ES2208382T3 - Utilizacion del 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpiramidina en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales. - Google Patents
Utilizacion del 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpiramidina en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales.Info
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Abstract
Utilización del 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6- isopropilpirimidina o una sal o un N-óxido del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del SII (síndrome de intestinos irritables).
Description
Utilización del
2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpiramidina
en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales.
La presente invención se refiere a medicamentos
para el tratamiento del síndrome de intestinos irritables (SII).
La serotonina, también referida como
5-hidroxitriptamina (5-HT), es un
neurotransmisor con características farmacológicas variadas y
complejas. La 5-HT actúa a través de una serie de
receptores 5-HT discretos. Actualmente, se reconocen
y clasifican catorce subtipos de receptores de serotonina en siete
familias, 5-HT_{1} a 5-HT_{7}.
Dentro de la familia 5-HT_{2}, se conoce la
existencia de los subtipos 5-HT_{2A},
5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}. La
nomenclatura y clasificación de los receptores 5-HT
ha sido revisada por Martin and Humphrey, Neuropharm., 33,
261-273 (1994) y Hoyer et al., Pharm. Rev., 46,
157-203 (1994).
Los receptores 5-HT_{2B},
inicialmente denominados 5-HT2F o receptor similar a
serotonina, fueron los primeros en ser caracterizados en el fondo
del estómago aislado de rata (Clineschmidt et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 235, 696-708 (1985) y Cohen and
Wittenauer, J. Cardiovasc. Pharmacol., 10, 176-181
(1987)).
WO97/44326 y US 5.863.924 describen derivados de
arilpirimidinas y su utilización como antagonistas selectivos de
5-HT_{2B}. De los numerosos compuestos descritos,
se menciona el
2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpirimidina.
Bonhaus et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 127,
1075-1082, publican que este compuesto (RS127445) es
un antagonista del receptor 5-HT_{2B} selectivo de
elevada afinidad.
SII es una alteración común, caracterizada por
síntomas gastrointestinales crónicos y recurrentes como la función
intestinal alterada, dolor, flatulencia, inflamación y estreñimiento
y/o diarrea, pero para el cual no existe una causa bioquímica o
estructural aparente. El SII no se asocia con un deterioro general
en la salud. Mientras que la causa del SII no es conocida, la
condición se asocia, a menudo, con el estrés o la ansiedad.
Humphrey et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1999;
(13):31-38 revisan el potencial terapéutico de
antagonistas del receptor 5-HT_{3} en el
tratamiento del SII.
Las aproximaciones actuales al tratamiento del
SII incluyen el antagonismo de 5-HT a los receptores
5-HT_{3}, y cualquier mimetización o bloqueo de
los efectos de 5-HT en los receptores
5-HT_{4} en el tracto gastrointestinal. El
desarrollo de antagonistas del 5-HT_{4} y
5-HT_{3} se basó en observaciones en estudios con
animales, donde ambos tipos de receptores están presentes en las
neuronas mientéricas y median la intensificación de la liberación de
neurotransmisores excitadores que causan la contracción del músculo
liso gastrointestinal.
La presente invención se basa en el hallazgo de
que mientras que las aproximaciones actuales al tratamiento del SII
incluyen el antagonismo de 5-HT en los receptores
5-HT_{3}, y cualquier mimetización o bloqueo de
los efectos de 5-HT en los receptores
5-HT_{4} en el tracto gastrointestinal, hemos
encontrado que en el tracto gastrointestinal humano los receptores
5-HT_{2B} están presentes en las neuronas
mientéricas y en el músculo liso y que estos receptores median en la
intensificación de los efectos de la estimulación neuronal, causando
una potenciación de la contracción del músculo liso gastrointestinal
que resulta de la estimulación de las neuronas mientéricas. Esta
potenciación de la respuesta contráctil mediada de manera neuronal
se puede inhibir o eliminar mediante la aplicación de antagonistas a
receptores 5-HT_{2B}. La localización de los
receptores funcionales 5-HT_{2B} en neuronas
humanas mientéricas no ha sido demostrada previamente en humanos o,
de hecho, en cualquier otra especie.
La invención proporciona, además, la utilización
del
2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpirimidina,
o una sal o N-óxido del mismo, en la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento del SII (síndrome de intestinos
irritables).
El compuesto puede estar en forma de una
composición que comprenda dicho compuesto junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
El diagnóstico del SII es difícil debido a la
plétora de síntomas y la falta de ensayos diagnósticos exactos. El
diagnóstico se realiza, a menudo, en base a un cuestionario
cuidadoso del paciente con diarrea, se necesitan excluir otras
condiciones tales como la enfermedad inflamatoria del intestino,
gastroenteritis infecciosa y carcinoma intestinal. Además, como es
conocido, el SII puede coexistir, a menudo, con otras alteraciones,
hecho que necesita ser reconocido por los médicos. En 1989, fueron
establecidos los criterios de diagnóstico internacionales, para el
SII, acordados por un grupo de expertos renombrados. Estos son
conocidos como el criterio de Roma I y son utilizados frecuentemente
por los médicos e investigadores de todo el mundo (Thompson W. G.,
Dotewall G., Drossman D.A. et al., 1989, IBS: guidelines for the
diagnosis. Gastroenterology 2: 92-95). Son
esencialmente los mismos que los propuestos por Manning et al.
(Manning A.P., Thompson W. G., Heaton K. W. & Morris A.F.,
1978), Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br. Med.
J. 2, 653-4). Véase, también, Camilleri y Prather,
1992, The irritable bowel syndrome: mechanisms and a practical
approach to management. Ann. Intern. Med. 116,
1001-8).
En resumen, el criterio es como sigue:
A. Efectos secundarios continuos o recurrentes
durante 3 meses o más, v. gr.:
- 1.
- Dolor abdominal, aliviado por defecación o asociado con un cambio en la frecuencia o consistencia de las heces, Y/O
B. Efectos secundarios irregulares o variables
del 25% o más del tiempo incluyendo 3 o más de los siguientes:
- 1.
- Frecuencia alterada de las heces.
- 2.
- Consistencia alterada de las heces.
- 3.
- Alteración en la defecación (retención o urgencia, sensación de evacuación incompleta).
- 4.
- Presencia de mucus
- 5.
- Flatulencia o sensación de distensión abdominal.
La cantidad efectiva del compuesto o su sal, a
ser administrada, será elección final del médico, teniendo en cuenta
la severidad de la enfermedad en un sujeto determinado (p.e. un
paciente humano o un modelo animal) y la condición general del
sujeto. Los rangos de dosis apropiados estarán, habitualmente, en el
rango de 0,01 a 20 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 10
mg/Kg/día.
Este compuesto se puede preparar según la
referencia WO97/44326.
Una sal de este compuesto puede ser una sal de
adición ácida en la que la base retiene la efectividad biológica y
las propiedades del compuesto y que es fisiológicamente aceptable.
Tales sales incluyen aquellas formadas con ácidos inorgánicos como
el ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos como el
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toulenosulfónico,
ácido salicílico y similares.
"N-óxido" se refiere al óxido estable de una
amina formado en uno de los átomos de nitrógeno de la
pirimidina.
Las sales ácidas de adición y los N-óxidos se
pueden producir por medios convencionales en la técnica.
Este término se refiere a cualquier medicamento
que contiene el compuesto, sal o N-óxido del mismo, dirigido a
aliviar la severidad del SII en un sujeto, e incluye los
medicamentos dirigidos a curar la enfermedad, proporcionar un alivio
de los síntomas de la enfermedad y prevenir o detener cualquier
desarrollo de la enfermedad en un individuo con riesgo a desarrollar
la enfermedad o en un individuo que tiene síntomas indicativos del
desarrollo de la enfermedad en aquel individuo.
Las composiciones se pueden formular para
cualquier ruta y medios adecuados de administración. Los vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los utilizados en
formulaciones apropiadas para la administración oral, rectal, nasal,
tópica (incluyendo la bucal y sublingual), vaginal o parenteral
(incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica,
intratecal y epidural). Las formulaciones se pueden presentar, de
manera conveniente, en una forma de unidad de dosificación y se
puede preparar mediante cualquiera de los procedimientos conocidos
en la materia de farmacia. Tales procedimientos incluyen la etapa de
llevar a la asociación el ingrediente activo con el vehículo que
constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las
formulaciones se preparan llevando a la asociación, de manera
uniforme e íntima, el ingrediente activo con los vehículos líquidos
o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación,
si es necesario, se moldea el producto.
Para composiciones sólidas, los vehículos sólidos
convencionales no tóxicos incluyen, por ejemplo, clases
farmacéuticas del manitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa,
almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, glucosa,
sacarosa, carbonato de magnesio y se pueden utilizar similares. El
compuesto activo según se define más arriba se puede formular como
supositorios utilizando como vehículo, por ejemplo,
polialquilenglicoles, triglicéridos acetilados y similares. Las
composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden
preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto
activo según se define más arriba y adyuvantes farmacéuticos
opcionales en un vehículo, como, por ejemplo, agua, dextrosa acuosa
salina, glicerol, etanol, y similares, para formar, de esta manera,
una disolución o suspensión. Si se desea, la composición
farmacéutica a ser administrada puede contener, también, cantidades
menores de sustancias auxiliares no tóxicas como agentes humectantes
o emulsificantes, agentes tamponantes de pH y similares, por
ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitan, acetato de
trietilamina sódico, monolaurato de sorbitan, trietanolamina oleato,
etc. Son conocidos o, incluso, serán evidentes, para los expertos en
la materia, otros procedimientos actuales de preparación de dichas
formas de dosificación; por ejemplo, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,
Pennsylvania, 15th Edition, 1975. La composición o formulación a ser
administrada contendrá, en cualquier caso, una cantidad del
principio (s) activo(s) en una cantidad efectiva para aliviar
los síntomas del sujeto a ser tratado.
Se pueden preparar las formas de dosificación o
composiciones que contiene el ingrediente activo en el rango de 0,25
a 95% con el balance hecho a partir de un vehículo no tóxico.
Para la administración oral, se forma una
composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la
incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente
utilizados, como, por ejemplo, clases farmacéuticas de manitol,
lactosa, celulosa, derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio,
almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, glucosa,
sacarosa, magnesio, carbonato y similares. Tales composiciones toman
forma de disoluciones, suspensiones, pastillas, píldoras, cápsulas,
polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. Tales
composiciones pueden contener de 1%-95% de ingrediente activo, más
preferiblemente del 2-50%, el más preferible de
5%-8%.
La administración parenteral se caracteriza por
ser, generalmente, por inyección, ya sea de manera subcutánea,
intramuscular o intravenosa. Los inyectables se pueden preparar de
formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o
suspensiones, formas sólidas adecuadas para la disolución o
suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones.
Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, salina, dextrosa,
glicerol, etanol o similares. Además, si se desea, las composiciones
farmacéuticas a ser administradas pueden contener cantidades menores
de sustancias auxiliares no tóxicas como agentes humectantes o
emulsificantes, agentes tamponantes del pH y similares, como por
ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de
trietanolamina, acetato de trietanolamina sódico, etc.
Una aproximación divisada recientemente para la
administración parenteral utiliza la implantación de un sistema de
liberación lenta o de liberación sostenida, de tal manera que se
mantenga un nivel constante de dosificación. Véase, p.e., Patente US
Nº 3.710.795.
El porcentaje de compuesto activo contenido en
tales composiciones parenterales es altamente dependiente de la
naturaleza específica de la misma, así como de la actividad del
compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, se pueden
utilizar porcentajes de ingrediente activo de 0,1% a 10% en
disolución, y serán superiores si la composición es un sólido que
será diluido a continuación a los porcentajes anteriores.
Preferiblemente, la composición comprenderá de
0,2-2% del agente activo en disolución.
El siguiente ejemplo ilustra la invención.
Se prepararon tiras de músculo longitudinal de
colon humano, como sigue:
Se cortó una sección de colon humano, abriéndolo
siguiendo su eje longitudinal. La sección se fijó con alfileres en
horizontal y se extrajo cuidadosamente la mucosa utilizando unas
tijeras de disección puntiagudas. Una vez la mucosa fue extraída, la
sección se volvió para revelar las tres taenia coli (taenia
mesencolica, taenia omentalis y taenia libera) y las bandas de
músculo que se encontraban entre estas. Las tiras longitudinales de
músculo (2mm de ancho por 20 mm de largo) se cortaron, a
continuación, del tejido entre la taenia coli y se suspendieron en
ganchos de acero inoxidable, en cámaras de órganos que contenían una
solución de Krebs oxigenada (95% O_{2}/5% CO_{2}) a 37ºC. La
composición de la disolución de Krebs era como sigue: NaCl (118,2
mM), KCl (4,69 mM), MgSO_{4}\cdot7H_{2}O (1,18 mM),
KH_{2}PO_{4} (1,19 mM), glucosa (11,1 mM), NaHCO_{3} (25,0
mM), CaCl_{2}\cdot6H_{2}O (2,5 mM).
Los tejidos se sometieron a una tensión
equivalente a 10 mN y se dejó equilibrar durante un periodo de por
lo menos 60 minutos. Se grabaron las respuestas utilizando
transductores isométricos acoplados a un ordenador Apple Macintosh
por una interfaz MacLab. Después de 60 minutos, las seccione
longitudinales de músculo de colon humano se estimularon
eléctricamente (voltaje submáximo y frecuencia de 60 segundos entre
estimulaciones sucesivas), utilizando electrodos paralelos de
alambre de platino y un estimulador de pulsos Multistim D330. A raíz
de la estimulación eléctrica, las tiras longitudinales de músculo
liso de colon humano respondieron con una contracción rápida.
Una vez se hubo estabilizado la respuesta a la
estimulación eléctrica (respuestas estimuladas sucesivamente que
diferían en no más de un 10%), las tiras longitudinales de músculo
liso de colon humano se expusieron a concentraciones crecientes de
5-HT o del agonista del receptor
5-HT, o del 5-HT en presencia del
antagonista del receptor 5-HT.
La intensificación potente de las contracciones
inducidas eléctricamente de las tiras de músculo longitudinales
procedentes de colon humano se observó para concentraciones bajas de
5-HT (aproximadamente 10^{-9} a 10^{-7} M).
Ejemplo 1 de
referencia
La aplicación del 5-HT, así como
diversos agonistas del receptor 5-HT, se ha
demostrado que produce una intensificación potente de la respuesta
contráctil a una estimulación eléctrica. La respuesta contráctil
inducida eléctricamente es inhibida tanto por la tetrodotoxina como
por la atropina, indicando que el efecto es de naturaleza neuronal y
que está mediado por la liberación de acetilcolina.
El orden de potencia de los agonistas en la
intensificación de la respuesta contráctil en músculo de colon
longitudinal se determinó de acuerdo con el procedimiento descrito
más arriba. Los resultados se muestran en la Tabla 1, y se comparan
con la media pEC_{50} para agonistas del receptor de
5-HT en colon (media + media de desviación estándar
para al menos tres donantes) y también receptores humanos
5-HT_{2A}, _{2B}, _{2C} y
5-TH_{4} de los que todos los datos son para
5-HT humanos. NA indica que no se obtiene un valor
en el receptor humano.
El orden de potencia del agonista implica un
receptor de la familia 5-HT_{2A}.
Ejemplo 2 de
referencia
Los efectos de la actividad inducida en diversos
antagonistas de receptores 5-HT selectivos contra
5-HT también se ensayó, de acuerdo con los
procedimientos descritos más arriba. Las afinidades de los
antagonistas selectivos de receptores al receptor
5-HT en músculo longitudinal de colon humano se
determinó (para al menos 3 donantes) y se comparó con la media de
pK_{B} o pA_{2} para el antagonismo en receptores humanos
5-HT_{2A}, _{2B}, _{2C} y
5-TH_{4}. Los resultados se muestran en la Tabla
2. Las respuestas de 5-HT se midieron en tejidos
aislados humanos cuyas características del receptor
5-HT han sido descritas previamente (*) o de los
datos de unión a receptores humanos recombinantes (#). NA indica
datos no obtenidos en el receptor humano, NSA indica antagonismo no
superable. El perfil generado corresponde a un receptor de la clase
de receptores 5-HT_{2B}.
Se encontró que las concentraciones entre 0,3 nM
y 100 nM de RS127445 antagonizaban los efectos de
5-HT en tiras de músculo longitudinales estimuladas
eléctricamente de colon humano (experimentos llevados a cabo según
se ha descrito más arriba) con un pK_{B} de 9,5 (véase Tabla 3).
El antagonismo producido por RS127445 se muestra en la Figura 1, la
cual muestra la respuesta a 5-HT en ausencia
(control, \blacksquare) y en presencia de RS127445 a una
concentración de 1nM (\bullet) y 100 nM (o). Todos los datos se
expresan como porcentaje de la respuesta máxima a
5-HT y se dan con media y desviación estándar media
para n>4 donantes. El análisis de Schild de este antagonismo
produjo un trazado con una inclinación de 0,93\pm0,17, de acuerdo
con un antagonismo competitivo. De esta manera, RS127445 es un
antagonista potente (pK_{B}= 9,45\pm0,41) y selectivo de los
efectos de 5-HT al receptor
5-HT_{2B} en colon humano, mostrando que este
compuesto se puede utilizar en el tratamiento del SII y otras
alteraciones gastrointestinales.
En resumen, el perfil del ligando funcional al
receptor que media una potenciación inducida de 5-HT
de la respuesta contráctil mediada neuronalmente en colon humano
corresponde a la del subtipo de receptor
5-HT_{2B}. Esto indica, por tanto, que un
antagonista selectivo al receptor es capaz de contrarrestar los
efectos de hipermotilidad de 5-HT en el intestino
humano, y, de esta manera, representa un tratamiento efectivo del
SII. RS127445
(2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpirimidina)
es tanto más potente que otros antagonistas en el músculo de colon
longitudinal, como más selectiva para el subtipo de receptor 2B
comparado con los subtipos de receptor 2A y 2C que otros
antagonistas. De esta manera, se indica, por los hallazgos nuevos
presentes, la utilización de RS127445 para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de SII.
Claims (3)
1. Utilización del
2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpirimidina
o una sal o un N-óxido del mismo, en la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento del SII (síndrome de intestinos
irritables).
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
en donde dicha sal es la sal hidrocloruro o maleato.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2 en donde dicho compuesto está en forma de una composición que
comprende dicho compuesto junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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