HU201243B

HU201243B - Process for production of medical compositions containing derivatives of piperidin-carboxamid applicable for treating of bradicardia and bradiarithmia

Info

Publication number: HU201243B
Application number: HU89126A
Authority: HU
Inventors: Wolfgang Eberlein; Wolfhard Engel; Gerhard Mihm; Norbert Mayer; Jonge Adriaan De
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1988-01-14
Filing date: 1989-01-13
Publication date: 1990-10-28
Also published as: AU610331B2; DK730788D0; US4904673A; JPH01216929A; PH26234A; DK730788A; HUT50041A; KR890011595A; EP0324348A3; AU2846289A; DE3800868A1; ZA89282B; EP0324348A2

Description

A találmány tárgya eljárás bradikardia ós bradlaritmia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (± )-1 —[4—{etil—[1 -metil-2-(4-metox i—fenil)—etil ]-amino}-1 -oxo-butil]-N,N-dlmetil-4-piperidin-karboxamidot (I) és (+) - 1-[4-{etÍl-[1-metil-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino)-1-oxo-butil]-N,N-dimetil-4-piperidin-karboxamidot (II), valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazzák.

A 85 201 394.5 számú európai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságra hozatali száma: 0 177 178) leírnak olyan vegyületeket, amelyek mint muszkarin-receptor antagonisták specifikus görcsoldó tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezzel előnyösen alkalmazhatók a gyomorbéltraktusban előforduló görcsök kezelésére.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az előbb említett szabadalmi leírásban szereplő vegyületek, a (±)—1 —(4—(etil—[1 -metil-2-(4-metoxi-fenil)—etilj-amino} -1 -oxo-butil]-N,N-dimetil-4-piperidin-karboxamid (I) és a (+)-1 -[4-(etil-[ 1 -metil-2-(4-metoxi-fenil)-etil]~aminoj -1-oxo-butilj -N,N-dimetil-4-piperidln-karboxamid (II) és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sói még olyan teljesen másféle farmakológiai tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik vagalis ritmusszabályzóként (vagale Schrittmacher) való alkalmazásukat bradikardia és bradiaritmia kezelésére.

A fent említett (I) és (II) vegyületek esetében meglepő módon kifejezett szelektivitást találtunk a szíven lévő muszkarinreceptorokra. A szívritmusra gyakorolt kívánt hatás és a nemkívánt antikolinerg hatások közötti nagy különbség lehetővé teszi az (I) és (II) vegyületek vagalis rltmusszabályzókónt való alkalmazását bradikardia és bradiaritmia különböző formáinak kezelésére anélkül, hogy elviselhetetlen mellékhatásokkal kellene számolni.

Az anyagok gyógyászati alkalmazása szempontjából különös fontosságú egyrészt a tachikard hatások ós másrészt az antikolinerg hatású komponenseket tartalmazó gyógyszereknél fellépő, a pupillatágulásra és könny-, nyál- és gyomorsavelválasztásra gyakorolt nemkívánt hatások közötti kedvező arány.

A következő kísérletek bemutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében ilyen vonatkozásban meglepően kedvezőek az arányok.

A. Kötési vizsgálatok muszkarinreceptorokon

Az IC50 érték In vitro meghatározása

Szervdonorként 180—220 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat használunk. A szív, állkapocs alatti mirigy (submandibularis) és az agykéreg eltávolítása után az összes többi műveletet jéghideg Hepes.HCI pufferban (pH=7,4; 100 mmólos NaCl, 10 mmólos MgCte) hajtjuk végre. A teljes szívet ollóval felaprítjuk. 2

Utána az összes szervet Potter homogenizátorban homogenizáljuk.

A kötési vizsgálathoz a szervhomogenizátumokat a következő módon hígítjuk:

teljes szív 1:400 agykéreg 1:3000 állkapocs alatti mirigy 1:400 A szervhomogeniztumok inkubálása a radioligand meghatározott koncentrációjánál és a nem radioaktív vizsgálati anyagok egy koncentrációsorozatánál 30°C-on Eppendorfcentrifugacsőben történik. Az inkubáció Időtartama 45 perc. Radloligandként 0,3 n mólos ³H-N-metil-szkopolamint (³H-NMS) használunk. Az Inkubálást jéghideg puffer hozzáadásával, majd ezt követő vákuumszűréssel fejezzük be. A szűrőket hideg pufferral leöblítjük, és meghatározzuk radioaktivitásukat. Ez a ³H-NMS specifikus és nem specifikus kötődésének összegét reprezentálja. A nem specifikus kötés részarányát olyan radioaktivitásként definiáljuk, ami 1 μίτιόΐοβ kinuklidinil-benzilát jelenlétében kötődik meg. Mindig négy párhuzamos meghatározást végzünk. A jelzetlen vizsgálati anyagok ICso-értékeit grafikusan határozzuk meg. Ezek a vizsgálati anyag azon koncentrációit jelentik, amelyeknél a^H-NMSnek a különböző szervekben lévő muszkarinreceptorokhoz való specifikus kötődése 50%kal gátlódik. Az eredmények az I. táblázatból láthatók.

B. Az antimuszkarinszerű hatás funkcionális szelektivitására való vizsgálat

Antimuszkarinszerű tulajdonságokkal rendelkező anyagok gátolják kívülről hozzáadott agonisták vagy az acetil-kolin hatását, amely kolinerg idegvógződésekből válik szabaddá. A következőkben egy olyan ”in vivő” módszer leírását közöljük, amely kardioszelektív antimuszkarinszerű hatással rendelkező anyagok kimutatására alkalmas. Az alkalmazott módszer célkitűzése az, hogy az antimuszkarinszerű hatás szelektivitását igazolja.

A tengerimalac hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára irányuló acetil—kolin hatás gátlása.

Narkotizált tengerimalacokba 5 perccel a vizsgálati anyag beadása után 10 μg/kg acetil-kolint injektálunk intravénásán ós egyidejűleg intraarteriásan. Közben mérjük a szívfrekvenciát az EKG testenkívűli kivezetése útján, a kilégzési ellenállást Konzett-Rössler szerint és a feltárt húgyhólyag összehúzódását közvetlenül. A vizsgált szervekre kifejtett acetil—kolin hatás gátlására dózis-hatóanyag görbéket veszünk fel, és ebből — 10 g ED50 értéket határozunk meg. Az eredmények a II. táblázatban láthatók.

Az előbbi adatok szerint példaként a következő vegyületeket vizsgáljuk:

A = (±) - 1 - [4-(etil-[1 -metil-2-(4-metoxi- fenil)-etil]-amino}- 1-oxo- butílj-N,N-dimetil-4-piperldin-karboxamid és

B = atropin.

-2HU 201 243 Β

I. TÁBLÁZAT

Receptor-kötés tesztek in vitro

Eredmények:

	Receptor-kötés tesztek
IC50	fnmól/literl
Anyag	Agykéreg	Szív	Submandi- bularis
A	50	10	300
B	2	4	4

Az előbbi, I. táblázatban szereplő adatok azt bizonyítják, hogy az új vegyület különbséget tesz különböző szervek muszkarin receptorai között. Ez a szívből származó preparátumon végzett vizsgálatnál az agykéreghez képest kapott jelentősen alacsonyabb ICso-értékekből következik. Különösen az derül ki azonban a kötési adatokból, hogy a szívfrekvenciát az említett vegyület olyan adagoknál emeli, amelyeknél a nyálelválasztásnak még semmilyen korlátozása nem várható.

II. TÁBLÁZAT

A tengerimalac hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára irányuló acetil-kolin hatás gátlása

Eredmények:

Anyag	- lóg ED50 [mól/kg] Szív Hörgők Hólyag
A	7,19 6,83 6,29

Az előbbi II. táblázat farmakológiai adatai a szív és a húgyhólyag simaizomzata közötti meglepően nagy különbségtételi képességre utalnak.

Gyógyszerészeti felhasználás céljára az (I) és (II) vegyületek önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítmény formákká, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatok. A napi dózis általában 0,02 és 5, előnyösen 0,02 és 2,5, különösen 0,05 és 1,0 mg/testsúlykilogramm közé esik, amelyet adott esetben több, előnyösen 1—3 egyedi dózisban adunk be a kívánt eredmények elérése céljából.

Az (I) és (li) vegyületek előállítását a 85 201 294.5 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságra hozatali szám: 0 117 078) írják le.

A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását írják le:

1. példa

20,0 mg (±)-1-[4-{etil-[1-metil-2-(4-metoxi—fenil)—etil]—amino}—1 —oxo—butil]—N,N—dimetil—4—plperidin—karboxamidot tartalmazó tabletták.

tabletta összetétele:

hatóanyag 20,0 mg tejcukor 152,0 mg burgonyakeményítő 65,0 mg magnózium-sztearát 2,0 mg

239,0 mg

Elkészítést eljárás:

Burgonyakeményítőből melegítéssel 10%os csirizt készítünk. A hatóanyagot, tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a fenti csirizzel az 1,5 mm csomótávolságú szitán granuláljuk. A granulátumot 45°Con megszárítjuk, a fenti szitán még egyszer áttörjük, magnézium-sztearáttal összekeverjük, és tablettákká préseljük.

Tablettatömege: 239 mg

Bélyeg: 9 mm

2. példa

20,0 g (± )-1 —[4—{etil—[1 -metil-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-1-oxo-butil] - N,N - dimetil-4-piperidin-karboxamidot tartalmazó drazsék.

Az 1. péda szerint elkészített tablettákat ismert eljárással olyan burkolattal vonjuk be, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz segítségével fényezzük.

Drazsétömeg: 300 mg

3. példa

4,0 mg (±)—1 —[4—{etil—[1 —metil—2—(4—metoxi —f eni I) —et i I]—amino} — 1 -oxo-butil]-N,N-dimetil-4-piperidin-karboxamidot tartalmazó ampullák.

ampulla összetétele: hatóanyag 4,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz feltöltve 1,0 ml-re.

Elkészítési eljárás:

A hatóanyag és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, és utána a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük, és 1 ml-es ampullákba letöltjük.

Sterilezés: 20 perc 120°C-on.

4. példa

20,0 mg (±)-1-[4-{etil-[1-metil-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-1-oxo-butil]-N,N-dimetil-4-piperldin-karboxamidot tartalmazó kúpok.

kúp összetétele:

hatóanyag 20,0 mg kúpalapmassza (pl.Witepsol W45^r) 1690,0 mg

17)0,0 mg

Elkészítési eljárás:

A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40°C-ra lehűtött kúpalapmasszában szuszpendájuk. A masszát 37°C-on enyhén előhűtött kúpformákba öntjük ki.

Kúp tömege: 1,71 g

5. példa (±)-1- [4- {etil- [1—metil-2— (4-metoxi-fenil)—etil]—amino}—1 —oxo—butil]—N,N—dimetil— 4 -piperidin-karboxamidot tartalmazó cseppek.

-3HU 201 243 Β

100 ml cseppoldat összetétele: p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,035 g p-hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,015 g

ánízsolaj	0,05	g
mentol	0,06	g
etanol, tiszta	10,00	g
hatóanyag	0,8	g
nátrium-ciklamát	1,0	g
glicerin	15,0	g
desztillált víz kiegészítve	100,0 ml-	-re

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot és a nátrium-clklamátot körülbelül 70 ml vízben oldjuk, és hozzáadjuk a glicerint. Feloldjuk a p-hidroxi-benzoesav-észtereket, ánlzsolajat, valamint a mentolt etanolban, és ezt az oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Végül vízzel 100 ml-re feltöltjük, ós lebegő részecskéktől mentesre szűrjük.

Claims

Eljárás hatóanyagként (±)- vagy (+)-1-(4—{etil—[1 —metil—2—(4—metoxi—fenil)—etil]—amino}-1 - oxo - butit] - N,N - dimetil - 4 - piperidin-karboxamidot, illetve ezen vegyületek vala1 o milyen szervetlen vagy szerves savval képzett fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokáso₁₅ san használt hordozókkal, hígítószerekkel, oldószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt bradikardla és bradlaritmia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.