
cada -L3- representa independentemente uma ligação ou uma porção divalente independentemente selecionada do grupo que consiste de alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, -alquenil-, -alquinil-, -N(R7)-, -NHC(O)-, C(O)NH-, -NHS(O)2_, -S(O)2NH-, -O-alquil-, -alquil-O-, -N(R7)-alquil-, alquil-N(R7)-, -haloalquil-NH-, e -NH-haloalquil-;
m, n, e p são, cada um, números inteiros selecionados independentemente, sendo que:
m é 0 ou mais;
n é 0 ou mais; e p é 0 ou mais, sendo que o valor máximo da soma de m e n é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel A, e sendo que o valor máximo de p é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel B;
R1 é selecionado do grupo que consiste de: H, alquila, haloalquila, heteroalquila, hetero-haloalquila, cicloalquila, cicloaiquilalquil-, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, arila, arilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil-, sendo que cada um de referido alquila, haloalquila, heteroalquila, hetero-haloalquila, cicloalquila, cicloaiquilalquil-, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, arila, arilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil- de R1 é substituído ou nao-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
R2 é selecionado do grupo que consiste de H, halo, alquila, haloalquila, e heteroalquila, sendo que cada um de referido alquila e referido haloalquila de R2 é substituído ou nao-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
R3 é selecionado do grupo que consiste de H, halo, alquila, haloalquila, e heteroalquila, sendo que cada um de referido alquila e referido haloalquila de R2 é substituído ou nao-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
R4 é selecionado do grupo que consiste de alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila, sendo que cada um de referido alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila de R4 é substituído ou nao-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
anel A é selecionado do grupo que consiste de arila monocíclico, heteroarila monocíclico, cícloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, heterocicloalquenila monocíclico, e um grupo multicíclico;
cada anel B (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de arila monocíclico, heteroarila monocíclico, cícloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, heterocicloalquenila monocíclico, e um grupo multicíclico;
cada R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2í NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, cícloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, sendo que cada referido alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, cícloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila de R5 (quando presente) é opcionalmente não-substituído ou substituído adicionalmente por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, heteroalquila inferior, halo, -CN, -SF5, -OSF5, NO2, -N(R8)2, -OR7, -C(O)N(R8)2, e cícloalquila; cada R6 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, arila, arilalquil-, haloalquila, cícloalquila, cicloalquilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil-;
cada R7 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de H, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, arila, arilalquil-, heteroarila, heteroarilalquil-, cícloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquil-;
cada R8 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de H, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, haloalquenila, arila, arilalquil-, heteroarila, heteroarilalquil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquil-;
cada R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de: halogênio, -CN, -SFs, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2í -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquil-, cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquil, e heterocicloalquila;
cada R10 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, -CN, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7,- NR8C(O)N(R8)2, NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila, sendo que cada referido alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila de R10 (quando presente) é opcionalmente não-substituído ou substituído adicionalmente por um ou mais gmpos selecionados independentemente do gmpo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, heteroalquila inferior, halo, -CN, -NO2, -N(R8)2, -OR7, e -C(O)N(R8)2.
Em outras concretizações, a invenção proporciona composições, incluindo composições farmacêuticas, compreendendo um ou mais compostos da invenção (p. ex., one composto da invenção), ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de referido(s) composto(s) e/ou referido(s) tautômero(s), opcionalmente em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente em um veículo ou diluente (p. ex., farmaceuticamente aceitável).
Em outras concretizações, a invenção proporciona vários métodos de tratar, prevenir, melhorar, e/ou retardar o início de uma patologia amilóide β (patologia Αβ) e/ou um sintoma ou sintomas da mesma, compreendendo administrar uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um tautômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de referido(s) composto(s) e/ou referido(s) tautômero(s), a um paciente que disto necessita. Opcionalmente referidos métodos compreendem adicionalmente administrar uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais vantajosos para tratar o paciente que está sendo tratado.
Estas e outras concretizações da invenção, que são descritas em detalhe abaixo ou que se tomarão facilmente perceptíveis por aqueles com prática ordinária na técnica, são incluídas no escopo da invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA:
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (I) como descrito acima.
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IA):
Figure BR112012008014A2_D0002
Figure BR112012008014A2_D0003
(IA) e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R1, Li, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, anel A, anel B, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IA-1):
Figure BR112012008014A2_D0004
e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R1, Li, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, anel A, anel B, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IA-2):
Figure BR112012008014A2_D0005
e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R1, Li, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, anel A, anel B, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, e ciclopropila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1 )„ e (IA-2), R1 é selecionado do grupo que consiste de H e metila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é H.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é metila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R2éH.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2):
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, e ciclopropila; e
R2éH.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é H e R2 é H.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, e heteroalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, halo alquila inferior, e alquil éter inferior.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, e heteroalquila; e R2 é H.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, halo alquila inferior, e alquil éter inferior; e R2 é H.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), -L2- é uma ligação e R4 é alquila inferior.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (I A), (IA-1 )„ e (IA-2), -Li- é uma ligação e R4 é metila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (LA-2), R1 é alquila inferior, R2 é H, -L2- é uma ligação, e R4 é alquila.
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Formula estrutural (II):
Figure BR112012008014A2_D0006
Figure BR112012008014A2_D0007
e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, Li, L2, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIA):
Figure BR112012008014A2_D0008
Figure BR112012008014A2_D0009
Ra (ΓΙΑ) e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, Li, L3, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIA-1):
Figure BR112012008014A2_D0010
e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, Li, L3, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIA-2):
Figure BR112012008014A2_D0011
(IIA-2) e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, Li, L3, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada 15 um, como definidos na Fórmula (I).
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II- A2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, e heteroalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, halo alquila inferior, e alquil éter inferior.
Em uma concretização, em cada uma das Formulas (II), (IIA), (IIA-1), e(II-A2), R3 é H.
Em uma concretização, em cada uma das Formulas (II), (IIA), (IIA-1), e(II-A2):
-Li- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, e alquenil-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e(II-A2):
-Li- representa uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, e -alquenil-,
-Li - representa uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, e -haloalquil-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e(II-A2):
-Li- representa uma ligação ou uma porção alquila inferior divalente.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2):
-Li- representa uma ligação, -CH2., ou -CH2CH2-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II- A2):
-Li - representa uma ligação.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e(II-A2):
-Li- representa uma porção alquila inferior divalente.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II- A2):
-Li - representa -CEfi-.
Em uma concretização, em cada uma das Formulas (II), (IIA), (IIA-1), e(II-A2):
-Li - representa -CEfiCEE-.
Em uma concretização, em cada uma das Formulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 0 e m é 1 ou mais.
Em uma concretização, em cada uma das Formulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1 ou mais, p é 0 oumais, e m é 0.
Em uma concretização, em cada uma das Formulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), π é 1, p é 0 ou mais, e m é 0 ou mais.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), π é 1, p é 0 ou mais, e m é 0, 1, 2, ou 3.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 0, 1, ou 2.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e ra é 0 ou 1.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 1.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 2.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (I A), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 3.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1 )„ (ΙΑ-2), (II), (ΠΑ), (IIA-1), e (IIA-2): -Li- representa uma ligação ou ch2-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, quinazolinila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazoiila, benzotienila, naftila, quinolila, isoquinolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, tienila, tiazolila, naftila, isoquinolinila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
cada -L3- representa independentemente uma ligação ou uma porção di vai ente selecionada do grupo que consiste de-NHC(O), -C(O)NH-, NHS(O)2-S(O)2NH-, -O-CH2_, -CH2-O-, -NHCH2_, -CH2NH-, e -CH(CF3)NH-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
cada -L3- representa independentemente uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de-NHC(O)- e -C(O)NH-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 1 e -L3- é representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de-NHC(O)- e -C(O)NH-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 1 e -L3- representa uma ligação.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 1 e -L3- é uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -NHC(O)- e -C(O)NH-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 1 e -L3- é -C(O)NH-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 1 e -L3- é -NHC(O)-.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 1 ou mais;
p é 0 ou mais; e cada anel B é selecionado independentemente do gmpo que consiste de fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, tienila, pirazolila, furanila, tiazplila, piridazinila, isotiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridmila, e pirrolpirimidinila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 1 ou mais;
p é 0 ou mais; e cada anel B é selecionado independentemente do gmpo que consiste de fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridila, e pirrolpirimidinila.,
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
m é 1 ou mais e cada R5 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -OSF5, N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(Rs)2, -NR8C(O)OR7, C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
m é 1 ou mais e cada grupo R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
m é 1 ou mais e cada grupo R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e ciclopropila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
m é 0 ou mais, n é 1 ou mais, p é 1 ou mais, e cada R9 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, SF5, -OSF5; -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2í -S(O)R7, -S(O)2R7, S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, arila, arilalquil-, cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquil-, e heterocicloalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
m é 0 ou mais, n é 1 ou mais, p é 1 ou mais, e cada R9 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, fenila, benzila, e cicloalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
m é 0 ou mais, n é 1 ou mais, p é 1 ou mais, e cada R9 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, SF5, -N(R8h, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, fenila, benzila, e ciclopropila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 0 e a porção:
Figure BR112012008014A2_D0012
Figure BR112012008014A2_D0013
, tem a forma
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 0;
m é 1 ou mais;
a porção:
Figure BR112012008014A2_D0014
Figure BR112012008014A2_D0015
, tem a forma
-Li- representa uma ligação, -CH2-, ou -CH2CH2-;
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila; e cada grupo R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Formulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
n é 0;
a porção:
Figure BR112012008014A2_D0016
-Li- representa uma ligação, -CH2-, ou -CH2CH2-;
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila;
m é 0 ou mais; e cada grupo R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e ciclopropila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila;
m é 0 ou mais;
cada grupo R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila;
n é 1;
-L3- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -NHC(O)- e -C(O)NH-;
anel B é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazoHla, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridila. e pirrolpirimidinila;
p é 0 ou mais; e cada grupo R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SFs, -N(R8)2, OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquimia inferior, fenila, benzila, e cicloalquila.
Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
-Li - representa uma ligação;
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, quinazolinila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, naftila, quinolila, isoquinolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila.
m é 0 ou mais;
cada grupo R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquimia inferior, e ciclopropila;
n é 1;
-L3- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -NHC(O), -C(O)NH-, -NHS(O)2_, S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH-, e -CH(CF3)NH-;
anel B é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, tienila, pirazolila, furanila, tiazolila, piridazinila, isotiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridinila, e pirrolpirimidinila;
p é 0 ou mais; e cada grupo R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -OSF5, N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2í -NR8C(O)OR7, C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -or7, SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, arila, arilalquil-, cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquil-, e heterocicloalquila. Em uma concretização desse tipo, m e p são, cada um, independentemente 0, 1, 2, ou 3 até o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis.
Em uma concretização desse tipo, cada R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo.
Em uma concretização desse tipo, cada R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, heteroalquila halo-substituída, halo, -Oalquila, -O-alquil-OH, -O-deuteroalquila, -O-heteroalquila, -O-heteroalquilarila, -O-haloalquila, heteroarila,heteroarila substituído por alquila, cicloalquila, -O-alquil-cicloalquila, -O-cicloalquila, OH, heterocicloalquila, halo-substituted heteroarila, CN, -S(F)s, -S-alquila, e -S(O)2alquila.
Em outra concretização, a presente invenção compreende deuterados dos compostos da invenção, ou tautômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável de referido composto deuterado ou tautômero da invenção. Exemplos específicos, não-limitantes, de compostos deuterados da invenção são como descrito e exemplificado aqui e incluem, compostos deuterados de Fórmulas (Id), (IId), e (IIId). Aqueles com prática ordinária na técnica perceberão facilmente que, adicionalmente aos exemplos nãolimitantes mostrados, outros átomos de hidrogênio disponíveis podem ser deuterados de uma maneira similar como descrito abaixo. Referidos compostos deuterados também devem ser considerados como compreendidos entre os compostos da invenção. O composto resultante é referido aqui como um composto deuterado da invenção ou, altemativamente, como deuterado(s) de compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser deuterados de uma maneira conhecida por aqueles com prática ordinária na técnica, p. ex., como descrito aqui.
Assim, em uma concretização não-limitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (Id)
Figure BR112012008014A2_D0017
sendo que:
um ou mais átomos de hidrogênio presentes em R1, R2, R3, R4, R3 (quando presentes) e/ou R9 (quando presente), ou um ou mais de qualquer átomo(s) de hidrogênio disponível presente(s) no anel A ou anel B (quando presente) é substituído por deutérío; e cada uma das variáveis remanescentes é como definido na
Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações descritas aqui, p. ex., aquelas de Fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2) e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (Id).
Por exemplo, em uma concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R1 é -CD3 e cada um de R2, R3, R4, R5, R9, -Li-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-Al), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R2é D e cada um de R1, R3, R4, R5, R9, -Li-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definidos na Fórmula (I) ou como em qualquer um dentre (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-Al), ou (H-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R3 é D e cada um de R1, R2, R4, R5, R9, -Li-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer uma de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-Al), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R4 é alquila inferior parcialmente ou totalmente deuterado e cada um de R1, R2, R3, R5, R9, -Li-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA2), (II), (II- A), (II-Al), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R5 é D e cada um de R1, R2, R3, R4, R9, -Li-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-Al), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R9 é D e cada um de R1, R2, R3, R4, R5, -Li, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-Al), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
Como ilustração adicional, em outra concretização não-Hmitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IId):
Figure BR112012008014A2_D0018
sendo que:
a porção -CDs representa uma forma deuterada da porção CH3; e cada uma das variáveis remanescentes é como definido na
Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações aqui descritas, p. ex., aqueles de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), e (II-A2), e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (IId).
Como ilustração adicional, em outra concretização nãolimitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIId):
Figure BR112012008014A2_D0019
Figure BR112012008014A2_D0020
sendo que:
a porção -D representa uma forma deuterada de hidrogênio; e cada uma das variáveis remanescentes é como definido na
Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações aqui descritas, p. ex., aquelas de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), e (II-A2), e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (IIId). Em uma concretização, na Fórmula (IIId), R3 é D.
Como ilustração adicional, em outra concretização nao-Hmitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IVd):
NH
Figure BR112012008014A2_D0021
(IV^ sendo que:
a porção -D representa uma forma deuterada de hidrogênio; e cada uma das variáveis remanescentes é como definido na Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações aqui descritas, p. ex., aquelas de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), e (II-A2), e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (IVd).
Em outra concretização, a presente invenção compreende um estereoisômero ou mistura racêmica de um composto da invenção, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero. Deve-se considerar que, embora a presente invenção compreenda todos os estereoisômeros e misturas racêmicas dos compostos da invenção, a estereoconfiguração mostrada nas fórmulas estruturais e nos exemplos também são consideradas como compreendidas no escopo da invenção.
Em outra concretização, de 1 a 3 átomos de carbono dos compostos da invenção podem ser substituídos por de 1 a 3 átomos de silício desde que todas as exigências de valências sejam satisfeitas.
Em outra concretização, os compostos da invenção são cada um dos compostos das tabelas abaixo e apresentam uma estrutura mostrada para o exemplo correspondente nos exemplos preparativos abaixo.
A presente invenção inclui tautômeros e estereoisômeros de cada um dos compostos exemplares da invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos de referidos compostos, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros. Referidos tautômeros e estereoisômeros de cada um dos compostos exemplares, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de referidos compostos, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros, cada um representando concretizações adicionais da invenção.
Em outra concretização, a invenção proporciona um composição compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente vantajoso.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um solvato de um composto da invenção, ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um tautômero de um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, juntamente com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Exemplos não-limitantes de agentes terapêuticos adicionais para uso em combinação com os compostos da invenção incluem drogas selecionadas do grupo que consiste de: (a) drogas úteis para o tratamento de mal de Alzheimer e/ou drogas úteis para tratar um ou mais sintomas de mal de Alzheimer, (b) drogas úteis para inibir a síntese de Αβ, e (c) drogas úteis para tratar doenças neurodegenerativas.
Exemplos não-limitantes adicionais de agentes terapêuticos adicionais para uso em combinação com os compostos da invenção incluem drogas úteis para o tratamento, prevenção, retardo do início, melhoramento de qualquer patologia associada com Αβ e/ou um sintoma da mesma. Exemplos não-limitantes de patologias associadas com Αβ incluem: mal de Alzheimer, síndrome de Down, mal de Parkinson, perda de memória, perda de memória associada com mal de Alzheimer, perda de memória associada com mal de Parkinson, sintomas do déficit de atenção, sintomas do déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de
Down, demência, acidente vascular cerebral, microgliose e inflamação do cérebro, pré-demência senil, demência senil, demência associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical, neurodegeneração, deficiência olfativa, deficiência olfativa associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, deficiência cognitiva branda (MCI, mild cognitive impairment), glaucoma, amiloidose, diabetes do tipo II, complicações da hemodiálise (de microglobulinas β2 e complicações disto provenientes em pacientes de hemodiálise), prurido, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática (LCT ou TBI, traumatic brain injury), e doença de Creutzfeld-Jakob, compreendendo administrar a dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibem referida patologia ou patologias.
Em concretizações da invenção compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional, exemplos não-limitantes adicionais de agentes terapêuticos adicionais para uso em combinação com compostos da invenção incluem: antagonistas muscarínicos (p. ex., agonistas de mi (como acetilcolina, oxotremorina, carbacol, ou McNa343), ou antagonistas de m2 (como atropina, dicicloverina, tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, metoctramina, tripitamina, ou galamina)); inibidores de colinesterase (p. ex., inibidores de acetil- e/ou butirilcolinesterase, como donepezila (Aricept®), galantamina (Razadyne®), e rivastigimina (Exelon®); antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (p. ex., Namenda® (memantina HC1, obtenível da Forrest Pharmaceuticals, Inc.); combinações de inibidores de colinesterase e antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato; moduladores de gama secretase; inibidores de gama secretase; agentes antiinflamatórios não esteróides; agentes antiinflamatórios que podem reduzir neuroinflamação; anticorpos anti-amilóide (como bapineuzemabe, Wyeth/Elan); vitamina E; agonistas do receptor nicotínico de acetilcolina; agonistas invertidos do receptor CB1 ou antagonistas do receptor CB1; antibióticos; secretagogos do hormônio do crescimento; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inibidores de PDE4; agonistas invertidos de GABAA; inibidores da agregação do amilóide; inibidores da glicogênio sintase quinase beta; promotores da atividade de alfa secretase; inibidores de PDE-10; inibidores da Tau quinase (p. ex., inibidores de GSK3beta, inibidores de cdk5, ou inibidores de ERK); inibidores da agregação de Tau (p. ex., Rember®); inibidores de RAGE (p. ex., TTP 488 (PF-4494700)); vacina anti-Abeta; ligantes de APP; agentes que regulam-para-cima a insulina, agentes diminuidores do colesterol, como inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, estatinas, como Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina) e/ou inibidores da absorção do colesterol (como Ezetimibe), ou combinações de inibidores da HMG-CoA redutase e inibidores da absorção do colesterol (como, por exemplo, Vytorin®); fibratos (como, por exemplo, clofibrato, Clofibrida, Etofibrato, e Clofibrato de Alumínio); combinações de fibratos e agentes diminuidores do colesterol e/ou inibidores da absorção do colesterol; agonistas do receptor nicotínico; niacina; combinações de niacina e inibidores da absorção do colesterol e/ou agentes diminuidores do colesterol (p. ex., Simcor® (niacina/simvastatina, obtenível da Abbott Laboratories, Inc.); agonistas de LXR; emuladores de LRP; antagonistas do receptor H3; antagonistas da histona desacetilase; inibidores de hsp90; agonistas de 5-HT4 (p. ex., PRX03140 (Epix Pharmaceuticals)); antagonistas do receptor 5-HT6; antagonistas ou moduladores do receptor mGluRl; antagonistas ou modula dores do receptor mGluR5; antagonistas de mGluR2/3; antagonistas do receptor de Prostaglandina EP2; inibidores de PAI-1; agentes que podem induzir efluxo de Abeta, como gasolina; composto atenuador de metal-proteína (p. ex., PBT2); e moduladores de GPR3; e antiistaminas, como Dimebolina (p. ex., Dimebon®, Pfizer).
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção, e quantidade eficaz de um ou mais inibidores de colinesterase (p. ex., inibidores de acetil- e/ou butirilcolinesterase), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção, e quantidade eficaz de um ou mais agonistas ou antagonistas muscarínicos (p. ex., agonistas de mi ou antagonistas de m2), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos selecionados do gmpo que consiste de inibidores de colinesterase (como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[l-(fenilmetil)-4piperidinil]metil]-lH-inden-l-ona, i.e, cloridrato de donepezil, obtenível como a marca Aricept ® do cloridrato de donepezila), inibidores de receptor de N-metil-D-aspartato (como, por exemplo, Namenda® (memantina HC1)); anticorpos anti-amilóide (como bapineuzumabe, Wyeth/Elan), inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, e inibidores de beta secretase diferentes dos compostos da invenção.
Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste de inibidores de colinesterase (como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[l-(fenilmetil)-4piperidinil]metil]-lH-inden-l-ona, i.e, cloridrato de donezepila, obtenível como a marca Aricept ® de cloridrato de donezepil), inibidores de receptor de N-metil-D-aspartato (como, por exemplo, Namenda® (memantina HCI)).
Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais inibidores de gama secretase.
Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais modula dores de gama secretase.
Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais inibidores de gama secretase e em combinação adicional com um ou mais moduladores de gama secretase.
Em outra concretização, a invenção proporciona um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em forma pura, em forma isolada, e/ou em forma pura isolada.
Pró-drogas dos compostos da invenção, ou tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos de referidos compostos, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros, também são considerados como estando incluídos no escopo da invenção, e são descritos mais plenamente abaixo.
Deuterados dos compostos da invenção, ou tautômeros ou estereoisômeros de referidos deuterados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos de referidos deuterados, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros, também são considerados como estando incluídos no escopo da invenção, e são descritos mais plenamente acima.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de preparar uma composição farmacêutica compreendendo a etapa de misturar pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a β-secretase compreendendo expor a população de células expressando β-secretase a pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir β-secretase.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir β-secretase em um paciente que disto necessita compreendendo administrar pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, in a quantidade terapeuticamente eficaz para inibir β-secretase em referido paciente.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-1 compreendendo expor a população de células expressando BACE-1 a pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisôrnero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir BACE-1 em referidas células. Em uma concretização desse tipo, referida população de células é in vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é ex vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é in vitro.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-2 compreendendo expor a população de células expressando BACE-2 a pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisôrnero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir BACE-2 em referidas células. Em uma concretização desse tipo, referida população de células é in vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é ex vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é in Vitro.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-1 em um paciente que disto necessita compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisôrnero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisôrnero, ou referido tautômero, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para inibir BACE-1 em referido paciente.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-2 em um paciente que disto necessita compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisôrnero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisôrnero, ou referido tautômero, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para inibir BACE-2 em referido paciente.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de Αβ a partir de APP em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibem referida formação de Αβ.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de placa de Αβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibem referida formação de placa de Αβ.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de fibrilos Αβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Αβ.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de oligômeros Αβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Αβ.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de fibrilos Αβ e oligômeros Αβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Αβ.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de placas senis e/ou emaranhados neurofibrilares em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Αβ.
Em outra concretização, a invenção proporciona a método para tratar, prevenir, e/ou retardar o início de uma patologia amilóide β (patologia Αβ) e/ou um ou mais sintomas de referida patologia compreendendo administrar pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, a um paciente que disto necessita em uma quantidade eficaz para tratar referida patologia.
Em outra concretização, a invenção proporciona um método para tratar, prevenir, e/ou retardar o início de uma ou mais patologias associadas com Αβ e/ou um ou mais sintomas de uma ou mais patologias associadas com AB. Exemplos não-limitantes de patologias associadas com Αβ incluem: mal de Alzheimer, síndrome de Down, mal de Parkinson, perda de memória, perda de memória associada com mal de Alzheimer, perda de memória associada com mal de Parkinson, sintomas do déficit de atenção, sintomas do déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, mal de
Parkinson, e/ou síndrome de Down, demência, acidente vascular cerebral, microgliose e inflamação do cérebro, pré-demência senil, demência senil, demência associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou sfndrome de Down, paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical, neurodegeneração, deficiência olfativa, deficiência olfativa associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, angiopatia βamilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, deficiência cognitiva branda (MCI), glaucoma, amiloidose, diabetes do tipo II, amiloidogênese associada com diabetes, complicações da hemodiálise (de β2 microglobulinas e complicações disto provenientes em pacientes de hemodiálise), prurido, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática (LCT ou TBI) e doença de Creutzfeld-Jakob, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida patologia ou patologias.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar uma ou mais doenças neurodegenerativas, compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento de uma ou mais doenças neurodegenerativas, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método de inibir a deposição de proteína amilóide (p. ex., proteína beta amilóide) em, sobre ou em torno de tecido neurológico (p. ex., o cérebro), compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento de uma ou mais doenças neurodegenerativas, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar mal de Alzheimer, compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento mal de Alzheimer, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar síndrome de Down, compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz (p. ex., terapeuticamente eficaz) de um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento da síndrome de Down, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar deficiência cognitiva branda, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento a deficiência cognitiva branda, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar glaucoma, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de glaucoma, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar angiopatia amilóide cerebral, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento da angiopatia amilóide cerebral, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar acidente vascular cerebral, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de acidente vascular cerebral, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar demência, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de demência, a um paciente que necessita de referido tratamento, .
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar microgliose, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de microgliose, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar inflamação do cérebro, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de inflamação do cérebro, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar lesão cerebral traumática, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de lesão cerebral traumática, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar perda da função olfativa, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento da perda da função olfativa, a um paciente que necessita de referido tratamento.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais inibidores de colinesterase (como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[l(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-lH-inden-l-ona, i.e, cloridrato de donezepil, obtenível como a marca Aricept® de cloridrato de donezepil).
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo que consiste de inibidores de anticorpo Αβ, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, e inibidores de beta secretase diferentes de um composto da invenção.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais é Exelon (rivastigmina).
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de Cognex (tacrina).
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de Inibidor de tau quinase (p. ex., inibidor de
GSK3beta, inibidor de cdk5, inibidor de ERK).
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de uma vacina anti-Αβ.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de um ligante de APP.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agentes que regulam-paracima enzima degradadora de insulina e/ou neprilisina.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de um ou mais agentes diminuidores do colesterol. Exemplos não-limitantes de referidos agentes diminuidores do colesterol incluem: estatinas, como Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, e inibidores da absorção do colesterol, como Ezetimibe e fitonutri entes.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de um ou mais fibratos. Exemplos não-limitantes de referidos fibratos incluem clofibrato, Clofibrida, Etofibrato, e Clofibrato de Alumínio.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agonistas de LXR.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais emuladores de LRP.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor 5HT6.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agonistas do receptor nicotínico.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor H3.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas da histona desacetilase.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais inibidores de hsp9CL
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agonistas do receptor muscarínico ml.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor 5HT6, mGluRl, e agonistas ou moduladores alostéricos positivos de mGluR5.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas de mGluR2/3.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agentes antiinflamatórios que podem reduzir neuroinflamação.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor de prostaglandina EP2.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais inibidores de PAI-1.
Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agentes que podem induzir efluxo de AB. Um exemplo não-limitante de um agente que pode induz influxo de Αβ é gasolina.
Em uma concretização, a invenção proporciona um kit compreendendo, em recipientes separados, em uma embalagem simples, composições farmacêuticas para uso em combinação, sendo que um recipiente compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção (ou um tautômero ou estereoisôrnero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisôrnero, ou referido tautômero) em um veículo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, outro recipiente (i.e., um segundo recipiente) compreende uma quantidade eficaz de outro ingrediente farmaceuticamente ativo (como descrito abaixo), sendo que as quantidades combinadas do composto da invenção e do outro ingrediente farmaceuticamente ativo são eficazes para: (a) tratar mal de Alzheimer, ou (b) inibir a deposição de proteína amilóide (p. ex., proteína beta amilóide) em, sobre ou em tomo de tecido neurológico (p. ex., o cérebro), ou (c) tratar doenças neurodegenerativas, ou (d) inibir BACE.
Em suas várias concretizações, a invenção proporciona qualquer um dos métodos revelados acima e abaixo, sendo que o(s) composto(s) da invenção é um composto ou compostos selecionados do grupo que consiste dos compostos exemplares da invenção como descrito abaixo.
Em suas várias concretizações, a invenção proporciona qualquer uma das composições farmacêuticas reveladas acima e abaixo em que o(s) composto(s) da invenção é/são um composto ou compostos selecionados do grupo que consiste dos compostos exemplares da invenção como descrito abaixo.
Outras concretizações desta invenção são dirigidas a qualquer uma das concretizações acima ou abaixo que são dirigidas a compostos da invenção, ou ao uso de compostos da invenção (p. ex., as concretizações dirigidas a métodos de tratamento, composições farmacêuticas e kits).
Em outra concretização, a invenção proporciona o uso de um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, na fabricação de uma droga para utilização no tratamento, no retardo do início, e/ou na prevenção de uma ou mais patologias do Αβ e/ou no tratamento, no retardo do início, e/ou na prevenção de um ou mais sintomas de uma ou mais patologias do Αβ. DEFINIÇÕES
Os termos usados aqui têm seu significado ordinário e o significado de referidos termos é independente em cada ocorrência. Não obstante, e exceto se declarado de outra forma, as definições a seguir aplicamse a toda a descrição e reivindicações. Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser usados intercambiavelmente para descrever a mesma estrutura. Estas definições aplicam-se independentemente de se um termo é usado por si só ou em combinação com outros termos, exceto se indicado de outra forma. Portanto, a definição de alquila aplica-se a alquila e também à porção alquila de hidroxialquila, haloalquila, arilalquil-, alquilaril-, alcóxi etc.
Deve-se compreender que, em várias concretizações da invenção aqui descritas, qualquer variável não definida especificamente no contexto da concretização é como definida na Fórmula (I). Qualquer carbono e também heteroátomo com valências satisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabelas aqui é considerado como possuindo o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Como descrito aqui, os compostos exemplares da invenção (ou compostos exemplares ou exemplos) incluem, coletivamente e individualmente, cada um dos compostos apresentados com números de exemplos nos exemplos preparativos.
Como descrito aqui, variáveis, como R1, R2, R3, e R4 podem ser não-substituídas ou substituídas por um ou mais grupos R5. Deve-se compreender que o limite superior do número de substituintes (referido na expressão um ou mais substituintes) é o número de átomos de hidrogênio disponíveis na porção relevante (R1, R2, R3, ou R4) que são obteníveis para substituição por um substituinte que resultará em uma porção quimicamente estável.
Como descrito aqui, uma ou mais das variáveis -Li-, -L2-, e L3- das fórmulas gerais representam opcionalmente e independentemente uma ligação. Deve-se compreender que uma variável do tipo referido representa uma ligação, as porções que são mostradas conectadas por aquela variável são ligadas diretamente por ligação co vai ente. Assim, como ilustração naolimitante, um composto de Fórmula (I) em que -Li-, -L2- e -Ls- representam, cada um, uma ligação pode ser mostrado como:
Figure BR112012008014A2_D0022
substituída como descrito aqui, representa um anel referido aqui como anel A.
A porção , que pode ser opcionalmente substituída como descrito aqui, representa um anel referido aqui como anel B.
Pelo menos um significa um ou mais de um, por exemplo, 1, 2, ou 3, ou em outro exemplo, 1 ou 2, ou em outro exemplo 1.
Nas vários Fórmulas dos compostos da invenção, p. ex., na Fórmula (I), m, n, e p são, cada um, números inteiros selecionados independentemente, sendo que:
m é 0 ou mais;
n é 0 ou mais; e p é 0 ou mais, sendo que o valor máximo da soma de m e n é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel A, e sendo que o valor máximo de p é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel B. Exceto por formas salinas, o número máximo disponível de átomos de hidrogênio substituíveis refere-se ao número máximo que resultará em uma molécula neutra.
A título de ilustração não-limitante, quando o anel A é um
Figure BR112012008014A2_D0023
grupo, o valor máximo da soma demen 17. Quando o anel A é um
Figure BR112012008014A2_D0024
gmpo, o valor máximo da soma de m e n é 3.
Nos compostos da invenção, p. ex., na Fórmula (I), cada um dentre anel A e anel B (quando presentes) é selecionado do gmpo que consiste de um arila monocíclico, um heteroarila monocíclico, um cicloalquila monocíclico, um cicloalqueníla monocíclico, a heterocicloalquila monocíclico, um heterocicloalquenila monocíclico, e um gmpo multicíclico, sendo que cada um dos grupos pode ser não substituído ou opcionalmente substituído adicionalmente como mostrado na Fórmula (I).
Como usado aqui, o termo arila monocíclico refere-se a fenila.
Como usado aqui, o termo heteroarila monocíclico refere-se a um gmpo heteroarila monocíclico com de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos do anel, referidos heteroátomos do anel são selecionados independentemente do grupo que consiste de N, O, e S, e seus óxidos. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel ou heteroátomo do anel disponível. Exemplos não-limitantes de porções heteroarila monocíclicas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, piridona, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila (p. ex., 1,2,4-tiadiazolila), pirazinila, piridazinila, imidazolila, e triazinila (p. ex., 1,2,4-triazinila), e seus óxidos.
Como usado aqui, o termo cicloalquila monocíclico refere-se a um grupo cicloalquila monocíclico com de 3 a 7 membros. Exemplos nãolimitantes de gmpos cicloalquila monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila.
Como usado aqui, o termo cicloalquenila monocíclico refere-se a um grupo cicloaluila não-aromático com de 3 a 7 membros que contém uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Exemplos nãolimitantes incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila. cicloexenila, e cicloeptenila.
Como usado aqui, o termo heterocicloalquila monocíclico refere-se a um grupo heterocicloalquila monocíclico com de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos do anel, sendo que referidos heteroátomos do anel são selecionados independentemente do grupo que consiste de N, N-óxido, O, S, S-óxido, S(O), e S(O)2. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel ou heteroátomo do anel disponível. Exemplos não-limitantes de grupos heterocicloalquila monocíclicos incluem piperidila, oxetanila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, beta lactama, gama lactama, delta lactama, beta lactona, gama lactona, delta lactona, e pirrolidinona, e seus óxidos.
Exemplos não-limitantes de oxetanila substituído por alquila inferior incluem a porção:
Figure BR112012008014A2_D0025
*—o.
Como usado aqui, o termo heterocicloalquenila monocíclico refere-se a um grupo heterodclila monocíclico com de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos do anel, sendo que referidos heteroátomos do anel são selecionados independentemente do grupo que consiste de N, Nóxido, O, S, S-óxido, S(O), e S(O)2. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel ou heteroátomo do anel disponível. Exemplos nãolimitantes de grupos heterocicloalquenila monocfclicos incluem 1,2,3,4tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1.2,3,6 tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirinádinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila. 2imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, cliidrooxazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, fhiorodiidrofirranila, dndrotiofenila, e diidrotiopiranila, e seus óxidos.
Como usado aqui, o termo grupo multicíclico refere-se a um sistema de anel fundido compreendendo dois (bicíclico), três (tricíclico), ou mais anéis fundidos, sendo que cada anel do sistema de anel fundido é selecionado independentemente do grupo que consiste de fenila, heteroarila monocíclico, cicloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, e heterocicloalquenila monocíclico. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel disponível ou (se presente) heteroátomo do anel em qualquer um dos anéis fundidos.
Deve-se compreender que cada um dos gmpos multicíclicos a seguir pode ser não-substituído ou substituído, como descrito aqui. Apenas o ponto de ligação com a porção parental é mostrado pela linha ondulada.
O termo grupos multicíclicos inclui gmpos aromáticos bicíclicos. Exemplos não-limitantes de gmpos multicíclicos que são gmpos aromáticos bicíclicos incluem:
Figure BR112012008014A2_D0026
O termo grupos multicíclicos inclui gmpos heteroaromáticos bicíclicos compreendendo de 1 a 3 ou mais heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anele é selecionado independentemente do grupo que consiste de N, O, e S, S(O), S(O)2, e óxidos de N, O, e S, e seus óxidos. Exemplos não-limitantes de gmpos multi cíclicos que são gmpos heteroaromáticos bicíclicos compreendendo de 1 a 3 heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anel é selecionado independentemente dentre N, O, e S incluem os seguintes, e seus óxidos:
Figure BR112012008014A2_D0027
Figure BR112012008014A2_D0028
O termo grupos multi cíclicos inclui grupos cicloalquila bicíclicos saturados. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que são grupos cicloalquila bicíclicos saturados incluem os seguintes:
Figure BR112012008014A2_D0029
O termo gmpo multi cíclico inclui grupos cicloalquila bicíclicos parcialmente insaturados. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que compreendem grupos cicloalquila bicíclicos parcialmente insaturados incluem os seguintes:
Figure BR112012008014A2_D0030
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O termo grupos multicíclicos inclui grupos bicíclicos parcialmente ou totalmente saturados compreendendo de 1 a 3 heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anel é selecionado independentemente do grupo que consiste de N, O, e S, S(O), S(O)2, e óxidos de N e S. Referidos anéis também podem conter opcionalmente um ou mais gmpos oxo, como definido aqui. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que são grupos bicíclicos parcialmente ou totalmente saturados compreendendo de 1 a 3 heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anel é selecionado independentemente dentre N, O, e S incluem os seguintes, e seus óxidos:
Figure BR112012008014A2_D0031
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Figure BR112012008014A2_D0032
Figure BR112012008014A2_D0033
Ctv Qy· Co -Cty ' J! m? Ji JI zJ! N N N N
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Figure BR112012008014A2_D0034
Figure BR112012008014A2_D0035
Figure BR112012008014A2_D0036
Ο termo grupos multicíclicos inclui grupos tricíclicos aromáticos, grupos cicloalquila tricíclicos, e também grupos heteroaromáticos e tricíclicos parcialmente e totalmente saturados. Para grupos tricíclicos compreendendo heteroátomos do anel, referidos grupos tricíclicos compreendem um ou mais (p.
ex., de 1 a 5) heteroatomos do anel, sendo que cada referido heteroátomo do anel é selecionado independentemente dentre N, O, e S, S(O), S(O)2, e óxidos de N, O, e S: Exemplos nao-limitantes de grupos multicíclicos tricíclicos incluem os seguintes, e, onde possível, óxidos dos mesmos:
Figure BR112012008014A2_D0037
Figure BR112012008014A2_D0038
Figure BR112012008014A2_D0039
Figure BR112012008014A2_D0040
Figure BR112012008014A2_D0041
Figure BR112012008014A2_D0042
Figure BR112012008014A2_D0043
Figure BR112012008014A2_D0044
Figure BR112012008014A2_D0045
hl· e η .
Paciente inclui animais tanto humanos e não-humanos. Animais não-humanos incluem aqueles animais de pesquisa e animais de companhia, como camundongos, primatas, macacos, grandes macacos, caninos (p. ex., cães), e felinos (p. ex., gatos domésticos).
Composição farmacêutica (ou composição farmaceuticamente aceitável) significa uma composição vantajosa para administração a um paciente. Referidas composições podem conter o composto (ou compostos) puro(s) da invenção ou misturas dos mesmos, ou sais, solvatos, pró-drogas, isômeros, ou tautômeros dos mesmos, ou eles podem conter um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O termo composição farmacêutica também se destina a compreender tanto a composição volumétrica e as unidades de dosagem individuais constituídas de mais do que um (p. ex., dois) agentes farmaceuticamente ativos, como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado da lista dos agentes adicionais aqui descritos, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição volumétrica e cada unidade de dosagem individual pode conter quantidades fixas dos previamente indicados mais de um agente farmaceuticamente ativo. A composição volumétrica é material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral, como tabletes, pílulas e análogos. De maneira análoga, o aqui descrito método de tratar um paciente por meio da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção também se destina a compreender a administração da composição volumétrica e unidades de dosagem individuais previamente indicadas.
Halogênio significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Prefere-se flúor, cloro e bromo.
Alquila significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser de cadeia reta ou ramificada e compreende cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. Alquila inferior significa um grupo apresentando cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Alquila pode ser nao-substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte como descrito aqui ou selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, alquila, haloalquila, espirocicloalquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, -O-C(O)-alquila, O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos nãolimitantes de grupos alquila vantajosos incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
Haloalquila significa um alquila como definido acima em que um ou mais átomos de hidrogênio no alquila são substituídos por um grupo halo definido acima.
Heteroalquila significam uma porção alquila como definido acima, apresentando um ou mais átomos de carbono, por exemplo um, dois ou três átomos de carbono, substituídos por um ou mais heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, sendo que o ponto de ligação ao restante da molécula é através um átomo de carbono do radical heteroalquila. Heteroátomos vantajosos do tipo referido incluem O, S, S(O), S(O)2, e -NH-, -N(alquil)-. Exemplos não-limitantes incluem éteres, tioéteres, arninas, hidroximetila, 3-hidroxipropila, 1,2-diidroxietila, 2-metoxietila, 2-aminoetila,
2-dimetilaminoetila, e análogos.
Alquenila significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode se de cadeia reta ou ramificada, e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos apresentam cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquenila linear.
Alquenila inferior significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser de cadeia reta ou ramificada. Alquenila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituiu te é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, alquila, arila, cícloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não-limitantes de grupos alquenila vantajosos incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
Alquileno significam um grupo difuncional obtido por meio da remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exemplos não-limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno. Mais geralmente, o sufixo eno em alquila, arila, hetercicloalquila, etc. indica uma porção divalente, p. ex., -CERCEE- é etileno, e é para-fenileno.
Alquinila significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono e que pode ser de cadeia reta ou ramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos apresentam cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinila linear. Alquinila inferior significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos não-limitantes de grupos alquinila vantajosos incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. Alquinila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte é selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, arila e cicloalquila.
Alquenileno significa um grupo difuncional obtido por meio da remoção de um átomo de hidrogênio um grupo alquenila que é definido acima. Exemplos não-limitantes de alquenileno incluem -CH=CH-, C(CH3)=CH-, e CH=CHCH2-.
Arila significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multi cíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, de preferência, de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de anel substituído que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. Exemplos não-limitantes de grupos arila vantajosos incluem fenila e naftila.
Heteroarila significam um sistema de anel aromático monocíclico ou multi cíclico compreendendo de cerca de 5 a cerca de 14 átomos do anel, de preferência, cerca de 5 a cerca de 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos do anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de sistema de anel que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes da raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel, uma átomo de nitrogênio de um heteroarila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente.
Heteroarila'' também pode incluir um heteroarila como definido acima fundido a um arila como definido acima. Exemplos nãoHmitantes de heteroarilas vantajosos incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila (referido alternativamente como tiofenila), pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, iso tiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxaHnila, phthalazinila, oxindolila, imidazo[l,2-a]piridinila, imidazo[2,l-b] tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolpiridila, imidazopiridila, isoquinoHnila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazmila, benzotiazolila e análogos. O termo heteroarila refere-se também a porções heteroarila parcialmente saturadas, como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e análogos.
Cicloalquila significam um sistema de anel não-aromático mono- ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Aneis cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos do anel. O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por one ou mais substituintes de sistema de anel que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicos vantajosos incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e análogos. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas multicíclicos vantajosos incluem 1decalinila, norbornila, adamantila e análogos. Exemplos não-limitantes adicionais de cicloalquila incluem os seguintes:
Figure BR112012008014A2_D0046
Figure BR112012008014A2_D0047
Figure BR112012008014A2_D0048
Cicloalquenila significam um sistema de anel não-aromático mono ou multi cíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Grupos cicloalquenila preferidos contêm de cerca de 5 a cerca de 7 átomos do anel. O cicloalquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes do sistema de anel que podem ser iguais ou diferentes, e are como definido acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicos vantajosos incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3dienila, e análogos. Exemplo não-limitatante de um cicloalquenila multicíclico é norbomilenila.
Heterocicloalquila (ou heterociclila) significam um sistema de anel não-aromático saturado monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos do anel, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Heterociclilas preferidos contêm de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes da raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido, como por exemplo um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e análogos; referidas proteções também são consideradas parte desta invenção. O heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes do sistema de anel que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre do heterociclila pode ser opcionalmente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Assim, o termo óxido, quando aparece em uma definição de uma variável em uma estrutura geral aqui descrita, refere-se ao correspondente N-óxido, S-óxido, ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos vantajosos incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorphoiinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactama, lactona, e análogos. Heterociclila também inclui anéis em que =0 substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono (i.e., heterociclila inclui anéis apresentando um grupo carbonila no anel). Referidos grupos =0 podem ser referidos aqui como oxo, como descrito abaixo.
Heterocicloalquenila (ou heterociclenila) significam um sistema de anel não-aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos do anel, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono ou dupla ligação carbono-nitrogênio. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Grupos heterociclenila preferidos contêm de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes da raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel. O heterociclenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes do sistema de anel, sendo que substituinte do sistema de anel é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou enxofre do heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de grupos heterociclenila vantajosos incluem 1,2,3,4- tefraidropiridinila, 1,2diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6-tefraidropiridinila, 1,4,5,6tetraidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2pirazoiinila, cliidroimidazolila, diidrooxazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, 7oxabiciclo[2.2.1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e análogos. Heterociclenila também inclui anéis em que =0 substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono (i.e., heterociclenila inclui anéis apresentando um grupo carbonila no anel). Exemplo de referida porção é pirrolidenona (or pirrolona):
O .
Dever-se-ia observar que no heteroátomo contendo sistemas de anel desta invenção, não há grupos hidroxila em átomos de carbono adjacentes a um N, O ou S, e também não há grupos N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo. Assim, por exemplo, no anel:
não há -OH ligado diretamente a carbonos marcados 2 e 5. Arilcicloalquila (ou cicloalquila fundido em afila) significa um grupo derivado de um arila e cicloalquila fundidos como definido aqui. Arilcicloalquilas preferidos são aqueles em que arila é fenila (que podem ser referidos como ’'fundido em benzo) e cicloalquila consiste de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O arilcicloalquila pode ser opcionalmente substituído como descrito aqui. Exemplos não-limitantes de arilcicloalquilas vantajosos incluem indanila (um cicloalquila fundido em benzo) e 1,2,3,4tetraidronaftila e análogos. A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático.
Aril-heterocicloalquila (ou heterocicloalquila fundido em arila) significa um grupo derivada de um arila e heterocicloalquila fundidos como definido aqui. Aril-heterocicloalquilas preferidos são aqueles em que arila é fenila (que pode ser referido como fundido em benzo) e heterocicloalquila consiste de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O arilheterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído, e/ou conter o oxido ou oxo, como descrito aqui. Exemplos não-limitantes de heterocicloalquilas fundido em arila vantajosos incluem:
Figure BR112012008014A2_D0049
A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático.
Compreende-se também que os termos arila fundido em arila, cicloalquila fundido em arila, cicloalquenila fundido em arila, heterocicloalquila fundido em arila, heterocicloalquenila fundido em arila, heteroarila fundido em arila, arila fundido em cicloalquila, cicloalquila fundido em cicloalquila, cicloalquenila fundido em cicloalquila, heterocicloalquila cicloalquenil-fundido, heterocicloalquenila cicloalquenil-fundido , heteroarila cicloalquil-fundido, arila fundido em cicloalquenila, cicloalquila fundido em cicloalquenila, cicloalquenila fundido em cicloalquenila, heterocicloalquila fundido em cicloalquenila, heterocicloalquenila fundido em cicloalquenila”, heteroatila fundido em cicloalquenila, arila heterofundido em arila”, cicloalquila heterofundido em cicloalquenila, cicloalquenila heterocicloalquil-fundido, heterocicloalquila heterofundido em cicloalquila, heterocicloalquenila heterofundido em cicloalquila, heteroarila heterofundido em cicloalquila, arila heterofundido em cicloalquenila, cicloalquila heterofundido em cicloalquenila, cicloalquenila heterofundido em cicloalquenila, heterocicloalquila heterofundido em cicloalquenila, heterocicloalquenila heterofundido em cicloalquenila, heteroarila heterofundido em cicloalquenila, arila heterofundido em arila, arila heterofundido em cicloalquila, cicloalquenila heterofundido em arila, heterocicloalquila heterofundido em arila, heterocicloalquenila heterofundido em arila, e heteroarila heterofundido em arila são representados semelhantemente por meio da combinação dos grupos arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heteroarila, como descrito previamente. Quaisquer desses grupos pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes do sistema de anel em qualquer posição disponível como descrito aqui.
Aralquila ou arilalquila significa um grupo aril-alquila em que o arila e alquila são como descrito previamente. Aralquilas preferidos compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila vantajosos incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação com a porção parental é através do alquila. O termo (e termos similares) pode ser escrito como arilalquil- para indicar o ponto de ligação com a porção parental.
De maneira análoga, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquenilalquila, etc., significam um heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila. heterocicloalquenila, etc. como descrito aqui ligado a uma porção parental através de um grupo alquila. Grupos preferidos contêm um gmpo alquila inferior. Referidos grupos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada, não substituídos e/ou substituídos como descrito aqui.
De maneira análoga, arilalquila aril-fundido, cicloalquilalquila fundido em arila, etc., significa um gmpo arila fundido em arila, gmpo cicloalquila fundido em arila, etc. ligado a uma porção parental através de um grupo alquila.
Gmpos preferidos contêm um grupo alquila inferior. Referidos gmpos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada, não substituídos e/ou substituídos como descrito aqui.
Alquilarila significa um gmpo alquil-aril- em que o alquila e arila são como descrito previamente. Alquilarilas preferidos compreendem um gmpo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um gmpo alquilarila vantajoso é tolila. A ligação com a porção parental é através do arila.
Cicloalquiléter significa um anel não-aromático com de 3 a 7 membros compreendendo um átomo de oxigênio e de 2 a 7 átomos de carbono. Átomos de carbono do anel podem ser substituídos, desde que substituintes adjacentes ao oxigênio do anel não incluem halo ou substituintes ligados ao anel através de um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
Cicloalquilalquila significa uma porção cicloalquila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental. Exemplos não-limitantes de cicloalquilalquilas vantajosas incluem cicloexilmetila, adamantilmetila, adamantilpropila, e análogos.
Cicloalquenilalquila significa uma porção cicloalquenila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilalquilas vantajosas incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e análogos.
Heteroci clilalquila (ou heterocicloalquilalquila) significa uma porção heterociclila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental, Exemplos não-limitantes de heterociclilalquilas vantajosas incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e análogos.
Heterociclenilalquila significa uma porção heterociclenila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental.
Alquinilalquila significa um grupo alquinil-alquil- em que o alquinila e alquila sao como descritos previamente. Alquinilalquilas preferidos contêm um grupo alquinila inferior e um alquila inferior. A ligação com a porção parental é através do alquila. Exemplos não-limitantes de gmpos alquinilalquila vantajosos incluem propargilmetila.
Heteroaralquila significa um grupo heteroaril-alquil- em que o heteroarila e alquila são como descrito previamente. Heteroaralquilas preferidos contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila vantajosos incluem piridilmetila, 2-piridinilmetila, quinolinilmetila, e quinolin-3-ilmetila, e análogos. A ligação com a porção parental é através do alquila.
Hidroxialquila significa um grupo HO-alquil- em que alquila é como previamente definido.
Hidroxialquilas preferidos contêm alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila vantajosos incluem hidroximetila e 2hidroxietila.
Cianoaiquila significa um grupo NC-alquil- em que alquila é como previamente definido.
Cíanoalquilas preferidos contêm alquila inferior. Exemplos não-limitantes de gmpos cianoaiquila vantajosos incluem cianometila e 2cianoetila.
Acila significa um grupo H-C(O)-? alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(O)-, em que os vários grupos são como descrito previamente. A ligação com a porção parental é através do carbonila. Acilas preferidos contêm um alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos acila vantajosos incluem formila, acetila e propanoíla.
Aroíla significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é como previamente descrito. A ligação com a porção parental é através do carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos vantajosos incluem benzoíla e 1 -naftoíla.
Heteroaroíla significa um grupo heteroaril-C(O)- em que o grupo heteroarila é como previamente descrito. A ligação com a porção parental é através do carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos vantajosos incluem piridoíla.
Alcóxi significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi vantajosos incluem metóxi, etóxi, o-propóxi. isopropóxi e n-butóxi. A ligação com a porção parental é através do oxigênio do éter.
Alquiloxialquila significa um grupo derivado de um alcóxi e alquila como definido aqui. A ligação com a porção parental é através do alquila.
Arilóxi significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de gmpos arilóxi vantajosos incluem fenóxi e naftóxi. A ligação com a porção parental é através do oxigênio do éter.
Aralquilóxi (ou arilalquilóxi) significa um grupo aralquilO- (um grupo arilalquil-O-) em que o grupo aralquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos aralquilóxi vantajosos incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação com a porção parental é através do oxigênio do éter.
Arilalquenila significa um grupo derivado de um arila e aiquenila como definido aqui.
Arilalquenilas preferidos são aqueles em que arila é fenila e o aiquenila consiste de cerca de 3 a cerca de 6 átomos. O arilalquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático.
Arilalquinila significa um grupo derivado de um arila e aiquenila como definido aqui. Arilalquinilas preferidos são aqueles em que arila é fenila e o alquinila consiste de cerca de 3 a cerca de 6 átomos. O arilalquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono nãoaromático.
Alquiltio significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alquiltio vantajosos incluem metiltio e etiltio. A ligação com a porção parental é através do enxofre.
Ariltio significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos ariltio vantajosos incluem feniltio e naftiltio. A ligação com a porção parental é através do enxofre.
Aralquiltio significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aralquila é como previamente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aralquiltio vantajoso é benziltio. A ligação com a porção parental é através do enxofre.
Alcoxicarbonila significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não-limitantes de grupos alcoxicarbonila vantajosos incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação com a porção parental é através do carbonila.
Ariloxicarbonila significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não-limitantes de grupos ariloxicarbonila vantajosos incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação com a porção parental é através do carbonila.
Aralcoxicarbonila significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila vantajoso é benziloxicarbonila. A ligação com a porção parental é através do carbonila.
Alquilsulfonila significa um grupo alquil-S(0^)-.
Grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação com a porção parental é através do sulfonila.
Arilsulfonila significa um grupo aril-SfCb)-. A ligação com a porção parental é através do sulfonila.
Espirocicloalquila significa um grupo cicloalquila ligado a uma porção parental por meio da substituição de dois átomos de hidrogênio em um uni co átomo de carbono. Exemplos não-limitantes de espirocicloalquila em que a porção parental é um cicloalquila incluem espiro [2.5] octano, espiro [2.4] heptano, etc. A porção pode ser opcionalmente substituída como descrito aqui. Grupos espirociclila não-limitantes incluem espirociclopropila, espriorciclobutila. espirocicloeptila, e espirocicloexila.
O termo substituído significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência natural do átomo designado não seja excedida nas circunstâncias existentes, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis só são permissíveis se referidas combinações resultarem em compostos estáveis. Por composto estável ou estrutura estável significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação a um agente terapêutico eficaz.
O termo opcionalmente substituído significa substituinte opcional para os grupos, radicais ou porções especificados.
Substituição em uma porção cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, fundido em arila cicloalquilalquila ou análogos inclui substituição em qualquer porcoa do anel e/ou na porção alquila do grupo.
Quando uma variável ocorre mais de uma vez em um grupo, p. ex., R8 em -N(R8)2, ou uma variável ocorre mais de uma vez em uma estrutura aqui apresentada, as variáveis podem ser iguais ou diferentes.
Com referência ao número de porções (p. ex., substituintes, grupos ou anéis) em um composto, exceto se definido de outra forma, as expressões uma ou mais e pelo menos uma significam que pode haver tantas porções quanto quimicamente permitido, e a determinação do número máximo de referidas porções encontra-se bem dentro do conhecimento daqueles versados na técnica. Com relação às composições e métodos compreendendo o uso de pelo menos um composto da invenção, p. ex., de Fórmula (II), de um a três compostos da invenção, p. ex., de Fórmula (II) podem ser administrados ao mesmo tempo, de preferência, um.
Compostos da invenção podem conter um ou mais anéis apresentando um ou mais substituintes do sistema de anel. Substituinte do sistema de anel significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes do sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo como descrito aqui ou selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cícloalquila, heterociclila, -O-C( O)-alquila, -OC(O)-arila, - O-C( O)-cícloalquila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)NH(alquil), YiY2N-, YiY2N-alquil-, YtY2NC(O)-, YiY2NSO2- e -SO2NYiY2, sendo que Yi e Yi podem ser iguais ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. Substituinte do sistema de anel também pode significar uma única porção que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de referidas porções são anéis, como anéis heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila. Exemplos não-limitantes adicionais incluem metileno dióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e análogos que formam porções, como, por exemplo:
o,
A linha como uma ligação geralmente indica uma mistura de, ou qualquer um dos, possíveis isômeros, p. ex., contendo estereoquímica (R) e (S). Por exemplo:
OH
OH
OH
N N N H indica uma mistura de, ou qualquer um de, H e/ou H
A linha ondulada como usada aqui, indica um ponto de ligação com o resto do composto.
Linhas desenhadas nos sistemas de anel, como por exemplo:
indicam que a linha indicada (ligação) pode ser ligada a qualquer um dos átomos de carbono substituíveis do anel.
Oxo é definido como um átomo de oxigênio ligado em modo dupla ligação a um carbono do anel em um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila, ou outro anel aqui descrito, p. ex.,
Figure BR112012008014A2_D0050
Nesta descrição, onde há múltiplos átomos de oxigênio e/ou enxofre em um sistema de anel, não pode haver qualquer oxigênio e/ou enxofre adjacente presente em referido sistema de anel.
Observa-se que os átomos de carbono para compostos da invenção podem ser substituídos por de 1 a 3 átomos de silício desde que todas as exigências de valência sejam satisfeitas.
Como é bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada de um átomo particular em que nenhuma porção é ilustrada na ponta terminal da ligação indica um grupo metila ligado por meio daquela ligação ao átomo, exceto se indicado de outra forma. Por exemplo:
Figure BR112012008014A2_D0051
Figure BR112012008014A2_D0052
Nos compostos de Fórmula (I)
O termo purificado, em forma purificada ou em forma isolada e purificada para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser isolado de um processo sintético (p. ex., de uma mistura de reação), ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, o termo purificado, em forma purificada ou em forma isolada e purificada para um composto refere-se ao estado físico de referido composto (ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero) após ser obtido de um processo ou processos de purificação aqui descritos ou bem conhecidos pela pessoa versada na técnica (p. ex., cromatografia, recristalização e análogos), com suficiente pureza para ser vantajoso para uso in vivo ou medicinal e/ou caracterizável por meio de técnicas analíticas convencionais como descritas aqui ou bem conhecidas pela pessoa versada na técnica.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado protegido, isto significa que o grupo encontra-se em forma modificada para impedir reações secundárias indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos protetores vantajosos serão reconhecidos por aqueles com prática ordinária na técnica e também com referência a obras de referência padrão, como por exemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Como usado aqui, o termo composição destina-se a compreender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, e também qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Pró-drogas e solvatos dos compostos da invenção também são considerados aqui. Uma discussão de pró-drogas é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carders in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press. O termo pró-droga significa um composto (p. ex., um precursor de droga) que é transformado in vivo dando um composto da invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por meio de vários mecanismos (p. ex., por meio de processos metabólicos ou químicos), como por exemplo, através de hidrólise no sangue. Uma discussão do uso de pró-drogas é proporcionada por T. Higuchi e W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto da invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo funcional ácido carboxílico, uma pró-droga pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um gmpo, como, por exemplo, (Ci-Cg)alquila, (C2-Ci2)alcanoilóxi metila, 1(alcanoilóxi)etila apresentando de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l(al can oilóxi)-etila apresentando de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, 1 (alcoxicarbonilóxi)etila apresentando de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l(alcoxicarbonilóxi) etila apresentando de 5 a 8 átomos de carbono, N(alcoxicarbonil)aminometila apresentando de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcoxicarbonil)amino)etila apresentando de 4 a 10 átomos de carbono, 3ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(CiC2)alquilantino(C2-C3)alquila (como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(CiC2)alquila, N,N-di(Ci-C2)alquilcarbamoil-(Ci-C2)alquila e piperidino-, pirrolidmo- ou morfolino(C2-C3)alquila e análogos.
De maneira análoga, se um composto da invenção contém um gmpo funcional álcool, uma pró-droga pode ser formada por meio da substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um gmpo, como, por exemplo, (Ci-C6)alcanoiloximetila, l-((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-l((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, (Ci-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci-C6) alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci-Qlalcanoíla, a.-amino(CiC4)alcanila, arilacila e α-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, sendo que cada gmpo α-aminoacila é selecionado independentemente dos aminoácidos L naturalmente ocorrentes, P(O)(OH)2, -P(O)(O(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e análogos.
Se um composto da invenção incorpora um gmpo funcional amina, uma pró-droga pode ser formada por meio da substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina por um grupo, como, por exemplo, Rcarbonila, RO-carbonila, NRR’-carbonila, sendo que R e R’ são, cada um, independentemente (Ci-Cio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou Rcarbonila é um a-ammoacila natural ou α-aminoacila natural, QOHjQOjOY1 sendo que Y1 é H, (Ci-C6)alquila ou benzila,— C(OY2)Y3 sendo que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (Ci-Ce alquila, carbóxi (Ci-Cfíalquila amíno(Ci-C4)alquila ou mono-N— ou di-N,N-(Ci-C6)alquilaminoalquila,— C(Y4)Y5 sendo que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N— ou di-N,N-(CiCglalquilamino morfolino, piperidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila, e análogos.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em forma não-solvatada e também em forma solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol, e análogos, e pretende-se que a invenção compreenda as formas solvatada e não-solvatada. Solvato significa uma associação física de um composto desta invenção com um ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. Solvato compreende tanto solvatos em fase solução e solvatos isoláveis. Exemplos não-limitantes de solvatos vantajosos incluem etanolatos, metanolatos, e análogos. Hidrato é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
Um ou mais compostos da invenção podem ser convertidos opcionalmente a um solvato.
A preparação de solvatos é de conhecimento geral. Assim, por exemplo, M. Caíra et al, J. Pharmaceutical Sei., 93(3), 601-611 (2004) descrevem a preparação dos solvatos do antifungico fluconazol em acetato de etila e também da água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e análogos são descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). artigo 12 (2004); e A. L. Bingham et al, Chem. Common., 603-604 (2001). Um processo típico, não-limitante, envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) a uma temperatura mais elevada do que a ambiente, e resfriamento da solução numa taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por meio de métodos convencionais.
Técnicas analíticas, como, por exemplo espectroscopia no infravermelho, mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
Quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz deve descrever uma quantidade de composto ou de uma composição da presente invenção eficaz para inibir as doenças indicadas acima e, assim, produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventivo desejado.
Os compostos da invenção podem formar sais que também se encontram dentro do escopo desta invenção. Referência aqui a um composto da invenção é compreendida como incluindo referência a seus sais, exceto se indicado de outra forma. O termo sal(sais), como usado aqui, indica sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, e também como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Adicionalmente, quando um composto da invenção contém tanto uma porção básica, como, embora sem limitação, uma piridina ou imidazol, e uma porção ácida, como, embora sem limitação, um ácido carboxílico, zwitterions (sais internos) podem ser formados e são incluídos no termo sal(sais) como usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (i.e., não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis. Sais dos compostos da invenção podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da invenção com uma quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio, como um em que o sal se precipita, ou em um meio aquoso, seguido de liofilização.
Sais de adição ácidos exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatoss, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilates), e análogos. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados vantajosos para a formação de sais farmaceuticamente úteis a parür de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds). Handbook of Pharmaceutical Sals. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson etal, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e no The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website [endereço na rede mundial de computadores]). Estas revelações são incorporadas aqui por referência às mesmas.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino, como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino-terroso, como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, arninas orgânicas), como dicicloexilaminas, t-butil arninas, e sais com aminoácidos, como arginina, lisina e análogos. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quartemizados com agentes, como halogenetos de alquila inferior (p. ex., cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (p. ex., sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), halogenetos de cadeia longa (p. ex., cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e estearila), halogenetos de aralquila (p. ex., brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os referidos sais ácidos e sais básicos devem ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais ácidos e básicos são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins da invenção.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres do ácido carboxílico obtidos por meio de esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção não-carbonila da porção ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada do alquila de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-buüla, ou nbutila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituído, por exemplo, por halogênio, C|4 alquila, ou Ci_ 4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácidos (por exemplo, Lvalila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser esterificados adicionalmente, por exemplo, por meio de um álcool Ci_20 ou derivado reativo do mesmo, ou por meio de um glicerol de 2,3-di(C6.Vacila.
Misturas diaestereoméricas podem ser separadas em seus diaestereômeros individuais com base em suas diferenças físicas por meio de métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como por exemplo, por meio de cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiomer os podem ser separados por meio de conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diaestereoméirca via reação com um composto opticamente ativo apropriado (p. ex., auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diaesterômeros e convertendo-se (p. ex., hidrolisando) os diaestereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Da mesma forma, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (p. ex., biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros também podem ser separados com o uso de coluna de HPLC quiral.
Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferente formas tautoméricas, e todas essas formas são compreendidas pelo escopo da invenção. Da mesma forma, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção. Assim, por exemplo, os compostos da invenção adequam-se à fórmula:
Figure BR112012008014A2_D0053
R1 e seus tautômeros:
nh2
Figure BR112012008014A2_D0054
são, ambos, considerados como dentro do escopo dos compostos da invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e análogos) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos, e também os sais, solvatos e ésteres das pró-drogas), como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são considerados aqui como compreendidos pelo escopo desta invenção, como o são isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piiidila e 3-piridila).
(Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma dupla ligação ou um anel fundido, ambas as formas, cis e trans, e também misturas, são compreendidas pelo escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção).
Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racemizados ou com todos os outros estereoisômeros, ou outros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos ''sal·', solvato, éster, pró-droga e análogos, destina-se igualmente a aplicar-se ao sal, solvato, éster e pró-droga de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racemizados ou pró-drogas dos compostos inventivos.
A presente invenção também abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção que são idênticos àqueles indicados aqui, exceto quanto ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo apresentando uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 1SO, 17O, 31P, 32P, 35S, 1SF, e 36C1, respectivamente.
Determinados compostos marcados isotopicamente da invenção (p. ex., aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecidos em substratos e/ou compostos. Isótopos (i.e., 3H) e carbono-14 (i.e., 14C) são particularmente preferidos devido a sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério (i.e., 2H ou D) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (p. ex., meia-vida incrementada in vivo ou exigências de dosagem reduzida) e, portanto, pode ser preferida em alguns casos. Compostos marcados isotopicamente da invenção também podem ser preparados geralmente seguindo-se procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, mediante substituição de um reagente isotopicamente marcado apropriado para um reagente marcado não-isotopicamente. Exemplos não-limitantes de compostos deuterados da invenção são descritos abaixo.
Formas pofimór ficas dos compostos da invenção, e dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos da invenção, destinam-se a ser incluídas na presente invenção.
Doses vantajosas para administrar compostos da invenção a pacientes podem ser determinadas facilmente por aqueles versados na técnica, p. ex., por um médico responsável, farmacêutico, ou outro trabalhador versado, e podem variar de acordo com a saúde, idade, peso do paciente, com a frequência de administração, uso com outros ingredientes ativos, e e/ou indicação para as quais os compostos são administrados. Doses podem situarse na faixa de cerca de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/dia do composto da invenção. Em uma concretização, a dosagem é de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg kg de peso corporal/dia de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de referido composto. Em outra concretização, a quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular. Em outra concretização, um regime de dosagem diária típico recomendado para administração oral pode situar-se na faixa de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, de preferência, de 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Como discutido acima, a quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão reguladas de acordo com a avaliação do médico responsável considerando-se fatores como a idade, condição e tamanho do paciente, e também da gravidade dos sintomas que estão sendo tratados.
Quando usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, os compostos desta invenção podem ser administrados em conjunto ou sequencialmente. Quando administrados sequencialmente, compostos da invenção podem ser administrados antes ou após o um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme determinado por aqueles versados na técnica ou de acordo com a preferência do paciente.
Se formulados como uma dose fixa, referidos produtos de combinação usam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro desta faixa de dosagem.
Assim, em um aspecto, esta invenção inclui combinações compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal, solvato, és ter ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de um ou mais agentes adicionais descritos acima.
As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por uma quantidade de ensaios farmacológicos. Determinados ensaios são exemplificados alhures neste documento.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas revestidas e supositórios. Os pós e tabletes podem constituir-se de cerca de 5 a cerca de 95 porcento de ingrediente ativo. Veículos sólidos vantajosos são conhecidos na técnica, p. ex., carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Tabletes, pós, pílulas revestidas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed)., Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode-se mencionar água ou soluções de águapropileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações em forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
Preparações em aerossol vantajosas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, como um gás inerte comprimido, p. ex., nitrogênio.
Inclui-se também preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, a preparações em forma líquida para administração oral ou parenteral. Referidas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção também podem ser fornecidos transdermicamente. As composições transdérmicas podem ter a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um adesivo transdérmico do tipo matriz ou reservatório, como são convencionais na técnica para este fim.
Os compostos desta invenção também podem ser fornecidos subcutaneamente.
Em uma concretização, o composto é administrado oralmente.
Em algumas concretizações, pode ser vantajoso que a preparação farmacêutica compreenda um ou mais compostos da invenção preparados em uma forma de dosagem unitária. Nessas formas, a preparação é subdividida em doses unitárias vantajosamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, p. ex., uma quantidade eficaz para se obter o fim desejado.
EXEMPLOS PREPARATIVOS
Compostos da invenção podem ser preparados usando-se procedimentos bem conhecidos na técnica. Os esquemas reacionais a seguir apresentem procedimentos típicos, porém aqueles versados na técnica perceberão que outros procedimentos
Técnicas, solventes e abreviaturas, como a seguir: cromatografia de camada fina: TLC [thin layer chromatography) cromatografia líquida de alto desempenho: HPLC [High performance liquid chroma tog rap hy] acetato de etila: AcOEt ou EtOAc metanol: MeOH éter ou distil éter: EtzO tetraidrofurano: THF acetonitrila: MeCN ou ACN 1,2-dimetoxietano: DME ácido trifluoroacético: TFA dimetilacetamida: DMA dimetilformamida: DMF sulfóxido de dimetila: DMSO trietilamina: EtjN ou TEA t butoxicarbonila: t Boc ouBoc 2-(trimetüsilil)etoxicatbonila: Teoc cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida; EDCI diisopropiletilamina: DIEA ou iPrzNEt diisopropilamina: iPrzNH também são vantajosos.
reagentes podem ser referidos por suas cromatografia líquida espectrometria de massa: LCMS [liquid chromatography mass spectrometry] mililitros: ml milimoles: mmol micromoles: pmol microlitres: μηιοί gramas: g miligramas: mg N-iodossuccinimida: NIS temperatura ambiente (ambiente, cerca de 25°C): t.a.
tempo de retenção: tR. N-bromossuccinimida: NBS brometo de metil magnésio: MeMgBr acetilacetonato de ferro (III): Fe(acac)3 azida de difenilfosforila: DPPA
- diciclo exilfo sfi no -2' ,4', 6 '-triiso p ro pil bifenila: X-Phos hexafluorefosfato de 2-(lH-7a zab en z otriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetram etil urônio: HATU
2-(trimetilsilil)etanol IMSetanol: ácido 3-cloroperoxibenzóico: mCPBA n-butil lítio: nBuLi diisopropilamida de lítio: LDA [ 1, rBis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II): PdChdppf acetato de paladio(II): Pd(OAch cloreto de metanossulfonila: MeSCbCl benzila: Bn
4-metóxi benzila: PMB fenila: Ph etanol: EtOH litro: 1 minutos: πι fase invertida: RP [reverse phase] hexanes: Hex cloreto de metileno: DCM ácido acético: HO Ac ou AcOH saturado: Sat. (ou sat.) clo reto Bis (2-ox o- 3- ox a z olidinil) f o sfínic o: BOPCI
4-(dimetilamino)piridina: DMAP molar: M
2-((trimetilsilil)etóxi)metila: SEM azodicarboxilato de diisopropila: DIAD trietilborano: EtjB tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0): Pdzdbaj
Piridina: Pir (2-Bifenil)di-ter-butilfosfi.no: John-Phos concentrado: cone.
fluoreto de tetrabutil amônio: TBAF
2-dicicloexi]fosfino-2',6'-diisopropóxi-1, Γbifenila: RuPhos tetraquis(trifenilfosfino): Pd(PPh3)4
Figure BR112012008014A2_D0055
Etapa 1: A uma solução de 2,4-difloroacetofenona (15,0 g, 96 mmol) em THF (100 ml) adicionou-se (R)-2-metil-2-propanossulfinamida 5 (12,8 g, 106 mmol) e Ti(OEt)4, (32,0 g, 120 mmol). A solução resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após este tempo, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre gelo. A esta mistura adicionou-se CtECE e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi então filtrada através de Celite. A torta de filtração foi lavada com CH2CI2. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 45:55 hexanos:EtOAc) dando a cetimina (12,3 g).
Etapa 2: A uma solução agitada de 4-metoxibenzila amina (198,9 g, 1,45 mol) em piridina anidra (400 ml) a 0°C adicionou-se por, gotejamento via um funil de adição, cloreto de metanossulfonila (116 ml, 1,45 mol) ao longo de 45 min. Após o completamento da adição, o banho de resfriamento foi removido e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada em vácuo (banho de água a 60-65°C) para remover a maior parte da piridina. O resíduo foi recolhido em CH2C12 (1 1). A solução orgânica foi lavada com HC11 N (aq). (2 x 1 1), NaHCOa sat. (aq) (2 x 1 1) e salmoura (1 x 500 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada dando um sólido bruto. Este sólido foi dissolvido em EtOH a 95% (430 ml) usando um banho de vapor para aquecer a solução. A solução foi deixada resfriar, causando que o produto se precipite da solução. O produto foi removido por meio de filtração e o sólido foi lavado com EtOH frio (3 x 150 ml). Uma segunda safra foi obtida após deixar o licor-mãe agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. O rendimento global do produto foi de 246,5 g (79 % de rendimento).
Este produto foi dissolvido em DMF anidro (3,0 1), resfriado a 0°C e colocado sob uma atmosfera de N2. A esta solução adicionou-se, em porções pequenas, hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 60,2 g, 1,51 mol, 1,3 eq). Após o completamento da adição, a mistura foi agitada durante mais 10 min. A esta mistura adicionou-se por, gotejamento via um funil de adição, iodeto de metila (250 g, 1,76 mol, 1,5 eq). Após o completamento da adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo (p = 10 torr, temp, do banho = 55-60°C) para remover cerca de 2,5 1 de DMF. Alguns sólidos precipitaram-se da solução. A mistura remanescente foi repartida entre 5 1 de água gelada, 5 1 de Et2O e 500 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com Et2O (2x1 1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x1 1), secadas sobre Na2SO4) filtradas e concentradas. O sólido foi agitado com hexanos usando-se uma lâmina de agitação de arame para pulverizar o sólido. O sólido foi removido por meio de filtração e lavado com hexanos (2 x 250 ml). O sólido foi dissolvido em hexanos/EtOAc (1:1, 450 ml) usando um banho de vapor para aquecer a mistura. Formou-se um precipitado branco-sujo ao resfriamento e que removido por filtraçao (182 g). O licor-mae remanescente foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 1:1 de hexanos: EtOAc) dando produto adicional (51,8 g) para um rendimento global de 233,8g (89 % de rendimento).
Etapa 3: A uma solução da sulfonamida da etapa 2 (4,18 g,
18,2 mmol) em THF anidro (50 ml) a -78°C sob uma atmosfera de N2 adicionou-se, por gotejamento, uma solução de w-BuLi (1,6 M em hexanos, 11,4 ml, 18,2 mmol). A solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 min. Após este tempo, uma solução da cetimina da etapa 1 (3,15 g, 12,1 mmol) em THF (50 ml) previamente resfriada a -78°C em um fiasco de fundo redondo separado foi transferida via cânula para a solução acima. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 3,5 horas. Adicionou-se água e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na^SCU, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 40:60 hexanos:EtOAc) dando a sulfinamida (3,95 g, 67 % de rendimento).
Etapa 4: A uma solução da sulfinamida da etapa 3 (3,80 g, 7,6 mmol) em CH2Cl2/MeOH (3:1 80 ml) adicionou-se uma solução de 4 M HCl(dioxano) (11,4 ml, 45,4 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução foi concentrada. O resíduo foi re-concentrado de tolueno (Ix). O resíduo foi então recolhido em CHC13 e TFA (26 ml, 1: 1). A esta solução adicionou-se 1,3-dimetoxibenzeno (6,5 ml, 50 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi concentrada. O óleo resultante foi repartido entre Et2O e HC1 1 M (aq). A camada aquosa foi extraída com Et2O (2x). A camada aquosa foi então ajustada em pH 10 com a adição de Na2CO3 sat. (aq). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x). As camadas orgânicas foram extraídas da camada básica aquosa, combinadas, secadas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas dando a amina (1,88 g, 85 %).
Etapa 5: A uma solução da amina da etapa 4 (1,80 g, 6,8 mmol) em CH2C12 (30 ml) adicionou-se isotiocianato de benzoíla (1,01 ml, 7,49 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi então concentrada. O resíduo foi redissolvido em MeOH (20 ml). A esta solução adicionou-se uma solução de NaOMe em MeOH (25 %, 3,9 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi então repartido entre CH2C12 e água. O pH da camada aquosa foi ajustado em cerca de 11 com a adição de NaHCO3 (aq). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SCO4, filtradas e concentradas dando a tiouréia (1,90 g, 86 %).
Etapa 6: A tiouréia da etapa 5 (1,90 g, 5,88 mmol) em EtOH (40 ml) adicionou-se iodeto de metila (0,42 ml, 6,7 mmol). A solução resultante foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e Na2CO3 (aq). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 92:8 CH2Cl2:MeOH) dando o Ex. 1 (1,12 g, 66 % de rendimento). LCMS (condições D): tR = 1,73 min, m/e - 290,2 (M+H).
Tabela I: As sulfonamidas a seguir foram preparadas usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 1 a etapa 2.
Entrada Amina Halogeneto de alquila Sulfonamida
1 QpH, Jís. SCJ/íe MeCr -
2 Me O JJ sO4/ie MeO -
3* CDíI MeO
4* h/teo MecAX
*Usou-se carbonato de césio como a base em lugar de NaH para as entradas 3 e 4.
Esquema lb:
Figure BR112012008014A2_D0056
Etapa 1: A uma mistura do Ex. 1 (8,00 g, 28,0 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (16 ml) adicionou-se ácido nítrico fumegante (2,24 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada de 0°C à temperatura ambiente ao longo de 2 h. Após este tempo, a mistura de reação foi basificada com 10 carbonato de sódio a pH 10 e extraída com acetato de etila (2 χ 200 ml). Os extratos combinados foram secados sobre Na2SÜ4 anidro, filtrados, e concentrados em pressão reduzida dando o composto nitro (8,81 g, 94 %).
Esquema 2:
Figure BR112012008014A2_D0057
UnBuLi.THR
2) C°2
CFS
Etapa 1
Figure BR112012008014A2_D0058
2) D MAP, EÍ3N
HNÍOMaJMe
1}(COC|)Z> DMF, CríjCI;
Figure BR112012008014A2_D0059
Etapa 2 Etapa 3
MeídgBr
7HF
Figure BR112012008014A2_D0060
Etapa 1: A uma solução de 3-trifluorometil tiofeno (3,75 g,
24,6 mmol) em THE anidro (60 ml) a -78°C adicionou-se uma solução de n
BuLi (2,5 M em hexanos, 13 ml, 32,5 mmol). A solução resultante foi agitada a -78°C durante 10 min. Nesta solução borbulhou-se CO2 (g) durante 20 min a -78°C. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 40 min à temperatura ambiente enquanto se continuava borbulhando CO2 (g) através da solução. Após este tempo adicionou-se HC11 M (aq). à solução. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 85:15:1 CH2Cl2:MeOH:AcOH) dando o ácido carboxílico (4,33 g, 90 %).
Etapa 2: A uma solução de uma porção do ácido da etapa 1 (465 mg, 2,37 mmol) em CH2C12 (12 ml) e DMF (0,20 ml) a 0°C adicionouse por gotejamento uma solução de cloreto de oxalila (2 M em CH2C12, 3,5 ml, 3 eq). A solução resultante foi agitada a 0cC durante 15 min seguido de mais 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi concentrada. Ao resíduo adicionou-se cloridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina (470 mg, 2 eq) seguido de CH2C12 (18 ml). A mistura resultante foi resfriada a 0°C. A esta mistura adicionou-se EfiN (1,4 ml) e DMAP (10 mg). A solução foi agitada a 0°C durante 1 hora. A solução adicionou-se HC11 M(aq) (60 ml) e CH2C12 (60 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 60:40 heptano:EtOAc) dando a arnida (426 mg, 75 %).
Etapa 3: A uma solução da amida da etapa 2 (4,10 g, 17,1 mmol) em THE (70 ml) a 0°C adicionou-se lentamente uma solução de brometo de metil magnésio (3 M em Et2O, 7 ml). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas. Após este tempo adicionou-se HC11 M (aq). A mistura foi então extraída com Et2O. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 60:40 pentano:EtOAc) dando a cetona (3,22 g,
%) como um óleo incolor.
Tabela lb: As cetonas a seguir foram preparadas usando=-se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 2, Etapas 2 e 3
Figure BR112012008014A2_D0061
Etapa 1: A uma solução de 6-bromo-3-cloropicolinaldeído (10,0 g, 45,45 mmol) em 200 ml de THF, agitação a -78°C sob N2 adicionouse lentamente brometo de metilmagnésio (3,0 M em dietil éter, 16,63 ml, 50 mmol). A reação foi agitada a esta temperatura durante 3 horas, e então adicionou-se cloreto de amonio saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSC4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando l-(6bromo-3-cloropiridin-2-il)etanol (8,4 g, 78 %).
Etapa 2: O material preparado acima (8,4 g, 35,5 mmol) foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente em 100 ml de D CM juntamente com clorocromiato de piridínio (15 g, 71 mmol) e aproximadamente 5 g de celite. A reação foi filtrada através de celite e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado à secura em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 22 minutos) dando l-(6-bromo-3-cloropiridin-2iljetanona (6,85 g, 82 %).
Tabela Ic: A cetona a seguir foi preparada usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 2b:
Figure BR112012008014A2_D0062
Esquema 2c:
Figure BR112012008014A2_D0063
Figure BR112012008014A2_D0064
Etapa 1: A uma solução de ácido 2-cloro-3-fluorobenzóico (30 g, 172 mmol) em 300 ml de DCM adicionou-se carbonildiimidazol (CDI) (32,0 g, 198 mmol) em porções. Após a adição e então agitação à temperatura ambiente durante 1 h, adicionou-se Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina sal de HCI (18,5 g, 189 mmol) na mistura seguido de Et3N (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a reação ser extinta com água, a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas foram lavadas com HCI 2N (aq.), água, NaHCO3 sat. (aq.) e salmoura. A solução foi secada (MgSOA e concentrada. O produto 2-cloro-3-fluoro-Nmetóxi-N- metilbenzamida (32,0 g) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex).
Etapa 2: O material acima foi tratado de acordo com o Esquema 2, Etapa 3 dando o produto cetona (89 % de rendimento).
Tabela II: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema la usando-se os materiais de partida apropriados.
Exemplos (dados de LCMS listados com cada composto: MH+ observado, tempo de retenção e método de LCMS)
2 A F HN N il Γ ü F MH+: 308.2. 1,64 min, D 3 NH F HnAA ÁAAo Çp ° MH: 290.0,1.99 miti.B 4 NH A HN l]l s^zk^s=o Cl ° - ’Cl MH’ : 294.2, 1.43 mtn, A
5 NH A HN N õ-Hr Br MH+: 340.2, 2.64 min, A 6 T, HN N I ° MHÚ 331.9,1.95 min, 13 7 NH A HN N €v ° Er MH? 340.2,2.19 min, .4
8 r HN VV 0 'CF, 9 NH A HN N ° 10 NH, A Ht]l tA Ο,Ν. A=° * i| il L 0 ·Ξ1
11 NH A HN N \\ J ' o MH*:339.8, 1.8 min, A 12 NH jl . HN N 7 T- o MB·; 278.9, 1.73 min, B 13 HN N MC-A-7^4'-?0 \J o ΜΠύ 283 A 3.54 min, B
14 NH A HN l}l \J:· ° MH1: 340.2, 2,44 min, A 14a hAC Sr-, Ao í A* 14b NH A HN N Br^N^A^AO;
MH+: 350,0, 1,72 min D
14c NH jl HN N Βι^,Ν^Α^-^ϊ A, 14d NH ^A^-SOs jl Ί -
Figure BR112012008014A2_D0065
b3n
NBcc
Figure BR112012008014A2_D0066
A uma solução de Ex. 5 (1,60 g, 5,53 mmol) em CH2C12 adicionou-se Boc2O (1,24 g, 5,68 mmol) e Et3N (0,82 ml, 5,91 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
A solução foi agitada com 1/2 NaHCCh saturado (aq.). A camada aquosa foi re-extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bmto foi purificado via cromatografia de flash (S1O2: eluição de gradiente de 100:0 a 5 70:30 de hexanos:EtOAc) dando o carbamato de t-butíla (1,74 g, 84 % de rendimento).
Tabela Ilb: Os carbamatos a seguir foram preparados usandose procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 3 usando-se os materiais de partida apropriados.
Figure BR112012008014A2_D0067
100
Tabela lie: O exemplo a seguir foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 1b, usando-se o seguinte perfil de temperatura modificado: adição de ácido nítrico a -40 graus C°, depois aquecimento a 0 graus C°.
Exemplo Material de partida Produto
14e NH Exemplo 14d NH ji í-K N· 1 JX
Tabela Ild: Os dióxidos de tiadiazina foram preparados de acordo com métodos similares àqueles nos Esquemas la e 3, com as exceções indicadas:
Figure BR112012008014A2_D0068
a:(S)-2-Metil-2-propanossulfinamida foi usada na Etapa 1 Esquema la em lugar de (R)-2-metil-2-propanossulfonamida.
b: Re-cristalização de 95 % de MeOH / 5 % água foi usada para remover um produto diaestereomérico após purificação por sílica-gel na Etapa 3 Esquema 1 a.
c: cromatografia SFC (TharSFC80, Chiralpak OD-H, 50 x 250 mm, 5 pm, 150 bar com 30 % de iPrOH, 250 g/min, 40°C) usada para remover um produto diaestereomérico após purificação em sílica-gel na Etapa 3 Esquema la.
d: cromatografia SFC (TharSFC80, Chiralpak OJ-H, 50 x 250 mm, 5 pm, 150 bar com 25 % de iPrOH, 250 g/min, 40°C) usada para remover um produto diaestereomérico após purificação em sílica-gel na Etapa 3 Esquema la.
101 e: O produto do Esquema la Etapa 4 foi tratado de acordo com o Esquema 3b dando o Exemplo 14f diretamente, em lugar de usar o Esquema la, Etapas 5 e 6.
Esquema 3 a:
Figure BR112012008014A2_D0069
HN
H2N o2n
Figure BR112012008014A2_D0070
2) Ma2CO3 MeOH
I itspíi 5
Figure BR112012008014A2_D0071
Mel
EtOH °íN
ELtipii s
NH il
Ηί-,Γ N
Figure BR112012008014A2_D0072
o
Ex. 15
Etapas 1-4:
Estas etapas foram realizadas usando-se procedimentos similares àqueles descritos nas etapas de 1 a 4 do Esquema la.
Etapa 5: A uma solução da amina da etapa 4 (10,5 g, 36 mmol) em CH2C12 (200 ml) adicionou-se benzoilisotiocianato (4,3 ml, 1,1 eq). A 10 solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 dias.
Adicionou-se mais benzoilisotiocianato (0,86 ml, 0,2 eq) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A solução foi então concentrada em vácuo.
Uma porção deste material (6,5 g, -14 mmol) foi dissolvida em MeOH (200 ml). A esta solução adicionou-se Na2CO3(S) (1,52 g, 14 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. Após este tempo, adicionou-se um pequeno excesso de HO Ac à solução. Em seguida, a mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre CH2C12 e NaHCO3 */2 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x). As
102 camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A tiouréia (~ 4,9 g) foi levada à reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 6: O Exemplo 15 foi preparada usando-se um método similar àquele descrito no Esquema la 6.
Esquema 3b:
Figure BR112012008014A2_D0073
Figure BR112012008014A2_D0074
A
A uma calda de amina A (Esquema 3a etapa 4) (13,7 gramas) em n-butanol (150 ml) adicionou-se uma solução de brometo de cianogênio (5M em MeCN). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi concentrada a 1/3 do volume original. A mistura adicionou-se Et2O (200 ml). O sólido resultante foi removido via filtração e o sólido foi lavado com Et2O (2x). O sólido foi repartido entre EtOAc e Na2CO3 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando 10,6 gramas de Ex. 15. Este material foi convertido ao carbamato de t-butila usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 3.
Tabela IIe: Os dióxidos de tiadiazina a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares àqueles descritos nos Esquemas 3a (entrada 1), 3b (entradas 2-5) e 3 usando-se as sulfonamidas
Figure BR112012008014A2_D0075
103
Esquema 4:
Figure BR112012008014A2_D0076
MeCN
Figure BR112012008014A2_D0077
Figure BR112012008014A2_D0078
A uma solução de Ex. 2 (3,8 g, 12,2 mmol) em MeCN (40 ml) adicionou-se cloreto de 4-metoxibenzila (4,6 g, 29 mmol), CS2CO3 (9,9 g, 31 mmol) e n-BuiNI (450 mg, 1,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Após este tempo, adicionou-se mais cloreto de 4metoxibenzila (1,9 g, 12 mmol) e CS2CO3 (4,4 g, 12 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante mais 4 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi repartido entre água e CH2CI2. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 80:20 de hexanos:EtOAc) dando o composto bis-PMB A (4,9 g, 73%).
Esquema 5:
Figure BR112012008014A2_D0079
Um recipiente para micro-ondas de 20 ml foi secado com chama e resfriado em vácuo, depois retro-enchido com N2, seguido de dois ciclos de vácuo/retro-enchimento com N2. NaHMDS (1 M em THF, 2,2 ml,
2,2 mmol) foi adicionado a uma solução de dióxido de tiadiazina A ((Esquema 4) 547 mg, 1,0 mmol) em dioxano (5 ml) à temperatura ambiente, e agitada durante 30 min. Adicionou-se uma solução recentemente preparada de ZnCfr (1,2 M em THF, 2,0 ml, 2,4 mmol), e agitação continuou durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se Pd(OAc)2 (45 mg, 0,2 mmol), X
104
Phos (190 mg, 0,4 mmol) e brometo de arila B (509 mg 1,80 mmol) e a mistura de reação foi desgaseificada (4 x vácuo/No), tampada e colocada em um banho de óleo preaquecido a 100°C durante 3 h. A reação bruta foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc/água, filtrada através de um leito de celite, e a camada aquosa extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (Ix), secadas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em pressão reduzida dando um resíduo bruto que foi submetido a cromatografia em silica-gel (0^30 % de EtOAc/hexanos) seguido de condições de RP-HPLC (monitoramento a 220 nm) dando o intermediário C (73 mg, 97 umol).
Uma solução de intermediário C (73 mg, 97 umol) em CH3CN (4 ml) foi aquecida a 75° C, e adicionou-se via pipeta uma solução de K2HPO4 (26 mg, 147 umol), KH2PO4 (20 mg, 147 umol) e K2S2O8 (158 mg, 588 umol) em água (2 ml). Após 60 min a 75°C, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a condições de RP-HPLC dando o Ex. 16 (TFA salt, 26 mg). Dados de LCMS: (método D): tR = 2,17 min, m/e = 510,0 (M+H).
Esquema 6a:
Figure BR112012008014A2_D0080
NaH, DMF
Mel
Figure BR112012008014A2_D0081
E R = Me F
Adicionou-se hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,5 g, 37,5 mmol) a uma solução de 5-bromoindazol D (6 g, 30,6 mmol) em DMF (60 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, adicionou-se iodeto de metila (2,83 ml, 45,9 mmol) e a reação foi agitada durante mais 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com NaHCCL sat. (aq.), extraída com EtOAc (Ix), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em pressão reduzida dando uma mistura de 5-bromoindazóis EeFN-leN-2 metilados,
105 que foram separados por meio de cromatografia em sílica-gel usando 0—30 % de EtOAc/hexanos.
Esquema 6b:
Figure BR112012008014A2_D0082
Figure BR112012008014A2_D0083
O Exemplo 17 foi preparado como descrito para o exemplo 16 no Esquema 5, substituindo-se brometo de arila E por B. Dados de LCMS: (método C): tR = 3,12 min, m/e = 438,2 (M+H).
Figure BR112012008014A2_D0084
Esquema 7 a:
Figure BR112012008014A2_D0085
Bog^O
Et3N
Htapa β
Figure BR112012008014A2_D0086
PdjídbsJa, John-Plios MaO.f-Bu hci’zo fciioim imina ,
2) NH20H’HCI.
Elítpu 7
Figure BR112012008014A2_D0087
Etapas 1-4: Estas etapas foram realizadas usando-se procedimentos similares àqueles descritos nas etapas 1-4 do Esquema la.
Etapa 5: Esta etapa foi realizada usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 3b exceto que se usou t-BuOH como o solvente em lugar de n-BuOEL
Etapa 6: O carbamato de t-butila foi instalado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 3.
Etapa 7: Uma mistura do brometo (3,00 g, 6,92 mmol), benzofenona imina (1,39 ml, 8,30 mmol), Pd2(dba)3 (0,634 g, 0,692 mmol), John-Phos (0,413 g, 1,38 mmol), t-butóxido de sódio (2,13 g, 22,1 mmol), e tolueno (51 ml) foi desgaseificada (vácuo N2). A mistura foi então agitada a
106
65°C sob nitrogênio durante 3 h. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um leito de Celite e enxaguada com acetato de etila (100 ml). O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em metanol (76 ml) e a solução resultante foi carregada com cloridrato de tiidroxilamina (2,16 g, 31,1 mmol) e acetato de sódio (2,55 g, 31,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Após este tempo, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com bicarbonate de sódio aquoso saturado (100 ml), água (100 ml), e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi então secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por mão de cromatografia de coluna (sílica, 0-100 % de acetato de etila/heptano) dando a amino piridina (0,880 g, 34 %).
Esquema 7b:
Figure BR112012008014A2_D0088
2. NaOAc
1. Ph2CH=MH, Pctídbah.NaOtBu,
Figure BR112012008014A2_D0089
P(tSu)2
Figure BR112012008014A2_D0090
Em um frasco secado com chama adicionou-se um brometo de piridila (Tabela Ilb, Entrada 15, 1,5 g, 3,3 mmol), Pd2(dba)3 (305 mg, 0,3 mmol), (2-bifenil)di-t-butilfosfino (200 mg, 0,7 mmol), t-butóxido de sódio (1,02 g, 0,011 mmol), benzofenona imina (670 ul, 4 mmol), e tolueno (21 ml). A mistura foi evacuada em vácuo e retro-enchida com N2 (3X). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. Após filtração através de celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi dissolvido em 36 ml de metanol, e adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (458 mg, 6,6 mmol) e acetato de sódio (541 mg, 6,6 mmol). A reação foi agitada durante 35 min e então extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as porções orgânicas combinadas foram purificadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio
107 de uma coluna de flash de silica (50 % de acetato de etila/hexano) para se obter um produto de aminopiridina (730 mg, 68 %).
Tabela Illa: As seguintes amino-piridinas foram preparadas usando-se procedimentos similares descritos no Esquema 7a usando as cetonas apropriadas da Tabela Ib.
Filtradas
1 NBcc t 1 1 ' 0 2 L NBOC A- 1 1 H,r< .^s-o II Is O 3 N8cc || i c
Tabela IIIb: O composto a seguir foi preparado a partir do brometo (Tabela Ilb entrada 16) usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 7b:
Figure BR112012008014A2_D0091
Esquema 7 c:
NSçç
Figure BR112012008014A2_D0092
t.TFA/IXW
2. HjSO,,
Ϊ. (tbc)2O, D1ÊA
NBoc
Figure BR112012008014A2_D0093
A uma solução de uma halofenil tiadiazina (Tabela Ild, entrada 1: 2,31 g, 5,9 mmol) em 5 ml de DCM adicionou-se 1 ml de TFA. A mistura foi agitada durante 4 h e então concentrada. A 0°C, a uma solução deste resíduo bruto em 4 ml de ácido sulfurico adicionou-se cuidadosamente uma mistura de 0,5 ml de ácido nítrico fumegante e 1,2 ml de ácido sulfurico. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h e então despejada em 150 ml de gelo. A mistura foi neutralizada adicionando-se cuidadosamente solução saturada de bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio sólido. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Este resíduo bruto foi
108 dissolvido em 20 ml de DCM, e adicionou-se (Boc)2O (1,29g, 5,9 mmol), e DIEA (2,56 ml, 14,75 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, e então extinta com HC1 IN. A mistura foi extraída com DCM, as porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e 5 concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de uma coluna de flash de silica (25 % de acetato de etila/hexano) dando um produto de nitrofenil tiadiazina (1,93 g, 76 % de rendimento).
Tabela IIIc: Os compostos a seguir foram preparados usandose métodos similares àqueles descritos no Esquema 7c partindo dos materiais
Figure BR112012008014A2_D0094
Tabela IIId: O composto a seguir foi preparado a partir do Ex.
14f usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 7c, omitindose o tratamento inicial com TFA:
Figure BR112012008014A2_D0095
Esquema 8:
Figure BR112012008014A2_D0096
Figure BR112012008014A2_D0097
N-(4-metoxibenzil)-Nmetilmetanossulfonamida (26,8 g,
117 mmol) em THF (200 ml) a -78°C
109 adicionou-se n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 47 ml, 118 mmol) ao longo de 10 minutos. Após o completamento da adição, a mistura foi deixada agitando a -78°C durante 1 h.
A esta mistura adicionou-se então uma solução de (S)-2-metilN-(l-(2,4,6-trifluorofenil)etilÍdeno)propano-2-sulfinamida (21,6 g, 77,9 mmol, preparado a partir de 2,4,6-trifloroacetofenona e (S)-2-metil-2propanossulfinamida de acordo com o Esquema la, Etapa 1) em THF (150 ml) a -78°C. A mistura resultante foi deixada agitando a -78°C durante 4 h. Naquele momento, a reação foi extinta por meio de rápida diluição com água (~ 400 ml). A mistura foi então aquecida à temperatura ambiente, diluída adicionalmente com EtOAc e salmoura. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4X). As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. Este resíduo bruto foi submetido a cromatografia em coluna (600 g de sílica, 100 ml/min, de 0 % a 60 % de EtOAc/hexanos) dando (R)-2((S)-l,l-dimetiletLlsulfonamido)-N-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-(2,4,6trifluorofenil)propano-l-sulfonamida como uma mistura a 4:1 com seu diastereômero (14,5 g de massa total, 37 %).
Este material foi submetido adicionalmente a cromatografia SFC (TharSFC80, Chiralpak OJ-H, 21 x 250 mm, 5 pm, 200 bar com 5 % de MeOH, 55 g/min, 35°C) dando (R)-2-((S)-l,l-dimetiletilsulfinamido)-N-(4metoxibenzil)-N-metil-2-(2,4,6-trifluorofenil)propano-l-sulfonamida).
O material acima foi tratado de acordo com o Esquema la, Etapas 4-6 dando Exemplo 18, diidro-2,5(R)-dimetil-5(2,4,6-trifluorofenil)2H-1,2,4-tiadiazin-3(4H)-imina-1,1-dióxido. LCMS (condições A): tR = 1,45 min, m/e = 308,2 (M+H).
110
Esquema 9:
Figure BR112012008014A2_D0098
Η; PíúOHVC
MeOH
Figure BR112012008014A2_D0099
A uma solução desgaseificada do carbamato de t-butila (Esquema 3) (348 mg, 0,794 mmol) em MeOH (10 ml) adicionou-se 20 % de Pd(OH)2/C (50 % de água) (52 mg, 0,074 mmol). O frasco foi purgado com
H2 e deixado agitando à temperatura ambiente sob um balão de H2 durante 2,75 horas. A mistura foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2:
eluição de gradiente de 100:0 a 95:5 de CFfiChiMeOH) dando o Ex. 19 (69 mg). LCMS (condições A): tR = 2,00 min, m/e = 260,1 (M+H).
Esquema 9 a:
Figure BR112012008014A2_D0100
Figure BR112012008014A2_D0101
Ao brometo (Tabela Ilb, entrada 13) (0,8 g, 1,8 mmol) em DMF (6 ml) adicionou-se N-clorosuccinimida (0,7 g, 5,5 mmol). A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 5 h. Adicionou-se acetato de etila e a mistura foi lavada com NaHCO3 saturado (aq.), água, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando uma espuma branca que foi purificada adicionalmente por meio de cromatografia de fase invertida (Cl 8: eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico) dando o clorotiofeno (0,63 g, 1,3 mmol).
111
Esquema 10:
Figure BR112012008014A2_D0102
F
Uma solução do composto nitro (Esquema 3b) (2,50 g, 6,0 mmol) em EtOH (150 ml) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da solução durante 3 min. A esta solução adicionou-se Pd/C (10 % em peso/peso, 50 % de H2O, 698 mg). A mistura foi colocado sob uma atmosfera de N2. A atmosfera foi evacuada e retro-enchida com H2 (3x). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob um balão H2 durante 2 h. A mistura foi purgada borbulhando-se N2 através da mesma, filtrada através de Celite e concentrada. O produto foi purificado por meio de filtração através de um pequeno plugue de coluna de sílica-gel eluindo-se com EtOAc dando a anilina (2,2 g, 97 %).
Tabela IV: As anilinas a seguir foram preparadas a partir dos compostos nitro correspondentes usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 10.
Figure BR112012008014A2_D0103
Figure BR112012008014A2_D0104
Figure BR112012008014A2_D0105
Figure BR112012008014A2_D0106
Esquema 1 Qa:
SO2 ,
NÍS, DMF
Figure BR112012008014A2_D0107
B
Preparação de iodoanilina A: Adicionou-se NIS (2,52 g, 11,2 mmol) a 0c'C a uma solução da anilina (3,6 g, 9,31 mmol, Esquema 10) em
112
DMF (40 ml). Após 60 minutos a 0°C e 60 min à temperatura ambiente, a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (aq.), extraída com EtOAc (3 x), e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2SO4. Após remoção dos voláteis em pressão reduzida, o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc) dando a iodoanilina (3,2 g, 67 %>).
Preparação de bromoanilina B: Adicionou-se NBS (1,05 g, 6,21 mmol) à temperatura ambiente a uma solução da anilina (2,0 g, 5,17 mmol, Esquema 10) em DMF (21 ml). Após 30 minutos, a reação foi extinta com 10 % de Na2SO3 aq. (aq.), diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x), salmoura (Ix) e secada sobre Na2SO4. Após remoção dos voláteis em pressão reduzida, o resíduo (2,57 g) foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 50:50 de hexanos:EtOAc) dando a bromoaniHna (2,065 g, 86 %).
Esquema 11a:
Figure BR112012008014A2_D0108
Uma solução do composto nitro (Entrada 9, Tabela Ilb) (515 mg, 1,19 mmol) em 1:1 de EtOH:THF (24 ml) em um vaso de pressão foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da mesma durante 5 min. A esta solução adicionou-se PtO2 (27 mg, 0,12 mmol). O vaso foi fechado hermeticamente. Então o vaso foi evacuado e retro-enchido com N2 (3x). Então o vaso foi evacuado e purgado com H2 (3x). O vaso foi pressurizado a 60 psig (414 kPa man.) com H2 e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após este tempo, o vaso foi purgado com N2. A mistura foi então filtrada através de Celite. O solvente foi removido em vácuo dando a anilina (500 mg, 100 %).
Tabela IVa: O composto a seguir foi preparado a partir do
113 composto nitro correspondente (Tabela Illd) de acordo com os métodos descritos no Esquema 11a:
Figure BR112012008014A2_D0109
Figure BR112012008014A2_D0110
Figure BR112012008014A2_D0111
t)
BOPCL pir
2) TFAt CHj-Ctj
Figure BR112012008014A2_D0112
Etapa 1: Em um frasco contendo a anilina (Esquema 11 a) (100 mg, 0,25 mmol) e ácido 2-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico (47 mg, 0,37 mmol) adicionou-se BOPC1 (145 mg, 0,57 mmol). O fiasco foi selado e purgado com N2. No frasco adicionou-se piridina (1,0 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após este tempo, a solução foi repartida entre EtOAc e água. A mistura foi filtrada através de Celite para remover os sólidos. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 65:35 de hexanos:EtOAc) dando a amida (81 mg, 64 %).
Etapa 2: A uma solução da amida da etapa 1 (81 mg, 0,16 mmol) em CH2C12 (1,5 ml) adicionou-se TFA (1,5 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução foi concentrada em vácuo dando o Ex. 20 (83 mg) como o sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,75 min, m/e = 412,0 (M+H).
114
Esquema 11c:
Figure BR112012008014A2_D0113
EtOH
K/)03
Etapa 1
Figure BR112012008014A2_D0114
2M LIOH —--------Iri
THF
Etapa 2
Figure BR112012008014A2_D0115
Etapa 1: A uma calda de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (250 mg, 1,45 mmol) em EtOH (5 ml) adicionou-se carbonato de 5 potássio (300 mg, 2,18 mmol). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre água e CH2CI2, A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando 5-etoxipirazina-2-carboxilato de etila (110 mg,
39 %) como um sólido amarelo.
Etapa 2: A uma solução do material da etapa 1 (110 mg, 0,60 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se uma solução de LiOH (2M em água, 0,90 ml, 1,8 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Uma solução foi ajustada em pH 1 usando HC1 IM (aq.). A camada aquosa foi extraída 15 com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre
Na2SO4, filtradas e concentradas dando the ACID (75 mg, 74 %).
115
Tabela IVb: Os ácidos pirazina ácidos carboxílicos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11c usando o álcool apropriado na etapa 1. Modificações para exemplos específicos encontram-se listadas abaixo da tabela.
1
1 2λ O 311 0 /“rU
i 4 0 6' O n JL, í*· y OH
7 l_________ O
aModificação da Etapa 1: o éter foi purificado via cromatografia de flash (SiO2 eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc).
b Modificação da Etapa 1: o éter foi purificado via 10 cromatografia de flash (eluição de gradiente Ci8 de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico).
cModificação da Etapa 2: o ácido [de] pirazina foi purificado via cromatografia de flash (eluição de gradiente Ci8 de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico).
Esquema 11 d:
Figure BR112012008014A2_D0116
Etapa 1: A uma solução de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (500 mg, 2,90 mmol) e 3-(trifluorometil)-lH-pirazol (591 mg, 4,35
116 mmol) em DMF (7 ml) adicionou-se carbonato de potássio (591 mg, 4,35 mmol). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi repartida entre água e EtOAc e separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada dando o ester de biarila (560 mg, 71 %).
Etapa 2: O ácido foi formado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11c etapa 2.
Tabela IVc: Os ácidos pirazina carboxílicos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 1 Id usando o pirazol apropriado.
Figure BR112012008014A2_D0117
Figure BR112012008014A2_D0118
Figure BR112012008014A2_D0119
Etapa 1: Uma mistura desgaseificada de 5-cloropirazina-2carboxilato (500 mg, 2,90 mmol), CS2CO3 (1,1 g, 3,5 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2C12 (237 mg, 0,29 mmol) e ácido tiofen-3-ilborônico (445 mg, 3,5 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre água e CH2C12 e filtrada através de Celite. A camada aquosa do filtrado foi extraída com CH2C12(3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas.
117
O resíduo foi purificado via cromatografia de flash (SiO2 eluição de gradiente de 100:0 a 10:90 de hexanos:EtOAc) dando o éter de biarila (560 mg, 88 %).
Etapa 2: O ácido foi formado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11c etapa 2.
Esquema 11 f:
NBcc
Figure BR112012008014A2_D0120
NH4CI
THF:EtOH:H2O
Figure BR112012008014A2_D0121
Uma solução do composto nitro (Tabela lie, entrada 1, 1,70 gramas, 3,7 mmol) em THF:EtOH:H2O (30 ml, 3:1:0,3) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da solução durante 3 min. A solução adicionou-se Zn (2,4 g, 37 mmol) e NH4CI (996 mg, 18 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de N2 durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia de flash de fase invertida (Cig, eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 H2O:MeCN:ácido fórmico). O sal de formiato resultante foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre
Figure BR112012008014A2_D0122
118
Esquema 11 g:
Εέαρα 1
H
Figure BR112012008014A2_D0123
Ü
0^ •HCl
Ftã.pe 2 o
Figure BR112012008014A2_D0124
Figure BR112012008014A2_D0125
O
OH
C
5-hidroxipiridina-2-carboxílico (4,40 g, 32
Etapa 1: A ácido mmol) suspenso em metanol (77 ml) adiei on ou-se cloreto de tionila (6,9 ml, 95 mmol) por gotejamento. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 22 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o éster de metila (5,71 g, 95 %).
Etapa 2: Ao metil éster (0,40 g, 2,1 mmol) formado na etapa 1 em DMF (3 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,88 g, 6,3 mmol) e brometo de dclopropilmetila (0,41 ml, 4,2 mmol). A reação foi aquecida a 65°C e agitada durante 18 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e então concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc e filtrado por lavagem com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo dando um produto purificado que foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-50 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o ciclopropilmetil éter (0,27 g, 61 %).
Etapa 3: Ao produto da etapa 2 (0,27 g, 1,3 mmol) em THF (2 ml) adicionou-se LiOH 2N (aq.) (1,9 ml, 3,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O pH foi ajustado em pH 4 usando-se ácido cítrico aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO^, filtradas, e concentradas em vácuo dando o ácido carboxílico (0,23 g, 94 %).
Esquema llh:
Figure BR112012008014A2_D0126
CH Etapa 1
O
Etapa 2
HO'
HG
Figure BR112012008014A2_D0127
OMe
Etapa 1: A ácido 3,5-difluoropiridina-2-carboxílico (3,0 g, 19 mmol) em THF (30 ml) em um vaso de reação de tubo de vidro adicionou-se
119
LiOH 2N (aq.). A mistura de reação foi tampada e aquecida a 100°C. A reação foi agitada durante 18 h e então resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se TFA (5 ml) e a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida [Cie (360g) 0,1 % de ácido fórmico/água durante 20 minutos seguido de 0-100 % de ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila/ácido fórmico a 0,1 %/água] dando a hidróxi piridina (2,1 g) como uma mistura a -1:1 de material de partida e produto. A mistura foi realizada diretamente.
Etapa 2: A hidróxi piridina preparada na etapa precedente (2,1 g) em metanol (20 ml) adicionou-se cloreto de tionila (2,2 ml, 31 mmol). A reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 18 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida [CiS (205 g), 0-100 % ao longo de 20 minutos ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila/ácido fórmico a 0,1 %/água] dando o metil éster (1,0 g, 31 % em 2 etapas).
Esquema 1 li:
o oo p EÜ.P* 2
FO' -HGtF °
Etapa 1: Ao cloridrato de 5-hidroxipicolinato de metila preparado na etapa 1 do Esquema 11 g (0,21 g, 1,1 mmol) em um reator de tubo de vidro em acetonitrila (4 ml) adicionou-se água (4 ml), carbonato de potássio (5,5 g, 40 mmol) e 2-cloro-2,2-difluoroacetofenona (1,0 g, 5,5 mmol). O vaso de reação foi tampado e aquecido a 80oC. A reação foi agitada a 80cC durante 3h e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada por lavagem com éter. O filtrado foi lavado com éter. As lavagens com éter foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secadas (MgSOfi, filtradas, e concentradas em vácuo dando um óleo cor de bronze. O óleo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-40 % de EtOAc hex ao
120 longo de 30 minutos) dando o éter (0,13 g, 60 %).
Etapa 2: Usando o procedimento descrito na etapa 3 do
Esquema llg, o produto da etapa 1 foi convertido ao ácido carboxílico.
Esquema 11 j:
Figure BR112012008014A2_D0128
Etapa 1: A metil éster do ácido 5-liidroxipirazina-2-carboxilico (2,0 g, 13 mmol) em um vaso de reação de tubo de vidro em DMF (26 ml) adicionou-se carbonato de potássio (5,3 g, 39 mmol) e 2-cloro-2,2difluroacetato de sódio (4,0 g, 26 mmol). O vaso de reação foi tampado e aquecido a 100°C. A reação foi agitada durante 30 minutos e resfriada à temperatura ambiente. A reação foi filtrada por meio de lavagem com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi recolhido em EtOAc e lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-40 % de EtOAc/hex) dando metil-5-(difluorometóxi)pirazina2-carboxilato (0,09 g, 0,46 mmol) (0,40 g, 20 %).
Etapa 2: Ao produto da etapa 1 (0,09 g, 0,46 mmol) adicionouse HC1 3 N(aq.). A reação foi aquecida em um frasco para reator de microondas fechado hermeticamente a 100°C durante 2 h. A reação foi concentrada em vácuo dando o ácido carboxílico (0,88 g, 100 %).
121
Tabela IVf: Os ácidos piridina carboxílicos a seguir foram preparados a partir de outro intermediário B, Esquema llg ou da hidroxipiridina do Esquema llh usando condições similares àquelas descritas no Esquema llg etapas 2 e 3. Modificações das condições experimentais sao indicadas abaixo da tabela.
Eíitradíi Eutrnth Eistrndâ
Ia □ 2b o 'f. 3b ó
4b p 0 0H HC! p I /A HCI
7f p ΛΑη 0 n rfVA 9e O
Condiçoes de alquilação: a: CS2CO3, NaI, 150°C, 7 h; b: t.a.; c: 45°C; d: 100°C; e: 130°C, micro-ondas, lh; f: 70°C.
Condiçoes de hidrólise: g: ver Esquema 11 j, etapa 2.
Figure BR112012008014A2_D0129
o
Figure BR112012008014A2_D0130
Etapa 1: À hidroxipiridina preparada no Esquema 11 (0,19 g, 1,1 mmol) em acetonitrila (4 ml) e água (4 ml) adicionou-se carbonato de potássio (5,5 g, 40 mmol) e 2-cloro-2,2-difluoroacetofenona. O tubo de reação de vidro foi fechado hermeticamente e aquecido a 80°C. Após 3,5 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada por lavagem com EtOAc. O filtrado foi extraído com éter. As camadas combinadas de éter foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sí li ca-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando produto (0,15 g, 60 %).
122
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi convertido ao ácido carboxílico usando-se as condições encontradas na etapa 3 do Esquema llg.
Esquema 111:
Figure BR112012008014A2_D0131
Figure BR112012008014A2_D0132
3-Cianoisoquinolina (1,047 g, 6,79 mmol) foi suspensa em HCI 6 M (aq.) (50 ml) e refluxada a 95°C durante 18 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e os voláteis foram removidos em vácuo dando o ácido carboxílico (2,07 g) que foi usado tal qual.
Esquema llm:
Figure BR112012008014A2_D0133
Etapa 2
Ag2O, NaOH
Figure BR112012008014A2_D0134
Ácido 4-pentafluorosulfurbenzóico foi obtido em duas etapas a partir de sulfurpentafluoreto de 4-bromofenila de acordo com o procedimento da literatura por Zarantonello etal, J. Fluor. Chem. 2007,128, 1449-1453.
Esquema lln:
Figure BR112012008014A2_D0135
Etapa 1
Figure BR112012008014A2_D0136
Etapa 2
COjMe
Figure BR112012008014A2_D0137
Etapa 1: A 2-cloro-5-fluoropirimidina (2 g, 15 mmol) em um frasco de fundo redondo com volume de 250 ml adicionou-se DMA (8 ml), tris(dibenzilenoacetona)dipaládio (0,544 g, 0,6 mmol), Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno (0,67 g, 1,2 mmol), cianeto de zinco (1,15 g, 9,8 mmol), e pó de zinco (0,237 g, 3,62 mmol). O frasco foi tampado, enxaguado com nitrogênio, e agitado durante 2,5 h a 100°C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite, e lavada com DCM. O filtrado foi
123 despejado em água e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o composto de nitrila (0,58 g, 31 %).
Etapa 2: Ao composto de nitrila preparado na Etapa 1 (0,51 g, 4,14 mmol) com agitação em 5 ml de MeOH adiei on ou-se 5 ml HC1 conc. A reação foi equipada com um condensador de refluxo e aquecida a 80°C durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se bicarbonate de sódio aquoso saturado e isto foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi addificada em pH 4 usando-se HC11 N (aq.) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o metil éster (0,256 g, 40 %).
Etapa 3: Ao composto de metil éster preparado na Etapa 2 (0,256 g, 1,64 mmol) em 6 ml de uma proporção a 1:1:1 de THF:H2O:MeOH adicionou-se hidrato de LiOH (0,272 g, 4,04 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi acidificada em pH 4 usando-se HC1 1 N (aq.) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o ácido carboxílico (0,136 g, 58 %).
124
Tabela IVg: Os ácidos a seguir foram preparados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema lln usando-se o cloreto de arila apropriado (entradas 1-3) ou brometo (entradas 4 e 5):
Entradas
Figure BR112012008014A2_D0138
Tabela IVh: O ácido a seguir foi preparado usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema lln, Etapa 3:
Entrada Material de partida Acido
1 II >-CO?El 1 à-Wí
Tabela IVi: O ácido a seguir foi preparado de acordo com métodos similares àqueles descritos no Esquema lln, usando-se a Etapa 1 e depois a Etapa 3, omitindo-se a Etapa 2:
Entrada Material de partida Ácido
1 co3!kíe Çj COSH fr
ΟΜθ ÔMe
Esquema 11o:
Br ço2h φ — ç
A 2-bromo-5-(metil-Dg)-pirazina (400 mg, 2,27 mmol) sob agitação em 8 ml de THF anidro a -78°C sob atmosfera de N2 adicionou-se lentamente n-BuLi (2,5 M em hexanos, 1,14 ml, 2,85 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura, após o que se borbulhou dióxido de carbono através da solução for 15 minutos via agulha de canulação. O banho frio foi removido e a reação deixada atingir lentamente a temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Em seguida adicionou-se água e a reação foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados,
125 secados (MgSO4), e concentrados em vácuo dando um óleo (120 mg, 38 %) que foi usado sem purificação adicional.
Ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)picolínico foi preparado a partir de 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina usando-se um 5 procedimento similar àquele descrito acima no Esquema 11o.
Figure BR112012008014A2_D0139
CFj CFj
Esquema llp:
Figure BR112012008014A2_D0140
Cl Cl
A ácido 5-cloropicolínico (0,3 g, 1,9 mmol) sob agitação à 10 temperatura ambiente em 6 ml de THF e 1 gota de DMF adicionou-se lentamente, por gotejamento, cloreto de oxalila (0,48 ml, 5,7 mmol). Observou-se vigoroso desprendimento de gás. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora, depois concentrada à secura em vácuo e o produto usado sem purificação adicional.
Tabela IVj: Os cloretos de ácido a seguir foram preparados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema llp a partir do ácido carboxílico apropriado.
Entradas
GOjCí ÇO;CI
íS
V
OWle CFS
1 2
126
Esquema 11 q:
Figure BR112012008014A2_D0141
Etapa 1
Figure BR112012008014A2_D0142
Etapa 2
Figure BR112012008014A2_D0143
Elapsi 3
Figure BR112012008014A2_D0144
OMe
Etapa 1: A ácido 3,5-difluoropiridina-2-carboxílico (2 g, 12,6 mmol) sob agitação em 20 ml de uma proporção a 4:1 de tolueno:MeOH à temperatura ambiente adicionou-se lentamente, por gotejamento, trimetilsilildiazometano (2,0 M emhexanos, 15,1 mmol, 7,5 ml). A reação foi deixada agitando durante 30 minutos, e então foi concentrada à secura em vácuo e usada sem purificação adicional.
Etapa 2: Ao metil éster preparado na etapa 1 (1,09 g, 6,3 mmol) sob agitação à temperatura ambiente em 20 ml de MeOH em um vaso de 350 ml fechado hermeticamente adicionou-se 25 % em peso de metóxido de sódio em metanol (3,4 g de metóxido de sódio, 13,6 g de solução, 63 mmol). A reação foi enxaguada com nitrogênio, fechada hermeticamente, e agitada durante 16 horas em um banho de óleo a 100°C. No dia seguinte a reação foi resfriada à temperatura ambiente e acidificada a pH 4 usando-se HC11 N. Uma solução foi extraída com uma proporção a 1:1 de EtOAc:THF (250 ml). A camada orgânica foi secada (MgSCU), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica-gel (0-60 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o desejado composto bis-metóxi composto (0,53 g, 43 %).
Etapa 3: O metil éster foi convertido ao ácido carboxílico usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 1 In, Etapa 3.
127
Tabela IVk: Os ácidos a seguir foram preparados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 11 q usando-se o cloreto de arila apropriado:
Entradas
CO;H
ijJ
□Me Wle
1 2
Esquema llr:
HO. .CF3
Etapa 1 Etapa. 2
F F F
Etapa 1: A 2-fluoro-5-formilpiridina (1,57 g, 12,55 mmol) sob agitação em THF anidro (20 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se lentamente (trifiuorometil)-trimetilsilano (2,67 g, 18,78 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, e então adicionou-se lentamente, por gotejamento, fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 31,38 ml, 31,38 mmol), após o que o banho de gelo foi removido, e a reação foi deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro (tempo de reação total de 16 horas). A reação foi então despejada em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o produto álcool de trifluorometila (2,01 g, 82 %).
Etapa 2: Ao álcool de trifluorometila preparado na etapa 1 (1 g, 5,12 mmol) sob agitação em DCM anidro (20 ml) adicionou-se peridinano de Dess-Martin (2,63 g, 6,14 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (tempo de reação total de 16 horas). Hexanos foram adicionados, após o que formou-se um precipitado. O sólido foi
128 removido por filtração e lavado com DCM. O filtrado foi recolhido e despejado em bicarbonate de sódio aquoso saturado e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o produto trifluorometil cetona (0,453 g, 46 %).
Esquema 11 s:
O^zOH O^OMe Ονσ3 ___» Ν'Λ·^ --->.
Etapa 1 Etapa 2 cf3 cf3 cf3
Etapa 1: O ácido carboxílico (1,5 g, 7,84 mmol) foi convertido ao metil éster usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 1 Iq, Etapa 1. A reação bruta foi evaporada à secura em vácuo, e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos, 30-40 % de EtOAc/hexano durante de 20 a 30 minutos) dando o produto metil éster como um sólido (1,02 g, 63 %).
Etapa 2: A uma mistura de metil 5-(trifluorometil)piridina-2carboxilato preparado acima (0,2 g, 0,97 mmol) e (trifluorometil)trimetilsilano (0,173 g, 1,22 mmol) sob agitação a -78°C em pentante[\ (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se lentamente fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 25 uL, 0,024 mmol). A reação foi deixada retomar à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro (tempo de reação total de 16 horas). Naquele momento adicionou-se HC1 2 N, e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o produto trifluorometil
129 cetona (0,084 g, 35 %).
Tabela IV1: O ácido pirazina carboxílico a seguir foi preparada usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema lie:
Entrada 1 0 -N, J _
-N, J _
Esquema lit:
NBüc
tBuQNO
HSN SOj GuBrj Y
F ’’
Um tubo de micro-ondas grande foi carregado
sequencialmente com MeCN (9 ml), nitrito de t-butila (0,15 ml, 1,2 mmol), e brometo de cobre(II) (0,331 g, 1,48 mmol). O tubo foi fechado hermeticamente e imerso em um banho de óleo a 60°C. A mistura pre to-verde resultante adicionou-se uma solução de 1,1-dimetiletila [5(R)-(5-amino-2,4difluorofenil)diidro-2,5-dimetil-l ,1 -dióxido-2H-l ,2,4-tiadiazin-3(4H)ilideno]carbamato (Tabela IV, Entrada 2, 500 mg, 1,24 mmol) em MeCN (3 ml) via seringa ao longo de ~ 2 min. Após o completamento da adição, a reação foi agitada a 60° C durante 20 min. Naquele momento, a reação foi resfriada, diluída com EtOAc, e filtrada através de Celíte. O filtrado foi diluído com água e EtOAc. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2X com EtOAc. As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 aq. sat. e salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. Esta amostra bruta foi submetida a cromatografia em coluna (80 g de sílica, 60 ml/min, de 0 % a 50 % de EtOAc/hexanos) dando o produto 1,1 -dimetiletil[5(R)-(5-bromo-2,4-difhrorofenil)diidro-2,5-dimetill,l-dióxido-2H-l,2,4-tiadiazin-3(4H)-ilideno]carbamato (0,30 g, 52 %).
130
Esquema llu:
Figure BR112012008014A2_D0145
1'tapa 1
Etapa 4
SOCIí
Figure BR112012008014A2_D0146
Figure BR112012008014A2_D0147
—ZnBr pdípfh^ Eüipü 3
H2l Pd(OH)VG
Figure BR112012008014A2_D0148
Etapa 1: A uma suspensão de ácido 5-bromopicolínico (20,2 g, 100 mmol) em 200 ml de tolueno adicionou-se cloreto de tionila (11 ml, 150 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min e então aquecida em refluxo durante 30 min. Uma solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada à secura. O produto bruto cloreto de 5bromopicolinoíla foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: Após a adição de THF (200 ml) e Bt3N (42 ml) ao resíduo acima, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada. Adicionou-se lentamente álcool de benzila (31,1 ml, 300 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com éter, lavada com NaHCCL sat. (aq.), H2O, salmoura e então secada (MgSO4). Após concentração e cristalização, obtevese o produto desejado 5-bromopicolinato de benzila (20,6 g).
Etapa 3: A uma solução de 5-bromopicolinato de benzila (876 mg, 3,0 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) sob N2. Após a adição de uma solução de brometo de ciclopropilzinco em THF (0,5 M, 10 ml), a mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com NH4C1 sat. (aq.) e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3(aq.) sat., salmoura, e secada (MgSO4). O produto 5ciclopropilpicolinato de benzila (510 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-15 % de EtOAc/Hex, depois 15 %
131
Figure BR112012008014A2_D0149
de EtOAc/Hex).
Etapa 4: A uma solução de 5-ciclopropilpicohnato de benzila em MeOH (15 ml) adicionou-se 20 % de Pd(OH)2/C (100 mg). A hidrogenólise com EU foi realizada à temperatura ambiente sob um balão de H2. O produto desejado ácido 5-ciclopropilpicolínico (305 mg) foi obtido após filtraçao e concentração.
Esquema llv:
I Pd(CHyC + ff~---- árX'0 Etapa 2 q Etapa 1 1Γ 0
Etapa 1: Uma mistura de 5-bromopicolinato de benzila (2,92 g, mmol), isopropenil trifluoroborato potássio (3,05 g, 21 mmol), Pd(dppf)C12 (445 mg, 0,54 mmol), e Et3N (1,4 ml) em álcool de isopropila (20 ml) foi desgaseificada com N2 e aquecida a 80°C durante 7 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com EfrO, 5 % de ácido cítrico, NaHCO3 sat. (aq.) e salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5isopropenilpicolinato de benzila (1,27 g) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluiçao com 0-16 % de EtOAc/Hex).
Etapa 2: Uma solução de 5-isopropenilpicolinato de benzila (1,27 g, 5 mmol) em MeOH (25 ml) foi submetida a hidrogenação com 20 % de Pd(OH)2/C (200 mg) com um balão de H2 durante 2 h. O produto ácido 5isopropenilpicolínico (780 mg) foi obtido por meio concentração.
Esquema 11 w:
p rd(dppf;C!2 __ F
C* EUpaT -NACG^Ha ^2 de filtração e
Figure BR112012008014A2_D0150
Figure BR112012008014A2_D0151
Etapa 1: Uma mistura de 5-bromo-3-fhioropicolinonitrila (1,0
132 g, 5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) e carbonato de césio (3,26, 10 mmol) em THF (20 ml) foi desgaseificada com N2. Após a adição de uma solução de trietilborano (1,0 M de THF, 10 ml), a mistura foi aquecida a 65°C durante 5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e então resfriada adicionalmente em um banho de gelo. Na mistura adicionou-se uma solução de NaOH (1,2 g) em 20 ml de H2O, seguido de H2O2 (30 % aquoso 7 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e extraída com éter (4x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSCU), e concentrada. O produto 5-etil-3-fhioropicolinamida (370 mg) foi obtido de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-40 % de EtOAc/Hex).
Etapa 2: Uma mistura de amida (475 mg, 2,8 mmol) em 10 ml de HC1 conc. foi aquecida emrefluxo durante 5 h. A mistura foi concentrada e secada em vácuo dando o produto ácido 5-etil-3-fhroropicolínico.
Esquema llx:
T I + [>~Zn3r + PdíPP^h-----► j ----> Í| jf
N CN Etapa l Sí^CN Etapa 2
Etapa 1: A solução de 5-bromo-3-fiuoropicolinonitrila (603 mg, 3,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) em 10 ml de THF adicionou-se brometo de ciclopropil-zinco (0,5 M, 10 ml) sob N2. Após ser aquecida a 80°C durante 4 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com NH4CI sat. (aq.). A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. (aq.) e salmoura, secada (MgSO4), e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-8 % de EtOAc/Hex) dando 5-ciclopropil-3-fluoropicolinonitrila (406 mg).
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi aquecido em refluxo em 10 ml de HC1 conc. de um dia para o outro. Após concentração, o produto sólido ácido 5-ciclopropil-3-fiuoropicolínico (400 mg) foi lavado com água fria e secado em vácuo.
133
Esquema lly:
O Q ü
OuCM [| Ί ------>. T Ί ------X 3 'Bf Etapa 1 fX CN Etapa 2 'iX^’CC^H
Etapa 1: Uma mistura de l-(6-bromopiridin-3-il)etanona (200 mg, 1,0 mmol) e CuCN (179 mg, 2,0 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi aquecida a 110°C durante 18 h sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. Após a adição de EtOAc e filtração, a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), salmoura, e então secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5acetilpicolinonitrila (120 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílicagel (eluiçao com 0-20 % de EtOAc/Hex).
Etapa 2: 5-Acetilpicolinonitrila (146 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de HC1 conc. foi aquecido em refluxo durante 2,5 h. A mistura foi concentrada e secada em vácuo. O produto bruto ácido 5-acetilpicolínico foi usado sem purificação adicional.
Esquema 11 z:
iTi —- ui —N CN Eüipa 1 N CM Flaps 2 N COgH
Etapa 1: Uma mistura de 5-acetilpicolinonitrila (146 mg, 1,0 mmol) e Deoxo-Fluor™ (1,0 ml, 50 % em tolueno) foi aquecida a 80°C durante 3H sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-15 % de EtOAc/Hex) dando 5(l,l-difluoroetil)picolinonifrila (120 mg).
Etapa 2: 5-(1,1-Difluoroetil)picolinonitrila (120 mg, 0,71 mmol) em 9 ml de HC1 conc. foi aquecido a 110°C durante 5 h. A mistura foi
134 concentrada. Ao resíduo adicionou-se diisopropiletilamina (2 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi secado em vácuo e usado sem purificação adicional.
Esquema 11 aa:
o □ f f
Óq cucn >|ΛΜ __VA Etapa 1 CN Etapa2 ’Ν’ ’CN Etapa 3
Etapa 1: Uma mistura de 6-bromonicotinaldeído (11,2 g, 60 mmol) e CuCN (8,06 g, 90 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 120°C durante 3 h sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc e filtrada através de um leito de celite. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e então secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5-formilpicolinonitrila (4,55 g) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-20 % de EtOAc/Hex).
Etapa 2: Uma mistura de 5-fonnilpicolinonitrila (132 mg, 1,0 mmol) e Deoxo-Fluor® (1,0 ml, 50 % em tolueno) foi agitada à temperatura ambiente 16 h. Após diluição com DCM, a solução foi agitada com NaHCO3 sat., salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada.
O produto 5-(difluorometil)picolinonitrila (118 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-10 % de EtOAc/Hex).
Etapa 3: 5-(Difluorometil)picolinonitrila (118 mg, 0,75 mmol) em 9 ml de HC1 conc. foi aquecido a 110°C durante 2,5 h. A mistura foi resfriada, concentrada e tratada com diisopropiletilamina (2 ml). A mistura foi re-concentrada e secada em vácuo dando ácido 5-(difluorometil)picolínico que foi usado sem purificação.
135
Esquema 11 ab:
Figure BR112012008014A2_D0152
o_ü
Figure BR112012008014A2_D0153
Figure BR112012008014A2_D0154
Etapa 1: A uma solução a -78°C de 5-formilpicolinonitrila (1,0 g, 7,58 mmol) e trífenildifluorossilicato de tetrabutilamôiiío (4,9 g, 9,10 mmol) em 60 ml de THF adi ciou ou-se uma solução de trimetil(trifluorometil)silano (1,62 g, 114 mmol). A mistura foi agitada durante 20 min a -78°C. Depois o banho de resfriamento foi trocado por um banho de gelo. Após agitação durante mais 30 min, a reação foi extinta com NH4CI sat. (aq.). A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5-(2,2,2-trifluoro-l-liidroxietil)picolinonitrila (600 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-40 % de EtOAc/Hex).
Etapa 2: Uma mistura de 5-(2,2,2-trifluoro-lhidroxietil)picolinonitrila (202 mg, 1,0 mmol), HC1 cone. (0,5 ml) e H2SO4 conc. (0,25 ml) em 10 ml de MeOH anidro foi aquecida em refluxo durante 19 h. Uma solução foi concentrada e neutralizada com NaHCO3 sat. (aq.)
Extração com EtOAc seguida de concentração da camada orgânica e purificação do resíduo por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-45 % de EtOAc/Hex) deu 5-(2,2,2-trifluoro-lhidroxietil)picolinato de metila (76 mg).
Etapa 3: A uma solução de 5-(2,2,2-trifluoro-lhidroxietil)picolinato de metila (76 mg, 0,32 mmol) em 3 ml de DCM adicionou-se trietilamina (0,22 ml), seguido de uma solução de cloreto de
136 metanossulfonila (45 mg, 0,39 mmol) em 1 ml de DCM. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h e então diluída com DCM. A solução foi agitada com 5 % de ácido cítrico e NaHCO3 sat. (aq.), secada (MgSO4), e concentrada. O produto 5-(2,2,2-trifluoro-l-(metilsulfonilóxi)etil)picolinato de metila (95 mg) foi purificado por meio de cromatografia.
Etapa 4: A uma solução de 5-(2,2,2-trifluoro-l(metilsulfonilóxi)etil)picolinato de metila (95 mg, 0,3 mmol) em 5 ml de MeOH adicionou-se 10 % de Pd/C (45 mg). Hidrogenação com 1 atm de H2 foi realizada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o catalisador ser removido por meio de filtração, o filtrada foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 sat. (aq.), e salmoura. Uma solução foi secada (MgSO4) e concentrada dando 5-(2,2,2trifiuoroetil)picolinato de metila que foi usado sem purificação.
Etapa 5: Uma mistura de 5-(2,2,2-trifluoroetil)picolinato de metila (57 mg, 0,26 mmol) e LiOH (12,5 mg, 0,52 mmol) em 6 ml de MeOH/água (5:1) foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura de reação foi acidificada com 5 % de ácido cítrico, e então concentrada. O resíduo foi extraído com DCM (4x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4). Após concentração, o produto ácido 5-(2,2,2trifluoroetil)picolínico foi secado em vácuo e usado sem purificação adicional.
Esquema 11 ac:
Figure BR112012008014A2_D0155
Etapa 1: A uma solução a 0°C de 5-formilpicolinonitrila (490 mg, 3,71 mmol) em 15 ml de MeOH adicionou-se NaBH4 (40 mg, 3,71 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante lhe extinta com 5 % de ácido cítrico. Após a maior parte do MeOH ter sido removida por
137 concentração, o resíduo foi repartido entre DCM e NaHCCh sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com DCM (ΙΟχ). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2SO4). O produto 5-(hidroximetil)picolinonitrila (431 mg) foi obtido por meio de concentração em vácuo.
Etapa 2: A uma solução de 5-(hidroximetil)picolinonitrila (1,59 g, 11,9 mmol) em 80 ml de DCM adicionou-se diisopropiletilamina (3,2 ml), seguido de uma solução de cloreto de metanossulfonila (l,49g, 13,0 mmol) em 20 ml de DCM a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 40 min e lavada com 5 % de ácido cítrico, NaHCCE sat. (aq.) e salmoura. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílicagei (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex) dando metanossulfonato de (6cianopiridin-3-il)metila (2,33 g).
Etapa 3: Metanossulfonato de (6-cianopiridin-3-il)metila (199 mg, 0,94 mmol) em 2 ml de EtOH anidro foi aquecido a 85°C em um tubo selado durante 3,5 h. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em silica-gel (eluição com 0-25 % de EtOAc/Hex) dando 5(etoximetil)picolinonitrila (104 mg).
Etapa 4: Uma solução de 5-(ethoximetil)picolinonitrila (104 mg) em 10 ml de HC1 conc. foi aquecida em refluxo durante 3,5 h. Após concentração adicionou-se diisopropiletilamina (3 ml) no resíduo. A mistura foi concentrada e secada em vácuo. O produto 5-ácido (etoximetil)picolínico foi usado sem purificação adicional.
Tabela IVm: Os ácidos a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares aos descritos no Esquema 11 ac, substituindo-se o álcool apropriado na Etapa 3.
Entradas
F-^ J
'o -^0
l Λ
N COjH
2 3
1 1 2 3
138
Tabela V: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b usando-se as aril aminas e ácidos carboxílicos apropriados.
(dados do LCMS lislsidoi wlíi caia v onijmslm Exemplos Nffl+ ubióTi-aJv, loinpo iL rvlençâe v ιιιόίυώ de LCMS)
21 p bWr f3c MH: 442,1.89 mm. D 22 MH’: 392,1.76 min, D 23 MIT:378, 1,64 min, D
24 h;H J1 N—Zí 3. ζ J «.I'·' · AC 5 0 F MU ^396.0, 1.69 mm, D 25 %, NH /”NH Jt .NíS7[ kJ,|-iY ' Μ'-' O Q4%° MH1: 410.0, 1.79 min, D » À NH MH j[ Fp F ° MH+: 460.0. 1.90 min, D :
27 c,^ Wp MH*; 407, 1.86 rain, D 28 Qa hh MH*; 392, 1.76 min, D 29 r /μ=βά HtY ’rY Z QPr MH‘;470.0,l,S7xtiin,D
30 /=< à~a HW N ( \ Aj ·μ° A M - 0 MFT: 428, 1.76 min, D 31 A HH F MH'X:44&.2T2O2 tohJ) 32 cA <F ' c MH+: 426. 1.88 min. D
i k 35 V-NH JT •-f ps h/V' Y Qk ' F MH*: 409.2. 1.68 ΙΛίΰ, 0 34 NH Wf j MI-F: 426-2,3.25 min, A 35 MH*: 406.2,1.8 min, D
139
36 Z’NH Λ .- 9Φ/ F MH+: 407.2, 1.71 min, D 37 \ Γ p MH’: 444, 1..86 min, D 38 rH \ /-NH JÍ V MJ C: 410.2,1.78 min, D
39 o Λ MM >-NH 11 p m €1 MH*: 476.0, 1.91 minP D 40 °n Nh il P ppf MH' :426.0, 1.83 rain, D 40:i NH / jl . t /Fa HN^ k Kk ilN^ ·' 0 ί /-N 425.1,1.91 γπηϊ,Β
40b i NH / jl \JpMr0 HN - ° 0 FjG MH*: 478. 2.25 min, B 40c ? I ρ-ΖΛ NV ? < ΐν UN ' ° O cr Μ1Γ: 443.Λ 2.18 min, B 411,1 NH F JT F-W HV p Hri ' 0 cX° MlP: 410.2,2.02 min, R
49e Ml / fl . Ρ~Π ™ N ΧΜλο nV - ° ,ν.Λ° V F MIT: 428, 2.06 min. B 40Γ KH / li . 0Ό ΜΗ1': 4I4.E, 1.85min, B 4flg 3 MH / J , ΜΝ··ΊΤ $.MV^ Ht/ ~ 0 F MH: 446.0. 2Ό1 mh, B
40h ΜϊΓ:466.2. 1.84 mln, D 40i A eu J--MH 1 »=/ ,,Αζ* Á's / V u* \ ec> MIT:412.2, 3.77 min, □ 40j MiT:409.3, Í.55 min, D
. 411 k NH z?4^ t R> HN ” 0 F3C MH’: 443.1.1.94 min.B 3 401 NH \ 5-A ξϊο >==1Ζ ’ VX' Vi * Ü Ο .N I γ Í MH1; 379J, 1.49ít1ülB 40m NH Hl/ ti” MH4: 393, 1.73 min, B
140
40η NH jl HN N \ /-JL 3^0 2=¾ ϊ· HN ° O ?3CZ MH+; 443.1, 2.07 mm, B 40o NH ^ΊΛ HN/A‘P1Z v Sk>*a /“N 4 ís HN - 0 w Cf MH': 408.1,2.03 min. D 40p NH ,;~ΐ ΗΝ'^'Ν'^ \ .ρ° i-r 7N M-P: 390.2, t.óó mb, B
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aAs hidroxipirazinamidas foram formadas usando-se o ácido pirazina ciclopropilmetiléter (Entrada 5, Tabela IVb) em lugar de ácido 1,3 oxazol-4-carboxílico na etapa 1 do Esquema 11b.
Esquema 12:
NBoç
Figure BR112012008014A2_D0156
Figure BR112012008014A2_D0157
Figure BR112012008014A2_D0158
Eiíipii 2
EX. 41
152
Etapa 1: A uma solução da anilina da Tabela IV entrada 1 (80 mg) e Et3N (50 μΐ) em CH2C12 (2 ml) adicionou-se cloreto de acetila (1,2 eq). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com CH2C12, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: de 0 a 60 % de EtOAc em hex).
Etapa 2: Exemplo 41 foi preparado como o sal de TFA do produto da etapa 1 usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Dados de LCMS: (método D): Ir = 0,91 min, m/e = 311 (M+H).
Esquema 12b:
Figure BR112012008014A2_D0159
A uma mistura da anilina do Esquema 10 (50 mg, 0,13 mmol) e carbonato de potássio (18 mg, 0,13 mmol) em uma proporção a 1:1 de acetona:água (4 ml) adicionou-se cloroformiato de benzila (0,028 ml, 0,19 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com CH2C12 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos;EtOAc) dando o carbamato.
Exemplo 41b foi preparado como seu sal de TFA a partir do carbamato acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,88 min, m/e = 421,0 (M+H).
153
Esquema 12c:
Figure BR112012008014A2_D0160
Etapa 1 etsc^ci
Figure BR112012008014A2_D0161
da anilina (200 mg,
Etapa 1: A uma mistura
0,517 mmol, Esquema 10) e DIEA (0,36 ml, 2,07 mmol) em CH2C12 (2 ml) à temperatura ambiente adicionou-se por gotejamento cloreto de etilsulfonila (0,074 ml, 0,775 mmol). Após 18 h, a reação foi extinta com HC1 1 M e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSCU e concentradas em pressão reduzida.
Etapa 2: Exemplo 41c foi preparado a partir do material acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Após desproteção, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida (Cl 8: eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água :MeCN: TFA) dando Exemplo 41c como seu sal de TFA. LCMS (condições D): tR = 1,64 min, m/e = 379,0 (M+H).
Tabela Va: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 12c.
Exemplos (dados de LCMS listados com cada composto: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
41d NH ~γ-|ΐ η A, ú. .s=o Aò I J? 0 41e NH Λ .· Π H A / A Vj G
ΜΗÚ460.8,1.86 min, D MH‘427.0,1.78 min,D
Esquema 12d:
Figure BR112012008014A2_D0162
Figure BR112012008014A2_D0163
Exemplo 41 f
À anilina (Esquema 10, 70 mg, 0,18 mmol) em 2 ml de DCM
154 adicionou-se anidrido acético (19 μΐ, 0,2 mmol) e trietilamina (29 μΕ, 0,2 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, depois despejada em água. A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSOp, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-50 % de EtOAc/hexanos ao longo de 30 minutos) dando um produto de metil arnida. Este material foi agitado em 2 ml de 20 % TFA/DCM durante lhe então concentrado em vácuo dando o Exemplo 41 f como um sal de trifluoroacetato (0,04 Ig, 69 %). Dados de LCMS: (método A): ír = 2,96 min, m/e = 379,2 (M+H).
Tabela VI: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 12 usando-se os cloretos de ácido apropriados e aril aminas.
Exemplos (dados de LCMS Estados com cada composto: MH+ observado, tempo de retenção de
HPLC e método de LCMS)
Figure BR112012008014A2_D0164
MIT:337, ! .57 min, D
42a
Figure BR112012008014A2_D0165
MJT1335.Ü, 1.66 min, D
Esquema 12e:
Figure BR112012008014A2_D0166
Figure BR112012008014A2_D0167
Uma mistura de 2-cloro-3-fluoro anilina (252 mg, 0,60 mmol), formiato de amônio (5,0 g, 79 mmol) em 25 ml de isopropanol foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex) dando o produto 3-fluoro anilina (150 mg).
155
Esquema 12f:
NBoc
Figure BR112012008014A2_D0168
HATU
Dl EA TFA
DCM DCM
Figure BR112012008014A2_D0169
Uma mistura de anilina (96 mg, 0,25 mmol, Esquema 10), do ácido (Esquema llx, 81 mg, 0,45 mmol), HATU (230 mg, 0,60 mmol), e 5 DIEA (0,36 ml, 2,0 mmol) em 5 ml de DCM foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com 5 % de ácido cítrico, NaHCOs sat., e salmoura. Após secagem (MgSCU) e concentração, o resíduo foi submetido a cromatografia em sílicagel (eluição com 0-25 % de EtOAc/Hex). O produto resultante foi dissolvido 10 em 6 ml de TFA/DCM a 25 % e agitado à temperatura ambiente durante 1 h.
Concentração e secagem em vácuo deu o Exemplo 42b (143 mg) como um sal de TFA. LCMS (condições D): tR -1,91 min, m/e = 450,2 (M+H).
Tabela VIb: Os exemplos a seguir foram preparados a partir da correspondente anilina e ácido carboxílico usando-se um procedimento 15 similar àquele descrito no Esquema 12f.
Extmphis (liados de IÁ5MS listados com cada composto: ΜΠ1 observado. tempo de retenç&> de 1IPI .C a metido de I .CMS t
42c 3 Mhl V-HH J! A QUt° MH1:432.2.1.95 min, D 42d À NH MH i p pip MHT 434.2, 1.99 min, D 42e jl Kll XQhÍv Mil·: 438.2, 1.91 min, D
156
i 42g ώ '1 r«4 ...jç Zciú X MH': 434.2, 0.76min, E 4211 pJ Cpr F ΜΤΓ: 432.2,1.95 min, D
42Γ 0 ti NH cXJ λνϊ Ú j Az .·ρ MH+: 442.2, 0.8 f inin} B
42Í Ci T NH ü F ,χ,Λ - A , O LI ':H C^’hs*sr_ MH .Jk. Qp· MH1: 436.0, 0.77 min, E 42k ÍJM ν\Λ> QW MH4:450.0, 0.84 min, E
' N7 í i j^1 í, N' ’ ' A/ C/Arip: 4 ? J
MH': 474.0, 0.84 mm, E
1 421 Λ' Γ Ά- Cpt F Mil': 464.0,0.88 min, E 42m JPL Λ í z—Κ>2Ϊ Ϊ y \ ' c Ç1 ΜΗ’1? 456Λ 1.S7 LBinnD 42n P- r, pf ΜΉΤ: 457.0, 0.84 min. E
42o dlyòj 5 ό MHz 459.0, 0.84 inm, E 42p 0 ZyQl HP MH 460.0,0.84 min, £ 42q ΛΡ MH': 493.9, 0,88 min, E
í 42r \ NH Ϊ—ii A P'' í } f Vi Vo M H-ã F F Cl MM*: 444.0, 0.82 min, E 42s / M5 ° ΜΙΓ: 459.9, 0.88 min, E 42t F 0 1 ü •J* UJpjp MH1:468.0, 0.79 min, E i_.......................·___________________ . ....
42» 3------------- Mh }— NH :! MH*; 432.0. 0.78 min, E i ! 42v F F Mil' : 410.0, 0.79 min. E i
Esquema 13:
MBoc
Figure BR112012008014A2_D0170
MBS
DMF
Figure BR112012008014A2_D0171
A uma solução do Üofeno da Tabela 11b Entrada 3 (2,2 g, 5,6 mmol) em DMF em uma folha de alumínio enrolada em tomo do frasco de fundo redondo sob uma atmosfera de N2 adicionou-se NBS (2,7 g, 15 mmol). Uma solução resultante foi aquecida a 50°C com agitação durante 8 horas. Uma solução foi resfriada à temperatura ambiente. A solução adicionou-se uma solução aquosa de NaHCO3 e Na2S2O5. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat.(aq.) (2x). A
157 camada orgânica foi secada sobre Na^SO^ filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiOz eluição de gradiente de 100:0 a 83:17 de hexanos: EtOAc) dando o bromotiofeno (1,7 g, 63 % de rendimento).
Tabela VII: Os compostos a seguir foram preparados usandose um procedimento similar àquele descrito no Esquema 13 usando-se o material de partida apropriado.
Entrada 2-bromotiofeno Entrada 2-bromotiofeno
1 NUoc jj sAA Br ° ' CF, 2 N8oc unA' Br—ík Jl - O Br
Esquema 14:
Figure BR112012008014A2_D0172
Etapa 1: A uma solução do tiofeno do Esquema 13 (100 mg, 0,21 mmol) em TFA (ca. 2 ml) adicionou-se NBS (94 mg, 0,53 mmol) e H2SO4 (4 gotas). Uma solução foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 30 min. Após este tempo, adicionou-se mais NBS (80 mg) e a solução foi agitada durante mais 30 min. A mistura foi então extinta com NaHCO3 sat. (aq.) e Na2S3O5 (s). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.) (2x), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi tomado em calda em CH2CI2. A esta mistura adicionou-se di-t-butildicarbonato (96 mg, 0,21 mmol) e Et3N (25 mg, 0,23 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi então concentrada e o resíduo bruto foi purificado via TLC prep. (S1O2: 3:1 de hexanos:EtOAc) dando o dibromotiofeno (49 mg).
158
Etapa 2: Exemplo 43 foi preparado usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b Etapa 2. LCMS (condições A): tR = 3,07 min, m/e = 452,2 (M+H).
Figure BR112012008014A2_D0173
Etapa 1: Em um fiasco de micro-ondas contendo o brometo de tiofeno (Esquema 3) (149 mg, 0,34 mmol) adicionou-se ácido 3-ciano-5fluorofenil borônico (146 mg, 0,88 mmol), 2 M de Na2CO3(aq.) (0,31 ml) e dioxano (2,5 ml). A mistura foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da mesma durante 5 min. A esta mistura adicionou-se complexo de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com CH2C12 (60mg, 0,074 mmol). O frasco foi tampado e a atmosfera foi purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 60°C com agitação durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi então filtrada através de Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via TLC preparativa (SiCh: 3:1 dehexanos:EtOAc) dando o composto biarila (105 mg).
Etapa 2: A uma solução do composto biarila da etapa 1 em CH2C12 (1,0 ml) adicionou-se TFA (1,0 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido em vácuo dando Exemplo 44 como o sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método A): tR - 2,96 min, m/e = 379,2 (M+H).
Tabela VIII: Os exemplos a seguir foram preparados usandose um procedimento similar àquele descrito no Esquema 15 usando-se o
159 brometo de arila e éster/ácido borônico apropriados.
Figure BR112012008014A2_D0174
160
Figure BR112012008014A2_D0175
161
Esquema 16:
Figure BR112012008014A2_D0176
Figure BR112012008014A2_D0177
Etapa 1: A uma solução do tíofeno (Esquema 3) (238 mg, 0,54 mmol) em THF anidro (2,5 ml) a -78°C adicionou-se uma solução de 5 LHMDS (1,0 M em THF, 1,63 ml). Uma solução resultante foi agitada a 78°C durante 1 hora. A esta solução adicionou-se iodeto de metila (0,086 ml, 1,36 mmol). Uma solução resultante foi agitada a -78°C durante mais 1,25 hora. Após este tempo, adicionou-se água e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (3x).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 80:20 de hexanos:EtOAc) dando o isômero trans H de eluição mais rápida (20 mg, 8,1 %) e o isômero cis I de eluição mais lenta (168 mg, 68 %).
Etapa 2: A uma solução de I (16 mg, 0,035 mmol) em CH2C12 (1 ml) adicionou-se TFA (1 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Uma solução foi concentrada dando Exemplo 96 (15 mg) como o sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método A): ír = 2,79 min, m/e = 354,2 (M+H).
162
Tabela IX: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 16 exceto por se usar
NaHMDS em lugar de LHMDS na etapa 1.
Núcleo Halogeneto de alquila Exemplos LCMS MH+ observa do LCMS tempo de retenção (min) Método de LCMS
51 f v A || Ψ ° Γ- 97 NH F aaa A s A F 318,1 2,02 B
98 NH lí . V H7 i . γ ti UA F 318,0 2,44 B
NBoc U F LJ c F Mel 99 IA F HN N ÇHTo F 304,0 1,77 B
F wAlte Çu 5 F - cr 100 NH F HnA''’ 1 1 5 f 348,1 2,12 B
í|! MN ! A Mel 101 Ν·_ 0 HN / A íi Ί A.-A 0 369,0 2,16 B
Esquema 17:
Figure BR112012008014A2_D0178
2n
P<HdpCflCI2<|-faCo
ÜMA
Figure BR112012008014A2_D0179
Ex. 102
Um frasco de micro-ondas fechada hermeticamente contendo uma calda do tiofeno do Esquema 13 (74 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2C12 (19 mg, 0,023 mmol), zinco (8,2 mg, 0,12 mmol), cianeto de zinco (11 mg, 0,094 mmol) em N,N-dimetilacetamida (2,0 ml) foi desgaseificada 10 por meio de borbulhamento de N2 através da mistura durante 5 min. A mistura
163 foi então aquecida a 85°C com agitação durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com Et2O. A camada orgânica foi lavada com água (2x), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (SiO2: 95:5 CH2Cl2:MeOH) dando Exemplo 102 (15 mg). Dados de LCMS: (método A): tR = 2,22 min, m/e = 319,2 (M+H).
Figure BR112012008014A2_D0180
J K R-Boc
Ex. 103 R-H
Um recipiente para micro-ondas de 20 ml foi secado com chama e resfriado em vácuo, depois retro-enchido com N2, seguido de dois ciclos de vácuo/N2 de retro-enchimento. A anilina (Esquema 10) (55 mg, 142 jumol), Pd2dba3-CHC13 (17 mg, 19 pmol), di-t-butilfosfinil-2-bifenila (15 mg, 50 pmol), t-butóxido de sódio (31 mg, 322 μηιοί) e 4-bromo-2,2difluorobenzo[d][l,3]dioxol J (48 mg, 202 jumol) foram suspensos em tolueno anidro (2 ml), o frasco de micro-ondas foi fechado hermeticamente e colocado em um banho de óleo preaquecido a 65°C. Após agitação durante 18 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (Ix), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em pressão reduzida dando um óleo amarelo, que foi submetido a cromatografia em sílica-gel usando-se 0—>20 % de EtOAc/hexanos como eluente dando intermediário K como uma película (39 mg). Este intermediário foi desprotegido com TFA (2 ml) em CH2C12 (3 ml) à temperatura ambiente, depois diluído com tolueno (5 ml), concentrado em pressão reduzida, e submetido a RP-HPLC (Cl 8, 30 ml/min, 10 %-100 % de MeCN/H2O) com TFA a 0,1 %) dando Exemplo 103 com 32 % de rendimento (24,9 mg, sal de TFA). LCMS (condições C): tR = 3,44 min, m/e = 443,2 (M+H).
ία
Tabela IXa: Os Exemplos a seguir foram preparados usando-se métodos descritos no Esquema 18, com a seguinte modificação: A reação de acoplamento foi realizada a 80°C:
Exemplos (dados de LCMS listados com cada composto: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
103a 'i-, ,V 2*01 min, D 103b rOjC ΜΗ:389 1.88 roin.D
Esquema 19:
Figure BR112012008014A2_D0181
11 —BF3K
PdíOAcfe RuPhos; BotoQ, EtjN
Figure BR112012008014A2_D0182
2) TFA
Etapa 1: Em um frasco de micro-ondas contendo 3 ml de tolueno/água (3:1) adicionou-se tebromotiofeno do Esquema 3 (50 mg, 0,11 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmoi), RuPhos (21 mg, 0,04 mmol), ciclopropil trifluoroborato de potássio (17 mg, 0,12 mmol) e CS2CO3 (108 mg, 0,33 mmol). O frasco foi fechado hermeticamente e o frasco foi purgado com N2. A mistura foi então aquecida a 70°C durante 12 horas. Adicionou-se mais Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol), RuPhos (21 mg, 0,04 mmol), ciclopropil trifluoroborato de potássio (17 mg, 0,12 mmol) e a mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a 70°C durante mais 12 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite e extraída com CH2C12. A camada aquosa foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi então dissolvida em CH2C12. A esta solução adicionou-se Boc2O (24 mg, 0,11 mmol) e Et3N (13 mg, 0,13 mmol). Uma solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma solução foi concentrada e o produto bruto foi purificado via TLC preparativa (SiO2; 70:30 de hexanos:EtOAc).
165
Etapa 2: O Exemplo 104 foi preparado a partir do material acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Dados de LCMS: (método A): ír = 2,85 min, m/e = 334,2 (M+H).
Esquema 20:
Figure BR112012008014A2_D0183
dioxano
A biaril cetona foi formada usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 15 etapa 1.
Tabela X: Os exemplos a seguir foram formados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema la partindo da cetona no
Esquema 20 e da sulfonamida apropriada da Tabela L
Exemplos (dados de LCMS Estados com cada composto: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
105 bíH HN-'b''-''- S._ yj- 'o 106 A HH'’
—o
Ν'Β*:374.9, 2.13 min, B ΜΗΊ388.9,2.22 min, B
Tabela XI: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2.
Carbamato Exemplos LCMS MH+ observado LCMS tempo de retenção (min) Método de LCMS
NBoc ΗΝ^'Ν'' Br—Z J1J 6 107 NH HN'bc s-4-4=° ü 374,2 2,81 A
NBoc A HN N Br—Λ/br 0 V-V ° α 108 NH A HN N Z-V ° Cl 374,2 22,69 A
166
Esquema 21:
NBog
HN Ν'
Figure BR112012008014A2_D0184
1) MelUIgBr; (-BuU;
o-g -.....BWE— tl o 2) Na&Hí
Figure BR112012008014A2_D0185
N
O
N80C
Figure BR112012008014A2_D0186
Etapa 2
Etapa 1: A uma solução do brometo (Tabela 11b, entrada 14) (500 mg, 1,11 mmol) em THF (7 ml) a -20°C adicionou-se uma solução de MeMgBr (3 M em Et2O, 0,48 ml, 1,4 mmol). A solução foi agitada durante 30 min a -20°C. A solução foi então resfriada a -78°C. A solução adicionou-se tBuLi (1,7 M em pentano, 1,6 ml, 2,8 mmol). A solução foi agitada durante 2 h a -78°C. A solução adicionou-se DMF (0,13 ml, 1,7 mmol). A solução foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente ao longo de 2,5 horas. A solução adicionou-se então NH4C1 sat. (aq.) (20 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre
Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 3:1 de heptano:EtOAc) dando o aldeído (237 mg, 54 %).
A uma solução do aldeído (1,04 g, 2,60 mmol) em MeOH (10 ml) a 0°C adicionou-se de maneira fracionada, ao longo de 3 min, NaBH4 (197 mg, 5,21 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 20 min. A solução adicionou-se então NH4C1 sat. (aq.) (30 ml) e a mistura foi extraída com CH2C12 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 1:1 de heptano:EtOAc) dando o álcool (949 mg, 91 %).
Etapa 2: A uma solução do álcool da etapa 1 (105 mg, 0,26 mmol) e trifenilfosfino (102 mg, 0,39 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se 3fluorofenol (0,030 ml, 0,33 mmol). A esta solução adicionou-se por gotejamento DIAD (0,075 ml, 0,39 mmol) e a solução resultante foi agitada
167 durante 2 horas. A reação foi carregada em uma coluna de flash em SiO2 e purificada (eluição de gradiente de 100:0 a 0:100 de heptano:EtOAc) dando o éter (73 mg, 56%).
Ex. 109 foi preparado a partir do material acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. LCMS (condições B): tR = 2,10 min, m/e = 396,0 (M+H).
Tabela XII: Os exemplos a seguir foram preparados a partir do álcool benzílico descrito no Esquema 21 etapa 1 usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 21 etapa 2 usando-se o álcool de arila apropriado.
(dados de LCMS listados con Exemplos a cada composto: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
110 NH F JL \sx/ £ P MH\4i2.0,2.17 min, B 111 NH f A MFT:4i3.0, 2.02 πιίιι,Β 112 NH /Az # V-L -A ΜΗΤ397Ό, 1.99 min, B
113 NH z-Z O-Mr A7 £/t Μ1Γ:396.0, 2.06 min, B 114 MM —ΖηΛι''' X=/ = u vy MHL397.1, L96 B 115 NH / A QPr ÍJ ΜΗ*’:412.9, 2.08
Esquema 22:
Figure BR112012008014A2_D0187
A uma solução agitada do brometo (Tabela Ilb, entrada 14, 2,55 g, 5,66 mmol) em THF anidro (45 ml) adicionou-se uma solução de MeMgBr (3 M em Et2O, 2,4 ml, 7,20 mmol) a -78°C sob nitrogênio. Após ter-se completado a adição, a mistura de reação foi agitada durante 20 min. Após este tempo, adicionou-se por gotejamento uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 5,1 ml, 12,8 mmol) ao longo de 5 min. A mistura de reação foi então agitada durante 50 min a -78°C e o banho de resfriamento foi
168 removido. Gás de CO^ foi borbulhado na mistura de reação durante 50 min. Após este tempo, a reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (50 ml) e ácido clorídrico 1 N (aq.) (100 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (síHca, 10 % de metanol/cloreto de metileno) dando o ácido carboxílico (1,49 g, 53 %).
Tabela XIII: Os exemplos a seguir foram preparados usando10 se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b usando-se o ácido do Esquema 22 e a aril amina apropriada. As relações molares usadas para o ácido, amina e BOPC1 foram de 1:1,3:1,5 respectivamente.
Exemplos (dados de I.CMS: M1T observado, tempo de retenção dc TTPT .C c método de t.CMS)
116 IW F 1 >P r MH1:459.0,2.35 min, B 117 HW 1= J _Z __AHi ,/ í X t MH r i MHT460.1, 2.02 min, B
ríl / .Az* f E
Ô-Mr
ãt, ’
.118 X iJH 119
0 F^
cr MHT410.E 1.74 min, B
L86 min, B
169
Esquema 23:
Figure BR112012008014A2_D0188
Em um fiasco hermético de fundo redondo contendo uma solução do brometo (Tabela V: intermediário Boc para o Ex. 29) (48 mg, 0,084 mmol) em EtOAc (4 ml) sob uma atmosfera de N2 adicionou-se iPr2NEt (22 pL, 0,13 mmol) e 10 % de Pd/C, tipo Degussa (9,0 mg, 0,0042 mmol). O fiasco foi evacuado e retro-enchido com D2 (3x). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de D2 durante 4,5 horas. A mistura foi purgada com N2, filtrada e concentrada. O resíduo foi repartido enfie EtOAc e 1/2 NaHCO3 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando o deuterado (38 mg, 92 %) como um sólido branco. O Exemplo 120 foi preparado como seu sal de TFA a partir do material acima usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2, dados de LCMS: (método D): ír = 1,76 min, m/e = 393,0 (M+H).
Esquema 24:
Figure BR112012008014A2_D0189
Figure BR112012008014A2_D0190
ξχ. 121
Etapa 1: Ao 5-hidroxipicolinato cloridrato de metila preparado no Esquema llh (0,40 g, 2,1 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,88 g, 6,3 mmol) e (2-bromoetóxi)-t-butildimetilsilano (0,68 ml,
170
3,2 mmol). A reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 18 h. Adicionouse outro equivalente de (2-bromoetóxi)-t-butildimetilsilano e a reação foi agitada durante mais 1,5 h a 90°C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se água. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex) ao longo de 30 minutos dando o produto (0,31 g, 47 %).
Etapa 2: Ao composto preparado na etapa 1 (0,31 g, 1,0 mmol) em THF (1,5 ml) adicionou-se LiOH 2N (1,5 ml, 3 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O pH da reação foi ajustado em pH~4 usando-se ácido cítrico aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o ácido carboxílico (0,18 g, 60 %).
Etapa 3: A anilina preparada no esquema 10 (0,15 g, 0,39 mmol) em piridina (1,5 ml) adicionou-se o ácido carboxílico preparado na etapa 2 (0,17 g, 0,58 mmol) seguido de BOPC1 (0,23 g, 0,89 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 h. A reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi recolhido em EtOAc e lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o produto amida (0,14 g, 54 %).
Etapa 4: Ao produto da etapa 3 (0,20 g, 0,30 mmol) em THF (1 ml) adicionou-se TBAF (1,0 M em THF, 0,33 ml, 0,33 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Adicionou-se EtOAc à mistura de reação e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-70 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos)
171 dando o álcool (0,14 g, 85 %). Àquele produto (0,14 g, 0,25 mmol) em DCM (2 ml) adicionou-se TFA (2 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe concentrada em vácuo. A reação foi então agitada durante 1 h com metanol (1 ml) e 7N NH3/MeOH (0,5 ml). A reação foi então concentrada em vácuo e recolhida em EtOAc. A mistura foi lavada com
NaHCO3 saturado, água e salmoura, secada (MgSCh), filtrada, e concentrada em vácuo dando o Exemplo 121 (0,10 g, 88 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,68 min, m/e = 452,0 (M+H).
Esquema 25 fvci ' Hjí1íií - ? |íVc'Fiap:i3.. ? íV* 11 !
Jítiipa 4 Qj rã·
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Figure BR112012008014A2_D0191
Etapa 1: A 2-cloro-5-hidroxipiridina (10 g, 80 mmol) em 1,5 M de NaOH (aq.) (67 ml) a 0°C adicionou-se tiofosgênio (6,0 ml, 79 mmol) em clorofórmio (46 ml) por gotejamento. Após a adição, a reação foi agitada durante 2 h. A mistura foi então extraída com CHC13. As camadas combinadas de CHC13 foram lavadas com HC1 IN (aq.) e água, secadas (MgSCU), e filtradas. Nesta solução borbulhou-se gás Cl2 até que a reação esquentasse (~1 minuto). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então borbulhou-se gás Cl2 novamente através da mistura. A reação foi então agitada durante 18 h. Borbulhou-se então gás nitrogênio através da mistura de reação para remover o gás Cl2 residual. A reação foi então concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida [Cis (800g) 5 % (2 volumes de coluna (VC), 5-100 % (10 VC, 100 (2 VC; ácido fórmico a 0,1 %/água/ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila] para dar o triclorometil éter (4,0 g, 21 %).
172
Etapa 2: A trifluoreto de antimônio (4,1 g, 22,7 mmol) e pentacloreto de antimônio (0,22 ml, 1,7 mmol) a 120°C adicionou-se o triclorometiléter preparado na etapa 1 (2,8 g, 11,3 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C, agitada durante lhe então resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se DCM e NaHCO3 saturado (aq.) e a camada aquosa foi extraída com DCM. A combinação foi lavada com 20 % de KF (aq.), água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo dando o produto (2,0 g, 83 %).
Etapa 3: Ao clorodifluorometiléter preparado na etapa 2 (2,0 g, 9,3 mmol) em propanonitrila (11 ml) adicionou-se bromotrimetilsilano (2,8 ml, 21 mmol). A reação foi aquecida a 100°C e agitado durante 6,5 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e concentrados em vácuo dando um produto (2,1 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4: A bromopiridina preparada na etapa 3 (0,33 g, 1,3 mmol) em DMF (2,7 ml) em um frasco de reação de micro-ondas borbulhouse gás N2 durante 5 minutos. Adicionou-se Zn(CN)2 (0,22 g, 1,9 mmol) e borbulhou-se gás nitrogênio através da mistura de reação durante 5 minutos. Adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,078 g, 0,07 mmol) e borbulhou-se gás nitrogênio através da reação durante 5 minutos. O vaso de reação foi tampado e aquecido a 100°C, depois agitado durante 2,5 h e resfriado à temperatura ambiente. Adicionou-se água e EtOAc e a combinação foi então filtrada através de um leito de Celite lavando-se com EtOAc. O filtrado foi então extraído com EtOAc. Os orgânicos foram então combinados e lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e concentrados em vácuo, depois purificados por meio de cromatografia em silica-gel (0-8 % de EtOAc hex ao longo de 30 minutos) dando produto (0,21 g, 81 %).
Etapa 5: Ao nitrila preparado na etapa 4 (0,21 g, 1,0 mmol) em
173 etanol (2 ml) adicionou-se LiOH 2N (aq.) (2,7 ml). A reação foi aquecida a 100°C e agitada durante 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o etanol removido em vácuo. O pH do aquoso foi ajustado em pH~4 usandose ácido cítrico aquoso saturado. Adicionou-se cloreto de sódio sólido e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando um sólido branco (0,14 g, 62 %).
Etapa 6: A anilina preparada no esquema 10 (0,20 g, 0,52 mmol) em THF (0,84 ml) a 0°C adicionou-se o ácido carboxílico preparado na etapa 5 (0,14 g, 0,63 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,6 mmol), e 50 % de anidrido cíclico de ácido 1 -propanofosfônico em acetato de etila (0,42 ml, 0,71 mmol), respectivamente. A mistura de reação foi então filtrada durante lha 0cC e então mais uma hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água à reação e a mistura foi agitada vigorosamente durante 20 minutos. A mistura foi então extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando a amida (0,26 g, 84 %). À amida (0,26 g, 0,44 mmol) em D CM (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se TFA (0,68 ml, 8,8 mmol). A reação foi agitada durante 18 h e então concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM e agitada com NaHCO3 saturado (aq.). A mistura foi extraída com DCM. As camadas de DCM combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o Exemplo 122, dados de LCMS: (método D): tR = 2,06 min, m/e = 492 (M+H).
174
Esquema 26
Figure BR112012008014A2_D0192
Etapa 1
Figure BR112012008014A2_D0193
Figure BR112012008014A2_D0194
Etapa 3
Figure BR112012008014A2_D0195
Figure BR112012008014A2_D0196
Etapa 1: A trifluoreto de antimônio (4,05 g, 23 mmol) e pentacloreto de antimônio (0,22 ml, 1,7 mmol) a 120°C adicionou-se o triclorometil éter preparado na etapa 1 do Esquema 25 (2,80 g, 11 mmol). A reação foi aquecida a 165°C sob nitrogênio e agitada durante 14 h e então aquecida a 175°C e agitada durante mais 4 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A massa sólida resultante foi agitada vigorosamente com NaHCO3 saturado (aq.) [Evolução de gás!] e EtOAc. A mistura foi filtrada através de um plugue de Celite lavando-se com EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) (0,90 g, 40 %).
Etapa 2: O trifluorometiléter preparado na etapa 1 foi convertido à bromopiridina de acordo com o procedimento na etapa 3 do esquema 25.
Etapa 3: A bromopiridina preparada na etapa 2 foi convertida à cianopiridina de acordo com o procedimento na etapa 4 do esquema 25.
Etapa 4: A cianopiridina preparada na etapa 3 foi convertida ao ácido piridil carboxílico de acordo com o procedimento na etapa 5 do esquema 25.
Etapa 5: O ácido piridil carboxílico preparado na etapa 4 foi
175 convertido ao Ex. 123 de acordo com os procedimentos na etapa 6 do esquema 25. LCMS (condições D): tR = 2,04 min, m/e - 476,0 (M+H).
Esquema 27
Figure BR112012008014A2_D0197
Í>qísc.ííiJi 13
Etapa 1: Ao bromotiofeno preparado no esquema 13 (1,34 g, 2,83 mmol) em THF (9,2 ml) a 0°C adicionou-se cloreto de metilmagnésio (3,0 M em THF, 1,18 ml, 3,54 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos a 0°C e então resfriada a -78°C. n-Butil lítio (2,5 M em hexanos, 2,55 ml, 6,38 mmol) foi adicionado ao longo de 10 minutos. A reação foi agitada durante 1 hora a -78° e então borbulhou-se gás CO2 através da reação. O banho frio foi removido e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto se continuava a borbulhar gás CO2 através da mistura. A mistura adicionou-se HC1 1 N (aq.) e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-80 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o ácido carboxílico (0,97 g, 78 %).
Etapa 2: Ao ácido carboxílico preparado na etapa 1 (0,027 g, 0,06 mmol) em piridina (0,25 ml) adicionou-se 2-amino-6-metilpmdina (0,013 g, 0,12 mmol) e cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,024 g, 0,09 mmol). A reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e então concentrada em vácuo. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa em sílica-gel (1000 μηι de SiO2, 30 % de EtOAc/hexano) dando produto (13 mg, 40 %). À amida (0,065 g, 0,14
176 mmol) em DCM (0,4 ml) adicionou-se TFA (0,2 ml). A reação foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente e então concentrada em vácuo dando o Ex. 124 como o sal de TFA. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,59 min, m/e = 428,0 (M+H).
Tabela XIV: Os exemplos a seguir foram preparados usandose procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 27 usando-se as aril aminas apropriadas.
Figure BR112012008014A2_D0198
Figure BR112012008014A2_D0199
Etapa1
Figure BR112012008014A2_D0200
Etftpü 2
Figure BR112012008014A2_D0201
Etapa 1: Ao aldeído (intermediário do Esquema 21 etapa 1
177 antes do tratamento com NaBH4) (0,10 g, 0,2 mmol) em metanol (1,5 ml) e o piridina (0,5 ml) adicionou-se peneiras moleculares de 4 A (100 mg), 2amino-5-fluoropiridina (0,056 g, 0,5 mmol), e ácido acético (0,02 ml, 0,35 mmol). A reação foi aquecida a 50°C e agitada durante 18 h. Após resfriamento à temperatura ambiente adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (0,5 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-35 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando produto (0,077 g, 78 %).
Etapa 2: Ao material preparado na etapa 1 (0,077 g, 0,16 mmol) em DCM (0,4 ml) adicionou-se TFA (0,24 ml, 3,1 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM e lavado com NaHCO3 saturado (aq.) água, e salmoura. A camada de DCM foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi então recolhido em DCM e adicionou-se excesso de HC1
2N/éter. A mistura foi concentrada dando o Ex. 131 (57 mg) como o sal de
HC1. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,56 min, m/e = 396,2 (M+H).
Esquema 29:
Figure BR112012008014A2_D0202
Etapa 1: A 7-cloroquinaldina (1,2 g, 6,5 mmol) em THF (80 ml) adicionou-se bis(pinacolato)diboro (1,9 g, 7,6 mmol), cloridrato de 1,3bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno (0,17 g, 0,4 mmol), e acetato de potássio (1,6 g, 16 mmol). Borbulhou-se nitrogênio através da reação durante 10 minutos. Adicionou-se acetato de paládio (0,044 g, 0,20 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 6 horas. A reação foi filtrada através de um plugue de sílica-gel lavando-se com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O filtrado foi purificado por meio de cromatografia
178 em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o és ter borônico (0,97 g, 55 %).
Etapa 2: Ao éster borônico preparado na etapa 1 (0,78 g, 2,9 mmol) em THF (6 ml) adicionou-se água (24 ml) e metaperiodato de sódio (0,93 g, 4,4 mmol). A reação foi agitada durante lhe então adicionou-se 3M de HC1 (aq.) (19 ml). A mistura foi agitada durante 45 minutos e então extraída com EtOAc. A camada aquosa foi então basificada com NaHCO3 saturado (aq.) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo dando o ácido borônico (0,34 g, 63 %).
Esquema 30:
Figure BR112012008014A2_D0203
Figure BR112012008014A2_D0204
Figure BR112012008014A2_D0205
Etapa 1: Ao brometo (Tabela Ilb, entrada 14) (0,15 g, 0,33 mmol) em um frasco de reação de micro-ondas adicionou-se t-butanol (1,5 ml), ácido l-(t-butoxicarbonil)-indol-2-borônico (0,16 g, 0,60 mmol) e carbonato de potássio aquoso (2M, 0,25 ml, 0,50 mmol). Borbulhou-se nitrogênio através da mistura de reação durante 10 minutos. Adicionou-se PdCl2(dppf) (0,054 g, 0,066 mmol) e borbulhou-se nitrogênio através da reação durante 5 minutos. O vaso de reação foi tampado, aquecido a 65°C, e agitado durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca (MgSC ), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o produto biarila (0,12 g, 60 %).
Etapa 2: Ao produto preparado na etapa 1 (0,12 g, 0,20 mmol) em DCM (2 ml) adicionou-se TFA (2 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe então concentrada em vácuo dando o Ex. 132 como
179 um sal de TFA (0,078 g, 78 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,96 min, m/e = 387,0 (M+H). O resíduo foi purificado adicionalmente conforme necessário por meio de cromatografia de fase invertida [Cig 5 % (2 volumes de coluna (VC), 5-100 % (10 VC, 100 (2 VC; ácido fórmico a 0,1 5 %/água//ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila].
Tabela XV: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 30 usando-se os brometos de arila e ácidos borônicos apropriados.
(darfos lL-I.CMS: Mil' . Ext tuples o, Icmpti dc rcl.^rçiiO dc IIPl.C e ncLixlii :L F.CMSt
133 i 1 / NU A s HM N 'η.Α,λ, A./S-O υς ° MíT :417.0,1,93 min, P 134 ,Λ\ NH ΧΥ'ΝΗ HhXv Ip 6 Μ1Γ :401.0, 2.01 kilii, D 135 I HrXtZ í ,r o M1T:412.(1,1,93 min, D
136 NH A\ A HJjl N '-'F Mff’:42L0.2.03 min, D 137 NH HrjAN·-·' MH1:420.0, 2.07 min. D 138 NH Ρ'Ά., HN'-NX x^/ '--d VH4:435.0, 1.68 min, D
139 NH Hr-rXX Mil.1:409.0, 1.95 min, D 140 NH A . F HM N à h s-AA:i XXv ° '-fo- - 'Cl MH7428.Ú, 1.99 min, D 141 NH A awe u ηιΑΆ A-A ,s-Aa° O> A, ° MH‘:439.0,1.96 min, D
1.41a Cx Cl ΛΛ c a VVÍ ' A 1 -· O Cl . MET;443.0, 2.13min,D ** A Φ t i **
180
Esquema 31:
Figure BR112012008014A2_D0206
Figure BR112012008014A2_D0207
Figure BR112012008014A2_D0208
Etíipa 4
Figure BR112012008014A2_D0209
Etapa 1: A 7-azaindol (1,5 g, 12,7 mmol) em DMF (30 ml) a 0°C adicionou-se NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,56 g, 14 mmol). A reação foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois resfriada a -40°C (banho de resfriamento de EtOAc/CO2). Adicionou-se então (2-(Clorometóxi)etil) trimetilsilano (2,5 ml, 14 mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada (MgSOã), filtrada, e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílicagel (0-10 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o indol protegido com SEM (2,9 g, 91 %).
Etapa 2: Ao indol protegido com SEM preparado na etapa 1 (0,99 g, 4,0 mmol) em THF (10 ml) a -40°C adicionou-se n-BuLi (2,5 M em hexanos, 1,9 ml, 4,8 mmol). A mistura foi agitada a -40°C durante lhe então adicionou-se triisopropil borato (1,2 ml, 5,2 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto era agitada durante 18 h. A mistura de reação adicionou-se HC1 IN (aq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi ajustada em pH~5 usando-se NaHCO3 saturado (aq.). A mistura foi extraída com éter. Os extratos de éter combinados foram lavados com água e salmoura, secados
181 (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-50 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o ácido indol borônico (0,20 g, 17 %).
Etapa 3: Ao brometo (Tabela Ilb, entrada 14) (0,21 g, 0,46 mmol) em t-butanol (3 ml) [] um frasco de reação de micro-ondas adicionouse o ácido borônico preparado na etapa 2 (0,20 g, 0,68 mmol) e 2M de K2CO3 (aq.) (0,34 ml, 0,68 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da reação durante 10 minutos. Adicionou-se PdCl2(dppf) (0,075 g, 0,092 mmol) e a reação foi fechada hermeticamente e aquecida a 65°C. Após 3 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura (MgSO), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o produto de acoplamento (0,21 g, 74 %).
Etapa 4: Ao produto de acoplamento preparado na etapa 3 (0,086 g, 0,14 mmol) adicionou-se 4M de HCI em etanol (6 ml). A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 20 h. A reação foi concentrada em vácuo e então purificada por meio de cromatografia de fase invertida (Cie: eluiçao de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico) dando o Ex. 142 (0,030 g). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,67 min, m/e = 388,0 (M+H).
Esquema 32:
Figure BR112012008014A2_D0210
Etapa 1
Figure BR112012008014A2_D0211
Etapa 1: À nitropiridina (5,1 g, 30 mml) em DMF (5 ml) adicionou-se l,l-metóxi-N,N-dimetilmetanamina (15 ml, 110 mmol). A reação foi aquecida a 130°C e agitada durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e então adicionada em um béquer de gelo. O sólido
182 resultante foi isolado por meio de filtraçao dando produto (5,9 g, 88 %).
Etapa 2: A enamina preparada na etapa 1 (5,9 g, 26 mmol) em etanol (275 ml) adicionou-se 10 % de paládio sobre carbono, tipo Degussa (1,5 g). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (15 psi [103,5 kPa]) durante 15 minutos. A reação foi filtrada através de um leito de celite lavando-se com DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo dando o indol (4,3 g, 61 %).
Esquema 33:
N0CC
Figure BR112012008014A2_D0212
NH
Figure BR112012008014A2_D0213
Br. 143
Etapa 1: O 4-azaindol foi protegido com o grupo SEM de acordo com o procedimento descrito na etapa 1 do Esquema 31.
Etapa 2: O indol protegido com SEM preparado na etapa 1 foi convertido ao ácido 2-borônico de acordo com o procedimento descrito na etapa 2 do Esquema 31.
Etapa 3: Ao ácido indol 2-borônico protegido com SEM preparado na etapa 2 (0,40 g, 1,37 mmol) em um frasco de reação de microondas em t-butanol (3 ml) adicionou-se carbonato de potássio (2M, 0,6 ml, 1,1 mmol) e o bromotiofeno preparado no esquema 13 (0,36 g, 0,76 mmol). Borbulhou-se nitrogênio através da mistura de reação durante 10 minutos após o que se adicionou PdClfrdppf) (0,12 g, 0,15 mmol). O vaso de reação foi tampado e aquecido a 65°C. A reação foi agitada durante 16 h e então resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM (2 ml) e adicionou-se (Boc)20 (166 mg). A
183 reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada em vácuo dando um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-40 % de EtOAc/hex) dando uma mistura do produto desejado e produto bis-boc (360 mg). A mistura foi levada 5 diretamente à etapa seguinte.
Etapa 4: A biarila preparada na etapa 3 (0,28 g, 0,43 mmol) foi aquecida em HC1 4N em etanol (12 ml) a 65°C durante 12 h. A reação foi concentrada em vácuo dando o material desejado e o intermediário Nhidroximetila indol. A mistura foi recolhida em acetona (2 ml) e etanol (1 ml) 10 e adicionou-se carbonato de potássio (0,15 g, 1,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lhe então adicionada a NH4C1 saturado (aq.). A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de TLC 15 preparativa em gel (10 % de MeOH/DCM) dando o Ex. 143 (0,10 g, 57 %).
Dados de LCMS: (método D): tR = 1,67 min, m/e = 410,0 (M+H). (Altemativamente, o resíduo podería ser purificado por meio de cromatografia de fase invertida [Cqg 5 % (2 volumes de coluna (VC), 5-100 % (10 VC, 100 (2 VC; ácido fórmico a 0,1 %/água/ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila]).
184
Tabela XVI: Usando-se as condições descritas no Esquema 33, os exemplos a seguir foram preparados a partir dos brometos de arila e ácidos aril borônicos apropriados.
Figure BR112012008014A2_D0214
1) D2, Pd/G iPr2N£t FlOAo
Figure BR112012008014A2_D0215
Erapa 1
Figure BR112012008014A2_D0216
2) TFA,
CH2CI;
Figure BR112012008014A2_D0217
EX. 148
Frapa 2
Etapa 1: A uma calda da anilina do Esquema 10a (95 mg, 0,20 mmol), ácido picolínico (30 mg, 0,25 mmol) e BOPC1 (78 mg, 0,31 mmol) em CH2C12 (4 ml) a 0°C adicionou-se iPr2NEt (89 pL, 0,51 mmol). A mistura 10 resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi repartida entre CH2C12 e água. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via TLC preparativa (SiO2: 1:1 de hexanos:EtOAc) dando a arnida (47 mg, 40 %) como um sólido 15 branco.
185
Etapa 2: O Ex. 148 foi preparado como seu sal de TFA a partir do material acima usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 23. Dados de LCMS: (método D): ír = 1,75 min, m/e = 393,0 (M+H).
Esquema 35:
Figure BR112012008014A2_D0218
Figure BR112012008014A2_D0219
Exemplo 149
Etapa 1: A uma mistura de anilina à temperatura ambiente (Esquema 10, 0,1 g, 0,26 mmol), 2 ml de DCM, diisopropiletilamina (45 pL, 0,26 mmol), e trifluoroacetofenona (0,045 g, 0,26 mmol) adicionou-se lentamente, por gotejamento, tetracloreto de titânio (1,0 M em DCM, 0,26 ml, 0,26 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas. Bicarbonate de sódio aquoso saturado foi então despejado na reação, formando um precipitado branco, que então foi filtrado através de celite. A celite foi lavada com DCM e o filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na^SCU), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o composto imina (0,051 g, 36 %).
Etapa 2: A imina preparada na Etapa 1 (0,051 g, 0,09 mmol) sob agitação em 2 ml de MeOH adicionou-se boroidreto de sódio (0,007 g, 0,18 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrada à secura em vácuo. A reação foi purificada por meio de RP HPLC preparativa (10-100 % de acetonitrila com ácido fórmico a 0,1 %/água com ácido fórmico a 0,1 % ao longo de 22 minutos) dando o produto amina. Este material foi tratado com 2 ml de 20 % TFA/DCM durante 1 hora, e então concentrado em vácuo dando o Exemplo 149 (mistura a 1:1 de
186 díaesterômeros) como um sal de trifluoroacetato (39 mg, 75 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,97 min, m/e = 445,0 (M+H).
Tabela XVII: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 35:
Exemplos (dados de LCMS: Mil· observado, tempo de retenção de HPLC e método de T.CMS)
150
Figure BR112012008014A2_D0220
151
Figure BR112012008014A2_D0221
Figure BR112012008014A2_D0222
MfT:446.0, 1.87 mín,D
ΜΗΛ464.0,1.93 mm. D
152
Figure BR112012008014A2_D0223
F
Figure BR112012008014A2_D0224
MIT :451.0, 1.93 min, D
Tabela XVIII: O Exemplo a seguir foi preparado como uma mistura de díaesterômeros usando-se a sequência a seguir: (1) Esquema 35,
Etapa 1, (2) Esquema 11b, Etapa 2:
Exemplo (dados de LCMS: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
Figure BR112012008014A2_D0225
Etapa 1: À anilina (Tabela IV, entrada 5 0,2 g, 0,5 mmol) sob agitação à temperatura ambiente em ácido acético glacial (5 ml) adicionou-se por
187 gotejamento uma solução de nitrito de sódio (0,035 g, 0,5 mmol) em água (0,25 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente 6 h, depois concentrada à secura em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-100 % de EtOAc/hexanos ao longo de 30 minutos) dando o composto indazol como um sólido (0,060 g, 29 %).
Etapa 2: O material da etapa 1 (0,005g, 0,012 mmol) foi tratado de acordo com o Esquema 11b, etapa 2 dando o Exemplo 155 como o sal de TFA (0,005 g, 97 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,63 min, m/e = 312,0 (M+H).
Esquema 37:
Figure BR112012008014A2_D0226
Figure BR112012008014A2_D0227
Eiemplü ^56
Ao composto aminopiridina (Tabela Illb, 0,068 g, 0,17 mmol) sob agitação em 1,68 ml de uma proporção a 4:1 de DMF:diisopropiletilamina à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de 5-cloropicolinoíla (Esquema 1 lb) e 1 cristal de DM AP. A reação foi aquecida a 50°C e agitada durante 48 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-60 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos, depois 60-100 % de EtOAc/hexanos 20-30 minutos) dando um produto de amida (0,014 g, 15 %). Este material foi tratado de acordo com o Esquema 1 lb, etapa 2 dando o Exemplo 156 (0,014 g, 97 %) como um sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,91 min, m/e = 443,0 (M+H).
188
Tabela XIX: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 37 usando-se cloretos ácidos da Tabela
IVj:
Exemplo (dados de LCMS: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
157 ’ rU. / 158
a Laci
Μ1ί·;477.0, 1.93 min, D MH':440.0,1.84 min, D
Esquema 38:
Figure BR112012008014A2_D0228
Figure BR112012008014A2_D0229
Ao Exemplo 154 (0,020 g, 0,04 mmol) sob agitação em 2 ml de EtOH adicionou-se 10 % de paládio sobre carbono (0,010 g). Esta solução foi submetida a uma atmosfera de hidrogênio (balão) e agitada durante 16 horas. A reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado 10 foi concentrado à secura em vácuo e purificado por meio de RP HPLC preparativa (10-100 % de acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico /água com ácido fórmico a 0,1 % ao longo de 22 minutos) dando o Exemplo 159 como uma mistura de diaesterômeros como um sal de formiato (0,013 g, 65 %).
Dados de LCMS: (método D): tR = 1,92 min, m/e = 397,0 (M+H).
Esquema 39:
Figure BR112012008014A2_D0230
Figure BR112012008014A2_D0231
Exemplo 160
Etapa 1: À anilina (Esquema 10, 0,1 g, 0,26 mmol) sob agitação em 3 ml de DCM adicionou-se trietilamina (54 pL, 0,39 mmol) e cloreto de 1-piperidinecarbonila (34 pL, 0,27 mmol), e a mistura foi deixada
189 agitando durante 3 dias à temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-80 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando um produto de uréia (0,093 g, 72 %). Este composto foi então tratado de acordo com o Esquema 11b, Etapa 2 dando o Exemplo 160 (0,094 g, 98 %) como um sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método D); tR = 1,75 min, m/e = 398,2 (M+H).
Tabela XX: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 39 usando-se o cloreto de carbonila apropriado:
Exemplo (dados de LCMS: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
161 —i HN f Gko y v 161a
1 “P. } Q
Άρ
MHV384.2, t.61 min, D MlT:400.0f t.47 mm. D
Esquema 40:
Figure BR112012008014A2_D0232
Ex. 162
O composto de bromopiridina (Esquema 7a, etapa 6) 0,07 g, 0,16 mmol) juntamente com O-anisidina (22 μΕ, 0,19 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,003 g, 0,003 mmol), 2,2’bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila racêmica (0,004 g, 0,006 mmol), e t-butóxido de sódio (0,022 g, 0,22 mmol) foram agitados em um frasco de micro-ondas secado com chama, fechada hermeticamente, enxaguado com nitrogênio em 2 ml de tolueno anidro a 80°C durante 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, despejada em água, e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia
190 em sílica-gel (0-60 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando produto de biarilamina (0,007 g, 9 %). Este material foi tratado de acordo com o Esquema 11b, Etapa 2 dando o Exemplo 162 como um sal de trifluoroacetato (0,007 g, 97 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,80 min, 5 m/e = 376,2 (M+H).
Tabela XXI: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos no Esquema 40:
Leemplos (dados dc LCMS: ΜΙΓ o’oseivado, tempo dc retenção de IIRLC c método de LCMS) t
163 h h é t T JL ÇMi, 3 164 cA ,v 165 À i aMr Uz-r CH, D
MH*:426.0,2.05 min, D ΜΐΓ:372.0, 1.83 min, D MH*:377.0, 1.65 mm, D
166 7 cb Tr Μ MHC377.0, 1.18 min, D 16*7 IÍH- /“C. r \=-/ \ ,.A.. /“Λ Ϊ 'Íl aí, 6 MLT376.0, 1.38 min, D
Esquema 41:
Figure BR112012008014A2_D0233
Exemplo 168 Exemplo 169
A anilina mostrada (Esquema 10) foi tratada de acordo com o Esquema 11b usando-se ácido 5-ciclopropilpirazina-2-carboxílico (Tabela IVg, entrada 4) dando, após separação, ambos, Exemplo 169 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,80 mm, m/e = 433,0 (M+H)] e Exemplo 168 15 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,83 min, m/e = 469,0 (M+H)] ambos como sais de TFA.
191
Esquema 42:
Figure BR112012008014A2_D0234
Exetiiplo 170
Figure BR112012008014A2_D0235
A anilina mostrada (Esquema 10) foi tratada de acordo com o Esquema 11b usando-se 3,5-dimetoxipirídina-2-ácido carboxílico (Esquema llq) dando, após separação, ambos, o Exemplo 170 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,73 min, m/e = 452,0 (M+H)] e o Exemplo 171 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,85 min, m/e = 438,0 (M+H)] ambos como sais de TFA.
Esquema 43:
Figure BR112012008014A2_D0236
Figure BR112012008014A2_D0237
1. SzNCS, DCM
2, MsOMe .' MeOH
1. 4N HCI/dioxano
2. TFA, HS^ „-CO2H
3. Free base
Figure BR112012008014A2_D0238
F.tapa 7
Etapa 6
Figure BR112012008014A2_D0239
Etapa 8
Mel, E!OH 4
2. base livre
3. E1CH.5O°C
Figure BR112012008014A2_D0240
Etapa 1: A uma mistura a -40°C de H2SO4 concentrado (100 ml) e HNO3 fumegante (100 ml) adicionou-se l-(2,6-diflurofenil)etanona (20 g, 128 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -40°C durante 2 h, depois despejada lentamente sobre gelo. Aquela mistura foi diluída com DCM e as fases foram separadas. A camada aquosa foi
192 neutralizada com NaHCOs aq. sat. e então extraída com DCM. Todas as porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas dando l-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)etanona (26,3 g, 131 mmol, teórico) que foi usada sem purificação adicional.
Etapa 2: A nitrofenil cetona da etapa precedente foi tratada de acordo com o Esquema la, Etapa 1 [substituindo (S)-2-metil-2propanossulfinamida por (R)-2-metil-2-propanossulfinamida] dando um produto cetimina (17,1 g, 44 % baseado em l-(2,6-difluorofenil)etanona da Etapa 1).
Etapa 3: A cetimina da etapa 2 (17,1 g, 56,2 mmol) foi tratada de acordo com o Esquema la, Etapa 3 dando o produto de adição syn desejado (6 g, 20 %) e também como uma mistura de diaestereômeros syn e anti (6 g,: 1,20 %).
Etapa 4: A uma solução do produto de adição syn da Etapa 3 (2,71 g, 5,1 mmol) em 25 ml de etanol adicionou-se 10 % de Pd/C (298 mg). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de balão de H2 de um dia para o outro. Após filtração através de Celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por meio de coluna de flash em sílica (60 %-100 % de EtOAc/hexanos) dando o produto de anilina (1,75 g, 68 % de rendimento).
Etapa 5: Uma mistura da anilina da Etapa 4 (4 3 mg, 0,9 mmol), ácido 3,5-difluoropicolínico (215 mg, 1,4 mmol), e BOPC1 (527 mg, 2,07 mmol) em 4 ml de piridina foi agitada de um dia para o outro. Após ser extinta com HCI IN (aq.), a mistura foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de coluna de flash em sílica (40 % de EtOAc/hexano) dando um produto de amida (431 mg, 74 % de rendimento).
Etapa 6: A uma solução do material acima (431 mg, 0,67 mmol) em 3 ml de DCM e 1 ml de metanol adicionou-se HCI 4N em dioxano (1 ml, 4,0 mmol). Após a mistura ser agitada durante 1 h ela foi concentrada.
193
Esta amostra foi tratada com uma mistura de TFA (4 ml) e ácido tioglicólico (0,46 ml, 6,7 mmol). Após a mistura ser agitada durante 4 h ela foi concentrada. O resíduo bmto foi neutralizado por meio de adição cuidadosa de solução saturada de bicarbonate de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, as porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas a um produto de amina que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
Etapa 7: Ao material da etapa 6 (presumido como sendo 0,67 mmol) em 5 ml de DCM adicionou-se isotiocianato de benzoíla (0,12 ml, 0,87 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após ela ser concentrada, o resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol, e adicionou-se metóxido de sódio (25 % em metanol, 0,37 ml). A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Ela foi extinta com 2 gotas de ácido acético. Após a mistura ser concentrada, o bruto foi diluído com carbonato de sódio saturado, e extraído com DCM. As porções orgânicas combinadas foram purificadas sobre sulfato de magnésio e concentradas dando um produto de isotiouréia que foi usado na etapa subsequente sem purificação.
Etapa 8: A uma solução do material da etapa 7 (presumido como sendo 0,67 mmol) em 5 ml de etanol adicionou-se iodeto de metila (0,05 ml, 0,8 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e então diluída com sódio bicarbonate saturado. Após a mistura ser extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo bmto foi dissolvido em 5 ml de etanol, e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2 h. A mistura foi então diluída com bicarbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de HPLC de fase invertida (Cis compressão radial, de 10
194 % a 100 % de MeCN/água com TFA a 0,1 %) dando o Exemplo 172 como um sal de TFA (40,3 mg, 14 % do produto da Etapa 5). LCMS (condições A): ír = 2,43 min, m/e = 458,3 (M+H).
Tabela XXII: Os exemplos a seguir foram preparados a partir 5 de l-(2,6-difluorofenil)etanona usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 43, substituindo-se o ácido apropriado na Etapa 5:
Exemplos (dados de LCMS: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
173 r+n τ' Ν F HN‘ n MH‘:428.2,2.46 min, A 174 NH H f HrAb <AJl.. A A z SO; bnOT ΜΙΓ:442.2. 3.í7 min, A
Esquema 44
Figure BR112012008014A2_D0241
TÍ(OEt)4 THF
Figure BR112012008014A2_D0242
= 1j GN0r, nBliOM (21 Boc2O. TEA
Figure BR112012008014A2_D0243
litnpi 1
Figure BR112012008014A2_D0244
[1] HCI MeOH [2] TFÁ, (MsO)jPh fl] PiROHh'C, H;
[2] t-BuONO, Ac,O, KOAc
HjN mb
Figure BR112012008014A2_D0245
BliLí,-73 ftG
ICtapa 2
Figure BR112012008014A2_D0246
Ebipn 3
Figure BR112012008014A2_D0247
[1] MaH. CMF
Figure BR112012008014A2_D0248
Í21Pd(OH]2/C,Hz i'33 TFA, DCM i .tapa 6 iLtnpa 4
Figure BR112012008014A2_D0249
Í3] LiOH
Etapa 5
Figure BR112012008014A2_D0250
Etapas 1-4: l-(5-Metil-4-nitrotiofen-2-il)etanona, obtida por meio de nitraçao dentre l-(5-metiltiofen-2-il)etanona de acordo com o procedimento da literatura (E. Campaigne, J. L, Diedrich, J. Am. Chem. Soc, 1951, 75, 5240-5243), foi convertida ao produto da etapa 4 usando-se procedimentos similares na seguinte sequência: (i) Esquema la, etapas 1-4, (ii) Esquema 3b.
Etapa 5: A uma solução do produto da etapa 4 (570 mg, 1,37
195 mmol) em MeOH (25 ml) adicionou-se 10 % de Pd(OH)2/C (250 mg), e a reação foi agjtada em um agitador de Parr sob uma atmosfera de H2 (50 psi [345 kPa]) durante 18 h. A reação foi filtrada por sobre um leito de celite, o resíduo de filtração foi enxaguado com MeOH e as camadas orgânicas combinadas concentradas em pressão reduzida dando um resíduo (423 mg, 80 %). A uma solução deste resíduo (423 mg, 1,08 mmol) em tolueno (3 ml) adicionou-se KOAc (85 mgs 0,86 mmol), anidrido acético (0,205 ml, 2,16 mmol) e nitrito de t-butila (0,145 ml, 1,2 mmol). A reação foi agitada a 90°C durante 4,5 h, depois resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Após filtração através de celite, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida dando um resíduo que foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc). A mistura resultante de materiais acetilados e desacetilados (298 mg) foi dissolvida em THF (5 ml) e tratada com LiOH 1M aquoso (2 ml) durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc, as camadas separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (1 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, e concentradas em vácuo para resultar no produto da etapa 5 (282 mg, 65 %).
Etapa 6: Sódio hidreto (60 % em óleo mineral, 20 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da etapa 5 (78 mg, 0,195 mmol) em DMF (2 ml) à temperatura ambiente. Após 5 min adicionou-se 2fluoro-5-bromopiridina (54 mg, 0,306 mmol) e a reação foi agitada durante 19 h à temperatura ambiente, depois extinta com água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (aq.), salmoura, e então secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. A uma solução deste resíduo em MeOH adicionou-se 10 % de Pd(OH)2/C (110 mg), e a reação foi agitada sob uma atmosfera de balão de H2 durante 72 h. O catalisador foi removido por meio de filtração sobre celite, e o filtrado concentrado em pressão reduzida dando uma mistura de intermediários regioisoméricos que foram
196 separados por meio de cromatografia em silica-gel (eluição de gradiente de com hexanos:EtOAc). Cada regioisômero foi desprotegido de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11b, Etapa 2, depois submetido a cromatografia de fase invertida (Cis: eluição de gradiente de, 90: 10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando Exemplo 175 e Exemplo 176 como seus sais de TFA. LCMS para o Ex. 175 (condições D): tR = 1,80 min, m/e = 377,0 (M+H); LCMS para o Ex. 176 (condições D): tR = 1,78 min, m/e = 377,0 (M+H).
Tabela XXIII: Os exemplos a seguir foram preparados usandose um procedimento similar àquele descrito no Esquema 44 omitindo-se a porção de hidrogenação da etapa 6.
Figure BR112012008014A2_D0251
Ü
Figure BR112012008014A2_D0252
Figure BR112012008014A2_D0253
Etapa 1: A uma solução a -78°C de 1-fenil-lH-tieno [3,2-
c]pirazol (1,94 g, 9,68 mmol), obtido de 3-bromotiofeno-2-carbaldeído de acordo com o procedimento da literatura (Lebedev et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 596-602), adicionou-se nBuLi (4,25 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, 10,65 mmol) ao longo de 5 min. Após 30 min a -78°C, adicionou-se N-acetilmorfolina (2,3 ml, 20 mmol) e a reação foi agitada durante 60 min a -
78°C, depois agitada durante 6 h enquanto se agitava lentamente à
197 temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4C1 aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. e salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 85:15 de hexanos: EtOAc) dando l-(l-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5il)etanona (682 mg, 2,81 mmol, 29 %) juntamente com o material de partida recuperado (823 mg, 4,13 mmol, 43 %).
Etapas 2-5: Estas etapas foram realizadas usando-se procedimentos similares à sequência a seguir: (i) Esquema la, etapas 1-4, (ii) Esquema 3b, omitindo-se a conversão ao carbamato de t-butila. O intermediário final foi submetido a cromatografia de fase invertida (Cig: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 178 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 178 (condições D): tR = 1,82 mm, m/e = 376,0 (M+H).
Esquema 46:
Figure BR112012008014A2_D0254
Etapa 2 [13 TFA. DCM [2] inEka. PhMe
Figure BR112012008014A2_D0255
EX. 179
Etapa 1: Adicionou-se Cul (7,6 mg, 0,04 mmol) a uma solução de iodoanilina (200 mg, 0,39 mmol, Esquema 10a), diisopropilamina (0,169 ml, 1,2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (28 mg, 0,04 mmol) e fenil acetileno (0,132 ml,
1,2 mmol) em dimetilacetamida (2 ml), e a reação foi agitada a 40°C durante 6 h. A reação foi diluída com solução de NaHCO3 aquoso sat. e EtOAc, depois filtrada sobre celite. Após enxaguar o resíduo com EtOAc, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas dando um resíduo que foi submetido subsequentemente a cromatografia em sílica-gel (10—>20 % de EtOAc/hexanos) dando o intermediário anilino acetileno (181 mg, 95 %).
Etapa 2: Adicionou-se ácido tri fluor oacético (0,2 ml) a uma
198 solução do produto da etapa 1 (181 mg, 0,37 mmol) em DCM (1 ml) a temperatura ambiente. Após 2 h, a reação foi concentrada em vácuo. Para partir do resíduo (50 mg, 0,13 mmol) em tolueno (1 ml) adicionou-se InBr3 (46 mg, 0,13 mmol), e a reação foi aquecida a 115°C durante 2 h. Após remover os voláteis em pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em MeOH, filtrado através de um filtro de PTFE e o filtrado foi submetido a cromatografia de fase invertida (Ci8: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 179 como seu sal de TFA (11,7 mg, 30 %'). LCMS para o Ex. 179 (condições D): tR -1,98 min, m/e = 387,2 (M+H).
Figure BR112012008014A2_D0256
Figure BR112012008014A2_D0257
Etapa 1: O intermediário anilino acetileno foi preparado da mesma maneira que no Esquema 46, Etapa 1 exceto que se usou isopropilacetileno em lugar de fenilacetileno.
Etapa 2: Ao intermediário anilino acetileno da Etapa 1 (100 mg, 0,22 mmol) em EtOH (1 ml) adicionou-se Au(Cl3 (133 mg, 0,44 mmol), e a reação foi aquecida ao 70°C durante 3 h. Após remover os voláteis em pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em MeOH, filtrado através de um filtro de PTFE e o filtrado foi submetido a cromatografia de fase invertida (Ci8: eluição de gradiente, 90: 10:0,1 a 0: 100:0,1 de água:MeCN:TEA) dando o Exemplo 180 como seu sal de TFA (17,2 mg, 20 %). LCMS para o Exemplo 180 (condições D): tR = 2,04 min, m/e = 387,0 (M+H).
Figure BR112012008014A2_D0258
199
Etapa 1: O intermediário anilino acetileno foi preparado da mesma maneira que no Esquema 46, Etapa 1 exceto que se usou cicloproilacetileno em lugar de fenilacetileno.
Etapa 2: Ao intermediário anilino acetileno da Etapa 1 (54 mg,
0,11 mmol) em NMP (1 ml) adicionou-se t-butóxido de potássio (37 mg, 0,33 mmol), e a reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada dando um resíduo que foi submetido subsequentemente a cromatografia em sílica-gel (10^25 % de
EtOAc/hexanos) dando o intermediário indol protegido com Boc (35 mg, 70
%). Este intermediário foi desprotegido de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11b, Etapa 2, depois submetido a cromatografia de fase invertida C]g: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 181 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex.
181 (condições D): tR - 1,91 min, m/e = 351,2 (M+H).
Tabela XXIV: Os exemplos a seguir foram preparados usandose um procedimento similar àquele descrito nos Esquemas 46, 47 e 48.
EAtmpKi1· (dados dc LCVÍS: MTF observado, tainpo do retençüo do 1TPT.C e método de LCMS)
182 O- \ x _>. Ij MH4:421.2, 2.07 min. D 183 Av A- - aa...--·· MHL:353,2,1.% min, D 184 r.H a-cyX MB* :401.2, 2.01 itólt, D
I 185 Md H '1 UUq Ί, D 186 r.ty U !l rV Λα c7 VL „u 187 CV. i Ο ' λΧ C -At
MH’333.0, L98min,I> MH*:325.0,1.85 min, D MH' :388.0,1.74 min, D
188 0x JA Ύ vr r 189 AkiV CrM
F MH4:367.0, 2.02 min, P MH 339.0,1.87 min, P
200
Esquema 49:
Figure BR112012008014A2_D0259
ΙΉΊΤΑΑ.ΤβΑ μ] TFA DCM 31 HNOgHSOri [4] TB A ÍS- KaCO^ MtíÜH
Figure BR112012008014A2_D0260
F-d/Hi
S&p 2
Figure BR112012008014A2_D0261
ii]gDPCI,íyr, FjGk.-^.^CQjH l?J AcOH
Flrtpa3
Figure BR112012008014A2_D0262
EX. Iglí
Etapa 1: Anidrido trifluoroacético (2,34 ml, 16,85 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de anilina (5,5 g, 14,24 mmol, Esquema 10) e trietilamina (2,39 ml, 17,1 mmol) em DCM (30 ml) a 0c'C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2h, a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida dando um sólido (6,0 g), que foi dissolvido em DCM (10 ml) e agitado com TFA (2 ml) durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em H2SO4 concentrado (9 ml). Após resfriamento a 0°C adicionou-se lentamente, via funil de adição, uma mistura de HNO3 fumegante/H2SO4 conc. (1,26 ml / 3 ml). Após 40 min, a reação foi cuidadosamente extinta com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e concentradas em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (100 ml), e adicionou se trietilamina (7,93 ml, 56,56 mmol) e di-t-butilcarbonato (3,09 g, 28,28 mmol). Após agitação durante 18 h à temperatura ambiente, a reação foi extinta com NH4C1 aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 80:20 a 75:25 de hexanos:EtOAc) dando uma mistura de material acetilado e desacetilado. A uma solução desta mistura em MeOH (100 ml) à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de K2CO3 (5 g, 36 mmol) em água (20 ml), e a reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com HC1 1 M (aq.) e diluída com EtOAc. A camada
201 orgânica foi secada sobre Na2SO4, e concentrada em pressão reduzida dando o produto (3,3 g, 54 %).
Etapa 2: A uma solução do produto da etapa 1 (600 mg, 1,39 mmol) em EtOAc/EtOH (10 ml/10 ml) adicionou-se 5 % de Pd/C (300 mg) e a mistura resultante foi agitada em um agitador de Parr durante 4 h sob uma atmosfera de 45 psi [310,5 kPa] de H2. O catalisador foi removido por filtração sobre celite, o resíduo foi enxaguado com EtOAc, e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 95:5 a 90:10 de hexanos:EtOAc) dando o produto (377 mg, 68 %).
Etapa 3: A uma solução do produto da etapa 2 (150 mg, 0,37 mmol) em piridina (3 ml) adicionou-se ácido 3,3,3-trifluoropropiônico (0,032 ml, 0,37 rnmol) e cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (188 mg, 0,74 mmol). Após agitação durante 18 h à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 60:40 a 30:70 de hexanos:EtOAc) dando uma mistura de amidas (102 mg, 54 %). Esta mistura foi dissolvida em AcOH glacial (2 ml) e aquecida a 130°C durante 1 h. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida, e o resíduo resultante purificado por meio de cromatografia de fase invertida (Cis: eluição de gradiente de, 90: 10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 190 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 190 (condições D): tR = 1,29 min, m/e = 394,2 (M+H).
202
Tabela XXV: Os exemplos a seguir foram preparados usandose um procedimento similar àquele descrito no Esquema 49.
Figure BR112012008014A2_D0263
Figure BR112012008014A2_D0264
Figure BR112012008014A2_D0265
Etapa 1: Tiofosgênio (0,320 ml, 4,21 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura bifásica de NaHCO3 aquoso saturado e uma solução de dianilina (1,566 g, 3,90 mmol, Esquema 49, Etapa 2) em DCM (15 ml). Após 1 h à temperatura ambiente, as fases foram separadas e a camada 10 aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, depois secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida dando a tiouréia (1,604 g, 93 %).
Etapa 2: Carbonato de potássio (750 mg, 5,43 mmol) foi adicionado a uma solução da tiouréia da Etapa 1 (1,604 g, 3,62 mmol) em
DMF (18 ml) à temperatura ambiente. Após 10 min, adicionou-se uma solução de iodeto de metila (0,23 ml, 3,68 mmol) em DMF (2 ml) ao longo de
203 min, e a reação foi agitada durante 90 min. A reação foi extinta com NaHCOa aquoso saturado e diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida (1,725 g). O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 60:40 de hexanos: EtOAc) dando a tiometiluréia (846 mg, 51 %).
Etapa 3: Adicionou-se ácido meta-cloroperoxibenzóico (72 %, 150 mg, 0,63 mmol) à temperatura ambiente a uma solução da tiometiluréia da etapa 2 (100 mg, 0,21 mmol) em DCM (5 ml). Após 1 h, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs aquoso saturado (2 x), salmoura, e secada sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida dando um resíduo (150 mg) que foi submetido adicionalmente a cromatografia de fase invertida (Ci8: eluição de gradiente de, 90: 10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 196 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 196 (condições D):
tR = 1,41 min, m/e = 390,0 (M+H).
Esquema 51:
Figure BR112012008014A2_D0266
Esnps 1
ΊΙ oxfliia
TFA, DCM
Figure BR112012008014A2_D0267
NH
Figure BR112012008014A2_D0268
Etapa 1: Uma solução de oxona (peroximonossulfato de potássio, 3,2 g, 5,20 mmol) em água (10 ml) foi adicionada à temperatura ambiente a uma solução da tiometiluréia do Esquema 50, etapa 2 (755 mg,
1,65 mmol) em MeOH (10 ml). Após 1 h,a mistura foi filtrada sobre celite, a torta de filtração foi enxaguada com EtOAc, e o filtrado foi diluído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs aquoso saturado, secadas sobre MgSO4 e concentradas em pressão reduzida dando o intermediário (681 mg) com 84 % de rendimento.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (93 mg, 0,19 mmol) foi
204 desprotegido usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Após a desproteção o resíduo resultante foi concentrado em vácuo, e adicionou-se trietilamina (0,132 ml, 0,95 mmol) e fenol (90 mg, 0,95 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 22 h, depois resfriada à temperatura ambiente. O resíduo foi submetido a cromatografia de fase invertida (Cig: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 197 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 197 (condições D): tR = 1,78 min, m/e = 404,2 (M+H).
Tabela XXVI: Os exemplos a seguir foram preparados usando10 se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 51, substituindo fenol na Etapa 2 por tiofenol ou anilina, respectivamente.
Exempiüs (dados de LCMS: MH+ observado, lempo de retenção de HPLC e método de LCMS)
198 XfA V- * CH, G X 199
MHV420.0, 1.76 min, D i MH* :403.2,1.64 min, D
Esquema 52:
Figure BR112012008014A2_D0269
Figure BR112012008014A2_D0270
Figure BR112012008014A2_D0271
Etupu 3
Etíipa 1
Figure BR112012008014A2_D0272
Figure BR112012008014A2_D0273
Exemplo 200
205
Etapa 1: A uma suspensão de 4-cloro-5H-pirrol[3,2-
d]pirimidina (1,53 g, 10,0 mmol) em 30 ml de THF adicionou-se NaH (560 mg, 14,0 mmol, 60 % em óleo mineral) por porção sob N2. Após a mistura ser resfriada a 0°C adicionou-se benzil clorometil éter (1,71 ml, 13,0 mmol). Em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h (monitorada por meio de TLC 40 % de EtOAc/Hex). Adicionou-se 8 ml de MeOH anidro na mistura de reação, seguido de NaH (400 mg, 10,0 mmol, óleo mineral a 60 %) em porções. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após ser extinta com NH4C1 sat. a mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada. Cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex) deu produto 5-(benziloximetil)-4metóxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina (2,36 g).
Etapa 2 e 3: 5 -(B enziloximetil) -4-metóxi- 5H -pirr ol [3,2d]pirimidina foi tratada de acordo com o Esquema 31, Etapas 2 e 3 dando um produto bi arila.
Etapa 4: A uma solução do material da etapa 3 (26 mg, 0,039 mmol) em 8 ml de D CM adicionou-se uma suspensão de A1C13 (52 mg, 0,39 mmol) em 4 ml de DCM. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h adicionou-se 3 ml de água. A mistura de reação foi basificada com NaHCO3 e extraída com DCM (3x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4), e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (10 % de 2N NH3 MeOH em DCM) dando Exemplo 200 (10 mg). LCMS (condições E): tR = 0,60 min, m/e = 441,0 (M+H).
Esquema 53:
Figure BR112012008014A2_D0274
Ex.201
206
Etapa 1: A anilina do Esquema 10 e o ácido (Entrada 3, Tabela IVb) foram acoplados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 1.
Etapa 2: Em um vaso de pressão contendo uma solução da amida da etapa 1 (181 mg, 0,28 mmol) em EtOH (15 ml) adicionou-se 10 % de Pd/C (50 % de água-tipo Degussa). O vaso foi fechado hermeticamente, evacuado e retro-enchido com N2 (3x). Então o vaso foi evacuado e retroenchido com H2 (3x). O vaso foi pressurizado com H2 a 50 psi [345 kPa] e agitado à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 1:1 de hex.:EtOAc) dando o composto hidróxi (24 mg, 15 %).
Etapa 3: Exemplo 201 foi preparado do produto da etapa 2 (24 mg) usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash de fase invertida (Ci8; eluição de gradiente de 95:5:0,1 a 0:100:0,1 de H2O:MeCN:ácido fórmico) dando Exemplo 201 (11 mg, 51 %) como o sal de formiato.
Condições de LC/MS
Método A:
Coluna: Gemini C-18, 50 x 4,6 mm, 5 microns, obtida da Phenomenex.
Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água
B: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrila
Gradiente: de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 5 min.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção de UV: 254 nm
ESI-MS: espectrometria de massa-cromatografia líquida de ionização por eletrospray (ESI-LC/MS) foi realizada em um espectrômetro de
207 massa quadrupolo simples PE SCIEX API-150EX.
Método B:
Coluna: Waters SunFire C-18 4,6 mm x 50 mm
Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água
B: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrila
Gradiente: 90:10 (A:B) durante 1 min, 90:10 a 0:100 (A:B) ao longo de 4 min, 0:100 (A:B) durante 2 min.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção de UV: 254 nm
Espectrômetro de massa: Finnigan LCQ Duo electrospray.
Método C:
Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uM
Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água
B: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrila
Gradiente: 90:10 (A:B) durante 0,3 min, de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 5,1 min, 5:95 (A:B) durante 1,2 min.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção de UV: 254 e 220 nm
Espectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.
Método D:
Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uM
Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água
B: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrila
Gradiente: 90:10 (A:B) durante 0,3 min, de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 1,2 min, 5:95 (A:B) durante 1,2 min.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção de UV: 254 e 220 ran
Espectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.
Método E:
208
Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uM
Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água
B: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrila
Gradiente: 90:10 (A:B) durante 0,1 min, de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 1,0 min, 5:95 (A:B) durante 0,36 min.
Taxa de fluxo; 2,0 ml/min
Detecção de UV: 254 e 220 nm
Espectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.
Método F:
Coluna: Agilent Zorbax SB-Cis (3,0 x 50 mm) 1,8 uM
Fase móvel: A: 0,05 % de ácido fórmico em água
B: 0,05 % de ácido fórmico em acetonitrila
Gradiente: 90: de 10 a 5:95 (A:B) ao longo de 1,5 min, 5:95 (A:B) durante 1,2 min.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção de UV: 254 e 220 ran
Espectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.
Ensaios
O protocolo que foi usado para determinar os valores indicados é descrito como a seguir.
Ensaio BACE1 HTRF FRET
Reagentes acetato de Na+ pH 5,0 % de Brij-35
Glicerol
Sulfóxido de dimetila (DMSO)
Domínio catalítico de BACE1 solúvel humano recombinante (>95 % puro)
Substrato de peptídio mutante sueco APP (QSY7-APPswe-Eu):
209
QSY7-EISEVNLDAEFC-európio-amida
Usou-se um ensaio FRET homogêneo com intervalo de tempo para determinar valores de IC50 para inibidores do domínio catalítico BACE1 humano solúvel. Este ensaio monitorou o aumento da fluorescência em 620 nm que resultou da clivagem de BACE1 de um substrato FRET de peptídio mutante APPswedish APPswe (QSY7-EISEVNLDAEFC-európio-amida). Este substrato continha uma porção N-terminal QSY7 que serviu como um elemento de extinção do fluoróforo de európio C-terminal (620 nm Em). Na ausência de atividade de enzima, a fluorescência a 620 nm foi baixa no ensaio e aumentou linearmente ao longo de 3 horas na presença de enzima BACE1 não-inibida. A inibição da clivagem de BACE1 do substrato QSY7-APPs eEu por meio de inibidores foi manifestada como uma supressão de fluorescência a 620 nm.
Concentrações variáveis de inibidores a 3x a concentração final desejada em um volume de 10 ul foram pré-incubadas com domínio catalítico BACE1 humano purificado (3 nM em 10 μΐ) durante 30 minutos a 30°C em tamponador de reação contendo 20 mM de acetato de sódio pH 5,0, 10 % de glicerol, 0,1 % de Brij-35 e 7,5 % de DSMO. Reações foram iniciadas por meio de adição de 10 pl de substrato 600 nM QSY7-APPswe-Eu (200 nM final) dando um volume de reação de 30 μΐ em uma placa de 384 poços Nunc HTRF. As reações foram incubadas a 30°C durante 1,5 hora. A fluorescência a 620 nm foi então lida em uma leitora de placas Rubystar HTRF (BMG Labtechnologies) usando-se um retardo de 50 ps seguido de uma janela de tempo de aquisição de 400 milissegundos. Os valores IC50 para o inibidor foram derivados de análise de regressão não-linear de curvas concentração-resposta, valor Ki foram então calculados a partir de valores IC50 usando-se a equação de Cheng-Prusoff usando um valor em pm previamente determinado de 8 μΜ para o substrato QSY7-APPswc-Eu em BACE1.
210
Todos os compostos exemplares da invenção foram testados (exceto os exemplos 8, 9, 10, 14b, 14c, 14d, 14e, e 14f) neste ensaio BACE-1 e apresentaram valores Ki inferiores a cerca de 7,5 μΜ e superiores a cerca de 0,5 nM neste ensaio. Todos os compostos exemplares, exceto os exemplos 19, 40x, 98, 101, e 189 apresentaram valores Ki inferiores a cerca de 5 μΜ neste ensaio. Alguns dos compostos exemplares apresentaram valores Ki inferiores a cerca de 4 μΜ neste ensaio; outros inferiores a cerca de 3 μΜ neste ensaio; outros inferiores a cerca de 2 μΜ neste ensaio; outros inferiores a cerca de 1 μΜ neste ensaio; outros inferiores a cerca de 500 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 300 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 200 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 100 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 50 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 10 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 5 nM neste ensaio. O composto do Exemplo 45 apresentou um valor Ki de cerca de 26 nM neste ensaio. O composto do Exemplo 47 apresentou um valor Ki de cerca de 6,5 nM neste ensaio.
Ensaio BACE-2
As IC5QS para inibidores em autoBACE-2 humano purificado foram determinados em um ensaio de proteólise de ponto de viragem com intervalo de tempo que mede a hidrólise do substrato de peptídio QSY7EISEVNLDAEFC-Eu-amida (ensaio BACE-HTRF). A hidrólise mediada com BACE deste peptídio resulta em um aumento da fluorescência relativa (RFU, relative fluorescence) a 620 nm após excitação com luz a 320 nm. Compostos inibidores, preparados a 3x a concentração final desejada em Ix tamponador de ensaio BACE (20 mM de acetato de sódio pH 5,0, 10 % de gHcerol, 0,1 % de Brij-35) suplementados com 7,5 % de DMSO foram préincubados com um volume igual de enzima autoBACE-2 diluído em Ix tamponador de ensaio BACE (concentração final de enzima 1 nM) em placas NUNC pretas de 384 poços durante 30 minutos a 30oC. O ensaio foi iniciado
211 por meio de adição de um volume igual do substrato QSY7EISEVNLDAEFC-Eu-amida (concentração final de 200 nM, Km=8 pM para 4 pM para autoBACE-2) preparado em Ix tamponador de ensaio BACE suplementado com 7,5 % de DMSO e incubado durante 90 minutos a 30°C. DMSO esteve presente a uma concentração final de 5 % no ensaio. Após excitação a laser dos poços de amostra a 320 nm, o sinal de fluorescência a 620 nm foi coletado durante 400 ms após um retardo de ps em uma leitora de placas RUBYstar HTRF (BMG Lab technologies). Dados de RFU brutos foram normalizados para valores de RFU máximos (1,0 nM de BACE/DMSO) e mínimos (sem enzima/DMSO). IC50S foram determinados por meio de análise de regressão não-Enear (dose-resposta sigmóide, rampa variável) de dados percentuais de inibição com valores mínimos e máximos ajustados em 0 e 100 porcento, respectivamente. IC50s similares foram obtidos quando se usou dados de RFU brutos. Os valores Kí foram calculados a partir de IC50 usando-se a equação de Cheng-Prusoff.
Todos os compostos exemplares da invenção foram testados neste ensaio BACE-2 exceto para os exemplos a seguir: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 15, 16, 17, 19, 40a, 40b, 40ea, 40h, 40o, 40p, 40q, 40u, 40w, 40x, 40y, 40aa, 40au, 40cc, 40co, 40cp, 40cy, 40dj, 40gy, 40gz, 40ha, 40hb, 40hc, 40ih, 41,43, 45, 49, 60, 61, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 105, 108, 109,109,1 15, 1 16, 117, 122, 123,125,130b, 137, 138,143,145, 161b, 176, 179, 182, 189, 192, 194, 195, 199. Dos compostos exemplares da invenção que foram testados neste ensaio BACE-2, todos apresentaram valores Kí inferiores a cerca de 900 nM e superiores a cerca de 0,04 nM neste ensaio. Todos os compostos exemplares que foram testados neste ensaio, exceto os exemplos 40ex, 40do, 160, 161a, 164, e 197, apresentaram valores Kí inferiores a cerca de 500 nM neste ensaio. Alguns do compostos exemplares apresentaram valores K; inferiores a cerca de 200 nM neste
212 ensaio; outros inferiores a cerca de 100 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 50 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 25 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 10 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 5 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 1 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 0,5 nM neste ensaio. O composto do Exemplo 47 apresentou um valor Ki de cerca de 1 nM neste ensaio.
Verificou-se com surpresa que os compostos inéditos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam propriedades que, esperase, os tomem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para os vários métodos usados aqui.
Aβ4ρ cortical
Verificou-se, com surpresa e vantajosamente, que os compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam eficácia aperfeiçoada na diminuição da produção de Αβ40 no córtex cerebral em relação a análogos de iminopirimidona. Usou-se os procedimentos a seguir. Resultados são mostrados na tabela abaixo.
Coleta de tecido de rato
Ratos CD machos (-100 g; CrhCD(SD); Charles River Laboratories, Kingston, NY) foram alojados em grupos e aclimatados ao vivário durante de 5 a 7 dias antes do uso em um estudo. Compostos foram formulados em 20 % de hidroxipropil-p-ciclodextrina e administrados oralmente com um volume de dosagem de 5 ml/kg para ratos. Três horas após a administração da droga, ratos foram eutanizados com CO2 em excesso. O cérebro foi removido do crânio e imediatamente congelado em gelo seco. Todos os tecidos foram armazenados a -70°C até à quantificação de Αβ.
A determinação dos níveis de Αβ.40 em córtex de rato por ELISA
A medição do Αβ1-40 (Αβ40) endógeno de rato em córtex baseou-se no anticorpo 585 (Ab585, BioSource), n° de catálogo NONO585),
213 que reconhece especificamente a sequência N-terminal de Αβ40 de roedor, e o anticorpo monoclonal, G2-10, que reconhece especificamente a ponta C livre de Αβ40. Ab585 foi marcado com biotina (b-Ab585) dialisando-se primeiro a amostra de anticorpo extensivamente versus PBS (pH 7,8) para remover as impurezas, seguido de diluição a uma concentração de proteína entre 1 e 2 mg/ml de proteína. EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin (Pierce) foi dissolvido em PBS (pH 7,8) a uma concentração de 1 mg/ml imediatamente antes do uso. Ab585 foi marcado com EZ-Link Sulfo-NHS-LC-biotin usando-se uma relação de 10:1 de biotina-anticorpo por meio de incubação à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação de marcação foi extinta por meio da adição de glicina 1,0 M a uma concentração final de 0,1 M seguido de 10 minutos de incubação à temperatura ambiente. A glicina foi removida por meio de diálise extensiva versus PBS.
O uso do ensaio imunológico baseado em Luminex para a medição de Αβ40 cortical de rato exigiu que o anticorpo G2-10 fosse marcado com Bio-Plex COOH Bead 25 (Bio-Rad laboratories, n° de catálogo 171506025). O anticorpo foi acoplado às pérolas usando o kit Bio-Plex Amine Coupling Kit (Bio-Rad) de acordo com as recomendações do fabricante.
Os níveis de Αβ40 de cortex de rato foram medidos a partir de extratos de guanidina HC1 de cortices individuais de rato usando-se um ensaio de imunodetecção baseado em Luminex. Cérebros de rato foram descongelados rapidamente a 37°C e ambas as regiões, medial do cérebro e posterior do cérebro, foram removidas. O material restante, consistindo primariamente de córtex (-800 mg) foi passado pelo procedimento de extração em guanidina.
Cortices foram adicionados em um tubo BioPur de 2 ml (Eppendorf) juntamente com uma bola de aço revestida com cromo de 6,35 mm e 1,0 ml de tamponador de homogeneização de sacarose (20 mM de HEPES [pH 7,5], 50 mM de KC1, 50 mM de sacarose, 2 mM de EDTA, 2
214 mM de EGTA suplementado com inibidores de protease completa [Roche, livre de EDTA]). Amostras foram então homogeneizadas por meio de agitação durante 1,5 min a 30 ciclos/s em um misturado de tecido MM300 (Retsch®). O homogeneizado cortical resultante foi extraído com guanidinaHC1 por meio de misturação de 67 μΐ de homogeneizado com 133 μΐ de Guanidina HCI 5 M, 50 mM de Tris HCI (pH 8,0). Para maximizar a eficiência da extração de Αβ, amostras foram submetidas a agitação suficiente para se obter um vórtice e, depois, sonificadas durante 2 minutos em um banho de gelo usando-se um sonificador Ultrasonics XL cup horn sonicator com um ajuste de potência de 8 (Heat Systems, Inc.). O material insolúvel foi removido por meio de ultracentrifúgação usando-se um rotor TLA-55 em uma centrífuga de bancada TL-100 (Beckman) a 100.000 x g durante 30 minutos. Então o sobrenadante resultante foi, ou diluído a 1:10 em guanidina HCI 5 M, 0,05 M de Tris HCI (pH 8,0) para análise de proteína (ensaio de proteína BCA, Pierce Biochemicals) ou ensaiados puros para determinação de níveis de Αβ40. O ensaio Αβ40 em roedor Luminex foi realizado como a seguir. Primeiramente, placas de ligação de filtro com 96 poços (Miliipore, n° de catálogo MSBVN12) foram umectadas com 100 μΐ de tamponador Ix ΕΑβ40 (0,05 M de HEPES [pH 7,5], 0,2 % de BSA, 0,2 % de Tween-20, 0,15 M de NaCl) por meio de filtração a vácuo em um coletor de 96 poços Miliipore. O fundo da placa foi fechado hermeticamente e adicionou-se 100 μΐ de Ix tamponador LAp40 em cada poço, seguido da adição de 50 μΐ cada de pérolas G2-10:COOH (1000 pérolas/poço) e 50 μΐ de b-Ab585 a 0,5 g/ml em Ix tamponador ΕΑβ40. Adicionou-se Guanidina HCI a padrões Αβ40 de roedor sintético de forma a controlar o efeito da guanidina em extratos de cérebro para avaliar o desempenho do ensaio. Dez microlitros de extrato cortical, padrões de Αβ40 de roedor, ou extrato cortical de camundongos ’com expressão inibida’ [knockout] para proteína precursora do amilóide (para definir a imunorreatividade de fundo) foram adicionados em cada poço.
215
Placas foram cobertas e incubadas de um dia para o outro a 4°C. Após a incubação, poços foram limpados com vácuo e lavados duas vezes com 100 μΐ de Ix tamponador ΕΑβ40 em um coletor Millipore. Estreptavidina conjugada com ficoeritrina (estreptavidina-PE, BioRad) para detecção de bAb585 ligado foi diluída 100 vezes em Ix tamponador ΕΑβ40 e adicionou-se 50 μΐ em cada poço, e isto foi incubado durante 1 hora à temperatura ambiente com agitação. A PE-estreptavidina não ligada foi removida com três lavagens de 100 μΐ com tamponador de ensaio de citocina (BioRad). Pérolas lavadas foram ressuspensas em 125 μΐ de tamponador de ensaio de citocina por meio de agitação em um agitador de microplaca. Placas foram lidas em um sistema de conjunto de suspensão BioPlex (BioRad) com pérolas de região-alvo ajustadas a 40 pérolas/região e a ponta superior da passagem DD ajustada em 10.000. Dados de fluorescência bmtos foram analisados usando análise de regressão não-linear, e os níveis absolutos de Αβ40 foram extrapolados da curva padrão usando GraphPad Prism 4.0.2. Quantidades absolutas de Αβι^ο são expressas como picogramas nteO micrograma de proteína. Valores percentuais de alteração para cada composto foram calculados por meio de normalização do nível médio absoluto de Αβ1-40 cortical em cada coorte tratada com composto com relação aos níveis médios absolutos de Αβ1-40 cortical na coorte-veículo. Resultados comparativos são mostrados na tabela abaixo. NT significa não testado.
216
Alteração no Λβa eoniuil em ralos 3 li iipós ui-ílê dose old de composlo íi 10 mg/kg
Dióxido de imin»liii<1inyirui ] i nó lopiráiddincma
Ex. # hsÉFLEllLFil ! 2S_i de PACE- i íiiVr Kids SACJz-S (llÃ-i) Ahei'l'.L'ik? £1U A|;4Ü do COÍSX d-r nite EalRJLlirH Aií-.T^HC ti» 4β iü de rk’i’dc y l'í Ι'ΑΤί
34 d'p- P A CHS O 0.949 0.22 -51% °Λ NH „ΡΛΡ' -19%
j 26 <k NH N=( hAP' O QhMp P GH* 0 1.261 2.46 -33% M f3Ú >
25 dpF 1.753 0.37 -49% °Λ NH -11%
? 36 pNH j[ 4 » < hp F 10 4.85 -25% .. P t ΡφΑ' NT
Figure BR112012008014A2_D0275
217
AkeraçãíF no A[Vi corlien em rains 1 h após lhtih dose oral de compnsb; a 10 mg'kg
Dioxido de immenadiazma Tminiipirintidirama
Ex. F.*trul3i-'n Τ1.ΑΓ.Γ- IAM) — Kdc Abeíu^íj illi AB-4) do cósícx derate h.ctni hj ι-Λ All?! líçãü 33'.=: AfW-íJ do córtex
H V/ NH ; 0 46 8.23 NT F A V/ NH NT
52 O NH ΜηνΛΑ α ; 0 2.387 0.37 -53% -54%
40íii A w 1.64 1.99 -51% MeO 'F CHs
Permeabilidade bidiredonal de Caco-2
Verificou-se que compostos da invenção apresentam suscetibilidade inesperadamente reduzida ao efluxo por glicoproteína P (P-gp) 5 versus compostos apresentando uma porção iminopirimidinona que, de outra forma, são estruturalmente idênticos. P-gp é encontrada, entre outros locais, na barreira sangue-cérebro, e suscetibilidade reduzida ao efluxo por esta proteína é uma característica desejável de compostos com ação central (A. Schinkel Advanced Drug Delivery Reviews 1999, 36, 179-194). Usou-se os procedimentos 10 a seguir. Resultados são mostrados na tabela abaixo.
Permeabilidade bidiredonal de Caco-2
A permeabilidade bidiredonal com potential de efluxo de compostos seledonados da invenção vs. outras iminopirimidinonas de outra forma estruturalmente idênticas (referidas coletivamente como compostos de teste, 15 mostradas na tabela abaixo) foi avaliada usando-se a Hnha de células Caco-2. As células Caco-2 foram mantidas em DMEM (Mtio Eagle Modificado Dulbecco) contendo 10 % de soro bovino fetal, 1 % de aminoáddos não-essenciais, 2 mM de L-glutamina, e 1 % de penicilina-estreptomicina em uma incubadora a -37 °C, em
218 uma atmosfera de CO2 a 5 % e cerca de 90 % de umidade relativa. O meio de cultura de células foi trocado três vezes por semana. Monocamadas de células Caco-2 foram desenvolvidas em filtros de polietileno tereftalato usando-se placas de inserto de cultura de células de 24 poços BD Falcon™ Cell Culture Insert Plates (área de inserto de 0,33 cm2, tamanho de poros de 1 pm; BD Biosciences, Bedford, MA). O meio de cultura da placa foi trocado em dias alternados até ser usado para o experimento de transporte (21-28 dias após a semeadura).
O tamponador de transporte (TM, transport buffer) foi solução salina balanceada de Hank (HBSS) com 10 mM de HEPES e 25 mM de glicose (pH 7,4) para dosagem e TM com 4 % de albumina de soro bovino para o receptor (pH 7,4). A permeabilidade bidirecional dos compostos de teste foi testada a concentrações de 1, 10 e 100 pM em triplicata com incubação de 2 horas. A integridade da monocamada de células foi monitorada por meio de resistência elétrica trans-epitelial pré- e pós-experimental, e permeabilidade de amarelo lúcifer (LY, Lucifer Yellow) pós-experimental com 1 h de incubação. Amostras de artigos de teste foram analisadas usando LC-MS MS, e a concentração de LY foi medida usando-se uma leitora de ensaios Perkin Elmer HTS 7000 Plus Bio Assay
Reader (Waltham, MA) com um comprimento de excitação e de emissão de 485 nm e 538 nm, respectivamente.
A permeabilidade aparente, valores da relação de efluxo e recuperação foram calculados usando-se as seguintes equações:
π , .. dM/dt dCR/dt*VR .
Papp(nm/s) =-----=----------*10 s*co s*co
Relação de efluxo =
Papp_BLtoAP
Papp_BLtoAP
Recuperação total (%) = C°’fillalxl00 + Quantidade Acumulada no Receptor χ] Qo 1 v CO co*w em que,
dCs/dt: A rampa da concentração acumulativa no compartimento receptor versus tempo de incubação (pM*s_1)
Cc,hr: Concentração do doador (pM) imediatamente após a dosagem
219
Cd, final: Concentração do doador (μΜ) ao término da incubação
S: Área superficial da membrana (cm2)
Vd: Volume do compartimento doador (ml)
Vr: Volume do compartimento receptor (ml)
Papp_ELtoAp: Permeabilidade do transporte basolateral (BL) para apical (AP)
Papp_APtoEL: Permeabilidade do transporte de AP para BL
Avaliação da inibição do efluxo de P-gp usando ensaio de permeabilidade bidirecional de Caco-2
Realizou-se um estudo preliminar para avaliar os compostos na tabela abaixo como potenciais substratos de P-gp usando o ensaio de transporte bidirecional de Caco-2. Usou-se digoxina como um substrato de P-gp de sonda. A solução de dosagem de 3H-digoxina foi preparada diluindo-se um estoque de digoxina DMSO com TM e/ou as soluções de inibidor, e titulação com 3Hdigoxina (concentração final de digoxina foi de 5 μΜ com 0,5 pCi/inl radioatividade). Duas concentrações de compostos de teste (5 e 50 μΜ) foram preparadas diluindo-se uma solução de consumo de DMSO com TM (pH 7,4). A permeabilidade bidirecional de Caco-2 da 3H-digoxina com ou sem composto de teste como inibidor foi medida como descrito na seção ’Permeabilidad bidirecional de Caco-21. A radioatividade total para cada amostra foi contada usndo-se um analisador de cántilação líquida Packard 2250CA Tri-Carb Liquid Scintillation Analyzer.
O percentual de inibição do efluxo de digoxina foi calculado usando-se a seguinte equação:
p inibidor pinibidor % de inibição = (1 - ) *100
P -P em que,
Papp_BLtoAp: Permeabilidade da digoxina do transporte de BL para AP
Papp_ELtoAp: Permeabilidade da digoxina do transporte de BL para AP p inhibitior Permeabilidade da digoxina com inibidor do transporte de BL app_ELtoAP para AP:
Permeabilidade da digoxina com inibidor do transporte de BL para AP:
220
Permeabilidade (AP—>BL) e taxa de efluxo em células Caco-2 (AP = apical, BL = basolateral)
Dióxido de iminotiadiazina Iminopirimic inona
Ex. n° Estrutura AP —> BL Caco-2 (nm/s) Taxa de eflux o de Caco -2 Composto n° AP—> BL Caco-2 (nm/s) Taxa de eflu xo de Cac o-2
34 cr V cy, o 118 3,1 cJ F 0 NA
26 1 89 i 1 S 2.9 ,A#' 17 i 11.3 ’
25 pQzr F 128 2.4 F 22 10.6
36 M F 54 3.3 F 11 12.9
40(1 i ΐΐύ· Meo / y u 136 2.0 T NH lP QU 65 í 3.2
35 HZ' •2 151 2.1 0 NA
173 F F' 126 2.2 .Mc r F 25 6.1
45 CN V? NH \ Λ Πην n Í 0 226 1.4 GN n S' ^'-Z:O 174 2.6
i 46 K NH 's· χ.-χο - 0 1.89 1.9 b r ηνΛΖ s' ρ-·Λ:ο 136 2.6
52 i 1 J HN N ySx/S-o 1 278 1.6 / NO NH lí-Á 1 L53 2.4
221
Figure BR112012008014A2_D0276
Estabilidade em solução
Verificou-se com supresa e vantajosamente que os compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam estabilidade aperfeiçoada em solução (p. ex., por meio de resistência à hidrólise) em comparação com iminopirimidinonas estruturalmente similares. Usou-se os seguintes procedimentos comparativos. Resultados são reportados como Exemplos A e B abaixo.
Preparou-se uma solução de consumo de 1,05 mg/ml (5 ml) do Ex. 45 em MeOH. Da solução de consumo retirou-se 1,25 ml e isto foi diluído a 25 ml com a adição de 23,75 ml de tamponador de fosfato 10 mM (pH 7,4)/MeOH (70/30 vol.Vol.). Esta nova solução foi dividida em três. Uma solução foi incubada a 4°C, outra incubada a 25°C e a terceira incubada a 40°C. Cada solução foi analisadas por meio de LC MS após o dia 1, dia 2 e dia 6 e comparada com uma curva de calibração padrão para o Ex. 45.
Exemplo A: Estudos de estabilidade comparando o Exemplo Exemplo 45 com o Composto Z:
No estudo a seguir, a estabilidade em solução do composto do Exemplo 45 foi medida e comparado com aquela do Composto Z. O composto do Exemplo 45 é um composto de dióxido de iminotiadiazina da invenção. O Composto Z é o composto de iminopirimidinona correspondente. As estruturas do composto do Exemplo 45 e do Composto Z são mostradas abaixo. Realizou-se estudos em tamponador aquoso pH 7,4 contendo metanol a 4°C, 25°C e 40°C. A 4°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 0,93 % de degradação após 6 dias, enquanto que o Composto Z mostrou 18,3 % de degradação após 1 dia. A 25°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 7,4 % de degradação após 6 dias, enquanto que o Composto Z mostrou 53,87 % de degradação. A 40°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 30,71 % de
222 degradação após 6 dias, enquanto que o Composto Z mostrou 79,93 % de degradação após 1 dia.
Figure BR112012008014A2_D0277
xemplo 45 Composto Z _______________________________________________(US20060111370)
Estabilidade em solução para o Ex. 45 em pH 7,4
Condição 4°C
Numero de bateladas 7
Tempo, dias inicial 1 2 6
Ensaio (% da área) 99,82 99,69 99,04 98,89
Condição 25°C
Ensaio (% da área) 99,82 98,45 96,07 92,43
Condição 40°C
Ensaio (% da área) 99,82 96,32 89,70 69,11
a: Resultados por normalizaçao de área ND = não detectado. (-) resiste a >20 % degradação
Estabilidade em solução para o Composto Z em pH 7,4
Condição 4°C
Numero de bateladas 7
tempo, dias inicial 1 2 6
Ensaio (% da área) 88,15 69,84 - - -
Condição 25°C
ensaio (% da área) 88,15 34,28 - - -
Condição 40°C
ensaio (% da área) 88,15 8,22 - - -
a: RRT aproximada para compostos relacionados. Resultados por meio de normalização de área ND = não detectado. (-) representa > 20 % de degradação
Soluções de consumo dos compostos testados foram preparadas dissolvendo-se cerca de 3 mg de cada composto em 3 ml de 10 acetonitrila. Padrões para compostos de teste foram preparados diluindo-se 1 ml da solução de consumo com mais 4 ml de acetonitrila. Estes padrões foram
223 armazenados a 4°C. Amostras foram preparadas diluindo-se 1 ml da solução de consumo com 4 ml de tamponador de fosfato 50 mM pH 7,4. Estes amostras foram armazenadas a 25°C na ausência de luz. Padrões e amostras foram analisadas por meio de LC/MS inicialmente e no dia 1, dia 4, e dia 6.
condições de HPLC:
Fase móvel A: 10 mM de tamponador pH 5 acetato de amônio:metanol (90:10)
Fase móvel B: 10 mM de tamponador pH 5 acetato de amônio:metanol (10:90)
Coluna: Zorbax SB-Fenil 4,6 x 50 mm, 1,8 pm
Temperatura da coluna: 40°C
Fluxo: 0,8 ml/min.
Gradiente:
Tempo (min). %B
0 40
9 100
11 100
Detectores: UV a 220 nm e 236 nm lonização ES, MS, modo positivo, para identificação apenas no momento final.
Os termos reportados nas tabelas abaixo apresentam os significados a seguir:
% da área é a integração do pico de HPLC como reportado com programa [software] Waters Empower II.
RRT é o tempo de retenção relativo [relative retention time] de produto novo em comparação com o padrão do composto de teste.
A formula para RRT é:
tempo de retenção de produto novo tempo de retenção do padrão
M + 1 é a massa observada incluindo protonação (+ 1 unidade de massa).
ND representa ausência de pico detectado pelo detector de UV.
* representa ausência de íon detectado pelo espectrômetro de massa.
Exemplo B: Estudos de estabilidade comparando o Exemplo 47 com o
Composto Y:
No estudo a seguir, a estabilidade em solução do composto do
224
Exemplo 47 foi medida e comparada com aquela do Composto Y. O composto do Exemplo 47 é um composto de dióxido de íminotiadiazína da invenção. O Composto Y é o composto de iminopirimidinona correspondente. As estruturas do composto do Exemplo 47 e do Composto Y são mostradas 5 abaixo. Realizou-se estudos em tamponador pH 7,4 a 25°C. Nestas condições, o composto do Exemplo 47 apresentou 0 % de produto de hidrólise após 6 dias, enquanto que o Composto Z apresentou 12,45 % de produto de hidrólise.
Figure BR112012008014A2_D0278
Exemplo 47
Figure BR112012008014A2_D0279
Composto Y (US 20070287692)
Exemplo 20: MW da base livre = 374,09
Pico Descrição RRT M + 1 % da área inicial % da área dia 1 % da área dia 4 % da área dia 6
Padrão Exemplo 47 1,00 375,10 98,53 98,55 98,52 98,52
desconhecido 1,49 * 1,47 1,45 1,48 1,48
Amostra a pH 7,4 Exemplo 47 1,00 375,10 98,55 98,56 98,53 98,53
desconhecido 1,49 * 1,45 1,44 1,47 1,47
Composto Y: MW da base livre = 338,12
Pico Descrição RRT M + 1 % da área inicial % da área dia 1 % da área dia 4 % da área dia 6
Padrão Composto Y 1,00 339,15 100,0 100,0 100,0 100,0
Amostra a Composto Y 1,00 339,10 99,36 96,89 93,02 87,55
pH 7,4 Hidrólise 0,76 357,10 0,64 3,11 6,98 12,45
Embora a presente invenção tenha sido descrita considerando as concretizações específicas apresentadas acima, aqueles com prática na 15 técnica perceberão muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas. Todas estas alternativas, modificações e variações devem ser compreendidas pelo espírito e escopo da presente invenção.

Claims (23)

1. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do dito tautômero, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a Fórmula estrutural (I):
Figure BR112012008014A2_C0001
NH
Figure BR112012008014A2_C0002
(I) sendo que:
-Li- representa uma ligação ou uma porção di vai ente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, -alquenil-, e alquinil-;
-L2- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, -alquenil-, e alquinil-;
cada -L3- representa independentemente uma ligação ou uma porção divalente independentemente selecionada do grupo que consiste de alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, -alquenil-, -alquinil-, -N(R7)-, -NHC(O)-, C(O)NH-, -NHS(O)2., -S(O)2NH-, -O-alquil-, -alquil-O, -N(R7)-alquil-, -alquilN(R7) -haloalquil-NH-, e -NH-haloalquil-;
m, n, e p são, cada um, números inteiros selecionados independentemente, sendo que:
m é 0 ou mais;
n é 0 ou mais; e p é 0 ou mais, sendo que o valor máximo da soma de m e n é o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis disponíveis no anel A, e sendo que o valor máximo de p é o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis disponíveis no anel B;
R1 é selecionado do grupo que consiste de: H, alquila, heteroalquila, hetero-haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, arila, arilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil-, sendo que cada um de referido alquila, heteroalquila, heterohaloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, arila, arilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil- de R1 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
2 r
R é selecionado do grupo que consiste de H, halo, alquila, haloalquila, e heteroalquila, sendo que cada um de referido alquila e referido haloalquila de R2 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
R é selecionado do grupo que consiste de H, halo, alquila, haloalquila, e heteroalquila, sendo que cada um de referido alquila e referido haloalquila de R2 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
R4 é selecionado do grupo que consiste de alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila, sendo que cada um de referido alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila de R4 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
anel A é selecionado do grupo que consiste de arila monocíclico, heteroarila monocíclico, cicloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, heterocicloalquenila monocíclico, e um grupo multicíclico;
cada anel B (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de arila monocíclico, heteroarila monocíclico, cicloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, heterocicloalquenila monocíclico, e um grupo multicíclico;
cada R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, P(O)(OR7)(R7), -N(Rs)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NRsC(O)N(Rs)2, NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, sendo que cada referido alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila de R5 (quando presente) é opcionalmente não-substituído ou substituído adicionalmente por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, heteroalquila inferior, halo, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -N(R8)2, OR7, -C(O)N(R8)2, e cicloalquila;
cada R (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, arila, arilalquil-, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil-;
cada R (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de H, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, arila, arilalquil-, heteroarila, heteroarilalquil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquil-;
cada R (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de H, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, haloalquenila, arila, arilalquil-, heteroarila, heteroarilalquil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquil-;
cada R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de:
halogênio, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquil-, cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquil-, e heterocicloalquila;
cada R10 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, -CN, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila, sendo que cada referido alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila de R10 (quando presente) é opcionalmente não-substituído ou substituído adicionalmente por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, heteroalquila inferior, halo, -CN, NO2, -N(R8)2, -OR7, e -C(O)N(R8)2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido tautômero caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta uma Fórmula estrutural (II):
NH
Figure BR112012008014A2_C0003
R3 (Π) em que:
R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, e heteroalquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que:
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila;
m é 0 ou mais;
cada grupo R3 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, 77
OR , -SR , alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila;
n é 1;
-L3- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de-NHC(O)- e -C(O)NH-;
anel B é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridila, e pirrolpirimidinila;
p é 0 ou mais; e cada grupo R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, OR , -SR , alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, fenila, benzila, e cicloalquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que:
n é 0;
m é 1 ou mais;
-Lr representa uma ligação, -CH2-, ou -CH2CH2-;
anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, 5 imidazolila, pirazolila, quinazolinila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, naftila, quinolila, isoquinolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila; e cada grupo R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, 7 7
10 OR , -SR , alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto é 15 selecionado do grupo que consiste de:
Figure BR112012008014A2_C0004
Figure BR112012008014A2_C0005
Figure BR112012008014A2_C0006
Figure BR112012008014A2_C0007
Figure BR112012008014A2_C0008
Figure BR112012008014A2_C0009
Figure BR112012008014A2_C0010
Figure BR112012008014A2_C0011
Figure BR112012008014A2_C0012
Figure BR112012008014A2_C0013
Figure BR112012008014A2_C0014
Figure BR112012008014A2_C0015
Figure BR112012008014A2_C0016
Figure BR112012008014A2_C0017
Figure BR112012008014A2_C0018
Figure BR112012008014A2_C0019
Figure BR112012008014A2_C0020
Figure BR112012008014A2_C0021
Figure BR112012008014A2_C0022
Figure BR112012008014A2_C0023
Figure BR112012008014A2_C0024
Figure BR112012008014A2_C0025
Figure BR112012008014A2_C0026
Figure BR112012008014A2_C0027
Figure BR112012008014A2_C0028
Figure BR112012008014A2_C0029
Figure BR112012008014A2_C0030
Figure BR112012008014A2_C0031
Figure BR112012008014A2_C0032
Figure BR112012008014A2_C0033
Figure BR112012008014A2_C0034
Figure BR112012008014A2_C0035
Figure BR112012008014A2_C0036
Figure BR112012008014A2_C0037
Figure BR112012008014A2_C0038
Figure BR112012008014A2_C0039
Figure BR112012008014A2_C0040
Figure BR112012008014A2_C0041
Figure BR112012008014A2_C0042
Figure BR112012008014A2_C0043
Figure BR112012008014A2_C0044
Figure BR112012008014A2_C0045
Figure BR112012008014A2_C0046
Figure BR112012008014A2_C0047
Figure BR112012008014A2_C0048
Figure BR112012008014A2_C0049
Figure BR112012008014A2_C0050
Figure BR112012008014A2_C0051
Figure BR112012008014A2_C0052
Figure BR112012008014A2_C0053
Figure BR112012008014A2_C0054
Figure BR112012008014A2_C0055
Figure BR112012008014A2_C0056
Figure BR112012008014A2_C0057
Figure BR112012008014A2_C0058
Figure BR112012008014A2_C0059
Figure BR112012008014A2_C0060
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto é
Figure BR112012008014A2_C0061
Figure BR112012008014A2_C0062
Figure BR112012008014A2_C0063
Figure BR112012008014A2_C0064
Figure BR112012008014A2_C0065
7. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0066
8. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0067
9. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal
5 farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0068
10. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0069
10
11. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0070
12. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, 15 caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0071
13. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
NH n'ch3 s=° 0 MeO F F - 0
Figure BR112012008014A2_C0072
14. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0073
15. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0074
16. Composto, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a estrutura:
Figure BR112012008014A2_C0075
17. Sal farmaceuticamente aceitável do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato.
18. Sal farmaceuticamente aceitável do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um sal cloridrato.
19. Sal farmaceuticamente aceitável do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um sal tosilato.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto como defmido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido tautômero, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma patologia amilóide β.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que referida patologia amilóide β é selecionada do grupo que consiste de mal de Alzheimer, síndrome de Down, mal de Parkinson, acidente vascular cerebral, microgliose, inflamação do cérebro, demência pré-senil, demência senil, paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical, deficiência olfativa associada com mal de Alzheimer, deficiência olfativa associada com mal de Parkinson, deficiência olfativa associada com síndrome de Down, angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, deficiência cognitiva branda, glaucoma, amiloidose, diabetes do tipo II, amiloidogênese associada com diabetes, prurido, 5 encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática e doença de Creutzfeld-Jakob.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que referida patologia amilóide β é mal de Alzheimer.
BR112012008014-8A 2009-10-08 2010-10-06 Composto de dióxido de iminotiadiazina, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou tautômero do mesmo BR112012008014B1 (pt)

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