KR20140022877A

KR20140022877A - Bace 억제제로서의 5-치환된 이미노티아진 및 그의 모노- 및 디옥시드, 조성물, 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20140022877A
Application number: KR1020137029681A
Authority: KR
Inventors: 웬-리안 우; 듀안 에이. 버네트; 앤드류 더블유. 스탬포드; 자레드 엔. 커밍; 차드 에드워드 베네트; 에릭 제이. 길버트; 주안지아 펭; 잭 디. 스콧; 유농 유
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2011-04-13
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2014-02-25

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 상기 화합물, 상기 호변이성질체 및 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 비롯한 특정의 이미노티아진 화합물 및 그의 모노- 및 디옥시드를 개시한다. 본 발명의 화합물은 BACE 억제제로서 및/또는 그에 관련된 다양한 병리상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 하나 이상의 이러한 화합물을 (단독으로 및 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여) 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법, 및 알츠하이머병을 비롯한 용도가 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, 화학식에 도시된 각각의 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

BACE 억제제로서의 5-치환된 이미노티아진 및 그의 모노- 및 디옥시드, 조성물, 및 그의 용도 {5-SUBSTITUTED IMINOTHIAZINES AND THEIR MONO- AND DIOXIDES AS BACE INHIBITORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE}

본 발명은 BACE의 억제제로서 및 그에 관련된 병리상태를 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있는 특정의 5-치환된 이미노티아진 화합물 및 그의 모노- 및 디옥시드, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

아밀로이드 베타 펩티드 ("Aβ")는 β 아밀로이드 원섬유 및 플라크의 주요 성분이며, 이는 증가하는 수의 병리상태에 있어서 역할을 갖는 것으로 간주된다. 이러한 병리상태의 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실 (알츠하이머병 및 파킨슨병과 연관된 기억 상실 포함), 주의력 결핍 증후군 (알츠하이머병 ("AD"), 파킨슨병 및 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군 포함), 치매 (초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다운 증후군과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애 (알츠하이머병, 파킨슨병 및 다운 증후군과 연관된 후각 장애 포함), β-아밀로이드 혈관병증 (뇌 아밀로이드 혈관병증 포함), 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 혈액투석 (β₂ 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증), 신경변성 질환, 예컨대 스크래피, 소 해면상 뇌염 및 크로이츠펠트-야콥병 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

Aβ 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질 ("APP")로 불리는 막횡단 단백질의 단백질분해적 절단으로부터 제조되는 짧은 펩티드이다. Aβ 펩티드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치에서의 β-세크레타제 활성 및 Aβ의 C-말단에 상응하는 위치에서의 γ-세크레타제 활성에 의한 APP의 절단으로부터 제조된다. (APP는 또한 α-세크레타제 활성에 의해 절단되어, 가용성 APPα로 공지된 분비성 비-아밀로이드생성 단편을 생성함.) 베타 부위 APP 절단 효소 ("BACE-1")는 β-세크레타제 활성에 의한 비정상적 Aβ의 생성을 담당하는 주요 아스파르틸 프로테아제로 간주된다. BACE-1의 억제는 Aβ의 생성을 억제하는 것으로 나타났다.

알츠하이머병은 전세계에 20백만 초과의 사람들에게 피해를 주는 것으로 추정되고, 치매의 가장 흔한 원인인 것으로 여겨진다. AD는 뉴런의 변성 및 손실, 및 또한 노인성 플라크 및 신경원섬유 엉킴의 형성을 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는 기저 원인보다는 그의 증상의 치료에 제한된다. 이러한 목적에 대해 승인된 증상-개선제는, 예를 들어 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)®, 포레스트 파마슈티칼스, 인크.(Forrest Pharmaceuticals, Inc.)), 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)®, 화이자(Pfizer)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)®, 노파르티스(Novartis)), 갈란타민 (라자다인 레미닐(Razadyne Reminyl)®) 및 타크린 (코그넥스(Cognex)®)을 포함한다.

AD에서, β-세크레타제 및 γ-세크레타제 활성을 통해 형성된 Aβ 펩티드는, 응집하여 아밀로이드 원섬유를 형성하는 3차 구조를 형성할 수 있다. Aβ 펩티드는 또한 Aβ 올리고머 (때때로 "A베타 응집체" 또는 "A베타 올리고머"로 지칭됨)를 형성하는 것으로 나타났다. Aβ 올리고머는 Aβ 원섬유와 구조적으로 구별되는 2 내지 12개의 Aβ 펩티드로 구성된 작은 다량체 구조이다. 아밀로이드 원섬유는 기억 및 인지에 중요한 뇌의 부위에서 노인성 플라크, 신경염성 플라크 또는 미만성 플라크로서 공지된 고밀도 형성물로 뉴런 외부에 침착될 수 있다. Aβ 올리고머는 래트의 뇌 또는 세포 배양물에 주입되는 경우에 세포독성이다. 이러한 Aβ 플라크 형성 및 침착 및/또는 Aβ 올리고머 형성, 및 결과적인 뉴런 사멸 및 인지 장애는 AD 병리생리상태의 특징 중 하나이다. AD 병리생리상태의 다른 특징은 비정상적으로 인산화된 타우 단백질로 구성된 세포내 신경원섬유 엉킴 및 신경염증을 포함한다.

증거는 Aβ 및 Aβ 원섬유 및 플라크가 AD 병리생리상태에서 원인적 역할을 갖는다는 것을 시사한다. (문헌 [Ohno et al., Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145] 참조.) APP 및 프레세닐린 1/2 (PS1/2)에 대한 유전자에서의 돌연변이는 가족성 AD를 유발하는 것으로 공지되어 있고, Aβ의 42개-아미노산 형태의 생성에서의 증가가 원인인 것으로 간주된다. Aβ는 배양물 및 생체내에서 신경독성인 것으로 나타났다. 예를 들어, 노령의 영장류의 뇌 내로 주입되는 경우에, 원섬유 Aβ는 주입 부위 주변에 뉴런 세포 사멸을 유발한다. 알츠하이머 병인에서의 Aβ의 역할의 다른 직접 및 정황 증거가 또한 공개되었다.

BACE-1은 알츠하이머병의 치료에 대한 용인된 치료 표적이 되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [McConlogue et al., J. Bio. Chem., vol. 282, No. 36 (Sept. 2007)]은 BACE-1 효소 활성의 부분적인 감소 및 Aβ 수준의 동시 감소가 Aβ-유도된 AD-유사 병리상태의 극적인 억제를 유발 (완전한 억제의 부작용을 최소화하면서)한다는 것을 보여주었고, 이는 β-세크레타제를 AD에서의 치료적 개입에 대한 표적으로 만든다. 문헌 [Ohno et al. Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145]은 5XFAD 마우스에서의 BACE-1의 유전자 결실이 Aβ 생성을 무효화하고, 아밀로이드 침착을 차단하고, 뇌 피질 및 해마이행부 (5XFAD 마우스에서 가장 중증의 아밀로이드증을 나타내는 뇌 부위)에서 발견된 뉴런 손실을 예방하고, 5XFAD 마우스에서 기억력 결핍을 막는다고 보고한다. 상기 그룹은 또한 Aβ가 궁극적으로는 AD에서의 뉴런 사멸을 담당하며, BACE-1 억제는 AD의 치료에 대한 접근법으로서 검증되었다고 결론지었다. 문헌 [Roberds et al., Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12, 1317-1324]은 β-세크레타제 활성의 억제 또는 손실이 β-아밀로이드 펩티드에서의 동시 감소를 유도하면서 극심한 표현형 결함을 전혀 생성하지 않는다는 것을 규명하였다. 문헌 [Luo et al., Nature Neuroscience, vol. 4, no. 3, March 2001]은 BACE-1이 결핍된 마우스가 정상 표현형 및 무효화된 β-아밀로이드 생성을 갖는다고 보고한다.

BACE-1은 또한 다수의 다른 다양한 병리상태에 대한 치료 표적으로서 확인 또는 시사되었으며, 여기서 Aβ 또는 Aβ 단편이 역할을 갖는 것으로 확인되었다. 한 이러한 예는 다운 증후군을 앓는 환자의 AD-유형 증상의 치료이다. APP를 코딩하는 유전자는 염색체 21 상에서 발견되며, 이는 또한 다운 증후군에서 여분의 카피로서 발견되는 염색체이다. 다운 증후군 환자는 어린 나이에 AD를 얻는 경향이 있으며, 40세가 넘은 환자는 거의 모두 알츠하이머-유형 병리상태를 나타낸다. 이는 이들 환자에서 발견되는 APP 유전자의 여분의 카피로 인한 것으로 여겨지며, 이는 APP의 과다발현을 유발하여 이러한 집단에서 보이는 AD의 이환율을 유발하는 Aβ의 수준을 증가시킨다. 추가로, APP 유전자를 포함하지 않는 염색체 21의 작은 영역의 복제를 갖는 다운증후군 환자는 AD 병리상태가 발병하지 않는다. 따라서, BACE-1의 억제제는 다운 증후군 환자에서 알츠하이머 유형의 병리상태를 감소시키는데 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.

또 다른 예는 녹내장의 치료이다 (문헌 [Guo et al., PNAS, vol. 104, no. 33, August 14, 2007]). 녹내장은 안구의 망막 질환이고, 전세계적으로 비가역적 실명의 주요 원인이다. 구오(Guo) 등은 Aβ가 실험적 녹내장에서 아폽토시스성 망막 신경절 세포 (RGC)와 함께 공동국재화되고, 용량- 및 시간-의존적 방식으로 생체내에서 유의한 RGC 세포 손실을 유발한다고 보고한다. 상기 그룹 보고는 단독으로 및 다른 접근법과 함께 β-세크레타제의 억제를 비롯하여, Aβ 형성 및 응집 경로의 다양한 성분을 표적으로 하는 것이 생체내에서 녹내장 RGC 아폽토시스를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 따라서, BACE-1의 억제에 의한 Aβ 생성의 감소는 녹내장의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 접근법과 조합하여 유용할 수 있다.

또 다른 예는 후각 장애의 치료이다. 문헌 [Getchell et al., Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673]은 비강의 후방-배측 부위를 라이닝하는 신경상피인 후각 상피가 Aβ의 침착물, 과인산화 타우 단백질의 존재, 및 특히 이영양성 신경돌기를 비롯하여, AD 환자의 뇌에서 발견되는 다수의 동일한 병리학적 변화를 나타낸다는 것을 관찰하였다. 이와 관련된 다른 증거는 문헌 [Bacon AW, et al., Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD, et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995;104:655-61; Davies DC, et al., Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP, et al., Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; 및 Doty RL, et al., Brain Res Bull, 1987;18:597-600]에 의해 보고되었다. BACE-1의 억제에 의한 Aβ의 감소에 의한 이러한 변화를 다루는 것이 AD를 앓는 환자에서 후각 감도를 회복시킬 수 있다는 것을 제안하는 것이 합리적이다.

Aβ 또는 그의 단편의 부적절한 형성 및 침착, 및/또는 아밀로이드 원섬유의 존재를 특징으로 하는 다른 다양한 병리상태는 신경변성 질환, 예컨대 스크래피, 소 해면상 뇌염, 크로이츠펠트-야콥병 등, 제II형 당뇨병 (췌장의 인슐린 생성 세포에서의 세포독성 아밀로이드 원섬유의 국부 축적을 특징으로 함) 및 아밀로이드 혈관병증을 포함한다. 이와 관련하여 상기 특허 문헌을 참조할 수 있다. 예를 들어, US2008/0015180 (Kong et al.)은 Aβ 펩티드 형성을 억제하는 작용제로 아밀로이드증을 치료하는 방법 및 조성물을 개시한다. 또 다른 예는 외상성 뇌 손상의 치료이다. 또 다른 예로서, 론(Loane) 등은 외상성 뇌 손상에 대한 치료 표적으로서 아밀로이드 전구체 단백질 세크레타제의 표적화를 보고한다. (문헌 [Loane et al., "Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury", Nature Medicine, Advance Online Publication, published online March 15, 2009].) Aβ 또는 그의 단편의 부적절한 형성 및 침착을 특징으로 하고/거나, 아밀로이드 원섬유의 존재를 특징으로 하고/거나, BACE-1의 억제제(들)가 치료 가치를 가질 것으로 예상되는 또 다른 다양한 병리상태가 이하에 추가로 논의된다.

Aβ의 침착을 억제하는 치료 잠재력은, BACE-1을 특성화하고 BACE-1의 억제제 및 다른 세크레타제 효소 억제제를 확인하기 위해 다수의 그룹에 동기를 부여하였다. 특허 문헌으로부터의 예는 늘어나고 있으며, US2005/0282826, WO2006009653, WO2007005404, WO2007005366, WO2007038271, WO2007016012, US2007072925, WO2007149033, WO2007145568, WO2007145569, WO2007145570, WO2007145571, WO2007114771, US20070299087, US2007/0287692, WO2005/016876, WO2005/014540, WO2005/058311, WO2006/065277, WO2006/014762, WO2006/014944, WO2006/138195, WO2006/138264, WO2006/138192, WO2006/138217, WO2007/050721, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2006/138230, WO2006/138265, WO2006/138266, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2008/073365, WO2008/073370, WO2008/103351, US2009/041201, US2009/041202, WO2009/131975, WO2009091016 및 WO2010/047372를 포함한다.

BACE 억제제, 특히 BACE-2 억제제는 당뇨병의 치료에 대한 당업계-인정된 표적이다. 제2형 당뇨병 (T2D)은 부족한 혈중-글루코스 제어 및 고혈당증을 유발하는 인슐린 저항성 및 췌장 베타-세포로부터의 불충분한 인슐린 분비에 의해 유발된다 (문헌 [M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig., 2006, 116(7), 1802-1812]). T2D를 앓는 환자는 미세혈관 및 대혈관 질환, 및 일정 범위의 관련 합병증, 예컨대 당뇨병성 신경병증, 망막병증 및 심혈관 질환의 증가된 위험을 갖는다.

베타-세포 부전 및 결과적인 인슐린 분비에서의 극적 저하 및 고혈당증은 T2D의 발병을 나타낸다 (문헌 [M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig., 2006, 116(7), 1802-1812]). 대부분의 현행 치료는 현성 T2D를 특성화하는 베타-세포 질량의 손실을 예방하지 않는다. 그러나, GLP-1 유사체, 가스트린 및 기타 작용제를 사용하는 최근의 발전은 개선된 글루코스 내성 및 현성 T2D로의 보다 느린 진행을 유발하는 베타-세포의 예방 및 증식을 달성하는 것이 가능하다는 것을 보여준다. (문헌 [LL. Baggio & DJ. Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281].)

Tmem27은 베타-세포 증식 (문헌 [P. Akpinar, S. Juqajima, J. Krutzfeldt, M. Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic beta-cell proliferation", Cell. Metab. 2005, 2, 385-397]) 및 인슐린 분비 (문헌 [K. Fukui, Q. Yang, Y. Cao, N. Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell. Metab. 2005, 2, 373-384])를 촉진하는 단백질로서 확인되었다. Tmem27은 베타-세포의 표면으로부터 구성적으로 탈락되는 42 kDa 막 당단백질이며, 전장 세포 Tmem27의 분해로부터 생성된다. 트랜스제닉 마우스에서의 Tmem27의 과다발현은 당뇨병의 DIO 모델에서 베타-세포 질량을 증가시키고, 글루코스 내성을 개선한다. (문헌 [P. Akpinar, S. Juqajima, J. Krutzfeldt, M. Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic beta-cell proliferation", Cell. Metab. 2005, 2, 385-397; K. Fukui, Q. Yang, Y. Cao, N. Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell. Metab. 2005, 2, 373-384].) 추가로, 설치류 베타-세포 증식 검정에서의 Tmem27의 siRNA 녹아웃 (예를 들어, INS1e 세포를 사용함)은 증식 속도를 감소시키며, 이는 베타-세포 질량의 제어에서 Tmem27에 대한 역할을 나타낸다.

시험관내에서, BACE-2 (그러나 보고에 따르면 BACE-1은 그렇지 않음)는 Tmem27의 서열에 기반하여 펩티드를 절단한다. BACE-2는 막-결합 아스파르틸 프로테아제이고, 설치류 췌장 베타-세포에서 Tmem27과 공동국재화된다 (문헌 [G. Finzi, F. Franzi, C. Placidi, F. Acquati, et al., "BACE-2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct. Pathol. 2008, 32(6), 246-251]). 이것은 또한 APP (문헌 [I. Hussain, D. Powell, D. Howlett, G.. Chapman, et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the beta-secretase site", Mol. Cell. Neurosci. 2000, 16, 609-619]), IL-1 R2 (문헌 [P. Kuhn, E. Marjaux, A. Imhof, B. De Strooper, et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receitpro II by alpha-, beta-, and gamma-secretase", J. Biol. Chem., 2007, 282(16), 11982-11995])를 분해할 수 있는 것으로 공지되어 있다. BACE-2의 억제는 따라서 베타-세포 질량을 보존 및 복구하고 당뇨병전기 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 자극하는 잠재력을 갖는 T2D에 대한 치료로서 제안된다. 예를 들어, WO2010128058을 참조한다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 집합적으로 또는 개별적으로 "본 발명의 화합물(들)"로서 본원에서 지칭되는 특정의 이미노티아진 화합물 및 그의 모노- 및 디옥시드를 제공한다. 본 발명의 화합물은 BACE-1의 억제제로서 유용할 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 BACE-2의 억제제일 것으로 예상된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 I 또는 하기 구조 화학식 I'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

<화학식 I>

<화학식 I'>

상기 식에서,

W는 S, S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1A 및 R^1B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬-(모노시클릭 헤테로아릴), 모노시클릭 시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 헤테로시클로알킬), 멀티시클릭 기 및 -알킬-(멀티시클릭 기)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 R^1A 및 R^1B의 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬-(모노시클릭 헤테로아릴), 모노시클릭 시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 헤테로시클로알킬), 멀티시클릭 기, -알킬-(멀티시클릭 기)는 각각 임의로 및 독립적으로 비치환되거나 또는 R⁸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

고리 A는 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

고리 B (존재하는 경우)는 독립적으로 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

-L₁- (존재하는 경우)은 독립적으로 결합 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐-, -알키닐-, -N(R⁶)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHS(O)₂-, -CH₂NHS(O)₂-, -CH₂SO₂NH-, -S(O)₂NH-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, 및 -CH(CF₃)NH-, -NHCH(CF₃)-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;

m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,

m은 0 이상이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0 이상이고,

여기서 m의 최대값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, 여기서 p의 최대값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고;

각각의 R² (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -Si(R⁵)₃, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷S(O)₂N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R²의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R⁸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

각각의 R³ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -Si(R⁵)₃, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷S(O)₂N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R³의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R⁸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

R⁴는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 R⁴의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R¹¹ 기로 치환되고;

각각의 R⁵ (존재하는 경우)는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 R⁵의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

각각의 R⁶ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH, 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 R⁶의 상기 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 상기 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

각각의 R⁷ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 R⁷의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

각각의 R⁸ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, -O-벤질, 헤테로알킬, -O-헤테로알킬 및 -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 R⁹ 및 R¹⁰의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R¹² 기로 치환되고;

각각의 R¹¹ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷S(O)₂N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹² (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -P(O)(OR¹³)₂, -P(O)(OR¹³)(R¹³), -N(R¹⁴)₂, -NR¹⁴C(O)R¹⁴, -NR¹⁴S(O)₂R¹⁴, -NR¹⁴S(O)₂N(R¹⁴)₂, -NR¹⁴C(O)N(R¹⁴)₂, -NR¹⁴C(O)OR¹⁴, -C(O)R¹⁴, -C(O)₂R¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -S(O)R¹⁴, -S(O)₂R¹⁴, -S(O)₂N(R¹⁴)₂, -OR¹⁴, -SR¹⁴, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹³ (존재하는 경우)은 독립적으로 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹⁴ (존재하는 경우)는 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 임의로 허용가능한 (예를 들어, 제약상 허용되는) 담체 또는 희석제 중에, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 하나의 화합물), 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물(들) 및/또는 상기 호변이성질체(들)의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ 병리상태 및/또는 그의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 개선 및/또는 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물(들) 및/또는 상기 호변이성질체(들)의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, Aβ 병리상태 및/또는 그의 증상 또는 증상들을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 개선하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 다양한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 임의로 치료할 환자를 치료하는데 적합한 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본 발명의 이들 및 다른 실시양태는 하기 상세히 기재되어 있거나 또는 당업자에게 용이하게 명백하게 될 것이고, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

각각의 하기 실시양태의 경우에, 실시양태에서 명확하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 I 또는 IA에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I 및 IA에서,

-L₁- (존재하는 경우)은 독립적으로 결합 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐-, -알키닐-, -N(R⁶)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHS(O)₂-, -S(O)₂NH-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, 및 -CH(CF₃)NH-, -NHCH(CF₃)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;

각각의 R⁸ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, 헤테로알킬, -O-헤테로알킬 및 -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 R⁹ 및 R¹⁰의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R¹² 기로 치환된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IA 또는 구조 화학식 IA'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

<화학식 IA>

<화학식 IA'>

상기 식에서, 각각의 가변기는 화학식 I에 기재된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IB 또는 구조 화학식 IB'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

<화학식 IB>

<화학식 IB'>

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁹는 H이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R¹⁰은 H이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R¹⁰은 H이고, R⁹는 H이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁹는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁹는 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R¹⁰은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R¹⁰은 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁹는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R¹⁰은 H이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁹는 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고; R¹⁰은 H이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁹는 H이고, R¹⁰은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁹는 H이고, R¹⁰은 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁴는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁴는 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂ 및 -CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R⁴는 -CH₃ 및 -CHF₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서,

R⁴는 -CH₃ 및 -CHF₂이고;

R⁹는 H이고;

R¹⁰은 H이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서,

R⁴는 -CH₃ 및 -CHF₂이고;

R⁹ 및 R¹⁰ 중 하나는 H이고, 다른 것은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서,

R⁴는 -CH₃ 및 -CHF₂이고;

R⁹ 및 R¹⁰ 중 하나는 H이고, 다른 것은 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 II 또는 구조 화학식 II'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

<화학식 II>

<화학식 II'>

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IIA 또는 구조 화학식 IIA'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

<화학식 IIA>

<화학식 IIA'>

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IIB 또는 구조 화학식 IIB'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

<화학식 IIB>

<화학식 IIB'>

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, W는 S이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, W는 S(O)이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, W는 S(O)₂이다.

한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,

R^1A 및 R^1B는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 메틸, 에틸, 에테닐, 프로필, 프로페닐, 저급 할로알킬, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로부틸, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤질, 벤조티아졸릴, -CH₂- 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, -CH₂-벤족사졸릴, 테트라히드로피라닐, -CH₂-테트라히드로피라닐, -CH₂-피리딜, -CH₂-피리미디닐 및 -CH₂-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 각각의 R^1A 및 R^1B의 상기 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤질, -CH₂-피리딜, -CH₂-피리미디닐, -CH₂-피라지닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, -O-벤질, -O-시클로알킬, -O-CH₂-시클로알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.

R^1A 및 R^1B는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂F, -CHF₂, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤질, -CH₂-피리딜, -CH₂-피리미디닐 및 -CH₂-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 각각의 R^1A 및 R^1B의 상기 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤질, -CH₂-피리딜, -CH₂-피리미디닐, -CH₂-피라지닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, -O-시클로알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.

R^1A는 메틸, 에틸 및 -CH₂OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1B는 H, 플루오로, 메틸, 에틸, 에테닐, 프로필, 프로페닐, 저급 할로알킬, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로부틸, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤질, 벤조티아졸릴, -CH₂- 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, -CH₂- 벤족사졸릴, 테트라히드로피라닐, -CH₂-테트라히드로피라닐, -CH₂-피리딜, -CH₂-피리미디닐 및 -CH₂-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1A 및 R^1B는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂CF₃, -CH₂F 및 -CHF₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R^1A 및 R^1B는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂F 및 -CHF₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R^1A는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1B는 H, 메틸, 에틸, 에테닐, 프로필, 이소프로필, 프로페닐, 부틸, 부테닐, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로부틸, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, 페닐, 1 내지 3개의 R⁸ 기로 치환된 페닐, 벤질, 1 내지 3개의 R⁸ 기로 치환된 벤질, 피리딜, 1 내지 3개의 R⁸ 기로 치환된 피리딜, 테트라히드로피라닐 및 -CH₂-테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R^1A는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1B는 H, 메틸, 에틸, 에테닐, 프로필, 이소프로필, 프로페닐, 부틸, 부테닐, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로부틸, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, 페닐, 벤질, 피리딜, 테트라히드로피라닐 및 -CH₂-테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 페닐, 벤질 및 피리딜은 F, Cl, Br, -OCH₃, -CH₂F, -CHF₂ 및 -CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.

R^1A 및 R^1B는 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R^1A 및 R^1B는 각각 메틸이다.

일부 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,

n은 1이다. 이들 실시양태에서, 모이어티

는 형태

를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,

n은 1이고;

m은 0 이상이고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

m은 0 이상이고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

m은 0 이상이고;

고리 A는 페닐, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

m은 0 이상이고;

각각의 R² (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -NH₂, -N(알킬)₂, -NH(알킬), -NHC(O)R⁶, -NHS(O)₂R⁶, -NHC(O)N(R⁶)₂, -NHC(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH₂-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH₂-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R²의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH₂-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH₂-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, 헤테로알콕시, 할로알콕시, -CN, -SF₅ 및 -OSF₅로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.

직전 실시양태의 대안에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R⁶ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 할로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

각각의 R³ 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF₅, -NH₂, -NH(알킬), -N(알킬)₂, -OH, -O-알킬, -SH, -S(알킬), 메틸, 에틸, 프로필, 할로알킬,

, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -O-할로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 임의적인 치환기는 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같다.

n은 1이고;

m은 0 이상이고;

각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF₅, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,

, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 대안에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.

n은 1이고;

m은 0 이상이고;

, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃, -OCHF₂ 및 -NHC(O)R⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂OCH₃, CHF₂ 및 -CH₂N(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 대안에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.

n은 1이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -CF₃, -CHF₂, 시클로프로필, -OCF₃ 및 -OCHF₂로부터 선택된다.

n은 1이고;

고리 A는 페닐, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -CF₃, -CHF₂, 시클로프로필, -OCF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O), -C(O)NH-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂SO₂NH-,

, -NHS(O)₂-, -S(O)₂NH-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -NHCH₂-, -CH₂NH- 및 -CH(CF₃)NH-로 이루어진 기로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.

n은 1이고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O), -C(O)NH-, -NHS(O)₂-, -S(O)₂NH-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -NHCH₂-, -CH₂NH- 및 -CH(CF₃)NH-로 이루어진 기로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.

n은 1이고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O), -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-,

, -C(O)NH-, -NHS(O)₂-, -S(O)₂NH-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -NHCH₂-, -CH₂NH- 및 -CH(CF₃)NH-로 이루어진 기로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.

n은 1이고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O), -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-,

및 -C(O)NH-로 이루어진 기로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.

n은 1이고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O), -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH- 및 -C(O)NH-로 이루어진 기로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.

n은 1이고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 기로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.

n은 1이고;

-L₁-은 결합을 나타낸다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

고리 B는 페닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 대안에서, m 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

고리 B는 페닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 고리 B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로이속사조일, 이소퀴놀리닐, 티오페닐, 5,6-디히드로-4H-피롤리닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸리닐, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴 및 벤족사조일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

고리 B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴 및 옥사디아조일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

고리 B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피롤릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

각각의 R³ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -NH₂, -N(알킬)₂, -NH(알킬), -NHC(O)R⁶, -NHS(O)₂R⁶, -NHC(O)N(R⁶)₂, -NHC(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH₂-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH₂-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R³의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH₂-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH₂-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, 헤테로알콕시, 할로알콕시, -CN, -SF₅ 및 -OSF₅로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.

직전 실시양태의 대안에서, m 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R⁶ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 할로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

각각의 R³ 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,

, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

p는 0 이상이고;

, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, 임의로 치환된 옥사디아조일, 임의로 치환된 이속사조일, 임의로 치환된 옥사조일, 임의로 치환된 트리아조일 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 임의적인 치환기는 F, Cl, CN, -CH₃, -OCH₃ 및 -CF₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기이다.

n은 1이고;

m은 0 또는 1이고;

, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O)-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;

고리 B는 페닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0 이상이고;

직전 실시양태의 대안에서, 각각의 R³ 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,

, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, 임의로 치환된 옥사디아조일, 임의로 치환된 트리아조일, 임의로 치환된 이속사조일, 임의로 치환된 옥사조일 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 임의적인 치환기는 F, Cl, CN, -CH₃, -OCH₃ 및 -CF₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기이다.

n은 1이고;

m은 0 또는 1이고;

고리 B는 페닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0 이상이고;

직전 실시양태의 대안에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.

n은 1이고;

m은 0 또는 1이고;

고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0 이상이고;

직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 각각의 R³ 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,

직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 고리 B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 고리 B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 디히드로이속사조일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고;

m은 0 또는 1이고;

고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0 이상이고;

직전 실시양태의 대안에서, 고리 B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피롤릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고; 고리 A는 페닐 또는 피리딜이고; 모이어티

는 형태

를 갖고, 여기서,

m은 0 또는 1이고;

고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0 이상이고;

각각의 R³ 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,

직전 실시양태의 대안에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 1이고; 고리 A는 티에닐이고; 모이어티

는 형태

를 갖고,

여기서,

m은 0 또는 1이고;

-L₁-은 결합 또는 -NHC(O)-, -CH₂NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;

p는 0 이상이고;

각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 모이어티

의 비제한적 예는 하기 표에 제시된 실시예에 도시되어 있다.

각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB' (여기서, -L¹-은 결합을 나타냄)에서, 모이어티

의 비제한적 예는 표 3-1 및 방법 WW8 직후의 실시예 화합물의 표에 제시된 실시예에 도시되어 있다.

일부 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n은 0이다. 이들 실시양태에서, 모이어티:

는 형태

를 갖는다.

n은 0이고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R² 및 m은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.

n은 0이고;

m은 0 내지 5이고;

각각의 R² (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH₂-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH₂-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,

한 이러한 실시양태에서,

각각의 R⁶ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R⁷ (존재하는 경우)은 H, 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 0이고;

고리 A는 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R² 및 m은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.

n은 0이고;

고리 A는 페닐이고;

R² 및 m은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.

n은 0이고;

고리 A는 페닐이고;

m은 0 내지 5이고;

직전 실시양태의 대안에서, 각각의 R⁶ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 0이고;

고리 A는 페닐이고;

m은 0 내지 4이고;

n은 0이고;

고리 A는 페닐이고;

m은 0 내지 4이고;

각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF₅, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,

n은 0이고;

고리 A는 페닐이고;

m은 0 내지 4이고;

각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 시클로프로필 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 대안에서, 각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -NH₂, -NO₂, 할로알킬, 시클로프로필 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

n은 0이고;

고리 A는 페닐이고;

m은 0 내지 4이고;

각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 플루오린, 염소, 브로민, 시클로프로필, -CF₃ 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 대안에서, 각각의 R² 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 플루오린, 염소, 브로민, -NH₂, -NO₂, 시클로프로필, -CF₃ 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

직전 실시양태의 대안에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.

본 발명의 화합물의 구체적 비제한적 예는 하기 실시예의 표에 도시되어 있다. 각각의 화합물의 단지 1개의 호변이성질체 형태만이 표에 도시되어 있는 반면, 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 비제한적 실시예의 범주 내에 있는 것으로 고려된다는 것이 이해될 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 1 내지 3개의 탄소 원자는 모든 원자가 요구사항이 충족되는 한, 1 내지 3개의 규소 원자로 치환될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 실시양태는, 유일한 활성제로서의 또는 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 비제한적 예는 (a) 알츠하이머병의 치료에 유용한 약물 및/또는 알츠하이머병의 하나 이상의 증상을 치료하는데 유용한 약물, (b) 합성 Aβ를 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물, 및 (d) 제II형 당뇨병 및/또는 그의 하나 이상의 증상 또는 연관된 병리상태의 치료에 유용한 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 추가의 비제한적 예는 Aβ와 연관된 임의의 병리상태 및/또는 그의 증상의 치료, 예방, 발병의 지연, 개선에 유용한 약물을 포함한다. Aβ와 연관된 병리상태의 비제한적 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 기억 상실, 파킨슨병과 연관된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 ("AD"), 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 혈액투석 합병증 (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증으로부터), 스크래피, 소 해면상 뇌염 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함하며, 상기 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 병리상태 또는 병리상태들을 억제하거나 또는 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 추가의 비제한적 예는 무스카린성 길항제 (예를 들어, m₁ 효능제 (예컨대, 아세틸콜린, 옥소트레모린, 카르바콜 또는 McNa343), 또는 m₂ 길항제 (예컨대, 아트로핀, 디시클로베린, 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 메톡트라민, 트리피타민 또는 갈라민); 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트®, (±)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 히드로클로라이드), 갈란타민 (라자다인®), 및 리바스티그이민 (엑셀론®); N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제 (예를 들어, 나멘다® (메만틴 HCl, 포레스트 파마슈티칼스, 인크.로부터 입수가능함); 콜린에스테라제 억제제와 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제의 조합물; 감마 세크레타제 조절제; 감마 세크레타제 억제제; 비-스테로이드성 항염증제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 항염증제; 항-아밀로이드 항체 (예컨대, 바피뉴제맙, 와이어쓰(Wyeth)/엘란(Elan)); 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABA_A 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제; 타우 키나제 억제제 (예를 들어, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제 또는 ERK 억제제); 타우 응집 억제제 (예를 들어, 렘버(Rember)®); RAGE 억제제 (예를 들어, TTP 488 (PF-4494700)); 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 상향조절제, 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴) 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대, 에제티미브), 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물 (예컨대 예를 들어, 비토린(Vytorin)®); 피브레이트 (예컨대 예를 들어, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트 및 알루미늄 클로피브레이트); 피브레이트와 콜레스테롤 저하제 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 니코틴성 수용체 효능제; 니아신; 니아신과 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 콜레스테롤 저하제의 조합물 (예를 들어, 심코르(Simcor)® (니아신/심바스타틴, 애보트 래보러토리즈, 인크.(Abbott Laboratories, Inc.)로부터 입수가능함); LXR 효능제; LRP 모방체; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; 5-HT4 효능제 (예를 들어, PRX-03140 (에픽스 파마슈티칼스(Epix Pharmaceuticals))); 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR5 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR2/3 길항제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; A베타 유출을 유도할 수 있는 작용제, 예컨대 겔솔린; 금속-단백질 감쇠 화합물 (예를 들어, PBT2); 및 GPR3 조절제; 및 항히스타민제, 예컨대 디메볼린 (예를 들어, 디메본(Dimebon)®, 화이자)을 포함한다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 β-세크레타제 (BACE-1 및/또는 BACE-2)를 발현하는 세포의 집단을 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 β-세크레타제를 억제하는데 유효한 양으로 노출시키는 것을 포함하는, β-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다. 한 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체내에 존재한다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체외에 존재한다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 시험관내에 존재한다. 이러한 방법은 본원에 논의된 연구 및/또는 치료 용도에 유용한 것으로서 고려된다.

따라서, 또 다른 실시양태는 그를 필요로 하는 환자에서 β-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 그를 필요로 하는 환자에서 APP로부터의 Aβ의 형성을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 그를 필요로 하는 환자에서 Aβ 플라크 및/또는 Aβ 원섬유 및/또는 Aβ 올리고머 및/또는 노인성 플라크 및/또는 신경원섬유 엉킴의 형성을 억제하고/거나, 신경계 조직 (예를 들어, 뇌)에서, 그 상에서 또는 그 주위에서의 아밀로이드 단백질 (예를 들어, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다. 각각의 이러한 실시양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에서 상기 병리상태 또는 상태를 억제하기 위한 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ와 연관된 하나 이상의 병리상태 및/또는 Aβ와 연관된 하나 이상의 병리상태의 하나 이상의 증상을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다. Aβ와 연관된 병리상태의 비제한적 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 기억 상실, 파킨슨병과 연관된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 ("AD"), 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 혈액투석 합병증 (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증으로부터), 스크래피, 소 해면상 뇌염 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함하며, 상기 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 병리상태 또는 병리상태들을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 임의로 알츠하이머병 또는 그와 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 하나 이상의 추가의 치료제와 추가로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 하나 이상 추가의 치료제가 투여되는 실시양태에서, 이러한 작용제는 순차적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 연관 질환 또는 상태의 비제한적 예 및 적합한 추가의 치료 활성제의 비제한적 예는 상기 기재된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 다운 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 투여하는 것을 포함하는, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물을 단일 패키지로 개별 용기에 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 1개의 용기는 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 포함하고, 또 다른 용기 (즉, 제2 용기)는 유효량의 또 다른 제약 활성 성분, 조합된 양의 본 발명의 화합물 및 (a) 알츠하이머병을 치료하거나, 또는 (b) 신경계 조직 (예를 들어, 뇌)에서, 그 상에서 또는 그 주위에서의 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) BACE-1의 활성을 억제하는데 유효한 다른 제약 활성 성분을 포함한다.

다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물(들)이 하기 기재된 본 발명의 예시적인 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 화합물들인, 상기 및 하기 개시된 조성물 및 방법이 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 Aβ 병리상태의 치료, 발병의 지연 및/또는 예방 및/또는 하나 이상의 Aβ 병리상태의 하나 이상의 증상의 치료, 발병의 지연 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

정의

본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 상호교환적으로 사용되어 동일한 구조를 기재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지의 여부와 관계없이 적용된다. 따라서 "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", 아릴알킬-, 알킬아릴-, "알콕시" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.

본원에 기재된 본 발명의 다양한 실시양태에서, 실시양태와 관련하여 명확하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 것으로 이해될 것이다. 명확하게 채워지지 않은 모든 원자가는 수소로 채워지는 것으로 가정된다.

본원에 기재된 다양한 실시양태에서, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 다른 것들과 독립적으로 선택된다.

본원에 기재된 바와 같이, 본원에 제공된 화학식의 가변기, 예컨대 고리 A 및 고리 B는 비치환되거나 또는 "1개 이상의" 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 고리 A는 비치환되거나 또는 1개 이상의 R² 기로 치환될 수 있고; 고리 B는 비치환되거나 또는 1개 이상의 R³ 기로 치환될 수 있다. 치환기의 개수의 상한치 (어구 "1개 이상의 치환기"로 지칭됨)는 화학적으로 안정하고 화학적으로 중성인 모이어티를 생성할 치환기에 의한 대체에 이용가능한 적절한 모이어티 (예를 들어, 고리 A 또는 고리 B) 상의 이용가능한 수소 원자의 개수인 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물의 다양한 화학식에서, 예를 들어 화학식 I에서, m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,

m은 0 이상이고,

n은 0 또는 1이고,

p는 0 이상이고,

여기서 m의 최대값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, 여기서 p의 최대값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이다. 비제한적 예시로서, 고리 A가

기인 경우에, m의 최대값은 5이다. 고리 A가

기인 경우에, m의 최대값은 3이다. 고리 A가

기인 경우에, m의 최대값은 4이다.

"환자"는 인간 및 비-인간 동물 둘 다를 포함한다. 비-인간 동물은 연구용 동물 및 반려 동물, 예컨대 마우스, 래트, 영장류, 원숭이, 침팬지, 대형 유인원, 개 (예를 들어, 개) 및 고양이 (예를 들어, 집고양이)를 포함한다.

"제약 조성물" (또는 "제약상 허용되는 조성물")은 환자에게 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 이러한 조성물은 본 발명의 순수한 화합물 (또는 화합물) 또는 그의 혼합물, 또는 염, 용매화물, 전구약물, 이성질체 또는 그의 호변이성질체를 함유할 수 있거나, 또는 그들은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께 1종 초과의 (예를 들어, 2종) 제약 활성제, 예컨대 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제 목록으로부터 선택된 추가의 작용제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예를 들어 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.

"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하다.

"알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬 기는 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 기는 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "알킬"은 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 본원에 기재된 바와 같거나 또는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 스피로시클로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)₂, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, 카르복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.

"할로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 할로 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.

"헤테로알킬"은, 1개 이상의 탄소 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통한다. 적합한 이러한 헤테로원자는 O, S, S(O), S(O)₂, 및 -NH-, -N(알킬)-을 포함한다. 비제한적 예는 에테르, 티오에테르, 아민 등을 포함한다.

"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. "알케닐"은 비치환되거나, 또는 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 기로부터 수소 원자의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다. 보다 일반적으로, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 등의 접미사 "엔"은 2가 모이어티를 나타내고, 예를 들어 -CH₂CH₂-는 에틸렌이고,

는 파라-페닐렌이다.

"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 비치환되거나, 또는 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 독립적으로 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"알케닐렌"은 상기 정의된 알케닐 기로부터 수소의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알케닐렌의 비제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH₃)=CH- 및 -CH=CHCH₂-를 포함한다.

"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. "모노시클릭 아릴"은 페닐을 의미한다.

"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (이는 다르게는 티오페닐로 지칭됨), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리돈일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴), 이미다졸릴 및 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아지닐), 및 그의 옥시드를 포함한다.

"시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 본원에 기재된 시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭한다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 추가로 시클로알킬의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

"시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알케닐은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "모노시클릭 시클로알케닐"은 본원에 기재된 시클로알케닐 기의 모노시클릭 버전을 지칭하며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 비제한적 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.

"헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 고리계 내 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)이다. 고리계에 존재하는 인접 산소 및/또는 황 원자는 전혀 없다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 내의 임의의 -NH는, 예컨대 예를 들어 -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 따라서, 용어 "옥시드"는 본원에 기재된 일반적 구조에서 가변기의 정의로 나타나는 경우에, 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드를 지칭한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상에 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클릴은 고리 중 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 =O 기는 본원에서 "옥소"로 지칭될 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리디논 (또는 피롤리돈):

이다. 본원에 사용된 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 본원에 기재된 헤테로시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피페리딜, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤 및 피롤리디논, 및 그의 옥시드를 포함한다. 저급 알킬-치환된 옥세타닐의 비제한적 예는 모이어티:

를 포함한다.

"헤테로시클로알케닐" (또는 "헤테로시클레닐")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 고리계 내 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자 (단독 또는 조합)이고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 고리계에 존재하는 인접 산소 및/또는 황 원자는 전혀 없다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로시클레닐은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로시클레닐"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클레닐은 고리 중에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 모이어티의 예는 피롤리데논 (또는 피롤론):

이다. 본원에 사용된 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알케닐"은 본원에 기재된 헤테로시클로알케닐 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐 및 디히드로티오피라닐, 및 그의 옥시드를 포함한다.

본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 히드록실 기가 전혀 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에 N 또는 S 기가 전혀 존재하지 않는다는 것에 주목하여야 한다.

에서 2 및 5로 표시된 탄소에는 직접적으로 부착되어 있는 -OH가 존재하지 않는다.

본원에 사용된 용어 "멀티시클릭 기"는 2개 (비시클릭), 3개 (트리시클릭) 또는 더 많은 융합된 고리를 포함하는 융합된 고리계를 지칭하며, 여기서 융합된 고리계의 각각의 고리는 독립적으로 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 융합된 고리 상에 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 (존재하는 경우) 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 도시된 각각의 하기 멀티시클릭 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 단지 모 모이어티에 대한 부착 지점이 파상선에 의해 도시된다.

용어 멀티시클릭 기는 비시클릭 방향족 기를 포함한다. 비시클릭 방향족 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예는

를 포함한다. 용어 멀티시클릭 기는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로방향족 기를 포함하고, 각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)₂, 및 N, O 및 S의 옥시드, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로방향족 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예 (각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)는 하기 표에 도시된 본 발명의 실시예 화합물에 존재한다.

용어 멀티시클릭 기는 포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 포화 비시클릭 시클로알킬 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

용어 멀티시클릭 기는 부분 불포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 부분 불포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함하는 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

용어 멀티시클릭 기는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 부분 또는 완전 포화 비시클릭 기를 포함하고, 각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)₂, 및 N, O 및 S의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기 표에 도시된 본 발명의 실시예 화합물 및 그의 옥시드에 도시되어 있다.

용어 멀티시클릭 기는 방향족 트리시클릭 기, 시클로알킬 트리시클릭 기, 뿐만 아니라 헤테로방향족 및 부분 및 완전 포화 트리시클릭 기를 포함한다. 고리 헤테로원자를 포함하는 트리시클릭 기의 경우에, 상기 트리시클릭 기는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 고리 헤테로원자를 포함하며, 여기서 각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)₂, 및 N, O 및 S의 옥시드로부터 선택된다. 이러한 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기 표에 도시된 본 발명의 실시예 화합물 및 그의 옥시드에 도시되어 있다.

"아릴알킬" (또는 "아르알킬")은 아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 이전에 기재된 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 상기 용어 (및 유사 용어)는 모 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 "아릴알킬-"로서 기재될 수 있다. 유사하게, "헤테로아릴알킬", "시클로알킬알킬", "시클로알케닐알킬", "헤테로시클로알킬알킬", "헤테로시클로알케닐알킬" 등은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 결합된 것으로 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 등을 의미한다. 바람직한 기는 저급 알킬 기를 함유한다. 이러한 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같이 직쇄형 또는 분지형, 비치환 및/또는 치환될 수 있다.

"알킬아릴"은 알킬-아릴- 기를 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 이전에 기재된 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 톨릴이다. 모 모이어티에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.

"시클로알킬에테르"는 산소 원자 및 2 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 7개의 구성원의 비-방향족 고리를 의미한다. 고리 산소에 인접한 치환기가 할로, 또는 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 고리에 연결된 치환기를 포함하지 않는 한, 고리 탄소 원자는 대체될 수 있다.

"시클로알킬알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 모이어티를 의미한다. 적합한 시클로알킬알킬의 비제한적 예는 시클로헥실메틸, 아다만틸메틸, 아다만틸프로필 등을 포함한다.

"시클로알케닐알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 모이어티를 의미한다. 적합한 시클로알케닐알킬의 비제한적 예는 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로아릴알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로시클릴알킬" (또는 "헤테로시클로알킬알킬")은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된 것으로 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티를 의미한다. 적합한 헤테로시클릴알킬의 비제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로시클레닐알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클레닐 모이어티를 의미한다.

"알키닐알킬"은 알키닐 및 알킬이 이전에 기재된 바와 같은 것인 알키닐-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 기를 함유한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 기의 비제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.

"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 이전에 기재된 바와 같은 것인 헤테로아릴-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 기를 함유한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.

"히드록시알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 것인 HO-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 히드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함한다.

"시아노알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 것인 NC-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 시아노알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 시아노알킬 기의 비제한적 예는 시아노메틸 및 2-시아노에틸을 포함한다.

"알콕시"는 알킬 기가 이전에 기재된 바와 같은 것인 알킬-O- 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"알키옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 및 알킬로부터 유도된 기를 의미한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.

"스피로시클로알킬"은 단일 탄소 원자에서 모 모이어티에 부착되어 있는 시클로알킬 기를 의미한다. 모 모이어티가 시클로알킬인 스피로시클로알킬의 비제한적 예는 스피로 [2.5] 옥탄, 스피로 [2.4] 헵탄 등을 포함한다. 모 모이어티가 융합된 고리계를 연결하는 알킬 모이어티 (예컨대, 헤테로아릴 융합된 헤테로아릴알킬-에서의 알킬 모이어티)인 스피로시클로알킬의 비제한적 예는 스피로시클로알킬 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 기로 임의로 치환될 수 있다. 비제한적 스피로시클로알킬 기는 스피로시클로프로필, 스피로시클로부틸, 스피로시클로헵틸 및 스피로시클로헥실을 포함한다.

"스피로헤테로시클로알킬"은 단일 탄소 원자에서 모 모이어티에 부착되어 있는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 의미한다.

용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리에 견디고 효능 있는 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.

용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로 임의로 치환된 것을 의미한다.

시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴융합된 시클로알킬알킬- 모이어티 등의 치환은 임의의 고리 부분 및/또는 상기 기의 알킬 부분 상의 치환을 포함한다.

가변기가 기에서 1회 초과로 나타나거나 (예를 들어, -N(R⁶)₂에서의 R⁸), 또는 가변기가 본원에 제시된 구조에서 1회 초과로 나타나는 경우에, 가변기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

결합으로서의 실선

는 일반적으로, 예를 들어 (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는 가능한 이성질체의 혼합물 또는 둘 중 하나를 나타낸다. 예를 들어:

는

중 하나 또는 둘 다를 함유하는 것을 의미한다.

화학 결합을 나타내는 선을 가로질러 도시된 본원에 사용된 바와 같은 파상선

는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어

와 같이 고리계 내로 그려진 선은 제시된 선 (결합)이 임의의 치환가능한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.

"옥소"는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐 또는 본원에 기재된 다른 고리 내의 고리 탄소에 이중 결합되어 있는 산소 원자로서 정의되며, 예를 들어

이다.

본 명세서에서, 다중 산소 및/또는 황 원자가 고리계에 존재하고, 임의의 인접한 산소 및/또는 황은 상기 고리계에 존재할 수 없다.

당업계에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 끝에 모이어티가 전혀 도시되지 않은 특정한 원자로부터 그려진 결합은 달리 언급되지 않는 한, 상기 원자에 대한 결합을 통해 결합되어 있는 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어:

는

를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그를 포함하는 조성물은 단리되고/거나 정제된 형태로 존재한다. 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리되고 정제된 형태"는 생체내 또는 의약 용도에 적합한 및/또는 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화될 수 있는 충분한 순도에서, 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후, 상기 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 물리적 상태를 지칭한다.

또한, 본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다는 것이 이해될 것이다.

화합물에서 관능기를 "보호된" 것으로 일컫는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 전구약물 및/또는 용매화물을 제공한다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 수득하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변형은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카르바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬 등과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우에, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를, 예를 들어 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY¹ (여기서, Y¹은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임), -C(OY²)Y³ (여기서, Y²는 (C₁-C₄) 알킬이고, Y³은 (C₁-C₆)알킬, 카르복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬임), -C(Y⁴)Y⁵ (여기서, Y⁴는 H 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노임), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서의 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기용매 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 I. R. 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서의 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.

"유효량" 또는 "치료 유효량"은 상기 언급된 질환을 억제하고 이에 따라 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 제공하는데 유효한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기재하도록 의도된다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이, 예컨대 피리딘 또는 이미다졸에 제한되지는 않는 염기성 모이어티 및 예컨대 카르복실산에 제한되지는 않는 산성 모이어티를 둘 다 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 다른 염이 또한 유용할지라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중의 산 또는 염기의 양, 예컨대 등량과 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.

예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 의해 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드)와 같은 작용제 및 다른 것들로 4급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르를 제공한다. 이러한 에스테르는 하기 군을 포함한다: (1) 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르, 여기서 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택됨; (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C_1-20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C_6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.

본원에 언급된 바와 같이, 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 호변이성질체, 및 그의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물을 제공한다. 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태는, 존재하는 경우에, 본 발명에 포함된다. 추가의 비제한적 예로서, R^1A 및 R^1B 중 하나 또는 둘 다가 수소인 상기 기재된 실시양태에서, 특히 W가 S(O) 또는 S(O)₂인 경우에, 화학식:

의 화합물, 및 화학식:

의 화합물, 및 또한 화학식:

의 화합물은 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 다양한 화학식의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 거울상이성질체를 공급한다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.

본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체이성질체 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 형태 (심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태가 본 발명의 범주 내의 실시양태로서 고려되며, 마찬가지로 위치 이성질체 (예컨대, 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)가 고려된다. (예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.).

본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 1종 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고 본원에 나열된 것들과 동일하다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 (존재하는 경우) 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다.

본 발명의 특정의 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차에 의해, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 연구용 또는 진단용 작용제로서 사용하기 위해 동위원소 표지된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 사용하기 위해 표지될 수 있다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도를 위해 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 중수소 농축은 보다 우수한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차에 의해, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 과도한 실험 없이 제조될 수 있다. 이러한 연구용 또는 진단용 작용제에 사용하는데 적합한 표지는 핵 스핀 마커, 예를 들어 ¹⁹F 자기 공명 영상화 (MRI) 프로브, 방사성 마커, 예를 들어 ¹⁸F, ¹¹C, ¹⁵N, ¹²⁵I 및 ³H (또한 "삼중수소"로 지칭됨) 동위원소 마커, 및 금속 원자 또는 금속 이온과 킬레이트화제의 착물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 표지된 화합물은 조직에서 BACE의 정량적 측정을 얻고 이들 수용체의 분포 및 부위 결합 특성을 결정하기 위해, 특히 조직, 예컨대 뇌, 심장, 간, 신장 및 폐에서 BACE의 시험관내 또는 생체내 영상화에 사용될 수 있다. 이들 검정-유형 프로브는 특히 MRI 및 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)과 같은 진단 기술과 관련하여 사용될 수 있다.

따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물의 일부는 1개 이상의 메틸 에테르 기를 함유한다. 당업자는 메틸 에테르 기의 탄소-11 동위원소 유사체가 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 일부는 플루오로 기를 포함한다. 당업자는 또한 ¹⁸F가 본 발명의 화합물에 존재하는 플루오로 기에 대한 동위원소 대체물로서 사용될 수 있고, 플루오로 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 ¹⁸F 유사체가 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 동위원소 유사체가 제조될 수 있고 본 발명의 화합물의 추가 실시양태로서 고려되는, 메틸 에테르 기를 포함하는 본 발명의 화합물의 비제한적 예는 실시예 9a, 9d, 9p, 9m, 9o, 9u, 9y, 9ac, 9ce, 9cm-a, 9cm-b, 9cx-a, 9cx-b, 9dc-a, 9dc-b, 9dj-a, 9dj-b, 9do-a, 9do-b, 9dq-a, 9dq-b, 9dt-a, 9dx-a, 9dx-b, 9eb-a, 9eb-b, 3, 9n, 9w, 9z, 9ae, 9by, 9cg, 9cn-a, 9cn-b, 9cq-a, 9cq-b, 9ct-a, 9cy-a, 9cy-b, 9dd-a, 9dd-b, 9dg-a, 9dg-b, 9dk-a, 9dk-b, 9dm-a, 9dm-b, 9dr-a, 9dr-b, 9du-a, 9dy-a, 9dy-b, 9ec-a, 9ec-b, 9ee-a 및 9ee-b를 포함한다. ¹⁸F 동위원소 유사체가 제조될 수 있고 본 발명의 화합물의 추가 실시양태로서 고려되는, 플루오로 기를 포함하는 본 발명의 화합물의 비제한적 예는 실시예 1, 2, 7, 9c, 9d, 9f, 9k, 9o, 9s, 9x, 9aa, 9ba, 9ca, 9cd, 9cl-a, 9cl-b, 9co-a, 9cr-a, 9cv-a, 9cv-b, 9da-a, 9da-b, 9db-a, 9db-b, 9dc-a, 9dc-b, 9dd-a, 9dd-b, 9de-a, 9de-b, 9df-a, 9df-b, 9dg-a, 9dg-b, 9dh-a, 9dh-b, 9dn-a, 9dp-a, 9dp-b, 9ds-a, 9dv-a, 9dv-b, 9ea-a, 9ea-b, 9ed-a, 9ed-b 및 9ef의 것들을 포함한다.

동위원소 조성물은 수용체 친화도에 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 당업계에 널리 공지되어 있기 때문에, 탄소-12를 탄소-11로 또는 ¹⁹F를 ¹⁸F로 대체하는 것은 BACE에 대한 본 발명의 화합물의 친화도에 대해 부작용을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 탄소-11 농축된 유사체 (여기서, 이러한 화합물 상에 존재하는 메틸 에테르 기의 탄소-12는 탄소-11로 대체됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조법 및 용도, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET 추적자)을 비롯한 널리 공지된 영상화 기술에서의 그의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 ¹⁸F 농축된 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조법 및 용도, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET 추적자)을 비롯한 널리 공지된 영상화 기술에서의 그의 용도를 제공한다. 이러한 탄소-11 유사체의 비제한적 예의 제조법은 하기 실시예 9dc-a로부터의 실시예 9dc-a-11C의 제조법에 기재되어 있다.

[¹¹C]메틸아이오다이드를 실온에서 디메틸포름아미드 (300 μL) 중 실시예 9eg (0.45 mg, 0.899 μmol) 및 탄산세슘 (2.2 mg, 6.75 μmol)을 함유하는 0.9 mL 바이알에서 포획시켰다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 5분 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 물 (700 μL)을 함유하는 0.9 mL 바이알로 옮기고, 혼합하고, 반-정제용 HPLC 칼럼 내로 주입하였다. 생성물을 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB C-18, 5 μm, 9.4 x 250 mm (애질런트(Agilent))를 사용하여 5 mL/분의 유량으로 정제하였다. 이동상은 아세토니트릴 / 수성 NaH₂P₄ (10 mM) 50 → 80% (10분)였다. 6.7 내지 7.0분에 용리되는 방사능 분획을 수집하고, 부압 하에 증발시키고, 0.9% 염수 용액 (3 mL)으로 희석하고, 멸균 용기 내로 옮겼다.

최종 생성물을, 엑스브리지(Xbridge) C18, 5 μm, 4.6 x 150 mm 칼럼 (워터스(Waters))을 1.5 mL/분의 유량으로 사용하는 분석용 HPLC 시스템 (워터스)에 의해 화학적 및 방사화학적 순도에 대해 시험하였다. 이동상은 45%의 아세토니트릴 및 55%의 물 중 0.1 트리플루오로아세트산으로 구성된 혼합물이었다. 실시예 9dc-a-11C 농도를 자외선 검출기 (260 nm)에 의해 결정하였다. 생성물의 동일성의 확인은 실시예 9dc-a의 샘플의 공동주입에 의해 결정하였고, 방사화학적 순도는 아이오딘화나트륨 검출기 (바이오스캔(Bioscan))를 사용하여 결정하였다. 실시예 9dc-a-11C에 대한 체류 시간은 3.03분이었고, 화학적 및 방사화학적 순도는 100%였다.

본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 적합한 투여량 및 투여 형태를 제공한다. 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하기 위한 적합한 용량은 당업자, 예를 들어 담당의, 약사 또는 다른 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 환자의 건강, 연령, 체중, 투여 빈도, 다른 활성 성분과의 사용, 및/또는 상기 화합물이 투여되는 적응증에 따라 달라질 수 있다. 용량은 본 발명의 화합물의 체중/일의 약 0.001 내지 500 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 체중/일의 약 0.01 내지 약 25 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 제제의 단위 용량의 활성 화합물의 양은 특정한 적용에 따라, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 달라지거나 또는 조절될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여를 위한 전형적인 권고된 1일 투여 요법은 2 내지 4회의 분할 용량으로 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 몸집 뿐만 아니라 치료할 증상의 심각성과 같은 인자를 고려하는 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다.

하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 당업자 또는 환자 선호도에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제 전 또는 후에 투여될 수 있다.

고정 용량으로 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 그의 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제 또는 치료제를 사용한다.

따라서, 또 다른 실시양태는 소정량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 유효량의 상기 기재된 하나 이상의 추가의 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다.

본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 특정의 검정은 본 문헌의 다른 곳에서 예시된다.

또 다른 실시양태는 순수한 화학 물질로서의, 또는 임의로 추가의 성분을 추가로 포함하는, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 이용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미제 및 불투명화제의 첨가가 예로서 언급될 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.

흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.

또한, 사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.

또 다른 실시양태는 경피 전달을 위해 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 이 목적을 위해 당업계에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.

또 다른 실시양태는 피하 전달을 위해 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 경구 전달에 적합한 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이는 단위 투여 형태로 제조되는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 제제에 대해 유리할 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어, 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다. 그의 상응하는 사용 방법과 함께, 각각의 상기 대안은 본 발명의 다양한 실시양태에 포함되는 것으로 간주된다.

제조 실시예

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 하기 반응식은 전형적인 절차를 나타내지만, 당업자는 다른 절차도 또한 적합할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 반응은 출발 물질의 소비에 대한 모니터링을 포함할 수 있고, 박층 크로마토그래피 (TLC) 및 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법 (LCMS)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 상기 모니터링을 위한 다수의 방법이 존재하며, 당업자는 하나의 방법이 명시되어 있는 경우에, 다른 비제한적 방법이 대체될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

기술, 용매 및 시약은 하기와 같이 그의 약어에 의해 지칭될 수 있다:

아세트산: AcOH

아세토니트릴: MeCN

알릴 카르바메이트: Alloc

수성: aq.

벤질: Bn

벤질트리메틸암모늄 히드록시드: 트리톤(Triton) B

[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II): PdCl₂dppf

비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드: BOPCl

tert-부틸: t-Bu 또는 tBu

계산치: Calc'd

센티미터: cm

3-클로로퍼옥시벤조산: mCPBA

디벤질리덴아세톤: dba

디클로로메탄: DCM

2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐: XPhos

디이소프로필아민: iPr₂NH 또는 DIPA

디이소프로필에틸아민: DIEA 또는 iPr₂NEt

1,2-디메톡시에탄: DME

디메틸아세트아미드: DMA

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드: EDC 또는 EDCI

디메틸포름아미드: DMF

디메틸술폭시드: DMSO

디페닐포스포릴 아지드: DPPA

당량: equiv.

에테르 또는 디에틸 에테르: Et₂O

에틸: Et

에틸 아세테이트: AcOEt, EtOAc 또는 EA

실시예: Ex.

예상치: Exp.

그램: g

헥산: hex

고성능 액체 크로마토그래피: HPLC

고해상도 질량 분광측정법: HRMS

히드록시벤조트리아졸: HOBt

억제: Inh.

철(III) 아세틸아세토네이트: Fe(acac)₃

이소프로필 알콜: IPA

액체 크로마토그래피 질량 분광측정법: LCMS

리튬 디이소프로필아미드: LDA

메탄술포닐 클로라이드: MeSO₂Cl

메탄올: MeOH

메톡시메틸: MOM

메틸 t-부틸 에테르: MTBE

메틸 클로로메틸 에테르: MOMCl

메틸 아이오다이드: MeI

N-메틸 모르폴린: NMM

메틸 마그네슘 브로마이드: MeMgBr

마이크로리터: μl 또는 μL

밀리그램: mg

밀리리터: mL

밀리몰: mmol

분: min

N-브로모숙신이미드: NBS

n-부틸리튬: nBuLi 또는 n-BuLi

핵 자기 공명 분광분석법: NMR

번호: no. 또는 No.

실측치: Obs.

아세트산팔라듐(II): Pd(OAc)₂

파라-메톡시 벤질: PMB

석유 에테르: PE

체류 시간: t_R

실온 (주위, 약 25℃): rt 또는 RT

tert-부톡시카르보닐: t-Boc 또는 Boc

SFC: 초임계 유체 크로마토그래피

온도: temp.

테트라히드로푸란: THF

박층 크로마토그래피: TLC

트리에틸아민: Et₃N 또는 TEA

트리플루오로아세트산: TFA

트리메틸실릴: TMS

2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐: Teoc

2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4-6-트리옥시드: T3P

초고성능 액체 크로마토그래피: UPLC

방법 1

단계 1: THF 300 mL 중 상업적으로 입수가능한 2-(메틸술포닐)-아세토니트릴 (11.9 g, 100 mmol)의 교반 용액에 NaH (8.0 g, 미네랄 오일 중 60%, 200 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 20분 후, MeI (28.4 g, 200 mmol)를 1.5시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 (20시간) 0℃에서 실온으로 가온되도록 하였다. 이것을 H₂O (250 mL)로 켄칭하고, THF를 증발시켰다. 수용액을 250 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에테르로 연화처리하여 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판니트릴 (13.6 g, 93%)을 수득하였다.

단계 2: -78℃에서 테트라히드로푸란 20 mL 중 2-메틸-2-(메틸술포닐)-프로판니트릴 1.05 g (7.13 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬 3.0 mL (헥산 중 2.5 M, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, THF 5 mL 중 술핀이민 5-1 (1.30 g, 4.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액 60 mL로 켄칭하고, 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 40 g, 헥산 중 0 → 70% EtOAc)에 의해 2회 정제하여 순수한 화합물 1-1a (876 mg) 및 2종의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 (398 mg, 1-1a/1-1b 7:3)을 수득하였다.

단계 3: MeOH 10 mL 및 디옥산 중 4 M HCl 용액 4 mL 중 화합물 1-1a 0.700 g (1.62 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고; 잔류물을 에테르 및 소량의 디클로로메탄으로 연화처리하여 화합물 1-2 (0.585 g, 99%)를 HCl 염으로서 수득하였다.

단계 4: MeOH 15 mL 중 화합물 1-2 (HCl 염) 0.58 g (1.59 mmol) 및 10% Pd/C 60 mg의 교반 현탁액을 함유하는 플라스크에 H₂ 벌룬을 피팅시켰다. 혼합물을 H₂의 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 12 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 6% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 1-3 (0.37 g, 78%)을 수득하였다.

단계 5: 디클로로메탄 5 mL 중 아닐린 화합물 1-3 (0.17 g, 0.57 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 0.104 g (0.74 mmol)의 현탁액에 BOPCl 0.289 g (1.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.22 g (1.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 30 mL 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 12 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 유리 염기를 수득하였으며, 이를 에테르 중 HCl로 처리하여 염 1-4a (0.192 g, 74%)를 형성하였다.

하기 화합물을 유사하게 제조하였다:

단계 6: EtOH 5 mL 중 화합물 1-4a (HCl 염) 0.15 g (0.33 mmol) 및 CuCl 0.05 g (0.51 mmol)의 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이것을 포화 수성 NaHCO₃ 40 mL로 희석하고, 50 mL 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 12 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 유리 염기를 수득하였으며, 이를 에테르 중 HCl로 처리하여 HCl 염으로서의 실시예 1 (0.122 g, 81%)을 형성하였다.

하기 실시예를 유사하게 제조하였다 (1-4b로부터 실시예 2 및 1-4c로부터 실시예 3):

방법 2

단계 1: 에탄올 50 mL 중 화합물 1-2 1.41 g (3.85 mmol) 및 Cu(I)Cl 0.40 g (4.04 mmol)의 현탁액을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1N NaOH 용액 30 mL로 희석하고, 80 mL 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 40 g: 구배 CH₂Cl₂ 중 0 → 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 2-1 (1.75 g, 95%)을 수득하였다.

단계 2: MeOH 70 mL 중 화합물 2-1 1.20 g (3.64 mmol) 및 10% Pd/C 0.11 g의 교반 현탁액을 함유하는 플라스크에 H₂ 벌룬을 채웠다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하여 화합물 2-2 0.72 g을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: 구배 CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 추가로 화합물 2-2 0.27 g을 수득하였다.

단계 3: 디클로로메탄 10 mL 중 화합물 2-2 (0.300 g, 1.00 mmol) 및 5-클로로피리딘-2-카르복실산 0.205 g (1.30 mmol)의 현탁액에 0℃에서 T3P (0.957 g, 에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 30 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 50 mL 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: 구배 CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 실시예 5 (0.417 g, 95%)를 수득하였다.

방법 2, 단계 3에 약술된 절차를 이용하여, 표 2-1의 실시예를 필수적인 카르복실산을 사용함으로써 화합물 2-2로부터 제조하였다. 실시예 4 및 실시예 8을 유사한 방식으로 제조할 수 있었다. 다르게는, 실시예 4 및 실시예 8을 방법 2B에 따라 제조하였다.

<표 2-1>

방법 2A

단계 1: -78℃에서 테트라히드로푸란 100 mL 중 2-메틸-2-(메틸술포닐)-프로판니트릴 4.71 g (32.0 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬 13.6 mL (헥산 중 2.5 M, 34 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, THF 20 mL 중 술핀이민 5-4 (5.19 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 묽은 NH₄Cl 용액 120 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 200 mL 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 120 g, 헥산 중 0 → 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 4.3 g을 수득하였으며, 이를 SFC (타르SFC350(TharSFC350), 50 x 250 mm 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 칼럼, 입자 크기 5 μm, 25% 이소프로판올/CO₂, 150 bar, 250 g/분, 40℃)에 의해 분리하여 화합물 2A-1a (3.4 g) 및 화합물 2A-1b (0.24 g)를 수득하였다.

단계 2: MeOH 100 mL 및 디옥산 중 4 M HCl 용액 20 mL 중 화합물 2A-1a 3.3 g (8.12 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 및 소량의 디클로로메탄으로 연화처리하여 화합물 2A-2 (2.73 g, 99%)를 HCl 염으로서 수득하였다.

단계 3: 에탄올 80 mL 중 화합물 2A-2 2.7 g (7.97 mmol) 및 Cu(I)Cl 0.828 g (8.37 mmol)의 현탁액을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH 용액 50 mL로 희석하고, 120 mL 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 40 g: 구배 CH₂Cl₂ 중 0 → 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 2A-3 (1.99 g, 83%)을 수득하였다.

단계 4: 화합물 2A-3 (1.98 g, 6.55 mmol)을 0℃에서 진한 H₂SO₄ 16 g 중에 용해시켰다. 교반 용액에 발연 HNO₃ 4.13 g (65.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음물 100 mL에 부었다. 혼합물을 NH₄OH를 사용하여 ~ pH 9로 염기성화시키고, 100 mL 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 40 g: 구배 CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 2A-4 (2.18 g, 96%)를 수득하였다.

단계 5: MeOH 80 mL 중 화합물 2A-4 2.15 g (6.19 mmol) 및 10% Pd/C 0.2 g의 교반 현탁액을 함유하는 플라스크에 H₂ 벌룬을 채웠다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 100 mL 중에서 교반하여, 여과 후에 화합물 2A-5를 수득하였다 (1.84 g, 84%).

단계 6: 디클로로메탄 10 mL 중 화합물 2A-5 (0.286 g, 0.90 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 0.165 g (1.17 mmol)의 현탁액에 0℃에서 T3P (0.859 g, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 50 mL 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g, 구배 CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 실시예 9k (0.255 g, 65%)를 수득하였다.

방법 2A, 단계 6에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 표 2A-1의 실시예를 필수적인 카르복실산을 사용함으로써 화합물 2A-5로부터 제조하였다.

<표 2A-1>

표 2A-2의 실시예를 하기를 제외하고는 방법 2A에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다: (i) 단계 1에서 케티민 5-4를 명시된 케티민으로 대체하고, (ii) 단계 1의 일부로서 SFC 크로마토그래피를 수행하지 않고, (iii) 단계 6에서 적절한 카르복실산을 사용하고, (iv) 표에 이어지는 주에 의해 명시된 임의의 다른 변형에 의한다.

<표 2A-2>

상기 표 2A-2에 대한 주:

1. 실시예 9x - 9z의 경우에, 단계 4로부터 단리된 생성물 상에서 SFC 크로마토그래피를 하기 조건에 따라 수행하였다: 타르 80 기기, 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 30 x 250 mm 칼럼, 입자 크기 5 μm, CO₂ 중 20% MeOH (0.05% NH₄OH 함유), 100 bar, 60 mL/분, 칼럼 온도 38℃.

2. 실시예 9ab-9ad의 경우에, 단계 6에서 하기 커플링 조건을 이용하였다: 용매로서 1.0 당량의 카르복실산, 1.5 당량의 HATU, 3.0 당량의 DIEA, DMF, 실온 (예를 들어, 하기 2A-8의 실시예 9t로의 전환 참조).

3. 실시예 9s - 9w의 경우에, 단계 4에서 형성된 니트로 중간체를 실시예 9t에 대해 하기 기재된 바와 같이 실시예로 전환시켰다. 실시예 9s의 경우에, T3P를 HATU 대신에 사용하였다.

단계1: DCM (70 mL) 중 화합물 2A-6 (7 g, 20 mmol)의 용액에 25℃에서 Boc₂O (13 g, 60 mmol) 및 DMAP (2.4 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 2A-7 (8 g, 71%)을 수득하였다.

단계 2: THF/EtOH/H₂O (3:1:0.3, 100 mL) 중 화합물 2A-7 (5.6 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 NH₄Cl (2.65 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 아연 분말 (6.5 g, 100 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 2A-8 (2.5 g, 50%)을 수득하였다. 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: DMF (26 mL) 중 화합물 2A-8 (800 mg, 1.5 mmol)의 용액에 5-클로로피콜린산 (236 mg, 1.5 mmol), HATU (1.14 g, 3.00 mmol) 및 DIEA (387 mg, 3.00 mmol)를 25℃에서 첨가한 다음, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 TFA/DCM (10%, 20 mL) 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 9t를 수득하였다.

방법 2B

실시예 9af - 9ay (표 2B-1)의 병행 제조: 교반 막대를 함유하는 1-드램 바이알에 필수적인 카르복실산 (0.072 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 각각의 바이알에 CH₂Cl₂ (1.0 mL) 중 화합물 2-2 (18 mg, 0.060 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.016 mL, 0.090 mmol)의 용액에 이어서 T3P (EtOAc 중 50% wt/wt, 0.050 mL, 0.084 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 각각의 바이알에 물 (50 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 교반 막대를 제거하고, 용매를 진공 하에 (40℃의 최고 온도에서) 제거하였다. 각각의 조 생성물을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 촉발 HPLC [워터스 엑스브리지 C18 칼럼, 5μm, 30x100 mm, 구배 범위 물 (0.1% NH₄OH) 중 5-10% 초기 → 35-45% MeCN(0.1% NH₄OH) 25 mL/분, 8분 실행 시간]에 의해 정제하여 실시예 9af - 9ay를 수득하였다.

<표 2B-1> 실시예 9af - 9ay에 대한 데이터

방법 2B에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하고 출발 물질로서 화합물 2-2를 2A-5로 대체하여, 표 2B-2의 실시예를 필수적인 카르복실산을 사용함으로써, 및 하기 변형과 함께 제조하였다: (i) 조 생성물을 질량 촉발 HPLC [워터스 선파이어(Sunfire) C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 물 (0.1% 포름산) 중 5-15% 초기 → 20-45% 최종 MeCN (0.1% 포름산)의 구배 범위 50 mL/분, 8분 실행 시간]에 의해 정제하여 실시예 9az - 9bx를 수득하였다. (ii) 실시예 9bx를 질량 촉발 HPLC [워터스 선파이어 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 구배 용리 물 (0.1% TFA) 중 15% → 40% MeCN (0.1% TFA) 50 mL/분, 8분 실행 시간]에 의해 정제함으로써 다시 정제하여 실시예 9bx를 수득하였다.

<표 2B-2> 실시예 9az - 9bx에 대한 데이터

방법 2C

단계 1: DMF 12 mL 중 아닐린 2-2 0.51 g (1.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NBS 0.364 g (2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)로 처리하여 2C-1 (0.402 g, 62%)을 수득하였다.

단계 2: 화합물 2C-1을 방법 2A, 단계 6에 따라 처리하여 실시예 9by를 수득하였다.

방법 2D

메틸렌 클로라이드 4 mL 중 화합물 실시예 9p 0.20 g (0.42 mmol)의 교반 용액에 TFA 2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH)하여 실시예 9bz (0.135 g, 70%)를 수득하였다.

방법 2E

방법 2A의 단계 1, 2 및 3에 기재된 절차를 이용하여, 단계 1에서 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판니트릴을 술폰 14-1로 대체하고, 단계 2 후에 하기 SFC 정제 조건을 이용하여 화합물 2E-1을 유사하게 제조하였다: 40℃에서 키랄팩 250 x 21 mm AD-H 칼럼, 20% 이소프로판올 / 120 bar CO₂, 타르 SFC 정제용 80 시스템 상에서 50 g / 분.

단계 1: MeOH 3 mL 중 화합물 2E-1 0.033 g (0.10 mmol) 및 10% Pd/C 0.025 g (0.023 mmol)의 교반 현탁액에 H₂ 벌룬을 채웠다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 22 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 10% MeOH 플러스 0.1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 2E-2 0.023 g (77%)을 수득하였다.

단계 2: 디클로로메탄 1.5 mL 중 화합물 2E-2 (0.023 g, 0.077 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 0.014 g (0.1 mmol)의 현탁액에 실온에서 T3P (EtOAc 중 50% 용액, 0.069 mL, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 이것을 디클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 23 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 7.5% MeOH (0.1% NH₄OH 함유))에 의해 정제하여 실시예 9ca (0.0016 g)를 수득하였다.

<표 2E-1> 방법 2C, 2D 및 2E로부터의 실시예에 대한 데이터

방법 2F

단계 1: -78℃에서 아르곤 하에 THF (120 mL) 중 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판니트릴 (3.67g, 25 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi 용액 10.0 mL (헥산 중 2.5M, 25 mmol)를 35분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 교반을 -78℃에서 추가로 40분 동안 계속하였다. THF (40 mL) 중 화합물 5-8 (4.00g, 12.45 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 혼합물에 적가하여 도입시켰다. 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -78℃에서 포화 수성 NH₄Cl 80 mL를 첨가하여 켄칭하고, 200 mL 분량의 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 2종의 이성질체의 혼합물을 수득하였다. SFC (타르 SFC 시스템, IC 칼럼, 25% 이소프로판올 / 초임계 CO₂)에 의해 분리하여 화합물 2F-1 (4.60 g, 78.9%)을 수득하였다.

단계 2: 100 mL MeOH 중 화합물 2F-1 (7.49g, 16 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl 50 mL를 첨가하였다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 (150 mL)와 함께 교반하고, 여과하고, 에테르로 세척하여 조 물질 (5.75 g)을 수득하였다. 100 mL EtOH 중 상기 조 물질 4.33 g (3.85 mmol) 및 Cu(I)Cl 1.24 g (12.48 mmol)의 현탁액을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고; 잔류물을 1N NaOH 용액 30 mL로 희석하고, 80 mL 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 120 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 2F-2 (3.07 g, 70.9%)를 수득하였다.

단계 3: 밀봉된 튜브에서 에틸렌 글리콜 (8 mL) 중 화합물 2F-2 (1.50 g, 4.12 mmol), Cu(I)₂O (59 mg, 0.412 mmol), K₂CO₃ (114 mg, 0.824 mmol), N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (36 mg, 0.412 mmol) 및 NH₄OH (22.1 mL, 165 mmol)의 혼합물을 60-65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 150 mL H₂O로 희석하고, 200 mL 분량의 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 120 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 2F-3 (689 mg, 55.7%)을 수득하였다.

단계 4: CH₂Cl₂ 25 mL 중 화합물 2F-3 (422 mg, 1.40 mmol) 및 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 (257 mg, 1.69 mmol)의 현탁액에 0℃에서 T3P (EtOAc 중 50%, 1.34 g, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃ 10 mL로 켄칭하였다. 이것을 20 mL 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 실시예 9cb (507 mg, 77%)를 수득하였다.

방법 2F, 단계 6에 약술된 절차를 이용하여, 표 2F-1의 실시예를 필수적인 카르복실산을 사용함으로써 화합물 2F-3으로부터 제조하였다.

<표 2F-1>

방법 2G

술폰 14C-2를 방법 2A, 단계 1 - 3에 따라 처리하고, 이어서 SFC 크로마토그래피 (베르게르(Berger) 멀티그램(MultiGram)TM SFC, 메틀러 톨레도 캄파니, 리미티드(Mettler Toledo Co, Ltd), 키랄팩 AD 칼럼, 250 mm x 30 mm, 5 μm, 70% 초임계 CO₂, 30% MeOH (0.05% NH₄OH), 50 mL/분, 칼럼 온도: 38℃, 노즐 압력: 100 bar, 220 nm)를 통해 부분입체이성질체를 분리하여 화합물 2G-3a 및 2G-3b를 수득하였다. 이들 화합물을 개별적으로 방법 2A 단계 5 및 6에 따라 처리하여 실시예 9cl-a 및 9cl-b를 수득하였다.

표 2G-1의 실시예를 하기를 제외하고는 방법 2G에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다: (i) 단계 1에서 술폰 14C-2를 명시된 술폰으로 대체함으로써, (ii) 단계 5에서 적절한 카르복실산을 사용함으로써, 및 (iii) 주에 의해 명시된 임의의 다른 변형에 의해 제조하였다.

<표 2G-1>

상기 표 2G-1에 대한 주:

1. 하기 실시예의 경우에, 단계 1에서 LHMDS를 사용하였다: 9cr-a, 9cs-a, 9ct-a, 9cu-a.

2. 하기 실시예의 경우에, 니트로 환원에서 Zn/HOAc를 사용하였다: 9ds-a, 9dt-a, 9du-a.

3. 하기 실시예의 경우에, 상기 변형을 둘 다 이용하였다: 9dm-a, 9dm-b.

방법 2H

EtOH 4 mL 중 그의 비스-HCl 염으로서의 아닐린 2-2 0.053 g (0.14 mmol) 및 3,5-디플루오로피리딜니트릴 0.022 g (0.16 mmol) 및 CuCl 0.20 g (0.20 mmol)의 혼합물을 환류 하에 70시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH로 용리하여 정제함으로써 실시예 9ef (0.009 g, 15%)를 수득하였다.

<표 2H-1> 실시예 9ef에 대한 데이터

방법 2I.

화합물 2I-1을 방법 2G에서 술폰 14C-2를 화합물 2G-4a로 전환시키는데 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 술폰 14A-6으로부터 제조하였다.

질소의 분위기 하에 0℃에서 THF (5 mL) 중 2I-1 (150 mg, 0.39 mmol) 및 화합물 18-4 (80 mg, 0.43 mmol)의 용액에 T3P (0.33 g, 0.55 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 MOM-보호된 생성물을 수득하였으며, 이를 TFA/DCM (20%, 2 mL) 중에 용해시키고, 6시간 동안 교반하고, 농축시켜 실시예 9eg (60 mg, 32%)를 수득하였다.

방법 3

단계 1: 테트라히드로푸란 30 mL 중 2-메틸-2-(메틸술포닐)-프로판니트릴 2.07 g (14.1 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 5.6 mL (헥산 중 2.5 M, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, THF 10 mL 중 술핀이민 5-2 (2.25 g, 7.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액 20 mL 및 물 80 mL로 켄칭하였다. 이것을 150 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 80 g, 헥산 중 0 → 70% EtOAc)에 의해 2회 정제하여 혼합물로서의 2종의 부분입체이성질체 1.53 g을 수득하였으며, 이를 SFC (타르SFC80, 키랄셀 OJ-H 칼럼 21x250 mm, 입자 크기 5 μm, CO₂ 150 bar, 50 g/분, 공용매로서 10%의 2-프로판올, 40℃)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3-1a (1.17 g, 36%) 및 3-1b (0.07 g, 순수하지 않음, 2%)를 수득하였다.

단계 2: MeOH 5 mL 및 디옥산 중 4 M HCl 용액 5 mL 중 화합물 3-1a 1.1 g (1.62 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 (18시간) 교반하였다. 이것을 농축시키고; 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃ 50 mL로 희석하고, 60 mL 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 3-2 (0.72 g, 84%)를 수득하였다.

단계 3: EtOH 10 mL 중 화합물 3-2 0.55 g (1.51 mmol) 및 CuCl 0.20 g (2.0 mmol)의 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 이것을 디클로로메탄 80 mL로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 3-3 (0.214 g, 39%)을 수득하였다.

단계 4: EtOH 2 mL 및 톨루엔 2 mL 중 화합물 3-3 0.073 g (0.20 mmol), 3-시아노페닐보론산 0.044 g (1.49 mmol), Pd(PPh₃)₄ 0.023 g (0.02 mmol) 및 2M 수성 Na₂CO₃ 용액 0.15 mL (0.3 mmol)의 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 12 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 실시예 10 (0.074 g, 97%)을 수득하였다.

단계 5: 화합물 3-4를 단계 4에서의 절차와 유사하게, 3-시아노페닐보론산을 1-(tert-부톡시카르보닐)-7-메톡시-1H-인돌-2-일보론산으로 대체하여 제조하였다.

CH₂Cl₂ 2 mL 중 조 화합물 3-4 0.08 g (0.15 mmol) 및 TFA 1 mL (13.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 12 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH로 용리하여 추가로 정제함으로써 화합물 실시예 11 (0.03 g, 2단계로 화합물 3-3으로부터 47%)을 수득하였다.

방법 3의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 3-3을 필수적인 보론산과 커플링시킴으로써 표 3-1의 실시예 12 - 15를 제조할 수 있다. 화합물 3-3을 방법 3, 단계 4에 따라 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일보론산과 커플링시킨 다음, 생성물을 방법 3, 단계 5에 따라 처리함으로써 실시예 16을 제조할 수 있다. 실시예 16a를 단계 4에서 보로네이트 에스테르 16-1을 사용하여 중간체 3-3으로부터 제조하였다.

<표 3-1>

방법 3A

밀봉된 바이알에서 2 mL EtOH 및 2 mL 톨루엔 중 화합물 2F-3 0.070 g (0.192 mmol), 3-시아노페닐보론산 0.040 g (0.269 mmol), Pd(PPh₃)₄ 0.044 g (0.038 mmol) 및 2M 수성 Na₂CO₃ 용액 0.192 mL (0.384 mmol)의 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브에 의해 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 CH₂Cl₂ 중 5% 7M NH₃/MeOH로 용리하여 정제함으로써 실시예 16b (72 mg, 97%)를 수득하였다.

표 3A-1의 실시예를 방법 3A에 따라 커플링 파트너로서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다. 실시예 16e를 (1-(tert-부톡시카르보닐)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산을 사용하여 제조하였다.

<표 3A-1>

방법 4

방법 3의 단계 1, 2 및 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 4-1을 유사하게, 단계 1에서 케티민 5-2를 케티민 5-3으로 대체하여 제조하였다.

단계 1: 디클로로메탄 중 화합물 4-1의 용액에 (Boc)₂O를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-2를 수득하였다.

단계 2: 0℃에서 THF 중 화합물 4-2의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬의 헥산 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, CO₂ 기체를 반응물을 통해 5분 동안 버블링하였고, 이 때 냉각조를 제거하였다. 실온으로 가온한 후, 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-3을 수득하였다.

단계 3: 방법 1의 단계 5에서의 절차를 이용하여, 화합물 4-3을 2-아미노-6-메틸피리딘과 커플링시켜 4-4를 수득하였다.

단계 4: TFA : 디클로로메탄 (1 : 1) 중 화합물 4-4의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 17을 수득하였다.

방법 4 단계 3 및 4에 기재된 절차를 따라, 표 4-1에 도시된 실시예를 단계 3에서 적절한 아닐린을 대체함으로써 화합물 4-3으로부터 제조하였다. 다르게는, 실시예 18 - 23을 방법 4A에 기재된 절차에 따라 단계 7에서 적절한 아닐린을 사용함으로써 화합물 4-1로부터 제조하였다. 실시예 17을 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.

<표 4-1>

방법 4A

단계 1: -78℃에서 테트라히드로푸란 110 mL 중 2-메틸-2-(메틸술포닐)-프로판니트릴 4.30 g (29.2 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬 11.7 mL (헥산 중 2.5 M, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, THF 40 mL 중 술핀이민 5-3 (5.0 g, 14.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 묽은 NH₄Cl 용액 150 mL로 켄칭하였다. 이것을 200 mL 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 SFC (4.6x250 mm OJ-H 칼럼, 10% 이소프로판올/CO₂, 250 g/분)에 의해 정제하여 화합물 4A-1 (3.8 g, 53%)을 수득하였다.

단계 2: MeOH 130 mL 및 디옥산 중 4 M HCl 용액 20 mL 중 4A-1 4.0 g (8.16 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고; 잔류물을 에테르 및 소량의 디클로로메탄으로 연화처리하여 화합물 4A-2 (3.3 g, 96%)를 HCl 염으로서 수득하였다.

단계 3: 에탄올 80 mL 중 화합물 4A-2 3.28 g (7.77 mmol) 및 Cu(I)Cl 0.81 g (8.16 mmol)의 현탁액을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고; 잔류물을 1N NaOH 용액 70 mL로 희석하고, 100 mL 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 80 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 화합물 4-1 (2.82 g, 94%)을 수득하였다.

단계 4: MeOH (41 mL) 중 브로마이드 4-1 (4.1 g, 10.6 mmol)에 Pd(dppf)Cl₂ (0.87 g, 1.0 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.31 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 용기를 질소 (3X) 및 이어서 CO (3X)로 퍼징하였다. 반응물을 200 psi CO 하에 18시간 동안 1000 RPM에서 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 4A-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 5: DCM (37 mL) 중 단계 4로부터의 에스테르 4A-4에 디-tert-부틸디카르보네이트 (4.8 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 25% EtOAc/hex, 30분에 걸침)에 의해 정제하여 4A-5 (4.3 g, 4A-3으로부터 84%)를 수득하였다.

단계 6: THF (29 mL) 중 에스테르 4A-5 (4.1 g, 8.8 mmol)에 수성 2N LiOH (27 mL, 53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 N HCl로 중화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 산 4A-6 (3.5 g, 88%)을 수득하였다.

단계 7: 실시예 18 - 22, 22a - 22v의 병행 제조: 1-드램 바이알에 필수적인 아민 단량체 및 교반 막대를 첨가하였다. 이어서, DCM (1.0 mL) 중 화합물 4A-6 (33 mg, 0.073 mmol), T3P (61.0 μl, 0.102 mmol) 및 DIEA (38.3 μl, 0.220 mmol)의 용액을 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 물 (50 μL)을 각각의 바이알에 첨가하고, 이어서 TFA (500 μl, 6.49 mmol)를 첨가하고, 바이알을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 막대를 바이알로부터 제거하였다. 용매를 진공 하에 (40℃의 최대 온도에서) 제거하였다. 각각의 생성물을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 촉발 HPLC [워터스 선파이어 C18, 5 μm, 19 x 100 mm, 물 (0.1% 포름산) 중 8-10% 초기 → 22-42% 최종 MeCN (0.1% 포름산)의 구배 범위를 이용함, 50 mL/분, 8분 실행 시간]에 의해 정제하여 실시예 18 - 22, 22a - 22v를 수득하였다.

주: 실시예 22 및 22v를 질량 촉발 HPLC [워터스 엑스브리지 C18 칼럼, 5μm, 30x100 mm, 구배 범위 물 (0.1% NH₄OH) 중 8-15% 초기 → 42-60% MeCN (0.1% NH₄OH) 25 mL/분, 8분 실행]에 의해 다시 정제하여 실시예 22 및 22v를 수득하였다.

<표 4A-1> 실시예 22a - 22v에 대한 데이터

방법 5

단계 1: -42℃에서 진한 H₂SO₄(93-98%, 360 mL)의 기계적 교반 슬러리에 1-(2-플루오로페닐)에타논 (90.0 g, 652 mmol) 및 진한 H₂SO₄ (129 mL) 중 발연 질산 (53.1 mL)의 용액을 적가하였다. 슬러리를 -42℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 1.3 kg에 천천히 부었다. 혼합물에 물 (1 L)을 첨가하였다. 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 모든 얼음이 녹은 후, 생성물을 여과를 통해 수집하였다. 고체를 EtOAc로 용해시켰다. 유기 층을 5% 수성 Na₂CO₃ (2x300 mL), 물 (1x300 mL) 및 염수 (1x300 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)에타논 (115 g, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: THF (900 mL) 중 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)에타논 (115 g, 628 mmol)의 용액에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (87.7 g, 691 mmol) 및 Ti(OEt)₄ (315 g, 1.38 mol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음 (3 kg)에 부었다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물의 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산 중 15% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 5-1 (154 g, 86%)을 수득하였다.

표 5-1의 케티민을 방법 5, 단계 2에 약술된 절차에 따라 필수적인 케톤으로부터 제조하였다. 케톤은 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 입수가능하였다. 케티민 5-6 및 5-7의 경우에, 단계 2에서 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 그의 (R)-(+) 거울상이성질체 대신에 사용하였다.

<표 5-1>

방법 5A

1-(5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)에타논 5A-1을 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 첫째로 N-메틸-N-메톡시아민 히드로클로라이드 및 EDCI와 반응시키고, 이어서 단리 후에 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써 5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르복실산 (예를 들어, WO2005012326, p. 163 (S. Nomura, et al.)으로부터 입수가능함)으로부터 제조하였다.

1-(5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)에타논 및 5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르복실산 둘 다의 제조에 대한 추가의 세부사항이 하기 제공되어 있다:

MeOH (100 mL) 중 메틸 3-클로로티오펜-2-카르복실레이트 (50 g, 0.28 mol)의 용액에 수성 NaOH의 용액 (2M) (400 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 제거한 후, 수층을 에테르로 세척하고, 2 N HCl로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-클로로티오펜-2-카르복실산 45 g을 98% 수율로 수득하였다.

건조 THF 400 mL 중 DIPA (26.3 g, 0.26 mol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi의 용액 (104 mL, 0.26 mol, n-헥산 중 2.5M)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 LDA 용액에 -78℃에서 THF (50 mL) 중 3-클로로티오펜-2-카르복실산 (21 g, 0.13 mol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 1,2-디브로모-에탄 (48.9 g, 0.26 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 수성 HCl 용액에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르복실산 25 g을 80% 수율로 수득하였다.

피리딘 (500 mL) 중 화합물 3 (50 g, 0.21 mol)의 용액에 0℃에서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (40.4 g, 0.42 mol) 및 EDCI (87 g, 0.42 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4 35 g을 60% 수율로 수득하였다.

THF (10 mL) 중 5-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (1 g, 3.5 mmol)의 교반 용액에 N₂ 하에 실온에서 MeMgBr (1.1 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 수성 NH₄Cl로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)에타논 0.6 g을 75% 수율로 수득하였다.

방법 5B

단계 1: THF 200 mL 중 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (10.0 g, 49 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr (에테르 중 3.0M, 54 mmol) 18.0 mL를 -78℃에서 35분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl 150 mL로 켄칭하고, 200 mL 분량의 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 220 g: 헥산 중 0 → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 5B-1 (9.41g, 87%)을 수득하였다.

단계 2: 실온에서 CH₂Cl₂ 175 mL 중 화합물 5B-1 8.74 g (39.7 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 21.4 g (99.0 mmol) 및 셀라이트 7.50 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. CH₂Cl₂ 여과물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 220 g: 헥산 중 0 → 10% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 5B-2 (6.82 g, 79%)를 수득하였다.

방법 5C

-78℃에서 THF (16 mL) 중 6-브로모벤조[d]티아졸 (0.85 g, 3.9 mmol)에 n-부틸리튬 (2.5 M, 1.7 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.41 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 4% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 메틸 케톤 5C-1 (0.77 g, 76%)을 수득하였다.

방법 5D

단계 1: -78℃로 냉각시킨 THF (300 mL) 중 화합물 5D-1 (17 g, 133 mmol)의 용액에 n-BuLi (120 mL, 293 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (300 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (50 g, 159 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 주위 온도로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 1 N HCl (150 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 5D-2 (18 g)를 수득하였다.

단계 2: 피리딘 (150 mL) 중 화합물 5D-2 (18 g)의 용액에 0℃에서 EDCI (53.1 g, 277 mmol) 및 O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (27 g, 277 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 20: 1)에 의해 정제하여 화합물 5D-3 (18 g)을 수득하였다.

단계 3: 0℃에서 AcOH/H₂O (1:1, 150 mL) 중 화합물 5D-3 (18 g)의 용액에 Br₂(45 g, 281 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 30: 1)에 의해 정제하여 화합물 5D-4 (16 g, 50% 함유)를 수득하였다.

단계 4: N₂ 하에 0℃로 냉각시킨 THF (150 mL) 중 화합물 5D-4 (16 g)의 용액에 MeMgBr의 용액 (60 mL, 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 및 수성 NH₄Cl로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 50: 1)에 의해 정제하여 화합물 5D-5 (4 g)를 수득하였다.

방법 5D에 기재된 것과 유사하지만 단계 3을 생략하는 방법에 의해, 티오펜-2-카르복실산을 1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에타논 5D-6으로 전환시켰다.

방법 6

방법 3의 단계 4에 기재된 절차를 따라, 화합물 4-1을 적절한 보론산을 사용함으로써 실시예 23 및 실시예 27a로 전환시켰다. 실시예 24 - 27을 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.

다르게는, 실시예 24 - 27을 방법 6A에 따라 제조하였고, 실시예 27을 생성하기 위해 방법 3, 단계 5를 추가로 적용하였다. 실시예 27a - 27d를 유사한 방식으로 방법 6 및 6A와 유사한 절차를 이용하여 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 형성하였다.

실시예 23의 제조에 대한 추가의 세부사항: 2 mL EtOH 및 2 mL 톨루엔 중 화합물 4-1 0.10 g (0.259 mmol), 3-시아노피리딜보론산 0.089 g (0.389 mmol), Pd(PPh₃)₄ 0.03 g (0.026 mmol) 및 2M 수성 Na₂CO₃ 용액 0.20 mL (0.40 mmol)의 혼합물을 환류 하에 7시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 12 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 6% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 실시예 23 (94 mg, 73%)을 수득하였다.

<표 6-1> 실시예 23 - 27, 27a - 27d에 대한 데이터.

표 6-1에 대한 주: (1) 실시예 27b의 경우에, 보로네이트 에스테르 16-2를 사용하였다. (2) 실시예 27c의 경우에, 보로네이트 에스테르 16-4를 사용하였다. (3) 실시예 27d의 경우에, 보로네이트 에스테르 16-6을 사용하였다.

방법 6A.

실시예 27e - 27z의 병행 제조: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 반응물 4-1 (20 mg, 0.052 mmol), 보론산 또는 피노콜 에스테르 (1.3 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (7.59 mg, 10.4 μmol)의 혼합물에 물 (0.16 mL) 중 탄산칼륨 (21.50 mg, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 반응 조건 하에 수행하였다. 물 (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 각각의 조 생성물을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 촉발 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 칼럼, 5μm, 30x100 mm, 구배 범위 물 (0.1% NH₄OH) 중 10-30% 초기 → 30-80% 최종 MeCN (0.1% NH₄OH) 이용)에 의해 정제하여 표 6A-1의 실시예 27e - 27z를 수득하였다.

<표 6A-1>

방법 6B

단계 1: t-BuOH (1.3 mL) 중 브로마이드 4-1 (0.15 g, 0.39 mmol)에 보로네이트 에스테르 16-7 (0.17 g, 0.58 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (0.057 g, 0.078 mmol) 및 2 M 수성 K₂CO₃ (0.029 mL, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응물을 65℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 물 및 EtOAc에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1.3 mL)에 녹이고 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.10 g, 0.47 mmol)를 첨가함으로써 직접 사용하였다. 반응물을 12시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 40% EtOAc/hex)에 의해 30분에 걸쳐 직접 정제하여 6B-1 (0.19 g, 86%, 2단계)을 수득하였다.

단계 2: DCM (1.5 mL) 중 6B-1 (0.19 g, 0.33 mmol)에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 실시예 27aa (0.19 g, 99%)를 TFA 염으로서 수득하였다.

표 6B-1의 실시예를 방법 6B (실시예 27aa- 27ad) 또는 방법 6 (실시예 27ae - 27ag)에 따라 제시된 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 4-1로부터 제조하였다.

<표 6B-1>

방법 6C

브로마이드 6C-1을 방법 2A, 단계 1 - 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 단계 1에서 케티민 5-4를 케티민 5-11로 대체하여 제조하였다

DCM (4.4 mL) 중 브로마이드 6C-1 (0.46 g, 1.3 mmol)에 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.43 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 35% EtOAc/헥산, 30분에 걸침)에 의해 정제하여 브로마이드 6C-2 (0.48 g 81%)를 수득하였다.

표 6C-1의 화합물을 방법 6B에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 명시된 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르를 사용함으로써 제조하였다.

<표 6C-1>

방법 6D

단계 1: -78℃에서 THF (331 mL) 중 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판니트릴 (10.71 g, 72.8 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 29.1 mL, 72.8 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, THF (33.1 mL) 중 술핀이민 5-14 (9.0 g, 36.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 화합물 6D-1 (8.49 g, 21.5 mmol)을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.

단계 2: 메탄올 (143 mL) 중 화합물 6D-1 (8.49 g, 21.5 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 25 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에테르 (25 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하여 6D-2 (6.82 g, 20.87 mmol)를 HCl 염으로서 수득하였다.

단계 3: EtOH (104 mL) 중 화합물 6D-2 (6.82 g, 20.9 mmol)의 교반 용액에 Cu(I)Cl (2.17 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 1N NaOH 50 mL로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 5% MeOH (0.1% NH₄OH 함유))에 의해 DCM 중 3% MeOH에서 용리하여 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시켜 6D-3 (5.03, 17.3 mmol)을 수득하였다.

단계 4: DMF (77 mL) 중 화합물 6D-3 (5.56 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 NBS (3.75 g, 21.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. NBS (3.75 g, 21.1 mmol)의 또 다른 부분을 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하였다. 합한 분획을 농축시켜 화합물 6D-4 (5.89 g, 16.0 mmol)를 수득하였다.

단계 5: 7-메톡시인돌-2-보론산 피나콜 에스테르 (111 mg, 0.41 mmol), 화합물 6D-4 (100 mg, 0.27 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (22 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (물 중 2 M, 0.34 mL, 0.68 mmol)의 혼합물에 디옥산 (2.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 질소로 표면-하 버블링에 의해 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 35% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시켜 실시예 27an (31 mg, 0.070 mmol)을 수득하였다.

표 6D-1의 실시예를 방법 6D, 단계 5와 유사한 절차를 이용하고 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 브로마이드 6D-4로부터 제조하였다. 보론산 또는 보로네이트 에스테르에 대한 칼럼의 항목이 비어있는 경우에, 시약은 상업용이었다.

<표 6D-1>

방법 6E

단계 1: EtOAc (1.1 mL) 중 산 4A-6 (0.15 g, 0.33 mmol)에 벤조히드라지드 (0.050 g, 0.37 mmol), TEA (0.14 mL, 1.0 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50% 용액, 0.50 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6E-4를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 2: THF (1.7 mL) 중 6E-4 (0.19 g, 0.33 mmol)에 버지스(Burgess) 시약 (0.20 g, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 40% EtOAc/hex, 30분에 걸침)에 의해 정제하여 6E-5 (0.080 g, 44%)를 수득하였다.

단계 3: DCM (0.8 mL) 중 6E-5 (0.080 g, 0.15 mmol)에 TFA (0.8 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SFC (MeOH/CO₂)를 이용하여 정제함으로써 실시예 27ba (0.040 g, 59%)를 수득하였다.

표 6E-1의 실시예를 방법 6E, 단계 4-6에서의 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 4에서 적절하게 치환된 벤조히드라지드를 사용하여 산 6E-3으로부터 제조하였다. 이들 실시예를 역상 크로마토그래피 (워터스 선파이어 C18, 5 μm, 19x100 mm, 50 mL/분, 12분 실행 시간, 이동상 A = 물 + .1% 포름산, 이동상 B = MeCN + .1% 포름산, 10 → 50% B)에 의해 정제하였다.

<표 6E-1>

표 6E-2의 실시예를 방법 6E에서의 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 4에서 적절하게 치환된 벤조히드라지드를 사용하여 브로마이드 6D-4로부터 제조하였다.

<표 6E-2>

방법 6F.

화합물 6F-3a 및 6F-3b를 방법 4A, 단계 1 - 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 변화와 함께 제조하였다: (i) 단계 1에서 술폰 14C-5 및 케티민 5-13을 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판니트릴 및 케티민 5-3 대신에 사용하고; (ii) 단계 3의 생성물을 SFC 크로마토그래피 (베르게르 멀티그램TM SFC, 메틀러 톨레도 캄파니, 리미티드, 키랄팩 AD 칼럼, 250 mm x 30 mm, 5 μm, 70% 초임계 CO₂, 30% MeOH (0.05% NH₄OH), 60 mL/분, 칼럼 온도: 38℃, 노즐 압력: 100 bar, 220 nm)로 처리하여 화합물 6F-3a 및 6F-3b를 수득하였다. 이어서, 이들 2종의 화합물을 각각 개별적으로 방법 6 또는 방법 6D, 단계 5에 따라 3-시아노페닐보론산을 커플링 파트너로서 사용하여 처리함으로써 실시예 27bj-a 및 27bj-b를 수득하였다.

표 6F-1의 실시예를 실시예 27bj-a 및 27bj-b에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 단계 1에서 명시된 술폰 시약을 대체하고 단계 4에서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다. 실시예 27bk-a, 27bk-b, 27bp-a, 27bp-b의 경우에, 보로네이트 에스테르 16-2를 사용하였다.

<표 6F-1>

하기를 제외하고는 방법 6F에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 표 6F-2의 실시예를 명시된 술폰으로부터, 및 단계 4에서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다: 단계 1에서 케티민 5-3을 케티민 5-13 대신에 사용하였다. 실시예 27bu의 경우에, 단계 4에서 보로네이트 에스테르 16-2를 사용하였다. 실시예 27bv의 경우에, (1-(tert-부톡시카르보닐)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산을 사용하였다.

<표 6F-2>

방법 6G

단계 1: 디옥산 (10 mL) 중 6F-3 (부분입체이성질체의 혼합물, SFC 크로마토그래피 전의 방법 6F, 단계 3의 생성물, 1 g, 2.3 mmol) 및 헥사메틸이주석 (835 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 25℃에서 Pd(PPh₃)₄(133 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6G-1 (640 mg, 53%)을 수득하였다.

단계 2:톨루엔 (40 mL) 중 화합물 6G-1 (640 mg, 1.2 mmol) 및 2-브로모-5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (321 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 25℃에서 Pd(PPh₃)₄(284 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 450 mg (68%)을 혼합물로서 수득하였으며, 이를 SFC (타르 80, 키랄팩 AD 250 mm x 20 mm, 10 μm, 칼럼 온도 38℃, 초임계 CO₂ 중 40% MeOH (0.05% NH₄OH), 100 bar, 80 mL/분, 220 nm)에 의해 분리하여 실시예 27by-a 및 27by-b를 수득하였다.

표 6G-1의 실시예를 방법 6G에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 명시된 술폰으로부터 제조한 방법 6F, 단계 3으로부터의 중간체를 사용하여 제조하였다.

<표 6G-1>

방법 6H

단계 1: THF (4.0 mL) 중 4A-6 (1.1 g, 2.5 mmol)에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.29 g, 2.9 mmol), N,N-디이소프로필에틸 아민 (1.3 mL, 7.4 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (2.0 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6H-1 (1.1 g, 90%)을 수득하였다.

단계 2: 0℃에서 THF (9 mL) 중 6H-1 (1.1 g, 2.2 mmol)에 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3.0 M, 1.8 mL, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0.2 N HCl_(수성)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc/hex, 30분에 걸침)에 의해 정제하여 6H-2 (0.80 g, 80%)를 수득하였다.

단계 3: 6H-2 (0.30 g, 0.67 mmol)에 아세트산 (0.8 mL, 0.67 mmol) 및 브로민 (0.05 mL, 1.0 mmol) 중 33% HBr을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc (2 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (2 mL)에 이어서 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.44 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc/hex, 30분에 걸침)에 의해 정제하여 6H-3 (0.25 g, 71%)을 수득하였다.

단계 4: EtOH (1.1 mL) 중 6H-3 (0.12 g, 0.23 mmol)에 2-아미노피리딘 (0.023 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 정제용 TLC (1000 μm)에 의해 50% EtOAc/헥산으로 용리하여 정제함으로써 6H-4 (0.03 g, 25%)를 수득하였다.

단계 5: DCM (1 mL) 중 6H-4 (0.03 g, 0.05 mmol)에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 실시예 28 (0.027 g)을 수득하였다.

실시예 28a를, 단계 4에서 2-아미노-3-메톡시피리딘을 2-아미노피리딘 대신에 사용하고 t-부탄올을 EtOH 대신에 사용한 것을 제외하고는 방법 6H의 실시예 28과 동일한 방식으로 제조하였다.

실시예 28b를, 단계 4에서 2-아미노티아졸을 2-아미노피리딘 대신에 사용하고 t-부탄올을 EtOH 대신에 사용한 것을 제외하고는 방법 6H의 실시예 28과 동일한 방식으로 제조하였다. 또한, 단계 4 후의 생성물 혼합물을 추가의 Boc 보호 단계로 처리한 후에 반응식 EG1에 기재된 절차를 이용하여 정제하였다. 또한, 최종 생성물을 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼; 5 μm, 30 x 250 mm; 이동상 A = 물 + 0.1% TFA, 이동상 B = 아세토니트릴 + 0.1% TFA; 50 mL/분; 5-35% B, 8분에 걸침)에 의해 정제하였다.

실시예 28c를, 단계 4에서 2-아미노-6-메톡시피리딘을 2-아미노피리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 28b와 동일한 방식으로 제조하였다.

<표 6H-1> 실시예 28, 28a-28c에 대한 데이터.

방법 6I

브로마이드 6I-1을 방법 2A, 단계 1 - 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 단계 1에서 케티민 5-4를 케티민 5-12로 대체하여 제조하였다. 디옥산 (2 mL) 중 브로마이드 6I-1 (0.10 g, 0.25 mmol)에 PdCl₂(dppf) (0.020 mg, 0.025 mmol), 2M 수성 K₂CO₃ (0.31 mL, 0.62 mmol) 및 페닐보론산 (0.045 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 3회 배기시킨 다음, 75℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (조건 I)에 의해 정제하여 실시예 29 (0.012 g, 9.4%)를 수득하였다.

방법 6I에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 적절한 보론산을 사용하여, 표 6I-1의 실시예를 제조하였다.

<표 6I-1>

방법 7

톨루엔 3 mL 중 화합물 2F-3 0.050 g (0.137 mmol), 3-클로로-2-플루오로아닐린 0.028 g (0.192 mmol), BINAP 0.014 g (0.021 mmol), Pd(dba)₂ 0.006 g (0.010 mmol) 및 t-BuONa 0.019 g (0.19 mmol)의 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH로 용리하여 정제함으로써 실시예 30 (5.8 mg, 9.8%)을 수득하였다.

표 7-1의 화합물을 방법 7에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 아닐린을 커플링 파트너로서 사용하여 제조하였다.

<표 7-1>

방법 7A

단계 1: 톨루엔 5 mL 플러스 피리딘 0.5 mL 중 실시예 2 0.26 g (0.59 mmol) 및 라웨슨 시약 0.48 g (1.18 mmol)의 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 20 mL로 희석하고, 30 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 7A-1 (0.026 g, 10%)을 수득하였다.

단계 2: EtOH 3 mL 중 7A-1 0.023 g (0.05 mmol) 및 TMSONH₂ 0.016 g (0.15 mmol)의 용액을 환류 하에 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 7A-2를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 3: 7A-2에 DMF 3 mL 및 K₂CO₃ 0.21 g (0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이것을 염수 10 mL로 희석하고, 20 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 정제용 TLC에 의해 메틸렌 클로라이드 중 8% MeOH 플러스 1% NH₄OH로 용리하여 정제함으로써 실시예 30b 2 mg을 수득하였다.

<표 7A-1> 실시예 30b에 대한 데이터

방법 8

5 mL DME 중 화합물 2F-3 0.068 g (0.187 mmol), 4-에티닐아니솔 12 0.029 g (0.243 mmol), Pd(PPh₃)₄ 0.006 g (0.0056 mmol), Cu(I)I 0.002 g (0.011 mmol) 및 트리에틸아민 0.052 g (0.373 mmol)의 교반 혼합물을 질소 하에 80℃에서 11시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 CH₂Cl₂ 중 5% 7M NH₃/MeOH로 용리하여 정제함으로써 실시예 31 (19 mg, 25.2%)을 수득하였다.

표 8-1의 화합물을 방법 8에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 아세틸렌을 커플링 파트너로서 사용하여 제조하였다.

<표 8-1>

방법 9.

실시예 32-a 및 32-b를 방법 2A, 단계 1 - 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 변화와 함께 제조하였다: (i) 단계 1에서 술폰 14H-4 및 케티민 5-9를 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판니트릴 및 케티민 5-4 대신에 단계 1에서 사용하고; (ii) 단계 3의 생성물을 SFC 크로마토그래피 (베르게르 멀티그램TM SFC, 메틀러 톨레도 캄파니, 리미티드, 키랄셀 OJ 칼럼, 250 mm x 30 mm, 5 μm, 75% 초임계 CO₂, 25% MeOH (0.05% NH₄OH), 60 mL/분, 칼럼 온도: 38℃, 노즐 압력: 100 bar, 220 nm)로 처리하여 실시예 32-a 및 32-b를 수득하였다.

표 9-1의 실시예를 실시예 32-a 및 32-b에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 단계 1에서 명시된 술폰 시약을 대체하여 제조하였다.

<표 9-1>

표 9-2의 실시예를 방법 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에 대한 하기 변형과 함께 제조하였다: (i) 5-10을 케티민으로서 5-9 대신에 사용하고, (ii) 명시된 술폰 시약을 14H-4 대신에 사용하였다.

<표 9-2>

방법 10

THF (4 mL) 중 실시예 32g-a (0.10 g, 0.23 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.089 g, 0.35 mmol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드 (0.020 g, 0.047 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.069 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응물을 통해 몇 분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐을 첨가하고, 질소를 반응물을 통해 추가로 2분 동안 버블링하였다. 반응물을 70℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 → 75% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 실시예 33을 주요 생성물로서 수득하였다.

방법 11

단계 1: -78℃에서 DCM (10 mL) 중 실시예 32f-a (0.29 g, 0.75 mmol)에 삼브로민화붕소 (1.0 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 이것을 4시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 수성 K₂CO₃ (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (35 → 75% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 실시예 34 (0.21 g, 74%)를 수득하였다.

단계 2: DCM (20 mL) 중 실시예 34 (0.20 g, 0.53 mmol)에 TEA (0.30 mL, 2.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.013 g, 0.11 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.41 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 11-1 (0.18 g, 51%)을 수득하였다.

단계 3: DCM (6mL) 중 11-1 (0.18 g, 0.27 mmol)에 나트륨 메톡시드 (25% w/w, 0.15 mL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 1N HCl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 11-2 (0.12 g, 90%)를 수득하였다.

단계 4: 0℃에서 DMF (2 mL) 중 11-2 (0.065 g, 0.14 mmol)에 탄산칼륨 (0.020 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였으며, 이 때 벤질 브로마이드 (0.018 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 11-3 (0.068 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 5: DCM (4 mL) 중 11-3 (0.068 g, 0.12 mmol)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (조건 I)에 의해 정제하여 실시예 34a (0.033 g, 44%)를 TFA 염으로서 수득하였다.

방법 11A

0℃에서 DMF (2 mL) 중 11-2 (0.061 g, 0.13 mmol)에 칼륨 tert-부톡시드 (0.015 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.014 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (4 mL)에 녹이고 TFA (2 mL)를 첨가함으로써 직접 사용하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (조건 I)에 의해 정제하여 실시예 34b (0.008 g, 44%)를 TFA 염으로서 수득하였다.

<표 11A-1> 방법 10, 11 및 11A로부터의 실시예에 대한 데이터

적절한 물질로서 실시예 32e-a 또는 실시예 32e-b로 시작하고 방법 11에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표 11A-2의 실시예를 제조하였다.

<표 11A-2>

방법 12

1,4-디옥산 5 mL 중 아닐린 2-2 0.15 g (0.50 mmol) 및 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 0.185 g (0.60 mmol)의 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 12 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 실시예 35 (0.116 g, 50%)를 수득하였다.

방법 12A

1,4-디옥산 2 mL 중 브로마이드 4-1 0.10 g (0.259 mmol), Pd₂(dba)₃ 0.012 g (0.013 mmol), Xphos 0.023 g (0.04 mmol) 및 플루오로 0.047 g (0.31 mmol), Cs₂CO₃ 0.118 g (0.36 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이것을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 24 g: CH₂Cl₂ 중 0 → 4% MeOH 플러스 1% NH₄OH)에 의해 정제하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH 플러스 1% NH₄OH로 용리하여 추가로 정제함으로써 실시예 35a (0.005 g, 5%)를 수득하였다.

<표 12A-1> 방법 12 및 12A로부터의 실시예에 대한 데이터

방법 13

단계 1: 마이크로웨이브 반응 용기에서 톨루엔 (5.2 mL) 중 4-1 (0.50 g, 1.3 mmol)에 N,N-디시클로헥실메틸아민 (0.84 mL, 3.9 mmol)에 이어서 에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르 (0.24 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 화합물 17-3 (0.066 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 질소를 혼합물을 통해 1분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 마개를 막고, 80℃로 가온한 다음, 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 에놀 에테르 13-1을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 2: THF (5 mL) 중 단계 1에서 제조한 에놀 에테르에 1N HCl (2 mL)에 이어서 디옥산 중 4N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이것을 포화 수성 NaHCO₃을 사용하여 ~pH 9로 염기성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 80% EtOAc/hex, 30분에 걸침)에 의해 정제하여 실시예 36 (0.41 g, 90%)을 수득하였다. 추가로 정제 (워터스 선파이어 C18, 5 μm, 19x100 mm, 50 mL/분, 20분 실행 시간, 이동상 A = 물 + 0.1% 포름산, 이동상 B = MeCN + 0.1% 포름산, 5-40% B)하여 실시예 36을 포름산 염으로서 수득하였다.

<표 13-1> 실시예 36에 대한 데이터.

방법 14

50% 수성 수산화나트륨 (14 mL, 175 mmol) 중 메틸술포닐아세토니트릴 (1.00 g, 8.39 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 (0.228 g, 0.839 mmol)의 실온 혼합물에 1,2-디브로모에탄 (0.72 mL, 8.32 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석한 다음, EtOAc (1 x 75 mL, 1 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 14-1 (0.85 g, 5.56 mmol, 66% 수율)을 수득하였다.

방법 14A

단계 1: 0℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 벤조트리아졸 (10 g, 84 mmol) 및 피리딘 (11 mL, 130 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (7.8 mL, 100 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 14A-1 (13.4 g, 81%)을 수득하였다.

단계 2: 8℃에서 DMSO (30 mL) 중 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴 (1.0 mL, 6.4 mmol)에 칼륨 t-부톡시드 (1.4 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 10분 동안 교반한 후, 14A-1을 첨가하였다 (1.2 g, 6.4 mmol). 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 포화 수성 NH₄Cl로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 14A-2 (1.0 g, 60%)를 수득하였다.

단계 3: 0℃에서 THF (150 mL) 중 14A-2 (4.0 g, 16 mmol)에 탄산칼륨 (3.7 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (1.8 mL, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 14A-3 (3.9 g, 88%)을 수득하였다.

표 14A-1 중 메틸술폰을 방법 14A에 기재된 절차를 이용하고 단계 2에서 적절하게 치환된 아세토니트릴을 사용하여 제조하였다.

<표 14A-1>

방법 14B

단계 1: -78℃에서 THF 120 mL 중 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세토니트릴 7.5 g (59.9 mmol)의 용액에 n-BuLi 47.9 mL (헥산 중 2.5 M, 120 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. THF 70 mL 중 14A-1 11.82 g (59.9 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 이것을 물 및 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂: 40 → 75% EtOAc 헥산)에 의해 정제하여 14B-1 (1.7g, 13.96%)을 수득하였다.

단계 2: THF 100 mL 중 14B-1 2.14 g (10.53 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ 4.12 g (12.63 mmol) 및 CH₃I 0.79 mL (12.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ 40 g: 50 → 100% EtOAc 헥산)에 의해 정제하여 14B-2 (2 g, 87%)를 수득하였다.

방법 14C

THF (100 mL) 중 미네랄 오일 중 60% NaH (1.68 g, 42.0 mmol)의 현탁액에 0℃에서 메틸술포닐 아세토니트릴 (5.0 g, 42.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 메틸 아이오다이드 (5.96 g, 42.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 샘플을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 60% NaH (1.2 g, 30.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 20분 동안 0℃에서 교반하였다. THF (5 mL) 중 알릴 브로마이드 (4.5 g, 37.2 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 2-메틸-2-(메틸술포닐)펜트-4-엔니트릴 14C-1 (4.8 g, 27.7 mmol)을 수득하였다.

표 14C-1의 메틸술폰을 방법 14C에 기재된 절차를 이용하고 제2 알킬화에서 적절한 친전자체를 알릴 브로마이드 대신에 사용하여 제조하였다.

<표 14C-1>

방법 14D

메틸술포닐 아세토니트릴 (5.0 g, 42.0 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 60% NaH (3.52 g, 88.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 클로로메틸 메틸 에테르 (7.86 g, 88.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 3-메톡시-2-(메톡시메틸)-2-(메틸술포닐) 프로판니트릴 14D-1 (8.0 g, 38.6 mmol)을 수득하였다.

방법 14E.

단계 1: THF (100 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (5.0 g, 43.8 mmol) 및 (메틸술파닐)아세토니트릴 (4.35 g, 49.9 mmol)의 교반 용액에 벤질트리메틸수산화암모늄 (40% 용액, 22.7 mL, 49.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔의 짧은 패드에 통과시켜 14E-1 (5.6 g, 30.6 mmol)을 수득하였다.

단계 2: 메탄올 (100 mL) 중 화합물 14E-1 (5.6 g, 30.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (3.47 g, 92.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 물을 첨가하고, 에테르 (3 x 100mL)로 추출하였다. 용매를 건조시키고 진공 하에 제거하여 14E-2 (5.5 g, 29.7 mmol)를 수득하였다.

단계 3: DMSO (25 mL) 중 화합물 14E-2 (3.0 g, 16.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 KOH (2.73 g, 48.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.62 mL, 25.9 mmol)를 적가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 용매를 건조시키고 진공 하에 제거하여 14E-3 (2.8 g, 14.0 mmol)을 수득하였다.

단계 4: DCM (100 mL) 중 14E-3 (2.8 g, 14.05 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 mCPBA (70%, 6.93 g, 28.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 14E-4 (3.2 g, 13.83 mmol)를 수득하였다.

표 14E-1의 메틸술폰을 방법 14E에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에서의 필수적인 알데히드로부터 제조하였다.

<표 14E-1>

방법 14F.

단계 1: 실온에서 THF 200 mL 중 메틸술포닐아세토니트릴 (16.8 g, 240 mmol)의 용액에 시클로부타논 (12 g, 100 mmol) 및 DL-프롤린 (2.4 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH₄ (8 g, 200 mmol)를 상기 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 14F-1 (4 g, 24%)을 수득하였다.

단계 2: 0℃에서 THF 20 mL 중 NaH (580 mg, 14.5 mmol)의 현탁액에 THF 20 mL 중 14F-1 (2.5 g, 14.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, CH₃I (4.8 g, 33.8 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 14F-2 (1.9 g, 70%)를 수득하였다.

방법 14G

단계 1: 톨루엔 (140 mL) 중 메틸술포닐아세토니트릴 (10.0 g, 84 mmol), 2-아이오도프로판 (28.6 g, 168 mmol) 및 DBU (14 g, 92.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 묽은 HCl (10%), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 10:1)에 의해 정제하여 14G-1 (5.5 g, 40%)을 수득하였다.

단계 2: 0℃에서 THF 90 mL 중 NaH (1.2 g, 30.5 mmol)의 현탁액에 14G-1 (2.5 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, CH₃I (4.4 g, 30.5 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 20:1)에 의해 정제하여 14G-2 (2.8 g, 59%)를 수득하였다.

방법 14H

단계 1: 0℃에서 THF 중 LiAlH₄ (8.72 g, 218 mmol)의 현탁액 (100 mL)에 THF 중 2-메틸벤조[d]티아졸-5-카르복실산 (21 g, 109 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 및 1 M NaOH로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA=3: 1)에 의해 정제하여 14H-1 (12 g, 57%)을 수득하였다.

단계 2: DCM (250 mL) 중 14H-1 (12 g, 67 mmol), PPh₃ (26.3 g, 100.5 mmol) 및 CBr₄ (33.4 g, 100.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA=5: 1)에 의해 정제하여 14H-2 (10 g, 62%)를 수득하였다.

단계 3: THF (25 mL) 중 NaH (1.8 g, 45.6 mmol)의 현탁액에 메탄술포닐아세토니트릴 (5.43 g, 45.6 mmol)을 0℃에서 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (30 mL) 중 14H-2 (10 g, 41.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 의해 정제하여 14H-3 (7.8 g, 67%)을 수득하였다.

단계 4: THF (20 mL) 중 NaH (1.3 g, 33.4 mmol)의 현탁액에 THF (50 mL) 중 14H-3 (7.8 g, 27.8 mmol)을 0℃에서 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 MeI (7.9 g, 55.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA=5: 1)에 의해 정제하여 14H-4 (7.5 g, 91%)를 수득하였다.

표 14H-1의 메틸술폰을 방법 14H에 기재된 절차를 이용하고 단계 1에서 적절한 카르복실산을 2-메틸벤조[d]티아졸-5-카르복실산 대신에 사용하여 제조하였다.

<표 14H-1>

방법 14I

단계 1: DMSO 10 mL 중 메틸술포닐아세토니트릴 (292 mg, 2.5 mmol), 2-브로모-4-(트리플루오로메틸) 피리딘 (500 mg, 2.2 mmol) 및 Cs₂CO₃(2.2 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 14I-1 (500 mg, 85%)을 수득하였다.

단계 2: THF 10 mL 중 14I-1 (300 mg, 1.2 mmol), K₂CO₃ (315 mg, 2.3 mmol) 및 CH₃I (324 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 14I-2 (154 mg, 49%)를 수득하였다.

방법 15

EtOAc (45 mL) 중 3-브로모-5-플루오로벤조산 (4.0 g, 18.3 mol)에 포름산 히드라지드 (1.1 g, 18.3 mmol), TEA (7.6 mL, 54.8 mmol) 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (EtOAc 중 50% 용액, 27.2 mL, 45.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물에 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 25% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 15-1 (2.8 g, 62%)을 수득하였다.

브로마이드 15-2를 3-브로모벤조산을 3-브로모-5-플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 15-1과 동일한 방식으로 제조하였다.

방법 15A

MeOH (79 mL) 중 3-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 (4.8 g, 24 mmol)에 탄산칼륨 (6.6 g, 48 mmol) 및 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (5.1 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 가온 환류시키고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 고체를 DCM에 녹이고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 15A-1 (5.5 g, 95%)을 수득하였다.

브로마이드 15A-2를 단계 1에서 5-브로모니코틴알데히드를 3-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 대신에 사용한 것을 제외하고는 15A-1과 동일한 방식으로 제조하였다.

방법 15B

단계 1: 톨루엔 (80 mL) 중 5-브로모니코틴알데히드 (1.5 g, 8.1 mmol)에 2,2-디메톡시에탄아민 (1.1 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가온 환류시키고, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 제거하였다. 2.5시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc에 부었다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 15B-1 (2.1 g, 95%)을 수득하였다.

단계 2: 0℃로 냉각시킨, 단계 1에서 제조한 이민 15B-1 (5.5 g, 20 mmol)에 진한 황산 (40 mL, 750 mmol)에 이어서 오산화인 (3.7 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음에 붓고, pH를 진한 NH₄OH를 사용하여 ~ pH 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc/hex)에 의해 30분에 걸쳐 정제하여 15B-2 (2.3 g, 51%)를 수득하였다.

방법 15C

EtOAc (34 mL) 중 3-브로모벤조산 (2.0 g, 9.9 mmol)에 N-히드록시아세트아미드 (0.74 g, 9.9 mmol) 및 TEA (4.2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. T3P (EtOAc 중 50% 용액, 15 mL, 25 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 물에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 15C-1 (1.1 g, 48%)을 수득하였다.

방법 15D

EtOAc (52 mL) 중 5-브로모니코틴산 (2.1 g, 10 mmol)에 포름산 히드라지드 (0.62 g, 10 mmol), TEA (4.3 mL, 31 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50% 용액, 15 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 물을 냉각된 반응물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 브로마이드 15D-1 (1.9 g, 84%)을 수득하였다.

방법 15E

단계 1: CH₂Cl₂ (750 mL, 15 부피) 중 3-브로모-4-플루오로벤조산 (148 g, 0.855 mol)의 교반 용액에 아세트산 히드라지드 (66.4 g, 0.898 mol), HOBt (34.6 g, 0.256 mol), NMM (281 mL, 2.56 mol) 및 EDC·HCl (245 g, 1.28 mol)을 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물 (2.00 L)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, EtOAc (400 mL)로 세척하고, 톨루엔 (2 x 500 mL)과 공비혼합하여 15E-1 (168 g, 71%)을 수득하였다.

단계 2: 환류 응축기가 구비된 5 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 15E-1 (168 g, 0.610 mol) 및 POCl₃ (1.68 L)을 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고; 냉수 (3.00 L)를 첨가하고, EtOAc (3 x 2.00 L)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 15E-2 (135 g, 86%)를 수득하였다.

방법 16

THF (8.9 mL) 중 브로마이드 15-1 (1.7 g, 7.1 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.1 g, 8.3 mmol), 1,3-비스-(디이소프로필페닐)-이미다졸륨 클로라이드 (0.18 g, 0.43 mmol), 아세트산팔라듐 (0.05 g, 0.2 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.7 g, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응물을 가온 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 실리카 겔의 패드에 통과시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 보로네이트 에스테르 16-1 (1.6 g, 78%)을 수득하였다.

표 16-1의 브로마이드를 방법 16에 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 그의 보로네이트 에스테르로 전환시켰다.

<표 16-1>

방법 16A

DMSO (19 mL) 중 15D-1 (1.1 g, 4.7 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.3 g, 5.2 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.4 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응물을 통해 5분 동안 버블링하였다. PdCl₂(dppf) (0.17 g, 0.23 mmol)를 첨가하고, 질소를 반응물을 통해 1분 동안 버블링하였다. 반응물을 80℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 물을 냉각된 반응물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C18 칼럼; 용매 A: 0.1% 포름산/물; 용매 B: 0.1% 포름산/아세토니트릴; 5-100% B, 10 칼럼 부피에 걸침)에 의해 정제하여 16A-1 (0.20 g, 15%)을 수득하였다.

방법 16B

THF (1.10 L) 중 15E-2 (110 g, 0.429 mol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-헥산 중 n-BuLi (268 mL, 0.429 mol, 1.60 M)를 45분에 걸쳐 채우고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 트리이소프로필 보레이트 (198.6 mL, 0.858 mol)를 30분에 걸쳐 적가하여 채웠다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 2 N HCl (800 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH (9:1, 4 x 1.00 L)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 MTBE/THF (9:1, 200 mL) 및 IPA/MTBE (1:9, 200 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 16B-1 (41.5 g, 80%)을 수득하였다.

방법 17

단계 1: 이소프로필아세테이트 (600 mL) 및 MeOH (36 mL, 886 mmol)에 실온에서 트리메틸실릴 클로라이드 (85 mL, 665 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, [1,1'-비페닐]-2-아민 (75 g, 440 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 숙성시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로필아세테이트로 세척하여 17-1 (90 g, 99%)을 수득하였다.

단계 2: 질소 탈기된 THF (120 mL) 중에 슬러리화시킨 17-1 (4.0 g, 19.5 mmol)에 아세트산팔라듐 (4.4 g, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하고, 75분 동안 교반하였다. 용매의 일부 (50-60 mL)를 진공 하에 제거하였다. 헵탄 (50 mL)을 교반 용액에 실온에서 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 때 슬러리를 30분 동안 숙성시켰다. 고체를 25% 헵탄/THF (2 x 50 mL)로 세척하면서 여과하여 17-2 (5.8 g, 93%)를 수득하였다.

단계 3: 탈기된 아세톤 (20 mL) 중 17-2 (4.1 g, 6.5 mmol)에 트리-t-부틸포스핀 (2.6 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 고체를 헥산으로 세척하면서 여과하여 17-3 (5.8 g, 87%)을 수득하였다.

방법 18

단계 1: MeOH (10 mL) 중 화합물 18-1 (0.6 g, 4.3 mmol)의 용액에 SOCl₂(1.1 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 18-2 (0.66 g, 100%)를 수득하였다.

단계 2: 0℃에서 THF (10 mL) 중 화합물 18-2 (0.5 g, 3.2 mmol) 및 DIEA (0.64 g, 4.9 mmol)의 용액에 MOMCl (0.4 g, 4.9 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 (PE: EA = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 18-3 (0.4 g, 67%)을 수득하였다.

단계 3: LiOH 용액 (5 mL, 4M) 및 THF (5 mL) 중 화합물 18-3 (0.4 g, 2 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 AcOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 18-4 (0.2 g, 57%)를 수득하였다.

상기 열거된 실시예 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 하기 표 A의 것들을 포함한다:

<표 A>

LC/MS 조건

조건 A: 칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 μm; 이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.3분 동안 90:10 (A:B), 1.2분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B), 유량: 1.0 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6140 사중극자.

조건 B: 칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 μm; 칼럼 온도 50℃; 이동상: A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.5분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B), 유량: 1.0 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6140 사중극자.

조건 C: 칼럼: 애질런트 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 μm; 칼럼 온도 50℃; 이동상: A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.3분 동안 90:10 (A:B), 5분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B), 유량: 1.0 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6140 사중극자.

조건 D: 액퀴티(Acquity) UPLC BEH-C18, 1.7 μm, 2.1 X 50mm; 5% - 100% MeCN / 물 (0.1% NH₃ 함유) (1.4분), 1 mL/분 유량.

조건 E: 애질런트 1100 LC/MS, 칼럼: 워터스 엑스테라(Xterra) C18 (2.1 x 20 mm) 3.5 μm; 이동상: A 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 3.25분에 걸쳐 90:10 (A:B) → 2:98 (A:B), 0.75분 동안 2:98 (A:B), 유량: 1.5 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 ESI+.

조건 F1: 칼럼: 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.4분 동안 100:0 (A:B), 3분에 걸쳐 100:0 → 20:80 (A:B), 0.6분에 걸쳐 20:80 → 0:100 (A:B), 유량: 0.6 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자.

조건 F2: 칼럼: 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.4분 동안 99:1 (A:B), 3분에 걸쳐 99:1 → 10:90 (A:B), 0.6분에 걸쳐 10:90 → 0:100 (A:B), 유량: 0.8 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자.

조건 F3: 칼럼: 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.4분 동안 90:10 (A:B), 3분에 걸쳐 90:10 → 0:100 (A:B), 0.6분 동안 0:100 (A:B), 유량: 0.8 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자.

조건 F4: 칼럼: 엑스브리지 RP 18 (2.1 x 50 mm) 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.05% NH₃, B: 100% 아세토니트릴; 구배: 0.4분 동안 95:5 (A:B), 3분에 걸쳐 95:5 → 10:90 (A:B), 0.6분에 걸쳐 10:90 → 0:100 (A:B), 유량: 0.8mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자.

조건 F5: 칼럼: 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.4분 동안 75:25 (A:B), 3분에 걸쳐 75:25 → 0:100 (A:B), 0.6분 동안 0:100 (A:B), 유량: 0.8 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자.

조건 F6: 칼럼: 시마즈(Shimadzu) ODS 2.1x30mm 3μm 칼럼; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 2분에 걸쳐 90:10 → 20:80 (A:B); 유량: 1.2 mL/분.

조건 G: 칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 μm; 칼럼 온도 50℃; 이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산/ 0.5% 아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산/0.5% 아세트산; 구배: 1.5분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B); 유량: 1.0 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6140 사중극자.

조건 H: 시스템: 워터스 액퀴티 UPLC/MS, 전자분무 양성 이온 모드; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1x 50mm, 1.7 μm; 이동상: A: H₂O/0.05% TFA, B: ACN/0.05% TFA; 구배: 0-1.8분, 5-99% B; 유량: 0.8 mL/분; UV: 254 nm

조건 I: HPLC: 칼럼: 노바팩(Novapak) HR-C18 (25 x 100 mm) 6 μm, 워터스 정제용LC 25 mm 모듈; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 구배: 1분 동안 90:10 (A:B), 10분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 5분 동안 5:95 (A:B); 유량: 30 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm.

조건 J: 시스템: 애질런트 1100/워터스 ZQ LC/MS. 칼럼: 워터스 엑스테라 MS C18, 3.5 μm, 3.0 x 50 mm; 이동상: A:H₂O/0.05% TFA, B:ACN/0.05% TFA; 유량: 1.5 mL/분. 구배: 0-1.28분, 5-98% B; UV 검출: 190-400 nm.

검정

본 발명의 화합물에 대한 인용된 효력 값을 결정하는데 사용될 수 있는 프로토콜이 하기 기재되어 있다.

BACE1 HTRF FRET 검정

시약

Na⁺-아세테이트 pH 5.0; 1% 브리즈(Brij)-35; 글리세롤; 디메틸 술폭시드 (DMSO); 재조합 인간 가용성 BACE1 촉매 도메인 (>95% 순수); APP 스웨디쉬 돌연변이체 펩티드 기질 (QSY7-APP^swe-Eu): QSY7-EISEVNLDAEFC-유로퓸-아미드.

균질 시간-분해 FRET 검정을 사용하여 가용성 인간 BACE1 촉매 도메인의 억제제에 대한 IC₅₀ 값을 측정하였다. 본 검정은 APP스웨디쉬 APP^swe 돌연변이체 펩티드 FRET 기질 (QSY7-EISEVNLDAEFC-유로퓸-아미드)의 BACE1 절단으로부터 생성된 620 nm 형광의 증가를 모니터링하였다. 이 기질은 C-말단 유로퓸 형광단 (620nm Em)의 켄처로서 작용한 N-말단 QSY7 모이어티를 함유하였다. 효소 활성의 부재 하에, 620 nm 형광은 검정에서 낮았고, 비억제된 BACE1 효소의 존재 하에 3시간에 걸쳐 선형으로 증가하였다. 억제제에 의한 QSY7-APP^swe-Eu 기질의 BACE1 절단의 억제가 620 nm 형광의 억제로서 명백하였다.

10ul의 부피 중 3x 최종 목적 농도에서의 가변 농도의 억제제를 20 mM Na-아세테이트, pH 5.0, 10% 글리세롤, 0.1% 브리즈-35 및 7.5% DSMO를 함유하는 반응 완충제에서 30℃에서 30분 동안 정제된 인간 BACE1 촉매 도메인 (10 μl 중 3 nM)과 함께 사전배양하였다. 600 nM QSY7-APP^swe-Eu 기질 (200 nM 최종) 10 μl의 첨가에 의해 반응을 개시하여 384 웰 눈크(Nunc) HTRF 플레이트에서 30 μl의 최종 반응 부피를 수득하였다. 반응물을 30℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 50 밀리초 지연에 이어서, 400 밀리초 획득 시간 윈도우를 이용하여, 루비스타(Rubystar) HTRF 플레이트 판독기 (BMG 랩테크놀로지스(BMG Labtechnologies)) 상에서 620nm 형광을 판독하였다. 농도 반응 곡선의 비-선형 회귀 분석으로부터 억제제 IC₅₀ 값을 유도하였다. 이어서, BACE1의 QSY7-APP^swe-Eu 기질에 대해 8μM의 이전에 측정된 μm 값을 이용하여, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 IC₅₀ 값으로부터 K_i 값을 계산하였다. 실시예 1, 2 및 3의 화합물을 본 검정으로 측정하였고, 각각 약 5 nM 미만의 K_i 값을 나타내었다. 본 검정을 이용하여 측정된 본 발명의 실시예 화합물에 대한 추가의 K_i 값은 상기 표에 보고되어 있다.

BACE -2 검정

정제된 인간 오토BACE-2에서의 억제제 IC₅₀을 QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-아미드 FRET 펩티드 기질 (BACE-HTRF 검정)의 가수분해를 측정하는 시간-분해 말단 단백질분해 검정에서 측정하였다. 이 펩티드의 BACE-매개 가수분해는 320 nm 광을 이용한 여기 후, 620 nm에서 상대 형광 (RFU)의 증가를 일으켰다. 7.5% DMSO로 보충된 1x BACE 검정 완충제 (20 mM 아세트산나트륨 pH 5.0, 10% 글리세롤, 0.1% 브리즈-35) 중에 3x 목적하는 최종 농도로 제조된 억제제 화합물을 흑색 384-웰 눈크 플레이트에서 1x BACE 검정 완충제 (최종 효소 농도 1 nM) 중에 희석된 동등한 부피의 오토BACE-2 효소와 함께 30℃에서 30분 동안 사전배양하였다. 7.5% DMSO로 보충된 1x BACE 검정 완충제 중에 제조된 QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-아미드 기질 (200 nM 최종 농도, K_m=오토BACE-2의 4 μM에 대해 8 μM)의 동등한 부피를 첨가하여 검정을 시작하고, 30℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. DMSO는 검정에서 5% 최종 농도로 존재하였다. 320 nm에서 샘플 웰의 레이저 여기 후, 620 nm에서의 형광 신호를 루비스타 HTRF 플레이트 판독기 (BMG 랩테크놀로지스) 상에서 50 μs 지연을 따르는 400 ms 동안 수집하였다. 초기의 RFU 데이터를 최대 (1.0 nM BACE/DMSO) 및 최소 (효소 없음/DMSO)로 정규화하였다. 각각 0 및 100 퍼센트로 설정된 최소 및 최대값을 갖는 억제 데이터 퍼센트의 비선형 회귀 분석 (S자형 용량 반응, 가변 경사)에 의해 IC₅₀을 측정하였다. 초기의 RFU 데이터를 이용한 경우에 유사한 IC₅₀을 얻었다. 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 IC₅₀으로부터 K_i 값을 계산하였다. 실시예 1 내지 3, 5 내지 7, 9 내지 9o, 10, 11, 23 및 27a는 200 nM 미만의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 표 A의 화합물 2-2, 2A-5, 3-3, 4-1은 약 0.5 μM 내지 10 μM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

달리 나타내지 않는 한, BACE1 억제 데이터가 기재되어 있는 상기 표의 실시예 및 화합물은 < 0.2 nM 내지 9.0 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 2-1의 실시예는 하기를 제외하고는 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9i (49 nM), 9p (16 nM).

표 2A-1의 실시예는 하기를 제외하고는 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9n (12 nM).

표 2A-2의 실시예는 하기를 제외하고는 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9v (13 nM), 9y (11 nM), 9z (59 nM), 9ac (13 nM), 9ad (41 nM), 9ae (69 nM).

표 2B-1의 실시예는 하기를 제외하고는 50 nM 내지 4.0 μM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9ai (18 nM), 9ak (13 nM), 9al (44 nM), 9ap (4 nM), 9at (14 nM), 9aw (47 nM), 9ax (22 nM).

표 2B-2의 실시예는 하기를 제외하고는 50 nM 내지 5.0 μM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9ba (1 nM), 9bd (40 nM), 9bf (11 nM), 9bg (3 nM), 9bh (4 nM), 9bi (9 nM), 9bk (12 nM), 9bl (40 nM), 9bo (22 nM), 9bu (5 nM).

표 2E-1의 실시예는 하기 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9by (2.9 μM), 9bz (13 nM), 9ca (9 nM).

표 2F-1의 실시예는 하기를 제외하고는 ≤ 20 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9cf (40 nM), 9cg (85 nM), 9ci (44), 9cj (21 nM). 추가로, 실시예 9cc 및 9ck는 둘 다 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 2G-1의 실시예는 0.3 nM 내지 700 nM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 추가로, 표 2G-1의 실시예는 하기를 제외하고는 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: (i) 하기는 11 nM 내지 100 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9cm-b, 9cn-b, 9cq-b, 9cu-a, 9cv-b, 9cw-b, 9cy-a, 9cz-a, 9da-b, 9db-b, 9dc-a, 9df-b, 9dk-b, 9dl-b, 9dm-b, 9dp-b, 9dq-b, 9dv-b, 9dw-b, 9ea-b, 9ec-a, 9ee-b; (ii) 하기는 101 nM 내지 700 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 9cx-b, 9cy-b, 9cz-b, 9dd-b, 9de-b, 9dg-b, 9dr-b, 9dx-b, 9dy-b, 9dz-b, 9eb-b, 9ec-b.

표 2H-1에서, 실시예 9ef는 218 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 3-1에서, 실시예는 하기 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 10 (176 nM), 11 (13 nM), 16a (445 nM).

표 3A-1의 실시예는 1.0 μM 내지 8.0 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 4-1의 실시예는 ≤ 50 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 특히, 실시예 20은 8 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 4A-1의 실시예는 하기를 제외하고는 100 nM 내지 1.0 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 22g (51 nM), 22u (77 nM), 22f (1.8 μM).

표 6-1의 실시예는 하기를 제외하고는 ≤ 50 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 24 (314 nM). 추가로, 실시예 25 및 27은 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 6A-1의 실시예는 3 nM 내지 1.2 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 추가로, 하기 실시예는 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 27e, 27l, 27s, 27u 및 27v.

표 6B-1의 실시예는 하기를 제외하고는 BACE2 ≤ 20 nM의 K_i 값을 가졌다: 실시예 27ae (21 nM).

표 6C-1의 실시예는 15 nM 내지 160 nM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 6D-1의 실시예는 ≤ 100 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 추가로, 실시예 27an, 27ao, 27aq, 27as 및 27at는 ≤ 20 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 6E-1의 실시예는 ≤ 100 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 추가로, 실시예 27bb, 27bc, 27bf, 27bg 및 27bh는 ≤ 20 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 6F-1의 실시예는 하기를 제외하고는 30 nM 내지 2.0 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 27bj-a (7 nM), 27bk-a (9 nM), 27bl-a (9 nM), 27bm-a (7 nM), 27br-a (10 nM), 27bs-a (9 nM).

표 6F-2의 실시예는 1 nM 내지 240 nM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 추가로, 하기 실시예는 ≤ 10 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 27bv 및 27bx.

표 6G-1의 실시예는 9 nM 내지 320 nM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 6H-1의 실시예는 4 nM 내지 120 nM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 6I-1의 실시예는 100 nM 내지 500 nM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 7-1에서, 실시예는 하기 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 30 (862 nM), 30a (517 nM).

표 7A-1에서, 실시예 30b는 5 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 8-1의 실시예는 5 μM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 9-1의 실시예는 하기를 제외하고는 400 nM 내지 2.5 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 32-a, 32-b, 32e-b, 및 32b-a 및 32b-b의 혼합물은 10 μM에서 1% 내지 24% 범위의 BACE2 억제를 보여주었다.

표 9-2의 실시예는 100 nM 내지 4.5 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다. 특히, 실시예 32g-a 및 32h-a는 각각 145 nM 및 126 nM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 11A-1의 실시예는 200 nM 내지 750 nM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 11A-2의 실시예는 하기를 제외하고는 800 nM 내지 7.5 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 34d-b는 10 μM에서 BACE2의 10% 억제를 보여주었다.

표 12A-1에서, 실시예는 하기 BACE2 K_i 값을 가졌다: 실시예 35 (779 nM), 35a (1.4 μM).

표 13-1에서, 실시예 36은 1.2 μM의 BACE2 K_i 값을 가졌다.

표 A에서, BACE1 억제가 주어져 있는 화합물은 하기를 제외하고는 100 nM 내지 9 μM 범위의 BACE2 K_i 값을 가졌다: 항목 30, 40, 61, 69, 77 및 88은 10 μM에서 29% 내지 47% 범위의 BACE2 억제를 보여주었다.

HEK293 - APP ^swe ^/ ^lon 세포를 사용하는 BACE 억제제 전세포 IC ₅₀ 결정

HEK293 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)으로부터 입수하였고, FAD 스웨디쉬 (β-세크레타제 프로세싱을 증진시킴) 및 런던 (Aβ42 절단을 증진시킴) 돌연변이를 함유하는 인간 아밀로이드 전구체 단백질 cDNA로 안정하게 형질감염시켰다. Aβ 발현을 갖는 HEK293 안정적 클론 (HEK293-APP^swe/lon)을 확인하고, 히그로마이신으로 보충된 ATCC-추천 성장 배지 중에서 37℃, 5% CO₂에서 유지하였다. HEK293-APP^swe/lon 세포에서의 APP 프로세싱의 억제 (Aβ1-40, Aβ1-42 및 sAPPβ 수준의 감소)에 대한 화합물 IC₅₀ 값의 결정을, 37℃, 5% CO₂에서 4시간 동안 새로운 완전 성장 배지 중에 희석된 다양한 농도의 화합물로 세포를 처리함으로써 달성하였다. Aβ40 또는 Aβ42를 메조스케일 기반 ELISA 검정을 이용하여 배지 15 μl 중에서 측정하였다. 전장 Aβ40 및 Aβ42 펩티드를 N-말단 특이적 비오티닐화-WO2 모노클로날 항체로 포획하고, 각각 루테닐화 Aβ40 C-말단 특이적 모노클로날 항체, G2-10 또는 루테닐화 Aβ42 C-말단 특이적 모노클로날 항체 G2-11을 사용하여 검출하였다. 미가공 전기화학발광 값을 메조스케일 섹터 이미저(Mesoscale Sector Imager) 플레이트 판독기를 사용하여 측정하고, 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하였다. IC₅₀ 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하는 데이터의 비선형 회귀 분석 (S자형 용량 반응을 가변 기울기로 적합화)을 이용하여 데이터로부터 내삽하였다.

Claims

하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 구조 화학식 I'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

<화학식 I'>

상기 식에서,
W는 S, S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1A 및 R^1B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬-(모노시클릭 헤테로아릴), 모노시클릭 시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 헤테로시클로알킬), 멀티시클릭 기 및 -알킬-(멀티시클릭 기)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R^1A 및 R^1B의 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬-(모노시클릭 헤테로아릴), 모노시클릭 시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로시클로알킬, -알킬-(모노시클릭 헤테로시클로알킬), 멀티시클릭 기, -알킬-(멀티시클릭 기)는 각각 임의로 및 독립적으로 비치환되거나 또는 R⁸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
고리 A는 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B (존재하는 경우)는 독립적으로 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L₁- (존재하는 경우)은 독립적으로 결합 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐-, -알키닐-, -N(R⁶)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHS(O)₂-, -CH₂NHS(O)₂-, -CH₂SO₂NH-, -S(O)₂NH-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, 및 -CH(CF₃)NH-, -NHCH(CF₃)-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,
m은 0 이상이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 이상이고,
여기서 m의 최대값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, 여기서 p의 최대값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고;
각각의 R² (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -Si(R⁵)₃, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷S(O)₂N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R²의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R⁸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R³ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -Si(R⁵)₃, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷S(O)₂N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R³의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R⁸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R⁴는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R⁴의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R¹¹ 기로 치환되고;
각각의 R⁵ (존재하는 경우)는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R⁵의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R⁶ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH, 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R⁶의 상기 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 상기 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R⁷ (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R⁷의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R⁸ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, -O-벤질, 헤테로알킬, -O-헤테로알킬 및 -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R⁹ 및 R¹⁰의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R¹² 기로 치환되고;
각각의 R¹¹ (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -P(O)(OR⁵)₂, -P(O)(OR⁵)(R⁵), -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷S(O)₂N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R¹² (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -P(O)(OR¹³)₂, -P(O)(OR¹³)(R¹³), -N(R¹⁴)₂, -NR¹⁴C(O)R¹⁴, -NR¹⁴S(O)₂R¹⁴, -NR¹⁴S(O)₂N(R¹⁴)₂, -NR¹⁴C(O)N(R¹⁴)₂, -NR¹⁴C(O)OR¹⁴, -C(O)R¹⁴, -C(O)₂R¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -S(O)R¹⁴, -S(O)₂R¹⁴, -S(O)₂N(R¹⁴)₂, -OR¹⁴, -SR¹⁴, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R¹³ (존재하는 경우)은 독립적으로 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R¹⁴ (존재하는 경우)는 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서,
W가 S(O)₂인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서,
R⁴가 저급 알킬 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제3항에 있어서,
R⁹ 및 R¹⁰ 중 하나가 H이고, 다른 것이 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제3항에 있어서,
R^1A가 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B가 H, 메틸, 에틸, 에테닐, 프로필, 이소프로필, 프로페닐, 부틸, 부테닐, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로부틸, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, 트리플루오로메틸, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, 페닐, 벤질, 피리딜, 테트라히드로피라닐 및 -CH₂-테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 페닐, 벤질 및 피리딜이 F, Cl, Br, -OCH₃, -CH₂F, -CHF₂ 및 -CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제5항에 있어서,
n이 1이고;
고리 A가 페닐, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0 또는 1이고;
각각의 R² 기 (존재하는 경우)가 독립적으로 할로겐, -CN, -SF₅, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,
, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L₁-이 결합 또는 -NHC(O)-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
고리 B가 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로이속사조일, 이소퀴놀리닐, 티오페닐, 5,6-디히드로-4H-피롤리닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸리닐, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴 및 벤족사조일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p가 0 이상이고;
각각의 R³ 기 (존재하는 경우)가 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,
, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제5항에 있어서,
n이 0이고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0 내지 5이고;
각각의 R² (존재하는 경우)가 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -OSF₅, -NO₂, -N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁶, -NR⁷C(O)N(R⁶)₂, -NR⁷C(O)OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂N(R⁶)₂, -OR⁶, -SR⁶, 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH₂-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH₂-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R²의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH₂-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH₂-(모노시클릭 헤테로아릴)이 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, 헤테로알콕시, 할로알콕시, -CN, -SF₅ 및 -OSF₅로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제5항에 있어서,
n이 0이고;
고리 A가 페닐, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0 내지 4이고;
각각의 R² 기 (존재하는 경우)가 독립적으로 할로겐, -CN, -SF₅, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O-시클로프로필, -S(CH₃), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH₂-시클로프로필,
, -CF₃, -CHF₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -OCF₃, -OCHF₂ 및 -NHC(O)R⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁶이 -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂OCH₃, CHF₂ 및 -CH₂N(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R⁶ (존재하는 경우)이 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R⁷ (존재하는 경우)이 H, 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제가
m₁ 효능제; m₂ 길항제; 콜린에스테라제 억제제; 갈란타민; 리바스티그이민; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 콜린에스테라제 억제제와 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제의 조합물; 감마 세크레타제 조절제; 감마 세크레타제 억제제; 비-스테로이드성 항염증제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 항염증제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제; CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABA_A 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제; 타우 키나제 억제제; 타우 응집 억제제; RAGE 억제제; 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 상향조절제, 콜레스테롤 저하제; 콜레스테롤 흡수 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제와 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 피브레이트; 피브레이트와 콜레스테롤 저하제 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 니코틴성 수용체 효능제; 니아신; 니아신과 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 콜레스테롤 저하제의 조합물; LXR 효능제; LRP 모방체; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; 5-HT4 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR5 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR2/3 길항제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; A베타 유출을 유도할 수 있는 작용제; 금속-단백질 감쇠 화합물; GPR3 조절제; 및 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 작용제인 제약 조성물.
알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 기억 상실, 파킨슨병과 연관된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 당뇨병-연관 아밀로이드생성, 혈액투석 합병증 (혈액투석 환자에서 β₂ 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증으로부터), 스크래피, 소 해면상 뇌염, 외상성 뇌 손상 ("TBI"), 크로이츠펠트-야콥병 및 외상성 뇌 손상으로부터 선택된 질환 또는 병리상태의 치료, 예방 및/또는 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 제1항의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 질환 또는 병리상태를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 병리상태를 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 방법.
제15항에 있어서, 상기 Aβ 병리상태가 알츠하이머병인 방법.