JP2022545077A - 抗マラリア性ヘキサヒドロピリミジン類似体 - Google Patents
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Abstract
アリールカルボニルアミノフェニル又はヘテロアリールカルボニルアミノフェニル部分によって6位が置換された一連の2-イミノ-6-メチルヘキサヒドロピリミジン-4-オン誘導体及びこれらの類似体は、ヒト血液中の熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)寄生生物の成長及び増殖の強力な阻害剤であり、特にマラリアの処置において医薬品として有益である。
Description
本発明は、一連の複素環式化合物、及び治療法におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬学的に活性な置換ヘキサヒドロピリミジン誘導体、及びその類似体に関する。これらの化合物は、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)寄生生物の強力な成長及び増殖の阻害剤であり、したがって、特にマラリアの処置において医薬品として有益なものである。
マラリアは、蚊介在性の感染性疾患であり、プラスモジウム(Plasmodium)属の寄生生物によって引き起こされ、破壊的な結果をもたらす。2010年には、推定2億2500万人の症例が報告され、61万人から97万1千人が死亡し、そのおよそ80%がサハラ以南のアフリカで発生し、大部分は幼児(5歳以下)であった。
したがって、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫寄生生物の強力な成長及び増殖阻害剤である本発明による化合物は、マラリアの処置において有益である。
更に、本発明による化合物は、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的な基準として有益な場合がある。したがって、本発明の化合物は、薬学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
同時係属中の国際出願PCT/EP2019/058249号(WO2019/192992として2019年10月18日に公開)、及び同時係属中の国際出願PCT/EP2020/063083号(英国特許出願公開第1906804.8号の優先権を主張)では、ある特定のクラスの複素環式化合物が記載されており、これらが、ヒト血液中の熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)寄生生物の成長及び増殖の強力な阻害剤であり、その結果、マラリアの処置において有益であると述べられている。
CN-109180670-Aでは、二酸化イミノチアジアジン誘導体が開示されており、これらが、ベータ-アミロイドタンパク質と関連する疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用であるBACE-1阻害剤であることが述べられている。
国際公開第2017/142825号では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、これらがin vitroでの熱帯熱マラリア原虫成長の強力な阻害剤であり、マラリアの処置に有用であり得ることが述べられている。
国際公開第2017/089453号及び同第2017/144517号では、複素環式化合物が記載されており、これらがマラリアの処置において有益なプラスメプシンV活性の強力な選択的阻害剤であることが述べられている。
国際公開第2016/172255号、同第2016/118404号及び同第2011/044181号では、ある特定のクラスの複素環式化合物が記載されており、これらが、アルツハイマー病を包含するAβ関連病状の処置に有用であり得るBACE阻害剤であることが述べられている。
WO2012/019966では、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミン誘導体が記載されており、これらが、代謝障害(2型糖尿病を含む)及び心血管障害の処置に有用であり得るBACE2阻害性特性を有することが述べられている。
国際公開第2008/103351号、同第2006/065277号及び同第2005/058311号では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、これらがアスパルチルプロテアーゼ阻害剤であることが述べられている。これらの刊行物に記載されている化合物は、マラリアを処置するための、とりわけプラスメプシン(特にプラスメプシンI及びII)を阻害する方法において有効であることも述べられている。
WO2006/041404では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、ベータ部位APP(アミロイド前駆体タンパク質)切断酵素(BACE)の阻害剤であることが述べられている。その刊行物に記載されている化合物も、BACE活性をモジュレートする方法;及びダウン症候群及びアルツハイマー病を含むアミロイド-β-タンパク質関連(Aβ関連)病状を処置又は予防する方法において有効であることが述べられている。
本発明は、式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する
(式中、
Wは、C(O)又はS(O)2を表し;
Zは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく;
R1は、C3-7シクロアルキル、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、C4-9ヘテロビシクロアルキル、C4-9スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく;
R2、R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す)。
(式中、
Wは、C(O)又はS(O)2を表し;
Zは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく;
R1は、C3-7シクロアルキル、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、C4-9ヘテロビシクロアルキル、C4-9スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく;
R2、R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す)。
本発明による化合物は、国際公開第2016/172255号、国際公開第2011/044181号、国際公開第2008/103351号、国際公開第2006/065277号、国際公開第2005/058311号及び国際公開第2006/041404号の最も広い一般的な範囲内に包含される。しかし、これらの刊行物のいずれにおいても上記で定義した式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の具体的な開示は存在しない。
本発明はまた、上記で定義した式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、治療法に使用するための上記で定義した式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、マラリアの処置及び/又は予防に使用するための上記で定義した式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、マラリアを処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上記で定義した式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明はまた、マラリアを処置及び/又は予防するための医薬を製造するための、上記で定義した式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
上記式(I)の化合物中のいかなる基も、任意に置換されたと述べられた場合、この基は、置換されていなくても、1つ又は2つ以上の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、そのような基は、置換されていないか、又は1つ、2つ若しくは3つの置換基によって、一般的には1つ若しくは2つの置換基によって置換されることになる。
医薬品における使用に関しては、式(I)の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であることになる。しかし、他の塩が、本発明において使用する化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において有用な場合がある。薬学的に許容される塩の基本的な選択及び調製の基礎となる標準原理は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use、P.H.Stahl & C.G.Wermuth編、Wiley-VCH、2002年に記載されている。
本発明において使用する化合物に存在していてよい好適なアルキル基としては、直鎖状及び分岐状C1-6アルキル基、例えば、C1-4アルキル基がある。典型的な例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖状又は分岐状プロピル、ブチル及びペンチル基がある。特にアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル及び3-メチルブチルがある。派生表現、例えば「C1-6アルコキシ」、「C1-6アルキルチオ」、「C1-6アルキルスルホニル」及び「C1-6アルキルアミノ」は、それに応じて解釈されるはずである。
本明細書において使用する「C3-7シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素由来の3から7個の炭素原子の一価の基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含んでいてよい。好適なC3-7シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。
本明細書において使用する「アリール」という用語は、単一の芳香環又は複数の縮合芳香環由来の一価の炭素環式芳香族基を指す。好適なアリール基としては、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルがある。
好適なアリール(C1-6)アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルがある。
本明細書において使用する「C3-7ヘテロシクロアルキル」という用語は、3から7個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含んでいてよい。好適なヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[2,3-a]ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルがある。
本明細書において使用する「C4-9ヘテロビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素由来の4から9個の炭素原子の一価の基を指し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1つ又は2つ以上のヘテロ原子を含む。典型的なヘテロビシクロアルキル基としては、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘキサニル、6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、キヌクリジニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル及び3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナニルがある。
本明細書において使用する「C4-9スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、4から9個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を包含する飽和二環式環系であって、2つの環が共通の原子によって連結されている飽和二環式環系を指す。好適なスピロヘテロシクロアルキル基としては、5-アザスピロ[2.3]ヘキサニル、5-アザスピロ[2.4]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル及び2,4,8-トリアザスピロ[4.5]デカニルがある。
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、単一の環又は複数の縮合環由来の少なくとも5個の原子を含む一価の芳香族基であって、1つ又は2つ以上の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される1つ又は2つ以上のヘテロ原子によって置き換えられている芳香族基を指す。好適なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ[2,3-c]ピラゾリル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、インダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニルがある。
本明細書において使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素又は臭素を含むことを意図する。
本発明による化合物のW含有6員環におけるキラル炭素原子の絶対立体化学配置は、上記式(I)において図示するとおりである。全般的には、本発明による化合物は、少なくとも51%エナンチオ純粋である(それにより、これらのサンプルは、式(I)において図示される51%以上のエナンチオマー及び49%以下の逆の対掌体を含むエナンチオマー混合物を含むことを意味する)。典型的には、本発明による化合物は、少なくとも60%エナンチオ純粋である。適切には、本発明による化合物は、少なくとも75%エナンチオ純粋である。好適には、本発明による化合物は、少なくとも80%エナンチオ純粋である。より好適には、本発明による化合物は、少なくとも85%エナンチオ純粋である。更により好適には、本発明による化合物は、少なくとも90%エナンチオ純粋である。更により好適には、本発明による化合物は、少なくとも95%エナンチオ純粋である。好ましくは、本発明による化合物は、少なくとも99%エナンチオ純粋である。理想的には、本発明による化合物は、少なくとも99.9%エナンチオ純粋である。
したがって、式(I)の化合物が、1つ又は2つ以上の追加の不斉中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして存在していてよい。本発明による化合物が、1つ又は2つ以上の追加の不斉中心を有する場合、これらはまたジアステレオマーとして存在していてよい。本発明は、全てのそのようなエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体を包含するあらゆる割合のこれらの混合物の使用に及ぶことは理解されるべきである。式(I)及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。更に、式(I)の化合物は、互変異性体、例えば、ケト(CH2C=O)⇔エノール(CH=CHOH)互変異性体又はアミド(NHC=O)⇔ヒドロキシイミン(N=COH)互変異性体又はイミド(NHC=NH)⇔アミノイミン(N=CNH2)互変異性体として存在していてよい。式(I)及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。更に、ある特定の状況下で、例えばR2がハロゲンを表す場合、式(I)の化合物は、アトロプ異性体として存在していてよい。式(I)及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々のアトロプ異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。
式(I)又は以下で図示される式に存在する各個々の原子は、実際にはその天然同位体のあらゆる形態で存在していてよく、最も豊富な同位体(単数又は複数)が好ましいことが理解されるべきである。したがって、例として、式(I)又は以下で図示される式に存在する個々の水素原子は、それぞれ1H、2H(ジューテリウム;D)又は3H(トリチウム;T)原子、好ましくは1Hとして存在していてよい。同様に、例として、式(I)又は以下で図示される式に存在する個々の炭素原子は、それぞれ12C、13C又は14C原子、好ましくは12Cとして存在していてよい。
第1の態様において、WはC(O)を表す。第2の態様において、WはS(O)2を表す。
第1の態様において、Zは、アリールを表し、その基は、1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。第2の態様において、Zはヘテロアリールを表し、その基は、1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
典型的には、Zは、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ[2,3-c]ピラゾリル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、インダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル又はクロメニルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。更に、Zは、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル又はテトラゾロ[1,5-a]ピリジニルを表していてよく、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
Zの選択される例としては、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、オキサジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルがあり、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
より詳細には、Zは、フェニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
適切には、Zは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
好適には、Zは、フェニル又はピリジニルを表し、これらの基はいずれも、1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
Zにおける任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、オキソ、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、アミノ(C1-6)アルキル、ジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、C2-6アルキルカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2-6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル及びジ(C1-6)アルキルスルホキシイミノから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。追加の例としては、C2-6アルキニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及び(C1-6)アルキルイミダゾリルがある。
Zにおける任意の置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C2-6アルキニル、シクロプロピル、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、C1-6アルキルスルホニル、ジ(C1-6)アルキルアミノ、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及び(C1-6)アルキルイミダゾリルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
Zにおける任意の置換基の適切な例としては、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
Zにおける任意の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
Zにおける特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシイミノから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。追加の例としては、プロピニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びメチルイミダゾリルがある。
Zにおける特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、プロピニル、シクロプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びメチルイミダゾリルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
Zにおける特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
Zにおける特定の置換基の好適な例としては、フルオロ及びクロロから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
Zの選択される値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、tert-ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、ジフルオロメチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、ジメチルスルホキシイミノフェニル、ジフルオロフェニル、(クロロ)(フルオロ)フェニル、(シアノ)(フルオロ)フェニル、(フルオロ)(メチル)フェニル、(フルオロ)(メトキシ)フェニル、(フルオロ)(ジフルオロメトキシ)フェニル、(フルオロ)(トリフルオロメトキシ)フェニル、(フルオロ)(メチルスルホニル)フェニル、(クロロ)(シアノ)フェニル、(クロロ)(メチルスルホニル)フェニル、(シアノ)(トリフルオロメチル)フェニル、(シアノ)(メトキシ)フェニル、(シアノ)(ジフルオロメトキシ)フェニル、ジメチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロフェニル、ナフチル、(ジメチル)(フェニル)ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、メチルピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、メチルインダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、エチルピリジニル、tert-ブチルピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、トリフルオロエチルピリジニル、メトキシピリジニル、ジフルオロメトキシピリジニル、トリフルオロメトキシピリジニル、ジフルオロエトキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、(フルオロ)(メトキシ)ピリジニル、(クロロ)(メチル)ピリジニル、(クロロ)(トリフルオロメチル)ピリジニル、(シアノ)(メチル)ピリジニル、(シアノ)(ジフルオロメチル)ピリジニル、(メチル)(トリフルオロメチル)ピリジニル、(メチル)(オキソ)ピリジニル、(メトキシ)(メチル)ピリジニル、(ジフルオロメトキシ)(メチル)ピリジニル、キノリニル、シアノキノリニル、ジフルオロメトキシキノリニル、イソキノリニル、メチルイソキノリニル、ジフルオロメトキシイソキノリニル、メチルピリダジニル、トリフルオロエトキシピリダジニル、メチルピリミジニル、tert-ブチルピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メチルピラジニル、tert-ブチルピラジニル及びジフルオロメトキシピラジニルがある。追加の値としては、(クロロ)(メチル)フェニル、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルがある。追加の値としては、プロピニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、メチルイミダゾリルフェニル、(フルオロ)(トリフルオロメチル)フェニル、(クロロ)(ジフルオロメトキシ)フェニル、(メトキシ)(メチルスルホニル)フェニル、(クロロ)(ジフルオロ)フェニル、メトキシナフチル、シアノフリル、フルオロベンゾフリル、(シアノ)(メチル)ピロリル、メチルインドリル、(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、プロピニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、モルホリニルピリジニル、ジフルオロピリジニル、(フルオロ)(トリフルオロメチル)ピリジニル、(メトキシ)(トリフルオロメチル)ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、シンノリニル、クロロピリミジニル、メトキシピラジニル、ジメチルアミノピラジニル、キノキサリニル及びトリフルオロメチルキノキサリニルがある。
Zの特定の値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、プロピニルフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、メチルイミダゾリルフェニル、ジフルオロフェニル、(クロロ)(フルオロ)フェニル、(シアノ)(フルオロ)フェニル、(フルオロ)(トリフルオロメチル)フェニル、(フルオロ)(メトキシ)フェニル、(フルオロ)(トリフルオロメトキシ)フェニル、(クロロ)(シアノ)フェニル、(クロロ)(メチル)フェニル、(クロロ)(ジフルオロメトキシ)フェニル、(シアノ)(トリフルオロメチル)フェニル、(シアノ)(メトキシ)フェニル、(メトキシ)(メチルスルホニル)フェニル、トリフルオロフェニル、(クロロ)(ジフルオロ)フェニル、メトキシナフチル、シアノフリル、フルオロベンゾフリル、(シアノ)(メチル)ピロリル、メチルインドリル、メチルピラゾリル、(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、メチルオキサジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、プロピニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、メトキシピリジニル、トリフルオロメトキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、モルホリニルピリジニル、ジフルオロピリジニル、(フルオロ)(トリフルオロメチル)ピリジニル、(メチル)(トリフルオロメチル)ピリジニル、(メトキシ)(トリフルオロメチル)ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、クロロピリミジニル、メチルピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニル、メトキシピラジニル、ジメチルアミノピラジニル、キノキサリニル及びトリフルオロメチルキノキサリニルがある。
Zの適切な値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、ジフルオロフェニル、(クロロ)(メチル)フェニル、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルがある。
Zの典型的な値としては、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル及びクロロピリジニルがある。
典型的には、R1は、C3-7シクロアルキル、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル又はヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
好適には、R1は、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル又はC3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
より詳細には、R1は、C3-7シクロアルキル又はC3-7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
適切には、R1はC3-7ヘテロシクロアルキルを表し、その基は、1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
R1の好適な例としては、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルがあり、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
R1の典型的な例としては、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロピラニルメチルがあり、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
R1の選択される例としては、シクロヘキシル及びテトラヒドロピラニルがあり、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
R1の具体的な例はテトラヒドロピラニルであり、その基は、1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
R1における任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、オキソ、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、アミノ(C1-6)アルキル、ジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、C2-6アルキルカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2-6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1-6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
R1における任意の置換基の選択される例としては、ハロゲン及びC1-6アルキルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
R1における任意の置換基の好適な例としては、C1-6アルキルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
R1における特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
R1における特定の置換基の選択される例としては、フルオロ及びメチルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
R1における特定の置換基の好適な例としては、メチルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基がある。
R1の選択される値としては、ジフルオロシクロヘキシル、(ジフルオロ)(メチル)シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、メチルテトラヒドロピラニル及びジメチルテトラヒドロピラニルがある。
R1の典型的な値としては、テトラヒドロピラニル及びメチルテトラヒドロピラニルがある。
第1の態様において、R1は、テトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロピラン-4-イルを表す。第2の態様において、R1は、メチルテトラヒドロピラニル、特に2-メチルテトラヒドロピラン-4-イルを表す。第3の態様において、R1は、ジメチルテトラヒドロピラニル、特に2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イルを表す。第4の態様において、R1は、ジフルオロシクロヘキシル、特に4,4-ジフルオロシクロヘキシルを表す。第5の態様において、R1は(ジフルオロ)(メチル)シクロヘキシル、特に4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシルを表す。
全般的には、R2、R3及びR4は、水素又はハロゲンを独立して表す。
全般的には、R2は、水素又はハロゲンを表す。
第1の態様において、R2は水素を表す。第2の態様において、R2は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の1つの側面において、R2は、フルオロを表す。その態様の他の側面において、R2はクロロを表す。第3の態様において、R2はトリフルオロメチルを表す。
R2の選択される値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
好適には、R2はクロロを表す。
全般的には、R3は、水素又はハロゲン、特に水素を表す。
第1の態様において、R3は水素を表す。第2の態様において、R3は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の1つの側面において、R3はフルオロを表す。その態様の他の側面において、R3はクロロを表す。第3の態様において、R3はトリフルオロメチルを表す。
R3の選択される値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
好適には、R3は、水素又はフルオロを表す。
全般的には、R4は、水素又はハロゲン、特に水素を表す。
第1の態様において、R4は水素を表す。第2の態様において、R4は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の1つの側面において、R4はフルオロを表す。その態様の他の側面において、R4はクロロを表す。第3の態様において、R4はトリフルオロメチルを表す。
好適には、R2は、水素又はハロゲンを表し;R3は、水素又はハロゲンを表し;R4は水素を表す。
適切には、R2はハロゲンを表し;R3は、水素又はハロゲンを表し;R4は水素を表す。
全般的には、R2は、水素又はハロゲンを表し;R3及びR4は両方とも水素を表す。
より詳細には、R2はハロゲンを表し;R3及びR4は両方とも水素を表す。
本発明による化合物の1つのサブクラスは、式(IIA)の化合物、及びその薬学的に許容される塩である:
(式中、
Vは、N又はCHを表し;
R15及びR16は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、アミノ(C1-6)アルキル、ジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、C2-6アルキルカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2-6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル又はジ(C1-6)アルキルスルホキシイミノを表し;
R1、R2及びR3は、上記で定義されたとおりである)。
(式中、
Vは、N又はCHを表し;
R15及びR16は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、アミノ(C1-6)アルキル、ジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、C2-6アルキルカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2-6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル又はジ(C1-6)アルキルスルホキシイミノを表し;
R1、R2及びR3は、上記で定義されたとおりである)。
第1の態様において、VはNを表す。第2の態様において、VはCHを表す。
適切には、R15及びR16は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメトキシ又はC1-6アルキルスルホニルを表す。
好適には、R15及びR16は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルを表す。
典型的には、R15及びR16は、独立して、水素又はハロゲンを表す。
一般的に、R15及びR16は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル又はジメチルスルホキシイミノを独立して表していてよい。
原理上は、R15及びR16は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はメチルスルホニルを独立して表していてよい。
より全般的には、R15及びR16は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ又はトリフルオロメチルを独立して表していてよい。
特に、R15及びR16は、水素、フルオロ又はクロロを独立して表していてよい。
典型的には、R15は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルコキシカルボニル又はジ(C1-6)アルキルスルホキシイミノを表す。
より詳細には、R15は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す。
適切には、R15は、水素、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルを表す。
好適には、R15は、水素又はハロゲンを表す。
R15の特定の値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルスルホニル、メトキシカルボニル及びジメチルスルホキシイミノがある。
R15の選択される値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシがある。
R15の適切な値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルがある。
R15の具体的な値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
一般的に、R16は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメトキシ又はC1-6アルキルスルホニルを表す。
典型的には、R16は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル又はC1-6アルコキシを表す。
適切には、R16は、水素、ハロゲン又はシアノを表す。
好適には、R16は、水素又はハロゲンを表す。
R16の選択される値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びメチルスルホニルがある。
R16の具体的な値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシがある。
R16の適切な値としては、水素、フルオロ、クロロ及びシアノがある。
R16の例示の値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
R16の具体的な値としては、水素及びフルオロがある。
本発明による化合物の別のサブクラスは、式(IIB)の化合物、及びその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R11は、水素又はメチルを表し;
R12は、水素又はメチルを表し;
R13は、水素又はメチルを表し;及び
Z、R2及びR3は、上記で定義されたとおりである)。
(式中、
R11は、水素又はメチルを表し;
R12は、水素又はメチルを表し;
R13は、水素又はメチルを表し;及び
Z、R2及びR3は、上記で定義されたとおりである)。
第1の態様において、R11は水素を表す。第2の態様において、R11はメチルを表す。
第1の態様において、R12は水素を表す。第2の態様において、R12はメチルを表す。
第1の態様において、R11及びR12は両方とも水素を表す。第2の態様において、R11は水素を表し、R12はメチルを表す。第3の態様において、R11及びR12は両方ともメチルを表す。
第1の態様において、R13は水素を表す。第2の態様において、R13はメチルを表す。
本発明による特定の新規な化合物としては、その調製が添付の例に記載される各化合物及びその薬学的に許容される塩がある。
本発明はまた、上述のような本発明による化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を1つ又は2つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に好適な形態、又は吸入若しくは吹入投与に好適な形態をとっていてよい。
経口投与に関しては、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて従来の手段によって調製された、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとっていてよい。錠剤は、本技術において周知の方法によって被覆してよい。経口投与用の液状調製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとっていてよいか、又はこれらは、使用する前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供してよい。そのような液状調製剤は、薬学的に許容される添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤を用いて従来の手段によって調製してよい。調製剤は、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を必要に応じて含んでいてよい。
経口投与用の調製剤は、活性化合物の制御放出を得るために好適に製剤化されていてよい。
バッカル投与に関しては、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとっていてよい。
式(I)の化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は点滴による非経口投与用に製剤化されていてよい。注射用製剤は、単位投薬形態、例えばガラスアンプルで又は多回用量容器、例えばガラスバイアルで提供されてもよい。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又はエマルション剤などの形態をとっていてよく、配合薬剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び/又は分散剤を含んでいてよい。或いは、活性成分は、使用する前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱因子不含水を用いて構成するための粉末形態であってよい。
上述の製剤に加えて、式(I)の化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みによって又は筋肉内注射によって投与してよい。
経鼻投与又は吸入による投与に関しては、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体又は気体混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアロゾル噴霧剤を提示する形態で都合よく送達することができる。
組成物は、必要に応じて、活性成分を含む1つ又は2つ以上の単位投薬形態を含み得るパック又は分注デバイスで提示されてもよい。パック又は分注デバイスは、投与のための取扱説明書を伴う場合がある。
局所投与に関しては、本発明において使用する化合物は、1つ又は2つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性構成成分を含む好適な軟膏剤として好都合には製剤化されていてよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水がある。或いは、本発明において使用する化合物は、1つ又は2つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性構成成分を含む好適なローション剤として製剤化されていてよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、2-オクチルドデカノール及び水がある。
眼投与に関しては、本発明において使用する化合物は、保存剤、例えば、殺菌又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム物又は酢酸クロルヘキシジンを含む又は含まない、等張のpH調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として好都合には製剤化されていてよい。或いは、眼投与に関しては、化合物は、軟膏剤、例えばワセリン中に製剤化されていてよい。
直腸投与に関しては、本発明において使用する化合物は、坐剤として好都合には製剤化されていてよい。これらは、活性構成成分を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸で融解し、活性構成成分を放出するであろう好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、例えば、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールがある。
特定の状態の予防法又は処置に必要な本発明において使用する化合物の量は、選択された化合物及び処置されることになる患者の状態によって変わることになる。しかし、全般的には、1日投薬量は、およそ10ng/kgから1000mg/kg、典型的には、経口又はバッカル投与に関しては、100ng/kgから100mg/kg、例えば約0.01mg/kgから40mg/kg体重、非経口投与に関しては、およそ10ng/kgから50mg/kg体重、及び経鼻投与又は吸入若しくは吹入による投与に関しては、約0.05mgから約1000mg、例えば約0.5mgから約1000mgの範囲であってよい。
上記で定義されたような式(I)の化合物を調製するための一般的な方法は、国際公開第2016/172255号、同第2011/044181号、同第2008/103351号及び同第2006/041404号に記載されている。
本発明による化合物は、式Z-COClの化合物を、式(III)の化合物と反応させ、
続いて必要に応じて、N-保護基Rpを除去する工程を含むプロセスによって調製してよい(式中、W、Z、R1、R2、R3及びR4は、上記で定義されたとおりであり、Rpは、水素又はN-保護基を表す)。
続いて必要に応じて、N-保護基Rpを除去する工程を含むプロセスによって調製してよい(式中、W、Z、R1、R2、R3及びR4は、上記で定義されたとおりであり、Rpは、水素又はN-保護基を表す)。
式Z-COClの化合物と化合物(III)との間の反応は、好都合には、ピリジンの存在下、周囲温度で達成される。
好適には、N-保護基Rpはtert-ブトキシカルボニル(BOC)である。
N-保護基RpがBOCである場合、その後のBOC基の除去は、酸、例えば無機酸、例えば塩酸、又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて処置することによって好適に達成してよい。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、又は環状エーテル、例えば1,4-ジオキサン中、周囲温度で典型的には達成されることになる。
代替の手順において、本発明による化合物は、2工程プロセスによって調製してよく、その工程は、(i)式Z-CO2Hの化合物を塩化オキサリル及びN,N-ジメチルホルムアミドを用いて処置する工程と;(ii)その結果得られた材料と上記で定義した式(III)の化合物とを反応させ、続いて必要に応じて、N-保護基Rpを除去する工程とを含む。
工程(i)は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で好都合には達成される。
工程(ii)は、塩基、例えば有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で好都合には行われる。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、0℃の範囲の温度で典型的には行われる。
別の手順において、本発明による化合物は、式Z-CO2Hのカルボン酸と上記で定義した式(III)の化合物とをカップリング剤の存在下で反応させ;続いて必要に応じて、N-保護基Rpを除去する工程を含むプロセスによって調製してよい。
好適には、カップリング剤はN,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートであってよく、この場合、反応は1-メチルイミダゾールの存在下で一般的に行ってよい。反応は、好適な溶媒、例えばニトリル溶媒、例えばアセトニトリル中、周囲温度で好都合には行われる。
或いは、カップリング剤は2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-三酸化物であってよく、この場合、反応は塩基の存在下で一般的に行ってよく、塩基としては、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン、又は芳香族塩基、例えばピリジンが好適にはあり得る。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で好都合には行われる。
或いは、カップリング剤は2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物であってよく、この場合、反応は、塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で一般的に行ってよい。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で好都合には行われる。
WがC(O)を表す上記式(III)の中間体は、式(IV)の化合物を、
塩基と処置し、続いてN-保護基Rqを除去することによって調製してよい(式中、R1、R2、R3、R4及びRpは、上記で定義されたとおりであり、RqはN-保護基を表し、及びRwは、C1-4アルキル、特にメチルを表す)。
塩基と処置し、続いてN-保護基Rqを除去することによって調製してよい(式中、R1、R2、R3、R4及びRpは、上記で定義されたとおりであり、RqはN-保護基を表し、及びRwは、C1-4アルキル、特にメチルを表す)。
好適には、上記反応において使用する塩基は、C1-4アルコキシド塩、典型的には、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムtert-ブトキシドである。反応は、好適な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、周囲温度で好都合には達成される。
好適には、N-保護基Rqはベンジルオキシカルボニルである。
N-保護基Rqがベンジルオキシカルボニルである場合、その後のベンジルオキシカルボニル基の除去は、触媒的水素化によって好適に達成してよい。典型的には、これは、水素化触媒、例えばパラジウム木炭の存在下、気体水素を用いた処置を伴うことになる。
全般的には、化合物(V)と(VI)との間の反応は、カップリング剤の存在下で行われる。好適なカップリング剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl)である。好適には、反応は、塩基、典型的には有機塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
化合物(V)と(VI)との間の反応は、好適な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、周囲温度で好都合に達成される。
ある特定の状況下で、化合物(V)と(VI)との間の反応は、式(III)の対応する化合物へ直接進行するであろう。
好適には、上記反応において使用する還元剤は、亜鉛及びギ酸アンモニウムの混合物であってよく、その場合、反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばC1-4アルカノール、例えばメタノール中、周囲温度で達成されてもよい。
或いは、還元剤は、塩化スズ(II)であってよく、その場合、反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばC1-4アルカノール、例えばエタノール中、高温で達成されてもよい。
或いは、式(VII)の化合物は、従来の触媒的水素化によって還元してよく、その場合、反応は、好都合には、化合物(VII)を、水素化触媒、例えばパラジウム木炭の存在下、気体水素で処置することによって達成されてもよい。反応は、典型的には、好適な溶媒、例えばC1-4アルカノール、例えばメタノール中、周囲温度で行われることになる。
上記式(VII)の中間体(式中、WはC(O)を表す)は、式(VIII)の化合物
(式中、R1、R2、R3、R4、Rp及びRwは上記で定義されたとおりである)と塩基とを、化合物(IV)に関して記載したものと同様の様式で処置することによって調製してよい。
(式中、R1、R2、R3、R4、Rp及びRwは上記で定義されたとおりである)と塩基とを、化合物(IV)に関して記載したものと同様の様式で処置することによって調製してよい。
上記式(VIII)の中間体は、上記で定義されたような式(VI)の化合物を、
化合物(V)と(VI)との間の反応に関する上述のものと類似の条件を用いて、式(IX)の化合物と反応させることによって調製してよい(式中、R2、R3、R4及びRwは、上記で定義されたとおりである)。
化合物(V)と(VI)との間の反応に関する上述のものと類似の条件を用いて、式(IX)の化合物と反応させることによって調製してよい(式中、R2、R3、R4及びRwは、上記で定義されたとおりである)。
これらが市販されていない場合、式(V)、(VI)及び(IX)の出発材料は、添付の例に記載されたものと類似の方法によって、又は当業者に周知の標準的な方法によって調製してよい。
上記プロセスのいずれかから最初に得られたあらゆる式(I)の化合物が、適切な場合、その後、当技術分野で既知の技術によって更なる式(I)の化合物へ合成(Elaborate)してよいことは理解されるであろう。
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上述のプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、従来の方法、例えば分取HPLC;又は例えばシリカ及び/又はアルミナを適切な溶媒系と組み合わせて利用するカラムクロマトグラフィーによって適切な段階でそこから分離することができる。
本発明による化合物を調製するための上述のプロセスによって、立体異性体混合物が得られ、これらの異性体は、従来技術によって分離してよい。特に、式(I)の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分割するためのあらゆる好適な従来の手順を使用してエナンチオマーの対応する混合物から生成してよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式(I)のエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成してよい。次いで、ジアステレオマーは、あらゆる好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離してよく、ジアステレオマーが塩である場合、所望のエナンチオマーは、例えば酸で処置することによって回収される。他の分解プロセスにおいて、式(I)のラセミ体は、キラルHPLCを使用して分離してよい。更に、必要に応じて、特定のエナンチオマーは、上述のプロセスのうちの1つにおける適切なキラル中間体を使用することによって得てもよい。或いは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを使用したエステル加水分解を行い、次いで、未処置のエステル対掌体からエナンチオ純粋に加水分解された酸のみを精製することによって得てもよい。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も中間体又は最終生成物と共に使用してよい。
上記合成順序のいずれかの間、関連する分子のいずれかにおける高感受性又は反応性基を保護する必要がある場合及び/又はそれが望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、P.G.M.Wuts編、John Wiley & Sons、第5版、2014年に記載されているものを用いて達成してよい。保護基は、当技術分野で既知の方法を利用して、あらゆる好都合なその後の段階において除去してよい。
以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。
本発明の化合物は、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫寄生生物の強力な成長及び増殖阻害剤である。したがって、これらは、熱帯熱マラリア原虫3D7無性血液段階アッセイにおいて活性を示し、50μM以下、一般的に20μM以下、通常5μM以下、典型的には1μM以下、好適には500nM以下、理想的には100nM以下、好ましくは20nM以下のIC50値を示す(当業者であれば、IC50値が低いほど、より活性を示す化合物であることは理解するであろう)。
無性血液段階アッセイ
熱帯熱マラリア原虫3D7株の血流段階に対する被検化合物の効果を測定するために使用されるアッセイは、読み出し物質(readout)としてSYBRグリーンを用いる。これは、二本鎖デオキシリボ核酸(DNA)に結合して、蛍光を増加させる染料であり、感染した赤血球における熱帯熱マラリア原虫DNAを検出し、その結果、寄生生物の成長及び増殖が測定される。
熱帯熱マラリア原虫3D7株の血流段階に対する被検化合物の効果を測定するために使用されるアッセイは、読み出し物質(readout)としてSYBRグリーンを用いる。これは、二本鎖デオキシリボ核酸(DNA)に結合して、蛍光を増加させる染料であり、感染した赤血球における熱帯熱マラリア原虫DNAを検出し、その結果、寄生生物の成長及び増殖が測定される。
熱帯熱マラリア原虫培養物の維持
赤血球(A+血液)を、不完全培地(培地1リットル中、RPMI1640(25mMのHEPES、L-グルタミン)15.9g、NaHCO3 1g、グルコース2g、ゲンタシン(500mg/mL)400μL、ヒポキサンチン溶液(pH7.3の0.1M NaOH中、13.6g/L)2mL)で4回洗浄することによって、寄生生物培養とアッセイの両方のために調製した。細胞を、1800gで5分間遠心分離してから、上澄みをデカントし、新鮮な不完全培地中に再懸濁した。最後の洗浄時に、細胞を、完全培地(5g/L AlbumaxIIを含む不完全培地)中に再懸濁し、1800gで3分間遠心分離した。この細胞堆積物を100%ヘマトクリットとして処置した。
赤血球(A+血液)を、不完全培地(培地1リットル中、RPMI1640(25mMのHEPES、L-グルタミン)15.9g、NaHCO3 1g、グルコース2g、ゲンタシン(500mg/mL)400μL、ヒポキサンチン溶液(pH7.3の0.1M NaOH中、13.6g/L)2mL)で4回洗浄することによって、寄生生物培養とアッセイの両方のために調製した。細胞を、1800gで5分間遠心分離してから、上澄みをデカントし、新鮮な不完全培地中に再懸濁した。最後の洗浄時に、細胞を、完全培地(5g/L AlbumaxIIを含む不完全培地)中に再懸濁し、1800gで3分間遠心分離した。この細胞堆積物を100%ヘマトクリットとして処置した。
熱帯熱マラリア原虫3D7を、37℃(1% O2、3% CO2、残りN2)の完全培地中、5%ヘマトクリットの赤血球において培養した。培養物を毎週分割し、新鮮な培地中、5%ヘマトクリットの赤血球において1%寄生虫血症を達成した。培養培地は、1日おきに新鮮な培地で置き換える(週に2回)。
アッセイ手順
1日目に、被検化合物を、Echo分散技術(1.5倍希釈及び20ポイント滴定)を使用してアッセイプレートに添加した。各化合物の希釈液50nLを培養物(5%ヘマトクリット、0.5%寄生虫血症)50μLへ添加し、37℃(1%O2、3%CO2、残りN2)で72時間インキュベートした。被検化合物の最終濃度は、0.5%DMSO中、50,000nMから15nMの範囲であった。
1日目に、被検化合物を、Echo分散技術(1.5倍希釈及び20ポイント滴定)を使用してアッセイプレートに添加した。各化合物の希釈液50nLを培養物(5%ヘマトクリット、0.5%寄生虫血症)50μLへ添加し、37℃(1%O2、3%CO2、残りN2)で72時間インキュベートした。被検化合物の最終濃度は、0.5%DMSO中、50,000nMから15nMの範囲であった。
4日目に、溶解緩衝液(20mMトリスpH7.9、5%EDTA、0.16%w/v、1.6%TX100v/v)で1/3の濃度にプレ希釈したSYBRグリーン(Invitrogen S7563、DMSO中、1/10,000の濃度のまま供給された)10μLを、培養物へ添加し、室温の暗所で一晩インキュベートした。
5日目に、蛍光性シグナルを、Bio Tekプレートリーダーを使用して測定した(励起485nm、放出528nm)。全てのデータを、IDBS ActivityBaseを使用して処理した。生データを、高阻害対照(メフロキン)を100%として且つ非阻害対照(DMSO)を0%として設定することによって、線形回帰により阻害パーセントへ変換した。合格プレートに関する品質対照基準は、以下のとおりであった:Z’>0.5、S:B>3、
%CV(非阻害対照)<15。Z’を計算するために使用した式は
である
(式中、μは平均を示し;σは標準偏差を示し;pは陽性対照を示し;nは陰性対照を示す)。
%CV(非阻害対照)<15。Z’を計算するために使用した式は
である
(式中、μは平均を示し;σは標準偏差を示し;pは陽性対照を示し;nは陰性対照を示す)。
全てのEC50カーブフィッテイングを、XLフィットモデル300(IDBS)を使用した以下の2相性2部位用量応答を使用して行った
(式中、A=100-上部曲線1の最高値及び下部曲線の最低値;B=傾斜の傾き;log(C)=低い位置におけるIC50濃度;log(D)=高い位置におけるIC50濃度;x=阻害濃度;及びy=阻害%)。
(式中、A=100-上部曲線1の最高値及び下部曲線の最低値;B=傾斜の傾き;log(C)=低い位置におけるIC50濃度;log(D)=高い位置におけるIC50濃度;x=阻害濃度;及びy=阻害%)。
例
略語
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
EtOH:エタノール
DEA:ジエチルアミン
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DAST:(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
EDC.HCl:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
TCFH:N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
T3P:2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物溶液
Me4tBuXPhos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
h:時間
M:質量
r.t.:室温
RT:保持時間
DAD:ダイオードアレイ検出器
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ESI:エレクトロスプレーイオン化
略語
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
EtOH:エタノール
DEA:ジエチルアミン
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DAST:(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
EDC.HCl:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
TCFH:N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
T3P:2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物溶液
Me4tBuXPhos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
h:時間
M:質量
r.t.:室温
RT:保持時間
DAD:ダイオードアレイ検出器
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ESI:エレクトロスプレーイオン化
命名法
化合物は、Biovia Drawバージョン16.1を用いて、IUPACガイドラインに従って命名された。
化合物は、Biovia Drawバージョン16.1を用いて、IUPACガイドラインに従って命名された。
アスタリスク(*)-例えば、(2R*,4R*)と指定された化合物において-は、相対立体化学は既知であるが絶対立体化学が不明である化合物を示す。
材料
市販されているZn末は、希釈した1N HClと撹拌し、次いで水、メタノール及びアセトンで洗浄し、続いて100~120℃の真空下で15分間乾燥することによって活性化した。
市販されているZn末は、希釈した1N HClと撹拌し、次いで水、メタノール及びアセトンで洗浄し、続いて100~120℃の真空下で15分間乾燥することによって活性化した。
分析条件
方法1
カラム:Waters X Bridge C18、2.1×30mm、2.5μm
注入容積5.0μL
流速1.00mL/分
検出:
MS-ESI+m/z150から800
UV-DAD220~400nm
溶媒A 5mMギ酸アンモニウム、水+0.1%アンモニア中
溶媒B アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア
勾配プログラム:
5%Bから95%B、4.0分;最大5.00分保持する;
5.10分でBの濃度は5%である;最大6.5分保持する
方法2
カラム:Waters UPLC X Bridge BEH(C18、2.1×50mm、2.5μm)
温度:45℃
注入容積:1.0μL
流速:1.00mL/分
検出:質量分析法- +/-検出、同様のランにおいて
PDA:210から400nm
溶媒A:10mMギ酸アンモニウム水+0.1%ギ酸中
溶媒B:95%アセトニトリル+5%H2O+0.1%ギ酸
時間 % A % B
0 95 5 5
0.10 95 5
2.10 5 95
2.35 5 95
2.80 95 5
方法3
カラム:Zorbax Extend C18(50×4.6mm、5μ、80A)
移動相:50:50[10mM酢酸アンモニウム、水中]:アセトニトリルから5:95[10mM酢酸アンモニウム水中]:アセトニトリルへの勾配、1.5分にわたる、次いで溶出を4分まで継続。
流速:1.2mL/分
方法1
カラム:Waters X Bridge C18、2.1×30mm、2.5μm
注入容積5.0μL
流速1.00mL/分
検出:
MS-ESI+m/z150から800
UV-DAD220~400nm
溶媒A 5mMギ酸アンモニウム、水+0.1%アンモニア中
溶媒B アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア
勾配プログラム:
5%Bから95%B、4.0分;最大5.00分保持する;
5.10分でBの濃度は5%である;最大6.5分保持する
方法2
カラム:Waters UPLC X Bridge BEH(C18、2.1×50mm、2.5μm)
温度:45℃
注入容積:1.0μL
流速:1.00mL/分
検出:質量分析法- +/-検出、同様のランにおいて
PDA:210から400nm
溶媒A:10mMギ酸アンモニウム水+0.1%ギ酸中
溶媒B:95%アセトニトリル+5%H2O+0.1%ギ酸
時間 % A % B
0 95 5 5
0.10 95 5
2.10 5 95
2.35 5 95
2.80 95 5
方法3
カラム:Zorbax Extend C18(50×4.6mm、5μ、80A)
移動相:50:50[10mM酢酸アンモニウム、水中]:アセトニトリルから5:95[10mM酢酸アンモニウム水中]:アセトニトリルへの勾配、1.5分にわたる、次いで溶出を4分まで継続。
流速:1.2mL/分
中間体1
N-[1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エチリデン]-(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
乾燥THF(100mL)中の、1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エタノン(10.5g、5.1mmol)及び(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(11.2g、5.1mmol)の溶液へ、チタン(IV)エトキシド(23.2g、10.5mmol)を添加した。反応混合物を75℃で12時間加熱し、次いでH2O(500mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、ヘキサン中)で精製し、表題化合物を赤色液状物として得た(10.0g、63%)。LCMS (方法1, ESI) 303.00 [MH]+, RT 3.02分.
N-[1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エチリデン]-(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
乾燥THF(100mL)中の、1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エタノン(10.5g、5.1mmol)及び(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(11.2g、5.1mmol)の溶液へ、チタン(IV)エトキシド(23.2g、10.5mmol)を添加した。反応混合物を75℃で12時間加熱し、次いでH2O(500mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、ヘキサン中)で精製し、表題化合物を赤色液状物として得た(10.0g、63%)。LCMS (方法1, ESI) 303.00 [MH]+, RT 3.02分.
中間体2
N-[1-(3-アミノ-2-クロロフェニル)エチリデン]-2-(R)-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
MeOH(100mL)中の中間体1(10.0g、33.2mmol)の溶液へ、ラネーNi(10.0g)を室温で添加した。反応混合物を、水素加圧下、室温で6時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過し、MeOH(150mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、表題化合物を無色液状物として得て(8.80g、98%)、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 273.00 [MH]+, RT 2.58分.
N-[1-(3-アミノ-2-クロロフェニル)エチリデン]-2-(R)-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
MeOH(100mL)中の中間体1(10.0g、33.2mmol)の溶液へ、ラネーNi(10.0g)を室温で添加した。反応混合物を、水素加圧下、室温で6時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過し、MeOH(150mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、表題化合物を無色液状物として得て(8.80g、98%)、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 273.00 [MH]+, RT 2.58分.
中間体3
ベンジル N-(3-{N-[(R)-tert-ブチルスルフィニル]-C-メチルカルボニミドイル(methylcarbonimidoyl)}-2-クロロフェニル)カルバマート
THF(100mL)中の中間体2(10.0g、36.7mmol)の溶液へ、DIPEA(32.5mL、183.0mmol)及びクロロギ酸ベンジル(12.5g、73.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでH2O(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×250mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、n-ヘキサン中)で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た(12.5g、84%)。LCMS (方法1, ESI) 407.00 [MH]+, RT 3.43分.
ベンジル N-(3-{N-[(R)-tert-ブチルスルフィニル]-C-メチルカルボニミドイル(methylcarbonimidoyl)}-2-クロロフェニル)カルバマート
THF(100mL)中の中間体2(10.0g、36.7mmol)の溶液へ、DIPEA(32.5mL、183.0mmol)及びクロロギ酸ベンジル(12.5g、73.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでH2O(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×250mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、n-ヘキサン中)で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た(12.5g、84%)。LCMS (方法1, ESI) 407.00 [MH]+, RT 3.43分.
中間体4
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}ブタノアート
THF(90mL)中の、CuCl(4.37g、44.2mmol)及びZn(14.4g、221.0mmol)の懸濁液を50℃で30分間加熱した。ブロモ酢酸メチル(11.0g、66.0mmol)を80℃で滴加し、次いで反応混合物を50℃で1時間加熱した。中間体3(9.00g、22.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過した。ろ液を食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、40%EtOAc、ヘキサン中)で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た(7.50g、70%)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (s, 1H), 7.54 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 7H), 5.39 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.86 (s, 3H) 1.13 (s, 9H). LCMS (方法1, ESI) 481.00 [MH]+, RT 3.43分.
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}ブタノアート
THF(90mL)中の、CuCl(4.37g、44.2mmol)及びZn(14.4g、221.0mmol)の懸濁液を50℃で30分間加熱した。ブロモ酢酸メチル(11.0g、66.0mmol)を80℃で滴加し、次いで反応混合物を50℃で1時間加熱した。中間体3(9.00g、22.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過した。ろ液を食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、40%EtOAc、ヘキサン中)で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た(7.50g、70%)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (s, 1H), 7.54 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 7H), 5.39 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.86 (s, 3H) 1.13 (s, 9H). LCMS (方法1, ESI) 481.00 [MH]+, RT 3.43分.
中間体5
メチル(3S)-3-アミノ-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]ブタノアート
MeOH(80mL)中の中間体4(7.50g、15.6mmol)の溶液へ、1,4-ジオキサン(15.6mL、62.5mmol)中の4M HClを0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水溶液(200mL)を用いて塩基性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を黄色液状物として得て(5.18g、90%)、これを更に精製することなく利用した。
メチル(3S)-3-アミノ-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]ブタノアート
MeOH(80mL)中の中間体4(7.50g、15.6mmol)の溶液へ、1,4-ジオキサン(15.6mL、62.5mmol)中の4M HClを0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水溶液(200mL)を用いて塩基性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を黄色液状物として得て(5.18g、90%)、これを更に精製することなく利用した。
中間体6
tert-ブチルN-(テトラヒドロピラン-4-イルカルバモチオイル)カルバマート
THF(100mL)中のN,N’-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素(12.3g、44.5mmol)の溶液へ、窒素下で60%NaH(5g、124.5mmol)を0℃で10分にわたって少しずつ添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでTFAA(11.2mL、80.1mmol)を0℃で滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いでTHF(20mL)中のテトラヒドロピラン-4-アミン(4.5g、44.5mmol)の溶液を添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで氷冷水でクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た(9.0g、77%)。δH (400 MHz, CDCl3) 9.68 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.95 (d, J 11.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J 11.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J 11.6 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert-ブチルN-(テトラヒドロピラン-4-イルカルバモチオイル)カルバマート
THF(100mL)中のN,N’-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素(12.3g、44.5mmol)の溶液へ、窒素下で60%NaH(5g、124.5mmol)を0℃で10分にわたって少しずつ添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでTFAA(11.2mL、80.1mmol)を0℃で滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いでTHF(20mL)中のテトラヒドロピラン-4-アミン(4.5g、44.5mmol)の溶液を添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで氷冷水でクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た(9.0g、77%)。δH (400 MHz, CDCl3) 9.68 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.95 (d, J 11.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J 11.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J 11.6 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
中間体7
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-{[N’-tert-ブトキシカルボニル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)カルバミミドイル]アミノ}ブタノアート
DMF(100mL)中の、中間体5(14g、33.9mmol)及び中間体6(9g、33.9mmol)の溶液へ、DIPEA(24mL、135.9mmol)及びEDC.HCl(13g、67.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いで氷冷水で希釈し、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(9g、44%)。LCMS (方法1, ESI) 603.85 [MH]+, RT 2.14分.
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-{[N’-tert-ブトキシカルボニル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)カルバミミドイル]アミノ}ブタノアート
DMF(100mL)中の、中間体5(14g、33.9mmol)及び中間体6(9g、33.9mmol)の溶液へ、DIPEA(24mL、135.9mmol)及びEDC.HCl(13g、67.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いで氷冷水で希釈し、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(9g、44%)。LCMS (方法1, ESI) 603.85 [MH]+, RT 2.14分.
中間体8
tert-ブチルN-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-4-メチル-6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
THF(100mL)中の中間体7(9g、14.9mmol)の溶液へ、THF(1M、29.84mL、29.8mmol)中のカリウムtert-ブトキシドを、窒素下、0℃で10分にわたって添加した。反応混合物をr.t.で45分間撹拌し、次いで水性アンモニウム塩化物溶液でクエンチし、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(7.5g、88%)。LCMS (方法1, ESI) 571.75 [MH]+, RT 2.21分.
tert-ブチルN-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-4-メチル-6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
THF(100mL)中の中間体7(9g、14.9mmol)の溶液へ、THF(1M、29.84mL、29.8mmol)中のカリウムtert-ブトキシドを、窒素下、0℃で10分にわたって添加した。反応混合物をr.t.で45分間撹拌し、次いで水性アンモニウム塩化物溶液でクエンチし、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(7.5g、88%)。LCMS (方法1, ESI) 571.75 [MH]+, RT 2.21分.
中間体9
tert-ブチルN-[(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-4-メチル-6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン]カルバマート
メタノール(100mL)中の中間体8(8.0g、14.0mmol)の溶液へ、10%Pd/C(800mg)を添加した。反応混合物を、水素バルーン加圧下、r.t.で30分間撹拌し、次いでセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(5.5g、89%)。δH (400 MHz, CDCl3) 10.53 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.75 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.74-4.85 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.97 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J 11.2, 4.40 Hz, 1H), 3.67 (dd, J 16.1, 1.5 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 2.81 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.09-1.13 (m, 1H). LCMS (方法1, ESI) 437.20 [MH]+, RT 2.08分.
tert-ブチルN-[(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-4-メチル-6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン]カルバマート
メタノール(100mL)中の中間体8(8.0g、14.0mmol)の溶液へ、10%Pd/C(800mg)を添加した。反応混合物を、水素バルーン加圧下、r.t.で30分間撹拌し、次いでセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(5.5g、89%)。δH (400 MHz, CDCl3) 10.53 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.75 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.74-4.85 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.97 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J 11.2, 4.40 Hz, 1H), 3.67 (dd, J 16.1, 1.5 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 2.81 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.09-1.13 (m, 1H). LCMS (方法1, ESI) 437.20 [MH]+, RT 2.08分.
中間体10
rac-(2S,4S)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-アミン
MeOH(100mL)中の2-メチルテトラヒドロピラン-4-オン(10.0g、87.6mmol)の撹拌溶液へ、ベンジルアミン(14.3mL、131.4mmol)及び酢酸(0.25mL、4.38mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いでシアノホウ素化ナトリウム(8.27g、131.4mmol)をr.t.で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、30~100%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出)で精製した。得られた淡褐色液状物をMeOH(100mL)中に溶解し、10%Pd/C(10.0g)をパール振とう器に添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いでセライトパッドに通し、DCM中の10%MeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色液状物として得た(4.0g、71%)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.81-3.77 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.32-1.86 (br s, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 4H), 0.86 (q, J 12.3 Hz, 1H).
rac-(2S,4S)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-アミン
MeOH(100mL)中の2-メチルテトラヒドロピラン-4-オン(10.0g、87.6mmol)の撹拌溶液へ、ベンジルアミン(14.3mL、131.4mmol)及び酢酸(0.25mL、4.38mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いでシアノホウ素化ナトリウム(8.27g、131.4mmol)をr.t.で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、30~100%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出)で精製した。得られた淡褐色液状物をMeOH(100mL)中に溶解し、10%Pd/C(10.0g)をパール振とう器に添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いでセライトパッドに通し、DCM中の10%MeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色液状物として得た(4.0g、71%)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.81-3.77 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.32-1.86 (br s, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 4H), 0.86 (q, J 12.3 Hz, 1H).
中間体11
tert-ブチル N-{[rac-(2S,4S)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル]カルバモチオイル}カルバマート
中間体6に関して記載した手順に従って、中間体10(3.16g、11.46mmol)から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(2.1g、60%)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.61 (s, 1H), 9.69 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J 1.9, 10.8 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.01 (d, J 10.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 1.10 (d, J 6.12 Hz, 3H).
tert-ブチル N-{[rac-(2S,4S)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル]カルバモチオイル}カルバマート
中間体6に関して記載した手順に従って、中間体10(3.16g、11.46mmol)から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た(2.1g、60%)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.61 (s, 1H), 9.69 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J 1.9, 10.8 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.01 (d, J 10.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 1.10 (d, J 6.12 Hz, 3H).
中間体12
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-4-メチル-1-[(2SR,4SR)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル]-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体7、次いで中間体8に記載の2工程による手順に従って中間体11(2.0g、5.3mmol)から調製して、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.51 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.58 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.17 (d, J 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.82 (dd, J 2.8, 11.6, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.58 (dd, J 2.8, 16.4 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (d, J 9.3 Hz, 2H), 1.05 (d, J 17.6 Hz, 2H).
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-4-メチル-1-[(2SR,4SR)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル]-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体7、次いで中間体8に記載の2工程による手順に従って中間体11(2.0g、5.3mmol)から調製して、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.51 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.58 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.17 (d, J 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.82 (dd, J 2.8, 11.6, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.58 (dd, J 2.8, 16.4 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (d, J 9.3 Hz, 2H), 1.05 (d, J 17.6 Hz, 2H).
中間体13
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-4-メチル-1-[(2S*,4S*)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル]-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体12(1.5g、2.5mmol)から調製した。得られたラセミ混合物をキラルHPLC精製(キラルHPLC条件:カラム:Chiralpak IC(250×20mm)5μ;移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:80/20/0.1(v/v/v);流速:18mL/分;uv:242nm;ラン時間:15分)を使用して分離して、表題化合物(ピーク2ジアステレオマー0.523g)をオフホワイト色固形物として得た。
中間体13(ピーク2):δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 7.00 (t, J 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.75 (dd, J 4.5,11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.11 (d, J 16.2 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.44 (br s, 10H), 1.06 (d, J 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J 7.0 Hz, 1H). LCMS (ESI, 方法3) m/e 451 [M+H]+, RT 1.56分.
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-4-メチル-1-[(2S*,4S*)-2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル]-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体12(1.5g、2.5mmol)から調製した。得られたラセミ混合物をキラルHPLC精製(キラルHPLC条件:カラム:Chiralpak IC(250×20mm)5μ;移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:80/20/0.1(v/v/v);流速:18mL/分;uv:242nm;ラン時間:15分)を使用して分離して、表題化合物(ピーク2ジアステレオマー0.523g)をオフホワイト色固形物として得た。
中間体13(ピーク2):δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 7.00 (t, J 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.75 (dd, J 4.5,11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.11 (d, J 16.2 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.44 (br s, 10H), 1.06 (d, J 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J 7.0 Hz, 1H). LCMS (ESI, 方法3) m/e 451 [M+H]+, RT 1.56分.
中間体14
tert-ブチルN-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモチオイル]カルバマート
中間体6に記載の手順に従って4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン(4.09g、14.8mmol)から調製して、表題化合物(1.9g、44%)を黄色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.74 (d, J 3.91 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 2.05-2.24 (m, 4H), 1.84-2.01 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
tert-ブチルN-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモチオイル]カルバマート
中間体6に記載の手順に従って4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン(4.09g、14.8mmol)から調製して、表題化合物(1.9g、44%)を黄色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.74 (d, J 3.91 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 2.05-2.24 (m, 4H), 1.84-2.01 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
中間体15
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-{[(Z)-N’-tert-ブトキシカルボニル-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバミミドイル]アミノ}ブタノアート
中間体7に記載の手順に従って中間体14(2.13g、5.16mmol)から調製して、表題化合物(1g、66%)を黄色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 637.25 [MH]+, RT 2.36分.
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-{[(Z)-N’-tert-ブトキシカルボニル-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバミミドイル]アミノ}ブタノアート
中間体7に記載の手順に従って中間体14(2.13g、5.16mmol)から調製して、表題化合物(1g、66%)を黄色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 637.25 [MH]+, RT 2.36分.
中間体16
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体8に記載の手順に従って中間体15(3.10g、4.25mmol)から調製して、表題化合物(1.9g、58%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.60 (br s, 1H), 8.21 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.04 (dd, J 7.83, 1.47 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 3.65 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.84 (d, J 16.14 Hz, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.14 (d, J 12.72 Hz, 1H). LCMS (方法1, ESI) 606 [MH]+, RT 2.35分.
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体8に記載の手順に従って中間体15(3.10g、4.25mmol)から調製して、表題化合物(1.9g、58%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.60 (br s, 1H), 8.21 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.04 (dd, J 7.83, 1.47 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 3.65 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.84 (d, J 16.14 Hz, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.14 (d, J 12.72 Hz, 1H). LCMS (方法1, ESI) 606 [MH]+, RT 2.35分.
中間体17
tert-ブチル(S,E)-[4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチル-6-オキソテトラヒドロピリミジン-2(1H)-イリデン]カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体16(1.9g、3.03mmol)から調製して、表題化合物(1.18g、82%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.55 (br s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.76 (dd, J 8.07, 1.22 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 7.82, 1.47 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 3.66 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.15-1.21 (m, 1H) (-NH2の2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 471.20 [MH]+, RT 2.12分.
tert-ブチル(S,E)-[4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチル-6-オキソテトラヒドロピリミジン-2(1H)-イリデン]カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体16(1.9g、3.03mmol)から調製して、表題化合物(1.18g、82%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.55 (br s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.76 (dd, J 8.07, 1.22 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 7.82, 1.47 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 3.66 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.15-1.21 (m, 1H) (-NH2の2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 471.20 [MH]+, RT 2.12分.
中間体18
N-{2-クロロ-3-[(4S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-イミノ-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-4-イル]フェニル}-3-シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法1に従って中間体17(0.15g、0.32mmol)及び3-シアノベンゾイル塩化物(0.11g、0.64mmol)から調製して、表題化合物(0.09g、58%)をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 500.10 [MH]+, RT 2.25分.
N-{2-クロロ-3-[(4S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-イミノ-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-4-イル]フェニル}-3-シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法1に従って中間体17(0.15g、0.32mmol)及び3-シアノベンゾイル塩化物(0.11g、0.64mmol)から調製して、表題化合物(0.09g、58%)をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 500.10 [MH]+, RT 2.25分.
中間体19
(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オール
エタノール(200mL)中の2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(20g、161.3mmol)の撹拌溶液に10%Pd-C(20g)を添加した。反応混合物をH2雰囲気(150psi)下、50℃で16時間水素化し、次いで触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させて、表題化合物(5.0g、24%)を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.81-3.74 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.02-1.89 (dd, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H).
(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オール
エタノール(200mL)中の2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(20g、161.3mmol)の撹拌溶液に10%Pd-C(20g)を添加した。反応混合物をH2雰囲気(150psi)下、50℃で16時間水素化し、次いで触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させて、表題化合物(5.0g、24%)を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.81-3.74 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.02-1.89 (dd, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H).
中間体20
[(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]4-ニトロベンゾアート
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体19(8g、61.5mmol)を不活性条件下で乾燥THF(50mL)中に入れた。反応混合物を0℃に冷却し、4-ニトロ安息香酸(20.5g、123.0mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(32.24g、123.1mmol)を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(24.37mL、123.1mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル及びヘキサンを用いて溶出して、表題化合物(4.5g、26%)を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.30-8.16 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 6H).
[(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]4-ニトロベンゾアート
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体19(8g、61.5mmol)を不活性条件下で乾燥THF(50mL)中に入れた。反応混合物を0℃に冷却し、4-ニトロ安息香酸(20.5g、123.0mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(32.24g、123.1mmol)を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(24.37mL、123.1mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル及びヘキサンを用いて溶出して、表題化合物(4.5g、26%)を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.30-8.16 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 6H).
中間体21
(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オール
THF(300mL)及びH2O(100mL)中の中間体20(15g、53.8mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O(11.2g、268.8mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでTHFを減圧下で除去した。水性層を1N HClを用いて酸性化し、有機部分をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣全体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、EtOAc-ヘキサンを用いて溶出して、表題化合物(4g、57%)を無色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 4.21-4.20 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.16-1.15 (m, 6H) (-OHの1つの交換可能なHシグナルが認められない).
(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オール
THF(300mL)及びH2O(100mL)中の中間体20(15g、53.8mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O(11.2g、268.8mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでTHFを減圧下で除去した。水性層を1N HClを用いて酸性化し、有機部分をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣全体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、EtOAc-ヘキサンを用いて溶出して、表題化合物(4g、57%)を無色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 4.21-4.20 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.16-1.15 (m, 6H) (-OHの1つの交換可能なHシグナルが認められない).
中間体22
[(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]4-メチルベンゼンスルホナート
DCM(70mL)中の中間体21(7g、53.8mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(22.2mL、215.4mmol)、DMAP(657mg、5.4mmol)及びp-トルエンスルホニル塩化物(20.5g、107.7mmol)を0℃で添加した。反応混合物をN2雰囲気下、23℃で24時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液でクエンチした。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油性液状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュ)で精製し、EtOAc及びヘキサン(1:9)を用いて溶出して、表題化合物(7.8g、51%)を淡黄色液状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (d, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).
[(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]4-メチルベンゼンスルホナート
DCM(70mL)中の中間体21(7g、53.8mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(22.2mL、215.4mmol)、DMAP(657mg、5.4mmol)及びp-トルエンスルホニル塩化物(20.5g、107.7mmol)を0℃で添加した。反応混合物をN2雰囲気下、23℃で24時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液でクエンチした。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油性液状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュ)で精製し、EtOAc及びヘキサン(1:9)を用いて溶出して、表題化合物(7.8g、51%)を淡黄色液状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (d, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).
中間体23
(2R*,6S*)-4-アジド-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン
DMF(15mL)中の中間体22(8g、28.2mmol)の撹拌溶液にアジ化ナトリウム(5.5g、84.5mmol)を添加した。反応混合物を油浴に入れ、60℃にあらかじめ加熱し、16時間撹拌し、次いで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を氷冷水で洗浄し、分離し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3g、68%)を黄色液状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.48-3.42 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 8H).
(2R*,6S*)-4-アジド-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン
DMF(15mL)中の中間体22(8g、28.2mmol)の撹拌溶液にアジ化ナトリウム(5.5g、84.5mmol)を添加した。反応混合物を油浴に入れ、60℃にあらかじめ加熱し、16時間撹拌し、次いで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を氷冷水で洗浄し、分離し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3g、68%)を黄色液状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.48-3.42 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 8H).
中間体24
(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-アミン
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体23(4g、25.5mmol)を不活性雰囲気下でエタノール(15mL)中に入れ、次いで10%Pd/C(2g)を添加した。反応混合物を、H2バルーンの存在下、室温で16時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)パッドに通し、10%MeOH/DCM溶液で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製表題化合物(2.5g、76%)を黄色液状物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.55-3.41 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 6H).
(2R*,6S*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-アミン
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体23(4g、25.5mmol)を不活性雰囲気下でエタノール(15mL)中に入れ、次いで10%Pd/C(2g)を添加した。反応混合物を、H2バルーンの存在下、室温で16時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)パッドに通し、10%MeOH/DCM溶液で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製表題化合物(2.5g、76%)を黄色液状物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.55-3.41 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 6H).
中間体25
tert-ブチルN-{[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]カルバモチオイル}カルバマート
中間体6に記載の手順に従って中間体24(5.48g、19.84mmol)から調製して、表題化合物(4g、56%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.62 (s, 1H), 9.68 (d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.48-3.47 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.10 (d, 6H).
tert-ブチルN-{[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]カルバモチオイル}カルバマート
中間体6に記載の手順に従って中間体24(5.48g、19.84mmol)から調製して、表題化合物(4g、56%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.62 (s, 1H), 9.68 (d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.48-3.47 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.10 (d, 6H).
中間体26
メチル(3R)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-({(Z)-N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]カルバミミドイル}アミノ)ブタノアート
中間体7に記載の手順に従って中間体25(2.34g、8.1mmol)から調製して、粗製表題化合物(3.9g、91%)を黄色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。
メチル(3R)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-({(Z)-N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]カルバミミドイル}アミノ)ブタノアート
中間体7に記載の手順に従って中間体25(2.34g、8.1mmol)から調製して、粗製表題化合物(3.9g、91%)を黄色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。
中間体27
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-1-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体8に記載の手順に従って中間体26(4.2g、6.65mmol)から調製して、表題化合物(3.82g、96%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.52 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.28-3.24 (br s, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 1.06 (m, 3H), 0.96 (m, 3H).
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-1-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体8に記載の手順に従って中間体26(4.2g、6.65mmol)から調製して、表題化合物(3.82g、96%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.52 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.28-3.24 (br s, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 1.06 (m, 3H), 0.96 (m, 3H).
中間体28
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体27(3.5g、5.84mmol)から調製して、表題化合物(1.65g、61%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.37-3.35 (br s, 1H), 3.30-3.27 (br s, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体27(3.5g、5.84mmol)から調製して、表題化合物(1.65g、61%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.37-3.35 (br s, 1H), 3.30-3.27 (br s, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
中間体29
N-(2-クロロ-3-{(4S)-1-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]-2-イミノ-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-4-イル}フェニル)-3-シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法2に従って中間体28(0.20g、0.43mmol)及び3-シアノ安息香酸(0.14g、0.86mmol)から調製して、表題化合物(0.12g、55%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.30 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 1H), 2.91 (d, J 15.16 Hz, 1H), 1.96-2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.36 Hz, 1H), 1.07 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.99 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.88-0.90 (m, 1H) (3つのHシグナルが溶媒ピークと合体し、2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 494.20 [MH]+, RT 1.88分.
N-(2-クロロ-3-{(4S)-1-[(2S*,6R*)-2,6-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル]-2-イミノ-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-4-イル}フェニル)-3-シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法2に従って中間体28(0.20g、0.43mmol)及び3-シアノ安息香酸(0.14g、0.86mmol)から調製して、表題化合物(0.12g、55%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.30 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 1H), 2.91 (d, J 15.16 Hz, 1H), 1.96-2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.36 Hz, 1H), 1.07 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.99 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.88-0.90 (m, 1H) (3つのHシグナルが溶媒ピークと合体し、2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 494.20 [MH]+, RT 1.88分.
中間体30
tert-ブチルN-[(1RS,3RS)-3-メチル-4-オキソシクロヘキシル]カルバマート
乾燥THF(250mL)中のtert-ブチルN-(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(25g、117.4mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(1M、THF中、246.7mL)を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルボラン(1M、THF中、176.1mL)を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでTHF(30mL)中のヨードメタン(14.94mL、234.74mmol)溶液を-78℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで1N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を2時間撹拌し、次いでH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュサイズ)で精製し、ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて溶出した。得られた材料をコンビフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc、ヘキサン中)で再精製して、表題化合物(逆の立体異性体を約15%含む混合物)(5g、19%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.82 (br s, 1H), 3.78-3.93 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 3H), 0.84-0.87 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 1H).
tert-ブチルN-[(1RS,3RS)-3-メチル-4-オキソシクロヘキシル]カルバマート
乾燥THF(250mL)中のtert-ブチルN-(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(25g、117.4mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(1M、THF中、246.7mL)を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルボラン(1M、THF中、176.1mL)を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでTHF(30mL)中のヨードメタン(14.94mL、234.74mmol)溶液を-78℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで1N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を2時間撹拌し、次いでH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュサイズ)で精製し、ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて溶出した。得られた材料をコンビフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc、ヘキサン中)で再精製して、表題化合物(逆の立体異性体を約15%含む混合物)(5g、19%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.82 (br s, 1H), 3.78-3.93 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 3H), 0.84-0.87 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 1H).
中間体31
tert-ブチルN-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]カルバマート
DCM(200mL)中の中間体30(20g、88.10mmol)の撹拌溶液に、DAST(23.25mL、176.21mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで氷冷H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、10~20%EtOAc、ヘキサン中)で精製して、表題化合物(逆の立体異性体約15%を含む混合物)(15g、68%)を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.77-6.90 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.40-1.50 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87-0.97 (m, 3H) (1つのHシグナルが溶媒ピークと合体している).
tert-ブチルN-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]カルバマート
DCM(200mL)中の中間体30(20g、88.10mmol)の撹拌溶液に、DAST(23.25mL、176.21mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで氷冷H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、10~20%EtOAc、ヘキサン中)で精製して、表題化合物(逆の立体異性体約15%を含む混合物)(15g、68%)を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.77-6.90 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.40-1.50 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87-0.97 (m, 3H) (1つのHシグナルが溶媒ピークと合体している).
中間体32
(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩
MeOH(75mL)中の中間体31(15g、66.1mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(33mL、132.2mmol)中の4M HClを0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、表題化合物(逆の立体異性体約10%を含む混合物)(HCl塩)(9.7g、98%)を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.31 (br s, 3H). 3.19-3.38 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.89-2.19 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 3H).
(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩
MeOH(75mL)中の中間体31(15g、66.1mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(33mL、132.2mmol)中の4M HClを0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、表題化合物(逆の立体異性体約10%を含む混合物)(HCl塩)(9.7g、98%)を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.31 (br s, 3H). 3.19-3.38 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.89-2.19 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 3H).
中間体33
tert-ブチルN-{[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]カルバモチオイル}カルバマート
中間体6に記載の手順に従って中間体32(746mg、2.70mmol)から調製して、表題化合物(100mg、12%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.63-10.62 (br s, 1H), 9.69-9.68 (br s, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 1H), 0.96 (d, 3H).
tert-ブチルN-{[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]カルバモチオイル}カルバマート
中間体6に記載の手順に従って中間体32(746mg、2.70mmol)から調製して、表題化合物(100mg、12%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.63-10.62 (br s, 1H), 9.69-9.68 (br s, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 1H), 0.96 (d, 3H).
中間体34
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-({(Z)-N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]カルバミミドイル}アミノ]ブタノアート
中間体7に記載の手順に従って中間体33(1.25g、3.75mmol)から調製して、粗製表題化合物(2.50g)を濃厚な茶色油状物として得、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 651.28 [MH]+, RT 2.36分.
メチル(3S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-3-({(Z)-N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]カルバミミドイル}アミノ]ブタノアート
中間体7に記載の手順に従って中間体33(1.25g、3.75mmol)から調製して、粗製表題化合物(2.50g)を濃厚な茶色油状物として得、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 651.28 [MH]+, RT 2.36分.
中間体35
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-1-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体8に記載の手順に従って中間体34(2.50g、2.99mmol)から調製して、表題化合物(2.40g、88%)をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 619.40 [MH]+, RT 1.68分.
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロフェニル]-1-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体8に記載の手順に従って中間体34(2.50g、2.99mmol)から調製して、表題化合物(2.40g、88%)をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 619.40 [MH]+, RT 1.68分.
中間体36
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体35(2.40g、2.60mmol)から調製して、表題化合物(0.84g、57%)をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 485.25 [MH]+, RT 2.35分.
tert-ブチル(NE)-N-{(4S)-4-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1-[(1RS,3RS)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン}カルバマート
中間体9に記載の手順に従って中間体35(2.40g、2.60mmol)から調製して、表題化合物(0.84g、57%)をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 485.25 [MH]+, RT 2.35分.
中間体37
tert-ブチル(NE)-N-[(4S)-4-{2-クロロ-3-[(3-シアノベンゾイル)アミノ]フェニル}-1-[(1S*,3S*)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン]カルバマート
tert-ブチル(NE)-N-[(4S)-4-{2-クロロ-3-[(3-シアノベンゾイル)アミノ]フェニル}-1-[(1R*,3R*)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン]カルバマート
乾燥DCM(6mL)中の中間体36(0.12g、0.20mmol)及び3-シアノベンゾイル塩化物(0.06g、0.39mmol)の溶液へ、ピリジン(0.05mL、0.58mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでH2O(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc、ヘキサン中)で精製し、キラルHPLC(カラム:Phenomenex Cellulose-4、250mm×4.6mm、5μ;移動相A:n-ヘキサン+0.1%イソプロピルアミン;移動相B:EtOH;流速:1.00mL/分、アイソクラチック:10%B)で再精製して、表題化合物(ピーク1、0.025g、47%;及びピーク2、0.023g、42%)を得た。
ピーク1:δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 10.33 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.59 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.45 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.30 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.59 (t, J 12.23 Hz, 1H), 3.62 (d, J 16.63 Hz, 1H), 3.23 (d, J 16.14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.03 (d, J 11.25 Hz, 1H), 0.93 (d, J 6.85 Hz, 3H), 2.20-2.33 (m, 3H), 1.80 (s, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.357分.
ピーク2:δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 3.62 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.24 (d, J 16.14 Hz, 1H), 1.98-2.16 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00-1.07 (m, 1H), 0.82 (d, J 6.36 Hz, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.35分.
tert-ブチル(NE)-N-[(4S)-4-{2-クロロ-3-[(3-シアノベンゾイル)アミノ]フェニル}-1-[(1S*,3S*)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン]カルバマート
tert-ブチル(NE)-N-[(4S)-4-{2-クロロ-3-[(3-シアノベンゾイル)アミノ]フェニル}-1-[(1R*,3R*)-4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル]-4-メチル-6-オキソヘキサヒドロピリミジン-2-イリデン]カルバマート
乾燥DCM(6mL)中の中間体36(0.12g、0.20mmol)及び3-シアノベンゾイル塩化物(0.06g、0.39mmol)の溶液へ、ピリジン(0.05mL、0.58mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでH2O(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc、ヘキサン中)で精製し、キラルHPLC(カラム:Phenomenex Cellulose-4、250mm×4.6mm、5μ;移動相A:n-ヘキサン+0.1%イソプロピルアミン;移動相B:EtOH;流速:1.00mL/分、アイソクラチック:10%B)で再精製して、表題化合物(ピーク1、0.025g、47%;及びピーク2、0.023g、42%)を得た。
ピーク1:δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 10.33 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.59 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.45 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.30 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.59 (t, J 12.23 Hz, 1H), 3.62 (d, J 16.63 Hz, 1H), 3.23 (d, J 16.14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.03 (d, J 11.25 Hz, 1H), 0.93 (d, J 6.85 Hz, 3H), 2.20-2.33 (m, 3H), 1.80 (s, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.357分.
ピーク2:δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 3.62 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.24 (d, J 16.14 Hz, 1H), 1.98-2.16 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00-1.07 (m, 1H), 0.82 (d, J 6.36 Hz, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.35分.
中間体38
メチル5-シクロプロピルニコチナート
トルエン(18mL)及びH2O(2mL)中のメチル5-ブロモニコチナート(0.80g、3.70mmol)の溶液へ、シクロプロピルボロン酸(0.48g、5.55mmol)及びK3PO4(2.36g、11.1mmol)を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。酢酸パラジウム(II)(0.04g、0.19mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.10g、0.37mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで10分間再びパージした。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をH2O(400mL)で希釈し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(150mL)及び食塩水(150mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、20%EtOAc、ヘキサン中)で精製して、表題化合物(0.503g、74%)を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.74-0.87 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 178.20 [MH]+, RT 1.81分.
メチル5-シクロプロピルニコチナート
トルエン(18mL)及びH2O(2mL)中のメチル5-ブロモニコチナート(0.80g、3.70mmol)の溶液へ、シクロプロピルボロン酸(0.48g、5.55mmol)及びK3PO4(2.36g、11.1mmol)を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。酢酸パラジウム(II)(0.04g、0.19mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.10g、0.37mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで10分間再びパージした。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をH2O(400mL)で希釈し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(150mL)及び食塩水(150mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、20%EtOAc、ヘキサン中)で精製して、表題化合物(0.503g、74%)を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.74-0.87 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 178.20 [MH]+, RT 1.81分.
中間体39
5-シクロプロピルニコチン酸
THF(6mL)、MeOH(2mL)及びH2O(2mL)中の中間体38(0.50g、2.72mmol)の溶液へ、LiOH(0.26g、10.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、次いで1N HClでpH6に酸性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル(2mL)及びペンタン(5mL)で洗浄することによって精製し、次いで真空中で乾燥して、表題化合物(0.26g、58%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.35 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 0.99-1.13 (m, 2H), 0.79-0.82 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 163.80 [MH]+, RT 1.10分.
5-シクロプロピルニコチン酸
THF(6mL)、MeOH(2mL)及びH2O(2mL)中の中間体38(0.50g、2.72mmol)の溶液へ、LiOH(0.26g、10.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、次いで1N HClでpH6に酸性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル(2mL)及びペンタン(5mL)で洗浄することによって精製し、次いで真空中で乾燥して、表題化合物(0.26g、58%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.35 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 0.99-1.13 (m, 2H), 0.79-0.82 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 163.80 [MH]+, RT 1.10分.
中間体40
3-シアノ-2-メトキシ安息香酸
MeOH(10mL)中の3-シアノ-2-フルオロ安息香酸(0.80g、4.84mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(30%、MeOH中、1.11mL、19.4mmol)をr.t.で添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を1N HCl(50mL)を用いてpH5に酸性化し、ろ過し、次いでH2O(75mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物(0.70g、81%)をオフホワイト色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.50 (br s, 1H), 8.00 (t, J 7.09 Hz, 2H), 7.37 (t, J 7.83 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS (方法1, ESI) 176.35 [MH]+, RT 1.33分.
3-シアノ-2-メトキシ安息香酸
MeOH(10mL)中の3-シアノ-2-フルオロ安息香酸(0.80g、4.84mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(30%、MeOH中、1.11mL、19.4mmol)をr.t.で添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を1N HCl(50mL)を用いてpH5に酸性化し、ろ過し、次いでH2O(75mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物(0.70g、81%)をオフホワイト色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.50 (br s, 1H), 8.00 (t, J 7.09 Hz, 2H), 7.37 (t, J 7.83 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS (方法1, ESI) 176.35 [MH]+, RT 1.33分.
中間体41
メチル5-(プロパ-1-イニル)ピリジン-3-カルボキシレート
DMSO(25mL)中のメチル5-ブロモニコチナート(1、2.00g、9.26mmol)の溶液へ、DBU(4.15mL、27.8mmol)及びブタ-2-イン酸(2、1.17g、13.9mmol)を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(0.33g、0.46mmol)及び1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(0.40g、0.93mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで15分間再びパージし、110℃で3時間加熱し、次いでH2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc、ヘキサン中)で精製して、表題化合物(0.305g、19%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
メチル5-(プロパ-1-イニル)ピリジン-3-カルボキシレート
DMSO(25mL)中のメチル5-ブロモニコチナート(1、2.00g、9.26mmol)の溶液へ、DBU(4.15mL、27.8mmol)及びブタ-2-イン酸(2、1.17g、13.9mmol)を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(0.33g、0.46mmol)及び1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(0.40g、0.93mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで15分間再びパージし、110℃で3時間加熱し、次いでH2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc、ヘキサン中)で精製して、表題化合物(0.305g、19%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
中間体42
5-(プロパ-1-イニル)ピリジン-3-カルボン酸
中間体39に記載の手順に従って中間体41(0.40g、2.28mmol)から調製して、表題化合物(0.26g、70%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.61 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). LCMS (方法1, ESI) 162.80 [MH]+, RT 1.39分.
5-(プロパ-1-イニル)ピリジン-3-カルボン酸
中間体39に記載の手順に従って中間体41(0.40g、2.28mmol)から調製して、表題化合物(0.26g、70%)をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.61 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). LCMS (方法1, ESI) 162.80 [MH]+, RT 1.39分.
中間体43
メチル3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ベンゾアート
オーブン乾燥したバイアルにPd2(dba)3(0.12g、0.14mmol)及びMe4tBuXPhos(0.067g、0.14mmol)を入れた。バイアルを密閉し、次いで排気し、アルゴンを充填し戻した(合計3回)。無水トルエン(5mL)を添加し、得られた予混合触媒溶液を120℃で5分間撹拌した。第2のバイアルに4-メチル-1H-イミダゾール(1.37g、16.74mmol)、K3PO4(5.91g、27.90mmol)及びメチル3-ブロモベンゾアート(3.0g、13.95mmol)を入れ、次いで予混合触媒溶液をシリンジで第2のバイアルに添加し、続いてトルエン(25mL)及び1,4-ジオキサン(5mL)(合計溶媒30mL)を添加した。反応混合物を120℃で5時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2g、66.3%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 7.65 (br t, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
メチル3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ベンゾアート
オーブン乾燥したバイアルにPd2(dba)3(0.12g、0.14mmol)及びMe4tBuXPhos(0.067g、0.14mmol)を入れた。バイアルを密閉し、次いで排気し、アルゴンを充填し戻した(合計3回)。無水トルエン(5mL)を添加し、得られた予混合触媒溶液を120℃で5分間撹拌した。第2のバイアルに4-メチル-1H-イミダゾール(1.37g、16.74mmol)、K3PO4(5.91g、27.90mmol)及びメチル3-ブロモベンゾアート(3.0g、13.95mmol)を入れ、次いで予混合触媒溶液をシリンジで第2のバイアルに添加し、続いてトルエン(25mL)及び1,4-ジオキサン(5mL)(合計溶媒30mL)を添加した。反応混合物を120℃で5時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2g、66.3%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 7.65 (br t, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
中間体44
3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)安息香酸
THF(36mL)中の中間体43(1.3g、4.90mmol)の撹拌溶液に、水(12mL)中のLiOH(1.03g、24.52mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでTHFを減圧下で除去した。水性層を追加の水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで水性層をクエン酸水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製残渣をヘキサンで摩砕して、表題化合物(600mg、60.5%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.30 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J 7.52 Hz, 1H), 7.82 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.60 (br t, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)安息香酸
THF(36mL)中の中間体43(1.3g、4.90mmol)の撹拌溶液に、水(12mL)中のLiOH(1.03g、24.52mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでTHFを減圧下で除去した。水性層を追加の水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで水性層をクエン酸水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製残渣をヘキサンで摩砕して、表題化合物(600mg、60.5%)を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.30 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J 7.52 Hz, 1H), 7.82 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.60 (br t, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
例1から117
一般的な方法1
DCM中の適切なアニリン誘導体の溶液へピリジン(2当量)を0℃で添加し、続いて適切な酸塩化物誘導体(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでH2O(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、ヘキサン中)で精製した。得られた材料をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
一般的な方法1
DCM中の適切なアニリン誘導体の溶液へピリジン(2当量)を0℃で添加し、続いて適切な酸塩化物誘導体(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでH2O(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、ヘキサン中)で精製した。得られた材料をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
一般的な方法2
DCM中の適切なカルボン酸誘導体の溶液へ、DMF(1滴)を添加し、続いて塩化オキサリル(2.0当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCM(3mL)中に再溶解し、次いでトリエチルアミン(6.0当量)及び適切なアニリン誘導体(1.05当量)を0℃で連続して添加した。完了後、反応混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、ヘキサン中)で精製した。得られた材料をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
DCM中の適切なカルボン酸誘導体の溶液へ、DMF(1滴)を添加し、続いて塩化オキサリル(2.0当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCM(3mL)中に再溶解し、次いでトリエチルアミン(6.0当量)及び適切なアニリン誘導体(1.05当量)を0℃で連続して添加した。完了後、反応混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、30%EtOAc、ヘキサン中)で精製した。得られた材料をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
一般的な方法3
適切なTFA塩をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。必要に応じて粗製残渣を分取HPLCで精製し、次いで乾燥DCM(8mL)中に再溶解した。1,4-ジオキサン中のHCl(4M、6当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジエチルエーテル又はDCM/n-ペンタンで摩砕して、表題化合物(HCl塩)を得た。
適切なTFA塩をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。必要に応じて粗製残渣を分取HPLCで精製し、次いで乾燥DCM(8mL)中に再溶解した。1,4-ジオキサン中のHCl(4M、6当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジエチルエーテル又はDCM/n-ペンタンで摩砕して、表題化合物(HCl塩)を得た。
一般的な方法4
アセトニトリル中の中間体13の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体(1.5当量)及び1-メチルイミダゾール(2当量)を添加し、続いてTCFH(2当量)をr.t.で添加した。反応混合物をr.t.で2~12時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、H2O及び食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はHPLCで精製した。得られたオフホワイト色固形物をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
アセトニトリル中の中間体13の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体(1.5当量)及び1-メチルイミダゾール(2当量)を添加し、続いてTCFH(2当量)をr.t.で添加した。反応混合物をr.t.で2~12時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、H2O及び食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はHPLCで精製した。得られたオフホワイト色固形物をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
一般的な方法5
DCM中の中間体13の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体(1.5当量)、DIPEA(2当量)及びT3P(2当量)をr.t.で添加した。反応混合物をr.t.で4~12時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、H2O及び食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はHPLCで精製した。得られたオフホワイト色固形物をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
DCM中の中間体13の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体(1.5当量)、DIPEA(2当量)及びT3P(2当量)をr.t.で添加した。反応混合物をr.t.で4~12時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、H2O及び食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はHPLCで精製した。得られたオフホワイト色固形物をDCM中に再溶解し、TFA(20当量)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル(5mL)及びヘキサン(10mL)で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル/H2O(5mL)で凍結乾燥して、表題化合物(TFA塩)を得た。
一般的な方法6
中間体13(20mg、0.044mmol)をDCM(1mL)中に溶解した。適切なカルボン酸誘導体(1.05当量)及び2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物(2.0当量)、続いてDIPEA(3.0当量)を添加した。反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。必要に応じて、反応混合物を50℃で4時間加熱し、次いで更に16時間撹拌した。溶媒を除去し、次いでアセトニトリル/水溶液(7:3)(990μL)を添加した。反応混合物を、HPLCの塩基性モードで精製した。得られた材料にTFA/DCM(1:1)(1mL)を添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をHPLCの酸性モードで精製して、表題化合物(TFA塩)を得た。
中間体13(20mg、0.044mmol)をDCM(1mL)中に溶解した。適切なカルボン酸誘導体(1.05当量)及び2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物(2.0当量)、続いてDIPEA(3.0当量)を添加した。反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。必要に応じて、反応混合物を50℃で4時間加熱し、次いで更に16時間撹拌した。溶媒を除去し、次いでアセトニトリル/水溶液(7:3)(990μL)を添加した。反応混合物を、HPLCの塩基性モードで精製した。得られた材料にTFA/DCM(1:1)(1mL)を添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をHPLCの酸性モードで精製して、表題化合物(TFA塩)を得た。
一般的な方法7
DCM(2mL)中の適切なBOC保護された前駆体(0.04mmol)の溶液へ、TFA(0.03mL、0.41mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を分取HPLC(TFA法)で精製して、表題化合物(TFA塩)を得た。
DCM(2mL)中の適切なBOC保護された前駆体(0.04mmol)の溶液へ、TFA(0.03mL、0.41mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を分取HPLC(TFA法)で精製して、表題化合物(TFA塩)を得た。
例1から117
例1を、一般的な方法1に従って中間体9及び塩化ベンゾイルから調製した。
例1を、一般的な方法1に従って中間体9及び塩化ベンゾイルから調製した。
例2を、一般的な方法2に従って中間体9及び5-クロロピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例3を、一般的な方法1、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び4-フルオロベンゾイル塩化物から調製した。
例4を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2,4-ジフルオロ安息香酸から調製した。
例5を、一般的な方法4、続いて一般的な方法3に従って、イソニコチン酸から調製した。
例6を、一般的な方法4、続いて一般的な方法3に従って、ピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例7を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及びニコチン酸から調製した。
例8を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び1-メチルピラゾール-3-カルボン酸から調製した。
例9を、一般的な方法1、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び4-クロロベンゾイル塩化物から調製した。
例10を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び4-シアノ安息香酸から調製した。
例11を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-クロロ安息香酸から調製した。
例12を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2-クロロ安息香酸から調製した。
例13を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、5-フルオロピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例14を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、ピラジン-2-カルボン酸から調製した。
例15を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、ピリミジン-2-カルボン酸から調製した。
例16を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、ピリミジン-4-カルボン酸から調製した。
例17を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸から調製した。
例18を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例19を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、ピリダジン-3-カルボン酸から調製した。
例20を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-シアノ安息香酸から調製した。
例21を、一般的な方法4、続いて一般的な方法3に従って、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例22を、一般的な方法4、続いて一般的な方法3に従って、3-クロロ-5-メチル-安息香酸から調製した。
例23を、一般的な方法3に従って中間体18から調製した。
例24を、一般的な方法3に従って中間体29から調製した。
例25を、一般的な方法7に従って中間体37(ピーク1)から調製した。
例26を、一般的な方法7に従って中間体37(ピーク2)から調製した。
例27を、一般的な方法6に従って1-メチルインドール-3-カルボン酸から調製した。
例28を、一般的な方法6に従って6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸から調製した。
例29を、一般的な方法6に従ってテトラゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸から調製した。
例30を、一般的な方法6に従って2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例31を、一般的な方法6に従ってキノキサリン-2-カルボン酸から調製した。
例32を、一般的な方法6に従って2-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボン酸から調製した。
例33を、一般的な方法6に従ってキノリン-3-カルボン酸から調製した。
例34を、一般的な方法6に従って5-メチルピラジン-2-カルボン酸から調製した。
例35を、一般的な方法6に従って2-フルオロ安息香酸から調製した。
例36を、一般的な方法6に従って3,4-ジフルオロ安息香酸から調製した。
例37を、一般的な方法6に従って4-(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
例38を、一般的な方法6に従ってピリミジン-5-カルボン酸から調製した。
例39を、一般的な方法6に従って5-クロロピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例40を、一般的な方法6に従って5-フルオロピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例41を、一般的な方法6に従って3-(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
例42を、一般的な方法6に従って3,5-ジフルオロ安息香酸から調製した。
例43を、一般的な方法6に従って1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸から調製した。
例44を、一般的な方法6に従って7-フルオロベンゾフラン-2-カルボン酸から調製した。
例45を、一般的な方法6に従って4-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例46を、一般的な方法6に従ってシンノリン-3-カルボン酸から調製した。
例47を、一般的な方法6に従って5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例48を、一般的な方法6に従ってイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸から調製した。
例49を、一般的な方法6に従って3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例50を、一般的な方法6に従って3-メトキシピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例51を、一般的な方法6に従って2-メチルピラゾール-3-カルボン酸から調製した。
例52を、一般的な方法2に従って中間体13及び1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸から調製した。
例53を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び6-シクロプロピルピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例54を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って6-メチルピリダジン-3-カルボン酸から調製した。
例55を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-カルボン酸から調製した。
例56を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例57を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2-シクロプロピルピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例58を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例59を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-カルボン酸から調製した。
例60を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及びイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸から調製した。
例61を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例62を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例63を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、5-クロロピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例64を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2,4,5-トリフルオロ安息香酸から調製した。
例65を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及びイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例66を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、6-メチルピラジン-2-カルボン酸から調製した。
例67を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び4-クロロ-2-フルオロ安息香酸から調製した。
例68を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、6-メトキシピラジン-2-カルボン酸から調製した。
例69を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸から調製した。
例70を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸から調製した。
例71を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸から調製した。
例72を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、6-シアノピコリン酸から調製した。
例73を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-シアノ-2-フルオロ安息香酸から調製した。
例74を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び5-シアノニコチン酸から調製した。
例75を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、4-シアノピコリン酸から調製した。
例76を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び5-シアノ-2-フルオロ安息香酸から調製した。
例77を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-クロロ-5-シアノ安息香酸から調製した。
例78を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、4-メチルピリミジン-2-カルボン酸から調製した。
例79を、一般的な方法6に従って2-メトキシ-1-ナフトエ酸から調製した。
例80を、一般的な方法6に従って4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
例81を、一般的な方法6に従って2-(メチルスルホニル)安息香酸から調製した。
例82を、一般的な方法6に従って4-メチルピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例83を、一般的な方法6に従って2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
例84を、一般的な方法6に従って5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)安息香酸から調製した。
例85を、一般的な方法6に従って2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)安息香酸から調製した。
例86を、一般的な方法6に従って1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸から調製した。
例87を、一般的な方法6に従って5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸から調製した。
例88を、一般的な方法6に従って3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-カルボン酸から調製した。
例89を、一般的な方法6に従って3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボン酸から調製した。
例90を、一般的な方法6に従って3-(ピラゾール-1-イル)安息香酸から調製した。
例91を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-カルボン酸から調製した。
例92を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、5-クロロピリミジン-2-カルボン酸から調製した。
例93を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、4-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例94を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸から調製した。
例95を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
例96を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、4-フルオロピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例97を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、3-クロロ-2-フルオロ安息香酸から調製した。
例98を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2-クロロ-5-シアノ安息香酸から調製した。
例99を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-シアノ-5-フルオロ安息香酸から調製した。
例100を、一般的な方法5、続いて一般的な方法3に従って、3,5-ジフルオロピコリン酸から調製した。
例101を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2,4,6-トリフルオロ安息香酸から調製した。
例102を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸から調製した。
例103を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-メチルイミダゾール-4-カルボン酸から調製した。
例104を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び中間体39から調製した。
例105を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-(1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸から調製した。
例106を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び5-シアノ-2-メトキシ安息香酸から調製した。
例107を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び中間体40から調製した。
例108を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び中間体42から調製した。
例109を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び3-(プロパ-1-イニル)安息香酸から調製した。
例110を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び中間体44から調製した。
例111を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例112を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び1-オキシドピリジン-1-イウム-3-カルボン酸から調製した。
例113を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び4-シアノ-1-メチルピロール-2-カルボン酸から調製した。
例114を、一般的な方法2、続いて一般的な方法3に従って、中間体13及び2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸から調製した。
例115を、一般的な方法5に従って5-シアノフラン-2-カルボン酸から調製した。
例116を、一般的な方法6に従って3-シアノ-4-フルオロ安息香酸から調製した。
Claims (15)
- 式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩:
(式中、
Wは、C(O)又はS(O)2を表し;
Zは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく;
R1は、C3-7シクロアルキル、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、C4-9ヘテロビシクロアルキル、C4-9スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1つ又は2つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく;
R2、R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す)。 - 式(IIA)により表される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
(式中、
Vは、N又はCHを表し;
R15及びR16は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、アミノ(C1-6)アルキル、ジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、C2-6アルキルカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2-6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル又はジ(C1-6)アルキルスルホキシイミノを表し;
R1、R2及びR3は、請求項1で定義されているとおりである)。 - R15が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す、請求項2に記載の化合物。
- R16が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメトキシ又はC1-6アルキルスルホニルを表す、請求項2又は3に記載の化合物。
- R1が、C3-7シクロアルキル又はC3-7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン及びC1-6アルキルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- Zが、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、オキサジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノキサリニルを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C2-6アルキニル、シクロプロピル、C1-6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、C1-6アルキルスルホニル、ジ(C1-6)アルキルアミノ、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及び(C1-6)アルキルイミダゾリルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項1、6又は7に記載の化合物。
- R2がクロロを表す、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- 本出願における例のいずれか1つに具体的に開示される、請求項1に記載の化合物。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩。
- マラリアの処置及び/又は予防に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- マラリアを処置及び/又は予防するための医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- マラリアを処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN-酸化物、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
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