BR112012008014B1 - Composto de dióxido de iminotiadiazina, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou tautômero do mesmo - Google Patents

Composto de dióxido de iminotiadiazina, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou tautômero do mesmo Download PDF

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Abstract

composto, e, composição farmacêutica em suas muitas concretizações, a presente invenção proporciona determinados compostos de dióxido de iminotiadiazina, incluindo compostos fórmula (i): (i) e incluem estereoisômeros dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de referidos compostos estereoisômeros, sendo que cada um de r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 9^, anel a, anel b, m,n,p, l~ 1-~, l~ 2-~ e l~ 3-~ é selecionado independentemente e como definido aqui. verificou-se com surpresa que os compostos de dióxido de iminotiadiazina inéditos da invenção apresentam propriedades que, espera-se, os tornem vantajosos como inibidores de bace e/ou para o tratamento e a prevenção de várias patologias relacionadas com a produção de <225>-amilóide (a<225>). composições farmacêuticas compreendendo um ou mais referidos compostos (sozinhos e em combinação com um ou mais outros agentes ativos), e métodos para sua preparação e uso no tratamento de patologias associadas com a proteína beta amilóide (a<225>), incluindo mal de alzheimer, também são revelados.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade relativamente ao pedido provisional U.S. No. de série 1/249.685, depositado em 08 de outubro de 2009, incorporado aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] Esta invenção proporciona determinados compostos de dióxido de iminotiadiazina e composições compreendendo estes compostos. Verificou-se com surpresa que os compostos de dióxido de iminotiadiazina inéditos da invenção apresentam propriedades que, espera-se, os tornem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para o tratamento e prevenção de várias patologias relacionadas com a produção de β-amil0ide ("Aβ").
FUNDAMENTOS
[0003] O peptídio beta amilóide ("Aβ") é um componente primário de placas e fibrilos de β amilóide que, como se considera, possuem um papel em um número crescente de patologias. Exemplos de referidas patologias incluem, embora sem limitação, mal de Alzheimer, síndrome de Down, mal de Parkinson, perda de memória (incluindo perda de memória associada com mal de Alzheimer e mal de Parkinson), sintomas do déficit de atenção (incluindo sintomas do déficit de atenção associados com mal de Alzheimer ("AD", Alzheimer disease), mal de Parkinson, e síndrome de Down), demência (incluindo pré-demência senil, demência senil, demência associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e síndrome de Down), paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical, neurodegeneração, deficiência olfativa (incluindo deficiência olfativa associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e síndrome de Down), angiopatia e-amilóide (incluindo angiopatia amilóide cerebral), hemorragia cerebral hereditária, deficiência cognitiva branda ("MCI" mild cognitive injury), glaucoma, amiloidose, diabetes do tipo II, hemodiálise (β2 microglobulinas e complicações disto provenientes), doenças neurodegenerativas, como prurido, encefalite espongiforme bovina, doença de Creutzfeld-Jakob, lesão cerebral traumática e análogos.
[0004] Peptídios Aβ são peptídios curtos que são preparados a partir da degradação proteolítica da proteína transmembrana denominada proteína precursora de amilóide ("APP", amyloide precursor protein). peptídios Aβ são preparados a partir da clivagem de APP via atividade de β-secretase próxima da posição próxima da ponta N de Aβ, e via atividade de gama- secretase em uma posição próxima da ponta C de Aβ. (APP também é clivada via uma atividade de α-secretase, resultando no fragmento não- amiloidogênico secretado conhecido como APPα solúvel). A enzima de clivagem da proteína precursora do amilóide sítio beta) ("BACE-1", [Beta site APP Cleaving Enzyme]) é considerada como a aspartil protease primária responsável pela produção de Aβ via atividade de β-secretase. Mostrou-se que a inibição de BACE-1 inibe a produção de Aβ.
[0005] Estima-se que a AD [n.t.: mal de Alzheimer] acomete mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo, e acredita-se que é a causa mais comum de demência. AD é uma doença caracterizada pela degeneração e perda de neurônios e também pela formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares. Presentemente, o tratamento da mal de Alzheimer é limitada ao tratamento de seus sintomas, ao invés das causas subjacentes. Agentes melhoradores de sintomas aprovados para este fim incluem, por exemplo, antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato, como memantina (Namenda®, Forrest Pharmaceuticals, Inc.), inibidores de colinesterase, como donepezila (Aricept®, Pfizer), rivastigmina (Exelon®, Novartis), galantamina (Razadyne Reminyl®), e tacrina (Cognex®).
[0006] Na AD, peptídios Aβ, formados através da atividade de β- secretase e gama-secretase, podem formar estruturas terciárias que se agregam para formar fibrilos amilóides. Mostrou-se também que peptídios Aβ formam oligômeros Aβ (por vezes referidos como "agregados Aβ" ou "oligômeros Abeta"). Oligômeros Aβ são pequenas estruturas multiméricas constituídas de 2 a 12 peptídios Aβ que são struturalmente diferentes de fibrilos Aβ. Fibrilos amilóides podem depositar-se fora dos neurônios em formações densas conhecidas como placas senis, placas neuríticas, ou placas difusas em regiões do cérebro importantes para a memória e a cognição. oligômeros Aβ são citotóxicos quando injetados nos cérebros de ratos ou em cultura de células. Esta formação de placa Aβ e a deposição e/ou a formação de oligômero Aβ, e a resultante morte neuronial e deficiência cognitiva, estão entre as características da patofisiologia da AD. Outras características da patofisiologia da AD incluem emaranhados neurofibrilares intracelulares constituídos de proteína tau anormalmente fosforilada, e neuroinflamação.
[0007] Evidência sugere que Aβ, fibrilos Aβ, agregados, oligômeros, e/ou placa desempenham um papel causal na patofisiologia da AD. (Ohno et al, Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145). Mutações nos genes para APP e presenilinas 1/2 (PS 1/2) são conhecidas por causarem AD familiar, e um aumento da produção da forma de 42 aminoácidos da Aβ é considerado como sendo causativo. Mostrou-se que Aβ é neurotóxico em cultura e in vivo. Por exemplo, quando injetados nos cérebros de primatas envelhecidos, Aβ fibrilar causa morte de células neuroniais em torno do sítio de injeção. Outra evidência direta e circunstancial do papel de Aβ na etiologia de Alzheimer também foi publicada.
[0008] BACE-1 tornou-se um alvo terapêutico aceito para o tratamento de mal de Alzheimer. Por exemplo, McConlogue et al, J. Bio. Chem., vol. 282, n° 36 (setembro de 2007), mostraram que reduções parciais da atividade de enzima BACE-1 e reduções concomitantes de níveis de Aβ levam a uma inibição drástica da patologia similar a AD causada por Aβ, tornando a β-secretase um alvo para a intervenção terapêutica na AD. Ohno et al, Neurobiology of Disease, n° 26 (2007), 134-145, reportam que a deleção genética de BACE-1 em camundongos 5XFAD suprime a geração Aβ, bloqueia a deposição de amilóide, previne a perda de neurônios encontrada no córtex cerebral e no subiculum (regiões do cérebro que manifestam a amiloidose mais severa em camundongos 5XFAD), e recupera déficits de memória em camundongos 5XFAD. O grupo também reporta que Aβ é responsável, por fim, pela morte de neurônios na AD, e conclui que a inibição de BACE-1 foi validada como uma abordagem para o tratamento de AD. Roberds et al, Human Mol. Genetics, 2001, vol. 10, n° 12, 1317-1324, estabeleceu que a inibição ou perda de atividade de β-secretase não produz profundos defeitos fenotípicos enquanto induz uma redução concomitante na Aβ. Luo et al, Nature Neuroscience, vol. 4, n° 3, março de 2001, reportam que camundongos deficientes de BACE-1 apresentam fenótipo normal e geração abolida de β-amil0ide.
[0009] BACE-1 também foi identificada ou foi implicada como um alvo terapêutico para uma quantidade de outras patologias diversas em que Aβ ou fragmentos de Aβ foram identificados como desempenhando um papel causativo. Um exemplo do tipo referido é no tratamento de sintomas do tipo AD de pacientes com síndrome de Down. O gene que codifica APP é encontrado no cromossomo 21, que também é o cromossomo encontrado como uma cópia extra na síndrome de Down. Pacientes com síndrome de Down tendem a adquirir AD em uma idade precoce, sendo que quase todos acima de 40 anos de vida apresentam patologia do tipo Alzheimer. Considera- se que isto se deve à cópia extra do gene APP encontrado nestes pacientes, o que leva à superexpressão de APP e, portanto, a níveis incrementados de Aβ causando a prevalência de AD observada nesta população. Adicionalmente, pacientes de Down que apresentam uma duplicação de uma pequena região do cromossomo 21 que não incluem o gene APP não desenvolvem patologia AD. Assim, considera-se que inibidores de BACE-1 poderiam ser úteis na redução de patologia do tipo Alzheimer em pacientes com síndrome de Down.
[00010] Outro exemplo é no tratamento de glaucoma (Guo et al, PNAS, vol. 104, n° 33, 14 de agosto de 2007). Glaucoma é uma doença retinal do olho e uma causa importante de cegueira irreversível em todo o mundo. Guo et al. reportam que Aβ colocaliza-se com células apoptóticas ganglionares da retina (RGCs, apoptotic retinal ganglion cells) no glaucoma experimental e induz significativa perda de células RGC in vivo de uma maneira dose-tempo dependente. O relato do grupo tendo demonstrado que a objetivação de diferentes componentes da via de formação e agregação de Aβ, incluindo a inibição de β-secretase sozinha, e juntamente com outras abordagens, podem reduzir eficazmente apoptose de RGC glaucomatosas in vivo. Assim, a redução da produção de Aβ por meio da inibição de BACE-1 poderia ser útil, sozinha ou em combinação com outras abordagens, para o tratamento de glaucoma.
[00011] Outro exemplo é no tratamento da deficiência olfativa. Getchell et al, Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673, observaram que o epitélio olfativo, um neuroepitélio que reveste a região posterior-dorsal da cavidade nasal, apresenta muitas das mesmas alterações patológicas encontradas nos cérebros de pacientes de AD, incluindo depósitos de Aβ, a presença de proteína tau hiperfosforilada, e neuritos distróficos entre outros. Outra evidência em conexão com isto foi reportada por Bacon AW, et al, Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD, et al, Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995;104:655-61; Davies DC, et al, Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP, et al, Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; e Doty RL, et al, Brain Res Bull, 1987;18:597-600. É razoável sugerir que o tratamento de referidas alterações por meio da redução de Aβ via inibição de BACE-1 poderia auxiliar a restaurar a sensibilidade olfativa em pacientes com AD.
[00012] Para compostos que são inibidores de BACE-2, outro exemplo é no tratamento de diabetes do tipo II, incluindo diabetes associada com amilodogênese. BACE-2 é expresso no pâncreas. A imunoreatividade de BACE-2 foi reportada em grânulos secretórios de células beta, co- armazenados com insulina e IAPP, mas faltando em outros tipos de células endócrinas e exócrinas. Stoffel et al, WO2010/063718, revelam o uso de inibidores de BACE-2 no tratamento de doenças metabólicas, como diabetes do Tipo-II. A presença de BACE-2 em grânulos secretórios de células beta sugere que pode desempenhar um papel na amiloidogênese associada com diabetes. (Finzi, G. Franzi, et al, Ultrastruct Pathol 2008 Nov-Dez; 32(6):246-51).
[00013] Outras patologias diversas caracterizada pela formação e deposição de Aβ ou fragmentos do mesmo, e/ou pela presença de fibrilos amilóides, oligômeros, e/ou placas, incluem doenças neurodegenerativas, como prurido, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática ("TBI", traumatic brain injury), doença de Creutzfeld-Jakob e análogos, diabetes do tipo II (que é caracterizado pelo acúmulo localizado de fibrilos amilóides citotóxicos nas células produtoras de insulina do pâncreas), e angiopatia amilóide. Com relação a isto é possível referir à literatura de patente. Por exemplo, Kong et al, US2008/0015180, revelam métodos e composições para tratar amiloidose com agentes que inibem a formação do peptídio Aβ. Como outro exemplo, Loane et al reportam a objetivação de secretases da proteína precurosa amilóide como alvos terapêuticos para lesão cerebral traumática. (Loane et al, "Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury", Nature Medicine, Advance Online Publication, publicada online em 15 de março de 2009). Outras patologias diversas adicionais caracterizadas pela formação e deposição inadequadas de Aβ ou fragmentos do mesmo, e/ou pela presença de fibrilos amilóides, e/ou para os quais se espera que inibidor(es) de BACE-1 sejam de valor terapêutico são discutidos adicionalmente abaixo.
[00014] O potencial terapêutico de inibição da deposição de Aβ motivou muitos grupos a caracterizar BACE-1 e identificar inibidores de BACE-1 e de outros inibidores de enzima secretase. Exemplos da literatura de patentes estão se multiplicando e incluem WO2006009653, WO2007005404, WO2007005366, WO2007038271, WO2007016012, US2005/0282826, US2007072925, WO2007149033, WO2007145568, WO2007145569,WO2007145570,WO2007145571, WO2007114771, US20070299087,WO2005/016876, WO2005/014540, WO2005/058311, WO2006/065277, WO2006/014762, WO2006/014944, WO2006/138195, W02006/ 138264, WO2006/138192, WO2006/138217, WO2007/050721, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2006/ 138230, WO2006/138265, WO2006/138266, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2008/073365, WO2008/073370, WO2008/103351, US2009/041201, US2009/041202, e WO2010/047372.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00015] A presente invenção proporciona determinados compostos de dióxido de iminotiadiazina que são referidos aqui coletivamente ou individualmente como "composto(s) da invenção", como descrito aqui. Verificou-se de maneira supreendente que os compostos inéditos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam propriedades que se espera os tornem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para o tratamento e prevenção das várias patologias aqui descritas.
[00016] Em cada uma das várias concretizações dos compostos da invenção aqui descritos, cada variável, incluindo aqueles das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), e suas várias concretizações, cada variável é selecionada independentemente das outras exceto se indicado de outra forma.
[00017] Em cada uma das várias concretizações dos compostos da invenção aqui descritos, incluindo aqueles das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA- 2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), e suas várias concretizações e os compostos dos exemplos, referidas fórmulas e exemplos devem compreender todas as formas dos compostos, como, por exemplo, quaisquer solvatos, hidratos, estereoisômeros, e tautômeros de referidos compostos e de quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00018] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (I):
Figure img0001
[00019] e incluem tautômeros, solvatos, pró-drogas, e ésteres dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de referidos compostos, tautômeros, solvatos, pró-drogas, e ésteres,
[00020] sendo que:
[00021] -L1- representa uma ligação ou uma porção divalent selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, - alquenil-, e -alquinil-;
[00022] -L2- representa uma ligação ou uma porção divalent selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, - alquenil-, e -alquinil-;
[00023] cada -L3- representa independentemente uma ligação ou uma porção divalente independentemente selecionada do grupo que consiste de - alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, -alquenil-, -alquinil-, -N(R7)-, -NHC(O)-, - C(O)NH-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-alquil-, -alquil-O-, -N(R7)-alquil-, - alquil-N(R7)-, -haloalquil-NH-, e -NH-haloalquil-;
[00024] m, n, e p são, cada um, números inteiros selecionados independentemente, sendo que:
[00025] m é 0 ou mais;
[00026] n é 0 ou mais; e
[00027] p é 0 ou mais,
[00028] sendo que o valor máximo da soma de m e n é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel A, e sendo que o valor máximo de p é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel B;
[00029] R1 é selecionado do grupo que consiste de: H, alquila, haloalquila, heteroalquila, hetero-haloalquila, cicloalquila, cicloaiquilalquil-, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, arila, arilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil-,
[00030] sendo que cada um de referido alquila, haloalquila, heteroalquila, hetero-haloalquila, cicloalquila, cicloaiquilalquil-, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, arila, arilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil- de R1 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
[00031] R2 é selecionado do grupo que consiste de H, halo, alquila,haloalquila, e heteroalquila, sendo que cada um de referido alquila e referido haloalquila de R2 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
[00032] R3 é selecionado do grupo que consiste de H, halo, alquila,haloalquila, e heteroalquila, sendo que cada um de referido alquila e referido haloalquila de R2 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
[00033] R4 é selecionado do grupo que consiste de alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila,
[00034] sendo que cada um de referido alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila de R4 é substituído ou não-substituído por um ou mais grupos R10 selecionados independentemente;
[00035] anel A é selecionado do grupo que consiste de arila monocíclico, heteroarila monocíclico, cicloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, heterocicloalquenila monocíclico, e um grupo multicíclico;
[00036] cada anel B (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de arila monocíclico, heteroarila monocíclico, cicloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, heterocicloalquenila monocíclico, e um grupo multicíclico;
[00037] cada R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, 77 8 8 7 8 7 8 8 -P(O)(OR )(R ), -N(R )2, -NR C(O)R , -NR S(O)2R , -NR C(O)N(R )2, - 87 7 7 8 7 7 NR C(O)OR , -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -S(O)R , -S(O)2R , - S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila,
[00038] sendo que cada referido alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila de R5 (quando presente) é opcionalmente não-substituído ou substituído adicionalmente por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, heteroalquila inferior, halo, -CN, -SF5, -OSF5, - NO2, -N(R8)2, -OR7, -C(O)N(R8)2, e cicloalquila; cada R6 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, arila, arilalquil-, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heteroarila, e heteroarilalquil-;
[00039] cada R7 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de H, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, arila, arilalquil-, heteroarila, heteroarilalquil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquil-;
[00040] cada R8 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de H, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, haloalquenila, arila, arilalquil-, heteroarila, heteroarilalquil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquil-;
[00041] cada R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de: halogênio, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, - 7 77 8 8 7 8 7 P(O)(OR )2, -P(O)(OR )(R ), -N(R )2, -NR C(O)R , -NR S(O)2R , -8 88 7 7 7 8 7 NR C(O)N(R )2, -NR C(O)OR , -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -S(O)R , - S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquil-, cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquil- , e heterocicloalquila;
[00042] cada R10 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, -CN, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, - 77 8 8 7 8 7 8 8 P(O)(OR )(R ), -N(R )2, -NR C(O)R , -NR S(O)2R ,- NR C(O)N(R )2, - 87 7 7 8 7 7 NR C(O)OR , -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -S(O)R , -S(O)2R , - S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila,
[00043] sendo que cada referido alquila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila de R10 (quando presente) é opcionalmente não-substituído ou substituído adicionalmente por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, heteroalquila inferior, halo, -CN, -NO2, -N(R8)2, -OR7, e -C(O)N(R8)2.
[00044] Em outras concretizações, a invenção proporciona composições, incluindo composições farmacêuticas, compreendendo um ou mais compostos da invenção (p. ex., one composto da invenção), ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de referido(s) composto(s) e/ou referido(s) tautômero(s), opcionalmente em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente em um veículo ou diluente (p. ex., farmaceuticamente aceitável).
[00045] Em outras concretizações, a invenção proporciona vários métodos de tratar, prevenir, melhorar, e/ou retardar o início de uma patologia amilóide β (patologia Aβ) e/ou um sintoma ou sintomas da mesma, compreendendo administrar uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um tautômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de referido(s) composto(s) e/ou referido(s) tautômero(s), a um paciente que disto necessita. Opcionalmente referidos métodos compreendem adicionalmente administrar uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais vantajosos para tratar o paciente que está sendo tratado.
[00046] Estas e outras concretizações da invenção, que são descritas em detalhe abaixo ou que se tornarão facilmente perceptíveis por aqueles com prática ordinária na técnica, são incluídas no escopo da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA:
[00047] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (I) como descrito acima.
[00048] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IA):
Figure img0002
[00049] e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R1, L1, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, anel A, anel B, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
[00050] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IA-1):
Figure img0003
[00051] e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R1, L1, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, anel A, anel B, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
[00052] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IA-2):
Figure img0004
[00053] e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R1, L1, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, anel A, anel B, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
[00054] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, e ciclopropila.
[00055] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é selecionado do grupo que consiste de H e metila.
[00056] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é H.
[00057] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é metila.
[00058] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R2 é H.
[00059] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2):
[00060] R1 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, e ciclopropila; e
[00061] R2 é H.
[00062] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é H e R2 é H.
[00063] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, e heteroalquila.
[00064] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, halo alquila inferior, e alquil éter inferior.
[00065] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, e heteroalquila; e R2 é H.
[00066] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, halo alquila inferior, e alquil éter inferior; e R2 é H.
[00067] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), -L2- é uma ligação e R4 é alquila inferior.
[00068] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (I A), (IA-1), e (IA-2), -L2- é uma ligação e R4 é metila.
[00069] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), e (IA-2), R1 é alquila inferior, R2 é H, -L2- é uma ligação, e R4 é alquila.
[00070] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (II):
Figure img0005
[00071] e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, L1, L2, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
[00072] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIA):
Figure img0006
[00073] e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, L1, L3, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
[00074] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIA-1):
Figure img0007
[00075] e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, L1, L3, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
[00076] Em uma concretização, os compostos da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIA-2):
Figure img0008
[00077] e incluem tautômeros, e pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos de referidos compostos, tautômeros, e pró-drogas, sendo que R3, L1, L3, anel A, anel B, R5, R9, m, n, e p são, cada um, como definidos na Fórmula (I).
[00078] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II- A2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, e heteroalquila.
[00079] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila inferior, halo alquila inferior, e alquil éter inferior.
[00080] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2), R3 é H.
[00081] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2):
[00082] -L1- representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, e - alquenil-.
[00083] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2):
[00084] -L1- representa uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, -haloalquil-, -heteroalquil-, e -alquenil-.
[00085] -L1- representa uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -alquil-, e -haloalquil-.
[00086] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2):
[00087] -L1- representa uma ligação ou uma porção alquila inferior divalente.
[00088] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2):
[00089] -L1- representa uma ligação, -CH2-, ou -CH2CH2-.
[00090] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II- A2):
[00091] -L1- representa uma ligação.
[00092] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2):
[00093] -L1- representa uma porção alquila inferior divalente.
[00094] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II- A2):
[00095] -L1- representa -CH2-.
[00096] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (II), (IIA), (IIA-1), e (II-A2):
[00097] -L1- representa -CH2CH2-.
[00098] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 0 e m é 1 ou mais.
[00099] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1 ou mais, p é 0 ou mais, e m é 0.
[000100] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 0 ou mais.
[000101] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 0, 1, 2, ou 3.
[000102] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 0, 1, ou 2.
[000103] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e ra é 0 ou 1.
[000104] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 1.
[000105] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 2.
[000106] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (I A), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 1, p é 0 ou mais, e m é 3.
[000107] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2): -L1- representa uma ligação ou - CH2-.
[000108] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000109] anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, quinazolinila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazoiila, benzotienila, naftila, quinolila, isoquinolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila.
[000110] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA),(IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000111] anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, tienila, tiazolila, naftila, isoquinolinila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila.
[000112] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000113] cada -L3- representa independentemente uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de-NHC(O), -C(O)NH-, - NHS(O)2-S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH-, e -CH(CF3)NH-.
[000114] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000115] cada -L3- representa independentemente uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de-NHC(O)- e -C(O)NH-.
[000116] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000117] n é 1 e -L3- é representa uma ligação ou uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de-NHC(O)- e -C(O)NH-.
[000118] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000119] n é 1 e -L3- representa uma ligação.
[000120] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000121] n é 1 e -L3- é uma porção divalente selecionada do grupo que consiste de -NHC(O)- e -C(O)NH-.
[000122] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000123] n é 1 e -L3- é -C(O)NH-.
[000124] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000125] n é 1 e -L3- é -NHC(O)-.
[000126] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000127] n é 1 ou mais;
[000128] p é 0 ou mais; e
[000129] cada anel B é selecionado independentemente do grupo que consiste de fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, tienila, pirazolila, furanila, tiazplila, piridazinila, isotiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridmila, e pirrolpirimidinila.
[000130] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000131] n é 1 ou mais;
[000132] p é 0 ou mais; e
[000133] cada anel B é selecionado independentemente do grupo que consiste de fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridila, e pirrolpirimidinila.,
[000134] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000135] m é 1 ou mais e cada R5 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -OSF5, - 8 878 78 8 8 7 N(R )2, -NR C(O)R , -NR S(O)2R , -NR C(O)N(R )2, -NR C(O)OR , - C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, - SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila.
[000136] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000137] m é 1 ou mais e cada grupo R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, - OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila.
[000138] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000139] m é 1 ou mais e cada grupo R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, - OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e ciclopropila.
[000140] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000141] m é 0 ou mais, n é 1 ou mais, p é 1 ou mais, e cada R9 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, - SF5, -OSF5; -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, - 87 7 7 8 7 7 NR C(O)OR , -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -S(O)R , -S(O)2R , - S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, arila, arilalquil-, cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquil-, e heterocicloalquila.
[000142] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000143] m é 0 ou mais, n é 1 ou mais, p é 1 ou mais, e cada R9 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, - SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, fenila, benzila, e cicloalquila.
[000144] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000145] m é 0 ou mais, n é 1 ou mais, p é 1 ou mais, e cada R9 group é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, - SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, fenila, benzila, e ciclopropila.
[000146] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2), n é 0 e a porção:
Figure img0009
[000147] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000148] n é 0;
[000149] m é 1 ou mais;
[000150] a porção:
Figure img0010
[000151] -L1- representa uma ligação, -CH2-, ou -CH2CH2-;
[000152] anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila; e
[000153] cada grupo R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila.
[000154] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000155] n é 0;
[000156] a porção:
Figure img0011
[000157] -L1- representa uma ligação, -CH2-, ou -CH2CH2-;
[000158] anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila;
[000159] m é 0 ou mais; e
[000160] cada grupo R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, - OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e ciclopropila.
[000161] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000162] anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, benzotienila, benzimidazolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila;
[000163] m é 0 ou mais;
[000164] cada grupo R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, - OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e cicloalquila;
[000165] n é 1;
[000166] -L3- representa uma ligação ou uma porção divalent selecionada do grupo que consiste de -NHC(O)- e -C(O)NH-;
[000167] anel B é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridila, e pirrolpirimidinila;
[000168] p é 0 ou mais; e
[000169] cada grupo R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, - OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, fenila, benzila, e cicloalquila.
[000170] Em uma concretização, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2):
[000171] -L1- representa uma ligação;
[000172] anel A é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, quinazolinila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, naftila, quinolila, isoquinolila, indazolila, indolila, e tienopirazolila.
[000173] m é 0 ou mais;
[000174] cada grupo R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -N(R8)2, - OR7, -SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, e ciclopropila;
[000175] n é 1;
[000176] -L3- representa uma ligação ou uma porção divalent selecionada do grupo que consiste de -NHC(O), -C(O)NH-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH-, e -CH(CF3)NH-;
[000177] anel B é selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, tienila, pirazolila, furanila, tiazolila, piridazinila, isotiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, pirrolpiridinila, e pirrolpirimidinila;
[000178] p é 0 ou mais; e
[000179] cada grupo R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -SF5, -OSF5, - 8 878 78 8 8 7 N(R )2, -NR C(O)R , -NR S(O)2R , -NR C(O)N(R )2, -NR C(O)OR , - C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, - SR7, alquila inferior, haloalquila inferior, heteroalquila inferior, alquinila inferior, arila, arilalquil-, cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquil-, e heterocicloalquila. Em uma concretização desse tipo, m e p são, cada um, independentemente 0, 1, 2, ou 3 até o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis.
[000180] Em uma concretização desse tipo, cada R5 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo.
[000181] Em uma concretização desse tipo, cada R9 (quando presente) é selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, heteroalquila halo-substituída, halo, -O- alquila, -O-alquil-OH, -O-deuteroalquila, -O-heteroalquila, -O-heteroalquil- arila, -O-haloalquila, heteroarila,heteroarila substituído por alquila, cicloalquila, -O-alquil-cicloalquila, -O-cicloalquila, OH, heterocicloalquila, halo-substituted heteroarila, CN, -S(F)5, -S-alquila, e -S(O)2alquila.
[000182] Em outra concretização, a presente invenção compreende deuterados dos compostos da invenção, ou tautômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável de referido composto deuterado ou tautômero da invenção. Exemplos específicos, não-limitantes, de compostos deuterados da invenção são como descrito e exemplificado aqui e incluem, compostos dd d deuterados de Fórmulas (I ), (II ), e (III ). Aqueles com prática ordinária na técnica perceberão facilmente que, adicionalmente aos exemplos não- limitantes mostrados, outros átomos de hidrogênio disponíveis podem ser deuterados de uma maneira similar como descrito abaixo. Referidos compostos deuterados também devem ser considerados como compreendidos entre os compostos da invenção. O composto resultante é referido aqui como um composto "deuterado" da invenção ou, alternativamente, como "deuterado(s)" de compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser deuterados de uma maneira conhecida por aqueles com prática ordinária na técnica, p. ex., como descrito aqui.
[000183] Assim, em uma concretização não-limitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (Id)
Figure img0012
[000184] sendo que:
[000185] um ou mais átomos de hidrogênio presentes em R1, R2, R3, R4, R3 (quando presentes) e/ou R9 (quando presente), ou um ou mais de qualquer átomo(s) de hidrogênio disponível presente(s) no anel A ou anel B (quando presente) é substituído por deutério; e
[000186] cada uma das variáveis remanescentes é como definido na Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações descritas aqui, p. ex., aquelas de Fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1), e (IIA-2) e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (Id).
[000187] Por exemplo, em uma concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R1 é -CD3 e cada um de R2, R3, R4, R5, R9, -L1-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, , ,,,,, , , , , ,m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
[000188] Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na d 2 13459 Fórmula (I ), R é D e cada um de R , R , R , R , R , -L1-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definidos na Fórmula (I) ou como em qualquer um dentre (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), ou (H-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
[000189] Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na d 3 12459 Fórmula (I ), R é D e cada um de R , R , R , R , R , -L1-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer uma de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
[000190] Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na Fórmula (Id), R4 é alquila inferior parcialmente ou totalmente deuterado e cada um de R1, R2, R3, R5, R9, -L1-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA- 2), (II), (II- A), (II-A1), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
[000191] Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na d 5 12349 Fórmula (I ), R é D e cada um de R , R , R , R , R , -L1-, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
[000192] Como outro exemplo, em outra concretização não-limitante, na d 9 12345 Fórmula (I ), R é D e cada um de R , R , R , R , R , -L1, -L2-, -L3-, anel A, anel B, m, n, e p são como definido na Fórmula (I) ou como em qualquer um de (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), ou (II-A2), ou as várias concretizações aqui descritas.
[000193] Como ilustração adicional, em outra concretização não-limitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IId):
Figure img0013
[000194] sendo que:
[000195] a porção -CD3 representa uma forma deuterada da porção - CH3; e
[000196] cada uma das variáveis remanescentes é como definido na Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações aqui descritas, p. ex., aqueles de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), e (II-A2), e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (IId).
[000197] Como ilustração adicional, em outra concretização não- limitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IIId):
Figure img0014
[000198] sendo que:
[000199] a porção -D representa uma forma deuterada de hidrogênio; e
[000200] cada uma das variáveis remanescentes é como definido na Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações aqui descritas, p. ex., aquelas de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), e (II-A2), e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (IIId). Em uma concretização, na Fórmula (IIId), R3 é D.
[000201] Como ilustração adicional, em outra concretização não-limitante, compostos deuterados da invenção apresentam a Fórmula estrutural (IVd):
Figure img0015
[000202] sendo que:
[000203] a porção -D representa uma forma deuterada de hidrogênio; e
[000204] cada uma das variáveis remanescentes é como definido na Fórmula (I), ou como descrito em qualquer uma das concretizações aqui descritas, p. ex., aquelas de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (II-A), (II-A1), e (II-A2), e suas várias concretizações, também encontram-se dentro do escopo dos compostos de Fórmula (IVd).
[000205] Em outra concretização, a presente invenção compreende um estereoisômero ou mistura racêmica de um composto da invenção, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero. Deve-se considerar que, embora a presente invenção compreenda todos os estereoisômeros e misturas racêmicas dos compostos da invenção, a estereoconfiguração mostrada nas fórmulas estruturais e nos exemplos também são consideradas como compreendidas no escopo da invenção.
[000206] Em outra concretização, de 1 a 3 átomos de carbono dos compostos da invenção podem ser substituídos por de 1 a 3 átomos de silício desde que todas as exigências de valências sejam satisfeitas.
[000207] Em outra concretização, os compostos da invenção são cada um dos compostos das tabelas abaixo e apresentam uma estrutura mostrada para o exemplo correspondente nos exemplos preparativos abaixo.
[000208] A presente invenção inclui tautômeros e estereoisômeros de cada um dos compostos exemplares da invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos de referidos compostos, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros. Referidos tautômeros e estereoisômeros de cada um dos compostos exemplares, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de referidos compostos, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros, cada um representando concretizações adicionais da invenção.
[000209] Em outra concretização, a invenção proporciona um composição compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente vantajoso.
[000210] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000211] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um solvato de um composto da invenção, ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000212] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000213] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um tautômero de um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000214] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, juntamente com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000215] Exemplos não-limitantes de agentes terapêuticos adicionais para uso em combinação com os compostos da invenção incluem drogas selecionadas do grupo que consiste de: (a) drogas úteis para o tratamento de mal de Alzheimer e/ou drogas úteis para tratar um ou mais sintomas de mal de Alzheimer, (b) drogas úteis para inibir a síntese de Aβ, e (c) drogas úteis para tratar doenças neurodegenerativas.
[000216] Exemplos não-limitantes adicionais de agentes terapêuticos adicionais para uso em combinação com os compostos da invenção incluem drogas úteis para o tratamento, prevenção, retardo do início, melhoramento de qualquer patologia associada com Aβ e/ou um sintoma da mesma. Exemplos não-limitantes de patologias associadas com Aβ incluem: mal de Alzheimer, síndrome de Down, mal de Parkinson, perda de memória, perda de memória associada com mal de Alzheimer, perda de memória associada com mal de Parkinson, sintomas do déficit de atenção, sintomas do déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, demência, acidente vascular cerebral, microgliose e inflamação do cérebro, pré-demência senil, demência senil, demência associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical, neurodegeneração, deficiência olfativa, deficiência olfativa associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, angiopatia β-amil0ide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, deficiência cognitiva branda ("MCI", mild cognitive impairment), glaucoma, amiloidose, diabetes do tipo II, complicações da hemodiálise (de microglobulinas β2 e complicações disto provenientes em pacientes de hemodiálise), prurido, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática (LCT ou "TBI", traumatic brain injury), e doença de Creutzfeld-Jakob, compreendendo administrar a dito paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibem referida patologia ou patologias.
[000217] Em concretizações da invenção compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional, exemplos não-limitantes adicionais de agentes terapêuticos adicionais para uso em combinação com compostos da invenção incluem: antagonistas muscarínicos (p. ex., agonistas de m1 (como acetilcolina, oxotremorina, carbacol, ou McNa343), ou antagonistas de m2 (como atropina, dicicloverina, tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, metoctramina, tripitamina, ou galamina)); inibidores de colinesterase (p. ex., inibidores de acetil- e/ou butirilcolinesterase, como donepezila (Aricept®), galantamina (Razadyne®), e rivastigimina (Exelon®); antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (p. ex., Namenda® (memantina HCl, obtenível da Forrest Pharmaceuticals, Inc.); combinações de inibidores de colinesterase e antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato; moduladores de gama secretase; inibidores de gama secretase; agentes antiinflamatórios não- esteróides; agentes antiinflamatórios que podem reduzir neuroinflamação; anticorpos anti-amilóide (como bapineuzemabe, Wyeth/Elan); vitamina E; agonistas do receptor nicotínico de acetilcolina; agonistas invertidos do receptor CB1 ou antagonistas do receptor CB1; antibióticos; secretagogos do hormônio do crescimento; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inibidores de PDE4; agonistas invertidos de GABAA; inibidores da agregação do amilóide; inibidores da glicogênio sintase quinase beta; promotores da atividade de alfa secretase; inibidores de PDE-10; inibidores da Tau quinase (p. ex., inibidores de GSK3beta, inibidores de cdk5, ou inibidores de ERK); inibidores da agregação de Tau (p. ex., Rember®); inibidores de RAGE (p. ex., TTP 488 (PF-4494700)); vacina anti-Abeta; ligantes de APP; agentes que regulam-para-cima a insulina, agentes diminuidores do colesterol, como inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, estatinas, como Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina) e/ou inibidores da absorção do colesterol (como Ezetimibe), ou combinações de inibidores da HMG-CoA redutase e inibidores da absorção do colesterol (como, por exemplo, Vytorin®); fibratos (como, por exemplo, clofibrato, Clofibrida, Etofibrato, e Clofibrato de Alumínio); combinações de fibratos e agentes diminuidores do colesterol e/ou inibidores da absorção do colesterol; agonistas do receptor nicotínico; niacina; combinações de niacina e inibidores da absorção do colesterol e/ou agentes diminuidores do colesterol (p. ex., Simcor® (niacina/simvastatina, obtenível da Abbott Laboratories, Inc.); agonistas de LXR; emuladores de LRP; antagonistas do receptor H3; antagonistas da histona desacetilase; inibidores de hsp90; agonistas de 5-HT4 (p. ex., PRX- 03140 (Epix Pharmaceuticals)); antagonistas do receptor 5-HT6; antagonistas ou moduladores do receptor mGluR1; antagonistas ou moduladores do receptor mGluR5; antagonistas de mGluR2/3; antagonistas do receptor de Prostaglandina EP2; inibidores de PAI-1; agentes que podem induzir efluxo de Abeta, como gasolina; composto atenuador de metal-proteína (p. ex., PBT2); e moduladores de GPR3; e antiistaminas, como Dimebolina (p. ex., Dimebon®, Pfizer).
[000218] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção, e quantidade eficaz de um ou mais inibidores de colinesterase (p. ex., inibidores de acetil- e/ou butirilcolinesterase), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000219] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção, e quantidade eficaz de um ou mais agonistas ou antagonistas muscarínicos (p. ex., agonistas de m1 ou antagonistas de m2), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000220] Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste de inibidores de colinesterase (como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[1-(fenilmetil)-4- piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona, i.e, cloridrato de donepezil, obtenível como a marca Aricept ® do cloridrato de donepezila), inibidores de receptor de N-metil-D-aspartato (como, por exemplo, Namenda® (memantina HCl)); anticorpos anti-amilóide (como bapineuzumabe, Wyeth/Elan), inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, e inibidores de beta secretase diferentes dos compostos da invenção.
[000221] Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste de inibidores de colinesterase (como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[1-(fenilmetil)-4- piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona, i.e, cloridrato de donezepila, obtenível como a marca Aricept ® de cloridrato de donezepil), inibidores de receptor de N-metil-D-aspartato (como, por exemplo, Namenda® (memantina HCl)).
[000222] Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais inibidores de gama secretase.
[000223] Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais moduladores de gama secretase.
[000224] Em uma concretização, a invenção proporciona combinações compreendendo uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em combinação com uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais inibidores de gama secretase e em combinação adicional com um ou mais moduladores de gama secretase.
[000225] Em outra concretização, a invenção proporciona um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em forma pura, em forma isolada, e/ou em forma pura isolada.
[000226] Pró-drogas dos compostos da invenção, ou tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos de referidos compostos, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros, também são considerados como estando incluídos no escopo da invenção, e são descritos mais plenamente abaixo.
[000227] Deuterados dos compostos da invenção, ou tautômeros ou estereoisômeros de referidos deuterados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos de referidos deuterados, referidos estereoisômeros, e/ou referidos tautômeros, também são considerados como estando incluídos no escopo da invenção, e são descritos mais plenamente acima.
[000228] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de preparar uma composição farmacêutica compreendendo a etapa de misturar pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000229] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a β-secretase compreendendo expor a população de células expressando β-secretase a pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir β-secretase.
[000230] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir β-secretase em um paciente que disto necessita compreendendo administrar pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, in a quantidade terapeuticamente eficaz para inibir β-secretase em referido paciente.
[000231] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-1 compreendendo expor a população de células expressando BACE-1 a pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir BACE-1 em referidas células. Em uma concretização desse tipo, referida população de células é in vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é ex vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é in vitro.
[000232] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-2 compreendendo expor a população de células expressando BACE-2 a pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir BACE-2 em referidas células. Em uma concretização desse tipo, referida população de células é in vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é ex vivo. Em outra concretização do tipo referido, referida população de células é in Vitro.
[000233] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-1 em um paciente que disto necessita compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para inibir BACE-1 em referido paciente.
[000234] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir BACE-2 em um paciente que disto necessita compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para inibir BACE-2 em referido paciente.
[000235] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de Aβ a partir de APP em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibem referida formação de Aβ.
[000236] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de placa de Aβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibem referida formação de placa de Aβ.
[000237] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de fibrilos Aβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Aβ.
[000238] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de oligômeros Aβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Aβ.
[000239] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de fibrilos Aβ e oligômeros Aβ em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Aβ.
[000240] Em outra concretização, a invenção proporciona um método de inibir a formação de placas senis e/ou emaranhados neurofibrilares em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida formação de fibrilos de Aβ.
[000241] Em outra concretização, a invenção proporciona a método para tratar, prevenir, e/ou retardar o início de uma patologia amilóide β ("patologia Aβ") e/ou um ou mais sintomas de referida patologia compreendendo administrar pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, a um paciente que disto necessita em uma quantidade eficaz para tratar referida patologia.
[000242] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para tratar, prevenir, e/ou retardar o início de uma ou mais patologias associadas com Aβ e/ou um ou mais sintomas de uma ou mais patologias associadas com AB. Exemplos não-limitantes de patologias associadas com Aβ incluem: mal de Alzheimer, síndrome de Down, mal de Parkinson, perda de memória, perda de memória associada com mal de Alzheimer, perda de memória associada com mal de Parkinson, sintomas do déficit de atenção, sintomas do déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, demência, acidente vascular cerebral, microgliose e inflamação do cérebro, pré-demência senil, demência senil, demência associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical, neurodegeneração, deficiência olfativa, deficiência olfativa associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson, e/ou síndrome de Down, angiopatia β- amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, deficiência cognitiva branda ("MCI"), glaucoma, amiloidose, diabetes do tipo II, amiloidogênese associada com diabetes, complicações da hemodiálise (de β2 microglobulinas e complicações disto provenientes em pacientes de hemodiálise), prurido, encefalite espongiforme bovina, lesão cerebral traumática (LCT ou "TBI") e doença de Creutzfeld-Jakob, compreendendo administrar a referido paciente pelo menos um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, em uma quantidade eficaz para inibir referida patologia ou patologias.
[000243] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar uma ou mais doenças neurodegenerativas, compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento de uma ou mais doenças neurodegenerativas, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000244] Em uma concretização, a invenção proporciona um método de inibir a deposição de proteína amilóide (p. ex., proteína beta amilóide) em, sobre ou em torno de tecido neurológico (p. ex., o cérebro), compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinho ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento de uma ou mais doenças neurodegenerativas, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000245] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar mal de Alzheimer, compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento mal de Alzheimer, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000246] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar síndrome de Down, compreendendo administrar uma quantidade eficaz (i.e., terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz (p. ex., terapeuticamente eficaz) de um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento da síndrome de Down, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000247] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar deficiência cognitiva branda, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento a deficiência cognitiva branda, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000248] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar glaucoma, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de glaucoma, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000249] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar angiopatia amilóide cerebral, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento da angiopatia amilóide cerebral, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000250] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar acidente vascular cerebral, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de acidente vascular cerebral, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000251] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar demência, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de demência, a um paciente que necessita de referido tratamento, .
[000252] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar microgliose, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de microgliose, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000253] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar inflamação do cérebro, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de inflamação do cérebro, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000254] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar lesão cerebral traumática, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de lesão cerebral traumática, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000255] Em uma concretização, a invenção proporciona um método para tratar perda da função olfativa, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais (p. ex., um) compostos da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero), sozinhos ou opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento da perda da função olfativa, a um paciente que necessita de referido tratamento.
[000256] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais inibidores de colinesterase (como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[1- (fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona, i.e, cloridrato de donezepil, obtenível como a marca Aricept® de cloridrato de donezepil).
[000257] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo que consiste de inibidores de anticorpo Aβ, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, e inibidores de beta secretase diferentes de um composto da invenção.
[000258] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais é Exelon (rivastigmina).
[000259] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de Cognex (tacrina).
[000260] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de Inibidor de tau quinase (p. ex., inibidor de GSK3beta, inibidor de cdk5, inibidor de ERK).
[000261] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de uma vacina anti-Aβ.
[000262] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de um ligante de APP.
[000263] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agentes que regulam-para- cima enzima degradadora de insulina e/ou neprilisina.
[000264] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de um ou mais agentes diminuidores do colesterol. Exemplos não-limitantes de referidos agentes diminuidores do colesterol incluem: estatinas, como Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, e inibidores da absorção do colesterol, como Ezetimibe e fitonutrientes.
[000265] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de um ou mais fibratos. Exemplos não-limitantes de referidos fibratos incluem clofibrato, Clofibrida, Etofibrato, e Clofibrato de Alumínio.
[000266] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agonistas de LXR.
[000267] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais emuladores de LRP.
[000268] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor 5- HT6.
[000269] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agonistas do receptor nicotínico.
[000270] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor H3.
[000271] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas da histona desacetilase.
[000272] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais inibidores de hsp90.
[000273] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agonistas do receptor muscarínico m1.
[000274] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor 5- HT6, mGluR1, e agonistas ou moduladores alostéricos positivos de mGluR5.
[000275] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas de mGluR2/3.
[000276] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agentes antiinflamatórios que podem reduzir neuroinflamação.
[000277] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais antagonistas do receptor de prostaglandina EP2.
[000278] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais inibidores de PAI-1.
[000279] Em uma concretização, em cada um dos métodos de tratamento indicados acima, referido um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre um ou mais agentes que podem induzir efluxo de AB. Um exemplo não-limitante de um agente que pode induz influxo de Aβ é gasolina.
[000280] Em uma concretização, a invenção proporciona um kit compreendendo, em recipientes separados, em uma embalagem simples, composições farmacêuticas para uso em combinação, sendo que um recipiente compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção (ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero) em um veículo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, outro recipiente (i.e., um segundo recipiente) compreende uma quantidade eficaz de outro ingrediente farmaceuticamente ativo (como descrito abaixo), sendo que as quantidades combinadas do composto da invenção e do outro ingrediente farmaceuticamente ativo são eficazes para: (a) tratar mal de Alzheimer, ou (b) inibir a deposição de proteína amilóide (p. ex., proteína beta amilóide) em, sobre ou em torno de tecido neurológico (p. ex., o cérebro), ou (c) tratar doenças neurodegenerativas, ou (d) inibir BACE.
[000281] Em suas várias concretizações, a invenção proporciona qualquer um dos métodos revelados acima e abaixo, sendo que o(s) composto(s) da invenção é um composto ou compostos selecionados do grupo que consiste dos compostos exemplares da invenção como descrito abaixo.
[000282] Em suas várias concretizações, a invenção proporciona qualquer uma das composições farmacêuticas reveladas acima e abaixo em que o(s) composto(s) da invenção é/são um composto ou compostos selecionados do grupo que consiste dos compostos exemplares da invenção como descrito abaixo.
[000283] Outras concretizações desta invenção são dirigidas a qualquer uma das concretizações acima ou abaixo que são dirigidas a compostos da invenção, ou ao uso de compostos da invenção (p. ex., as concretizações dirigidas a métodos de tratamento, composições farmacêuticas e kits).
[000284] Em outra concretização, a invenção proporciona o uso de um composto da invenção, ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero, na fabricação de uma droga para utilização no tratamento, no retardo do início, e/ou na prevenção de uma ou mais patologias do Aβ e/ou no tratamento, no retardo do início, e/ou na prevenção de um ou mais sintomas de uma ou mais patologias do Aβ.
[000285] DEFINIÇÕES
[000286] Os termos usados aqui têm seu significado ordinário e o significado de referidos termos é independente em cada ocorrência. Não obstante, e exceto se declarado de outra forma, as definições a seguir aplicam- se a toda a descrição e reivindicações. Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser usados intercambiavelmente para descrever a mesma estrutura. Estas definições aplicam-se independentemente de se um termo é usado por si só ou em combinação com outros termos, exceto se indicado de outra forma. Portanto, a definição de "alquila" aplica-se a "alquila" e também à porção "alquila" de "hidroxialquila", "haloalquila", arilalquil-, alquilaril-, "alcóxi" etc.
[000287] Deve-se compreender que, em várias concretizações da invenção aqui descritas, qualquer variável não definida especificamente no contexto da concretização é como definida na Fórmula (I). Qualquer carbono e também heteroátomo com valências satisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabelas aqui é considerado como possuindo o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
[000288] Como descrito aqui, os "compostos exemplares da invenção" (ou "compostos exemplares" ou "exemplos") incluem, coletivamente e individualmente, cada um dos compostos apresentados com números de exemplos nos exemplos preparativos.
[000289] Como descrito aqui, variáveis, como R1, R2, R3, e R4 podem ser não-substituídas ou substituídas por um ou mais grupos R5. Deve-se compreender que o limite superior do número de substituintes (referido na expressão "um ou mais substituintes") é o número de átomos de hidrogênio disponíveis na porção relevante (R1, R2, R3, ou R4) que são obteníveis para substituição por um substituinte que resultará em uma porção quimicamente estável.
[000290] Como descrito aqui, uma ou mais das variáveis -L1-, -L2-, e - L3- das fórmulas gerais representam opcionalmente e independentemente uma ligação. Deve-se compreender que uma variável do tipo referido representa uma ligação, as porções que são mostradas conectadas por aquela variável são ligadas diretamente por ligação covalente. Assim, como ilustração não- limitante, um composto de Fórmula (I) em que -L1-, -L2- e -L3- representam, cada um, uma ligação pode ser mostrado como:
Figure img0016
[000291] A porção
Figure img0017
,que pode ser opcionalmente
[000292] substituída como descrito aqui, representa um anel referido aqui como "anel A."
[000293] A porção
Figure img0018
que pode ser opcionalmente
[000294] substituída como descrito aqui, representa um anel referido aqui como "anel B."
[000295] "Pelo menos um" significa um ou mais de um, por exemplo, 1, 2, ou 3, ou em outro exemplo, 1 ou 2, ou em outro exemplo 1.
[000296] Nas vários Fórmulas dos compostos da invenção, p. ex., na Fórmula (I), m, n, e p são, cada um, números inteiros selecionados independentemente, sendo que:
[000297] m é 0 ou mais;
[000298] n é 0 ou mais; e
[000299] p é 0 ou mais,
[000300] sendo que o valor máximo da soma de m e n é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel A, e sendo que o valor máximo de p é o número máximo de átomos de hidrogênio sibstituíveis disponíveis no anel B. Exceto por formas salinas, o "número máximo disponível de átomos de hidrogênio substituíveis" refere-se ao número máximo que resultará em uma molécula neutra.
[000301] A título de ilustração não-limitante, quando o anel A é um
[000302]
Figure img0019
grupo, o valor máximo da soma de m e n 17.Quando o anel A é um
[000303]
Figure img0020
ou
Figure img0021
grupo, o valor máximo da soma de m e n é 3.
[000304] Nos compostos da invenção, p. ex., na Fórmula (I), cada um dentre anel A e anel B (quando presentes) é selecionado do grupo que consiste de um arila monocíclico, um heteroarila monocíclico, um cicloalquila monocíclico, um cicloalquenila monocíclico, a heterocicloalquila monocíclico, um heterocicloalquenila monocíclico, e um grupo multicíclico, sendo que cada um dos grupos pode ser não substituído ou opcionalmente substituído adicionalmente como mostrado na Fórmula (I).
[000305] Como usado aqui, o termo "arila monocíclico" refere-se a fenila.
[000306] Como usado aqui, o termo "heteroarila monocíclico" refere-se a um grupo heteroarila monocíclico com de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos do anel, referidos heteroátomos do anel são selecionados independentemente do grupo que consiste de N, O, e S, e seus óxidos. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel ou heteroátomo do anel disponível. Exemplos não-limitantes de porções heteroarila monocíclicas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, piridona, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila (p. ex., 1,2,4-tiadiazolila), pirazinila, piridazinila, imidazolila, e triazinila (p. ex., 1,2,4-triazinila), e seus óxidos.
[000307] Como usado aqui, o termo "cicloalquila monocíclico" refere-se a um grupo cicloalquila monocíclico com de 3 a 7 membros. Exemplos não- limitantes de grupos cicloalquila monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila.
[000308] Como usado aqui, o termo "cicloalquenila monocíclico" refere-se a um grupo cicloaluila não-aromático com de 3 a 7 membros que contém uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Exemplos não- limitantes incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, e cicloeptenila.
[000309] Como usado aqui, o termo "heterocicloalquila monocíclico" refere-se a um grupo heterocicloalquila monocíclico com de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos do anel, sendo que referidos heteroátomos do anel são selecionados independentemente do grupo que consiste de N, N-óxido, O, S, S-óxido, S(O), e S(O)2. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel ou heteroátomo do anel disponível. Exemplos não-limitantes de grupos heterocicloalquila monocíclicos incluem piperidila, oxetanila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, beta lactama, gama lactama, delta lactama, beta lactona, gama lactona, delta lactona, e pirrolidinona, e seus óxidos.
[000310] Exemplos não-limitantes de oxetanila substituído por alquila inferior incluem a porção:
Figure img0022
[000311] Como usado aqui, o termo "heterocicloalquenila monocíclico" refere-se a um grupo heterociclila monocíclico com de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos do anel, sendo que referidos heteroátomos do anel são selecionados independentemente do grupo que consiste de N, N- óxido, O, S, S-óxido, S(O), e S(O)2. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel ou heteroátomo do anel disponível. Exemplos não- limitantes de grupos heterocicloalquenila monocíclicos incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6- tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2- imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidrooxazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, diidrotiofenila, e diidrotiopiranila, e seus óxidos.
[000312] Como usado aqui, o termo "grupo multicíclico" refere-se a um sistema de anel fundido compreendendo dois (bicíclico), três (tricíclico), ou mais anéis fundidos, sendo que cada anel do sistema de anel fundido é selecionado independentemente do grupo que consiste de fenila, heteroarila monocíclico, cicloalquila monocíclico, cicloalquenila monocíclico, heterocicloalquila monocíclico, e heterocicloalquenila monocíclico. O ponto de ligação com a porção parental é com qualquer carbono do anel disponível ou (se presente) heteroátomo do anel em qualquer um dos anéis fundidos.
[000313] Deve-se compreender que cada um dos grupos multicíclicos a seguir pode ser não-substituído ou substituído, como descrito aqui. Apenas o ponto de ligação com a porção parental é mostrado pela linha ondulada.
[000314] O termo grupos multicíclicos inclui grupos aromáticos bicíclicos. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que são grupos aromáticos bicíclicos incluem:
Figure img0023
[000315] O termo grupos multicíclicos inclui grupos heteroaromáticos bicíclicos compreendendo de 1 a 3 ou mais heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anele é selecionado independentemente do grupo que consiste de N, O, e S, S(O), S(O)2, e óxidos de N, O, e S, e seus óxidos. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que são grupos heteroaromáticos bicíclicos compreendendo de 1 a 3 heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anel é selecionado independentemente dentre N, O, e S incluem os seguintes, e seus óxidos:
Figure img0024
Figure img0025
[000316] O termo grupos multicíclicos inclui grupos cicloalquila bicíclicos saturados. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que são grupos cicloalquila bicíclicos saturados incluem os seguintes:
Figure img0026
[000317] O termo grupo multicíclico inclui grupos cicloalquila bicíclicos parcialmente insaturados. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que compreendem grupos cicloalquila bicíclicos parcialmente insaturados incluem os seguintes:
Figure img0027
[000318] O termo grupos multicíclicos inclui grupos bicíclicos parcialmente ou totalmente saturados compreendendo de 1 a 3 heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anel é selecionado independentemente do grupo que consiste de N, O, e S, S(O), S(O)2, e óxidos de N e S. Referidos anéis também podem conter opcionalmente um ou mais grupos oxo, como definido aqui. Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos que são grupos bicíclicos parcialmente ou totalmente saturados compreendendo de 1 a 3 heteroátomos do anel, sendo que cada heteroátomo do anel é selecionado independentemente dentre N, O, e S incluem os seguintes, e seus óxidos:
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
[000319] O termo grupos multicíclicos inclui grupos tricíclicos aromáticos, grupos cicloalquila tricíclicos, e também grupos heteroaromáticos e tricíclicos parcialmente e totalmente saturados. Para grupos tricíclicos compreendendo heteroátomos do anel, referidos grupos tricíclicos compreendem um ou mais (p. ex., de 1 a 5) heteroátomos do anel, sendo que cada referido heteroátomo do anel é selecionado independentemente dentre N, O, e S, S(O), S(O)2, e óxidos de N, O, e S: Exemplos não-limitantes de grupos multicíclicos tricíclicos incluem os seguintes, e, onde possível, óxidos dos mesmos:
Figure img0031
[000320] "Paciente" inclui animais tanto humanos e não-humanos. Animais não-humanos incluem aqueles animais de pesquisa e animais de companhia, como camundongos, primatas, macacos, grandes macacos, caninos (p. ex., cães), e felinos (p. ex., gatos domésticos).
[000321] "Composição farmacêutica" (ou "composição farmaceuticamente aceitável") significa uma composição vantajosa para administração a um paciente. Referidas composições podem conter o composto (ou compostos) puro(s) da invenção ou misturas dos mesmos, ou sais, solvatos, pró-drogas, isômeros, ou tautômeros dos mesmos, ou eles podem conter um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "composição farmacêutica" também se destina a compreender tanto a composição volumétrica e as unidades de dosagem individuais constituídas de mais do que um (p. ex., dois) agentes farmaceuticamente ativos, como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado da lista dos agentes adicionais aqui descritos, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição volumétrica e cada unidade de dosagem individual pode conter quantidades fixas dos previamente indicados "mais de um agente farmaceuticamente ativo". A composição volumétrica é material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral, como tabletes, pílulas e análogos. De maneira análoga, o aqui descrito método de tratar um paciente por meio da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção também se destina a compreender a administração da composição volumétrica e unidades de dosagem individuais previamente indicadas.
[000322] "Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Prefere-se flúor, cloro e bromo.
[000323] "Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser de cadeia reta ou ramificada e compreende cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo apresentando cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser de cadeia reta ou ramificada. "Alquila" pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte como descrito aqui ou selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, alquila, haloalquila, espirocicloalquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, -O-C(O)-alquila, - O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, carbóxi e -C(O)O-alquila. Exemplos não- limitantes de grupos alquila vantajosos incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
[000324] "Haloalquila" significa um alquila como definido acima em que um ou mais átomos de hidrogênio no alquila são substituídos por um grupo halo definido acima.
[000325] "Heteroalquila" significam uma porção alquila como definido acima, apresentando um ou mais átomos de carbono, por exemplo um, dois ou três átomos de carbono, substituídos por um ou mais heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, sendo que o ponto de ligação ao restante da molécula é através um átomo de carbono do radical heteroalquila. Heteroátomos vantajosos do tipo referido incluem O, S, S(O), S(O)2, e -NH-, -N(alquil)-. Exemplos não-limitantes incluem éteres, tioéteres, aminas, hidroximetila, 3-hidroxipropila, 1,2-diidroxietila, 2-metoxietila, 2-aminoetila, 2-dimetilaminoetila, e análogos.
[000326] "Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode se de cadeia reta ou ramificada, e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos apresentam cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquenila linear.
[000327] "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser de cadeia reta ou ramificada. "Alquenila" pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não-limitantes de grupos alquenila vantajosos incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
[000328] "Alquileno" significam um grupo difuncional obtido por meio da remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exemplos não-limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno. Mais geralmente, o sufixo "eno" em alquila, arila, hetercicloalquila, etc. indica uma porção divalente, p. ex., -CH2CH2- é etileno, e
Figure img0032
é para-fenileno.
[000329] "Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono e que pode ser de cadeia reta ou ramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos apresentam cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos não-limitantes de grupos alquinila vantajosos incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte é selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, arila e cicloalquila.
[000330] "Alquenileno" significa um grupo difuncional obtido por meio da remoção de um átomo de hidrogênio um grupo alquenila que é definido acima. Exemplos não-limitantes de alquenileno incluem -CH=CH-, - C(CH3)=CH-, e CH=CHCH2-.
[000331] "Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, de preferência, de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de anel substituído" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. Exemplos não-limitantes de grupos arila vantajosos incluem fenila e naftila.
[000332] "Heteroarila" significam um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo de cerca de 5 a cerca de 14 átomos do anel, de preferência, cerca de 5 a cerca de 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos do anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O "heteroarila" pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes da raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel. uma átomo de nitrogênio de um heteroarila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente.
[000333] "Heteroarila" também pode incluir um heteroarila como definido acima fundido a um arila como definido acima. Exemplos não- limitantes de heteroarilas vantajosos incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila (referido alternativamente como tiofenila), pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, phthalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b] tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolpiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e análogos. O termo "heteroarila" refere-se também a porções heteroarila parcialmente saturadas, como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e análogos.
[000334] "Cicloalquila" significam um sistema de anel não-aromático mono- ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Aneis cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos do anel. O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por one ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicos vantajosos incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e análogos. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas multicíclicos vantajosos incluem 1- decalinila, norbornila, adamantila e análogos. Exemplos não-limitantes adicionais de cicloalquila incluem os seguintes:
Figure img0033
[000335] "Cicloalquenila" significam um sistema de anel não-aromático mono ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Grupos cicloalquenila preferidos contêm de cerca de 5 a cerca de 7 átomos do anel. O cicloalquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e are como definido acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicos vantajosos incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3- dienila, e análogos. Exemplo não-limitatante de um cicloalquenila multicíclico é norbornilenila.
[000336] "Heterocicloalquila" (ou "heterociclila") significam um sistema de anel não-aromático saturado monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos do anel, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Heterociclilas preferidos contêm de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes da raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido, como por exemplo um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e análogos; referidas proteções também são consideradas parte desta invenção. O heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre do heterociclila pode ser opcionalmente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Assim, o termo "óxido," quando aparece em uma definição de uma variável em uma estrutura geral aqui descrita, refere-se ao correspondente N-óxido, S-óxido, ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos vantajosos incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorphoiinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactama, lactona, e análogos. "Heterociclila" também inclui anéis em que =O substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono (i.e., heterociclila inclui anéis apresentando um grupo carbonila no anel). Referidos grupos =O podem ser referidos aqui como "oxo," como descrito abaixo.
[000337] "Heterocicloalquenila" (ou "heterociclenila") significam um sistema de anel não-aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos do anel, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono ou dupla ligação carbono-nitrogênio. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Grupos heterociclenila preferidos contêm de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes da raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel. O heterociclenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes do sistema de anel, sendo que "substituinte do sistema de anel" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou enxofre do heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de grupos heterociclenila vantajosos incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2- diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 1,4,5,6- tetraidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2- pirazoiinila, diidroimidazolila, diidrooxazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, 7- oxabiciclo[2.2.1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e análogos. "Heterociclenila" também inclui anéis em que =O substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono (i.e., heterociclenila inclui anéis apresentando um grupo carbonila no anel). Exemplo de referida porção é pirrolidenona (or pirrolona):
Figure img0034
[000338] Dever-se-ia observar que no heteroátomo contendo sistemas de anel desta invenção, não há grupos hidroxila em átomos de carbono adjacentes a um N, O ou S, e também não há grupos N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo. Assim, por exemplo, no anel:
Figure img0035
[000339] não há -OH ligado diretamente a carbonos marcados 2 e 5.
[000340] "Arilcicloalquila" (ou "cicloalquila fundido em arila") significa um grupo derivado de um arila e cicloalquila fundidos como definido aqui.Arilcicloalquilas preferidos são aqueles em que arila é fenila (que podem ser referidos como "fundido em benzo") e cicloalquila consiste de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O arilcicloalquila pode ser opcionalmente substituído como descrito aqui. Exemplos não-limitantes de arilcicloalquilas vantajosos incluem indanila (um cicloalquila fundido em benzo) e 1,2,3,4- tetraidronaftila e análogos. A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático.
[000341] "Aril-heterocicloalquila" (ou "heterocicloalquila fundido em arila") significa um grupo derivada de um arila e heterocicloalquila fundidos como definido aqui. Aril-heterocicloalquilas preferidos são aqueles em que arila é fenila (que pode ser referido como "fundido em benzo") e heterocicloalquila consiste de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O aril- heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído, e/ou conter o óxido ou oxo, como descrito aqui. Exemplos não-limitantes de heterocicloalquilas fundido em arila vantajosos incluem:
Figure img0036
[000342] A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático.
[000343] Compreende-se também que os termos "arila fundido em arila", "cicloalquila fundido em arila", "cicloalquenila fundido em arila","heterocicloalquila fundido em arila", heterocicloalquenila fundido em arila", "heteroarila fundido em arila", "arila fundido em cicloalquila", "cicloalquila fundido em cicloalquila", "cicloalquenila fundido em cicloalquila", "heterocicloalquila cicloalquenil-fundido", "heterocicloalquenila cicloalquenil-fundido ", "heteroarila cicloalquil-fundido, "arila fundido em cicloalquenila", "cicloalquila fundido em cicloalquenila", "cicloalquenila fundido em cicloalquenila", "heterocicloalquila fundido em cicloalquenila", "heterocicloalquenila fundido em cicloalquenila", "heteroatila fundido em cicloalquenila", "arila heterofundido em arila", "cicloalquila heterofundido em cicloalquenila", "cicloalquenila heterocicloalquil-fundido","heterocicloalquila heterofundido em cicloalquila", "heterocicloalquenila heterofundido em cicloalquila", "heteroarila heterofundido em cicloalquila", "arila heterofundido em cicloalquenila", "cicloalquila heterofundido em cicloalquenila", "cicloalquenila heterofundido em cicloalquenila", "heterocicloalquila heterofundido em cicloalquenila", "heterocicloalquenila heterofundido em cicloalquenila", "heteroarila heterofundido em cicloalquenila", " arila heterofundido em arila", "arila heterofundido em cicloalquila", "cicloalquenila heterofundido em arila", "heterocicloalquila heterofundido em arila", "heterocicloalquenila heterofundido em arila", e "heteroarila heterofundido em arila" são representados semelhantemente por meio da combinação dos grupos arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heteroarila, como descrito previamente. Quaisquer desses grupos pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes do sistema de anel em qualquer posição disponível como descrito aqui.
[000344] "Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquila em que o arila e alquila são como descrito previamente. Aralquilas preferidos compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila vantajosos incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação com a porção parental é através do alquila. O termo (e termos similares) pode ser escrito como "arilalquil-" para indicar o ponto de ligação com a porção parental.
[000345] De maneira análoga, "heteroarilalquila", "cicloalquilalquila", "cicloalquenilalquila", "heterocicloalquilalquila","heterocicloalquenilalquila", etc., significam um heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, etc. como descrito aqui ligado a uma porção parental através de um grupo alquila. Grupos preferidos contêm um grupo alquila inferior. Referidos grupos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada, não substituídos e/ou substituídos como descrito aqui.
[000346] De maneira análoga, "arilalquila aril-fundido", cicloalquilalquila fundido em arila, etc., significa um grupo arila fundido em arila, grupo cicloalquila fundido em arila, etc. ligado a uma porção parental através de um grupo alquila.
[000347] Grupos preferidos contêm um grupo alquila inferior. Referidos grupos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada, não substituídos e/ou substituídos como descrito aqui.
[000348] "Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que o alquila e arila são como descrito previamente. Alquilarilas preferidos compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila vantajoso é tolila. A ligação com a porção parental é através do arila.
[000349] "Cicloalquiléter" significa um anel não-aromático com de 3 a 7 membros compreendendo um átomo de oxigênio e de 2 a 7 átomos de carbono. Átomos de carbono do anel podem ser substituídos, desde que substituintes adjacentes ao oxigênio do anel não incluem halo ou substituintes ligados ao anel através de um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[000350] "Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental. Exemplos não-limitantes de cicloalquilalquilas vantajosas incluem cicloexilmetila, adamantilmetila, adamantilpropila, e análogos.
[000351] "Cicloalquenilalquila" significa uma porção cicloalquenila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilalquilas vantajosas incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e análogos.
[000352] "Heterociclilalquila" (ou "heterocicloalquilalquila") significa uma porção heterociclila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental, Exemplos não-limitantes de heterociclilalquilas vantajosas incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e análogos.
[000353] "Heterociclenilalquila" significa uma porção heterociclenila como definido acima ligada via uma porção alquila (como definido acima) a um núcleo parental.
[000354] "Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que o alquinila e alquila são como descritos previamente. Alquinilalquilas preferidos contêm um grupo alquinila inferior e um alquila inferior. A ligação com a porção parental é através do alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquinilalquila vantajosos incluem propargilmetila.
[000355] "Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que o heteroarila e alquila são como descrito previamente. Heteroaralquilas preferidos contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila vantajosos incluem piridilmetila, 2-piridinilmetila, quinolinilmetila, e quinolin-3-ilmetila, e análogos. A ligação com a porção parental é através do alquila.
[000356] "Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila é como previamente definido.
[000357] Hidroxialquilas preferidos contêm alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila vantajosos incluem hidroximetila e 2- hidroxietila.
[000358] "Cianoaiquila" significa um grupo NC-alquil- em que alquila é como previamente definido.
[000359] Cianoalquilas preferidos contêm alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos cianoalquila vantajosos incluem cianometila e 2- cianoetila.
[000360] "Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(O)-, em que os vários grupos são como descrito previamente. A ligação com a porção parental é através do carbonila. Acilas preferidos contêm um alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos acila vantajosos incluem formila, acetila e propanoíla.
[000361] "Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é como previamente descrito. A ligação com a porção parental é através do carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos vantajosos incluem benzoíla e 1-naftoíla.
[000362] "Heteroaroíla" significa um grupo heteroaril-C(O)- em que o grupo heteroarila é como previamente descrito. A ligação com a porção parental é através do carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos vantajosos incluem piridoíla.
[000363] "Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi vantajosos incluem metóxi, etóxi, o-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação com a porção parental é através do oxigênio do éter.
[000364] "Alquiloxialquila" significa um grupo derivado de um alcóxi e alquila como definido aqui. A ligação com a porção parental é através do alquila.
[000365] "Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos arilóxi vantajosos incluem fenóxi e naftóxi. A ligação com a porção parental é através do oxigênio do éter.
[000366] "Aralquilóxi" (ou "arilalquilóxi") significa um grupo aralquil- O- (um grupo arilalquil-O-) em que o grupo aralquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos aralquilóxi vantajosos incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação com a porção parental é através do oxigênio do éter.
[000367] "Arilalquenila" significa um grupo derivado de um arila e aiquenila como definido aqui.
[000368] Arilalquenilas preferidos são aqueles em que arila é fenila e o alquenila consiste de cerca de 3 a cerca de 6 átomos. O arilalquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático.
[000369] "Arilalquinila" significa um grupo derivado de um arila e alquenila como definido aqui. Arilalquinilas preferidos são aqueles em que arila é fenila e o alquinila consiste de cerca de 3 a cerca de 6 átomos. O arilalquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. A ligação com a porção parental é através de um átomo de carbono não- aromático.
[000370] "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alquiltio vantajosos incluem metiltio e etiltio. A ligação com a porção parental é através do enxofre.
[000371] "Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos ariltio vantajosos incluem feniltio e naftiltio. A ligação com a porção parental é através do enxofre.
[000372] "Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aralquila é como previamente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aralquiltio vantajoso é benziltio. A ligação com a porção parental é através do enxofre.
[000373] "Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não-limitantes de grupos alcoxicarbonila vantajosos incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação com a porção parental é através do carbonila.
[000374] "Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não-limitantes de grupos ariloxicarbonila vantajosos incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação com a porção parental é através do carbonila.
[000375] "Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila vantajoso é benziloxicarbonila. A ligação com a porção parental é através do carbonila.
[000376] "Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(O2)-.
[000377] Grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação com a porção parental é através do sulfonila.
[000378] "Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(O2)-. A ligação com a porção parental é através do sulfonila.
[000379] "Espirocicloalquila" significa um grupo cicloalquila ligado a uma porção parental por meio da substituição de dois átomos de hidrogênio em um único átomo de carbono. Exemplos não-limitantes de espirocicloalquila em que a porção parental é um cicloalquila incluem espiro [2.5] octano, espiro [2.4] heptano, etc. A porção pode ser opcionalmente substituída como descrito aqui. Grupos espirociclila não-limitantes incluem espirociclopropila, espriorciclobutila, espirocicloeptila, e espirocicloexila.
[000380] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência natural do átomo designado não seja excedida nas circunstâncias existentes, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis só são permissíveis se referidas combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação a um agente terapêutico eficaz.
[000381] O termo "opcionalmente substituído" significa substituinte opcional para os grupos, radicais ou porções especificados.
[000382] Substituição em uma porção cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, fundido em arila cicloalquilalquila ou análogos inclui substituição em qualquer porcoa do anel e/ou na porção alquila do grupo.
[000383] Quando uma variável ocorre mais de uma vez em um grupo, p. ex., R8 em -N(R8)2, ou uma variável ocorre mais de uma vez em uma estrutura aqui apresentada, as variáveis podem ser iguais ou diferentes.
[000384] Com referência ao número de porções (p. ex., substituintes, grupos ou anéis) em um composto, exceto se definido de outra forma, as expressões "uma ou mais" e "pelo menos uma" significam que pode haver tantas porções quanto quimicamente permitido, e a determinação do número máximo de referidas porções encontra-se bem dentro do conhecimento daqueles versados na técnica. Com relação às composições e métodos compreendendo o uso de "pelo menos um composto da invenção, p. ex., de Fórmula (II)", de um a três compostos da invenção, p. ex., de Fórmula (II) podem ser administrados ao mesmo tempo, de preferência, um.
[000385] Compostos da invenção podem conter um ou mais anéis apresentando um ou mais substituintes do sistema de anel. "Substituinte do sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes do sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo como descrito aqui ou selecionado independentemente do grupo que consiste de alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -O-C(O)-alquila, -O- C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquil), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2, sendo que Y1 e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte do sistema de anel" também pode significar uma única porção que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de referidas porções são anéis, como anéis heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, e heterocicloalquenila. Exemplos não-limitantes adicionais incluem metileno dióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e análogos que formam porções, como, por exemplo:
Figure img0037
[000386] A linha como uma ligação geralmente indica uma mistura de, ou qualquer um dos, possíveis isômeros, p. ex., contendo estereoquímica (R) e (S). Por exemplo:
Figure img0038
indica uma mistura de, ou qualquer um de,
Figure img0039
e/ou H
Figure img0040
.
[000387] A linha ondulada , como usada aqui, indica um ponto de ligação com o resto do composto.
[000388] Linhas desenhadas nos sistemas de anel, como por exemplo:
Figure img0041
[000389] indicam que a linha indicada (ligação) pode ser ligada a qualquer um dos átomos de carbono substituíveis do anel.
[000390] "Oxo" é definido como um átomo de oxigênio ligado em modo dupla ligação a um carbono do anel em um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila, ou outro anel aqui descrito, p. ex.,
Figure img0042
[000391] Nesta descrição, onde há múltiplos átomos de oxigênio e/ou enxofre em um sistema de anel, não pode haver qualquer oxigênio e/ou enxofre adjacente presente em referido sistema de anel.
[000392] Observa-se que os átomos de carbono para compostos da invenção podem ser substituídos por de 1 a 3 átomos de silício desde que todas as exigências de valência sejam satisfeitas.
[000393] Como é bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada de um átomo particular em que nenhuma porção é ilustrada na ponta terminal da ligação indica um grupo metila ligado por meio daquela ligação ao átomo, exceto se indicado de outra forma. Por exemplo:
Figure img0043
representa
Figure img0044
[000394] Nos compostos de Fórmula (I)
[000395] O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser isolado de um processo sintético (p. ex., de uma mistura de reação), ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico de referido composto (ou um tautômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de referido composto, referido estereoisômero, ou referido tautômero) após ser obtido de um processo ou processos de purificação aqui descritos ou bem conhecidos pela pessoa versada na técnica (p. ex., cromatografia, recristalização e análogos), com suficiente pureza para ser vantajoso para uso in vivo ou medicinal e/ou caracterizável por meio de técnicas analíticas convencionais como descritas aqui ou bem conhecidas pela pessoa versada na técnica.
[000396] Quando um grupo funcional em um composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo encontra-se em forma modificada para impedir reações secundárias indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos protetores vantajosos serão reconhecidos por aqueles com prática ordinária na técnica e também com referência a obras de referência padrão, como por exemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
[000397] Como usado aqui, o termo "composição" destina-se a compreender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, e também qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[000398] Pró-drogas e solvatos dos compostos da invenção também são considerados aqui. Uma discussão de pró-drogas é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press. O termo "pró-droga" significa um composto (p. ex., um precursor de droga) que é transformado in vivo dando um composto da invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por meio de vários mecanismos (p. ex., por meio de processos metabólicos ou químicos), como por exemplo, através de hidrólise no sangue. Uma discussão do uso de pró-drogas é proporcionada por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
[000399] Por exemplo, se um composto da invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo funcional ácido carboxílico, uma pró-droga pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo, como, por exemplo, (C1-C8)alquila, (C2-C12)alcanoilóxi metila, 1- (alcanoilóxi)etila apresentando de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcanoilóxi)-etila apresentando de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarbonilóxi)etila apresentando de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcoxicarbonilóxi)etila apresentando de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometila apresentando de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etila apresentando de 4 a 10 átomos de carbono, 3- ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1- C2)alquila, N,N-di(C1-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila e análogos.
[000400] De maneira análoga, se um composto da invenção contém um grupo funcional álcool, uma pró-droga pode ser formada por meio da substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo, como, por exemplo, (C1-C6)alcanoiloximetila, 1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1- ((C1-C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6) alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1-C6)alcanoíla, α-amino(C1- C4)alcanila, arilacila e α-aminoacila, ou α-aminoacil-α-aminoacila, sendo que cada grupo α-aminoacila é selecionado independentemente dos aminoácidos L naturalmente ocorrentes, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e análogos.
[000401] Se um composto da invenção incorpora um grupo funcional amina, uma pró-droga pode ser formada por meio da substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina por um grupo, como, por exemplo, R- carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila, sendo que R e R' são, cada um, independentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R- carbonila é um α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural, - C(OH)C(O)OY1 sendo que Y1 é H, (C1-C6)alquila ou benzila,— C(OY2)Y3 sendo que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (C1-C6 alquila, carbóxi (C1-C6)alquila amino(C1-C4)alquila ou mono-N— ou di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila,— C(Y4)Y5 sendo que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N— ou di-N,N-(C1- C6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila, e análogos.
[000402] Um ou mais compostos da invenção podem existir em forma não-solvatada e também em forma solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol, e análogos, e pretende-se que a invenção compreenda as formas solvatada e não-solvatada. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com um ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. "Solvato" compreende tanto solvatos em fase solução e solvatos isoláveis. Exemplos não-limitantes de solvatos vantajosos incluem etanolatos, metanolatos, e análogos. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
[000403] Um ou mais compostos da invenção podem ser convertidos opcionalmente a um solvato.
[000404] A preparação de solvatos é de conhecimento geral. Assim, por exemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) descrevem a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila e também da água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e análogos são descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). artigo 12 (2004); e A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não-limitante, envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) a uma temperatura mais elevada do que a ambiente, e resfriamento da solução numa taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por meio de métodos convencionais.
[000405] Técnicas analíticas, como, por exemplo espectroscopia no infravermelho, mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
[000406] "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" deve descrever uma quantidade de composto ou de uma composição da presente invenção eficaz para inibir as doenças indicadas acima e, assim, produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventivo desejado.
[000407] Os compostos da invenção podem formar sais que também se encontram dentro do escopo desta invenção. Referência aqui a um composto da invenção é compreendida como incluindo referência a seus sais, exceto se indicado de outra forma. O termo "sal(sais)", como usado aqui, indica sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, e também como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Adicionalmente, quando um composto da invenção contém tanto uma porção básica, como, embora sem limitação, uma piridina ou imidazol, e uma porção ácida, como, embora sem limitação, um ácido carboxílico, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(sais)" como usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (i.e., não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis. Sais dos compostos da invenção podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da invenção com uma quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio, como um em que o sal se precipita, ou em um meio aquoso, seguido de liofilização.
[000408] Sais de adição ácidos exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatoss, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilates), e análogos. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados vantajosos para a
[000409] formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds). Handbook of Pharmaceutical Sals. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e no The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website [endereço na rede mundial de computadores]). Estas revelações são incorporadas aqui por referência às mesmas.
[000410] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino, como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino-terroso, como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), como dicicloexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos, como arginina, lisina e análogos. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quarternizados com agentes, como halogenetos de alquila inferior (p. ex., cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (p. ex., sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), halogenetos de cadeia longa (p. ex., cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e estearila), halogenetos de aralquila (p. ex., brometos de benzila e fenetila), e outros.
[000411] Todos os referidos sais ácidos e sais básicos devem ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais ácidos e básicos são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins da invenção.
[000412] Ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres do ácido carboxílico obtidos por meio de esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção não-carbonila da porção ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada do alquila de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n- butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituído, por exemplo, por halogênio, C1-4 alquila, ou C1- 4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácidos (por exemplo, L- valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser esterificados adicionalmente, por exemplo, por meio de um álcool C1-20 ou derivado reativo do mesmo, ou por meio de um glicerol de 2,3-di(C6-24)acila.
[000413] Misturas diaestereoméricas podem ser separadas em seus diaestereômeros individuais com base em suas diferenças físicas por meio de métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como por exemplo, por meio de cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados por meio de conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diaestereoméirca via reação com um composto opticamente ativo apropriado (p. ex., auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diaesterômeros e convertendo-se (p. ex., hidrolisando) os diaestereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Da mesma forma, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (p. ex., biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros também podem ser separados com o uso de coluna de HPLC quiral.
[000414] Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferente formas tautoméricas, e todas essas formas são compreendidas pelo escopo da invenção. Da mesma forma, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção. Assim, por exemplo, os compostos da invenção adequam-se à fórmula:
Figure img0045
e seus tautômeros:
Figure img0046
são, ambos, considerados como dentro
[000415] do escopo dos compostos da invenção.
[000416] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros isômeros ópticos e análogos) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos, e também os sais, solvatos e ésteres das pró-drogas), como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são considerados aqui como compreendidos pelo escopo desta invenção, como o são isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma dupla ligação ou um anel fundido, ambas as formas, cis e trans, e também misturas, são compreendidas pelo escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção).
[000417] Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racemizados ou com todos os outros estereoisômeros, ou outros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-droga" e análogos, destina-se igualmente a aplicar-se ao sal, solvato, éster e pró-droga de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racemizados ou pró-drogas dos compostos inventivos.
[000418] A presente invenção também abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção que são idênticos àqueles indicados aqui, exceto quanto ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo apresentando uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro como 2H 3H 13C 14C 15N 18O 17O 31P 32P 35S 18F e 36Cl , ,, , , , , ,,,,, ,respectivamente.
[000419] Determinados compostos marcados isotopicamente da invenção (p. ex., aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecidos em substratos e/ou compostos. Isótopos (i.e., 3H) e carbono-14 (i.e., 14C) são particularmente preferidos devido a sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério (i.e., 2H ou D) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (p. ex., meia-vida incrementada in vivo ou exigências de dosagem reduzida) e, portanto, pode ser preferida em alguns casos. Compostos marcados isotopicamente da invenção também podem ser preparados geralmente seguindo-se procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, mediante substituição de um reagente isotopicamente marcado apropriado para um reagente marcado não-isotopicamente. Exemplos não-limitantes de compostos deuterados da invenção são descritos abaixo.
[000420] Formas polimórficas dos compostos da invenção, e dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos da invenção, destinam-se a ser incluídas na presente invenção.
[000421] Doses vantajosas para administrar compostos da invenção a pacientes podem ser determinadas facilmente por aqueles versados na técnica, p. ex., por um médico responsável, farmacêutico, ou outro trabalhador versado, e podem variar de acordo com a saúde, idade, peso do paciente, com a frequência de administração, uso com outros ingredientes ativos, e e/ou indicação para as quais os compostos são administrados. Doses podem situar- se na faixa de cerca de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/dia do composto da invenção. Em uma concretização, a dosagem é de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg kg de peso corporal/dia de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de referido composto. Em outra concretização, a quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular. Em outra concretização, um regime de dosagem diária típico recomendado para administração oral pode situar-se na faixa de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, de preferência, de 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
[000422] Como discutido acima, a quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão reguladas de acordo com a avaliação do médico responsável considerando-se fatores como a idade, condição e tamanho do paciente, e também da gravidade dos sintomas que estão sendo tratados.
[000423] Quando usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, os compostos desta invenção podem ser administrados em conjunto ou sequencialmente. Quando administrados sequencialmente, compostos da invenção podem ser administrados antes ou após o um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme determinado por aqueles versados na técnica ou de acordo com a preferência do paciente.
[000424] Se formulados como uma dose fixa, referidos produtos de combinação usam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro desta faixa de dosagem.
[000425] Assim, em um aspecto, esta invenção inclui combinações compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal, solvato, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de um ou mais agentes adicionais descritos acima.
[000426] As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por uma quantidade de ensaios farmacológicos. Determinados ensaios são exemplificados alhures neste documento.
[000427] Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas revestidas e supositórios. Os pós e tabletes podem constituir-se de cerca de 5 a cerca de 95 porcento de ingrediente ativo. Veículos sólidos vantajosos são conhecidos na técnica, p. ex., carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Tabletes, pós, pílulas revestidas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed)., Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18a Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia.
[000428] Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode-se mencionar água ou soluções de água- propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações em forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
[000429] Preparações em aerossol vantajosas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, como um gás inerte comprimido, p. ex., nitrogênio.
[000430] Inclui-se também preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, a preparações em forma líquida para administração oral ou parenteral. Referidas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
[000431] Os compostos da invenção também podem ser fornecidos transdermicamente. As composições transdérmicas podem ter a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um adesivo transdérmico do tipo matriz ou reservatório, como são convencionais na técnica para este fim.
[000432] Os compostos desta invenção também podem ser fornecidos subcutaneamente.
[000433] Em uma concretização, o composto é administrado oralmente.
[000434] Em algumas concretizações, pode ser vantajoso que a preparação farmacêutica compreenda um ou mais compostos da invenção preparados em uma forma de dosagem unitária. Nessas formas, a preparação é subdividida em doses unitárias vantajosamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, p. ex., uma quantidade eficaz para se obter o fim desejado.
[000435] EXEMPLOS PREPARATIVOS
[000436] Compostos da invenção podem ser preparados usando-se procedimentos bem conhecidos na técnica. Os esquemas reacionais a seguir apresentem procedimentos típicos, porém aqueles versados na técnica perceberão que outros procedimentos também são vantajosos.
[000437] Técnicas, solventes e reagentes podem ser referidos por suas abreviaturas, como a seguir: cromatografia de camada fina: TLC [thin cromatografia líquida espectrometria de layer chromatography] massa: LCMS [liquid chromatography mass spectrometry]cromatografia líquida de alto desempenho: mililitros: mlHPLC [High performance liquidchromatography]acetato de etila: AcOEt ou EtOAc metanol: MeOHéter ou dietil éter: Et2O tetraidrofurano: THF acetonitrila: MeCN ou ACN 1,2-dimetoxietano: DME ácido trifluoroacético: TFAdimetilacetamida: DMA dimetilformamida: DMF sulfóxido de dimetila: DMSO trietilamina: Et3N ou TEA t-butoxicarbonila: t-Boc ou Boc 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila: Teoc
[000438]cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; EDCIdiisopropiletilamina: DIEA ou iPr2NEtdiisopropilamina: iPr2NH2-(trimetilsilil)etanol TMSetanol:ácido 3-cloroperoxibenzóico: mCPBA milimoles: mmolmicromoles: μmolmicrolitros: μmolgramas: gmiligramas: mgN-iodossuccinimida: NIStemperatura ambiente (ambiente, cerca de 25°C): t.a.tempo de retenção: tRN-bromossuccinimida: NBSbrometo de metil magnésio: MeMgBr acetilacetonato de ferro (III): Fe(acac)3 azida de difenilfosforila: DPPA2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila: X-Phoshexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio: HATUconcentrado: conc.n-butil lítio: nBuLidiisopropilamida de lítio: LDA [1,1'Bis(difenilfosfino)ferroceno]di-cloropaládio(II): PdCl2dppfacetato de paládio(II): Pd(OAc)2cloreto de metanossulfonila: MeSO2Clbenzila: Bn4-metóxi benzila: PMBfenila: Phetanol: EtOHlitro: lminutos: mfase invertida: RP [reverse phase]hexanes: Hexcloreto de metileno: DCMácido acético: HOAc ou AcOHsaturado: Sat. (ou sat.)cloreto Bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico:BOPCl4-(dimetilamino)piridina: DMAPmolar: M2-((trimetilsilil)etóxi)metila: SEM azodicarboxilato de diisopropila: DIAD trietilborano: Et3Btris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0):Pd2dba3Piridina: Pir(2-Bifenil)di-ter-butilfosfino: John-Phos
Figure img0047
[000439] Etapa 1: A uma solução de 2,4-difloroacetofenona (15,0 g, 96 mmol) em THF (100 ml) adicionou-se (R)-2-metil-2-propanossulfinamida (12,8 g, 106 mmol) e Ti(OEt)4, (32,0 g, 120 mmol). A solução resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após este tempo, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre gelo. A esta mistura adicionou-se CH2Cl2 e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi então filtrada através de Celite. A torta de filtração foi lavada com CH2Cl2. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 45:55 hexanos:EtOAc) dando a cetimina (12,3 g).
[000440] Etapa 2: A uma solução agitada de 4-metoxibenzila amina (198,9 g, 1,45 mol) em piridina anidra (400 ml) a 0°C adicionou-se por, gotejamento via um funil de adição, cloreto de metanossulfonila (116 ml, 1,45 mol) ao longo de 45 min. Após o completamento da adição, o banho de resfriamento foi removido e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada em vácuo (banho de água a 60-65°C) para remover a maior parte da piridina. O resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (1 l). A solução orgânica foi lavada com HCl 1 N (aq). (2 x 1 l), NaHCO3 sat. (aq) (2 x 1 l) e salmoura (1 x 500 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada dando um sólido bruto. Este sólido foi dissolvido em EtOH a 95% (430 ml) usando um banho de vapor para aquecer a solução. A solução foi deixada resfriar, causando que o produto se precipite da solução. O produto foi removido por meio de filtração e o sólido foi lavado com EtOH frio (3 x 150 ml). Uma segunda safra foi obtida após deixar o licor-mãe agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. O rendimento global do produto foi de 246,5 g (79 % de rendimento).
[000441] Este produto foi dissolvido em DMF anidro (3,0 l), resfriado a 0°C e colocado sob uma atmosfera de N2. A esta solução adicionou-se, em porções pequenas, hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 60,2 g, 1,51 mol, 1,3 eq). Após o completamento da adição, a mistura foi agitada durante mais 10 min. A esta mistura adicionou-se por, gotejamento via um funil de adição, iodeto de metila (250 g, 1,76 mol, 1,5 eq). Após o completamento da adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo (p = 10 torr, temp. do banho = 55-60°C) para remover cerca de 2,5 l de DMF. Alguns sólidos precipitaram-se da solução. A mistura remanescente foi repartida entre 5 l de água gelada, 5 l de Et2O e 500 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x 1 l). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 1 l), secadas sobre Na2SO4) filtradas e concentradas. O sólido foi agitado com hexanos usando-se uma lâmina de agitação de arame para pulverizar o sólido. O sólido foi removido por meio de filtração e lavado com hexanos (2 x 250 ml). O sólido foi dissolvido em hexanos/EtOAc (1:1, 450 ml) usando um banho de vapor para aquecer a mistura. Formou-se um precipitado branco-sujo ao resfriamento e que removido por filtração (182 g). O licor-mãe remanescente foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 1:1 de hexanos:EtOAc) dando produto adicional (51,8 g) para um rendimento global de 233,8g (89 % de rendimento).
[000442] Etapa 3: A uma solução da sulfonamida da etapa 2 (4,18 g, 18,2 mmol) em THF anidro (50 ml) a -78°C sob uma atmosfera de N2 adicionou-se, por gotejamento, uma solução de w-BuLi (1,6 M em hexanos, 11,4 ml, 18,2 mmol). A solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 min. Após este tempo, uma solução da cetimina da etapa 1 (3,15 g, 12,1 mmol) em THF (50 ml) previamente resfriada a -78°C em um frasco de fundo redondo separado foi transferida via cânula para a solução acima. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 3,5 horas. Adicionou-se água e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 40:60 hexanos:EtOAc) dando a sulfinamida (3,95 g, 67 % de rendimento).
[000443] Etapa 4: A uma solução da sulfinamida da etapa 3 (3,80 g, 7,6 mmol) em CH2Cl2/MeOH (3:1 80 ml) adicionou-se uma solução de 4 M HCl(dioxano) (11,4 ml, 45,4 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução foi concentrada. O resíduo foi re-concentrado de tolueno (1x). O resíduo foi então recolhido em CHCl3 e TFA (26 ml, 1: 1). A esta solução adicionou-se 1,3-dimetoxibenzeno (6,5 ml, 50 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi concentrada. O óleo resultante foi repartido entre Et2O e HCl 1 M (aq). A camada aquosa foi extraída com Et2O (2x). A camada aquosa foi então ajustada em pH 10 com a adição de Na2CO3 sat. (aq). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas foram extraídas da camada básica aquosa, combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando a amina (1,88 g, 85 %).
[000444] Etapa 5: A uma solução da amina da etapa 4 (1,80 g, 6,8 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) adicionou-se isotiocianato de benzoíla (1,01 ml, 7,49 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi então concentrada. O resíduo foi redissolvido em MeOH (20 ml). A esta solução adicionou-se uma solução de NaOMe em MeOH (25 %, 3,9 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi então repartido entre CH2Cl2 e água. O pH da camada aquosa foi ajustado em cerca de 11 com a adição de NaHCO3 (aq). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SCO4, filtradas e concentradas dando a tiouréia (1,90 g, 86 %).
[000445] Etapa 6: À tiouréia da etapa 5 (1,90 g, 5,88 mmol) em EtOH (40 ml) adicionou-se iodeto de metila (0,42 ml, 6,7 mmol). A solução resultante foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e Na2CO3 (aq). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 92:8 CH2Cl2:MeOH) dando o Ex. 1 (1,12 g, 66 % de rendimento). LCMS (condições D): tR = 1,73 min, m/e - 290,2 (M+H).
[000446] Tabela I: As sulfonamidas a seguir foram preparadas usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 1a etapa 2.
Figure img0048
[000447] *Usou-se carbonato de césio como a base em lugar de NaH para as entradas 3 e 4.
[000448] Esquema 1b:
Figure img0049
[000449] Etapa 1: A uma mistura do Ex. 1 (8,00 g, 28,0 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (16 ml) adicionou-se ácido nítrico fumegante (2,24 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada de 0°C à temperatura ambiente ao longo de 2 h. Após este tempo, a mistura de reação foi basificada com carbonato de sódio a pH 10 e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados em pressão reduzida dando o composto nitro (8,81 g, 94 %).
[000450] Esquema 2:
Figure img0050
[000451] Etapa 1: A uma solução de 3-trifluorometil tiofeno (3,75 g, 24,6 mmol) em THF anidro (60 ml) a -78°C adicionou-se uma solução de n- BuLi (2,5 M em hexanos, 13 ml, 32,5 mmol). A solução resultante foi agitada a -78°C durante 10 min. Nesta solução borbulhou-se CO2 (g) durante 20 min a -78°C. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 40 min à temperatura ambiente enquanto se continuava borbulhando CO2 (g) através da solução. Após este tempo adicionou-se HCl 1 M (aq). à solução. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 85:15:1 CH2Cl2:MeOH:AcOH) dando o ácido carboxílico (4,33 g, 90 %).
[000452] Etapa 2: A uma solução de uma porção do ácido da etapa 1 (465 mg, 2,37 mmol) em CH2Cl2 (12 ml) e DMF (0,20 ml) a 0°C adicionou- se por gotejamento uma solução de cloreto de oxalila (2 M em CH2Cl2, 3,5 ml, 3 eq). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 min seguido de mais 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi concentrada. Ao resíduo adicionou-se cloridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina (470 mg, 2 eq) seguido de CH2Cl2 (18 ml). A mistura resultante foi resfriada a 0°C. A esta mistura adicionou-se Et3N (1,4 ml) e DMAP (10 mg). A solução foi agitada a 0°C durante 1 hora. À solução adicionou-se HCl 1 M(aq) (60 ml) e CH2Cl2 (60 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 60:40 heptano:EtOAc) dando a amida (426 mg, 75 %).
[000453] Etapa 3: A uma solução da amida da etapa 2 (4,10 g, 17,1 mmol) em THF (70 ml) a 0°C adicionou-se lentamente uma solução de brometo de metil magnésio (3 M em Et2O, 7 ml). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas. Após este tempo adicionou-se HCl 1 M (aq). A mistura foi então extraída com Et2O. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 60:40 pentano:EtOAc) dando a cetona (3,22 g, 97 %) como um óleo incolor.
[000454] Tabela Ib: As cetonas a seguir foram preparadas usando=-se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 2, Etapas 2 e 3 usando-se os ácidos carboxílicos apropriados.
Figure img0051
[000455] Esquema 2b:
Figure img0052
[000456] Etapa 1: A uma solução de 6-bromo-3-cloropicolinaldeído (10,0 g, 45,45 mmol) em 200 ml de THF, agitação a -78°C sob N2 adicionou- se lentamente brometo de metilmagnésio (3,0 M em dietil éter, 16,63 ml, 50 mmol). A reação foi agitada a esta temperatura durante 3 horas, e então adicionou-se cloreto de amônio saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSC4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando 1-(6- bromo-3-cloropiridin-2-il)etanol (8,4 g, 78 %).
[000457] Etapa 2: O material preparado acima (8,4 g, 35,5 mmol) foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente em 100 ml de DCM juntamente com clorocromiato de piridínio (15 g, 71 mmol) e aproximadamente 5 g de celite. A reação foi filtrada através de celite e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado à secura em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 22 minutos) dando 1-(6-bromo-3-cloropiridin-2- il)etanona (6,85 g, 82 %).
[000458] Tabela Ic: A cetona a seguir foi preparada usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 2b:
Figure img0053
[000459] Esquema 2c:
Figure img0054
[000460] Etapa 1: A uma solução de ácido 2-cloro-3-fluorobenzóico (30 g, 172 mmol) em 300 ml de DCM adicionou-se carbonildiimidazol (CDI) (32,0 g, 198 mmol) em porções. Após a adição e então agitação à temperatura ambiente durante 1 h, adicionou-se N,O-dimetil-hidroxilamina sal de HCl (18,5 g, 189 mmol) na mistura seguido de Et3N (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a reação ser extinta com água, a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas foram lavadas com HCl 2N (aq.), água, NaHCO3 sat. (aq.) e salmoura. A solução foi secada (MgSO4) e concentrada. O produto 2-cloro-3-fluoro-N- metóxi-N- metilbenzamida (32,0 g) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex).
[000461] Etapa 2: O material acima foi tratado de acordo com o Esquema 2, Etapa 3 dando o produto cetona (89 % de rendimento).
[000462] Tabela II: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 1a usando-se os materiais de partida apropriados.
Figure img0055
[000463] Esquema 3:
Figure img0056
[000464] A uma solução de Ex. 5 (1,60 g, 5,53 mmol) em CH2Cl2 adicionou-se Boc2O (1,24 g, 5,68 mmol) e Et3N (0,82 ml, 5,91 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi agitada com 1/2 NaHCO3 saturado (aq.). A camada aquosa foi re-extraída com CH2Cl2 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc) dando o carbamato de t-butila (1,74 g, 84 % de rendimento).
[000465] Tabela IIb: Os carbamatos a seguir foram preparados usando- se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 3 usando-se os materiais de partida apropriados.
Figure img0057
[000466] Tabela IIc: O exemplo a seguir foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 1b, usando-se o seguinte perfil de temperatura modificado: adição de ácido nítrico a -40 graus C°, depois aquecimento a 0 graus C°.
Figure img0058
[000467] Tabela IId: Os dióxidos de tiadiazina foram preparados de acordo com métodos similares àqueles nos Esquemas 1a e 3, com as exceções indicadas:
Figure img0059
[000468] a:(S)-2-Metil-2-propanossulfinamida foi usada na Etapa 1 Esquema 1a em lugar de (R)-2-metil-2-propanossulfonamida.
[000469] b: Re-cristalização de 95 % de MeOH / 5 % água foi usada para remover um produto diaestereomérico após purificação por sílica-gel na Etapa 3 Esquema 1a.
[000470] c: cromatografia SFC (TharSFC80, Chiralpak OD-H, 50 x 250 mm, 5 μm, 150 bar com 30 % de iPrOH, 250 g/min, 40°C) usada para remover um produto diaestereomérico após purificação em sílica-gel na Etapa 3 Esquema 1a.
[000471] d: cromatografia SFC (TharSFC80, Chiralpak OJ-H, 50 x 250 mm, 5 μm, 150 bar com 25 % de iPrOH, 250 g/min, 40°C) usada para remover um produto diaestereomérico após purificação em sílica-gel na Etapa 3 Esquema 1a.
[000472] e: O produto do Esquema 1a Etapa 4 foi tratado de acordo com o Esquema 3b dando o Exemplo 14f diretamente, em lugar de usar o Esquema 1a, Etapas 5 e 6.
[000473] Esquema 3a:
Figure img0060
[000474] Etapas 1-4: Estas etapas foram realizadas usando-se procedimentos similares àqueles descritos nas etapas de 1 a 4 do Esquema 1a.
[000475] Etapa 5: A uma solução da amina da etapa 4 (10,5 g, 36 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) adicionou-se benzoilisotiocianato (4,3 ml, 1,1 eq). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 dias. Adicionou-se mais benzoilisotiocianato (0,86 ml, 0,2 eq) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A solução foi então concentrada em vácuo.
[000476] Uma porção deste material (6,5 g, ~14 mmol) foi dissolvida em MeOH (200 ml). A esta solução adicionou-se Na2CO3(S) (1,52 g, 14 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. Após este tempo, adicionou-se um pequeno excesso de HOAc à solução. Em seguida, a mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre CH2Cl2 e NaHCO3 / sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A tiouréia (~ 4,9 g) foi levada à reação seguinte sem purificação adicional.
[000477] Etapa 6: O Exemplo 15 foi preparada usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 1a 6.
[000478] Esquema 3b:
Figure img0061
[000479] A uma calda de amina A (Esquema 3a etapa 4) (13,7 gramas) em n-butanol (150 ml) adicionou-se uma solução de brometo de cianogênio (5M em MeCN). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi concentrada a 1/3 do volume original. À mistura adicionou-se Et2O (200 ml). O sólido resultante foi removido via filtração e o sólido foi lavado com Et2O (2x). O sólido foi repartido entre EtOAc e Na2CO3 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando 10,6 gramas de Ex. 15. Este material foi convertido ao carbamato de t-butila usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 3.
[000480] Tabela IIe: Os dióxidos de tiadiazina a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares àqueles descritos nos Esquemas 3a (entrada 1), 3b (entradas 2-5) e 3 usando-se as sulfonamidas mostradas na Tabela I e Esquema 1a.
Figure img0062
[000481] Esquema 4:
Figure img0063
[000482] A uma solução de Ex. 2 (3,8 g, 12,2 mmol) em MeCN (40 ml) adicionou-se cloreto de 4-metoxibenzila (4,6 g, 29 mmol), CS2CO3 (9,9 g, 31 mmol) e n-BuNI (450 mg, 1,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Após este tempo, adicionou-se mais cloreto de 4- metoxibenzila (1,9 g, 12 mmol) e CS2CO3 (4,4 g, 12 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante mais 4 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi repartido entre água e CH2Cl2. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 80:20 de hexanos:EtOAc) dando o composto bis-PMB A (4,9 g, 73 %).
[000483] Esquema 5:
Figure img0064
[000484] Um recipiente para micro-ondas de 20 ml foi secado com chama e resfriado em vácuo, depois retro-enchido com N2, seguido de dois ciclos de vácuo/retro-enchimento com N2. NaHMDS (1 M em THF, 2,2 ml, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução de dióxido de tiadiazina A ((Esquema 4) 547 mg, 1,0 mmol) em dioxano (5 ml) à temperatura ambiente, e agitada durante 30 min. Adicionou-se uma solução recentemente preparada de ZnCl2 (1,2 M em THF, 2,0 ml, 2,4 mmol), e agitação continuou durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se Pd(OAc)2 (45 mg, 0,2 mmol), X- Phos (190 mg, 0,4 mmol) e brometo de arila B (509 mg 1,80 mmol) e a mistura de reação foi desgaseificada (4 x vácuo/N2), tampada e colocada em um banho de óleo preaquecido a 100°C durante 3 h. A reação bruta foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc/água, filtrada através de um leito de celite, e a camada aquosa extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida dando um resíduo bruto que foi submetido a cromatografia em sílica-gel (0^30 % de EtOAc/hexanos) seguido de condições de RP-HPLC (monitoramento a 220 nm) dando o intermediário C (73 mg, 97 umol).
[000485] Uma solução de intermediário C (73 mg, 97 umol) em CH3CN (4 ml) foi aquecida a 75° C, e adicionou-se via pipeta uma solução de K2HPO4 (26 mg, 147 umol), KH2PO4 (20 mg, 147 umol) e K2S2O8 (158 mg, 588 umol) em água (2 ml). Após 60 min a 75°C, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a condições de RP-HPLC dando o Ex. 16 (TFA salt, 26 mg). Dados de LCMS: (método D): tR = 2,17 min, m/e = 510,0 (M+H).
[000486] Esquema 6a:
Figure img0065
[000487] Adicionou-se hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,5 g, 37,5 mmol) a uma solução de 5-bromoindazol D (6 g, 30,6 mmol) em DMF (60 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, adicionou-se iodeto de metila (2,83 ml, 45,9 mmol) e a reação foi agitada durante mais 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com NaHCO3 sat. (aq.), extraída com EtOAc (1x), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em pressão reduzida dando uma mistura de 5-bromoindazóis E e F N-1 e N-2 metilados, que foram separados por meio de cromatografia em sílica-gel usando 0^30 % de EtOAc/hexanos.
[000488] Esquema 6b:
Figure img0066
[000489] O Exemplo 17 foi preparado como descrito para o exemplo 16 no Esquema 5, substituindo-se brometo de arila E por B. Dados de LCMS: (método C): tR = 3,12 min, m/e = 438,2 (M+H).
[000490] Esquema 7a:
Figure img0067
[000491] Etapas 1-4: Estas etapas foram realizadas usando-se procedimentos similares àqueles descritos nas etapas 1-4 do Esquema 1a.
[000492] Etapa 5: Esta etapa foi realizada usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 3b exceto que se usou t-BuOH como o solvente em lugar de n-BuOH.
[000493] Etapa 6: O carbamato de t-butila foi instalado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 3.
[000494] Etapa 7: Uma mistura do brometo (3,00 g, 6,92 mmol), benzofenona imina (1,39 ml, 8,30 mmol), Pd2(dba)3 (0,634 g, 0,692 mmol), John-Phos (0,413 g, 1,38 mmol), t-butóxido de sódio (2,13 g, 22,1 mmol), e tolueno (51 ml) foi desgaseificada (vácuo N2). A mistura foi então agitada a 65°C sob nitrogênio durante 3 h. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um leito de Celite e enxaguada com acetato de etila (100 ml). O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em metanol (76 ml) e a solução resultante foi carregada com cloridrato de hidroxilamina (2,16 g, 31,1 mmol) e acetato de sódio (2,55 g, 31,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Após este tempo, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), água (100 ml), e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi então secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica, 0-100 % de acetato de etila/heptano) dando a amino piridina (0,880 g, 34 %).
[000495] Esquema 7b:
Figure img0068
[000496] Em um frasco secado com chama adicionou-se um brometo de piridila (Tabela IIb, Entrada 15, 1,5 g, 3,3 mmol), Pd2(dba)3 (305 mg, 0,3 mmol), (2-bifenil)di-t-butilfosfino (200 mg, 0,7 mmol), t-butóxido de sódio (1,02 g, 0,011 mmol), benzofenona imina (670 ul, 4 mmol), e tolueno (21 ml). A mistura foi evacuada em vácuo e retro-enchida com N2 (3X). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. Após filtração através de celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi dissolvido em 36 ml de metanol, e adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (458 mg, 6,6 mmol) e acetato de sódio (541 mg, 6,6 mmol). A reação foi agitada durante 35 min e então extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as porções orgânicas combinadas foram purificadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de uma coluna de flash de sílica (50 % de acetato de etila/hexano) para se obter um produto de aminopiridina (730 mg, 68 %).
[000497] Tabela IIIa: As seguintes amino-piridinas foram preparadas usando-se procedimentos similares descritos no Esquema 7a usando as cetonas apropriadas da Tabela Ib.
Figure img0069
[000498] Tabela IIIb: O composto a seguir foi preparado a partir do brometo (Tabela IIb entrada 16) usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 7b:
Figure img0070
[000499] Esquema 7c:
Figure img0071
[000500] A uma solução de uma halofenil tiadiazina (Tabela IId, entrada 1: 2,31 g, 5,9 mmol) em 5 ml de DCM adicionou-se 1 ml de TFA. A mistura foi agitada durante 4 h e então concentrada. A 0°C, a uma solução deste resíduo bruto em 4 ml de ácido sulfúrico adicionou-se cuidadosamente uma mistura de 0,5 ml de ácido nítrico fumegante e 1,2 ml de ácido sulfúrico. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h e então despejada em 150 ml de gelo. A mistura foi neutralizada adicionando-se cuidadosamente solução saturada de bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio sólido. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Este resíduo bruto foi dissolvido em 20 ml de DCM, e adicionou-se (Boc)2O (1,29g, 5,9 mmol), e DIEA (2,56 ml, 14,75 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, e então extinta com HCl 1N. A mistura foi extraída com DCM, as porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de uma coluna de flash de sílica (25 % de acetato de etila/hexano) dando um produto de nitrofenil tiadiazina (1,93 g, 76 % de rendimento).
[000501] Tabela IIIc: Os compostos a seguir foram preparados usando- se métodos similares àqueles descritos no Esquema 7c partindo dos materiais de partida apropriados mostrados na Tabela IIb:
Figure img0072
[000502] Tabela IIId: O composto a seguir foi preparado a partir do Ex. 14f usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 7c, omitindo- se o tratamento inicial com TFA:
Figure img0073
[000503] Esquema 8:
Figure img0074
[000504] A uma solução de N-(4-metoxibenzil)-N- metilmetanossulfonamida (26,8 g, 117 mmol) em THF (200 ml) a -78°C adicionou-se n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 47 ml, 118 mmol) ao longo de 10 minutos. Após o completamento da adição, a mistura foi deixada agitando a -78°C durante 1 h.
[000505] A esta mistura adicionou-se então uma solução de (S)-2-metil- N-(1-(2,4,6-trifluorofenil)etilideno)propano-2-sulfinamida (21,6 g, 77,9 mmol, preparado a partir de 2,4,6-trifloroacetofenona e (S)-2-metil-2- propanossulfinamida de acordo com o Esquema 1a, Etapa 1) em THF (150 ml) a -78°C. A mistura resultante foi deixada agitando a -78°C durante 4 h. Naquele momento, a reação foi extinta por meio de rápida diluição com água (~ 400 ml). A mistura foi então aquecida à temperatura ambiente, diluída adicionalmente com EtOAc e salmoura. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4X). As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. Este resíduo bruto foi submetido a cromatografia em coluna (600 g de sílica, 100 ml/min, de 0 % a 60 % de EtOAc/hexanos) dando (R)-2- ((S)-1,1-dimetiletilsulfonamido)-N-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-(2,4,6- trifluorofenil)propano-1-sulfonamida como uma mistura a 4:1 com seu diastereômero (14,5 g de massa total, 37 %).
[000506] Este material foi submetido adicionalmente a cromatografia SFC (TharSFC80, Chiralpak OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm, 200 bar com 5 % de MeOH, 55 g/min, 35°C) dando (R)-2-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-N-(4- metoxibenzil)-N-metil-2-(2,4,6-trifluorofenil)propano-1-sulfonamida).
[000507] O material acima foi tratado de acordo com o Esquema 1a, Etapas 4-6 dando Exemplo 18, diidro-2,5(R)-dimetil-5(2,4,6-trifluorofenil)- 2H-1,2,4-tiadiazin-3(4H)-imina-1,1-dióxido. LCMS (condições A): tR = 1,45 min, m/e = 308,2 (M+H).
[000508] Esquema 9:
Figure img0075
[000509] A uma solução desgaseificada do carbamato de t-butila (Esquema 3) (348 mg, 0,794 mmol) em MeOH (10 ml) adicionou-se 20 % de Pd(OH)2/C (50 % de água) (52 mg, 0,074 mmol). O frasco foi purgado com H2 e deixado agitando à temperatura ambiente sob um balão de H2 durante 2,75 horas. A mistura foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 95:5 de CH2Cl2:MeOH) dando o Ex. 19 (69 mg). LCMS (condições A): tR = 2,00 min, m/e = 260,1 (M+H).
[000510] Esquema 9a:
Figure img0076
[000511] Ao brometo (Tabela IIb, entrada 13) (0,8 g, 1,8 mmol) em DMF (6 ml) adicionou-se N-clorosuccinimida (0,7 g, 5,5 mmol). A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 5 h. Adicionou-se acetato de etila e a mistura foi lavada com NaHCO3 saturado (aq.), água, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando uma espuma branca que foi purificada adicionalmente por meio de cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico) dando o clorotiofeno (0,63 g, 1,3 mmol).
[000512] Esquema 10:
Figure img0077
[000513] Uma solução do composto nitro (Esquema 3b) (2,50 g, 6,0 mmol) em EtOH (150 ml) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da solução durante 3 min. A esta solução adicionou-se Pd/C (10 % em peso/peso, 50 % de H2O, 698 mg). A mistura foi colocado sob uma atmosfera de N2. A atmosfera foi evacuada e retro-enchida com H2 (3x). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob um balão H2 durante 2 h. A mistura foi purgada borbulhando-se N2 através da mesma, filtrada através de Celite e concentrada. O produto foi purificado por meio de filtração através de um pequeno plugue de coluna de sílica-gel eluindo-se com EtOAc dando a anilina (2,2 g, 97 %).
[000514] Tabela IV: As anilinas a seguir foram preparadas a partir dos compostos nitro correspondentes usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 10.
Figure img0078
[000515] Esquema 10a:
Figure img0079
[000516]
[000517] Preparação de iodoanilina A: Adicionou-se NIS (2,52 g, 11,2 mmol) a 0°C a uma solução da anilina (3,6 g, 9,31 mmol, Esquema 10) em DMF (40 ml). Após 60 minutos a 0°C e 60 min à temperatura ambiente, a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (aq.), extraída com EtOAc (3 x), e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2SO4. Após remoção dos voláteis em pressão reduzida, o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc) dando a iodoanilina (3,2 g, 67 %).
[000518] Preparação de bromoanilina B: Adicionou-se NBS (1,05 g, 6,21 mmol) à temperatura ambiente a uma solução da anilina (2,0 g, 5,17 mmol, Esquema 10) em DMF (21 ml). Após 30 minutos, a reação foi extinta com 10 % de Na2SO3 aq. (aq.), diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x), salmoura (1x) e secada sobre Na2SO4. Após remoção dos voláteis em pressão reduzida, o resíduo (2,57 g) foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 50:50 de hexanos:EtOAc) dando a bromoanilina (2,065 g, 86 %).
[000519] Esquema 11a:
Figure img0080
[000520] Uma solução do composto nitro (Entrada 9, Tabela IIb) (515 mg, 1,19 mmol) em 1:1 de EtOH:THF (24 ml) em um vaso de pressão foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da mesma durante 5 min. A esta solução adicionou-se PtO2 (27 mg, 0,12 mmol). O vaso foi fechado hermeticamente. Então o vaso foi evacuado e retro-enchido com N2 (3x). Então o vaso foi evacuado e purgado com H2 (3x). O vaso foi pressurizado a 60 psig (414 kPa man.) com H2 e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após este tempo, o vaso foi purgado com N2. A mistura foi então filtrada através de Celite. O solvente foi removido em vácuo dando a anilina (500 mg, 100 %).
[000521] Tabela IVa: O composto a seguir foi preparado a partir do composto nitro correspondente (Tabela IIId) de acordo com os métodos descritos no Esquema 11a:
Figure img0081
[000522] Esquema 11b:
Figure img0082
[000523]
[000524] Etapa 1: Em um frasco contendo a anilina (Esquema 11a) (100 mg, 0,25 mmol) e ácido 2-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico (47 mg, 0,37 mmol) adicionou-se BOPCl (145 mg, 0,57 mmol). O frasco foi selado e purgado com N2. No frasco adicionou-se piridina (1,0 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após este tempo, a solução foi repartida entre EtOAc e água. A mistura foi filtrada através de Celite para remover os sólidos. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 65:35 de hexanos:EtOAc) dando a amida (81 mg, 64 %).
[000525] Etapa 2: A uma solução da amida da etapa 1 (81 mg, 0,16 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) adicionou-se TFA (1,5 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução foi concentrada em vácuo dando o Ex. 20 (83 mg) como o sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,75 min, m/e = 412,0 (M+H).
[000526] Esquema 11c:
Figure img0083
[000527] Etapa 1: A uma calda de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (250 mg, 1,45 mmol) em EtOH (5 ml) adicionou-se carbonato de potássio (300 mg, 2,18 mmol). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre água e CH2Cl2, A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando 5-etoxipirazina-2-carboxilato de etila (110 mg, 39 %) como um sólido amarelo.
[000528] Etapa 2: A uma solução do material da etapa 1 (110 mg, 0,60 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se uma solução de LiOH (2M em água, 0,90 ml, 1,8 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Uma solução foi ajustada em pH 1 usando HCl 1M (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando the ACID (75 mg, 74 %).
[000529] Tabela IVb: Os ácidos pirazina ácidos carboxílicos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11c usando o álcool apropriado na etapa 1. Modificações para exemplos específicos encontram-se listadas abaixo da tabela.
Figure img0084
[000530] aModificação da Etapa 1: o éter foi purificado via cromatografia de flash (SiO2 eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc).
[000531] bModificação da Etapa 1: o éter foi purificado via cromatografia de flash (eluição de gradiente C18 de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico).
[000532] cModificação da Etapa 2: o ácido [de] pirazina foi purificado via cromatografia de flash (eluição de gradiente C18 de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico).
[000533] Esquema 11d:
Figure img0085
[000534]
[000535] Etapa 1: A uma solução de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (500 mg, 2,90 mmol) e 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (591 mg, 4,35 mmol) em DMF (7 ml) adicionou-se carbonato de potássio (591 mg, 4,35 mmol). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi repartida entre água e EtOAc e separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada dando o éster de biarila (560 mg, 71 %).
[000536] Etapa 2: O ácido foi formado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11c etapa 2.
[000537] Tabela IVc: Os ácidos pirazina carboxílicos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11d usando o pirazol apropriado.
Figure img0086
[000538] Esquema 11e:
Figure img0087
[000539] Etapa 1: Uma mistura desgaseificada de 5-cloropirazina-2-carboxilato (500 mg, 2,90 mmol), CS2CO3 (1,1 g, 3,5 mmol), Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (237 mg, 0,29 mmol) e ácido tiofen-3-ilborônico (445 mg, 3,5 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre água e CH2Cl2 e filtrada através de Celite. A camada aquosa do filtrado foi extraída com CH2Cl2(3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado via cromatografia de flash (SiO2 eluição de gradiente de 100:0 a 10:90 de hexanos:EtOAc) dando o éter de biarila (560 mg, 88 %).
[000540] Etapa 2: O ácido foi formado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11c etapa 2.
[000541] Esquema 11f:
Figure img0088
[000542] Uma solução do composto nitro (Tabela IIe, entrada 1, 1,70 gramas, 3,7 mmol) em THF:EtOH:H2O (30 ml, 3:1:0,3) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da solução durante 3 min. À solução adicionou-se Zn (2,4 g, 37 mmol) e NH4Cl (996 mg, 18 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de N2 durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia de flash de fase invertida (C18, eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 H2O:MeCN:ácido fórmico). O sal de formiato resultante foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando a anilina (847 mg, 54 %).
[000543] Tabela IVd: Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 11f exceto que eles foram purificados via cromatografia de flash em SiO2:
Figure img0089
[000544] Esquema 11g:
Figure img0090
[000545] Etapa 1: A ácido 5-hidroxipiridina-2-carboxílico (4,40 g, 32 mmol) suspenso em metanol (77 ml) adicionou-se cloreto de tionila (6,9 ml, 95 mmol) por gotejamento. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 22 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o éster de metila (5,71 g, 95 %).
[000546] Etapa 2: Ao metil éster (0,40 g, 2,1 mmol) formado na etapa 1 em DMF (3 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,88 g, 6,3 mmol) e brometo de ciclopropilmetila (0,41 ml, 4,2 mmol). A reação foi aquecida a 65°C e agitada durante 18 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e então concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc e filtrado por lavagem com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo dando um produto purificado que foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-50 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o ciclopropilmetil éter (0,27 g, 61 %).
[000547] Etapa 3: Ao produto da etapa 2 (0,27 g, 1,3 mmol) em THF (2 ml) adicionou-se LiOH 2N (aq.) (1,9 ml, 3,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O pH foi ajustado em pH 4 usando-se ácido cítrico aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o ácido carboxílico (0,23 g, 94 %).
[000548] Esquema 11h:
Figure img0091
[000549] Etapa 1: A ácido 3,5-difluoropiridina-2-carboxílico (3,0 g, 19 mmol) em THF (30 ml) em um vaso de reação de tubo de vidro adicionou-se LiOH 2N (aq.). A mistura de reação foi tampada e aquecida a 100°C. A reação foi agitada durante 18 h e então resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se TFA (5 ml) e a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida [C18 (360g) 0,1 % de ácido fórmico/água durante 20 minutos seguido de 0-100 % de ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila/ácido fórmico a 0,1 %/água] dando a hidróxi piridina (2,1 g) como uma mistura a ~1:1 de material de partida e produto. A mistura foi realizada diretamente.
[000550] Etapa 2: À hidróxi piridina preparada na etapa precedente (2,1 g) em metanol (20 ml) adicionou-se cloreto de tionila (2,2 ml, 31 mmol). A reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 18 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida [C18 (205 g), 0-100 % ao longo de 20 minutos ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila/ácido fórmico a 0,1 %/água] dando o metil éster (1,0 g, 31 % em 2 etapas).
[000551 ] Esquema 11i:
Figure img0092
[000552] Etapa 1: Ao cloridrato de 5-hidroxipicolinato de metila preparado na etapa 1 do Esquema 11g (0,21 g, 1,1 mmol) em um reator de tubo de vidro em acetonitrila (4 ml) adicionou-se água (4 ml), carbonato de potássio (5,5 g, 40 mmol) e 2-cloro-2,2-difluoroacetofenona (1,0 g, 5,5 mmol). O vaso de reação foi tampado e aquecido a 80°C. A reação foi agitada a 80°C durante 3h e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada por lavagem com éter. O filtrado foi lavado com éter. As lavagens com éter foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando um óleo cor de bronze. O óleo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-40 % de EtOAc hex ao longo de 30 minutos) dando o éter (0,13 g, 60 %).
[000553] Etapa 2: Usando o procedimento descrito na etapa 3 do Esquema 11g, o produto da etapa 1 foi convertido ao ácido carboxílico.
[000554] Esquema 11j:
Figure img0093
[000555] Etapa 1: A metil éster do ácido 5-hidroxipirazina-2-carboxílico (2,0 g, 13 mmol) em um vaso de reação de tubo de vidro em DMF (26 ml) adicionou-se carbonato de potássio (5,3 g, 39 mmol) e 2-cloro-2,2- difluroacetato de sódio (4,0 g, 26 mmol). O vaso de reação foi tampado e aquecido a 100°C. A reação foi agitada durante 30 minutos e resfriada à temperatura ambiente. A reação foi filtrada por meio de lavagem com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi recolhido em EtOAc e lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-40 % de EtOAc/hex) dando metil-5-(difluorometóxi)pirazina- 2-carboxilato (0,09 g, 0,46 mmol) (0,40 g, 20 %).
[000556] Etapa 2: Ao produto da etapa 1 (0,09 g, 0,46 mmol) adicionou- se HCl 3 N(aq.). A reação foi aquecida em um frasco para reator de microondas fechado hermeticamente a 100°C durante 2 h. A reação foi concentrada em vácuo dando o ácido carboxílico (0,88 g, 100 %).
[000557] Tabela IVf: Os ácidos piridina carboxílicos a seguir foram preparados a partir de outro intermediário B, Esquema 11g ou da hidroxipiridina do Esquema 11h usando condições similares àquelas descritas no Esquema 11g etapas 2 e 3. Modificações das condições experimentais são indicadas abaixo da tabela.
Figure img0094
[000558] Condições de alquilação: a: CS2CO3, NaI, 150°C, 7 h; b: t.a.; c: 45°C; d: 100°C; e: 130°C, micro-ondas, 1h; f: 70°C.
[000559] Condições de hidrólise: g: ver Esquema 11j, etapa 2.
[000560] Esquema 11k:
Figure img0095
[000561] Etapa 1: À hidroxipiridina preparada no Esquema 11 (0,19 g, 1,1 mmol) em acetonitrila (4 ml) e água (4 ml) adicionou-se carbonato de potássio (5,5 g, 40 mmol) e 2-cloro-2,2-difluoroacetofenona. O tubo de reação de vidro foi fechado hermeticamente e aquecido a 80°C. Após 3,5 h,
[000562] a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada por lavagem com EtOAc. O filtrado foi extraído com éter. As camadas combinadas de éter foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando produto (0,15 g, 60 %).
[000563] Etapa 2: O produto da etapa 1 foi convertido ao ácido carboxílico usando-se as condições encontradas na etapa 3 do Esquema 11g.
[000564] Esquema 11l:
Figure img0096
[000565] 3-Cianoisoquinolina (1,047 g, 6,79 mmol) foi suspensa em HCl 6 M (aq.) (50 ml) e refluxada a 95°C durante 18 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e os voláteis foram removidos em vácuo dando o ácido carboxílico (2,07 g) que foi usado tal qual.
[000566] Esquema 11m:
Figure img0097
[000567] Ácido 4-pentafluorosulfurbenzóico foi obtido em duas etapas a partir de sulfurpentafluoreto de 4-bromofenila de acordo com o procedimento da literatura por Zarantonello et al, J. Fluor. Chem. 2007, 128, 1449-1453.
[000568] Esquema 11n:
Figure img0098
[000569] Etapa 1: A 2-cloro-5-fluoropirimidina (2 g, 15 mmol) em um frasco de fundo redondo com volume de 250 ml adicionou-se DMA (8 ml), tris(dibenzilenoacetona)dipaládio (0,544 g, 0,6 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,67 g, 1,2 mmol), cianeto de zinco (1,15 g, 9,8 mmol), e pó de zinco (0,237 g, 3,62 mmol). O frasco foi tampado, enxaguado com nitrogênio, e agitado durante 2,5 h a 100°C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite, e lavada com DCM. O filtrado foi despejado em água e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o composto de nitrila (0,58 g, 31 %).
[000570] Etapa 2: Ao composto de nitrila preparado na Etapa 1 (0,51 g, 4,14 mmol) com agitação em 5 ml de MeOH adicionou-se 5 ml HCl conc. A reação foi equipada com um condensador de refluxo e aquecida a 80°C durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e isto foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada em pH 4 usando-se HCl 1 N (aq.) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o metil éster (0,256 g, 40 %).
[000571] Etapa 3: Ao composto de metil éster preparado na Etapa 2 (0,256 g, 1,64 mmol) em 6 ml de uma proporção a 1:1:1 de THF:H2O:MeOH adicionou-se hidrato de LiOH (0,272 g, 4,04 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi acidificada em pH 4 usando-se HCl 1 N (aq.) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o ácido carboxílico (0,136 g, 58 %).
[000572] Tabela IVg: Os ácidos a seguir foram preparados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 11n usando-se o cloreto de arila apropriado (entradas 1-3) ou brometo (entradas 4 e 5):
Figure img0099
[000573] Tabela IVh: O ácido a seguir foi preparado usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 11n, Etapa 3:
Figure img0100
[000574] Tabela IVi: O ácido a seguir foi preparado de acordo com métodos similares àqueles descritos no Esquema 11n, usando-se a Etapa 1 e depois a Etapa 3, omitindo-se a Etapa 2:
Figure img0101
[000575] Esquema 11o:
Figure img0102
[000576] A 2-bromo-5-(metil-D3)-pirazina (400 mg, 2,27 mmol) sob agitação em 8 ml de THF anidro a -78°C sob atmosfera de N2 adicionou-se lentamente n-BuLi (2,5 M em hexanos, 1,14 ml, 2,85 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura, após o que se borbulhou dióxido de carbono através da solução for 15 minutos via agulha de canulação. O banho frio foi removido e a reação deixada atingir lentamente a temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Em seguida adicionou-se água e a reação foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, secados (MgSO4), e concentrados em vácuo dando um óleo (120 mg, 38 %) que foi usado sem purificação adicional.
[000577] Ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)picolínico foi preparado a partir de 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina usando-se um procedimento similar àquele descrito acima no Esquema 11o.
Figure img0103
[000578] Esquema 11p:
Figure img0104
[000579] A ácido 5-cloropicolínico (0,3 g, 1,9 mmol) sob agitação à temperatura ambiente em 6 ml de THF e 1 gota de DMF adicionou-se lentamente, por gotejamento, cloreto de oxalila (0,48 ml, 5,7 mmol). Observou-se vigoroso desprendimento de gás. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora, depois concentrada à secura em vácuo e o produto usado sem purificação adicional.
[000580] Tabela IVj: Os cloretos de ácido a seguir foram preparados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 11p a partir do ácido carboxílico apropriado.
Figure img0105
[000581] Esquema 11q:
Figure img0106
[000582] Etapa 1: A ácido 3,5-difluoropiridma-2-carboxílico (2 g, 12,6 mmol) sob agitação em 20 ml de uma proporção a 4:1 de tolueno:MeOH à temperatura ambiente adicionou-se lentamente, por gotejamento, trimetilsilildiazometano (2,0 M em hexanos, 15,1 mmol, 7,5 ml). A reação foi deixada agitando durante 30 minutos, e então foi concentrada à secura em vácuo e usada sem purificação adicional.
[000583] Etapa 2: Ao metil éster preparado na etapa 1 (1,09 g, 6,3 mmol) sob agitação à temperatura ambiente em 20 ml de MeOH em um vaso de 350 ml fechado hermeticamente adicionou-se 25 % em peso de metóxido de sódio em metanol (3,4 g de metóxido de sódio, 13,6 g de solução, 63 mmol). A reação foi enxaguada com nitrogênio, fechada hermeticamente, e agitada durante 16 horas em um banho de óleo a 100°C. No dia seguinte a reação foi resfriada à temperatura ambiente e acidificada a pH 4 usando-se HCl 1 N. Uma solução foi extraída com uma proporção a 1:1 de EtOAc:THF (250 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-60 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o desejado composto bis-metóxi composto (0,53 g, 43 %).
[000584] Etapa 3: O metil éster foi convertido ao ácido carboxílico usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 11n, Etapa 3.
[000585] Tabela IVk: Os ácidos a seguir foram preparados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 11q usando-se o cloreto de arila apropriado:
Figure img0107
[000586] Esquema 11r:
Figure img0108
[000587] Etapa 1: A 2-fluoro-5-formilpiridina (1,57 g, 12,55 mmol) sob agitação em THF anidro (20 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se lentamente (trifiuorometil)-trimetilsilano (2,67 g, 18,78 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, e então adicionou-se lentamente, por gotejamento, fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 31,38 ml, 31,38 mmol), após o que o banho de gelo foi removido, e a reação foi deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro (tempo de reação total de 16 horas). A reação foi então despejada em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o produto álcool de trifluorometila (2,01 g, 82 %).
[000588] Etapa 2: Ao álcool de trifluorometila preparado na etapa 1 (1 g, 5,12 mmol) sob agitação em DCM anidro (20 ml) adicionou-se peridinano de Dess-Martin (2,63 g, 6,14 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (tempo de reação total de 16 horas). Hexanos foram adicionados, após o que formou-se um precipitado. O sólido foi removido por filtração e lavado com DCM. O filtrado foi recolhido e despejado em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o produto trifluorometil cetona (0,453 g, 46 %).
[000589] Esquema 11s:
Figure img0109
[000590] Etapa 1: O ácido carboxílico (1,5 g, 7,84 mmol) foi convertido ao metil éster usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 11q, Etapa 1. A reação bruta foi evaporada à secura em vácuo, e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos, 30-40 % de EtOAc/hexano durante de 20 a 30 minutos) dando o produto metil éster como um sólido (1,02 g, 63 %).
[000591] Etapa 2: A uma mistura de metil 5-(trifluorometil)piridina-2- carboxilato preparado acima (0,2 g, 0,97 mmol) e (trifluorometil)trimetilsilano (0,173 g, 1,22 mmol) sob agitação a -78°C em pentante[] (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se lentamente fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 25 uL, 0,024 mmol). A reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro (tempo de reação total de 16 horas). Naquele momento adicionou-se HCl 2 N, e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o produto trifluorometil cetona (0,084 g, 35 %).
[000592] Tabela IV1: O ácido pirazina carboxílico a seguir foi preparada usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11e:
Figure img0110
[000593] Esquema 11t:
Figure img0111
[000594] Um tubo de micro-ondas grande foi carregado sequencialmente com MeCN (9 ml), nitrito de t-butila (0,15 ml, 1,2 mmol), e brometo de cobre(II) (0,331 g, 1,48 mmol). O tubo foi fechado hermeticamente e imerso em um banho de óleo a 60°C. À mistura preto-verde resultante adicionou-se uma solução de 1,1-dimetiletila [5(R)-(5-amino-2,4- difluorofenil)diidro-2,5-dimetil-1,1-dióxido-2H-1,2,4-tiadiazin-3(4H)- ilideno]carbamato (Tabela IV, Entrada 2, 500 mg, 1,24 mmol) em MeCN (3 ml) via seringa ao longo de ~ 2 min. Após o completamento da adição, a reação foi agitada a 60°C durante 20 min. Naquele momento, a reação foi resfriada, diluída com EtOAc, e filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído com água e EtOAc. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2X com EtOAc. As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 aq. sat. e salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. Esta amostra bruta foi submetida a cromatografia em coluna (80 g de sílica, 60 ml/min, de 0 % a 50 % de EtOAc/hexanos) dando o produto 1,1-dimetiletil[5(R)-(5-bromo-2,4-difluorofenil)diidro-2,5-dimetil- 1,1-dióxido-2H-1,2,4-tiadiazin-3(4H)-ilideno]carbamato (0,30 g, 52 %).
[000595] Esquema 11u:
Figure img0112
[000596] Etapa 1: A uma suspensão de ácido 5-bromopicolínico (20,2 g,100 mmol) em 200 ml de tolueno adicionou-se cloreto de tionila (11 ml, 150 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min e então aquecida em refluxo durante 30 min. Uma solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada à secura. O produto bruto cloreto de 5- bromopicolinoíla foi usado diretamente na etapa seguinte.
[000597] Etapa 2: Após a adição de THF (200 ml) e Bt3N (42 ml) ao resíduo acima, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada. Adicionou-se lentamente álcool de benzila (31,1 ml, 300 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com éter, lavada com NaHCO3 sat. (aq.), H2O, salmoura e então secada (MgSO4). Após concentração e cristalização, obteve- se o produto desejado 5-bromopicolinato de benzila (20,6 g).
[000598] Etapa 3: A uma solução de 5-bromopicolinato de benzila (876 mg, 3,0 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol)sob N2. Após a adição de uma solução de brometo de ciclopropilzinco em THF (0,5 M, 10 ml), a mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl sat. (aq.) e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 (aq.) sat.,
[000599] salmoura, e secada (MgSO4). O produto 5-ciclopropilpicolinato de benzila (510 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-15 % de EtOAc/Hex, depois 15 % de EtOAc/Hex).
[000600] Etapa 4: A uma solução de 5-ciclopropilpicolinato de benzila em MeOH (15 ml) adicionou-se 20 % de Pd(OH)2/C (100 mg). A hidrogenólise com H2 foi realizada à temperatura ambiente sob um balão de H2. O produto desejado ácido 5-ciclopropilpicolínico (305 mg) foi obtido após filtração e concentração.
[000601 ] Esquema 11v:
Figure img0113
[000602] Etapa 1: Uma mistura de 5-bromopicolinato de benzila (2,92 g, 10 mmol), isopropenil trifluoroborato potássio (3,05 g, 21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (445 mg, 0,54 mmol), e Et3N (1,4 ml) em álcool de isopropila (20 ml) foi desgaseificada com N2 e aquecida a 80°C durante 7 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, 5 % de ácido cítrico, NaHCO3 sat. (aq.) e salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5- isopropenilpicolinato de benzila (1,27 g) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-16 % de EtOAc/Hex).
[000603] Etapa 2: Uma solução de 5-isopropenilpicolinato de benzila (1,27 g, 5 mmol) em MeOH (25 ml) foi submetida a hidrogenação com 20 % de Pd(OH)2/C (200 mg) com um balão de H2 durante 2 h. O produto ácido 5- isopropenilpicolínico (780 mg) foi obtido por meio de filtração e concentração.
[000604] Esquema 11w:
Figure img0114
[000605] Etapa 1: Uma mistura de 5-bromo-3-fluoropicolinomtrila (1,0 g, 5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) e carbonato de césio (3,26, 10 mmol) em THF (20 ml) foi desgaseificada com N2. Após a adição de uma solução de trietilborano (1,0 M de THF, 10 ml), a mistura foi aquecida a 65°C durante 5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e então resfriada adicionalmente em um banho de gelo. Na mistura adicionou-se uma solução de NaOH (1,2 g) em 20 ml de H2O, seguido de H2O2 (30 % aquoso 7 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e extraída com éter (4x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4), e concentrada. O produto 5-etil-3-fluoropicolinamida (370 mg) foi obtido de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-40 % de EtOAc/Hex).
[000606] Etapa 2: Uma mistura de amida (475 mg, 2,8 mmol) em 10 ml de HCl conc. foi aquecida em refluxo durante 5 h. A mistura foi concentrada e secada em vácuo dando o produto ácido 5-etil-3-fluoropicolínico.
[000607] Esquema 11x:
Figure img0115
[000608] Etapa 1: A solução de 5-bromo-3-fiuoropicolinonitrila (603 mg, 3,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) em 10 ml de THF adicionou-se brometo de ciclopropil-zinco (0,5 M, 10 ml) sob N2. Após ser aquecida a 80°C durante 4 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com NH4Cl sat. (aq.). A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. (aq.) e salmoura, secada (MgSO4), e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-8 % de EtOAc/Hex) dando 5-ciclopropil-3-fluoropicolinonitrila (406 mg).
[000609] Etapa 2: O produto da etapa 1 foi aquecido em refluxo em 10 ml de HCl conc. de um dia para o outro. Após concentração, o produto sólido ácido 5-ciclopropil-3-fiuoropicolínico (400 mg) foi lavado com água fria e secado em vácuo.
[000610] Esquema 11y:
Figure img0116
[000611] Etapa 1: Uma mistura de 1-(6-bromopiridin-3-il)etanona (200 mg, 1,0 mmol) e CuCN (179 mg, 2,0 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi aquecida a 110°C durante 18 h sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. Após a adição de EtOAc e filtração, a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), salmoura, e então secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5- acetilpicolinonitrila (120 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílica- gel (eluição com 0-20 % de EtOAc/Hex).
[000612] Etapa 2: 5-Acetilpicolinonitrila (146 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de HCl conc. foi aquecido em refluxo durante 2,5 h. A mistura foi concentrada e secada em vácuo. O produto bruto ácido 5-acetilpicolínico foi usado sem purificação adicional.
[000613] Esquema 11z:
Figure img0117
[000614] Etapa 1: Uma mistura de 5-acetilpicolinonitrila (146 mg, 1,0 mmol) e Deoxo-FluorTM (1,0 ml, 50 % em tolueno) foi aquecida a 80°C durante 3H sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-15 % de EtOAc/Hex) dando 5- (1,1-difluoroetil)picolinonitrila (120 mg).
[000615] Etapa 2: 5-(1,1-Difluoroetil)picolmomtrila (120 mg, 0,71 mmol) em 9 ml de HCl conc. foi aquecido a 110°C durante 5 h. A mistura foi concentrada. Ao resíduo adicionou-se diisopropiletilamina (2 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi secado em vácuo e usado sem purificação adicional.
[000616] Esquema 11 aa:
Figure img0118
[000617] Etapa 1: Uma mistura de 6-bromonicotinaldeído (11,2 g, 60 mmol) e CuCN (8,06 g, 90 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 120°C durante 3 h sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc e filtrada através de um leito de celite. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e então secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5-formilpicolinonitrila (4,55 g) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-20 % de EtOAc/Hex).
[000618] Etapa 2: Uma mistura de 5-fonnilpicolinonitrila (132 mg, 1,0 mmol) e Deoxo-Fluor® (1,0 ml, 50 % em tolueno) foi agitada à temperatura ambiente 16 h. Após diluição com DCM, a solução foi agitada com NaHCO3 sat., salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada.
[000619] O produto 5-(difluorometil)picolinonitrila (118 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-10 % de EtOAc/Hex).
[000620] Etapa 3: 5-(Difluorometil)picolinomtrila (118 mg, 0,75 mmol) em 9 ml de HCl conc. foi aquecido a 110°C durante 2,5 h. A mistura foi resfriada, concentrada e tratada com diisopropiletilamina (2 ml). A mistura foi re-concentrada e secada em vácuo dando ácido 5-(difluorometil)picolínico que foi usado sem purificação.
[000621 ] Esquema 11ab:
Figure img0119
[000622] Etapa 1: A uma solução a -78°C de 5-formilpicolinomtrila (1,0 g, 7,58 mmol) e trifenildifluorossilicato de tetrabutilamônio (4,9 g, 9,10 mmol) em 60 ml de THF adicionou-se uma solução de trimetil(trifluorometil)silano (1,62 g, 114 mmol). A mistura foi agitada durante 20 min a -78°C. Depois o banho de resfriamento foi trocado por um banho de gelo. Após agitação durante mais 30 min, a reação foi extinta com NH4Cl sat. (aq.). A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada. O produto 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)picolinonitrila (600 mg) foi obtido por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-40 % de EtOAc/Hex).
[000623] Etapa 2: Uma mistura de 5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)picolinonitrila (202 mg, 1,0 mmol), HCl conc. (0,5 ml) e H2SO4 conc. (0,25 ml) em 10 ml de MeOH anidro foi aquecida em refluxo durante 19 h. Uma solução foi concentrada e neutralizada com NaHCO3 sat. (aq.)
[000624] Extração com EtOAc seguida de concentração da camada orgânica e purificação do resíduo por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-45 % de EtOAc/Hex) deu 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)picolinato de metila (76 mg).
[000625] Etapa 3: A uma solução de 5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)picolinato de metila (76 mg, 0,32 mmol) em 3 ml de DCM adicionou-se trietilamina (0,22 ml), seguido de uma solução de cloreto de metanossulfonila (45 mg, 0,39 mmol) em 1 ml de DCM. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h e então diluída com DCM. A solução foi agitada com 5 % de ácido cítrico e NaHCO3 sat. (aq.), secada (MgSO4), e concentrada. O produto 5-(2,2,2-trifluoro-1-(metilsulfonilóxi)etil)picolinato de metila (95 mg) foi purificado por meio de cromatografia.
[000626] Etapa 4: A uma solução de 5-(2,2,2-trifluoro-1- (metilsulfonilóxi)etil)picolinato de metila (95 mg, 0,3 mmol) em 5 ml de MeOH adicionou-se 10 % de Pd/C (45 mg). Hidrogenação com 1 atm de H2 foi realizada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o catalisador ser removido por meio de filtração, o filtrada foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 sat. (aq.), e salmoura. Uma solução foi secada (MgSO4) e concentrada dando 5-(2,2,2- trifiuoroetil)picolinato de metila que foi usado sem purificação.
[000627] Etapa 5: Uma mistura de 5-(2,2,2-trifluoroetil)picolinato de metila (57 mg, 0,26 mmol) e LiOH (12,5 mg, 0,52 mmol) em 6 ml de MeOH/água (5:1) foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura de reação foi acidificada com 5 % de ácido cítrico, e então concentrada. O resíduo foi extraído com DCM (4x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4). Após concentração, o produto ácido 5-(2,2,2- trifluoroetil)picolínico foi secado em vácuo e usado sem purificação adicional.
[000628] Esquema 11ac:
Figure img0120
[000629] Etapa 1: A uma solução a 0°C de 5-formilpicolinonitrila (490 mg, 3,71 mmol) em 15 ml de MeOH adicionou-se NaBH4 (40 mg, 3,71 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h e extinta com 5 % de ácido cítrico. Após a maior parte do MeOH ter sido removida por concentração, o resíduo foi repartido entre DCM e NaHCO3 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com DCM (10x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2SO4). O produto 5-(hidroximetil)picolinonitrila (431 mg) foi obtido por meio de concentração em vácuo.
[000630] Etapa 2: A uma solução de 5-(hidroximetil)picolinonitrila (1,59 g, 11,9 mmol) em 80 ml de DCM adicionou-se diisopropiletilamina (3,2 ml), seguido de uma solução de cloreto de metanossulfonila (1,49g, 13,0 mmol) em 20 ml de DCM a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 40 min e lavada com 5 % de ácido cítrico, NaHCO3 sat. (aq.) e salmoura. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica- gel (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex) dando metanossulfonato de (6- cianopiridin-3-il)metila (2,33 g).
[000631] Etapa 3: Metanossulfonato de (6-cianopiridin-3-il)metila (199 mg, 0,94 mmol) em 2 ml de EtOH anidro foi aquecido a 85°C em um tubo selado durante 3,5 h. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-25 % de EtOAc/Hex) dando 5- (etoximetil)picolinonitrila (104 mg).
[000632] Etapa 4: Uma solução de 5-(ethoximetil)picolinonitrila (104 mg) em 10 ml de HCl conc. foi aquecida em refluxo durante 3,5 h. Após concentração adicionou-se diisopropiletilamina (3 ml) no resíduo. A mistura foi concentrada e secada em vácuo. O produto 5-ácido (etoximetil)picolínico foi usado sem purificação adicional.
[000633] Tabela IVm: Os ácidos a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares aos descritos no Esquema 11ac, substituindo-se o álcool apropriado na Etapa 3.
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[000634] Tabela V: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b usando-se as aril aminas e ácidos carboxílicos apropriados.
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[000635] aAs hidroxipirazinamidas foram formadas usando-se o ácido pirazina ciclopropilmetiléter (Entrada 5, Tabela IVb) em lugar de ácido 1,3- oxazol-4-carboxílico na etapa 1 do Esquema 11b.
[000636] Esquema 12:
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[000637] Etapa 1: A uma solução da anilina da Tabela IV entrada 1 (80 mg) e EtβN (50 μl) em CH2Ch (2 ml) adicionou-se cloreto de acetila (1,2 eq). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: de 0 a 60 % de EtOAc em hex).
[000638] Etapa 2: Exemplo 41 foi preparado como o sal de TFA do produto da etapa 1 usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Dados de LCMS: (método D): tR = 0,91 min, m/e = 311 (M+H).
[000639] Esquema 12b:
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[000640] A uma mistura da anilina do Esquema 10 (50 mg, 0,13 mmol) e carbonato de potássio (18 mg, 0,13 mmol) em uma proporção a 1:1 de acetona:água (4 ml) adicionou-se cloroformiato de benzila (0,028 ml, 0,19 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos;EtOAc) dando o carbamato.
[000641] Exemplo 41b foi preparado como seu sal de TFA a partir do carbamato acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,88 min, m/e = 421,0 (M+H).
[000642] Esquema 12c:
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[000643] Etapa 1: A uma mistura da anilina (200 mg, 0,517 mmol, Esquema 10) e DIEA (0,36 ml, 2,07 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) à temperatura ambiente adicionou-se por gotejamento cloreto de etilsulfonila (0,074 ml, 0,775 mmol). Após 18 h, a reação foi extinta com HCl 1 M e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas em pressão reduzida.
[000644] Etapa 2: Exemplo 41c foi preparado a partir do material acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Após desproteção, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando Exemplo 41c como seu sal de TFA. LCMS (condições D): tR = 1,64 min, m/e = 379,0 (M+H).
[000645] Tabela Va: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 12c.
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[000646] Esquema 12d:
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[000647] À anilina (Esquema 10, 70 mg, 0,18 mmol) em 2 ml de DCM adicionou-se anidrido acético (19 μl, 0,2 mmol) e trietilamina (29 μL, 0,2 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, depois despejada em água. A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-50 % de EtOAc/hexanos ao longo de 30 minutos) dando um produto de metil amida. Este material foi agitado em 2 ml de 20 % TFA/DCM durante 1 h e então concentrado em vácuo dando o Exemplo 41f como um sal de trifluoroacetato (0,04 lg, 69 %). Dados de LCMS: (método A): tR = 2,96 min, m/e = 379,2 (M+H).
[000648] Tabela VI: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 12 usando-se os cloretos de ácido apropriados e aril aminas.
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[000649] Esquema 12e:
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[000650] Uma mistura de 2-cloro-3-fluoro anilina (252 mg, 0,60 mmol), formiato de amônio (5,0 g, 79 mmol) em 25 ml de isopropanol foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex) dando o produto 3-fluoro anilina (150 mg).
[000651] Esquema 12f:
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[000652] Uma mistura de anilina (96 mg, 0,25 mmol, Esquema 10), do ácido (Esquema 11x, 81 mg, 0,45 mmol), HATU (230 mg, 0,60 mmol), e DIEA (0,36 ml, 2,0 mmol) em 5 ml de DCM foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com 5 % de ácido cítrico, NaHCO3 sat., e salmoura. Após secagem (MgSO4) e concentração, o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica- gel (eluição com 0-25 % de EtOAc/Hex). O produto resultante foi dissolvido em 6 ml de TFA/DCM a 25 % e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. Concentração e secagem em vácuo deu o Exemplo 42b (143 mg) como um sal de TFA. LCMS (condições D): tR - 1,91 min, m/e = 450,2 (M+H).
[000653] Tabela VIb: Os exemplos a seguir foram preparados a partir da correspondente anilina e ácido carboxílico usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 12f.
Figure img0145
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[000654] Esquema 13:
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[000655] A uma solução do tiofeno da Tabela 11b Entrada 3 (2,2 g, 5,6 mmol) em DMF em uma folha de alumínio enrolada em torno do frasco de fundo redondo sob uma atmosfera de N2 adicionou-se NBS (2,7 g, 15 mmol). Uma solução resultante foi aquecida a 50°C com agitação durante 8 horas. Uma solução foi resfriada à temperatura ambiente. À solução adicionou-se uma solução aquosa de NaHCO3 e Na2S2O5. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat.(aq.) (2x). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 83:17 de hexanos:EtOAc) dando o bromotiofeno (1,7 g, 63 % de rendimento).
[000656] Tabela VII: Os compostos a seguir foram preparados usando- se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 13 usando-se omaterial de partida apropriado.
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[000657] Esquema 14:
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[000658] Etapa 1: A uma solução do tiofeno do Esquema 13 (100 mg, 0,21 mmol) em TFA (ca. 2 ml) adicionou-se NBS (94 mg, 0,53 mmol) e H2SO4 (4 gotas). Uma solução foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 30 min. Após este tempo, adicionou-se mais NBS (80 mg) e a solução foi agitada durante mais 30 min. A mistura foi então extinta com NaHCO3 sat. (aq.) e Na2S2O5 (s). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.) (2x), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi tornado em calda em CH2Cl2. A esta mistura adicionou-se di-t-butildicarbonato (96 mg, 0,21 mmol) e Et3N (25 mg, 0,23 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi então concentrada e o resíduo bruto foi purificado via TLC prep. (SiO2: 3:1 de hexanos:EtOAc) dando o dibromotiofeno (49 mg).
[000659] Etapa 2: Exemplo 43 foi preparado usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b Etapa 2. LCMS (condições A): tR = 3,07 min, m/e = 452,2 (M+H).
[000660] Esquema 15:
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[000661] Etapa 1: Em um frasco de micro-ondas contendo o brometo de tiofeno (Esquema 3) (149 mg, 0,34 mmol) adicionou-se ácido 3-ciano-5- fluorofenil borônico (146 mg, 0,88 mmol), 2 M de Na2CO3(aq.) (0,31 ml) e dioxano (2,5 ml). A mistura foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da mesma durante 5 min. A esta mistura adicionou-se complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com CH2Cl2 (60mg, 0,074 mmol). O frasco foi tampado e a atmosfera foi purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 60°C com agitação durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi então filtrada através de Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via TLC preparativa (SiCh: 3:1 de hexanos:EtOAc) dando o composto biarila (105 mg).
[000662] Etapa 2: A uma solução do composto biarila da etapa 1 em CH2Cl2 (1,0 ml) adicionou-se TFA (1,0 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido em vácuo dando Exemplo 44 como o sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método A): tR - 2,96 min, m/e = 379,2 (M+H).
[000663] Tabela VIII: Os exemplos a seguir foram preparados usando- se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 15 usando-se o brometo de arila e éster/ácido borônico apropriados.
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[000664] Esquema 16:
Figure img0154
[000665] Etapa 1: A uma solução do tiofeno (Esquema 3) (238 mg, 0,54 mmol) em THF anidro (2,5 ml) a -78°C adicionou-se uma solução de LHMDS (1,0 M em THF, 1,63 ml). Uma solução resultante foi agitada a - 78°C durante 1 hora. A esta solução adicionou-se iodeto de metila (0,086 ml, 1,36 mmol). Uma solução resultante foi agitada a -78°C durante mais 1,25 hora. Após este tempo, adicionou-se água e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 80:20 de hexanos:EtOAc) dando o isômero trans H de eluição mais rápida (20 mg, 8,1 %) e o isômero cis I de eluição mais lenta (168 mg, 68 %).
[000666] Etapa 2: A uma solução de I (16 mg, 0,035 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) adicionou-se TFA (1 ml). Uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Uma solução foi concentrada dando Exemplo 96 (15 mg) como o sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método A): tR = 2,79 min, m/e = 354,2 (M+H).
[000667] Tabela IX: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 16 exceto por se usar NaHMDS em lugar de LHMDS na etapa 1.
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[000668] Esquema 17:
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[000669] Um frasco de micro-ondas fechada hermeticamente contendo uma calda do tiofeno do Esquema 13 (74 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (19 mg, 0,023 mmol), zinco (8,2 mg, 0,12 mmol), cianeto de zinco (11 mg, 0,094 mmol) em N,N-dimetilacetamida (2,0 ml) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N2 através da mistura durante 5 min. A mistura foi então aquecida a 85°C com agitação durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com Et2O. A camada orgânica foi lavada com água (2x), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (SiO2: 95:5 CH2Cl2:MeOH) dando Exemplo 102 (15 mg). Dados de LCMS: (método A): tR = 2,22 min, m/e = 319,2 (M+H).
[000670] Esquema 18:
Figure img0157
[000671] Um recipiente para micro-ondas de 20 ml foi secado com chama e resfriado em vácuo, depois retro-enchido com N2, seguido de dois ciclos de vácuo/N2 de retro-enchimento. A anilina (Esquema 10) (55 mg, 142 μmol), Pd2dba3-CHCl3 (17 mg, 19 μmol), di-t-butilfosfiml-2-bifemla (15 mg, 50 μmol), t-butóxido de sódio (31 mg, 322 μmol) e 4-bromo-2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol J (48 mg, 202 μmol) foram suspensos em tolueno anidro (2 ml), o frasco de micro-ondas foi fechado hermeticamente e colocado em um banho de óleo preaquecido a 65°C. Após agitação durante 18 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (1x), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em pressão reduzida dando um óleo amarelo, que foi submetido a cromatografia em sílica-gel usando-se 0^20 % de EtOAc/hexanos como eluente dando intermediário K como uma película (39 mg). Este intermediário foi desprotegido com TFA (2 ml) em CH2Cl2 (3 ml) à temperatura ambiente, depois diluído com tolueno (5 ml), concentrado em pressão reduzida, e submetido a RP-HPLC (C18, 30 ml/min, 10 %-100 % de MeCN/H2O) com TFA a 0,1 %) dando Exemplo 103 com 32 % de rendimento (24,9 mg, sal de TFA). LCMS (condições C): tR = 3,44 min, m/e = 443,2 (M+H).
[000672] Tabela IXa: Os Exemplos a seguir foram preparados usando-se métodos descritos no Esquema 18, com a seguinte modificação: A reação de acoplamento foi realizada a 80°C:
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[000673] Esquema 19:
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[000674] Etapa 1: Em um frasco de micro-ondas contendo 3 ml de tolueno/água (3:1) adicionou-se tebromotiofeno do Esquema 3 (50 mg, 0,11 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmoi), RuPhos (21 mg, 0,04 mmol), ciclopropil trifluoroborato de potássio (17 mg, 0,12 mmol) e CS2CO3 (108 mg, 0,33 mmol). O frasco foi fechado hermeticamente e o frasco foi purgado com N2. A mistura foi então aquecida a 70°C durante 12 horas. Adicionou-se mais Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol), RuPhos (21 mg, 0,04 mmol), ciclopropil trifluoroborato de potássio (17 mg, 0,12 mmol) e a mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a 70°C durante mais 12 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite e extraída com CH2Cl2. A camada aquosa foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi então dissolvida em CH2Cl2. A esta solução adicionou-se Boc2O (24 mg, 0,11 mmol) e Et3N (13 mg, 0,13 mmol). Uma solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma solução foi concentrada e o produto bruto foi purificado via TLC preparativa (SiO2; 70:30 de hexanos:EtOAc).
[000675] Etapa 2: O Exemplo 104 foi preparado a partir do material acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Dados de LCMS: (método A): tR = 2,85 min, m/e = 334,2 (M+H).
[000676] Esquema 20:
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[000677] A biaril cetona foi formada usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 15 etapa 1.
[000678] Tabela X: Os exemplos a seguir foram formados usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 1a partindo da cetona no Esquema 20 e da sulfonamida apropriada da Tabela I.
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[000679] Tabela XI: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2.
Figure img0162
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[000680] Esquema 21:
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[000681] Etapa 1: A uma solução do brometo (Tabela 11b, entrada 14) (500 mg, 1,11 mmol) em THF (7 ml) a -20°C adicionou-se uma solução de MeMgBr (3 M em Et2O, 0,48 ml, 1,4 mmol). A solução foi agitada durante 30 min a -20°C. A solução foi então resfriada a -78°C. À solução adicionou-se t- BuLi (1,7 M em pentano, 1,6 ml, 2,8 mmol). A solução foi agitada durante 2 h a -78°C. À solução adicionou-se DMF (0,13 ml, 1,7 mmol). A solução foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente ao longo de 2,5 horas. À solução adicionou-se então NH4Cl sat. (aq.) (20 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 3:1 de heptano:EtOAc) dando o aldeído (237 mg, 54 %).
[000682] A uma solução do aldeído (1,04 g, 2,60 mmol) em MeOH (10 ml) a 0°C adicionou-se de maneira fracionada, ao longo de 3 min, NaBH4 (197 mg, 5,21 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 20 min. À solução adicionou-se então NH4Cl sat. (aq.) (30 ml) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: 1:1 de heptano:EtOAc) dando o álcool (949 mg, 91 %).
[000683] Etapa 2: A uma solução do álcool da etapa 1 (105 mg, 0,26 mmol) e trifenilfosfino (102 mg, 0,39 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se 3- fluorofenol (0,030 ml, 0,33 mmol). A esta solução adicionou-se por gotejamento DIAD (0,075 ml, 0,39 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. A reação foi carregada em uma coluna de flash em SiO2 e purificada (eluição de gradiente de 100:0 a 0:100 de heptano:EtOAc) dando o éter (73 mg, 56 %).
[000684] Ex. 109 foi preparado a partir do material acima usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. LCMS (condições B): tR = 2,10 min, m/e = 396,0 (M+H).
[000685] Tabela XII: Os exemplos a seguir foram preparados a partir do álcool benzílico descrito no Esquema 21 etapa 1 usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 21 etapa 2 usando-se o álcool de arila apropriado.
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[000686] Esquema 22:
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[000687] A uma solução agitada do brometo (Tabela IIb, entrada 14, 2,55 g, 5,66 mmol) em THF anidro (45 ml) adicionou-se uma solução de MeMgBr (3 M em Et2O, 2,4 ml, 7,20 mmol) a -78°C sob nitrogênio. Após ter-se completado a adição, a mistura de reação foi agitada durante 20 min. Após este tempo, adicionou-se por gotejamento uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 5,1 ml, 12,8 mmol) ao longo de 5 min. A mistura de reação foi então agitada durante 50 min a -78°C e o banho de resfriamento foi removido. Gás de CO2 foi borbulhado na mistura de reação durante 50 min. Após este tempo, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (50 ml) e ácido clorídrico 1 N (aq.) (100 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica, 10 % de metanol/cloreto de metileno) dando o ácido carboxílico (1,49 g, 53 %).
[000688] Tabela XIII: Os exemplos a seguir foram preparados usando- se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b usando-se o ácido do Esquema 22 e a aril amina apropriada. As relações molares usadas para o ácido, amina e BOPCl foram de 1:1,3:1,5 respectivamente.
Figure img0167
[000689] Esquema 23:
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[000690] Em um frasco hermético de fundo redondo contendo uma solução do brometo (Tabela V: intermediário Boc para o Ex. 29) (48 mg, 0,084 mmol) em EtOAc (4 ml) sob uma atmosfera de N2 adicionou-se iPr2NEt (22 μL, 0,13 mmol) e 10 % de Pd/C, tipo Degussa (9,0 mg, 0,0042 mmol). O frasco foi evacuado e retro-enchido com D2 (3x). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de D2 durante 4,5 horas. A mistura foi purgada com N2, filtrada e concentrada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e 1/2 NaHCO3 sat. (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando o deuterado (38 mg, 92 %) como um sólido branco. O Exemplo 120 foi preparado como seu sal de TFA a partir do material acima usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2, dados de LCMS: (método D): tR = 1,76 min, m/e = 393,0 (M+H).
[000691] Esquema 24:
Figure img0169
[000692] Etapa 1: Ao 5-hidroxipicolinato cloridrato de metila preparado no Esquema 11h (0,40 g, 2,1 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,88 g, 6,3 mmol) e (2-bromoetóxi)-t-butildimetilsilano (0,68 ml, 3,2 mmol). A reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 18 h. Adicionou- se outro equivalente de (2-bromoetóxi)-t-butildimetilsilano e a reação foi agitada durante mais 1,5 h a 90°C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se água. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex) ao longo de 30 minutos dando o produto (0,31 g, 47 %).
[000693] Etapa 2: Ao composto preparado na etapa 1 (0,31 g, 1,0 mmol) em THF (1,5 ml) adicionou-se LiOH 2N (1,5 ml, 3 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O pH da reação foi ajustado em pH~4 usando-se ácido cítrico aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o ácido carboxílico (0,18 g, 60 %).
[000694] Etapa 3: À anilina preparada no esquema 10 (0,15 g, 0,39 mmol) em piridina (1,5 ml) adicionou-se o ácido carboxílico preparado na etapa 2 (0,17 g, 0,58 mmol) seguido de BOPCl (0,23 g, 0,89 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 h. A reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi recolhido em EtOAc e lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o produto amida (0,14 g, 54 %).
[000695] Etapa 4: Ao produto da etapa 3 (0,20 g, 0,30 mmol) em THF (1 ml) adicionou-se TBAF (1,0 M em THF, 0,33 ml, 0,33 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Adicionou-se EtOAc à mistura de reação e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-70 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o álcool (0,14 g, 85 %). Àquele produto (0,14 g, 0,25 mmol) em DCM (2 ml) adicionou-se TFA (2 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e concentrada em vácuo. A reação foi então agitada durante 1 h com metanol (1 ml) e 7N NH3/MeOH (0,5 ml). A reação foi então concentrada em vácuo e recolhida em EtOAc. A mistura foi lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo dando o Exemplo 121 (0,10 g, 88 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,68 min, m/e = 452,0 (M+H).
[000696] Esquema 25
Figure img0170
[000697] Etapa 1: A 2-cloro-5-hidroxipiridina (10 g, 80 mmol) em 1,5 M de NaOH (aq.) (67 ml) a 0°C adicionou-se tiofosgênio (6,0 ml, 79 mmol) em clorofórmio (46 ml) por gotejamento. Após a adição, a reação foi agitada durante 2 h. A mistura foi então extraída com CHCl3. As camadas combinadas de CHCl3 foram lavadas com HCl 1N (aq.) e água, secadas (MgSO4), e filtradas. Nesta solução borbulhou-se gás Cl2 até que a reação esquentasse (~1 minuto). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então borbulhou-se gás Cl2 novamente através da mistura. A reação foi então agitada durante 18 h. Borbulhou-se então gás nitrogênio através da mistura de reação para remover o gás Cl2 residual. A reação foi então concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase invertida [C18 (800g) 5 % (2 volumes de coluna (VC), 5-100 % (10 VC, 100 (2 VC; ácido fórmico a 0,1 %/água/ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila] para dar o triclorometil éter (4,0 g, 21 %).
[000698] Etapa 2: A trifluoreto de antimônio (4,1 g, 22,7 mmol) e pentacloreto de antimônio (0,22 ml, 1,7 mmol) a 120°C adicionou-se o triclorometiléter preparado na etapa 1 (2,8 g, 11,3 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C, agitada durante 1 h e então resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se DCM e NaHCO3 saturado (aq.) e a camada aquosa foi extraída com DCM. A combinação foi lavada com 20 % de KF (aq.), água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo dando o produto (2,0 g, 83 %).
[000699] Etapa 3: Ao clorodifluorometiléter preparado na etapa 2 (2,0 g, 9,3 mmol) em propanonitrila (11 ml) adicionou-se bromotrimetilsilano (2,8 ml, 21 mmol). A reação foi aquecida a 100°C e agitado durante 6,5 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e concentrados em vácuo dando um produto (2,1 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000700] Etapa 4: À bromopiridina preparada na etapa 3 (0,33 g, 1,3 mmol) em DMF (2,7 ml) em um frasco de reação de micro-ondas borbulhou- se gás N2 durante 5 minutos. Adicionou-se Zn(CN)2 (0,22 g, 1,9 mmol) e borbulhou-se gás nitrogênio através da mistura de reação durante 5 minutos. Adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,078 g, 0,07 mmol) e borbulhou-se gás nitrogênio através da reação durante 5 minutos. O vaso de reação foi tampado e aquecido a 100°C, depois agitado durante 2,5 h e resfriado à temperatura ambiente. Adicionou-se água e EtOAc e a combinação foi então filtrada através de um leito de Celite lavando-se com EtOAc. O filtrado foi então extraído com EtOAc. Os orgânicos foram então combinados e lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e concentrados em vácuo, depois purificados por meio de cromatografia em sílica-gel (0-8 % de EtOAc hex ao longo de 30 minutos) dando produto (0,21 g, 81 %).
[000701] Etapa 5: Ao nitrila preparado na etapa 4 (0,21 g, 1,0 mmol) em etanol (2 ml) adicionou-se LiOH 2N (aq.) (2,7 ml). A reação foi aquecida a 100°C e agitada durante 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o etanol removido em vácuo. O pH do aquoso foi ajustado em pH~4 usando- se ácido cítrico aquoso saturado. Adicionou-se cloreto de sódio sólido e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando um sólido branco (0,14 g, 62 %).
[000702] Etapa 6: À anilina preparada no esquema 10 (0,20 g, 0,52 mmol) em THF (0,84 ml) a 0°C adicionou-se o ácido carboxílico preparado na etapa 5 (0,14 g, 0,63 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,6 mmol), e 50 % de anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico em acetato de etila (0,42 ml, 0,71 mmol), respectivamente. A mistura de reação foi então filtrada durante 1 h a 0°C e então mais uma hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água à reação e a mistura foi agitada vigorosamente durante 20 minutos. A mistura foi então extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando a amida (0,26 g, 84 %). À amida (0,26 g, 0,44 mmol) em DCM (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se TFA (0,68 ml, 8,8 mmol). A reação foi agitada durante 18 h e então concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM e agitada com NaHCO3 saturado (aq.). A mistura foi extraída com DCM. As camadas de DCM combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo dando o Exemplo 122, dados de LCMS: (método D): tR = 2,06 min, m/e = 492 (M+H).
[000703] Esquema 26
Figure img0171
[000704] Etapa 1: A trifluoreto de antimônio (4,05 g, 23 mmol) e pentacloreto de antimônio (0,22 ml, 1,7 mmol) a 120°C adicionou-se o triclorometil éter preparado na etapa 1 do Esquema 25 (2,80 g, 11 mmol). A reação foi aquecida a 165°C sob nitrogênio e agitada durante 14 h e então aquecida a 175°C e agitada durante mais 4 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A massa sólida resultante foi agitada vigorosamente com NaHCO3 saturado (aq.) [Evolução de gás!] e EtOAc. A mistura foi filtrada através de um plugue de Celite lavando-se com EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-10 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) (0,90 g, 40 %).
[000705] Etapa 2: O trifluorometiléter preparado na etapa 1 foi convertido à bromopiridina de acordo com o procedimento na etapa 3 do esquema 25.
[000706] Etapa 3: A bromopiridina preparada na etapa 2 foi convertida à cianopiridina de acordo com o procedimento na etapa 4 do esquema 25.
[000707] Etapa 4: A cianopiridina preparada na etapa 3 foi convertida ao ácido piridil carboxílico de acordo com o procedimento na etapa 5 do esquema 25.
[000708] Etapa 5: O ácido piridil carboxílico preparado na etapa 4 foi convertido ao Ex. 123 de acordo com os procedimentos na etapa 6 do esquema 25. LCMS (condições D): tR = 2,04 min, m/e - 476,0 (M+H).
[000709] Esquema 27
Figure img0172
[000710] Etapa 1: Ao bromotiofeno preparado no esquema 13 (1,34 g, 2,83 mmol) em THF (9,2 ml) a 0°C adicionou-se cloreto de metilmagnésio (3,0 M em THF, 1,18 ml, 3,54 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos a 0°C e então resfriada a -78°C. n-Butil lítio (2,5 M em hexanos, 2,55 ml, 6,38 mmol) foi adicionado ao longo de 10 minutos. A reação foi agitada durante 1 hora a -78° e então borbulhou-se gás CO2 através da reação. O banho frio foi removido e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto se continuava a borbulhar gás CO2 através da mistura. À mistura adicionou-se HCl 1 N (aq.) e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-80 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o ácido carboxílico (0,97 g, 78 %).
[000711] Etapa 2: Ao ácido carboxílico preparado na etapa 1 (0,027 g, 0,06 mmol) em piridina (0,25 ml) adicionou-se 2-amino-6-metilpiridina (0,013 g, 0,12 mmol) e cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,024 g, 0,09 mmol). A reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e então concentrada em vácuo. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa em sílica-gel (1000 μm de SiO2, 30 % de EtOAc/hexano) dando produto (13 mg, 40 %). À amida (0,065 g, 0,14 mmol) em DCM (0,4 ml) adicionou-se TFA (0,2 ml). A reação foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente e então concentrada em vácuo dando o Ex. 124 como o sal de TFA. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,59 min, m/e = 428,0 (M+H).
[000712] Tabela XIV: Os exemplos a seguir foram preparados usando- se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 27 usando-se as aril aminas apropriadas.
Figure img0173
[000713] Esquema 28
Figure img0174
[000714] Etapa 1: Ao aldeído (intermediário do Esquema 21 etapa 1 antes do tratamento com NaBH4) (0,10 g, 0,2 mmol) em metanol (1,5 ml) e piridina (0,5 ml) adicionou-se peneiras moleculares de 4 Â (100 mg), 2- amino-5-fluoropiridina (0,056 g, 0,5 mmol), e ácido acético (0,02 ml, 0,35 mmol). A reação foi aquecida a 50°C e agitada durante 18 h. Após resfriamento à temperatura ambiente adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (0,5 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-35 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando produto (0,077 g, 78 %).
[000715] Etapa 2: Ao material preparado na etapa 1 (0,077 g, 0,16 mmol) em DCM (0,4 ml) adicionou-se TFA (0,24 ml, 3,1 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM e lavado com NaHCO3 saturado (aq.) água, e salmoura. A camada de DCM foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi então recolhido em DCM e adicionou-se excesso de HCl 2N/éter. A mistura foi concentrada dando o Ex. 131 (57 mg) como o sal de HCl. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,56 min, m/e = 396,2 (M+H).
[000716] Esquema 29:
Figure img0175
[000717] Etapa 1: A 7-cloroquinaldina (1,2 g, 6,5 mmol) em THF (80 ml) adicionou-se bis(pinacolato)diboro (1,9 g, 7,6 mmol), cloridrato de 1,3- bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno (0,17 g, 0,4 mmol), e acetato de potássio (1,6 g, 16 mmol). Borbulhou-se nitrogênio através da reação durante 10 minutos. Adicionou-se acetato de paládio (0,044 g, 0,20 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 6 horas. A reação foi filtrada através de um plugue de sílica-gel lavando-se com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O filtrado foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o éster borônico (0,97 g, 55 %).
[000718] Etapa 2: Ao éster borônico preparado na etapa 1 (0,78 g, 2,9 mmol) em THF (6 ml) adicionou-se água (24 ml) e metaperiodato de sódio (0,93 g, 4,4 mmol). A reação foi agitada durante 1 h e então adicionou-se 3M de HCl (aq.) (19 ml). A mistura foi agitada durante 45 minutos e então extraída com EtOAc. A camada aquosa foi então basificada com NaHCO3 saturado (aq.) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo dando o ácido borônico (0,34 g, 63 %).
[000719] Esquema 30:
Figure img0176
[000720] Etapa 1: Ao brometo (Tabela IIb, entrada 14) (0,15 g, 0,33 mmol) em um frasco de reação de micro-ondas adicionou-se t-butanol (1,5 ml), ácido 1-(t-butoxicarbonil)-indol-2-borônico (0,16 g, 0,60 mmol) e carbonato de potássio aquoso (2M, 0,25 ml, 0,50 mmol). Borbulhou-se nitrogênio através da mistura de reação durante 10 minutos. Adicionou-se PdCl2(dppf) (0,054 g, 0,066 mmol) e borbulhou-se nitrogênio através da reação durante 5 minutos. O vaso de reação foi tampado, aquecido a 65°C, e agitado durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca (MgSC ), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o produto biarila (0,12 g, 60 %).
[000721] Etapa 2: Ao produto preparado na etapa 1 (0,12 g, 0,20 mmol) em DCM (2 ml) adicionou-se TFA (2 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada em vácuo dando o Ex. 132 como um sal de TFA (0,078 g, 78 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,96 min, m/e = 387,0 (M+H). O resíduo foi purificado adicionalmente conforme necessário por meio de cromatografia de fase invertida [C18 5 % (2 volumes de coluna (VC), 5-100 % (10 VC, 100 (2 VC; ácido fórmico a 0,1 %/água//ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila].
[000722] Tabela XV: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 30 usando-se os brometos de arila e ácidos borônicos apropriados.
Figure img0177
[000723] Esquema 31:
Figure img0178
[000724] Etapa 1: A 7-azaindol (1,5 g, 12,7 mmol) em DMF (30 ml) a 0°C adicionou-se NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,56 g, 14 mmol).A reação foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois resfriada a -40°C (banho de resfriamento de EtOAc/CO2). Adicionou-se então (2-(Clorometóxi)etil) trimetilsilano (2,5 ml, 14 mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo.
[000725] O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica- gel (0-10 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o indol protegido com SEM (2,9 g, 91 %).
[000726] Etapa 2: Ao indol protegido com SEM preparado na etapa 1 (0,99 g, 4,0 mmol) em THF (10 ml) a -40°C adicionou-se n-BuLi (2,5 M em hexanos, 1,9 ml, 4,8 mmol). A mistura foi agitada a -40°C durante 1 h e então adicionou-se triisopropil borato (1,2 ml, 5,2 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto era agitada durante 18 h. À mistura de reação adicionou-se HCl 1N (aq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi ajustada em pH~5 usando-se NaHCO3 saturado (aq.). A mistura foi extraída com éter. Os extratos de éter combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-50 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o ácido indol borônico (0,20 g, 17 %).
[000727] Etapa 3: Ao brometo (Tabela IIb, entrada 14) (0,21 g, 0,46 mmol) em t-butanol (3 ml) [] um frasco de reação de micro-ondas adicionou- se o ácido borônico preparado na etapa 2 (0,20 g, 0,68 mmol) e 2M de K2CO3 (aq.) (0,34 ml, 0,68 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da reação durante 10 minutos. Adicionou-se PdCl2(dppf) (0,075 g, 0,092 mmol) e a reação foi fechada hermeticamente e aquecida a 65°C. Após 3 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura (MgSO), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-20 % de EtOAc/hex ao longo de 30 minutos) dando o produto de acoplamento (0,21 g, 74 %).
[000728] Etapa 4: Ao produto de acoplamento preparado na etapa 3 (0,086 g, 0,14 mmol) adicionou-se 4M de HCl em etanol (6 ml). A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 20 h. A reação foi concentrada em vácuo e então purificada por meio de cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:ácido fórmico) dando o Ex. 142 (0,030 g). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,67 min, m/e = 388,0 (M+H).
[000729] Esquema 32:
Figure img0179
[000730] Etapa 1: À nitropiridina (5,1 g, 30 mml) em DMF (5 ml) adicionou-se 1,1-metóxi-N,N-dimetilmetanamina (15 ml, 110 mmol). A reação foi aquecida a 130°C e agitada durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e então adicionada em um béquer de gelo. O sólido resultante foi isolado por meio de filtração dando produto (5,9 g, 88 %).
[000731] Etapa 2: À enamina preparada na etapa 1 (5,9 g, 26 mmol) em etanol (275 ml) adicionou-se 10 % de paládio sobre carbono, tipo Degussa (1,5 g). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (15 psi [103,5 kPa]) durante 15 minutos. A reação foi filtrada através de um leito de celite lavando-se com DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo dando o indol (4,3 g, 61 %).
[000732] Esquema 33:
Figure img0180
[000733] Etapa 1: O 4-azaindol foi protegido com o grupo SEM de acordo com o procedimento descrito na etapa 1 do Esquema 31.
[000734] Etapa 2: O indol protegido com SEM preparado na etapa 1 foi convertido ao ácido 2-borônico de acordo com o procedimento descrito na etapa 2 do Esquema 31.
[000735] Etapa 3: Ao ácido indol 2-borônico protegido com SEM preparado na etapa 2 (0,40 g, 1,37 mmol) em um frasco de reação de micro-ondas em t-butanol (3 ml) adicionou-se carbonato de potássio (2M, 0,6 ml, 1,1 mmol) e o bromotiofeno preparado no esquema 13 (0,36 g, 0,76 mmol). Borbulhou-se nitrogênio através da mistura de reação durante 10 minutos após o que se adicionou PdCl2(dppf) (0,12 g, 0,15 mmol). O vaso de reação foi tampado e aquecido a 65°C. A reação foi agitada durante 16 h e então resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM (2 ml) e adicionou-se (Boc)20 (166 mg). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada em vácuo dando um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-40 % de EtOAc/hex) dando uma mistura do produto desejado e produto bis-boc (360 mg). A mistura foi levada diretamente à etapa seguinte.
[000736] Etapa 4: A biarila preparada na etapa 3 (0,28 g, 0,43 mmol) foi aquecida em HCl 4N em etanol (12 ml) a 65°C durante 12 h. A reação foi concentrada em vácuo dando o material desejado e o intermediário N- hidroximetila indol. A mistura foi recolhida em acetona (2 ml) e etanol (1 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (0,15 g, 1,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então adicionada a NH4Cl saturado (aq.). A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa em gel (10 % de MeOH/DCM) dando o Ex. 143 (0,10 g, 57 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,67 min, m/e = 410,0 (M+H). (Alternativamente, o resíduo poderia ser purificado por meio de cromatografia de fase invertida [C18 5 % (2 volumes de coluna (VC), 5-100 % (10 VC, 100 (2 VC; ácido fórmico a 0,1 %/água/ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrila]).Tabela XVI: Usando-se as condições descritas no Esquema 33, os exemplos a seguir foram preparados a partir dos brometos de arila e ácidos aril borônicos apropriados.
Figure img0181
[000737] Esquema 34:
[000738] Etapa 1: A uma calda da anilina do Esquema 10a (95 mg, 0,20 mmol), ácido picolínico (30 mg, 0,25 mmol) e BOPCl (78 mg, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) a 0°C adicionou-se iPr2NEt (89 μL, 0,51 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi repartida entre CH2Cl2 e água. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via TLC preparativa (SiO2: 1:1 de hexanos:EtOAc) dando a amida (47 mg, 40 %) como um sólido branco.
[000739] Etapa 2: O Ex. 148 foi preparado como seu sal de TFA a partir do material acima usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 23. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,75 min, m/e = 393,0(M+H).Esquema 35:
Figure img0182
Exemplo 149
[000740] Etapa 1: A uma mistura de anilina à temperatura ambiente (Esquema 10, 0,1 g, 0,26 mmol), 2 ml de DCM, diisopropiletilamina (45 μL, 0,26 mmol), e trifluoroacetofenona (0,045 g, 0,26 mmol) adicionou-se lentamente, por gotejamento, tetracloreto de titânio (1,0 M em DCM, 0,26 ml, 0,26 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi então despejado na reação, formando um precipitado branco, que então foi filtrado através de celite. A celite foi lavada com DCM e o filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando o composto imina (0,051 g, 36 %).
[000741] Etapa 2: À imina preparada na Etapa 1 (0,051 g, 0,09 mmol) sob agitação em 2 ml de MeOH adicionou-se boroidreto de sódio (0,007 g, 0,18 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrada à secura em vácuo. A reação foi purificada por meio de RP HPLC preparativa (10-100 % de acetonitrila com ácido fórmico a 0,1 %/água com ácido fórmico a 0,1 % ao longo de 22 minutos) dando o produto amina. Este material foi tratado com 2 ml de 20 % TFA/DCM durante 1 hora, e então concentrado em vácuo dando o Exemplo 149 (mistura a 1:1 de diaesterômeros) como um sal de trifluoroacetato (39 mg, 75 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,97 min, m/e = 445,0 (M+H).Tabela XVII: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 35:
Figure img0183
[000742] Tabela XVIII: O Exemplo a seguir foi preparado como uma mistura de diaesterômeros usando-se a sequência a seguir: (1) Esquema 35, Etapa 1, (2) Esquema 11b, Etapa 2:
Figure img0184
Etapa 1: À anilina (Tabela IV, entrada 5 0,2 g, 0,5 mmol) sob agitação à temperatura ambiente em ácido acético glacial (5 ml) adicionou-se por gotejamento uma solução de nitrito de sódio (0,035 g, 0,5 mmol) em água (0,25 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente 6 h, depois concentrada à secura em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-100 % de EtOAc/hexanos ao longo de 30 minutos) dando o composto indazol como um sólido (0,060 g, 29 %).
[000743] Etapa 2: O material da etapa 1 (0,005g, 0,012 mmol) foi tratado de acordo com o Esquema 11b, etapa 2 dando o Exemplo 155 como o sal de TFA (0,005 g, 97 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,63 min, m/e = 312,0 (M+H). Esquema 37:
Figure img0185
[000744] Ao composto aminopiridina (Tabela IIIb, 0,068 g, 0,17 mmol) sob agitação em 1,68 ml de uma proporção a 4:1 de DMF:diisopropiletilamina à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de 5-cloropicolinoíla (Esquema 11b) e 1 cristal de DMAP. A reação foi aquecida a 50°C e agitada durante 48 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-60 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos, depois 60-100 % de EtOAc/hexanos 20-30 minutos) dando um produto de amida (0,014 g, 15 %). Este material foi tratado de acordo com o Esquema 11b, etapa 2 dando o Exemplo 156 (0,014 g, 97 %) como um sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método D): tR = 1,91 min, m/e = 443,0 (M+H). Tabela XIX: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 37 usando-se cloretos ácidos da Tabela IVj:
Figure img0186
Esquema 38:
Figure img0187
[000745] Ao Exemplo 154 (0,020 g, 0,04 mmol) sob agitação em 2 ml de EtOH adicionou-se 10 % de paládio sobre carbono (0,010 g). Esta solução foi submetida a uma atmosfera de hidrogênio (balão) e agitada durante 16 horas. A reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado à secura em vácuo e purificado por meio de RP HPLC preparativa (10-100 % de acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico /água com ácido fórmico a 0,1 % ao longo de 22 minutos) dando o Exemplo 159 como uma mistura de diaesterômeros como um sal de formiato (0,013 g, 65 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,92 min, m/e = 397,0 (M+H).
[000746] Esquema 39:
Figure img0188
[000747] Etapa 1: À anilina (Esquema 10, 0,1 g, 0,26 mmol) sob agitação em 3 ml de DCM adicionou-se trietilamina (54 μL, 0,39 mmol) e cloreto de 1-piperidinecarbonila (34 μL, 0,27 mmol), e a mistura foi deixada agitando durante 3 dias à temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-80 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando um produto de uréia (0,093 g, 72 %). Este composto foi então tratado de acordo com o Esquema 11b, Etapa 2 dando o Exemplo 160 (0,094 g, 98 %) como um sal de trifluoroacetato. Dados de LCMS: (método D); tR = 1,75 min, m/e = 398,2 (M+H).
[000748] Tabela XX: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 39 usando-se o cloreto de carbonila apropriado:
Figure img0189
Esquema 40:
Figure img0190
[000749] O composto de bromopiridina (Esquema 7a, etapa 6) 0,07 g, 0,16 mmol) juntamente com O-anisidina (22 μL, 0,19 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,003 g, 0,003 mmol), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila racêmica (0,004 g, 0,006 mmol), e t-butóxido de sódio (0,022 g, 0,22 mmol) foram agitados em um frasco de micro-ondas secado com chama, fechada hermeticamente, enxaguado com nitrogênio em 2 ml de tolueno anidro a 80°C durante 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, despejada em água, e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-60 % de EtOAc/hexanos ao longo de 20 minutos) dando produto de biarilamina (0,007 g, 9 %). Este material foi tratado de acordo com o Esquema 11b, Etapa 2 dando o Exemplo 162 como um sal de trifluoroacetato (0,007 g, 97 %). Dados de LCMS: (método D): tR = 1,80 min, m/e = 376,2 (M+H). Tabela XXI: Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os métodos no Esquema 40:
Figure img0191
Esquema 41:
Figure img0192
[000750] A anilina mostrada (Esquema 10) foi tratada de acordo com o Esquema 11b usando-se ácido 5-ciclopropilpirazina-2-carboxílico (Tabela IVg, entrada 4) dando, após separação, ambos, Exemplo 169 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,80 mm, m/e = 433,0 (M+H)] e Exemplo 168 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,83 min, m/e = 469,0 (M+H)] ambos como sais de TFA.Esquema 42:
Figure img0193
[000751] A anilina mostrada (Esquema 10) foi tratada de acordo com o Esquema 11b usando-se 3,5-dimetoxipiridina-2-ácido carboxílico (Esquema 11q) dando, após separação, ambos, o Exemplo 170 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,73 min, m/e = 452,0 (M+H)] e o Exemplo 171 [dados de LCMS: (método D): tR = 1,85 min, m/e = 438,0 (M+H)] ambos como sais de TFA.Esquema 43:
Figure img0194
[000752] Etapa 1: A uma mistura a -40°C de H2SO4 concentrado (100 ml) e HNO3 fumegante (100 ml) adicionou-se 1-(2,6-diflurofenil)etanona (20 g, 128 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -40°C durante 2 h, depois despejada lentamente sobre gelo. Aquela mistura foi diluída com DCM e as fases foram separadas. A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 aq. sat. e então extraída com DCM. Todas as porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas dando 1-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)etanona (26,3 g, 131 mmol, teórico) que foi usada sem purificação adicional.
[000753] Etapa 2: A nitrofenil cetona da etapa precedente foi tratada de acordo com o Esquema 1a, Etapa 1 [substituindo (S)-2-metil-2- propanossulfinamida por (R)-2-metil-2-propanossulfinamida] dando um produto cetimina (17,1 g, 44 % baseado em 1-(2,6-difluorofenil)etanona da Etapa 1).
[000754] Etapa 3: A cetimina da etapa 2 (17,1 g, 56,2 mmol) foi tratada de acordo com o Esquema 1a, Etapa 3 dando o produto de adição syn desejado (6 g, 20 %) e também como uma mistura de diaestereômeros syn e anti (6 g,: 1, 20 %).
[000755] Etapa 4: A uma solução do produto de adição syn da Etapa 3 (2,71 g, 5,1 mmol) em 25 ml de etanol adicionou-se 10 % de Pd/C (298 mg). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de balão de H2 de um dia para o outro. Após filtração através de Celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por meio de coluna de flash em sílica (60 %-100 % de EtOAc/hexanos) dando o produto de anilina (1,75 g, 68 % de rendimento).
[000756] Etapa 5: Uma mistura da anilina da Etapa 4 (4 3 mg, 0,9 mmol), ácido 3,5-difluoropicolínico (215 mg, 1,4 mmol), e BOPCl (527 mg, 2,07 mmol) em 4 ml de piridina foi agitada de um dia para o outro. Após ser extinta com HCl 1N (aq.), a mistura foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de coluna de flash em sílica (40 % de EtOAc/hexano) dando um produto de amida (431 mg, 74 % de rendimento).
[000757] Etapa 6: A uma solução do material acima (431 mg, 0,67 mmol) em 3 ml de DCM e 1 ml de metanol adicionou-se HCl 4N em dioxano (1 ml, 4,0 mmol). Após a mistura ser agitada durante 1 h ela foi concentrada. Esta amostra foi tratada com uma mistura de TFA (4 ml) e ácido tioglicólico (0,46 ml, 6,7 mmol). Após a mistura ser agitada durante 4 h ela foi concentrada. O resíduo bruto foi neutralizado por meio de adição cuidadosa de solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, as porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas a um produto de amina que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[000758] Etapa 7: Ao material da etapa 6 (presumido como sendo 0,67 mmol) em 5 ml de DCM adicionou-se isotiocianato de benzoíla (0,12 ml, 0,87 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após ela ser concentrada, o resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol, e adicionou-se metóxido de sódio (25 % em metanol, 0,37 ml). A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Ela foi extinta com 2 gotas de ácido acético. Após a mistura ser concentrada, o bruto foi diluído com carbonato de sódio saturado, e extraído com DCM. As porções orgânicas combinadas foram purificadas sobre sulfato de magnésio e concentradas dando um produto de isotiouréia que foi usado na etapa subsequente sem purificação.
[000759] Etapa 8: A uma solução do material da etapa 7 (presumido como sendo 0,67 mmol) em 5 ml de etanol adicionou-se iodeto de metila (0,05 ml, 0,8 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e então diluída com sódio bicarbonato saturado. Após a mistura ser extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo bruto foi dissolvido em 5 ml de etanol, e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2 h. A mistura foi então diluída com bicarbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de HPLC de fase invertida (C18 compressão radial, de 10 % a 100 % de MeCN/água com TFA a 0,1 %) dando o Exemplo 172 como um sal de TFA (40,3 mg, 14 % do produto da Etapa 5). LCMS (condições A): tR = 2,43 min, m/e = 458,3 (M+H). Tabela XXII: Os exemplos a seguir foram preparados a partir de 1-(2,6- difluorofenil)etanona usando-se métodos similares àqueles descritos no Esquema 43, substituindo-se o ácido apropriado na Etapa 5:
Figure img0195
Esquema 44
Figure img0196
[000760] Etapas 1-4: 1-(5-Metil-4-nitrotiofen-2-il)etanona, obtida por meio de nitração dentre 1-(5-metiltiofen-2-il)etanona de acordo com o procedimento da literatura (E. Campaigne, J. L, Diedrich, J. Am. Chem. Soc, 1951, 75, 5240-5243), foi convertida ao produto da etapa 4 usando-se procedimentos similares na seguinte sequência: (i) Esquema 1a, etapas 1-4, (ii) Esquema 3b.
[000761] Etapa 5: A uma solução do produto da etapa 4 (570 mg, 1,37 mmol) em MeOH (25 ml) adicionou-se 10 % de Pd(OH)2/C (250 mg), e a reação foi agitada em um agitador de Parr sob uma atmosfera de H2 (50 psi [345 kPa]) durante 18 h. A reação foi filtrada por sobre um leito de celite, o resíduo de filtração foi enxaguado com MeOH e as camadas orgânicas combinadas concentradas em pressão reduzida dando um resíduo (423 mg, 80 %). A uma solução deste resíduo (423 mg, 1,08 mmol) em tolueno (3 ml) adicionou-se KOAc (85 mgs 0,86 mmol), anidrido acético (0,205 ml, 2,16 mmol) e nitrito de t-butila (0,145 ml, 1,2 mmol). A reação foi agitada a 90°C durante 4,5 h, depois resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Após filtração através de celite, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida dando um resíduo que foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc). A mistura resultante de materiais acetilados e desacetilados (298 mg) foi dissolvida em THF (5 ml) e tratada com LiOH 1M aquoso (2 ml) durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc, as camadas separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (1 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, e concentradas em vácuo para resultar no produto da etapa 5 (282 mg, 65 %).
[000762] Etapa 6: Sódio hidreto (60 % em óleo mineral, 20 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da etapa 5 (78 mg, 0,195 mmol) em DMF (2 ml) à temperatura ambiente. Após 5 min adicionou-se 2- fluoro-5-bromopiridina (54 mg, 0,306 mmol) e a reação foi agitada durante 19 h à temperatura ambiente, depois extinta com água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (aq.), salmoura, e então secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. A uma solução deste resíduo em MeOH adicionou-se 10 % de Pd(OH)2/C (110 mg), e a reação foi agitada sob uma atmosfera de balão de H2 durante 72 h. O catalisador foi removido por meio de filtração sobre celite, e o filtrado concentrado em pressão reduzida dando uma mistura de intermediários regioisoméricos que foram separados por meio de cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de com hexanos:EtOAc). Cada regioisômero foi desprotegido de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11b, Etapa 2, depois submetido a cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de, 90: 10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando Exemplo 175 e Exemplo 176 como seus sais de TFA. LCMS para o Ex. 175 (condições D): tR = 1,80 min, m/e = 377,0 (M+H); LCMS para o Ex. 176 (condições D): tR = 1,78 min, m/e = 377,0 (M+H). Tabela XXIII: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 44 omitindo-se a porção de hidrogenação da etapa 6.
Figure img0197
Esquema 45:
Figure img0198
[000763] Etapa 1: A uma solução a -78°C de 1-fenil-1H-tieno [3,2-c]pirazol (1,94 g, 9,68 mmol), obtido de 3-bromotiofeno-2-carbaldeído de acordo com o procedimento da literatura (Lebedev et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 596-602), adicionou-se nBuLi (4,25 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, 10,65 mmol) ao longo de 5 min. Após 30 min a -78°C, adicionou-se N-acetilmorfolina (2,3 ml, 20 mmol) e a reação foi agitada durante 60 min a - 78°C, depois agitada durante 6 h enquanto se agitava lentamente à temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. e salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 85:15 de hexanos:EtOAc) dando 1-(1-fenil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5- il)etanona (682 mg, 2,81 mmol, 29 %) juntamente com o material de partida recuperado (823 mg, 4,13 mmol, 43 %).
[000764] Etapas 2-5: Estas etapas foram realizadas usando-se procedimentos similares à sequência a seguir: (i) Esquema 1a, etapas 1-4, (ii) Esquema 3b, omitindo-se a conversão ao carbamato de t-butila. O intermediário final foi submetido a cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 178 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 178 (condições D): tR = 1,82 mm, m/e = 376,0 (M+H). Esquema 46:
Figure img0199
[000765] Etapa 1: Adicionou-se CuI (7,6 mg, 0,04 mmol) a uma solução de iodoanilina (200 mg, 0,39 mmol, Esquema 10a), diisopropilamina (0,169 ml, 1,2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (28 mg, 0,04 mmol) e fenil acetileno (0,132 ml, 1,2 mmol) em dimetilacetamida (2 ml), e a reação foi agitada a 40°C durante 6 h. A reação foi diluída com solução de NaHCO3 aquoso sat. e EtOAc, depois filtrada sobre celite. Após enxaguar o resíduo com EtOAc, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas dando um resíduo que foi submetido subsequentemente a cromatografia em sílica-gel (10^20 % de EtOAc/hexanos) dando o intermediário anilino acetileno (181 mg, 95 %).
[000766] Etapa 2: Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,2 ml) a uma solução do produto da etapa 1 (181 mg, 0,37 mmol) em DCM (1 ml) à temperatura ambiente. Após 2 h, a reação foi concentrada em vácuo. Para partir do resíduo (50 mg, 0,13 mmol) em tolueno (1 ml) adicionou-se InBr3 (46 mg, 0,13 mmol), e a reação foi aquecida a 115°C durante 2 h. Após remover os voláteis em pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em MeOH, filtrado através de um filtro de PTFE e o filtrado foi submetido a cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 179 como seu sal de TFA (11,7 mg, 30 %). LCMS para o Ex. 179 (condições D): tR - 1,98 min, m/e = 387,2 (M+H).Esquema 47:
Figure img0200
[000767] Etapa 1: O intermediário anilino acetileno foi preparado da mesma maneira que no Esquema 46, Etapa 1 exceto que se usou isopropilacetileno em lugar de fenilacetileno.
[000768] Etapa 2: Ao intermediário anilino acetileno da Etapa 1 (100 mg, 0,22 mmol) em EtOH (1 ml) adicionou-se Au(Cl3 (133 mg, 0,44 mmol), e a reação foi aquecida ao 70°C durante 3 h. Após remover os voláteis em pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em MeOH, filtrado através de um filtro de PTFE e o filtrado foi submetido a cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente, 90: 10:0,1 a 0: 100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Exemplo 180 como seu sal de TFA (17,2 mg, 20 %). LCMS para o Exemplo 180 (condições D): tR = 2,04 min, m/e = 387,0 (M+H).Esquema 48:
Figure img0201
[000769] Etapa 1: O intermediário anilino acetileno foi preparado da mesma maneira que no Esquema 46, Etapa 1 exceto que se usou cicloproilacetileno em lugar de fenilacetileno.
[000770] Etapa 2: Ao intermediário anilino acetileno da Etapa 1 (54 mg, 0,11 mmol) em NMP (1 ml) adicionou-se t-butóxido de potássio (37 mg, 0,33 mmol), e a reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada dando um resíduo que foi submetido subsequentemente a cromatografia em sílica-gel (10^25 % de EtOAc/hexanos) dando o intermediário indol protegido com Boc (35 mg, 70 %). Este intermediário foi desprotegido de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11b, Etapa 2, depois submetido a cromatografia de fase invertida C18: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 181 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 181 (condições D): tR - 1,91 min, m/e = 351,2 (M+H).Tabela XXIV: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito nos Esquemas 46, 47 e 48.
Figure img0202
Esquema 49:
Figure img0203
[000771] Etapa 1: Anidrido trifluoroacético (2,34 ml, 16,85 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de anilina (5,5 g, 14,24 mmol, Esquema 10) e trietilamina (2,39 ml, 17,1 mmol) em DCM (30 ml) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2h, a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida dando um sólido (6,0 g), que foi dissolvido em DCM (10 ml) e agitado com TFA (2 ml) durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em H2SO4 concentrado (9 ml). Após resfriamento a 0°C adicionou-se lentamente, via funil de adição, uma mistura de HNO3 fumegante/H2SO4 conc. (1,26 ml / 3 ml). Após 40 min, a reação foi cuidadosamente extinta com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e concentradas em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (100 ml), e adicionou- se trietilamina (7,93 ml, 56,56 mmol) e di-t-butilcarbonato (3,09 g, 28,28 mmol). Após agitação durante 18 h à temperatura ambiente, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 80:20 a 75:25 de hexanos:EtOAc) dando uma mistura de material acetilado e desacetilado. A uma solução desta mistura em MeOH (100 ml) à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de K2CO3 (5 g, 36 mmol) em água (20 ml), e a reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com HCl 1 M (aq.) e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, e concentrada em pressão reduzida dando o produto (3,3 g, 54 %).
[000772] Etapa 2: A uma solução do produto da etapa 1 (600 mg, 1,39 mmol) em EtOAc/EtOH (10 ml/10 ml) adicionou-se 5 % de Pd/C (300 mg) e a mistura resultante foi agitada em um agitador de Parr durante 4 h sob uma atmosfera de 45 psi [310,5 kPa] de H2. O catalisador foi removido por filtração sobre celite, o resíduo foi enxaguado com EtOAc, e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 95:5 a 90:10 de hexanos:EtOAc) dando o produto (377 mg, 68 %).
[000773] Etapa 3: A uma solução do produto da etapa 2 (150 mg, 0,37 mmol) em piridina (3 ml) adicionou-se ácido 3,3,3-trifluoropropiônico (0,032 ml, 0,37 rnmol) e cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (188 mg, 0,74 mmol). Após agitação durante 18 h à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 60:40 a 30:70 de hexanos:EtOAc) dando uma mistura de amidas (102 mg, 54 %). Esta mistura foi dissolvida em AcOH glacial (2 ml) e aquecida a 130°C durante 1 h. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida, e o resíduo resultante purificado por meio de cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de, 90: 10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 190 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 190 (condições D): tR = 1,29 min, m/e = 394,2 (M+H).Tabela XXV: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 49.
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Esquema 50:
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Etapa 1: Tiofosgênio (0,320 ml, 4,21 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura bifásica de NaHCO3 aquoso saturado e uma solução de dianilina (1,566 g, 3,90 mmol, Esquema 49, Etapa 2) em DCM (15 ml). Após 1 h à temperatura ambiente, as fases foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, depois secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida dando a tiouréia (1,604 g, 93 %).
[000774] Etapa 2: Carbonato de potássio (750 mg, 5,43 mmol) foi adicionado a uma solução da tiouréia da Etapa 1 (1,604 g, 3,62 mmol) em DMF (18 ml) à temperatura ambiente. Após 10 min, adicionou-se uma solução de iodeto de metila (0,23 ml, 3,68 mmol) em DMF (2 ml) ao longo de 10 min, e a reação foi agitada durante 90 min. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida (1,725 g). O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 100:0 a 60:40 de hexanos:EtOAc) dando a tiometiluréia (846 mg, 51 %).
[000775] Etapa 3: Adicionou-se ácido meta-cloroperoxibenzóico (72 %, 150 mg, 0,63 mmol) à temperatura ambiente a uma solução da tiometiluréia da etapa 2 (100 mg, 0,21 mmol) em DCM (5 ml). Após 1 h, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x), salmoura, e secada sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida dando um resíduo (150 mg) que foi submetido adicionalmente a cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de, 90: 10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 196 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 196 (condições D): tR = 1,41 min, m/e = 390,0 (M+H).
[000776] Esquema 51:
Figure img0206
[000777] Etapa 1: Uma solução de oxona (peroximonossulfato de potássio, 3,2 g, 5,20 mmol) em água (10 ml) foi adicionada à temperatura ambiente a uma solução da tiometiluréia do Esquema 50, etapa 2 (755 mg, 1,65 mmol) em MeOH (10 ml). Após 1 h, a mistura foi filtrada sobre celite, a torta de filtração foi enxaguada com EtOAc, e o filtrado foi diluído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, secadas sobre MgSO4 e concentradas em pressão reduzida dando o intermediário (681 mg) com 84 % de rendimento.
[000778] Etapa 2: O produto da Etapa 1 (93 mg, 0,19 mmol) foi desprotegido usando-se um método similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. Após a desproteção o resíduo resultante foi concentrado em vácuo, e adicionou-se trietilamina (0,132 ml, 0,95 mmol) e fenol (90 mg, 0,95 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 22 h, depois resfriada à temperatura ambiente. O resíduo foi submetido a cromatografia de fase invertida (C18: eluição de gradiente de, 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de água:MeCN:TFA) dando o Ex. 197 como seu sal de TFA. LCMS para o Ex. 197 (condições D): tR = 1,78 min, m/e = 404,2 (M+H). Tabela XXVI: Os exemplos a seguir foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 51, substituindo fenol na Etapa 2 por tiofenol ou anilina, respectivamente.
Figure img0207
Esquema 52:
Figure img0208
[000779] Etapa 1: A uma suspensão de 4-cloro-5H-pirrol[3,2- d]pirimidina (1,53 g, 10,0 mmol) em 30 ml de THF adicionou-se NaH (560 mg, 14,0 mmol, 60 % em óleo mineral) por porção sob N2. Após a mistura ser resfriada a 0°C adicionou-se benzil clorometil éter (1,71 ml, 13,0 mmol). Em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h (monitorada por meio de TLC 40 % de EtOAc/Hex). Adicionou-se 8 ml de MeOH anidro na mistura de reação, seguido de NaH (400 mg, 10,0 mmol, óleo mineral a 60 %) em porções. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após ser extinta com NH4Cl sat. a mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (aq.), salmoura, depois secada (MgSO4) e concentrada. Cromatografia em sílica-gel (eluição com 0-30 % de EtOAc/Hex) deu produto 5-(benziloximetil)-4- metóxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina (2,36 g).
[000780] Etapa 2 e 3: 5-(Benziloximetil)-4-metóxi-5H-pirrol[3,2- d]pirimidina foi tratada de acordo com o Esquema 31, Etapas 2 e 3 dando um produto biarila.
[000781] Etapa 4: A uma solução do material da etapa 3 (26 mg, 0,039 mmol) em 8 ml de DCM adicionou-se uma suspensão de AlCl3 (52 mg, 0,39 mmol) em 4 ml de DCM. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h adicionou-se 3 ml de água. A mistura de reação foi basificada com NaHCO3 e extraída com DCM (3x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4), e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (10 % de 2N NH3 MeOH em DCM) dando Exemplo 200 (10 mg). LCMS (condições E): tR = 0,60 min, m/e = 441,0 (M+H).Esquema 53:
Figure img0209
[000782] Etapa 1: A anilina do Esquema 10 e o ácido (Entrada 3, Tabela IVb) foram acoplados usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 1.
[000783] Etapa 2: Em um vaso de pressão contendo uma solução da amida da etapa 1 (181 mg, 0,28 mmol) em EtOH (15 ml) adicionou-se 10 % de Pd/C (50 % de água-tipo Degussa). O vaso foi fechado hermeticamente, evacuado e retro-enchido com N2 (3x). Então o vaso foi evacuado e retro- enchido com H2 (3x). O vaso foi pressurizado com H2 a 50 psi [345 kPa] e agitado à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash (SiO2: eluição de gradiente de 100:0 a 1:1 de hex.:EtOAc) dando o composto hidróxi (24 mg, 15 %).
[000784] Etapa 3: Exemplo 201 foi preparado do produto da etapa 2 (24 mg) usando-se um procedimento similar àquele descrito no Esquema 11b etapa 2. O produto bruto foi purificado via cromatografia de flash de fase invertida (C18; eluição de gradiente de 95:5:0,1 a 0:100:0,1 de H2O:MeCN:ácido fórmico) dando Exemplo 201 (11 mg, 51 %) como o sal de formiato.Condições de LC/MSMétodo A:Coluna: Gemini C-18, 50 x 4,6 mm, 5 mícrons, obtida da Phenomenex.Fase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em águaB: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrilaGradiente: de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 5 min. Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção de UV: 254 nmESI-MS: espectrometria de massa-cromatografia líquida de ionização por eletrospray (ESI-LC/MS) foi realizada em um espectrômetro de massa quadrupolo simples PE SCIEX API-150EX.Método B:Coluna: Waters SunFire C-18 4,6 mm x 50 mmFase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em águaB: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrilaGradiente: 90:10 (A:B) durante 1 min, 90:10 a 0:100 (A:B) ao longo de 4 min, 0:100 (A:B) durante 2 min.Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção de UV: 254 nmEspectrômetro de massa: Finnigan LCQ Duo electrospray.Método C:Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uMFase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em águaB: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrilaGradiente: 90:10 (A:B) durante 0,3 min, de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 5,1 min, 5:95 (A:B) durante 1,2 min.Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção de UV: 254 e 220 nmEspectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.Método D:Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uMFase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em águaB: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrilaGradiente: 90:10 (A:B) durante 0,3 min, de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 1,2 min, 5:95 (A:B) durante 1,2 min.Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção de UV: 254 e 220 ranEspectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.Método E:Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uMFase móvel: A: 0,05 % de ácido trifluoroacético em águaB: 0,05 % de ácido trifluoroacético em acetonitrilaGradiente: 90:10 (A:B) durante 0,1 min, de 90:10 a 5:95 (A:B) ao longo de 1,0 min, 5:95 (A:B) durante 0,36 min.Taxa de fluxo; 2,0 ml/minDetecção de UV: 254 e 220 nmEspectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.Método F:Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (3,0 x 50 mm) 1,8 uMFase móvel: A: 0,05 % de ácido fórmico em águaB: 0,05 % de ácido fórmico em acetonitrilaGradiente: 90: de 10 a 5:95 (A:B) ao longo de 1,5 min, 5:95 (A:B) durante 1,2 min.Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção de UV: 254 e 220 ranEspectrômetro de massa: Agilent 6140 quadrupolo.
Ensaios
[000785] O protocolo que foi usado para determinar os valores indicados é descrito como a seguir.Ensaio BACE1 HTRF FRETReagentesacetato de Na+ pH 5,0 1 % de Brij-35 GlicerolSulfóxido de dimetila (DMSO)Domínio catalítico de BACE1 solúvel humano recombinante (>95 % puro)Substrato de peptídio mutante sueco APP (QSY7-APPswe-Eu): QSY7-EISEVNLDAEFC-európio-amida
[000786] Usou-se um ensaio FRET homogêneo com intervalo de tempo para determinar valores de IC50 para inibidores do domínio catalítico BACE1 humano solúvel. Este ensaio monitorou o aumento da fluorescência em 620 nm que resultou da clivagem de BACE1 de um substrato FRET de peptídio mutante APPswedish APPswe (QSY7-EISEVNLDAEFC-európio-amida). Este substrato continha uma porção N-terminal QSY7 que serviu como um elemento de extinção do fluoróforo de európio C-terminal (620 nm Em). Na ausência de atividade de enzima, a fluorescência a 620 nm foi baixa no ensaio e aumentou linearmente ao longo de 3 horas na presença de enzima BACE1 não-inibida. A inibição da clivagem de BACE1 do substrato QSY7-APPs e- Eu por meio de inibidores foi manifestada como uma supressão de fluorescência a 620 nm.
[000787] Concentrações variáveis de inibidores a 3x a concentração final desejada em um volume de 10 ul foram pré-incubadas com domínio catalítico BACE1 humano purificado (3 nM em 10 μl) durante 30 minutos a 30°C em tamponador de reação contendo 20 mM de acetato de sódio pH 5,0, 10 % de glicerol, 0,1 % de Brij-35 e 7,5 % de DSMO. Reações foram iniciadas por meio de adição de 10 μl de substrato 600 nM QSY7-APPswe-Eu (200 nM final) dando um volume de reação de 30 μl em uma placa de 384 poços Nunc HTRF. As reações foram incubadas a 30°C durante 1,5 hora. A fluorescência a 620 nm foi então lida em uma leitora de placas Rubystar HTRF (BMG Labtechnologies) usando-se um retardo de 50 μs seguido de uma janela de tempo de aquisição de 400 milissegundos. Os valores IC50 para o inibidor foram derivados de análise de regressão não-linear de curvas concentração-resposta, valor Ki foram então calculados a partir de valores IC50 usando-se a equação de Cheng-Prusoff usando um valor em μm previamente determinado de 8 μM para o substrato QSY7-APPswc-Eu em BACE1.
[000788] Todos os compostos exemplares da invenção foram testados (exceto os exemplos 8, 9, 10, 14b, 14c, 14d, 14e, e 14f) neste ensaio BACE-1 e apresentaram valores K1 inferiores a cerca de 7,5 μM e superiores a cerca de 0,5 nM neste ensaio. Todos os compostos exemplares, exceto os exemplos 19, 40x, 98, 101, e 189 apresentaram valores K1 inferiores a cerca de 5 μM neste ensaio. Alguns dos compostos exemplares apresentaram valores Ki inferiores a cerca de 4 μM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 3 μM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 2 μM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 1 μM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 500 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 300 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 200 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 100 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 50 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 10 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 5 nM neste ensaio. O composto do Exemplo 45 apresentou um valor Ki de cerca de 26 nM neste ensaio. O composto do Exemplo 47 apresentou um valor Ki de cerca de 6,5 nM neste ensaio.
Ensaio BACE-2
[000789] As IC50s para inibidores em autoBACE-2 humano purificado foram determinados em um ensaio de proteólise de ponto de viragem com intervalo de tempo que mede a hidrólise do substrato de peptídio QSY7- EISEVNLDAEFC-Eu-amida (ensaio BACE-HTRF). A hidrólise mediada com BACE deste peptídio resulta em um aumento da fluorescência relativa (RFU, relative fluorescence) a 620 nm após excitação com luz a 320 nm. Compostos inibidores, preparados a 3x a concentração final desejada em 1x tamponador de ensaio BACE (20 mM de acetato de sódio pH 5,0, 10 % de glicerol, 0,1 % de Brij-35) suplementados com 7,5 % de DMSO foram pré- incubados com um volume igual de enzima autoBACE-2 diluído em 1x tamponador de ensaio BACE (concentração final de enzima 1 nM) em placas NUNC pretas de 384 poços durante 30 minutos a 30°C. O ensaio foi iniciado por meio de adição de um volume igual do substrato QSY7- EISEVNLDAEFC-Eu-amida (concentração final de 200 nM, Km=8 μM para 4 μM para autoBACE-2) preparado em 1x tamponador de ensaio BACE suplementado com 7,5 % de DMSO e incubado durante 90 minutos a 30°C. DMSO esteve presente a uma concentração final de 5 % no ensaio. Após excitação a laser dos poços de amostra a 320 nm, o sinal de fluorescência a 620 nm foi coletado durante 400 ms após um retardo de μs em uma leitora de placas RUBYstar HTRF (BMG Labtechnologies). Dados de RFU brutos foram normalizados para valores de RFU máximos (1,0 nM de BACE/DMSO) e mínimos (sem enzima/DMSO). IC50s foram determinados por meio de análise de regressão não-linear (dose-resposta sigmóide, rampa variável) de dados percentuais de inibição com valores mínimos e máximos ajustados em 0 e 100 porcento, respectivamente. IC50s similares foram obtidos quando se usou dados de RFU brutos. Os valores Ki foram calculados a partir de IC50 usando-se a equação de Cheng-Prusoff.
[000790] Todos os compostos exemplares da invenção foram testados neste ensaio BACE-2 exceto para os exemplos a seguir: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 15, 16, 17, 19, 40a, 40b, 40ea, 40h, 40o, 40p, 40q, 40u, 40w, 40x, 40y, 40aa, 40au, 40cc, 40co, 40cp, 40cy, 40dj, 40gy, 40gz, 40ha, 40hb, 40hc, 40ih, 41, 43, 45, 49, 60, 61, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 105, 108, 109, 109, 1 15, 1 16, 117, 122, 123, 125, 130b, 137, 138, 143, 145, 161b, 176, 179, 182, 189, 192, 194, 195, 199. Dos compostos exemplares da invenção que foram testados neste ensaio BACE-2, todos apresentaram valores Ki inferiores a cerca de 900 nM e superiores a cerca de 0,04 nM neste ensaio. Todos os compostos exemplares que foram testados neste ensaio, exceto os exemplos 40ex, 40do, 160, 161a, 164, e 197, apresentaram valores Ki inferiores a cerca de 500 nM neste ensaio. Alguns do compostos exemplares apresentaram valores Ki inferiores a cerca de 200 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 100 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 50 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 25 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 10 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 5 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 1 nM neste ensaio; outros inferiores a cerca de 0,5 nM neste ensaio. O composto do Exemplo 47 apresentou um valor Ki de cerca de 1 nM neste ensaio.
[000791] Verificou-se com surpresa que os compostos inéditos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam propriedades que, espera- se, os tornem vantajosos como inibidores de BACE e/ou para os vários métodos usados aqui.
Aβ40 cortical
[000792] Verificou-se, com surpresa e vantajosamente, que os compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam eficácia aperfeiçoada na diminuição da produção de Aβ40 no córtex cerebral em relação a análogos de iminopirimidona. Usou-se os procedimentos a seguir. Resultados são mostrados na tabela abaixo.
Coleta de tecido de rato
[000793] Ratos CD machos (~100 g; Crl:CD(SD); Charles River Laboratories, Kingston, NY) foram alojados em grupos e aclimatados ao vivário durante de 5 a 7 dias antes do uso em um estudo. Compostos foram formulados em 20 % de hidroxipropil-β-ciclodextrina e administrados oralmente com um volume de dosagem de 5 ml/kg para ratos. Três horas após a administração da droga, ratos foram eutanizados com CO2 em excesso. O cérebro foi removido do crânio e imediatamente congelado em gelo seco. Todos os tecidos foram armazenados a -70°C até à quantificação de Aβ.
A determinação dos níveis de Aβ40 em córtex de rato por ELISA
[000794] A medição do Aβ1-40 (Aβ40) endógeno de rato em córtex baseou-se no anticorpo 585 (Ab585, BioSource), n° de catálogo NONO585), que reconhece especificamente a sequência N-terminal de Aβ40 de roedor, e o anticorpo monoclonal, G2-10, que reconhece especificamente a ponta C livre de Aβ40. Ab585 foi marcado com biotina (b-Ab585) dialisando-se primeiro a amostra de anticorpo extensivamente versus PBS (pH 7,8) para remover as impurezas, seguido de diluição a uma concentração de proteína entre 1 e 2 mg/ml de proteína. EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin (Pierce) foi dissolvido em PBS (pH 7,8) a uma concentração de 1 mg/ml imediatamente antes do uso. Ab585 foi marcado com EZ-Link Sulfo-NHS-LC-biotin usando-se uma relação de 10:1 de biotina-anticorpo por meio de incubação à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação de marcação foi extinta por meio da adição de glicina 1,0 M a uma concentração final de 0,1 M seguido de 10 minutos de incubação à temperatura ambiente. A glicina foi removida por meio de diálise extensiva versus PBS.
[000795] O uso do ensaio imunológico baseado em Luminex para a medição de Aβ40 cortical de rato exigiu que o anticorpo G2-10 fosse marcado com Bio-Plex COOH Bead 25 (Bio-Rad laboratories, n° de catálogo 171506025). O anticorpo foi acoplado às pérolas usando o kit Bio-Plex Amine Coupling Kit (Bio-Rad) de acordo com as recomendações do fabricante.
[000796] Os níveis de Aβ40 de córtex de rato foram medidos a partir de extratos de guanidina HCl de córtices individuais de rato usando-se um ensaio de imunodetecção baseado em Luminex. Cérebros de rato foram descongelados rapidamente a 37°C e ambas as regiões, medial do cérebro e posterior do cérebro, foram removidas. O material restante, consistindo primariamente de córtex (~800 mg) foi passado pelo procedimento de extração em guanidina.
[000797] Córtices foram adicionados em um tubo BioPur de 2 ml (Eppendorf) juntamente com uma bola de aço revestida com cromo de 6,35 mm e 1,0 ml de tamponador de homogeneização de sacarose (20 mM de HEPES [pH 7,5], 50 mM de KCl, 50 mM de sacarose, 2 mM de EDTA, 2 mM de EGTA suplementado com inibidores de protease completa [Roche, livre de EDTA]). Amostras foram então homogeneizadas por meio de agitação durante 1,5 min a 30 ciclos/s em um misturado de tecido MM300 (Retsch®). O homogeneizado cortical resultante foi extraído com guanidina- HCl por meio de misturação de 67 μl de homogeneizado com 133 μl de Guanidina HCl 5 M, 50 mM de Tris HCl (pH 8,0). Para maximizar a eficiência da extração de Aβ, amostras foram submetidas a agitação suficiente para se obter um vórtice e, depois, sonificadas durante 2 minutos em um banho de gelo usando-se um sonificador Ultrasonics XL cup horn sonicator com um ajuste de potência de 8 (Heat Systems, Inc.). O material insolúvel foi removido por meio de ultracentrifugação usando-se um rotor TLA-55 em uma centrífuga de bancada TL-100 (Beckman) a 100.000 x g durante 30 minutos. Então o sobrenadante resultante foi, ou diluído a 1:10 em guanidina HCl 5 M, 0,05 M de Tris HCl (pH 8,0) para análise de proteína (ensaio de proteína BCA, Pierce Biochemicals) ou ensaiados puros para determinação de níveis de Aβ40. O ensaio Aβ40 em roedor Luminex foi realizado como a seguir. Primeiramente, placas de ligação de filtro com 96 poços (Miliipore, n° de catálogo MSBVN12) foram umectadas com 100 μl de tamponador 1x LAβ40 (0,05 M de HEPES [pH 7,5], 0,2 % de BSA, 0,2 % de Tween-20, 0,15 M de NaCl) por meio de filtração a vácuo em um coletor de 96 poços Miliipore. O fundo da placa foi fechado hermeticamente e adicionou-se 100 μl de 1x tamponador LAp40 em cada poço, seguido da adição de 50 μl cada de pérolas G2-10:COOH (1000 pérolas/poço) e 50 μl de b-Ab585 a 0,5 g/ml em 1x tamponador LAβ40. Adicionou-se Guanidina HCl a padrões Aβ40 de roedor sintético de forma a controlar o efeito da guanidina em extratos de cérebro para avaliar o desempenho do ensaio. Dez microlitros de extrato cortical, padrões de Aβ40 de roedor, ou extrato cortical de camundongos 'com expressão inibida' [knockout] para proteína precursora do amilóide (para definir a imunorreatividade de fundo) foram adicionados em cada poço. Placas foram cobertas e incubadas de um dia para o outro a 4°C. Após a incubação, poços foram limpados com vácuo e lavados duas vezes com 100 μl de 1x tamponador LAβ40 em um coletor Millipore. Estreptavidina conjugada com ficoeritrina (estreptavidina-PE, BioRad) para detecção de b- Ab585 ligado foi diluída 100 vezes em 1x tamponador LAβ40 e adicionou-se 50 μl em cada poço, e isto foi incubado durante 1 hora à temperatura ambiente com agitação. A PE-estreptavidina não ligada foi removida com três lavagens de 100 μl com tamponador de ensaio de citocina (BioRad). Pérolas lavadas foram ressuspensas em 125 μl de tamponador de ensaio de citocina por meio de agitação em um agitador de microplaca. Placas foram lidas em um sistema de conjunto de suspensão BioPlex (BioRad) com pérolas de região-alvo ajustadas a 40 pérolas/região e a ponta superior da passagem DD ajustada em 10.000. Dados de fluorescência brutos foram analisados usando análise de regressão não-linear, e os níveis absolutos de Aβ40 foram extrapolados da curva padrão usando GraphPad Prism 4.0.2. Quantidades absolutas de Aβ1-40 são expressas como picogramas nteO micrograma de proteína. Valores percentuais de alteração para cada composto foram calculados por meio de normalização do nível médio absoluto de Aβ1-40 cortical em cada coorte tratada com composto com relação aos níveis médios absolutos de Aβ1-40 cortical na coorte-veículo. Resultados comparativos são mostrados na tabela abaixo. "NT" significa não testado.
Figure img0210
Figure img0211
Permeabilidade bidirecional de Caco-2
[000798] Verificou-se que compostos da invenção apresentam suscetibilidade inesperadamente reduzida ao efluxo por glicoproteína P (P-gp) versus compostos apresentando uma porção iminopirimidinona que, de outra forma, são estruturalmente idênticos. P-gp é encontrada, entre outros locais, na barreira sangue-cérebro, e suscetibilidade reduzida ao efluxo por esta proteína é uma característica desejável de compostos com ação central (A. Schinkel Advanced Drug Delivery Reviews 1999, 36, 179-194). Usou-se os procedimentos a seguir. Resultados são mostrados na tabela abaixo.
Permeabilidade bidirecional de Caco-2
[000799] A permeabilidade bidirecional com potencial de efluxo de compostos selecionados da invenção vs. outras iminopirimidinonas de outra forma estruturalmente idênticas (referidas coletivamente como compostos de teste, mostradas na tabela abaixo) foi avaliada usando-se a linha de células Caco-2. As células Caco-2 foram mantidas em DMEM (Meio Eagle Modificado Dulbecco) contendo 10 % de soro bovino fetal, 1 % de aminoácidos não-essenciais, 2 mM de L-glutamina, e 1 % de penicilina-estreptomicina em uma incubadora a ~37°C, em uma atmosfera de CO2 a 5 % e cerca de 90 % de umidade relativa. O meio de cultura de células foi trocado três vezes por semana. Monocamadas de células Caco-2 foram desenvolvidas em filtros de polietileno tereftalato usando-se placas de inserto de cultura de células de 24 poços BD Falcon™ Cell Culture Insert Plates (área de inserto de 0,33 cm2, tamanho de poros de 1 μm; BD Biosciences, Bedford, MA). O meio de cultura da placa foi trocado em dias alternados até ser usado para o experimento de transporte (21-28 dias após a semeadura).
[000800] O tamponador de transporte (TM, transport buffer) foi solução salina balanceada de Hank (HBSS) com 10 mM de HEPES e 25 mM de glicose (pH 7,4) para dosagem e TM com 4 % de albumina de soro bovino para o receptor (pH 7,4). A permeabilidade bidirecional dos compostos de teste foi testada a concentrações de 1, 10 e 100 μM em triplicata com incubação de 2 horas. A integridade da monocamada de células foi monitorada por meio de resistência elétrica trans-epitelial pré- e pós-experimental, e permeabilidade de amarelo lúcifer (LY, Lucifer Yellow) pós-experimental com 1 h de incubação. Amostras de artigos de teste foram analisadas usando LC-MS MS, e a concentração de LY foi medida usando-se uma leitora de ensaios Perkin Elmer HTS 7000 Plus Bio Assay Reader (Waltham, MA) com um comprimento de excitação e de emissão de 485 nm e 538 nm, respectivamente.
[000801] A permeabilidade aparente, valores da relação de efluxo e recuperação foram calculados usando-se as seguintes equações:
Figure img0212
em que, dCR/dt: A rampa da concentração acumulativa no compartimento receptorversus tempo de incubação (μM*s-1)Cohr: Concentração do doador (μM) imediatamente após a dosagemCD, final: Concentração do doador (μM) ao término da incubaçãoS: Área superficial da membrana (cm2)VD: Volume do compartimento doador (ml)VR: Volume do compartimento receptor (ml)Papp_BLtoAp: Permeabilidade do transporte basolateral (BL) para apical (AP)Papp_APtoBL: Permeabilidade do transporte de AP para BL
Avaliação da inibição do efluxo de P-gp usando ensaio de permeabilidade bidirecional de Caco-2
[000802] Realizou-se um estudo preliminar para avaliar os compostos na tabela abaixo como potenciais substratos de P-gp usando o ensaio de transporte bidirecional de Caco-2. Usou-se digoxina como um substrato de P-gp de sonda. A solução de dosagem de 3H-digoxina foi preparada diluindo-se um estoque de digoxina DMSO com TM e/ou as soluções de inibidor, e titulação com 3H- digoxina (concentração final de digoxina foi de 5 μM com 0,5 μCi/ml radioatividade). Duas concentrações de compostos de teste (5 e 50 μM) foram preparadas diluindo-se uma solução de consumo de DMSO com TM (pH 7,4). A permeabilidade bidirecional de Caco-2 da 3H-digoxina com ou sem composto de teste como inibidor foi medida como descrito na seção 'Permeabilidad bidirecional de Caco-2'. A radioatividade total para cada amostra foi contada usndo-se um analisador de cintilação líquida Packard 2250CA Tri-Carb Liquid Scintillation Analyzer.
[000803] O percentual de inibição do efluxo de digoxina foi calculado usando-se a seguinte equação:
Figure img0213
em que,Papp_BLtoAP: Permeabilidade da digoxina do transporte de BL para APPapp_BLtoAP: Permeabilidade da digoxina do transporte de BL para APP inhibitior Permeabilidade da digoxina com inibidor do transporte de BLapp_BLtoAP para AP:
Figure img0214
Figure img0215
Estabilidade em solução
[000804] Verificou-se com supresa e vantajosamente que os compostos de dióxido de iminotiadiazina da invenção apresentam estabilidade aperfeiçoada em solução (p. ex., por meio de resistência à hidrólise) em comparação com iminopirimidinonas estruturalmente similares. Usou-se os seguintes procedimentos comparativos. Resultados são reportados como Exemplos A e B abaixo.
[000805] Preparou-se uma solução de consumo de 1,05 mg/ml (5 ml) do Ex. 45 em MeOH. Da solução de consumo retirou-se 1,25 ml e isto foi diluído a 25 ml com a adição de 23,75 ml de tamponador de fosfato 10 mM (pH 7,4)/MeOH (70/30 vol./vol.). Esta nova solução foi dividida em três. Uma solução foi incubada a 4°C, outra incubada a 25°C e a terceira incubada a 40°C. Cada solução foi analisadas por meio de LC MS após o dia 1, dia 2 e dia 6 e comparada com uma curva de calibração padrão para o Ex. 45.
[000806] Exemplo A: Estudos de estabilidade comparando o Exemplo Exemplo 45 com o Composto Z:
[000807] No estudo a seguir, a estabilidade em solução do composto do Exemplo 45 foi medida e comparado com aquela do Composto Z. O composto do Exemplo 45 é um composto de dióxido de iminotiadiazina da invenção. O Composto Z é o composto de iminopirimidinona correspondente. As estruturas do composto do Exemplo 45 e do Composto Z são mostradas abaixo. Realizou-se estudos em tamponador aquoso pH 7,4 contendo metanol a 4°C, 25°C e 40°C. A 4°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 0,93 % de degradação após 6 dias, enquanto que o Composto Z mostrou 18,3 % de degradação após 1 dia. A 25°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 7,4 % de degradação após 6 dias, enquanto que o Composto Z mostrou 53,87 % de degradação. A 40°C, o composto do Exemplo 45 mostrou 30,71 % de degradação após 6 dias, enquanto que o Composto Z mostrou 79,93 % de degradação após 1 dia.
Figure img0216
Exemplo 45 Composto Z
Figure img0217
[000808] Soluções de consumo dos compostos testados foram preparadas dissolvendo-se cerca de 3 mg de cada composto em 3 ml de acetonitrila. Padrões para compostos de teste foram preparados diluindo-se 1 ml da solução de consumo com mais 4 ml de acetonitrila. Estes padrões foram armazenados a 4°C. Amostras foram preparadas diluindo-se 1 ml da solução de consumo com 4 ml de tamponador de fosfato 50 mM pH 7,4. Estes amostras foram armazenadas a 25°C na ausência de luz. Padrões e amostras foram analisadas por meio de LC/MS inicialmente e no dia 1, dia 4, e dia 6. condições de HPLC:Fase móvel A: 10 mM de tamponador pH 5 acetato deamônio:metanol (90:10)Fase móvel B: 10 mM de tamponador pH 5 acetato deamônio:metanol (10:90)Coluna: Zorbax SB-Fenil 4,6 x 50 mm, 1,8 μmTemperatura da coluna: 40°CFluxo: 0,8 ml/min.Gradiente:
Figure img0218
[000809] Detectores: UV a 220 nm e 236 nm
[000810] Ionização ES, MS, modo positivo, para identificação apenas no momento final.
[000811] Os termos reportados nas tabelas abaixo apresentam os significados a seguir:
[000812] % da área é a integração do pico de HPLC como reportado com programa [software] Waters Empower II.
[000813] RRT é o tempo de retenção relativo [relative retention time] de produto novo em comparação com o padrão do composto de teste.
[000814] A fórmula para RRT é:
Figure img0219
M + 1 é a massa observada incluindo protonação (+ 1 unidade de massa).ND representa ausência de pico detectado pelo detector de UV.* representa ausência de íon detectado pelo espectrômetro de massa.
Exemplo B: Estudos de estabilidade comparando o Exemplo 47 com o Composto Y:
[000815] No estudo a seguir, a estabilidade em solução do composto do Exemplo 47 foi medida e comparada com aquela do Composto Y. O composto do Exemplo 47 é um composto de dióxido de iminotiadiazina da invenção. O Composto Y é o composto de iminopirimidinona correspondente. As estruturas do composto do Exemplo 47 e do Composto Y são mostradas abaixo. Realizou-se estudos em tamponador pH 7,4 a 25°C. Nestas condições, o composto do Exemplo 47 apresentou 0 % de produto de hidrólise após 6 dias, enquanto que o Composto Z apresentou 12,45 % de produto de hidrólise.
Figure img0220
Exemplo 47 Composto Y
Figure img0221
[000816] Composto Y: MW da base livre = 338,12
Figure img0222
[000817] Embora a presente invenção tenha sido descrita considerando as concretizações específicas apresentadas acima, aqueles com prática na técnica perceberão muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas. Todas estas alternativas, modificações e variações devem ser compreendidas pelo espírito e escopo da presente invenção.

Claims (25)

1. Composto, ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0223
2. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0224
3. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que referido sal é selecionado do grupo que consiste em acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato.
4. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal cloridrato.
5. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal tosilato.
6. Composto, ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0225
7. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0226
8. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que referido sal é selecionado do grupo que consiste em acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato.
9. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal cloridrato.
10. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal tosilato.
11. Composto, ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0227
12. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0228
13. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que referido sal é selecionado do grupo que consiste em acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato.
14. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal cloridrato.
15. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal tosilato.
16. Composto, ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0229
17. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0230
18. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que referido sal é selecionado do grupo que consiste em acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato.
19. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal cloridrato.
20. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal tosilato.
21. Composto, ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0231
22. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou um tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que referido composto apresenta a estrutura:
Figure img0232
23. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com areivindicação 22, caracterizado pelo fato de que referido sal é selecionado do grupo que consiste em acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato.
24. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal cloridrato.
25. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que referido sal é um sal tosilato.
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