PT2485736E - Compostos de dióxido de iminotiadiazina inibidores de bace, composições, e sua utilização - Google Patents

Compostos de dióxido de iminotiadiazina inibidores de bace, composições, e sua utilização Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE DIOXIDO DE IMINOTIADIAZINA INIBIDORES DE BACE, COMPOSIÇÕES, E SUA UTILIZAÇÃO
PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao pedido de patente provisório N.° 61/249.685, depositado em 08 de outubro de 2009. CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona certos compostos de dióxido de iminotiadiazina e composições que compreendem estes compostos. Encontrou-se surpreendentemente que os novos compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção exibem propriedades que não esperadas que os tormem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para o tratamento e prevenção de várias patologias relacionadas com a produção de β-amiloide ("Αβ"). ANTECEDENTES O péptido beta amiloide ("Αβ") é um componente primário de placas e fibrilas β amiloide, que se consideram que têm um papel num número crescente de patologias. Exemplos de tais patologias incluem, mas não são limitados a, doença de Alzheimer, sindrome de Down, doença de Parkinson, perda de memória (incluindo perda de memória associada a doença de Alzheimer e doença de Parkinson), sintomas de défice de atenção (incluindo sintomas de défice de atenção associados a doença de Alzheimer "DA"); doença de Parkinson, e sindrome de Down), demência (incluindo demência pré-senil, demência senil, demência associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e sindrome de Down), paralisia supranuclear progressiva, degeneração cortico basal, neurodegeneração, comprometimento olfativo (incluindo comprometimento olfativo associado a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e sindrome de Down), angiopatia β-amiloide (incluindo angiopatia amiloide cerebral), hemorragia cerebral hereditária, comprometimento cognitivo leve ("MCI"), glaucoma, amiloidose, diabetes tipo II, hemodiálise (microglobulinas β2 e complicações que sugem dai) , doenças neurodegenerativas tais como tremor epizoótico, encefalite espongiforme bovina, doença de Creutzfeld-Jakob, lesão cerebral traumática e semelhantes.
Os péptidos Αβ são péptidos curtos que são produzidos a partir da quebra proteolítica da proteína transmembrana denominada proteína precursora amiloide ("APP"). Os péptidos Αβ são produzidos a partir da clivagem de APP pela atividade de β-secretase próximo à posição próxima ao N-terminal de Αβ, e pela atividade de gama-secretase na posição próximo ao C-terminal de Αβ. (APP também é clivada pela atividade de α-secretase, resultando no fragmento secretado, não amiloidogénico conhecido com APPa solúvel). A Enzima de clivagem de APP de local beta ("BACE-1" do inglês Beta site APP Cleaving Enzyme) é considerada como a protease de aspartil primária responsável pela produção de Αβ pela atividade de β-secretase. A inibição de BACE-a tem mostrado que inibe a produção de Αβ.
Estima-se que a DA aflige mais de 20 milhões de pessoas no mundo todo e acredita-se que é a causa mais comum de demência. A DA é uma doença caracterizada pela degeneração e perda de neurónios e também pela formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares. Atualmente, o tratamento da doença de Alzheimer é limitado ao tratamento dos seus sintomas em vez das causas subjacentes. Os agentes que melhoram os sintomas para este fim incluem, por exemplo, antagonista do recetor de N-metil-D-aspartato tais como memantina (Namenda®, Forrest Pharmaceuticals, Inc.), inibidores de colinesterase tais como donepezil (Aricept®, Pfizer), rivastigmina (Exelon®, Novartis), galantamina (Razadyne Reminyl®), e tacrina (Cognex®).
Na DA, os péptidos Αβ, formados através da atividade de β-secretase e gama-secretase, podem formar estruturas terciárias que se agregam para formar fibrilas amiloides. Os péptidos Αβ também têm mostrado que formam oligómeros Αβ (algumas vezes referido como "agregados Αβ" ou "oligómeros Abeta"). Os oligómeros Αβ são pequenas estruturas multiméricas compostasde 2 a 12 péptidos Αβ que são estruturalmente distintos das fibrilas Αβ. As fibrilas amiloides podem depositar neurónios externos em formações densas conhecidas como placas senis, placas neuríticas, ou placas difusas em regiões do cérebro importantes para a memória e cognição. Os oligómeros Αβ são citotóxicos quando injetados nos cérebros de ratos ou em cultura celular. Esta formação de placa Αβ e deposição e/ou formação de oligómero Αβ, e a morte neuronal resultante e comprometimento cognitivo, estão entre as caracteristicas principais de fisiopatologia de DA. Outras caracteristicas principais de fisiopatologia de DA incluem emaranhados neurofibrilares intracelulares compreendidos de proteína tau fosforilada anormalmente, e neuroinflamação. A evidência sugere que Αβ, fibrilas Αβ, agregados, oligómeros, e/ou placa desempenham um papel na fisiopatologia de DA. (Ohno et al., Neurobiology of Disease, N.° 26 (2007), 134-145) . Mutações nos genes para APP e presenilinas 1/2 (PS 1/2) são conhecidos por causar DA familiar e um aumento na produção da forma de 42 aminoácidos de Αβέ considerado como causante. Αβ tem mostrado ser neurotóxica em cultura e in vivo. Por exemplo, quando injetada nos cérebros de primatas idosos, Αβ fibrilar causa morte celular neuronal ao redor do local da injeção. Outra evidência direta e circunstancial do papel de Αβ na etiologia de Alzheimer também foi publicada.
Bace se tornou um alvo terapêutico aceito para o tratamento de doença de Alzheimer. Por exemplo, McConlogue et al., J. Bio. Chem., Vol. 282, N.° 36 (setembro de 2007), têm mostrado que as reduções parciais da atividade da enzima BACE-1 e reduções concomitantes de níveis de Αβ levam a uma inibição dramática de patologia semelhante a DA conduzida por Αβ, tornando a β- secretase um alvo para intervenção terapêutica em DA. Ohno et al. Neurobiology of Disease, N.° 26 (2007), 134-145, relatam que a deleção genética de BACE-1 em ratinhos 5XFAD anulam a geração de Αβ, bloqueiam a deposição amiloide, previne a perda de neurónios encontrada na córtex cerebral e subiculum (regiões cerebrais que manifestam as mais graves amiloidoses em ratinhos 5XFAD), e recupera os défices de memória em ratinhos 5XFAD. 0 grupo também relata que Αβ é em última instância responsável pela morte de neurónios em DA e conclui que a inibição de BACE-1 tem sido validada como uma abordagem para o tratamento de DA. Roberds et ai., Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10, N° 12, 1317-1324, estabeleceram que a inibição ou perda de atividade de β-secretase não produz defeitos fenotípicos profundos enquanto induz uma redução concomitante em Αβ. Luo et ai., Nature Neuroscience, Vol. 4, N° 3, março de 2001 relatam que ratinhos deficientes em BACE-1 têm fenótipo normal e aboliram a geração de β-amiloide. BACE-1 também tem sido identificada ou implicada como um alvo terapêutico para um número de outras diversas patologias em que Αβ ou fragmentos de Αβ têm sido identificados que desempenham um papel causante. Um tal exemplo é no tratamento de sintomas do tipo DA de pacientes com síndrome de Down. O gene que codifica APP é encontrado no cromossoma 21, que é também o cromossoma encontrado como uma cópia extra na síndrome de Down. Os pacientes com síndrome de Down tendem a adquirir DA numa idade precoce, com quase todos com mais de 40 anos de idade mostrando patologia do tipo Alzheimer. Pensa-se que é devido à cópia extra do gene de APP encontrado nestes pacientes, que leva a superexpressão de APP e portanto, a níveis aumentados de Αβ causando a prevalência de DA vista nesta população. Além disso, os pacientes com Down que têm uma duplicação de uma pequena região do cromossoma 21 que não inclui o gene de APP não desenvolvem a patologia de DA. Assim, pensa-se que os inibidores de BACE-1 poderiam ser úteis na redução de patologia do tipo Alzheimer em pacientes com síndrome de Down.
Um outro exemplo é no tratamento de glaucoma (Guo et ai., PNAS, Vol. 104, N° 33, 14 de agosto de 2007) . O glaucoma é uma doença da retina do olho e uma causa principal de cegueira irreversível no mundo todo. Guo et al. reportam que Αβ colocaliza com células do gânglio retinal apoptótico (RGC) em glaucoma experimental e induz perda celular de RGC significativa in vivo numa maneira dependente da dose e do tempo. 0 grupo reportou demonstrar que ter como alvo componentes diferentes da via de formação Αβ e agregação, incluindo a inibição de β-secretase sozinha ou juntamente com outras abordagens, pode eficazmente reduzir a apoptose de RGC glaucomatosa in vivo. Assim, a redução da produção de Αβ pela inibição de BACE-a poderia ser útil, por si só ou em combinação com outras abordagens, para o tratamento de glaucoma.
Um outro exemplo é no tratamento de comprometimento olfativo. Getchell et al. , Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673, observaram que o epitélio olfativo, um neuroepitélio que reveste a região posterior-dorsal da cavidade nasal, exibe muitas das mesmas mudanças patológicas encontradas nos cérebros de pacientes de DA, incluindo depósitos de Αβ, a presença de proteína tau hiperfosforilada, e neurites distróficos entre outras. Outra evidência nesta conexão tem sido reportada por Bacon AW, et al., Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD, et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995;104:655-61; Davies DC, et al., Neurobiol Aging, 19 93; 14:353-7; Devanand DP, et al. , Am J Psychiatr, 2000; 157:1399-405; e Doty RL, et al. , Brain Res Bull, 1987(18) 597-600. É razoável sugerir que tratar tais mudanças pela redução de Αβ pela inibição de BACE-1 poderia ajudar a restauras a sensibilidade olfativa em pacientes com DA.
Para compostos que são inibidores de BACE-2, um outro exemplo é no tratamento de diabetes do tipo II, incluindo diabetes associada a amiloidogénese. BACE-2 é expressa no pâncreas. A imunorreatividade de BACE-2 foi relatada em grânulos secretores de células beta, co-armazenado com insulina e IAPP, mas faltando em outros tipos de célula endócrina e exócrina. Stoffel et al., documento W02010/063718, revelam a utilização de inibidores no tratamento de doenças metabólicas tais como diabetes do tipo II. A presença de BACE-2 em grânulos secretores de células beta sugere que pode desempenhar um papel em amiloidogénese. (Finzi, G. Franzi, et al. , Ultrastruct Pathol. Nov- Dez de 2008; 32(6) :246-51.)
Outras diversas patologias caracterizadas pela formação e deposição de Αβ ou fragmento da mesma, e/ou pela presença de fibrilas amiloides, oligómeros, e/ou placas, incluem doenças neurodegenerativas tais como tremor epizoótico, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática ("TBI"), doença de Creutzfeld-Jakob e semelhantes, diabetes de tipo II (que é caracterizada pela acumulação localizada de fibrilas amiloides citotóxicas nas células produtoras de insulina do pâncreas), e angiopatia amiloide. Com relação a isto referência pode ser feita à literatura de patentes. Por exemplo, Kong et al., documento US2008/0015180, revela métodos e composições para o tratamento de amiloidose com agentes que inibem a formação de péptido Αβ. Como outro exemplo, Loane, et al. relatam a utilização como alvode secretases de proteína precursora amiloide como alvos terapêuticos para lesão cerebral traumática, (Loane et al., "Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury", Nature Medicine, Advance Online Publication, publicado online em 15 de março de 2009.) Ainda outras diversas patologias caracterizadas pela formação e deposição inapropriadas de Αβ ou fragmento da mesma, e/ou pela presença de fibrilas amiloides, e/ou para os quais espera-se que inibidor(es) de BACE-1 seja(m) de valor terapêutico são discutidos adicionalmente a seguir no presente documento. O potencial terapêutico de inibição da deposição de Αβ tem motivado muitos grupos para caracterizar BACE-1 e para identificar inibidores de BACE-1 e de outros inibidores de enzimas secretases. Exemplos de literatura de patentes são crescentes e incluem os documentos W02006009653, W02007005404, W02 007005366, W02007038271, W02007016012, US2005/0282826, US2007072925, W02007149033, W02007145568, WO2007145569,
W02007145570, WO2007145571, W02007114771, US2Ο Ο70299Ο 87, W02 005/016876, W02005/014540, W02005/058311, W02006/065277, W02 006/014762, W02006/014944, W02006/138195, W02006/138264, W02 006/138192, W02006/138217, W02007/050721, W02007/053506, W02 007/146225, W02006/138230, W02006/138265, W02006/138266, W02007/053506, WO2007/146225, W02008/073365, W02008/073370, W02008/103351, US2009/041201, US2009/041202, eW02010/047372. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona certos compostos de dióxido de iminotiadiazina que são coletivamente ou individualmente referidos no presente documento como "composto(s) da invenção", conforme descrito no presente documento. Encontrou-se surpreendentemente que os novos compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção exibem propriedades que não esperadas que os tormem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para o tratamento e prevenção de várias patologias descritas no presente documento.
Nos compostos da invenção descritos no presente documento, as fórmulas são destinadas para abranger todas as formas dos compostos tais como, por exemplo, quaisquer solvatos, hidratos, esteroisomeros, e tautómeros ditos compostos e de quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Numa forma de realização da invenção, é proporcionado um composto, ou um tautómero dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo uma estrutura selecionada a partir de:
e
Em outras formas de realização, a invenção proporciona composições, incluindo composições farmacêuticas, que compreende um ou mais compostos da invenção (por exemplo), um composto da invenção) , ou um tautómero dos mesmos, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do(s) dito(s) composto(s) ou dito(s) tautómero(s), opcionalmente juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente num veículo ou diluente aceitável (por exemplo, farmaceuticamente aceitável).
Também são revelados métodos de tratar, prevenir, atenuar, e/ou atrasar o surgimento de uma patologia β amiloide (patologia Αβ) e/ou um sintoma ou sintomas da mesma, que compreende administrar uma composição compreende uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um tautómero dos mesmos, ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do(s) dito(s) composto (s) ou dito(s) tautómero (s), a um paciente com necessidade dos mesmos. Tais métodos opcionalmente adicionalmente compreendem administrar uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais adequados para tratar o paciente a ser tratado.
Estas e outras formas de realização da invenção, que são descritas em detalhe abaixo ou se tornar prontamente aparente a aqueles peritos na especialidade, estão incluídos no âmbito da invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA: A presente invenção inclui tautómeros e estereoisómeros de cada um dos compostos de exemplo da invenção, e solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos, ditos estereoisómeros, e/ou ditos tautómeros. Tais tautómeros e estereoisómeros de cada um dos compostos de exemplo, e solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos, ditos estereoisómeros, e/ou ditos tautómeros, cada um representa formas de realização adicionais da invenção.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, e um veículo ou diluente adequado.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um solvato de um composto da invenção, ou um tautómero ou isómero do mesmo, ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um tautómero de um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, juntamente com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Exemplos não limitativos de agentes terapêuticos adicionais para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem fármacos selecionados a partir do grupo que consiste em: (a) fármacos úteis para o tratamento de doença de Alzheimer e/ou fármacos úteis para o tratamento de um ou mais sintomas de doença de Alzheimer, (b) fármacos úteis para a inibição da síntese de Αβ, e (c) fármacos úteis para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
Exemplos não limitativos adicionais de agentes terapêuticos adicionais para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem fármacos úteis para o tratamento, prevenção, retardamento do surgimento, melhoria e qualquer patologia associada a Αβ e/ou um sintoma da mesma. Exemplos não limitativos de patologias associadas a Αβ incluem: doença de Alzheimer, sindrome de Down, doença de Parkinson, perda de memória, perda de memória associada a doença de Alzheimer, perda de memória associada a doença de Parkinson, sintomas de défice de atenção, sintomas de défice de atenção associado a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e/ou sindrome de Down, demência, acidente vascular cerebral, microgliose e inflamação cerebral, demência pré-senil, demência senil, demência associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e/ou sindrome de Down, paralisia supranuclear progressiva, degeneração cortico basal, neurodegeneração, comprometimento olfativo, comprometimento olfativo associado a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e/ou sindrome de Down, angiopatia β-amiloide, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, comprometimento cognitivo leve ("MCI"), glaucoma, amiloidose, diabetes tipo II, complicações de hemodiálise (de imunoglobulinas β2 e complicações decorrentes dai em pacientes em hemodiálise), tremor epizoótico, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática ("TBI"), e doença de Creutzfeld-Jakob, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou isómero do mesmo, ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita patologia ou patologias.
Em formas de realização da invenção que compreendem pelo menos um agente terapêutico adicional, exemplos não limitativos adicionais de agentes terapêuticos adicionais para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem: antagonistas muscarinicos (por exemplo, agonista m. (tal como acetilcolina, oxotremorina, carbacol, ou McNa343), ou antagonistas m2 (tais como atropina, dicicloverina, tolterodina, oxibutinina, ipratropio, metoctramina, tripitamina, ou galamina)); inibidores de colinesterase (por exemplo, inibidores de acetil- e/ou butirilcolinesterase tais como donezepil (Aricept®), galantamina (Razadyne®), e rivastigimina (Exelon®); antagonistas do recetor de N-metil-D-aspartato (por exemplo, Namenda® (memantina HC1, disponível de Forrest Pharmaceuticals, Inc.); combinações de inibidores de colinesterase e antagonistas do recetor de N-metil-D-aspartato; moduladores de gama secretase; inibidores de gama secretase; agentes anti-inflamatórios não esteroides; agentes anti-inflamatórios que podem reduzir neuroinflamação; anticorpos anti-amiloide (tal como bapineuzemab, Wyeth/Elan); vitamina E; agonistas dos recetores nicotínicos da acetilcolina; agonistas inversos de recetor de CB1 ou agonistas de recetor CB1 antibióticos; secretagogos de hormona do crescimento; antagonistas da histamina H3; agonistas AMPA; inibidores da PDE4; agonistas inversos de GABAa; inibidores de agregação amiloide; inibidores de glicogénio sintase quinase beta; promotores de atividade de alfa secretase; inibidores de PDE-10; inibidores de tau quinase (por exemplo, inibidores de GSK3beta, inibidores de cdk5, ou inibidores de ERK); inibidores de agregação de tau (por exemplo, Rember®); inibidores de RAGE (por exemplo, TTP 488 (PF-4494700)); vacina anti-Abeta; ligandos APP; agentes que regulam positivamente a insulina, agentes de redução de colesterol tais como inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, estatinas tais como Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatin) e/ou inibidores de absorção de colesterol (tais como Ezetimibe), ou combinações de inibidores de HMG-CoA redutase e inibidores de absorção de colesterol (tal como, por exemplo, Vitorin®) ; fibratos (tais como, por exemplo, clofibrato, Clofibrida, Etofibrato, e Clofibrato de alumínio); combinações de fibratos e agentes de redução de colesterol e/ou inibidores de absorção de colesterol; agonistas dos recetores nicotínicos; niacina; combinações de niacina e inibidores de absorção de colesterol e/ou agentes de redução de colesterol (por exemplo, Simcor® (niacina/simvastatina, disponível de Abbott Laboratories, Inc.); agonistas de LXR; imitadores de LRP; antagonistas dos recetores H3; inibidores de histona desacetilase; inibidores de hsp90; agonistas de 5-HT4 (por exemplo, PRX-03140 (Epix Pharmaceuticals)) ; antagonistas dos recetores 5-HT6; antagonistas ou moduladores de recetor de mGluRl; antagonistas ou moduladores de recetor de mGluRõ; antagonistas de mGluR2/3; antagonistas dos recetores de prostaglandina EP2; inibidores de PAI-1; agentes que podem induzir efluxo Abeta tais como gelsolina; composto que atenua proteína metálica (por exemplo, PBT2); e moduladores de GPR3; e anti-histaminas tais como dimebolina (por exemplo, Dimebon®, Pfizer).
Em outra forma de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção, e uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de colinesterase (por exemplo, inibidores de acetil- e/ou butirilcolinesterase), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção, e uma quantidade eficaz de um ou mais antagonistas ou agonistas muscarinicos (por exemplo, agonistas m. ou antagonistas m2) , e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a invenção proporciona combinações que compreendem uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de colinesterase (tais como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidin il]metil]-l H -inden-l-ona, isto é, cloridrato de donepezil, disponível como a marca Aricept ® de cloridrato de donepezil), inibidores de recetor de N-metil-D-aspartato (tais como, por exemplo, Namenda® (memantina HC1)); anticorpos anti-amiloide (tal como bapineuzumab, Wyeth/Elan) , inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, e inibidores de secretase diferentes de os compostos da invenção.
Numa forma de realização, a invenção proporciona combinações que compreendem uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de colinesterase (tais como, por exemplo, cloridrato de (+)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidin il]metil]-l H -inden-l-ona, isto é, cloridrato de donepezil, disponível como a marca Aricept ® de cloridrato de donepezil), inibidores de recetor de N-metil-D-aspartato (tais como, por exemplo, Namenda® (HC1 de memantina)).
Numa forma de realização, a invenção proporciona combinações que compreendem uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais inibidores de secretase gama.
Numa forma de realização, a invenção proporciona combinações que compreendem uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (isto é, terapeut icamente eficaz) de um ou mais moduladores de secretase gama.
Numa forma de realização, a invenção proporciona combinações que compreendem uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, em combinação com uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais inibidores de secretase gama e em combinação adicional com um ou mais moduladores de secretase gama.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, em forma pura, em forma isolada, e/ou em forma isolada e pura.
Em outra forma de realização, a invenção proporciona um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende a etapa de misturar pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também é revelado um método de inibição de β-secretase que compreende expor uma população de células que expressam β-secretase a pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir β-secretase.
Também é revelado um método de inibição de β-secretase num paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade terapeut icamente eficaz para inibir a β-secretase no dito paciente.
Também é revelado um método de inibição de BACE-1 que compreende expor uma população de células que expressam BACE-1 a pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir BACE-1 nas ditas células. Num tal método, a dita população de células está in vivo. Em outro tal método, a dita população de células está ex vivo. Em outro tal método, a dita população de células está in vitro.
Também é revelado um método de inibição de BACE-2 que compreende expor uma população de células que expressam BACE-2 a pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir BACE-2 nas ditas células. Num tal método, a dita população de células está in vivo. Em outro tal método, a dita população de células está ex vivo. Em outro tal método, a dita população de células está in vitro.
Também é revelado um método de inibição de BACE-1 num paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade terapeuticamente eficaz para inibir a BACE-1 no dito paciente.
Também é revelado um método de inibição de BACE-2 num paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade terapeuticamente eficaz para inibir a BACE-2 no dito paciente.
Também é revelado um método de inibição da formação de Αβ a partir de APP num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita formação de Αβ.
Também é revelado um método de inibição da formação de placa de Αβ num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita formação de placa de Αβ.
Também é revelado um método de inibição da formação de fibrilas de Αβ num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita formação de fibrila de Αβ.
Também é revelado um método de inibição da formação de oligómeros de Αβ num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita formação de fibrila de Αβ.
Também é revelado um método de inibição da formação de oligómeros de Αβ e fibrilas de Αβ num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita formação de fibrila de Αβ.
Também é revelado um método de inibição da formação de placas senis e/ou emaranhados neurofibrilares num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita formação de fibrila de Αβ.
Também é revelado um método de tratar, prevenir, e/ou retardar o surgimento de uma patologia amiloide β ("patologia Αβ") e/ou um ou mais sintomas da dita patologia que compreende administrar pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, a um paciente em necessidade do mesmo numa quantidade eficaz para tratar a dita patologia.
Também é revelado um método de tratar, prevenir, e/ou retardar o surgimento de uma ou mais patologias associadas a Αβ e/ou um ou mais sintomas de uma ou mais patologias associadas a Αβ. Exemplos não limitativos de patologias associadas a Αβ incluem: doença de Alzheimer, síndrome de Down, doença de Parkinson, perda de memória, perda de memória associada a doença de Alzheimer, perda de memória associada a doença de Parkinson, sintomas de défice de atenção, sintomas de défice de atenção associado a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e/ou síndrome de Down, demência, acidente vascular cerebral, microgliose e inflamação cerebral, demência pré-senil, demência senil, demência associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e/ou síndrome de Down, paralisia supranuclear progressiva, degeneração cortico basal, neurodegeneração, comprometimento olfativo, comprometimento olfativo associado a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e/ou síndrome de Down, angiopatia β-amiloide, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, comprometimento cognitivo leve ("MCI"), glaucoma, amiloidose, diabetes tipo II, diabetes associada a amiloidogénese, complicações de hemodiálise (de imunoglobulinas β2 e complicações decorrentes daí em pacientes em hemodiálise), tremor epizoótico, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática ("TBI") e doença de Creutzfeld-Jakob, que compreende administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, numa quantidade eficaz para inibir a dita patologia ou patologias.
Também é revelado um método de tratar uma ou mais doenças neurodegenerativas, que compreende administrar uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento de uma ou mais doenças neurodegenerativas, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de inibir a deposição de proteína amiloide (por exemplo, proteína amiloide beta) em, sobre ou ao redor de tecido neurológico (por exemplo, o cérebro), que compreende administrar uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento de uma ou mais doenças neurodegenerativas, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar a doença de Alzheimer, que compreende administrar uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento doença de Alzheimer, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar a sindrome de Down, que compreende administrar uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz (por exemplo, terapeuticamente eficaz) de um ou mais agentes ativos adicionais no tratamento de sindrome de Down, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar comprometimento cognitivo suave, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de comprometimento cognitivo suave, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar glaucoma, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de glaucoma, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar angiopatia amiloide cerebral, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de angiopatia amiloide cerebral, a um paciente em necessidade de tal tratamento, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar acidente vascular cerebral, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de acidente vascular cerebral, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar demência, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de demência, a um paciente em necessidade de tal tratamento, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar microgliose, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de microgliose, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar inflamação cerebral, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de inflamação cerebral, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar lesão cerebral traumática, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de lesão cerebral traumática, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Também é revelado um método de tratar perda de função olfativa, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, um) compostos da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero) , sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de perda de função olfativa, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais inibidores de colinesterase (tal como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidin il]metil]-l H -inden-l-ona, isto é, cloridrato de donepezil, disponível como a marca Aricept ® de cloridrato de donepezil).
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de anticorpo Αβ, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, e inibidores de beta secretase diferentes de um composto da invenção.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é Exelon (rivastigmina).
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de Cognex (tacrina) .
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de inibidor de tau quinase (por exemplo, inibidor de GSK3beta, inibidor de cdk5, inibidor de ERK).
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de uma vacina anti-Αβ.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ligando de APP.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais agentes que regulam positivamente a enzima de degradação de insulina e/ou neprilisina.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais agentes de redução de colesterol. Exemplos não limitativos dos ditos agentes de redução de colesterol incluem: estatinas tais como Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, e inibidores da absorção de colesterol tais como Ezetimibe e fitonutrientes.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais fibratos. Exemplos não limitativos dos ditos fibratos incluem clofibrato, Clofibrida, Etofibrato, e Clofibrato de alumínio.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais agonistas de LXR.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais imitadores de LRP.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais antagonistas do recetor de 5-HT6.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais agonistas de recetor nicotínico.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais antagonistas do recetor de H3.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais inibidores de histona desacetilase.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais inibidores de hsp90.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais agonistas de recetor muscarinico ml.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais antagonistas do recetor de 5-HT6, mGluRl, agonistas ou moduladores alostéricos positivos de mGluR5.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais antagonistas de mGluR2/3.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais agentes anti-inflamatórios que podem reduzir neuroinflamação.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais antagonistas do recetor de prostaglandina EP2.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais inibidores de PAI-1.
Numa forma de realização, em cada um dos métodos de tratamento recitados acima, o dito um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais agentes que podem reduzir o efluxo de Αβ. Um exemplo não limitativo de um agente que pode induzir o influxo de Αβ é gelsolina.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um kit que compreende, em contentores separados, numa embalagem única, composições farmacêuticas para utilização em combinação, em que um contentor compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou o dito tautómero) num veiculo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, um outro contentor (isto é, um segunda contentor) compreende uma quantidade eficaz de um outro ingrediente farmaceuticamente ativo (conforme descrito abaixo), as quantidades combinadas do composto da invenção e o outro ingrediente farmaceuticamente ativo sendo eficaz para: (a) tratar a doença de Alzheimer, ou (b) inibir a deposição de proteína amiloide (por exemplo, proteína amiloide beta) em, sobre ou ao redor de tecido neurológico (por exemplo, o cérebro), ou (c) tratar doenças neurodegenerativas, ou (d) inibir BACE.
Em suas várias formas de realização, a invenção proporciona qualquer um dos métodos revelados acima e abaixo em que o(s) composto(s) da invenção é/são um composto ou compostos selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos exemplares da invenção descrita abaixo
Em suas várias formas de realização, a invenção proporciona qualquer uma das composições farmacêuticas reveladas acima e abaixo em que o(s) composto(s) da invenção é/são um composto ou compostos selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos exemplares da invenção descrita abaixo
Outras formas de realização desta invenção são dirigidas a qualquer uma das formas de realização acima e abaixo que são dirigidas a compostos da invenção, ou a utilização dos compostos da invenção (por exemplos, as formas de realização dirigidas a métodos de tratamento, composições farmacêuticas e kits).
Em outra forma de realização, a invenção fornece a utilização de um composto da presente invenção, ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento, o retardamento do surgimento, e/ou a prevenção de uma ou mais patologias Αβ e/ou no tratamento, o retardamento do surgimento, e/ou a prevenção de um ou mais sintomas de uma ou mais patologias Αβ.
DEFINIÇÕES
Os termos utilizados no presente documento têm seu significado comum e o significado de tais termos é independente em cada ocorrência do mesmo. Que não obstante e excepto onde for indicado de outro modo, as seguintes definições se aplicam por toda a memória descritiva e reivindicações. Nomes químicos, estruturas químicas e nomes comuns podem ser usados de forma intercambiável para descrever a mesma estrutura. Estas definições se aplicam independentemente se o termo é utilizado por si só ou em combinação com outros termos, a menos que seja de outro modo indicado.
Qualquer carbono bem como heteroátomo com valências livres no texto, esquemas, exemplos e quadros no presente documento presume-se que têm o número suficiente de átomo(s) de hidrogénio para satisfazer as valências.
Conforme é descrito no presente documento, os "compostos de exemplo da invenção" (ou compostos de exemplo" ou "exemplos") incluem, coletivamente ou individualmente, cada um dos compostos estabelecidos com números de exemplo nos exemplos preparativos.
Com relação às composições e métodos que compreendem a utilização de "pelo menos um composto da invenção", de um a três compostos da invenção podem ser administrados ao mesmo tempo, preferentemente um. A linha - como uma ligação indica uma mistura de, ou quaisquer de, os possíveis isómeros, por exemplo, contendo estereoquímica (R)- e (S)-. Por exemplo:
indica uma mistura de, ou quaisquer de, e/ou
A linha ondulada
, conforme é utilizada no presente documento, indica um ponto de ligação ao resto do composto. 0 termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma purificada e isolada" para um composto refere-se ao estado físico do dito composto depois de ser isolado a partir de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura da reação), ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, 0 termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma purificada e isolada" para um composto refere-se ao estado físico do dito composto (ou um tautómero ou estereoisómero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, dito estereoisómero, ou dito tautómero) depois de ser obtido a partir de um processo de purificação ou processos descritos no presente documento ou bem conhecidos pelo perito na especialidade (por exemplo, cromatografia, recristalização e semelhantes), em suficiente pureza para ser adequado para utilização medicinal ou in vivo e/ou caracterizável por técnicas analíticas descritas no presente documento ou bem conhecidas pelo perito na especialidade.
Quando um grupo funcional num composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo é uma forma modificada para evitar reações secundárias indesejadas ao local protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos pelos peritos na especialidade bem como por referência a livros de texto padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic
Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "composição" é destinado a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Um ou mais compostos da invenção podem existir nas formas não solvatadas bem com solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes, e pretende-se que a invenção abranja tanto as formas solvatadas como as não solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto deste invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iónica e covalente, incluindo ligação de hidrogénio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos isoláveis como em solução de fase. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e semelhantes. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H20. "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" se quer dizer que descreve uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição das doenças indicadas acima e portanto produzindo o desejado efeito terapêutico, atenuante, inibidor ou preventivo.
Os compostos da invenção podem formar sais que também estão dentro do âmbito desta invenção. Referência a um composto da invenção no presente documento é entendida que inclui referência a sais dos mesmos, a menos que seja de outro modo indicado. 0 termo "sal/sais", conforme é utilizado no presente documento, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da invenção contém tanto uma fração básica, tais como, mas não limitada a piridina ou imidazol, como uma fração ácida, tal como, mas não limitada a um ácido carboxilico, zwiterions ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal/sais" conforme é usado no presente documento. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos da invenção podem ser formados, por exemplo, fazendo reagir um composto da invenção com uma quantidade de ácido ou base, tais como uma quantidade equivalente, num meio tal como um em que o sal precipita ou num meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), e semelhantes. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P . Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistr (1996) , Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na página web). Estas revelações são incorporadas no presente documento como referência.
Sais básicos exemplares incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sódio, lítio, e sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas tais como diciclohexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo de cadeia curta (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, e butilo, ), sulfatos de dialquilo (por exemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, e dibutilo), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, e estearilo ), haletos de aralquilo (por exemplo, brometos de benzilo e fenetilo), e outros. A totalidade de tais sais de ácido e sais de base são destinados a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da invenção e a totalidade de sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os propósitos da invenção.
As misturas diasteroméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças fisico-quimicas por métodos bem conhecidos por aqueles peritos na técnica, tais como, por exemplo, por meio de cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiómeros podem ser separados convertendo as mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tais como álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereómeros e convertendo (por exemplo, por hidrolisação) os diastereómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Os enantiómeros também podem ser separados pela utilização de coluna de HPLC quiral. É possível também que os compostos da invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas, e a totalidade de tais formas são abrangidas no âmbito da invenção. Igualmente, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção. Assim, por exemplo, os compostos da invenção conforme a fórmula e seus tautómeros:
são ambos contemplados como estando no âmbito dos compostos da invenção.
Os estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isómeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou entre si, ou outros esteroisómeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definida pelas recomendações da IUPAC 1974 . A presente invenção também abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção que sã idênticos a aqueles recitados no presente documento, mas para o facto de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa habitualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F, e 36C1, respetivamente.
Certos compostos marcados isotopicamente marcados da invenção (por exemplo, aqueles marcados com pH e 14C) são úteis nos ensaios de distribuição em tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono 14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detetabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (ou seja, 2H ou D) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, semi-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e podem, desta forma, ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos aos divulgados nos Esquemas e/ou Exemplos a seguir no presente documento, substituindo um reagente marcado isotopicamente apropriado por um reagente não marcado isotopicamente. Formas polimórficas dos compostos da invenção, e dos seus sais e solvatos, dos compostos da presente invenção, são destinados a ser incluídos na presente invenção.
Doses adequadas para administrar os compostos da invenção a pacientes podem ser prontamente determinadas pelos peritos na especialidade, por exemplo, por um médico assistente, farmacêutico, ou outro profissional especializado, e pode variar de acordo com a saúde do paciente, idade, peso, frequência de administração, utilização com outros ingredientes ativos, e/ou indicação para a qual os compostos são administrados. As doses podem variar desde cerca de 0,001 até 500 mg/kg de peso corporal/dia do composto da invenção. Numa forma de realização, a dosagem é desde cerca de 0,001 até cerca de 25 mg/kg de peso corporal/dia de um composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto. Em outra forma de realização, a quantidade de composto ativo numa dose unitária da preparação pode ser variada ou ajustada desde cerca de 1 mg até cerca de 100 mg, preferentemente desde cerca de 1 mg até cerca de 50 mg, mais preferentemente desde cerca de 1 mg até cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular. Em outra forma de realização, um regime de dosagem diário recomendado típico para a administração oral pode variar desde cerca de 1 mg/dia até cerca de 500 mg/dia, preferentemente de 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Conforme discutido acima, a quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo será regulada de acordo com o julgamento do clínico responsável considerando tais fatores como a idade, condição patológica e tamanho do paciente bem como a gravidade dos sintomas a serem tratados.
Quando usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, os compostos desta invenção podem ser administrados juntamente ou sequencialmente. Quando são administrados sequencialmente, os compostos da invenção podem ser administrados após um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme determinado pelos peritos na especialidade ou preferência do paciente.
Se for formulado como uma dose fixa, tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro do intervalo de dosagem descrito no presente documento e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento neste intervalo de dosagem.
Consequentemente, num aspeto, esta invenção inclui combinações que compreendem uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, e um quantidade eficaz de um ou mais agentes adicionais descritos acima.
As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por um número de ensaios farmacológicos. Certos ensaios são exemplificados noutras partes deste documento.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, e grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de desde cerca de 5 até 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas farmacêuticas sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado soluções de água ou água-propilenoglicol para injeção parentérica ou adição de adoçantes ou opacificantes para soluções orais, suspensões e emulsões. As preparações de forma líquida podem incluir também soluções para administração intranasal.
As preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, azoto.
Também estão incluídos preparações de forma sólida que se pretende que sejam convertidas, brevemente antes da utilização, em preparações de forma liquida para administração oral ou parentérica. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção também podem ser administrados por via transdérmica. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do tipo reservatório ou matriz como são convencionais na técnica para este propósito.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados subcutaneamente.
Numa forma de realização, o composto é administrado por via oral.
Em algumas formas de realização, pode ser vantajoso para a preparação farmacêutica compreender um ou mais compostos da invenção a ser preparados numa forma farmacêutica unitária. Em tais formas, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para conseguir o propósito desejado.
EXEMPLOS PREPARATIVOS
Os compostos da invenção podem ser produzidos usando procedimentos conhecidos na técnica. Os seguintes esquemas de reação mostram procedimentos típicos, mas os peritos na especialidade reconhecerão que outros procedimentos também podem ser adequados. Técnicas, solventes e reagentes podem ser referidos pelas seguintes abreviaturas:
Cromatografia de camada fina: TLC Cromatografia líquida de alto desempenho: HPLC acetato de etilo: AcOEt ou EtOAc metanol: MeOH éter ou éter dietílico: Et20
tetrahidrofurano: THF
Acetonitrilo: MeCN ou AON
1,2-dimetoxietano: DME
Ácido trifluoroacético: TFA
Dmetilacetamida: DMA
Dimetilformamida: DMF
Sulfóxido de dimetilo: DMSO
trietilamina: Et3N ou TEA terc-Butoxicarbonilo: t-Boc ou Boc 2-(Trimetilsilil)etoxicarbonilo: Teoc
espectrometria de massa cromatografia líquida: LCMS
mililitros: ml milimoles: mmol micromoles : μιηοΐ microlitros: μΐ gramas : g miligramas: mg N-iodossuccinimida: NIS temperatura ambiente (ambiental, cerca de 25 °C: rt (ou RT)
Tempo de retenção: tR
N-bromosuccinimida: NBS
Brometo de metilmagnésio: MeMgBr acetil acetonato de ferro(III): Fe(acac)3
azida de difenilfosforil: DPPA cloridrato de
1- (-3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDCI diisopropiletilamina: DIEA ou iPr2NEt Diisopropilamina: iPr2NH 2- (Trimetilsilil)etanol: TMSethanol
Ácido 3-cloroperoxibenzoico: mCPBA n-butil litio: nBuLi diisopropilamida de litio: LDA
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II): PdCl2dppf acetato de paládio (II): Pd(OAc)2 cloreto de metanossulfonil: MeS02Cl Bnzilo: Bn 4-metoxi benzilo PMB Fenilo: Ph Etanol: EtOH Litro: L Minutos: min Fase reversa: RP Hexanos: Hex cloreto de metileno: DCM Ácido acético: HOAc ou AcOH Saturado: Sat (ou sat)
cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico B0PC1 4-(dimetilamino)piridina: DMAP Molar: M
2-((trimetilsilil)etoxi) metil: SEM azodicarboxilato de di-isopropilo: DIAD Trietlborano: Et3B
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0): Pd2dba3 Piridina: Pyr (2-Bifenil)di-terc-butilfosfina: John-Phos 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropilbifenil: X-Phos hexafluorofosfato de
(2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio: HATU
Concentrado: conc.
Fluoreto de tetrabutil amónio: TBAF 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil: RuPhos
Tetraquis (trifenilfosfina) paládio : Pd (PPh3) 4 Esquema lâ (referência)
Etapa 1: A uma solução de 2,4-difloroacetofenona (15,0 g, 96 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado (R)-2-metil-2-propanossulfinamida (12,8 g, 106 mmol) e Ti(OEt)4, (32,0 g, 120 mmol). A solução resultante foi aguecida a refluxo durante a noite. Após este tempo, a solução foi arrefecida a RT e deitada sobre gelo. A esta mistura foi adicionado CH2C12 e a mistura resultante foi agitada a RT durante 10 min. Depois a mistura foi filtrada através de Celite. O bolo de filtração foi lavado com CH2C12. As camadas foram separadas. A camada aguosa foi extraída com CH2C12 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: gradiente de eluição de 100:0 a 45:55 de hexanos:EtOAc) para proporcionar a cetimina (12,3 g). Etapa 2: A uma solução agitada de 4-metoxibenzil amina (198,9 g, 1,45 mol) em piridina anidra (400 ml) a 0 °C foi adicionada gota a gota via um funil de adição cloreto de metanossulfonilo (116 ml, 1,45 mol) ao longo de 45 min. Despois de gue a adição se completou, o banho de arrefecimento foi removido e a solução resultante foi agitada durante a noite a RT. A reação foi concentrada a vácuo (banho de água a 60-65 °C) para remover a maior para da piridina. O resíduo
foi absorvido em CH2C12 (1 L) . A solução orgânica foi lavada com HC1 a 1 N (2x11), NaHCCh sat. (ag) (2x11) e salmoura (1 x 500 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar um sólido bruto. Este sólido foi dissolvido em EtOH a 95 % (430 ml) usando um banho de vapor para aquecer a solução. A solução foi deixada a arrefecer, fazendo com que o produto precipitasse da solução. O produto foi removido por meio de filtração e o sólido foi lavado com EtOH frio (3 x 150 ml). Uma segunda recolha foi obtida após deixar que o licor mãe agitasse a RT durante a noite. O rendimento global do produto foi de 246,5 g (79 % de rendimento).
Este produto foi dissolvido em DMF anidro (3,0 1), arrefecido até 0 °C e colocado sob uma atmosfera de N2. A esta solução foi adicionado em pequenas porções hidreto de sódio (60 % e, óleo mineral, 60,2 g, 1,51 mol, 1,3 eq) . Após a adição se completar, a mistura foi agitada durante 10 min adicionais. A esta mistura foi adicionado gota a gota via um funil de adição iodeto de metilo (250 g, 1,76 mol, 1,5 eq). Após a adição se completar, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada em agitação durante a noite a RT. Despois a mistura foi concentrada a vácuo (p = 10 torr, temp, de banho = 55-60 °C) para remover cerca de 2,5 1 de DMF. Alguns sólidos se precipitaram da solução. A mistura restante foi repartida entre 5 1 de água com gelo, 5 1 de Et20 e 500 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com Et20 (2 x 1 1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 1 1) , secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. O sólido foi agitado com hexanos usando uma lâmina de agitação com fio para transformar o sólido em pó. O sólido foi removido por meio de filtração e lavado com hexanos (2 x 250 ml) . O sólido foi dissolvido em hexanos/EtOAc 1:1.450 ml) usando um banho de vapor para aquecer a mistura. Um precipitado branco pérola formou-se em arrefecimento e foi separado por filtração (182 g) . O licor mãe restante foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: 1:1 hexanos:EtOAc) para render produto adicional (51,8 g) para um rendimento global de 233,8 g (89 % de rendimento).
Etapa 3: A uma solução de sulfonamida da etapa 2 (4,18 g, 18,2 mmol) em THF anidro (50 ml) a -78 °C sob uma atmosfera de N2 foi adicionada gota a gota uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexanos, 11,4 ml, 18,2 mmol) . A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min. Após este tempo, uma solução de cetimina da etapa 1 (3,15 g, 12,1 mmol) em THF (50 ml) pré-arreferica até -78 °C num balão de fundo redondo separado foi transferido com cânula à solução acima. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 3,5 horas. Água foi adicionada e a mistura foi deixada a aquecer até rt. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: gradiente de eluição de 100:0 a 40:60 de hexanos:EtOAc) para proporcionar a sulfinamida (3,95 g, rendimento de 67 %).
Etapa 4: A uma solução de sulfinamida da etapa 3 (3,80 g, 7,6 mmol) em CH2Cl2/MeOH (3:1 80 ml) foi adicionado uma solução de HC1 a 4 M (11,4 ml, 45,4 mmol) . A solução resultante foi agitada a RT durante 1,5 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi reconcentrado de tolueno (lx) . Depois o resíduo foi absorvido em CHC13 e TFA (26 ml, 1:1) . A esta solução foi adicionado 1,3-dimetoxibenzeno (332 ml, 50 mmol) . A solução resultante foi agitada durante a noite a RT. A solução resultante foi concentrada. O óleo resultante foi repartido entre Et20 e HC1 (aq·) a 1 Μ. A camada aquosa foi extraída com Et20 (2 x) . A camada de água foi, depois, ajustada até pH 10 com a adição de Na2C03(aq.) sat. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x) . As camadas orgânicas foram extraídas da camada aquosa básica, combinadas, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradsa para proporcionar a amina (1,88 g, 85 %) .
Etapa 5: A uma solução da amina da etapa 4 (1,80 g, 6,8 mmol) em CH2C12 (30 mL) foi adicionado isotiocianato de benzoilo (1,01 ml, 7,49 mmol) . A solução resultante foi agitada durante a noite a RT. A mistura foi então concentrada. O resíduo foi redissolvido em MeOH(20 ml). A esta solução foi adicionada uma solução de NaOMe em MeOH (25 %, 3, 9 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 45 min. a RT. A solução foi concentrada a vácuo. Depois o resíduo foi repartido entre CH2C12 e água. O pH da camada aquosa foi ajustado até cerca de 11 através da adição de NaHC03 (aq.) . A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar a tiourea (1,90 g, 86 %) .
Etapa 6: À tioureia da etapa 5 (1,90 g, 5,88 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionado iodeto de metilo (0,42 ml, 6,7 mmol). A solução resultante foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. A solução foi arrefecida até RT e concentrada a vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e Na2C03 (aq.) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: gradiente de eluição de 100:0 a 92:8 de CH2Cl2:MeOH) para proporcionar Ex. 1 (1,12 g, rendimento de 66 %). LCMS (condições D): tR = 1,73 min, m/e = 290,2 (M+H).
Quadro I (referência): As seguintes sulfonamidas foram preparadas usando um procedimento semelhante a aquele descrito no Esquema la etapa 2.
Esquema lb (referência):
Etapa 1: A uma mistura do Ex. 1 (8,00 g, 28,0 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (16 ml) foi adicionado ácido nítrico fumante (2,24 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada desde 0 °C até temperatura ambiente ao longo de 2h. Após este tempo, a mistura de reação foi basificada com carbonato de sódio a pH 10 e extraída com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04 anidros, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto nitro (8, 81 g, 94 %) .
Esquema 2 (referência):
Etapa 1: A uma solução de 3-trifluorometil tiofeno (3,75 g, 24,6 mmol) em THF anidro (60 ml) a -78 °C foi adicionada uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 13 ml, 32,5 mmol). A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 3,5 min. À solução foi borbulhada com C02 (g) durante 20 min a -78 °C. A solução foi deixada aquecer a RT e agitada durante 40 min adicionais a RT enquanto o borbulhamento de C02 (g) através da solução continuava. Após este tempo, HC1 (aq.) a 1 M foi adicionado à solução. Depois a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: 85:15:1 CH2C12 :MeOH:AcOH) para proporcionar o ácido carboxílico (4,33 g, 90 %) .
Etapa 2: A uma solução de uma porção do ácido da etapa 1 (465 mg, 2,37 mmol) em CH2C12 (12 ml) e DMF (0,20 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota uma solução de cloreto de oxalilo (2 M em CH2C12, 3,5 mL, 3 eq) . A solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 min solução agitada por 1 hora adicional a RT. A solução foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (470 mg, 2 eq.) seguido por CH2C12 (18 ml) . A mistura resultante foi arrefecida até 0 °C. A esta mistura foi adicionado Et3N (1,4 mL) e DMAP (10 mg). A solução foi agitada a 0 °C durante 1 hora. À solução foi adicionado HC1 (aq) a 1 M (60 mL) e CH2CI2 (60 mL). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: gradiente de eluição de 100:0 a 60:40 de heptano:EtOAc) para proporcionar a amida (426 mg, 75 %) .
Etapa 3: A uma solução da amida da etapa 2 (4,10 g, 17,1 mmol) em THF (70 ml) a 0°C foi adicionada lentamente uma solução de brometo de metil magnésio (3 M em Et20, 7 ml) . A solução resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas. Após este tempo, 1 M HC1 (aq.) foi adicionado. Depois a mistura foi extraída com Et20. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: gradiente de eluição de 100:0 a 60:40 de pentano:EtOAc) para proporcionar a cetona (3,22 g, 97 %) como um óleo incolor.
Quadro lb (referência): As seguintes cetonas foram preparadas usando procedimentos semelhantes a aquele descrito no Esquema 2, Etapas 2 e 3 usando os ácidos carboxílicos apropriados.
Esquema 2b (referência)
Etapa 1: A uma solução de cloropicolinaldeído (10,0 g, 45,45 mmol) em 200 ml de THF agitando a -78 °C sob N2 foi adicionado lentamente brometo de metilmagnésio (3,0 M em dietil éter, 16,63 mL, 50 mmol) . A reação foi agitada a esta temperatura durante 3 horas, e então cloreto de amónio saturado foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas, e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) para proporcionar 1-(6-bromo-3-chloropiridin-2-il)etanol (8,4 g, 78 %) . Etapa 2: O material preparado acima (8,4 g, 35,5 mmol) foi agitado durante a noite a temperatura ambiente em 100 ml de DCM juntamente com clorocromato de piridínio (15 g, 71 mmol) e aproximadamente 5 g de celite. A reação foi filtrada através de celite e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado até a secura a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 22 minutos) para proporcionar 1- (6-bromo-3-chloropiridin-2-il)etanona (6,85 g, 82 %).
Esquema 2c (referência)
Etapa 1: A uma solução de ácido 2-cloro-3-fluorobenzoico (30 g, 172 mmol) em 300 mL de DCM foi adicionado carbonildiimidazol (CDI) (32,0 g, 198 mmol) em porções. Após adição e então agitação a RT durante 1 h, sal de HC1 de N,O-dimetilhidroxilamina (18,5 g, 189 mmol) foi adicionado na mistura seguido por Et3N (20 ml) . A mistura foi agitada a RT durante a noite. Após a reação foi extinta com água, a camada aquosa foi extraída com DCM (2x) . As camadas orgânicas foram lavadas com HC1 (aq) a 2 N, água, NaHC03 sat. (aq) e salmoura. A solução foi seca (MgS04) e concentrada. O produto 2- cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (32,0 g) foi obtido por meio de cromatografia em sílica gel (eluição com 0-30v % EtOAc/Hex).
Etapa 2: O material acima foi tratado de acordo com o Esquema 2, etapa 3 para proporcionar o produto cetona (rendimento de 89 %) .
Quadro II: Os exemplos seguintes foram preparados usando procedimentos semelhantes a aquele descrito no Esquema la usando os materiais de partida apropriados. Exemplos de referência (os dados de LCMS com cada composto: MH+ observado, tempo de retenção de HPLC e método LCMS)
Esquema 3 (referência)
A uma solução do Ex. 5 (1,60 g, 5,53 mmol) em CH2C12 foi adicionado Boc20 (1,24 g, 5,68 mmol) e Et3N (0,82 mL, 5,91 mmol) . A solução resultante foi agitada durante a noite a RT. A solução foi lavada com NaHC03 1/2 saturado(aq.). A camada aquosa foi retro-extraída com CH2C12 (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: gradiente de eluição de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc) para proporcionar a carbamato de terc-butilo (1,74 g, rendimento de 84 %) .
Quadro Ilb: Os seguintes carbamatos foram preparados usando procedimentos semelhantes a aquele descrito no Esquema 3 usando os materiais de partida apropriados.
Quadro lie (referência): 0 seguinte exemplo foi preparado usando um procedimento semelhante a aquele descrito no Esquema lb, usando o seguinte perfil de temperatura modificado: adição de ácido nítrico a -40 graus C, então aquecimento até 0 graus ____
__
Quadro Ild (referência): Os seguintes dióxidos de tiadiazina foram produzidos de acordo com métodos semelhantes a aqueles nos Esquemas la e 3, com as exceções indicadas:
a: (S)-2-Metil-2-propanossulfinamida foi usada na Etapa 1 do Esquema la em vez de (R)-2-Metil-2-propanossulfinamida. A recristalização de 95 % de MeOH / 5 % de água foi usada para remover um produto diastereomérico após purificação por meio de sílica gel na Etapa 3 do Esquema la. c: Comatografia de SFC (TharSFC80, Chiralpak OD-H, 50 x 250 mm, 5 μιη, 150 bar com 30 % de iPrOH, 250 g/min, 40 °C) usada para remover um produto diastereomérico após purificação por meio de sílica gel na Etapa 3 do Esquema la. d: Comatografia de SFC (TharSFC80, Chiralpak OJ-H, 50 x 250 mm, 5 μιη, 150 bar com 25 % de iPrOH, 250 g/min, 40 °C) usada para remover um produto diastereomérico após purificação por meio de sílica gel na Etapa 3 do Esquema la. e: O produto do Esquema la Etapa 4 foi tratado de acordo com o Esquema 3b para dar o Exemplo 14f diretamente, em vez de utilizar o Esquema la, Etapas 5 e 6.
Esquema 3a:
Etapas 1-4: Estas etapas foram realizadas utilizando procedimentos semelhantes a aqueles descritos nas etapas 1-4 do Esquema la.
Etapa 5: A uma solução da amina da etapa 4 (10,5 g, 36 mmol) em CH2CI2 (200 mL) foi adicionado benzoilisotiocianato (4,3 ml) . 1,1 eq.) . A solução resultante foi agitada a RT durante 2,5 dias. Benzoilisotiocianato adicional (0,86 ml, 0,2 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a RT durante 2 horas adicionais. Depois a solução reação foi concentrada a vácuo.
Uma porção deste material (6,5 g, ~14 mmol) foi dissolvida em MeOH (200 ml) . A esta solução foi adicionado Na2C03 (s) (1,52 g, 14 mmol). A mistura resultante foi agitada a RT durante 45 min. Após este tempo, um ligeiro excesso de HOAc foi adicionado à solução. A mistura foi então concentrada. O resíduo foi repartido entre CH2C12 e aHC03 saturado () . A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A tioureia (~ 4,9 g) foi levada para a seguinte reação sem purificação adicional. Etapa 6: O Exemplo 15 foi preparado usando um método semelhante a aquele descrito no Esquema la etapa 6.
Esquema 3b:
A um suspensão da amina A (Esquema 3a etapa 4) (13,7 gramas) em n-butanol (150 ml) foi adicionada uma solução de brometo de cianogénio (5 M em MeCN). A mistura resultante foi aquecida até o refluxo durante 4 horas. A mistura foi concentrada a 1/3 do volume original. À mistura foi adicionada Et20 (200 ml). O sólido resultante foi removido por meio de filtração e o sólido foi lavado com Et20 (2x) . O sólido foi repartido entre EtOAc e Na2CC>3(aq.) sat. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para dar 10,6 gramas do Ex. 15. Este material foi convertido ao carbamato de t-butilo usando um procedimento semelhante a aquele descrito no Esquema3.
Quadro lie: Os seguintes dióxido de tiadiazina foram preparados usando procedimentos semelhantes a aqueles descritso no Esquema 3a (entrada 1), 3b (entradas 2-5) e 3 usando as sulfonamidas mostradas no Quadro I e Esquema la.
Esquema 7c (referência)
A uma solução de uma halofenil tiadiazina (Quadro Ild, entrada 1: 2,31 g, 5,9 mmol) em 5 mL de DCM foi adicionado 1 ml de TFA. A mistura foi agitada durante 4 h e posteriormente concentrada. A 0 °C, a uma solução deste resíduo bruto em 4 ml de ácido sulfúrico foi cuidadosamente adicionada uma mistura de 0,5 ml de ácido nítrico fumante e 1,2 ml de ácido sulfúrico. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h e então deitada em 150 ml de gelo. A mistura foi neutralizada adicionando cuidadosamente solução de bicarbonato de sódio saturada e hidróxido de sódio sólido. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Este resíduo bruto foi dissolvido em 20 mL de DCM, e (Boc)20 (1,29 g, 5,9 mmol), e DIEA (2,56 ml, 14,75 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante a noite, e então extinta com HC1 a 1 N. A mistura foi extraída com DCM, as porções orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de uma coluna de sílica flash (25 % de acetato de etilo/hexano) para dar um produto de nitrofenil tiadiazina (1,93 g, rendimento de 76 %).
Quadro IIIc: Os seguintes compostos foram produzidos usando métodos semelhantes a aqueles descritos no Esquema 7c partindo dos materiais de partida apropriados mostrados no Quadro Ilb:
Esquema 10 (referência):
Uma solução do composto nitro (Esquema 3b) (2,50 g, 6,0 mmol) em EtOH (150 ml) foi desgaseifiçada por borbulhamento de N2 através da solução durante 3 min. A esta solução foi adicionado Pd/C (10 % p/p, 50 % de H20, 698 mg) . A mistura foi colocada sob uma atmosfera de N2. A atmosfera foi evacuada e preenchida com H2 (3x) . A mistura resultante foi agitada a RT sob um balão de H2 durante 2h. A mistura foi purgada por borbulhamento com N2 através dela, filtrada através de Celite e concentrada. O produto foi purificado por filtração através de um plugue pequeno de coluna de sílica gel eluindo com EtOAc para proporcionar a anilina (2,2 g, 97 %).
Quadro IV (referência) : As seguintes anilinas foram preparadas a partir dos correspondentes nitrocompostos usando um procedimento semelhante a aquele descrito no Esquema 10.
Esquema 11a (referência):
Uma solução do composto nitro (Entrada 9, Quadro Ilb) (515 mg, 1,19 mmol) em 1:1 EtOH:THF (24 ml) num vaso de pressão foi desgaseifiçado por borbulhamento com N2 através dele durante 5 minutos. A esta solução foi adicionado Pt02 (27 mg, 0,12 mmol) . Os vaso foi vedado. O vaso foi evacuado e preenchido com N2 (3x) . O vaso foi então evacuado e purgado com H2 (3x) . O vaso foi pressurizado até 60 psi com H2 e agitado a RT durante a noite. Após este tempo, o vaso foi purgado com N2. Depois a mistura foi filtrada através de Celite. O solvente foi removido a vácuo para proporcionar a anilina (500 mg, 100 %).
Esquema 11b (referência):
Etapa 1: A um balão contendo a anilina (Esquema lia) (100 mg, 0,25 mmol) e ácido 2-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico (47 mg, 0,37 mmol) foi adicionado BOPC1 (145 mg, 0,57 mmol) . O balão foi vedado e purgado com N2. Ao balão foi adicionado piridina (1,0 ml). A solução resultante foi agitada a RT durante 1 hora. Após este tempo, a solução foi repartida entre EtOAc e água. A mistura foi filtrada através de Celite para remover os sólidos. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02: gradiente de eluição de 100:0 a 65:35 de hexanos:EtOAc) para proporcionar a amida (81 mg, 64 %).
Etapa 2: A uma solução da amida da etapa 1 (81 mg, 0,16 mmol) em CH2C12 (1,5 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL). A solução resultante foi agitada a RT durante 2 horas. A solução foi concentrada a vácuo para proporcionar o Ex. 20 (83 mg) como 0 sal trif luoroacetato. Dados de LCMS : (método D) : tR = 1,75 min, m/e = 412,0 (M+H).
Esquema 11c (referência):
Etapa 1: A uma suspensão de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (250 mg, 1,45 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (300 mg, 2,18 mmol) . A solução resultante foi agitada a RT durante 2 horas. A mistura foi concentrada. 0 resíduo foi repartido entre água e CH2C12. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar 5-etoxipirazina-2-carboxilato de etilo (110 mg, 39 %) como um sólido amarelo.
Etapa 2: A uma solução do material da etapa 1 (110 mg, 0,60 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a uma solução de LiOH (2 M em água, 0,90 ml, 1,8 mmol). A solução foi agitada a RT durante 1 h. A solução foi ajustada até pH 1 usando HC1 (aq.) 1 Μ. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido (75 mg, 74 %).
Quadro IVb (referência): Os seguintes ácidos pirazina carboxilicos foram preparados usando um procedimento semelhante a aquele descrito no Esquema 11 c usando o álcool apropriado na etapa 1. Modificações para exemplos específicos são listados abaixo ao Quadro.
a Etapa 1 modificação: o éter foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2 eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 hexanos: EtOAc). b Etapa 1 modificação: o éter foi purificado por meio de cromatografia flash (Cis eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 água:MeCN:ácido fórmico). c Etapa 2 modificação: o ácido de pirazina foi purificado por meio de cromatografia flash (Ci8 eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 água:MeCN:ácido fórmico).
Esquema llf (referência):
Uma solução do composto nitro (Quadro lie, entrada 1, 1,70 gramas, 3,7 mmol) em THF:Et0H:H20 (30 ml, 3:1:0.3) foi desgaseifiçada por borbulhamento de N2 através da solução durante 3 min. A esta solução foi adicionado Zn (2,4 g, 37 mmol) e NH4CI (996 mg, 18 mmol). A mistura resultante foi aquecida até o refluxo sub uma atmosfera de N2 durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de fase reversa (Cis, eluição de gradiente de eluição 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de H20:MeCN:ácido fórmico). O produto resultante sal de formiato resultante foi repartido entre EtOAc e NaHC03 (aq.) sat. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar a anilina (847 mg, 54 %).
Quadro IVd (referência): Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema llf exceti que foram purificados por meio de cromatografia flash de S1O2:
Esquema 11o (referência):
A 2-bromo-5- (metil-D3) -pirazina (400 mg, 2,27 mmol) agitando em 8 ml de THF anidro a -78 °C sob atmosfera de N2 foi adicionado lentamente n-BuLi (2,5 M em hexanos, 1,14 ml, 2,85 mmol) . A reação foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura, após o qual dióxido de carbono foi borbulhado através da solução durante 15 minutos por meio de agulha de canulação. 0 banho frio foi removido e a reação foi deixada a aquecer até temperatura ambiente lentamente ao longo de 1 hora. Água foi posteriormente adicionada e a reação foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados, secos (MgS04, e concentrados a vácuo para proporcionar um óleo (120 mg, 38 %) que foi usado sem purificação adicional.
Quadro V: Os seguintes exemplos foram, preparados utilizando um procedimento semelhante a aquele descrito no Esquema 11 b usando as arilaminas e ácidos carboxílicos apropriados.
Esquema 15 (referência):
Etapa 1: A um frasco de microondas contendo o bromo de tiofeno (Esquema 3) (149 mg, 0,34 mmol) foi adicionado ácido 3- ciano-5-fluorofenil borónico (146 mg, 0,88 mmol), 2 M Na2C03 (aq) (0,31 mL) e dioxano (2,5 ml) . A mistura foi desgaseifiçada borbulhando N2 através dela durante 5 minutos. A esta mistura foi adicionado complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (M) com CH2C12 (60 mg, 0, 074 mmol) . O frasco foi tampado e a atmosfera foi purgada com azoto. A mistura foi aquecida até 60°C com agitação durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até RT e extraida com EtOAc. Depois a mistura foi filtrada através de Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi -retro-extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (Si02: 3:1 hexanos:EtOAc) para fornecer o composto de biarilo (105 mg) .
Etapa 2: A uma solução do composto de biarilo da etapa 1 em CH2C12 (1,0 ml) foi adicionado TFA (1,0 ml) . A solução resultante foi agitada a RT durante 1,5 horas. O solvente foi removido a vácuo para proporcionar o Exemplo 44 como o sal trif luoroacetato. Dados de LCMS: (método A) : tR = 2,96 min, m/e = 379,2 (M+H).
Quadro VIII: Os seguintes exemplos foram prep;arados utilizando um procedimento semelhante a aquele descrito no Esquema 15 usando o brometo de arilo e éster/ácido borònico apropriados.
Esquema 43 (referência):
Etapa 1: A uma mistura a - 40 °C de H2SO4 concentrado (100 ml) e HNO3 fumante (100 ml) foi adicionada 1-(2,6-difluorofenil)etanona (20 g, 128 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -40 °C durante 2 h e então vertida lentamente sobre gelo. Essa mistura foi diluída com DCM e as fases foram separadas. A camada aquosa foi neutralizada com NaHC03 sat. aq. e então extraída com DCM. Todas as porções orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCq, filtradas, e concentradas para dar (2,6-difluoro-3-nitrofenil)etanona (26,3 g, 131 mmol, > teórico) que foi usada sem purificação adicional.
Etapa 2: A nitrofenil cetona da etapa anterior foi tratada de acordo com o Esquema la, Etapa 1 [substituindo (S)-2-metil-2-propanossulfinamida por (R)-2-metil-2-propanossulfinamida] para dar um produto de cetimina (17,1 g, 44 % com base na 1-(2,6-difluorofenil)etanona da Etapa 1).
Etapa 3 : A cetimina da etapa 2 (17, 1 g, 56,2 mmol) foi tratada de acordo com o Esquema la, Etapa 3 para dar um produto de adição sin desejado (6 g, 20 %) bem como uma mistura de sin e anti diasteredmeros (6 g, 3:1,20 %) .
Etapa 4: A uma solução do produto de adição sin da Etapa 3 (2,71 g, 5,1 mmol) em 25 ml de etanol foi adicionado 10 % Pd/C (298 mg, A mistura foi colocada sob atmosfera de balão de H2 durante a noite. Após a filtração através de celite, 0 filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por meio de uma coluna de sílica flash (60 %-100 % de EtOAc/hexanos) para dar o produto de anilina (1,75 g, rendimento de 68 %).
Etapa 5: uma mistura de anilina da etapa 4 (453 mg, 0, 9 mmol) , ácido 3,5-difluoropicolínico (215 mg, 1,4 mmol), eBOPC1 (527 mg, 2,07 mmol) em 4 ml de piridina foi agitada durante a noite. Após isso foi extinta com HC1 (aq) 1 N, a mistura foi diluída com acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCg e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de uma coluna de sílica flash (40 % de EtOAc/hexanos) para dar um produto de amida (431 mg, rendimento de 74 %).
Etapa 6: A uma solução do material acima 431 mg, 0,67 mmol) em3 ml de DCM e 1 ml de metanol foi adicionado HC1 a 4 N em dioxano (1 ml, 4,0 mmol). Após a mistura ter sido agitada durante 1 h, foi concentrada. Esta amostra foi tratada com uma mistura de TFA (4 ml) e ácido tioglicólico (0,46 ml, 6,7 mmol) . Após a mistura ter sido agitada durante 4 h, foi concentrada. O resíduo bruto foi neutralizado pela adição cuidadosa de solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, as porções orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas a uma amina que foi utilizada na etapa subsequente sem purificação adicional.
Etapa 7: Ao material da etapa 6 (assumido ser 0,67 mmol) em 5 ml de DCM foi adicionado isotiocianato de benzoilo (0,12 ml, 0,87 mmol) . A mistura foi agitada à RT durante a noite. Após isso foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em 5 mL de metanol, e metóxido de sódio (25 % em metanol, 0,37 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 h a RT. Foi extinta com 2 gotas de ácido acético. Após a mistura ter sido concentrada, o produto bruto foi diluído com carbonato de sódio saturado, e extraído com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para dar um produto de isotioureia que foi utilizado na etapa subsequente sem purificação.
Etapa 8: A uma solução do material da etapa 7 (assumido ser 0,67 mmol) em 5 ml de etanol foi adicionado iodeto de metilo (0,05 ml, 0,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e então diluída como bicarbonato de sódio saturado. Após a mistura ter sido extraída com acetato de etilo, as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo bruto foi dissolvido em 5 ml de etanol, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A mistura foi diluída então com bicarbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (C18 de compressão radial, de 10 a 100 % de MeCN/água com 0,1 % de TFA) para dar o Exemplo 172 como o sal de TFA (40,3 mg, 14 % do produto da Etapa 5) . LCMS (condições D): tR = 2,43 min, m/e = 458,3 (M+H).
Quadro XXII: 0 seguinte exemplo foi feito a partir de 1-(2,6-difluorofenil)etanona usando métodos semelhantes a aqueles descritos no Esquema 43, substituindo o ácido apropriado na Etapa 5:
Condições de LC/MS Método A:
Coluna: Gemini C-18, 50 x 4,6 mm, 5 micra, obtido de
Phenomenex.
Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água B: 0,05 % de ácido trifluoroacético acetonitrilo
Gradiente: de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 5 min.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min deteção UV: 254 nm ESI-MS: Cromatografia liquida com ionização com eletrospray-espetrometria de massa ESI-LC/MS) foi realizada num PE SCIEX API-150EX, espetrómetro de massa quadrupolo simples. Método B:
Coluna: Waters SunFire C-18 4,6 mm x 50 mm Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água B: 0,05 % de ácido trifluoroacético acetonitrilo
Gradiente: 90:10 (A:B) durante lmin, de 90:10 a 0:100 (A:B) ao longo de 4 min, 0:100 (A:B) durante 2 min.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min deteção UV: 254 nm Espetrómetro de massa: Finnigan LCQ Duo electrospray. Método D:
Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uM Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em água B: 0,05 % de ácido trifluoroacético acetonitrilo Gradiente: 90:10 (A:B) durante 0,3 min, de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 1,2 min, 5:95 (A:B) durante 1,2 min. Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Deteção UV: 254 e 220 nm
Espectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupole.
ENSAIOS O protocolo que foi usado para determinar os valores recitados é descrito como segue.
Ensaio BACE1 HTRF FRET Reagentes
Na+-acetato pH 5,0 1 % Brij-35 Glicerol Sulfóxido de dimetilo (DMSO)
Domínio catalítico BACE1 solúvel humano recombinante (>95 % puro) substrato de péptido mutante APP Swedish (QSY7-APPswe-Eu) : QSY7-EISEVNLDAEFC-Európio-amida
Um ensaio FRET resolvido no tempo homogéneo foi usado para determinar os valores de IC50 para inibidores do domínio catalítico de BACE-1 humano solúvel. Este ensaio monitorizou o aumento de 620 nm de fluorescência que resultou da clivagem de BACE1 de um substrato de FRET de péptido mutante APPswedish Appswe (QSY7-EISEVNLDAEFC-Európio-amida). Este substrato continha uma fração QSY7 N-terminal que serviu como um extintor do fluoróforo de európio C-terminal (620 nm Em). Na ausência de atividade enzimática, 620 nm de fluorescência foi baixo no ensaio e aumentou linearmente ao longo d e3 horas na presença de enzima BACE1 não inibida. A inibição da clivagem de BCE do substrato QSY7-APPswe-Eu por inibidores foi manifestada como uma supressão de fluorescência a 620 nm.
Concentrações variáveis de inibidores a 3x a concentração final desejada num volume de lOul foram pré-incubadas com domínio catalítico de BACE1 humano (3 nM em 10 μΐ) durante 30 minutos a 30 °C em tampão de reação contendo 20 mM de acetato de Na pH 5,0. glicerol a 10 %, Brij-35 0, 1 % e DMSO a 7,5 %. As reações foram iniciadas pela adição de 10 μΐ de 600 nM de substrato QSY7-APPswe-Eu (200 nM final) para dar um volume de reação final de 30 μΐ numa placa Nunc HTRF de 384 poços. As reações foram incubadas a 30 °C durante 1,5 horas. A fluorescência a 620 nm então foi lida num leitor de placa Rubystar HTRF (BMG Labtechnologies) usando um retardo de 50 ps seguido por uma janela de tempo de captura de 400 milissegundos. Os valores de IC50 do inibidor foram derivados doa análise de regressão não linear de curvas de resposta de concentração. Os valores de K então foram calculados a partir dos valores de IC50 utilizando a equação de Cheng-Prusoff usando um valor em pm previamente determinado de 8 μΜ para o substrato QSY7- APPswe-Eu em BACE1. A totalidade dos compostos de exemplo da invenção foram testados neste ensaio de BACE-1 e exibiram valores de Ki conforme registados no Quadro abaixo.
Ensaio de BACE-2
Os IC50S de inibidor em autoBACE-2 humano purificado foram determinados num ensaio de proteólise de ponto final do teste resolvido no tempo que mede a hidrólise do substrato peptídico de FRET QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-amida (ensaio BACE-HTRF). A hidrólise mediada por BACE deste péptido resulta num aumento em fluorescência relativa (RFU) a 620 nm após excitação com luz a 320 nm. Compostos inibidores, preparados a 3x a concentração final desejada em tampão de ensaio de BACE lx (20 mM de acetato de sódio pH 5, 0, glicerol a 10 %, Brij-35 a 0, 1 %) complementado com DMSO a 7,5 % foram pré-incubados com um volume igual de enzima autoBACE-2 diluída num tampão de ensaio de BACE de lx (concentração de enzima final 1 nM) em placas NUNC de 384 poços negros durante 30 minutos a 30 °C. O ensaio foi iniciado pela adição de um volume igual do substrato QSY7-EISEVNL-DAEFC-Eu-amida (concentração final de 200 nM, Km=8 μΜ para 4 μΜ for autoBACE-2) preparado em tampão de ensaio lx BACE suplementado com DMSOa 7,5 % e incubado durante 90 minutos a 30 °C. DMSO estava presente a uma concentração final de 5 % no ensaio. Seguinte a excitação por laser dos poços de amostra a 320 nm, o sinal de fluorescência a 620 nm foi colhido durante 400 ms seguindo um retardo de 50 ps num leitor de placa RUBYstar HTRF (BMG Labtechnologies) . Os dados brutos de RFU foram normalizados a valores de RFU máximo (1,0 nM BACE/DMSO) e mínimo (sem enzima/DMSO) . Os ICsos foram determinados por meio de análise de regressão não linear (resposta à dose sigmoidal, declive variável) de dados de inibição percentual com valores máximo e mínimo ajustados a 0 e 100 por cento respetivamente. IC50s semelhantes foram obtidos quando foram usados dados brutos de RFU. Os valores de K| foram calculados a partir de IC50 usando a equação de Cheng-Prusoff. A totalidade dos compostos de exemplo da invenção foram testados neste ensaio d eBACE-2, e seus valores de Ki foram registados no quadro abaixo.
Encontrou-se surpreendentemente que os compostos de dióxido de iminotiadiazina novos da invenção exibem propriedades que se espera que os torne vantajosos como inibidores de BACE e/ou para os vários métodos de utilização no presente documento Αβ40 Cortical
Encontrou-se que os compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção, surpreendentemente e vantajosamente, exibem eficácia melhorada na diminuição da produção de Αβ40 no córtex cerebral que seus análogos de iminopirimidona. Os seguintes procedimentos foram usados. Os resultados mostram-se no Quadro abaixo.
Recolha de tecido de rato
Ratos CD macho (-100 g; Crl:CD(SD); Charles River Laboratories, Kingston, NY) foram alojados em grupo e aclimatados ao viveiro durante 5 a 7 dias antes da utilização num estudo. Os compostos foram formulados em hidroxipropil-p-ciclo- dextrina a 20 % e administrada por via oral com um volume de dosagem de 5 ml/kg para os ratos. Três h após a administração do fármaco, os ratos foram sacrificados com excesso de CO2. O cérebro foi removido do crânio e imediatamente congelados em gelo seco. Todos os tecidos foram armazenados a -70°C até a quantificação de Αβ.
Determinação dos níveis de Αβ40 no córtex de ratos por meio de ELISA A medição de Αβ-40 (Αβ40) de rato endógeno no córtex baseou-se no anticorpo 585 (Ab585, BioSource), N.° de Catálogo N0N0585) , que reconhece especificamente a sequência N-terminal de Αβ40 de roedor, e o anticorpo monoclonal, G2-10, que reconhece especificamente a sequência C-terminal livre de Αβ40. O Ab585 foi marcado com biotina (b-Ab585) em primeiro lugar submetendo a diálise a amostra de anticorpo extensivamente versus PBS (pH 7,8) para remover impurezas, seguido pela diluição a entre 1 e 2 mg/ml de concentração de proteína. EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin (Pierce) foi dissolvida no PBS (pH 7,8) a uma concentração de 1 mg/ml imediatamente antes da utilização. Ab585 foi marcado com EZ-Link Sulf o-NHS-LC-biot in usando uma razão de 10.1 biotina : anticorpo por meio de incubação a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação de marcação foi extinta pela adição de 1, 0 M de glicina a uma concentração final de 0, 1 M seguido pela incubação durante 10 minutos a temperatura ambiente. A glicina foi removida por meio de diálise extensiva versus PBS. A utilização do imunoensaio baseado em Luminex para a medição de Αβ40 cortical de rato precisou que o anticorpo G2-10 fosse marcado com Bio-Plex COOH Bead 25 (Bio-Rad laboratories n° de catálogo 171506025) . O anticorpo foi acoplado às contas usando o kit de acoplamento Bio-Plex Amine (Bio-Rad) de acordo com as recomendações do fabricante.
Os níveis de Αβ40 de córtex de rato foram medidos a partir de extratos de cloridrato de guanidina de córtex de ratos individuais usando um ensaio de imunodeteção com base em
Luminex. Os cérebros do rato foram descongelados brevemente a 37 °C e tanto a região media como a posterior do cérebro foram removidas. 0 material restante, que consiste primariamente em córtex (-800 mg) foi submetido aos procedimento de extração com guanidina. Os córtex foram adicionados a um tubo BioPur de 2 ml (Eppendorf) juntamente com bolas de aço revestidas com cromo de 6,35 mm e 1,0 ml de tampão de homogeinização de sacarose (20 mM de HEPES [pH 7,5], KC1 a 50 mM, sacarose a 50 mM, EDTA a 2 mM, EGTA a 2 mM suplementado com inibidores de protease completa [Roche, livre de EDTA]). As amostras foram homogeneizadas por meio de agitação durante 1,5 min a 30 ciclo/s num misturador de tecido MM300 (Retsch®) . O homogenato cortical resultante foi extraído com cloridrato de guanidina misturando 67 μΐ de homogenato com 133 μΐ de cloridrato de guanidina a 5 M, Tris HC1 a 50 mM (pH 8,0). Para maximizar a eficiência da extração de Αβ, as amostras foram submetidas a vórtice e então sonicadas durante 2 minutos num banho de gelo usando um sonicador de copa de chifre a uma configuração de energia de 8 (Heat Systems, Inc.). O material insolúvel foi removido por meio de ultracentrifugação usando um rotor TLA-55 numa centrífuga de bancada TL-100 (Beckman) a lOO.OOOxg durante 30 minutos. O sobrenadante resultante então foi diluído 1:10 em cloridrato de guanidina a 5 M, Tris HC1 0,05 M (pH 8,0) para análise de proteína (ensaio de proteína BCA, Pierce Biochemicals) ou submetido a ensaio puro para níveis de Αβ40. O ensaio de Αβ40 de roedor Luminex foi realizado como segue. Em primeiro lugar, placas de ligação de filtro de 96 poços (Millipore, n° de catálogo MSBVN12) foram humedecidas com 100 μΐ de tampão lx μΑβ4 0 (0,05 M de HEPES [pH 7,5], BSA a 0,2 %, Tween-20 a 0,2 %, NaCl a 0,15 M ) por meio de filtração a vácuo numa tubulação de 96 poços. O fundo da placa foi vedado e 100 μΐ de tampão lx μΑβ40 foi adicionado a cada poço seguido pela adição de 50 μΐ cada de contas G2-10 : COOH (1000 contas/poços) e 50 μΐ de b-Ab585 a 0,5 pg/ml em tampão 1 x ΗΑβ40. Cloridrato de guanidina foi adicionado a padrões de Αβ40 de roedor sintético com a finalidade de controlar para o efeito de guanidina nos extratos de cérebro no desempenho do ensaio. Dez microlitros de extrato cortical, padrões de Αβ40 de roedor ou extrato cortical de ratinho knockout de proteína precursora amiloide (para definir imunorreatividade de fundo) foi adicionado a cada poço. As placas foram cobertas e incubadas durante a noite a 4 °C. Após a incubação, os poços foram limpos a vácuo e lavados duas vezes com 100 μΐ de tampão lx LAp40 numa tubulação Millipore. Estreptavidina conjugada com ficoeritrina (PE-estreptavidina, BioRad) para deteção de b-Ab585 ligado foi diluído 100 vezes em tampão lx LAp40 e 50 μΐ foi adicionado a cada poço e incubado durante 1 hora a temperatura ambiente com agitação. A PE-estreptavidina não ligada foi removida por três lavagens de 100 μΐ como tampão de ensaio de citoquina (BioRad). As contas lavas foram ressuspensas em 125 μΐ de tampão de ensaio de citoquina agitando num agitador de microplaca. As placas foram lidas num sistema de matriz de suspensão BioPlex (BioRad) com contas de região alvo ajustado para 40 contas/região e a extremidade superior do porta DD ajustada a 10.000. Os dados de fluorescência brutos foram analisados usando análise de regressão não linear e os níveis de Αβ40 absolutos foram extrapolados a partir da curva padrão usando GraphPad Prism 4.0.2. As quantidades absolutas de Αβ^ο são expressas como picogramas por microgramas de proteína. Os valores de mudança de percentagem para cada composto foram calculados por meio de normalização do nível de Αβ1-40 cortical absoluto em cada coorte tratada com o composto para os níveis de Αβ1-40 cortical absoluto médios na coorte de veiculo. Os resultados comparativos mostram-se no Quadro abaixo. "NT" não testado.
Permeabilidade bidirecional de Caco-2
Encontrou-se que os compostos da invenção exibem suscetibilidade inesperadamente reduzida a efluxo por P-glicoproteina (P-gp) versus compostos tendo uma fração iminopirimidinona que são de outro modo estruturalmente idênticos. Pgp é encontrado, entre outras localizações, na barreira hematoencefálica, e a suscetibilidade reduzida a efluxo desta proteína é uma característica desejável de compostos que agem centralmente (A. Schinkel Advanced Drug Delivery Reviews 1999, 36, 179-194) . Os seguintes procedimentos foram usados. Os resultados mostram-se no Quadro abaixo.
Permeabilidade bidirecional de Caco-2 A permeabilidade bidirecional com potencial de efluxo dos compostos selecionados da invenção versus iminopiridinonas estruturalmente idênticas (coletivamente chamados de compostos de teste, mostrada no quadro abaixo)foram avaliadas usando a linha celular Caco-2 . As células Caco-2 foram mantidas em DMEM (Meio de Eagle modificado por Dulbecco) contendo soro bovino fetal a 10 %, aminoácidos não essenciais a 1 %, L-glutamina a 2 mM, e estreptomicina-penicilina a 1 % numa incubadora a ~37 °C numa atmosfera de 5 % de C02 e cerca de 90 % de humidade relativa. O meio de cultura celular foi mudado três vezes por semana. As monocamadas de célula Caco-2 cresceram em filtros de tereftalato de polietileno usando placas de inserto de cultura celular de 24 poços BD Falcon™ (área de inserto de 0,33 cm2, tamanhos de poro tamanho de poro de 1 ym; BD BioSciences, Bedford, MA) . O meio de cultura da placa foi mudado em dias alternados até ser usado para a experiência de transporte (21-28 dias após semeadura). O tampão de transporte (TM) foi solução salina equilibrada de Hank (HBSS) como HEPES a 10 mM e glicose a 25 mM (pH 7,4) para dosagem e TM como albumina sérica bovina a 4 % para o recetor (pH 7,4) . A permeabilidade birirecional dos compostos de teste foi testada a concentrações de 1, 10 e 100 μΜ foi medida em triplicado com incubação de 2 h. A integridade da monocamada de células foi monitorizada com resistência elétrica trans-epitelial pré e pós-experimental e permeabilidade com Lucifer amarelo (LY) pós-experimental. As amostras de artigo de teste foram analisadas utilizando LC-MS/MS e a concentração de LY foi medida usando um leitor de ensaio Perkin Elmer HTS 7000 Plus Bio (Waltham, MA) com comprimento de onda de excitação e emissão de 485 nm e 538 nm, respetivamente. A permeabilidade aparente, recuperação e valores de razão de efluxo foram calculados utilizando as seguintes equações:
onde, dCR/dt: O declive da concentração cumulativa no compartimento recetor frente ao tempo (μΜε-1)
Cohr-: Concentração de dador (μΜ) imediatamente após a dosagem CD final : Concentração de dador (μΜ) ao final da incubação S: Área superficial da membrana (cm2) VD: Volume do compartimento de dador (ml) VR: Volume do compartimento de recetor (ml) P :ipp_RT.1(Íap1
Permeabilidade de transporte basolateral (BL) para apical (AP) Papp Apt0Bi_: Permeabilidade de transporte AP para BL Avaliação da inibição de efluxo de P-gp usando Caco-2 ensaio de permeabilidade bidirecional
Um estudo preliminar para avaliar os compostos no quadro abaixo como substratos potenciais foi realizado usando o ensaio de transporte bidirecional de Caco-2 . Digoxina foi usada como um substrato de P-gp de sonda. A solução de dosagem de 3H-digoxina foi preparada diluindo um estoque de digoxina DMSO com TM e/ou as soluções de inibidor e titulando com 3H-digoxina (a concentração final de digoxina foi de 5 μΜ com 0,5 pCi/mL de radioatividade). Duas concentrações de compostos de teste (5 e 50 μΜ) foram preparadas diluindo uma soluções de estoque de DMSO com TM (pH 7,4) . A permeabilidade bidirecional de Caco-2 de 3H-digoxina com ou sem composto de teste como inibidor foi medida como descrito na secção de permeabilidade bidirecional de Caco-2. A radioatividade total para cada amostra foi contada usando um analisador de cintilação liquida Packard 2250CA Tri-Carb. A percentagem de inibição de efluxo de digoxina foi calculada usando a seguinte equação: onde,
P ^ r ;ipp BLtoAP-
Permeabilidade de digoxina de transporte de BL para AP PapPAPtoBL: Permeabilidade de digoxina de transporte de AP para BL p íti i bidor ^
Permeabilidade de digoxina com inibidor de transporte BL para AP: Permeabilidade de digoxina com inibidor de transporte AP para BL
Estabilidade da Solução
Encontrou-se que os compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção, surpreendentemente e vantajosamente, exibem estabilidade de solução melhorada (por exemplo, por meio de resistência a hidrólise) em comparação com iminopiridinonas estruturalmente semelhantes. Os seguintes procedimentos comparativos foram usados. Os resultados são relatados como os Exemplos A e B abaixo.
Uma solução estoque a 1,05 mg/ml (5 ml) do Ex. 45 (estrutura abaixo) em MeOH foi preparada. Da solução estoque foi retirado 1,25 ml e diluído até 25 ml com a adição de 23,75 ml de tampão fosfato a 10 mM (pH 7,4)/MeOH (70/30 v/v). Esta nova solução foi dividida em três. Uma solução foi incubada a 4 °C, outra foi incubada a 25 °C e a terceira foi incubada a 40 °C. Cada solução foi analisada por meio de LC/MS após o dia 1, dia 2 e dia 6 e comparada com uma curva de calibração padrão para o Ex. 45.
Exemplo A: Estudos de estabilidade comparando o Exemplo 45 com o composto Z (referência)
No seguinte estudo, a estabilidade da solução do composto do Exemplo 45 foi medida e comparada com a do composto Z. O composto do Exemplo 45 é um composto de dióxido de iminotiadiazina. O composto Z é o correspondente composto de imunopirimidinona. As estruturas do composto do Exemplo 45 e do composto Z são mostradas abaixo. Estudos foram realizados em tampão pH 7,4 aquoso contendo metanol a 4 °C, 25 °C e 40 °C. A 4 °C, o composto do Exemplo 45 mostrou 0,93 % de degradação após 6 dias enquanto o composto Z mostrou 18,3 % de degradação após 1 dia. A 25°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 7,4 % de degradação após 6 dias enquanto o composto Z mostrou 53,87 % de degradação. A 40°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 30,71 % de degradação após 6 dias enquanto o composto Z mostrou 79, 93 % de degradação após 1 dia.
a: RRT aproximado para compostos relacionados. Resultados por normalização de área ND = Não detetado (-) representa _> 20 % de degradação_
Soluções estoque dos compostos testados foram preparadas dissolvendo cerca de 3 mg de cada composto em 3 ml de acetonitrilo. Padrões para os composto de teste foram preparados diluindo 1 ml da solução estoque com 4 ml adicionais de acetonitrilo. Estes padrões foram armazenados a 4 °C. As amostras foram preparadas diluindo 1 ml da solução estoque com 4 ml de tampão fosfato pH 7,4 a 50 mM. Estas amostras foram armazenadas a 25 °C na ausência de luz. Os padrões e as amostras foram analisados por meio de LC/MS inicialmente e no dia 1, dia 4, e dia 6.
Condições de HPLC:
Fase móvel A: tampão de acetato de amónio pH 5 a 10 mM: metanol (90 : 10)
Fase móvel B: tampão de acetato de amónio pH 5 a 10 mM: metanol (10 : 90)
Coluna: Zorbax SB-Phenyl 4,6 x 50 mm, 1,8 μιη Temperatura de coluna: 40 °C Fluxo: 0,8 mL/min.
Gradiente:
Detetores: UV a 220 e 236 nm MS, Ionização por ES, modo positivo, para identificação somente no ponto de tempo final.
Os termos indicados nos quadros abaixo têm os seguintes significados: % de área é a integração do pico de HPLC como relatado por
Waters Empower II software. RRT é o tempo de retenção relativa;o do novo produto em comparação com o padrão do composto de teste.
Formula para RRT é:
Tempo de retenção do produto novo Tempo de retenção do padrão M + 1 é a massa observada incluindo protonação (+ 1 unidade de massa) . ND indica nenhum pico detetado pelo detetor de UV. * indica nenhum ião detetado pelo espetrómetro de massa. Exemplo B: Estudos de estabilidade comparando o Exemplo 47 com o composto Y (referência):
No seguinte estudo, a estabilidade da solução do composto do Exemplo 47 foi medida e comparada com a do composto Y. 0 composto do Exemplo 47 é um composto de dióxido de iminotiadiazina. 0 composto Y é o correspondente composto de imunopirimidinona. As estruturas do composto do Exemplo 47 e do composto Y são mostradas abaixo. Estudos foram realizados em tampão pH 7,4 a 25 °C. Sob estas condições, o composto do Exemplo 47 mostrou 0 % de produto de hidrólise após 6 dias enquanto o composto Y mostrou 12,45 % de produto de hidrólise.
Composto Y
Exemplo 47 (USD20070287692)
Exemplo 47: Base livre MW: 374,09
Composto Y: Base livre MW: 338,12
Embora a presente invenção tenha sido descrita em vista das formas de realização específicas indicadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas será evidente para aqueles de habilidades comuns na especialidade.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo uma estrutura selecionada a partir de:
    e
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura:
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura:
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura:
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura:
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura:
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura :
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura:
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, o dito composto tendo a estrutura:
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior que está na forma da base livre.
  11. 11. Um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 9 que está na forma de um sal de adição de ácido.
  12. 12. Um composto, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, de acordo com qualquer reivindicação anterior para utilização em medicina.
  13. 13. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um tautómero do mesmo, ou um sal f armaceut icamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Um composto, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização no tratamento, prevenção, e/ou retardo do surgimento de uma patologia selecionada a partir de: doença de Alzheimer, sindrome de Down, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, microgliose, inflamação do cérebro, pPré-demência senil, demência senil, paralisia supranuclear progressiva, degeneração cortico basal, comprometimento olfativo associado a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e/ou sindrome de Down, angiopatia β-amiloide, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, comprometimento cognitivo leve, glaucoma, amiloidose, diabetes tipo II, amiloidogénese associada a diabetes, tremor epizoótico, encefalite espongiforme bovina, doença de Creutzfeld-Jakob, e lesão cerebral traumática.
  15. 15. O composto, ou um tautómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou dito tautómero, para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a dita patologia é doença de Alzheimer.
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