SU812169A3

SU812169A3 - Способ получени 1-арилокси-2- ОКСи-3-АлКиНилАМиНОпРОпАНОВ илииХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕСКиАКТиВНыХ АНТипОдОВ

Info

Publication number: SU812169A3
Application number: SU741999269A
Authority: SU
Inventors: Кеппе Герберт; Куммер Вернер; Штэле Гельмут; Муацевиц Гайко
Original assignee: Кх Берингер Зон (Фирма)
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1974-02-26
Publication date: 1981-03-07
Also published as: RO63630A; DE2309887C2; RO63654A; DE2309887A1; BE811729A; CH605641A5; RO63534A; RO63533A; SU577972A3; RO63503A; RO63502A; YU109680A; SU588914A3; ZA741301B; RO63633A

Description

Изобретение также относитс к со л м этцх соединений, их рацематам и оптичёсз ки-активным антиподам. Указанные соединени обладают (}-адрене гической активностью и могут найти применение в медицине дл лечени или.профилактики заболеваний сосудо сердца. По сравнению с известными /Jrблокирующими рецепторами, например с пропранололом, соединени фор мулы Т обладают значительно меньшей токсичностью. В литературе широко описаны различные производные алканоламинов, в частности описан способ получени 1-а1-нафтокси-2-окси-3-изопропиламин пропан (пропранолола)взаимодействие нафтоксиэтоксида с соответствующим амином ij . Описан также способ получени 1-м-толилокси-2-окси-З-изопропиламин пропана взаимодействием соответствующего амина с галоидпроизводным С2 цель изобретени - расширение ас сортимента средств, воздействующих на живой организм. Поставленна цель достигаетс оп сываемым способом,. основанным на из вестной реакции взаимодействи эпок сисоединени или его реакционноспособного производного с амином. В соответствии с изобретением оп сываетс способ получени соединени формулы I, заключающийс втом, что соединение общей формулы oiHj-z (fl) в которой R-i-Rj имеют указанные в формуле X значени , Z означает группу -СН-СН, или -CHOH-CHj -НаС ( Яа -галоген), подвергают взаимодействию с амином общей формулы NHj-CR4.Rs-CHCH в которой R и R5- имеют указанные в формуле Т значени . Целевые продукты вьадел ют известным способом в виде свободного соединени или соли. Описываемые соединени имеют асимметрический атом углерода у СНОН-группы и поэтому они могут иметь форму рацемата или оптически активного антипода. В качестве расщепл ющего агента может быть использована , например, дибензоил- (или ди-п-толуол)-D-винна кислота Пример 1. Гидрохлорид l-«t-нафтокси-3- (З-этилпентинил-4-аминотЗ )-2-пропанола. 10 г (0,05 моль) l-dL-нафтокси-2 ,3-эпоксипропана раствор ют в 80 м этанола, добавл ют 5,555 г (0,05 мол З-этилпентин-4-амина-З и в .течение 2 ч нагревают с обратным холодильником до кипени . После охлаждени отгон ют растворитель, остаток раствор ют в простом эфире и подкисл ют спиртовой НСЕ. Кристаллизующеес соединение отдел ют и перекристаллизовывают из ацетонитрила и этанола. , Выход 9,5 т,т.пл.195-19бс. Пример 2. Гидрохлорид 1-м-толилокс .и-3- (2-метилбутинил-З-амиНО-2- )-пропанола. 8,2 г (0,05 моль) 1-м-толилокси-2 ,3-эпоксйпропана раствор ют в 90 мл этанола и после добавлени 6,25 г (О,075 моль) 2-метилбутин-3-амина-2 в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворител , добавл петролейный эфир, перекрисхаллизовывают остаток из уксусного эфира. Кристаллическое основание раствор ют в ацетонитриле, добавл ют спиртовую нее и .добавлением простого эфира начинают кристаллизацию . Получают 6,5 г бесцветных кристаллов, которые, как показывает хроматографический анализ, вл ютс чистыми. Т.пл. 139-141°С. П р и м е .р 3. 1-(2-Аллилфенокси )-3-(2-метилбутинил-3-амино-2)-2-пропанол-оксалат . 9,5 г (0,05 моль) 1-(2-аллилфенокси )-2,3-эпоксипропана раствор ют в 60 мл метанола, добавл ют 8,3 г (0,1 моль) 2-метилбутин-3-амина-2 и в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником до кипени . После отгонки растворител ОСНОВНОЙ остаток раствор ют в ацетоне и добавл ют раствор из 6 г щавелевой кислоты в ацетоне. Выдел ющийс кристаллический оксалат еще раз перекристаллизовывают из ацетона. Выход: 4,7 г, т.пл. 114-14бс. Пример 4. Гидрохлорид 1-(2-цианофенокси )-3-{2-метилбутинил-3-амино-2 )-2-пропанола. 17,5 г (0,1 моль) 1-(2-циaнoфeнoкcи )-2 , 3-эпоксипропана раствор ют в 130 МП этанола и после добавлени 16,6 г (0,2 моль) 2-метилбутин-З-амина-2 в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником до кипени . Растворитель отгон ют, остак цийс остаток подкисл ют гидрохлоридом и экстрагируют путем встр хивани . После отсасывани нерастворимых частей фильтрат с помощью NaOH подщелачивают , выдел ющеес основание раствор ют в хлороформе и органическую фазу после отделени высушивают над Na.jLS04. После фильтрации отгон ют хлорюформ и остаток перекристаллиэовывают добавлением петролейного эфира из уксусного эфира. Основание раствор ют в ацетонитриле и подкис- л ют спиртовой НСЕ. Выкристаллизовываетс бесцветный гидрохлорид. Выход 13,9 г (по тонкослойной хроматограмме однородное вещество ) , т.пл. 169-171°С.

Пример 5. Гидрохлорид 1-(2-цианофенокси )- 3-(1-этинилциклогексиламино )-2-пропанола.

9 г (0,05 моль) 1-этинилциклогексиламина вместе с 8,7 г (0,05 моль) 1-(2-цианофенокси)-2,З-эпрксипропана раствор ют в 100 мл этанола и в |Течение 2 ч нагревают с обратным холодильником-до кипени . После отгонки растворител остаток раствор ют в уксусном эфире и экстрагируют путем встр хивани с разбавленной НСЕ. Водную фазу подщелачивают гидроокисью натри и вьщел ющеес основание экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают, высушивают

над MgSO. фильтруют и растворитель отгон ют. Остаток перекристаллиэовывают из уксусного эфира, добавл лигроин. Бесцветное кристаллическое основание раствор ют в спирте, добавл ют спиртовую нее и добавлением капл ми простого эфира гидрохлорид довод т до кристаллизации. После, отделени добавл ют простой эфир и соль еще раз перекрйсталлизовывают из этанола .

Выход: 6,4 г, т.пл. 176-177°С.

Аналогично примерам 1-5 получают соединени формулы I реакцией соответствующего замещенного 1-фенокси-2,3-эпоксипропана формулы II с соотватствующим амином формулы N I в этаноле (cMi таблицу),

Продолжение таблицы или СНд-NH- группу и R и Rg - водород , низший алкил, или замещенный в случае необходимости галогеном алкилом , сшкоксилом, нитрогруппой, циа ногруппой или карбоксильной группой арильный радикал; R - атом водорода или галогена, алкильна или алкоксигруппа с 1-4 ат мгиии углерода, ацильна или алкёниль на групп. с 2-4 атомами углерода, циано-, амино- или нитрогруппа, или вместе с R 3,4-метилендиоксигруппа; Rj - атом водорода или галогена, алкильна или алкоксигруппа с 1-4 ат мами углерода или вместе с R-j. группи ровка -СН СН-СН.СН- или -(СН2.)п-. где п целое число от 3-5 (валентна св зь в ортоположении); R4 - атом водорода или алкильный радикал с 1-3 атомгиии углерода; Ry - алкильный радикал с 1-3 атомами углерода или вместе с R д группа -(, причем р означает одно из целых чисел 4-6, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов отличаю и и с тем, что, соединение обей формулы осн.-г где R-|-R3 имеют указанные в формуле Т значени и Z означает группу -CH-CH;j или -CHOH-CHjj-HaB, где Нав. галоген , подвергают взаимодействию с.гцишном общей формулы NH fCR R -CHCH,(lit) где R, 1. и RC имеют указанные виае значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, рацемата,или оптически активных антиподов. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент Бельгии 640312, кл. С 07 О, 1966. 2.Патент Бельгии 1 641133, кл. С 07 С, 1963.

Claims

Формула изобретения

Способ получения 1-арилокси-2-окси-3-алкиниламинопропанов общей формулы pi ₍₁₎ ²Ίζ где R₁ — атом водорода или галогена, нитрогруппа, алкильная группа с 1-5 атомами углерода, алкоксигруппа с

1-4 атомами углерода, алкенильная или алкинильная группа с 2-5 атома

50 ми углерода, низшая алкил (или диалкил) -аминогруппа, низшая алкоксиал кильная или низшая алкил (или диалкил )-аминоалкильная группа, радикал формулы -(CHj)-CN, - (CH^Jx или __ -(СН^)_Х-ОН, причем х означает 0 или ³⁵ целое число от 1 до 3, -СООН, -COOR^ причем R₆ — алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, R^ означает также алкенилокси- или алкинилоксирадикал с 3-6 атомами углерода, низший али60 фатический, аралифатический или ароматический ацил-, ацилокси- или ациламинорадикал, цикЛоалкильный радикал с 3-7 атомами углерода, группа Q

-CO-NHR-pRg, причем Q означает прос65 тую связь, атом кислорода, NH-, СHi9 или CH^-NH- группу и R₇ и Rg — водород, низший алкил, или замещенный в случае необходимости галогеном алкилом, алкоксилом, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой арильный радикал; $

R-2 — атом водорода или галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, ацильная или алкенильная группе с 2-4 атомами углерода, циано-, амино- или нитрогруппа, или * вместе с R₁ 3,4-метилендиоксигруппа;

Rj — атом водорода или галогена, алкильная или алкокейгруппа с 1-4 ато- . мами углерода или вместе с R_x группи- ¹³ров к а -СН=СН-СН=.СН- или -(СН_а)_п-, где η целое число от 3-5 (валентная связь в ортоположении);

R4 — атом водорода или алкильный ^0 радикал с 1-3 атомами углерода;

Rj — алкильный радикал с 1-3 атомами углерода или вместе с R 4 — группа -(СН^)р-, причем р означает одно из целых чисел 4-6, 25 или их солей, рацематов или оптически активных антиподов^. отличаю щийся тем, что, соединение общей формулы («) ¹ , __ где R-i'Rj имеют указанные в формуле Т значения и Z означает группу -СН-^Н^ или -СНОН-СН₂-Нае, где Hat о галоген, подвергают взаимодействию с.амином общей формулы

NH^-CR^j.-CxCH) (lit) где R4 и R_g имеют указанные вине значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, рацемата,'или оптически активных антиподов.