CN103889404A - 类固醇激素递送系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及类固醇激素递送系统及其制备方法。具体地，提供的类固醇激素递送系统包含含有一种或多种脂质体、脂质颗粒、胶束、乳液或囊泡形式的疏水性类固醇激素酯的一级构建体，该一级构建体然后配制成用于给药的二级构建体。示例性的二级构建体包含用于舌下或口颊给药的膜。

Description

类固醇激素递送系统及其制备方法
发明领域
本发明提供了类固醇激素递送系统及其制备方法。具体地，提供的类固醇激素递送系统包含包括一个或多个脂质体、脂质颗粒、胶束、乳液或囊泡(niosome)形式的疏水性类固醇激素酯的一级构建体(primary construct)，其中一级构建体被配制成二级构建体(secondary construct)用于给药。在一个实施方式中，二级构建体是适于向粘膜表面例如口腔、阴道、直肠、鼻或眼部表面给药的膜的形式。特别有用的粘膜表面是口颊和舌下表面。在另一个实施方式中，二级构建体是适于肠道和/或胃肠外给药的液体悬浮液的形式。
相关技术背景
存在对给予类固醇激素的根据医疗指示的递送系统的需求，其具有有利的药代动力学特性，在其给药期间促进患者顺应性增加和/或增加患者舒适度。例如，理想的是类固醇激素的缓释的非注射制剂。存在对相对于现有的递送方法能够实现在血液中激素的大体稳态水平的类固醇激素递送系统的特别需求。
发明内容
本发明提供了类固醇激素递送系统及其制备方法，其克服了与现有递送系统相关的问题。具体地，提供的类固醇激素递送系统具有包括一个或多个脂质体、脂质颗粒、胶束、乳液或囊泡形式的疏水性类固醇激素酯的一级构建体，其中一级构建体被配制成含有至少一种药学上可接受的赋形剂的二级构建体。二级构建体理想地是固体剂型或半固体剂型或液体剂型，如悬浮液。另外，本发明提供了形成类固醇激素长效剂(depot)的方法。
较佳地，这样的递送系统利用了类固醇激素的疏水性质并且，大体上提供了递送系统内的递送系统，其在给药后具有有利的药物动力学特征。
附图说明
图1显示三头小型猪在8mg庚酸睾酮(TE)膜和8mg十一酸睾酮(TU)膜的口颊给药之后12小时内的血浆睾酮水平图。
图2显示三头小型猪在局部给予20mg 
Figure BDA0000492415080000021
(睾酮胶)之后一段时间内的血浆睾酮水平图。
发明详述
本文使用的术语“构建体”表示用于释放活性物的递送系统。在本发明的内容中，“一级”构建体是指用一种或多种疏水性类固醇激素配制的递送系统，其中一级构建体本身被用作配制“二级”构建体的“组分”，二级构建体还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。换句话说，含有活性物的递送系统本身被用作配制更高级递送系统的组分。
在一个方面，本发明提供了以下组分的类固醇激素递送系统：含有一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体：脂质体、油、聚合物或表面活性剂；其中该一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及包含该一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂的二级构建体。
在一个实施方式中，一级构建体包含表面活性剂并且该一级构建体是胶束的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含聚合物并且该一级构建体是胶束的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含脂质并且该一级构建体是脂质体的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含脂质和表面活性剂并且该一级构建体是脂质颗粒的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含表面活性剂和油并且该一级构建体是乳液的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含表面活性剂并且该一级构建体是囊泡的形式。
在一个实施方式中，二级构建体是液体悬浮液的形式。在一个实施方式中，二级构建体是膜的形式。在一个实施方式中，二级构建体是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
在另一个方面，本发明提供了制备以下组分的类固醇激素递送系统的方法：制备含有一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体：脂质体、油、聚合物或表面活性剂；其中该一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及制备二级构建体，其中一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂被配制成用于给药的剂型。
在另一方面，本发明提供了形成类固醇激素长效剂的方法，其中本发明的液体悬浮液经胃肠道外给予。
在另一方面，本发明提供了形成类固醇激素长效剂的方法，其中本发明的膜经舌下、口颊、阴道或直肠给予。
在一些实施方式中，本发明的递送系统提供了类固醇激素至少3小时-约4小时，至少12小时或至少24小时的释放。在一个实施方式中，递送系统提供了类固醇激素超过7天、至少14天或至少21天的缓释。
合适的疏水性类固醇激素包含，但不限于用于睾酮递送的睾酮酯。具体地，合适的睾酮酯包含，但不限于庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮、丙酸睾酮、甲酸睾酮、乙酸睾酮、丁酸睾酮、戊酸睾酮、己酸睾酮、异己酸睾酮、庚酸(heptanoate)睾酮、辛酸睾酮、壬酸睾酮、癸酸睾酮或上述两种或更多种的组合。
适于制备脂质体的脂质包含，但不限于胆固醇、胆固醇硫酸酯、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯、磷脂酰肌醇三磷酸酯、神经酰胺磷酰胆碱、神经酰胺磷酰乙醇胺、神经酰胺磷酰甘油或上述两种或更多种的组合。
用于聚合胶束制备的合适的聚合化合物包含，但不限于来自以下类别的聚合化合物的聚合化合物：聚(环氧乙烷)-b-聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-b-聚(酯)和聚(环氧乙烷)-b-聚(氨基酸)。也可考虑的是来自上述的相同聚合类别或不同聚合类别的两种或更多种聚合化合物的组合。
用于制备胶束的合适的表面活性剂包含，但不限于十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或上述的两种或更多种的组合。
用于制备乳液的合适的油包含，但不限于液状石蜡、植物油、橄榄油、鳄梨油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、霍霍巴油、小麦胚芽油、葵花籽油、矿物油、肉豆蔻酸异丙酯或上述两种或更多种的组合。
乳液(例如，微乳液和纳米乳液)包含一种或多种表面活性剂和一种或多种油。另外，能任选地采用一种或多种助表面活性剂。如下面的表1所示，用于制备乳液的合适的组分包含，但不限于一种或多种表面活性剂、一种或多种油和一种或多种任选的助表面活性剂。
Figure BDA0000492415080000041
脂质颗粒包含一种或多种脂质和一种或多种表面活性剂。用于制备脂质颗粒的合适的组分包含，但不限于表2所示的一种或多种脂质和一种或多种表面活性剂。
Figure BDA0000492415080000051
药物递送系统的合适给药途径包含，但不限于口服、口颊、舌下、胃肠外、静脉内、肌肉内、皮下、透皮、腹膜内、眼内、鼻、吸入、局部、阴道或直肠。
合适的剂型包含，但不限于液体剂型、固体剂型和半固体剂型。在一个实施方式中，二级构建体是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
示例性的合适的剂型包含膜、丸剂、片剂、胶囊、液体悬浮液(例如，用于口服、眼部、鼻或吸入给药或用于胃肠道外注射)、薄片、粉末、乳膏、栓剂和透皮贴片。
制备膜递送系统的示例性方法在美国专利号7,357,891、7,897,080、7,666,337、7,824,588和7,910,031以及出版的美国专利申请号US2011/00033542和US2011/00033541中描述，其全文通过引用纳入本文。另外，制备药物剂型的示例性方法在《雷明登：药物科学与实践》(Remington：TheScience and Practice ofPharmacy)，第21版，宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA.)Lippincott Williams&Wilkins(2005)中描述，其全文通过引用纳入本文。值得注意的是，药学上可接受的赋形剂取决于制备的剂型并且也在《雷明登：药物科学与实践》(同上)中描述。
虽然并不表示受限于本发明的任意理论，预期的是，当本发明的药物递送系统施涂于舌下或口颊粘膜表面时，一级构建体会被吸收进入粘膜组织并且会在粘膜组织的水性环境中释放类固醇激素。第一构建体提供了稳定形式的激素并且使得该激素纳入合适的第二构建体，例如递送系统或剂型，如膜中，其进一步允许穿过粘膜。在口颊给药的情况下，例如，膜能够携带第一构建体并且优选将第一构建体释放进入和穿过口颊组织的粘膜。第一构建体沉积进入组织可能在组织中形成一类的储器或长效剂。理想地，第一构建体优选散开或解离激素，例如将第一构建体沉淀在周围的组织中，使得缓慢并且连续释放进入血流。这种与类固醇激素的疏水性质结合的释放被认为导致类固醇激素以“固体”物质沉积在粘膜组织中。然后类固醇激素的长效剂缓慢溶解并且被吸收进系统循环中。类固醇激素的稳态血浆水平被认为在给予单剂量之后至少几个小时内包括至少24小时内是可实现的。相似地，本发明的药物递送系统的胃肠外给药被认为对于长效剂形成是相似地有利的。
本发明的特征和优势通过以下的实施例完全显示，提供这些实施例用于说明的目的，而不会以任意方式对本发明构成限制。
实施例
一级构建体
一级构建体包含一个或多个在脂质体、脂质颗粒、胶束、乳液或囊泡中的疏水性类固醇激素酯。虽然睾酮酯在以下的一级构建体中列举，但是其它疏水性类固醇激素酯可以补充或取代睾酮酯。
胶束
一个制备一种或多种睾酮酯的胶束制剂的过程是首先在一定体积的水中持续搅拌悬浮已知量的一种或多种睾酮酯。在水中制备表面活性剂和/或聚合物质的溶液。持续搅拌下将小份的表面活性剂和/或聚合溶液周期性地加入到睾酮酯的悬浮液中。在每次加入后观察所得的溶液并且后续的份直到所有的睾酮酯溶解(由溶液在视觉上澄清来指示)之后加入。
或者，颠倒组分但是产生相似的胶束制剂的形成。具体地，通过在水中溶解已知量的表面活性剂和/或聚合物来制备溶液。持续搅拌下向溶液中加入小份的粉末睾酮酯来产生视觉上澄清的溶液。周期性加入粉末睾酮酯的额外份直到溶液展现出永久性的混浊、乳光或浑浊外观。
使用前述的任意过程时，表面活性剂和/或聚合物与睾酮酯的最优比率是当最小量的表面活性剂和/或聚合物溶解最大量的睾酮酯时的比率。
脂质体
通常，在多步骤过程中制备治疗剂的脂质体制剂。在第一步骤中，已知量的脂质(例如，胆固醇)、磷脂(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)和睾酮酯溶解在乙醇中。所得的溶液被加入到圆底烧瓶中并且通过旋转蒸发来去除乙醇。这个过程导致脂质、磷脂和睾酮酯沉积为覆盖在圆底烧瓶内表面上的薄层。
然后单独用水或含有盐、pH改性剂、防腐剂(例如，抗微生物剂)或其它稳定化添加剂的任意组合的水溶液来水合脂质/睾酮层。这个水合步骤产生各种尺寸的脂质体囊泡(例如，接近10-20um的直径)，每个囊泡含有插入到脂质双层中的睾酮酯水性核。
然后向含有睾酮悬浮液的脂质体施加机械应力(例如，超声、挤压、微流化)来减小和产生均匀尺寸的脂质体。
脂质颗粒
能使用乳化技术来制备含有睾酮酯的脂质颗粒。按照这个方法，对脂质(例如山嵛酸甘油酯)、表面活性剂(例如，泊洛沙姆407)和睾酮酯的混合物加热至足够高的温度来融化油并且溶解睾酮酯。水被加热至相同的温度，同时缓慢加入油/表面活性剂/睾酮酯混合物并且使用在几千rpm下操作的混合器乳化所得的分散体。恒定搅拌下，产生的乳液被冷却至室温直到固化产生脂质微粒。
囊泡
含有睾酮酯的囊泡的制备与脂质体的制备相当。主要的差异在于囊泡使用合成的、非离子型的表面活性剂(例如，二烷基聚甘油醚)而不是天然衍生的磷脂来形成泡囊的脂质双层。除此之外采用相似的方法。具体地，在溶剂中溶解组分，蒸发该溶剂并且水合干燥的组分，然后通过接触机械应力，来形成均匀尺寸的含有睾酮酯的囊泡。
乳液
能通过将一种液体分散进另一种液体来制备含有睾酮酯的乳液。例如，能通过在几千rpm下混合睾酮酯、一种或多种表面活性剂、一种或多种油和任选的一种或多种助表面活性剂来制备乳液。微乳液和纳米乳液是指分散其中的颗粒的尺寸。
表3和表4提供了含有其中配制成微乳液的睾酮酯的膜的具体例子(制剂组成)。在表3中的例子使用庚酸睾酮作为睾酮酯，其中分别在表4A、4B和4C中详述的3个例子使用十一酸睾酮作为睾酮酯。这些类型的微乳液通常在科学文献中称为自乳化药物递送系统(SEDDS)。
Figure BDA0000492415080000081
*11.11mg庚酸睾酮(C111)等于8mg睾酮基
Figure BDA0000492415080000091
*12.67mg十一酸睾酮(C111)等于8mg睾酮基
Figure BDA0000492415080000101
*12.67mg十一酸睾酮(C111)等于8mg睾酮基
Figure BDA0000492415080000111
*12.67mg十一酸睾酮(C111)等于8mg睾酮基
作为这些睾酮制剂的临床前评价的部分，将小型猪内如表3中确定的庚酸睾酮原型和表4C中确定的十一酸睾酮的药代动力学概况与(睾酮胶)的药代动力学概况进行比较。
简单来说，在第1天，麻醉3头去势的哥廷根小型猪，暴露口腔并且将庚酸膜放在口颊粘膜上而十一酸膜被放在每头猪相对的口颊粘膜上。即每头猪有两片施加在口腔粘膜上的膜。每片膜用8mg的标称睾酮剂量配制；因此，每头猪接受的总剂量是16mg睾酮。
经12小时周期性收集血样，并且用HPLC-MS/MS分析方法来分析血浆的睾酮。图1显示每头猪的药代动力学概况。
在对照研究中，用20mg
Figure BDA0000492415080000121
(睾酮)局部胶给予相同的3头小型猪。也在12小时内周期性从每个动物上收集血样，并且用HPLC-MS/MS分析方法来分析血浆的睾酮。图2显示每头猪的药代动力学概况。
口颊睾酮酯膜的药代动力学概况(图1)与局部
Figure BDA0000492415080000122
(睾酮)胶的药代动力学概况(图2)的比较显示两种剂型都提供了最少8小时的睾酮缓释递送。事实上，在动物号216M中，口颊膜提供了给药后至少10小时的可检测水平的睾酮，而在
Figure BDA0000492415080000123
(睾酮胶)组中没有动物在超过10小时后显示出可检测的睾酮水平。
同等重要的事实是与局部胶(20mg)相比，对于口颊膜(16mg)药物物质的总暴露较低。总之，结果表明使用较低总剂量的口颊膜可提供与(睾酮胶)相似的治疗效果。
二级构建体
使用一级构建体作为配制适于给药的剂型中的“成分”来制备二级构建体。药物制剂的技术人员可轻易改变配制药物剂型的常规技术来采用本发明的一级构建体作为其中的成分。重要的是，一级构建体可以与在一级构建体中发现的相同活性物或不同活性物联用。另外，一级构建体可以是剂型中活性物的唯一来源。同时，可采用另外的添加剂来增加类固醇激素递送系统的稳定性。
值得注意的是，在膜的制备中能使用一级构建体作为活性成分来制备膜形式的二级构建体。例如，能用作为浇铸
Figure BDA0000492415080000125
(新泽西州沃伦的莫诺索尔克斯有限公司(MonoSol Rx，Warren，NJ))的混合物中的一种“成分”的一级构建体来制备膜形式的二级构建体。

Claims (20)

1.一种类固醇激素递送系统，其包含：
包含一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体：脂质、油、聚合物或表面活性剂；其中所述一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及
包含所述一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂的二级构建体。
2.如权利要求1所述的类固醇激素递送系统，其特征在于，一种或多种疏水性类固醇激素是睾酮酯。
3.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述睾酮酯选自庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮、丙酸睾酮、甲酸睾酮、乙酸睾酮、丁酸睾酮、戊酸睾酮、己酸睾酮、异己酸睾酮、庚酸睾酮、辛酸睾酮、壬酸睾酮、癸酸睾酮或上述两种或更多种的组合。
3.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述聚合物选自聚(环氧乙烷)-b-聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-b-聚(酯)和聚(环氧乙烷)-b-聚(氨基酸)。
4.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或上述的两种或更多种的组合。
5.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述脂质选自胆固醇、胆固醇硫酸酯、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯、磷脂酰肌醇三磷酸酯、神经酰胺磷酰胆碱、神经酰胺磷酰乙醇胺、神经酰胺磷酰甘油或上述两种或更多种的组合。
6.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含表面活性剂并且其中所述一级构建体是胶束的形式。
7.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含聚合物并且其中所述一级构建体是胶束的形式。
8.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含脂质并且其中所述一级构建体是脂质体的形式。
9.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含脂质和表面活性剂，并且其中所述一级构建体是脂质颗粒的形式。
10.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含表面活性剂和油，并且其中所述一级构建体是乳液的形式。
11.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含表面活性剂并且其中所述一级构建体是囊泡的形式。
12.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述二级构建体是液体悬浮液的形式。
13.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述二级构建体是膜的形式。
14.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述二级构建体是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
15.一种制备类固醇激素递送系统的方法，所述方法包含：
制备包含一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体：脂质、油、聚合物或表面活性剂；其中所述一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及
制备二级构建体，其中所述一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂被配制成用于给药的剂型。
16.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求12所述的液体悬浮液的胃肠道外给药。
17.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的舌下给药。
18.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的口颊给药。
19.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的阴道给药。
20.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的直肠给药。
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