CN113966213A

CN113966213A - 用于亲脂性化合物的递送的自乳化药物递送系统

Info

Publication number: CN113966213A
Application number: CN202080040938.XA
Authority: CN
Inventors: S·贝妮塔; T·纳萨尔
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 2019-04-18
Filing date: 2020-04-07
Publication date: 2022-01-21
Also published as: EP3955894A1; US20220202712A1; WO2020212976A1; CA3137225A1

Abstract

本公开内容提供了用于亲脂性化合物的递送的自乳化药物递送系统，其组合物、试剂盒和单位剂型，以及其制备工艺。

Description

用于亲脂性化合物的递送的自乳化药物递送系统

技术领域

本公开内容提供了用于亲脂性化合物的递送的自乳化药物递送系统以及用于其制备的工艺。

背景技术

以下列出被认为作为背景与本文公开的主题相关的参考文献：

[1]Robinson，B T Gattefosse 1996，89，11-3

[2]Amidon et al.，Pharm Res 1995，12，413-420

[3]Wadke et al.，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，1.New York：MarcelDekker；1989.p.1-73

[4]Serajuddin，J Pharm Sci 1999，88，1058-1066

[5]Aungst，J Pharm Sci 1993，82.979-986

[6]Toguchi et al.，Chem Pharm Bull 1990，38，2792-2796

[7]Palin et al.IntJ Pharm 1986，33，99-104

[8]Schwendener et al.，J Cancer Res Clin Oncol 1996.122，723-726

[9]Dokania et al.，Drug Delivery 2015，22(6)，675-690

[100]Amri et al.，EurJ Pharm Biopharm 2013，doi：10.1016/j.ejPb.2013.10.015

[11]Yao et al.，Biomed.Prey Nutr 2010，1(1)，36-42

[12]Pund et al.，Phytomnedicine 2013，doi：10.1016/j.phymed.2013.09.013.

[13]Pund et al.，Colloiids Surf B Biointerfaces 2014，115，29-36

[14]Iosio et al.，Eur J Pharm Biopharm 2008，69(2)，686-689

[15]Date et al.，Nanomedicine 2010，5，1595-1616

[16]Obitte et al.，J Pharm 20l4，http://dx.doi.org/10.1155/2014/340486

[17]Patel et aI.，J Adv Pharm Technol Res.2011，2，9-16

[18]Yadav et al.，Sci World J.2014，2014，1-10

[19]Cherniakov et al.，EurJ Pharm Sci.2017，109，21-30

[20]Shah et al.，Int J Pharm.1994，106，15-23

[21]Millar et aI.，Front.Pharmacol 2018，https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01365

[22]Mechoulam et al.，J.Clin.Pharmacol.2002，42，11S-19S

[23]Welty et al.，Epilepsy Currents 2014，5，250-252

[24]Huestis，Chem.Biodivers.2007，4，1770-1804

[25]Zgair et al.，Am.J.Transl.Res.2016，8，3448-3459

[261US 2018/0071210

[27]US 2017/0312244

[28]WO 2018/061007

本文中对以上参考文献的承认不应被推断为意味着这些参考文献以任何方式与本文公开的主题的可专利性有关。

背景

药用草本大麻属已经用于治疗多种治疗适应症以及缓解疼痛和炎性相关综合征持续数年。这些治疗主要基于特定的亲脂性化合物组，即大麻素，大麻素主要被发现于大麻属植物的产树脂的雌蕊花序中，并且尽管多年来已经鉴定多种大麻素化合物，但仅两种化合物对药用用途特别有意义：四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。尽管药用大麻属的使用迅速且显著增加，并且针对多种治疗适应症进行了大量临床试验，但草本大麻属和相应的大麻素油提取物尚未符合严格的医疗批准监管要求，尽管特定的特征明确的合成大麻素已经获得了批准。

尽管口服途径已经是多种活性化合物和药物的主要施用途径，但由于包括THC和CBD在内的施用药物的高亲脂性，50％的药物化合物的口服递送受到阻碍。近40％的新药物候选物呈现出在水中的低溶解度，这导致差的口服生物利用度、受试者内部和受试者之间的高变化性以及剂量相称性(dose proportionality)的缺乏[1]。因此，对于这样的化合物，从胃肠(GI)腔的吸收率由溶出控制[2]。

物理化学性质的改变，诸如盐的形成和化合物的粒度减小，可能是改善药物溶出速率的一种方法[3]。然而，这些方法具有多种局限性。例如，中性化合物的盐形成不是可行的，并且弱酸盐和弱碱盐的合成可能不总是商业上可行的。此外，形成的盐可能转化回其原始的酸形式或碱形式，并且导致胃肠道中的聚集。在非常细的粉末经历处理困难和差的润湿性的情况下，粒度减小可能不是合意的[4]。为了克服这些缺点，已经采用了多种其他制剂策略，包括环糊精、纳米颗粒、固体分散体和渗透促进剂的使用[5]。然而，这些递送系统通常不能绕过肝首过效应，这是大麻素口服生物利用度降低的主要原因中的一个。

近年来，基于脂质的制剂作为改善水溶性差的药物化合物的口服生物利用度的可能途径已经引起了关注，特别是在这样的药物呈油形式的情况下。示出的是，将活性亲脂性组分掺入惰性脂质媒介物诸如油、基于表面活性剂的分散体、自乳化制剂、乳液和脂质体中[3-8]可以改善口服生物利用度。然而，还发现，由于这样的制剂的液体形式和掩盖其苦味的困难，患者对这样的制剂的依从性是相对低的。

另一种方法是将药物化合物掺入脂质制剂诸如基于脂质的微乳液和纳米乳液中，特别强调的是微自乳化药物递送系统或纳米自乳化药物递送系统(分别为SMEDDS或SNEDDS)[9-13]。自乳化系统(SEDDS)能够在胃肠液中快速且自发地乳化，并且在由胃肠运动提供的温和搅拌条件下产生细的油/水乳液。小油滴增加了药物向肠液中的扩散(因为大的表面积)，同时药物在GI道中更快且更均匀的分布。它们还可以使由于药物和肠壁之间的接触引起的粘膜刺激最小化[14]。还报告的是，口服生物利用度提高的机制包括改善的溶解度、改变肠渗透性，以及经由生物活性脂质赋形剂和表面活性剂来干扰酶和转运蛋白活性。此外，还报告了由于药物的口服淋巴靶向作用而绕过肝首过代谢[15]。

一般描述

迄今为止，大麻素通常以含有多种浓度的大麻素的油提取物或醇提取物的形式口服施用。这样的油中大麻素的含量在批次与批次之间通常是不均匀的，并且高度取决于草本来源的类型和品质以及用于获得油的提取工艺。这样的提取物显现出差的口服生物利用度，并且需要每天频繁给药，降低了患者的依从性。已知亲脂性化合物(大麻素仅是其实例)难以配制，并且最常见地被溶解在油溶液中，包装在瓶子中，并且作为待吞咽的计量容积施用。由于这些亲脂性化合物的相对低的粘度，它们也难以配制成软明胶胶囊。

自乳化药物递送系统(SEDDS)已经被提出通过改善亲脂性化合物的生物制药性质来改善多种水溶性差的(即亲脂性)药物分子的治疗应用[16-19]。尽管在这一领域完成了一些研究，但为特定药物开发合适的组分组合通常是冗长且复杂的任务。尽管只含有少数组分的制剂表面上简单，但在合适的系统的设计期间阻碍是明显的，并且遇到了许多障碍和挑战。尽管SEDDS具有若干种优点，但存在许多限制，诸如稀释时体内药物沉淀(特别是在生理液中高度稀释后)；软明胶胶囊或密封硬明胶胶囊中的包封，明胶胶囊与诸如以下的几个缺点相关：制造成本，以及挥发性溶剂迁移到软明胶胶囊或硬明胶胶囊的壳中，从而导致胶囊中亲脂性药物的沉淀；以及渗漏。其他缺点是缺乏良好的体外预测模型来评估用于配制SEDDS的脂质的氧化和多态性。组分与药物有效结合的需求是成功的SEDDS开发的关键，并且代表用于口服施用亲脂性化合物的递送系统的设计的显著创新。

本公开内容提供了用于亲脂性化合物和药物(大麻素诸如作为实例的CBD和THC)的以受控的比例和组成进行口服递送的自乳化药物递送系统(SEDDS)，其具有改善的口服生物利用度以及增加的患者依从性。本公开内容的自乳化系统还可以用于改变亲脂性药物的药代动力学概况，导致口服施用后可再现的增强的递送，这导致在不改变药物的效力的情况下剂量的降低和副作用的减少。

因此，在本公开内容的方面中的一个中，本公开内容提供了一种用于至少一种亲脂性化合物的口服递送的自乳化制剂，该制剂包含至少一种亲脂性化合物、以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂。

术语自乳化制剂(或自乳化药物递送系统，SEDDS)是指可以用作预浓缩物的各向同性且热力学稳定的油性溶液。该制剂(或预浓缩物)是包含油、表面活性剂和结构剂(例如共溶剂/助表面活性剂)的能够增溶或溶解亲脂性化合物的混合物。在引入到含水液体中后，制剂在温和搅拌下自发地乳化(即形成乳液)。例如，胃和肠的体内运动提供自乳化所需要的充分搅拌[20]。因此，这样的系统通常基本上不含水或完全不含水，并且按原样被施用或在施用前不久被混合到含水稀释剂中。因此，在一些实施方案中，自乳化制剂基本上无水。表述基本上不含水(或基本上无水)意在表示含有最多5wt％的水的制剂。在其他实施方案中，制剂是不含水的。

亲脂性化合物是在水中溶解差的化合物，例如药物或营养补充剂，并且通常溶解在油或油性组分中。在一些实施方案中，亲脂性化合物是在辛醇/水中具有(log P)>2的任何化合物或治疗活性成分。本公开内容的自乳化制剂被定制为使多种亲脂性化合物例如大麻素稳定化和增溶。亲脂性化合物的另一个实例是CB1受体阻断剂，其呈现出具有log P>2的亲脂性，以及从150Da至1200Da的范围内的分子量(例如在PCT申请第PCT/IL2020/050062号中描述的那些，其相关部分的内容通过引用并入本文)。

在一些实施方案中，亲脂性化合物可以选自大麻素、分子量在从150Da至1200Da的范围内的CB1受体阻断剂、奥沙利铂棕榈酸乙酸酯(oxaliplatin palmitate acetate)(OPA)、环孢菌素A、维生素、抗氧化剂、脂质、激素、抗生素剂、预防剂、分子量小于约1,000Da或小于约500Da的小分子、镇痛剂或抗炎剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗细菌剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗神经塑性剂或免疫抑制剂、抗原生动物剂(anti-protazoal agent)、抗甲状腺剂、抗焦虑药、镇静剂、安眠剂或安定剂、β受体阻断剂、心脏收缩剂(cardiac inotropicagent)、皮质类固醇、利尿剂、抗帕金森病剂、胃肠剂、组胺H1受体拮抗剂、脂质调节剂、硝酸酯或抗心绞痛剂、营养剂、HIV蛋白酶抑制剂、阿片镇痛剂、性激素辣椒素、细胞毒素剂和刺激剂以及上文提及的任何组合。

在一些实施方案中，亲脂性化合物可以选自大麻素，例如CBD、THC或其混合物。

在其他实施方案中，亲脂性化合物是分子量在从150Da至1200Da的范围内的至少一种CB1受体阻断剂。示例性的CB1受体阻断剂可以选自：

负载大麻素的自乳化制剂(负载大麻素的SEDDS)是本公开内容的具体实施方案。负载大麻素的自乳化制剂包含至少一种大麻素、以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂。

在一些实施方案中，当用含水稀释剂稀释时，制剂适于自发地形成纳米乳液。在本公开内容的上下文中，术语纳米乳液是指当制剂用所述含水稀释剂稀释时形成的乳液，其具有约100nm和800nm之间、100nm和500nm之间、通常约100nm和300nm之间的液滴平均直径。

液滴平均直径(或液滴尺寸)是指测量的液滴直径的算术平均值，其中直径的范围是平均值的±15％。

当在含水稀释剂中稀释时，乳液或纳米乳液的自发形成通常取决于制剂的组分及其相对量。

在一些实施方案中，选择制剂的组分以使得当在所述含水稀释剂中稀释时，制剂形成具有大于零的液滴-稀释剂界面能的油性液滴。非零界面能使制剂在被引入到水中时乳化，并且使其保持在动力学稳定状态持续限定的时间段。

因此，在另一个方面中，提供了一种负载大麻素的自乳化制剂，其包含至少一种大麻素、以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，当在含水稀释剂中稀释时，该自乳化制剂适于形成具有大于零的液滴-稀释剂界面能的油性液滴。

决定界面能的主要组分中的一种是当与其他自乳化制剂相比时相对高含量的油。在本公开内容的制剂中，油的含量是制剂的至少10wt％，这导致相对大的液滴尺寸(即大于100nm)，以及摄入之后液滴的相对有效的分解。

在本公开内容的上下文中，术语油是指亲脂性化合物溶解于其中的天然油或合成油。油可以选自矿物油、石蜡油、植物油、甘油酯、脂肪酸的酯、液体烃以及其他，以及其混合物。

根据一些实施方案，油可以选自三丙酸甘油酯(tripropionin)、三丁酸甘油酯(tributyrin)、氢化植物油、坚果油(nut oil)、茴香油、大豆油、氢化大豆油、杏仁油、玉米油、橄榄油、花生油、扁桃仁油(almond oil)、核桃油(walnut oil)、腰果油、米糠油、罂粟籽油、棉籽油、芥花油、芝麻油、氢化芝麻油、椰子油、亚麻籽油、肉桂油、丁香油、肉豆蔻油、芫荽油(coriander oil)、柠檬油、橙油、红花油、可可脂、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油菜籽油(rapeseed oil)、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯油衍生物、中链甘油三酯(MCT)、单油酸甘油酯(40型)[Peceol^TM,Gattefosse]及其混合物。

根据其他实施方案，油是三丙酸甘油酯。

根据另一种实施方案，油是三丁酸甘油酯。

根据另外的实施方案，油选自三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯及其混合物。

根据一些实施方案，油可以以约10wt％和60wt％之间的量存在于制剂中。在其他实施方案中，油可以以10wt％和50wt％之间、10wt％和45wt％之间、10wt％和40wt％之间、10wt％和35wt％之间、或者甚至10wt％和30wt％之间的量存在于制剂中。在一些其他实施方案中，油可以以15wt％和50wt％之间、15wt％和45wt％之间、15wt％和40wt％之间、15wt％和35wt％之间、或者甚至15wt％和30wt％之间的量存在于制剂中。

根据另外的实施方案，油包括至少一种第一油和至少一种第二油。根据这样的实施方案，所述至少一种第一油可以选自三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯或其组合，并且所述至少一种第二油可以选自氢化植物油、坚果油、茴香油、大豆油、氢化大豆油、杏仁油、玉米油、橄榄油、花生油、扁桃仁油、核桃油、腰果油、米糠油、罂粟籽油、棉籽油、芥花油、芝麻油、氢化芝麻油、椰子油、亚麻籽油、肉桂油、丁香油、肉豆蔻油、芫荽油、柠檬油、橙油、红花油、可可脂、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油菜籽油、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯油衍生物、中链甘油三酯(MCT)、单油酸甘油酯(40型)及其混合物。制剂中所述至少一种第一油和至少一种第二油的总量是至少10wt％。

制剂包含至少一种表面活性剂。术语表面活性剂是指离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂，其可以具有亲水性，即对水具有亲和力的表面活性剂。在一些实施方案中，至少一种表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油(例如Cremophor RH40、Kolliphor RH40)、聚山梨醇酯80、油酰聚氧乙烯-6甘油酯(Labrafil M1944 CS)、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、蔗糖二硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯(Gelucire)、脱水山梨糖醇单油酸酯、低HLB聚氧乙烯甘油酯(

M1944CS和

M 2125CS)、亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯及其组合。

一些实施方案的制剂可以包含约10wt％和50wt％之间的所述至少一种表面活性剂。

制剂还包含至少一种结构剂。术语结构剂应理解为包括能够(与表面活性剂一起)改变油相和水相之间的界面张力/界面能的任何剂，一旦制剂与含水稀释剂混合，就允许乳液或纳米乳液的自发形成。该术语意在包括助表面活性剂和共溶剂，以及可以起助表面活性剂作用又起共溶剂作用的组分。本文描述的制剂中表面活性剂和结构剂的组合使得该制剂在含水稀释剂中稀释后具有大于零的液滴-稀释剂界面能。结构剂可以选自一种或更多种多元醇、甘油二酯、聚氧乙烯以及其他。

根据一些实施方案，所述至少一种结构剂可以选自聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、甘油及其组合。

一些实施方案的所述至少一种结构剂可以以至少10wt％的含量存在于制剂中。根据其他实施方案，所述至少一种结构剂以约10wt％和50wt％之间的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，所述至少一种结构剂可以具有最高约600g/mol的平均摩尔质量。在一些其他实施方案中，所述至少一种结构剂可以具有大于约600g/mol的平均摩尔质量。

根据一些实施方案，制剂可以包含至少两种结构剂，所述至少两种结构剂以制剂的至少10wt％、例如约10wt％和50wt％之间的总含量存在于制剂中。

在一些实施方案中，本公开内容的制剂包含第一结构剂和第二结构剂，第一结构剂具有最高约600g/mol的平均分子量，第二结构剂具有等于或大于约800g/mol的平均分子量。

本公开内容的制剂可以以液体形式或半固体形式提供，这尤其取决于制剂中使用的结构剂的类型。术语半固体是指在25℃具有至少10cps(厘泊)的粘度的制剂，例如在25℃具有约10cps和10,000cps之间的粘度的制剂。

如上文所述，本公开内容的自乳化制剂可以用作大麻素的递送系统，并且可以被定制为使多种大麻素增溶。

大麻素是精神活性化合物和非精神活性化合物的组，对细胞中的大麻素受体具有活性以抑制脑中神经递质释放。该术语意在包括通过多种处理工艺或提取工艺从天然来源获得的大麻素，以及合成获得的大麻素。大麻素可以选自以下中的一种或更多种：大麻萜酚酸(cannabigerolic acid)(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻色烯酸(CBCA)、大麻色原烯(CBC)、次大麻色酚酸(CBCVA)、次大麻色酚(CBCV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C₄(CBD-C₄)、次大麻二酚酸(CBDVA)、大麻二苔黑酚(cannabidiorcol)(CBD-C₁)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸-C₄(THCA-C₄)、Δ-9-四氢大麻酚-C₄(THCA-C₄)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻山酚酸(delta-9-tetrahydrocannabiorcolic acid)(THCA-C₁)、Δ-9-四氢大麻山酚(delta-9-tetrahydrocannabiorcol)(THC-C₁)、Δ-7-顺式-异-四氢次大麻酚(delta-7-cis-iso-tetrahydrocannabivarin)、Δ-8-四氢大麻酚酸A(Δ⁸-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(Δ⁸-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(cannabielsoicacid A)(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(cannabielsoic acid B)(CBEA-B)、大麻艾尔松(cannabielsoin)(CBE)、大麻酚酸(cannabinolic acid)(CBNA)、大麻酚(cannabinol)(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C₄(CBN-C₄)、次大麻酚(cannabivarin)(CBV)、大麻酚-C₂(CBN-C₂)、大麻山酚(cannabiorcol)(CBN-C₁)、脱氢大麻二酚(cannabinodiol)(CBND)、脱氢次大麻二酚(cannabinodivarin)(CBVD)、二羟基大麻酚(cannabitriol)(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、次大麻三酚(cannabitriolvarin)(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、脱氢大麻呋喃(dehydrocannabifuran)(DCBF)、大麻呋喃(cannabifuran)(CBF)、大麻色酮(CBCN)、大麻二吡喃环烷(CBT)、10-氧代-Δ-6a-四氢大麻酚(OTHC)、Δ-9-顺式-四氢大麻酚(顺式-THC)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇(3,4,5,6-tetrahtdro-7-hydroxy-α-α-2-trimethyl-9-n-propyl-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-5-methanol)(OH-异-HHCV)、cannabiripsol(CBR)、三羟基-Δ-9-四羟基大麻酚(trihydroxy-Δ-9-tetrahydroxycannabinol)(triOH-THC)以及任何其他大麻素。

根据一些实施方案，本文公开的制剂可以包含至少0.05wt％的所述至少一种大麻素。根据其他实施方案，制剂可以包含约0.05wt％和40wt％之间的所述至少一种大麻素，例如约1wt％和40wt％之间的所述至少一种大麻素。

在一些实施方案中，大麻素是CBD。一些实施方案的制剂可以包含至少0.05wt％的CBD。根据其他实施方案，制剂可以包含约0.05wt％和15wt％之间的CBD，或甚至约1wt％和15wt％之间的CBD。

在其他实施方案中，大麻素是THC。一些实施方案的制剂可以包含至少0.05wt％的THC。根据其他实施方案，制剂可以包含约0.1wt％和10wt％之间的THC。

在一些实施方案中，制剂包含CBD和THC两者。在这样的实施方案中，制剂中CBD与THC的重量比可以在20:1和1:20之间的范围内。在一些实施方案中，制剂中CBD与THC的重量比可以是20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在其他实施方案中，制剂中的CBD与THC的重量比可以是1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2或1:1。

用于至少一种亲脂性化合物的增溶的自乳化组合物，即亲脂性化合物在其中可以被增溶的组合物，也是本公开内容的方面。自乳化组合物包含以组合物的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂。自乳化组合物可以负载有一种或更多种亲脂性化合物，以形成本文描述的自乳化制剂。自乳化组合物的油、表面活性剂和结构剂中的每一种如本文结合自乳化制剂所描述的。

根据本公开内容的另一个方面，提供了一种负载大麻素的自乳化制剂，其包含至少一种大麻素、以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，所述至少一种油包含三丙酸甘油酯。自乳化组合物的表面活性剂和结构剂中的每一种如本文结合自乳化制剂所描述的。

根据本公开内容的另外的方面，提供了一种负载大麻素的自乳化制剂，其包含至少一种大麻素、以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，所述至少一种油包含三丁酸甘油酯。自乳化组合物的表面活性剂和结构剂中的每一种如本文结合自乳化制剂所描述的。

根据本公开内容的又一方面，提供了一种负载大麻素的自乳化制剂，其包含至少一种大麻素、以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，所述至少一种油包含选自三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯及其混合物的至少一种第一油，并且所述至少一种第二油包含MCT。自乳化组合物的表面活性剂和结构剂中的每一种如本文结合自乳化制剂所描述的。

在另一个方面中，提供了一种负载大麻素的自乳化制剂，其包含至少一种大麻素、以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，当用所述含水稀释剂稀释时，该自乳化制剂适于形成具有至少100nm的平均直径的油性液滴，液滴分散在由含水稀释剂构成的连续相中。自乳化组合物的油、表面活性剂和结构剂中的每一种如本文结合自乳化制剂所描述的。

根据本公开内容的方面中的另一个，本公开内容提供了一种用于制备本文描述的自乳化制剂的工艺，该工艺包括：在包含至少10wt％油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂的自乳化组合物中增溶至少一种亲脂性化合物(例如至少一种大麻素)以获得混合物，并且在合适的条件下均化该混合物以获得负载亲脂性化合物的自乳化制剂。自乳化组合物的亲脂性化合物、油、表面活性剂和结构剂中的每一种如本文结合自乳化制剂所描述的。

在另一个方面中，提供了一种用于制备本文描述的自乳化制剂的工艺，该工艺包括以下步骤：

(a)混合至少10wt％的油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，以获得自乳化组合物；和

(b)在自乳化组合物中增溶至少一种亲脂性化合物(例如至少一种大麻素)，以获得负载亲脂性化合物的自乳化制剂。

自乳化组合物的油、表面活性剂和结构剂中的每一种如本文结合自乳化制剂所描述的。

一些实施方案的步骤(b)的增溶可以在合适的条件下(例如混合和/或加热)进行，以获得均匀的溶液，从而获得负载亲脂性化合物的自乳化制剂。

混合可以通过任何合适的已知方法进行，例如手动混合、磁力搅拌、踏板混合以及其他。在一些实施方案中，混合进行持续约5分钟和60分钟之间。在其他实施方案中，混合在约30℃和约60℃之间的温度进行。

如从本公开内容将变得明显的，本公开内容的制剂可能特别适合于多种亲脂性化合物例如多种大麻素的口服递送。如已经指出的，当与胃液混合时，本公开内容的自乳化制剂可以自发地乳化成乳液或纳米乳液，本公开内容的制剂可以适于按原样施用，即在施用之前没有任何预稀释。

在一些实施方案中，制剂可以适于所述亲脂性药物(例如大麻素)按原样的口服递送。在其他实施方案中，制剂可以以稀释的形式施用，即通过用含水稀释剂稀释本公开内容的制剂而在施用之前形成的乳液或纳米乳液的形式。

因此，本公开内容的另一个方面是用于至少一种亲脂性化合物(例如，至少一种大麻素)的口服递送的乳液，该乳液包含如本文描述的制剂的油性液滴，该油性液滴分散在由含水稀释剂构成的连续相中。乳液可以是纳米乳液。

在一些实施方案中，乳液是纳米乳液，具有至少100nm，例如在约100nm和800nm之间，在约100nm和500nm之间，或者甚至在约100nm和300nm之间的液滴的平均直径。

在又一方面中，本公开内容提供了一种用于获得如本文描述的乳液或纳米乳液的工艺，该工艺包括将本文公开的自乳化制剂与至少一种含水稀释剂混合以自发地获得所述乳液。

在另一个方面中，本公开内容还提供了包含本文公开的自乳化制剂的药物组合物。

在一些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体。本文描述的药学上可接受的载体，例如媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂，是本领域技术人员熟知的，并且容易获得。优选的是，药学上可接受的载体是对活性化合物在化学上惰性的载体并且是在使用条件下没有有害副作用或毒性的载体。载体的选择将部分地由亲脂性化合物(即大麻素)以及由用于施用组合物的特定方法来决定。因此，对于本公开内容的药物组合物，存在各种各样合适的载体。

在一些实施方案中，药物组合物还包含含水稀释剂。在本公开内容的上下文中，术语含水稀释剂应被理解为是指以水为其主要组分的任何液体。含水稀释剂可以选自水、盐水、右旋糖溶液、水/醇混合物、含甜味剂的水溶液、含调味剂的水溶液、等渗溶液等。

取决于药物组合物的施用途径和/或期望性质，药物组合物可以包含多种添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、悬浮剂、增溶剂、增稠剂、胶凝剂、稳定剂、防腐剂、增粘剂、着色剂、芳香剂、调味剂、味道掩蔽剂、吸收剂、填充剂、电解质、蛋白质、螯合剂以及其他。然而，应注意的是，应该选择添加剂以使得制剂的自乳化性质以及它们的药代动力学性质不受到这样的添加的阻碍。

根据另一个方面，提供了用于至少一种亲脂性化合物(例如至少一种大麻素)的口服递送的单位剂型，该单位剂型包含本文公开的制剂。

在一些实施方案中，单位剂型可以呈选自喷雾剂、可重构浓缩物、油、胶囊、软凝胶胶囊、凝胶、乳液或糖浆的形式。单位剂型可以包含按原样的自乳化制剂，或者可以包含制剂的乳液或纳米乳液(即由制剂和合适的含水稀释剂形成的乳液)。

在本公开内容的另一个方面中，提供了一种试剂盒，其包括本文公开的制剂和含水稀释剂。

该试剂盒可以包括容纳制剂的至少一个第一容器和容纳含水稀释剂的至少一个第二容器。在一些实施方案中，第一容器和第二容器中的每一个可以独立地包括多个隔室，每个隔室包含一定体积的制剂或含水稀释剂以制备单剂量的乳液。

在其他实施方案中，试剂盒可以包括容纳制剂的第一容器和容纳含水稀释剂的第二容器，第一容器和第二容器一个接一个一体地成形，并且在它们之间包括可破坏的密封。在这样的试剂盒中，使用者可以根据需要打破密封，从而使第一容器和第二容器的容积流体连通，允许在即将施用之前将制剂混合到稀释剂中以形成乳液。

试剂盒还可以包括测量装置，例如注射器、刻度移液管、量杯、刻度混合容器等，以允许使用者分别从第一容器和第二容器中量取限定量的制剂和含水稀释剂，用于在施用之前制备乳液。

在另外的方面中，提供了一种治疗患有状况或紊乱的受试者的方法，该方法包括向受试者口服施用有效量的本文公开的制剂、乳液或纳米乳液、药物组合物或单位剂型。

在另一个方面中，提供了本文公开的制剂、乳液或纳米乳液、药物组合物或单位剂型，用于治疗有相应需要的受试者的状况或紊乱。

在一些实施方案中，所述状况或紊乱可以选自疼痛相关的紊乱(作为镇痛剂)、炎性紊乱和状况(作为抗炎剂)、食欲抑制或食欲刺激(作为食欲减退剂或刺激剂)、呕吐和恶心的症状(作为止吐药)、小肠和肠紊乱、与焦虑相关的紊乱和状况(作为抗焦虑药)、与精神病相关的紊乱和状况(作为抗精神病药)、与癫痫发作和/或惊厥相关的紊乱和状况(作为抗癫痫药或抗痉挛药)、睡眠紊乱和状况(作为抗失眠药)、需要通过免疫抑制治疗的紊乱和状况、与升高的血糖水平相关的紊乱和状况(作为抗糖尿病药)、与神经系统退化相关的紊乱和状况(作为神经保护剂)、炎性皮肤紊乱和状况(诸如银屑病)、与动脉阻塞相关的紊乱和状况(作为抗缺血药)、与细菌感染相关的紊乱和状况、与真菌感染相关的紊乱和状况、增殖性紊乱和状况、与抑制的骨生长相关的紊乱和状况、创伤后紊乱以及其他。

本文描述的制剂可以按原样使用以诱导至少一种作用例如治疗作用，或者可以与至少一种大麻素联合，所述大麻素能够通过治疗或预防受试者中不希望的状况或疾病来诱导、增强、抑制或削弱至少一种作用。可以选择本文公开的制剂、乳液或纳米乳液、药物组合物或单位剂型来治疗、预防或改善任何病理或状况。如本文使用的，术语治疗或其任何语言变体是指施用治疗量的本文公开的制剂、乳液或纳米乳液、药物组合物或单位剂型，其有效用于改善与疾病相关的不期望的症状、在这类症状出现之前防止它们显现、减缓疾病的进展、减缓症状的恶化、增强缓解期的开始、减缓在疾病的进行性慢性阶段引起的不可逆损害、延迟所述进行性阶段的开始、减轻疾病的严重性或治愈疾病、提高存活率或更快的恢复、或预防疾病的发生、或上述两种或更多种的组合。

如已知的，用于本文目的的有效量可以通过如本领域已知的这样的考虑来确定。有效量通常在适当设计的临床试验(剂量范围研究)中确定，并且本领域技术人员将知道如何正确地进行这样的试验以确定有效量。如通常已知的，有效量取决于多种因素，包括体内分布概况、多种药理学参数，诸如体内半衰期、不期望的副作用(如果有的话)、诸如年龄和性别的因素，以及其他。

术语“受试者”是指哺乳动物、人类或非人类。

措辞“在第一指示数字和第二指示数字的范围内/在第一指示数字和第二指示数字之间的范围内”与“在第一指示数字“至”第二指示数字的范围内/在从第一指示数字“至”第二指示数字的范围内”在本文可互换地使用并且意在包括第一指示数字和第二指示数字以及其间的全部分数和整数数值。应当注意，在通过使用给定范围来描述多种实施方案的情况下，给出该范围本身仅仅是为了方便和简洁，并且不应当被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应当被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围内的单独的数值。

如本文使用的，术语“约”意在包括与具体提及的参数值诸如温度、压力、浓度等的±10％的偏差。

附图简述

为了更好地理解本文公开的主题并且为了例示主题可以如何在实践中进行，现在将参考附图仅通过非限制性实例的方式描述实施方案，在附图中：

图1示出药物浓度对用水1:40稀释的负载CBD的SNEDDS制剂的平均油滴直径的影响，如在表3中详细描述的。

图2示出口服施用后不同制剂中CBD(不具有0.125mg THC和具有0.125mg THC)的药代动力学概况。

图3示出口服施用后不同制剂中与CBD组合的THC的药代动力学概况。

图4示出以三丙酸甘油酯的SNEDDS和MCT油口服施用后，与THC组合的CBD(1:1)的药代动力学概况。剂量为每只大鼠0.5mg CBD和0.5mg THC。

图5示出以三丙酸甘油酯的SNEDDS和MCT油口服施用后，与CBD组合的THC(1:1)的药代动力学概况。剂量为每只大鼠0.5mg CBD和0.5mg THC。

图6示出以三丙酸甘油酯SEDDS和MCT油口服施用后，与THC组合的CBD的药代动力学概况。剂量为每只大鼠0.125mg CBD和2.5mg THC。

图7示出以SEDDS和MCT油口服施用后，与CBD组合的THC的药代动力学概况。剂量为每只大鼠0.125mg CBD和2.5mg THC。

图8A-图8B是基于三丁酸甘油酯的液体SEDDS组合的三元相图：纳米乳液区域，液滴尺寸<200nm(图8A)，以及物理稳定区域(图8B)。

图9A-图9C示出制剂TB1在室温以多种含水稀释液的沉降研究：1:10(图9A)、1:20(图9B)和1:40(图9C)。

图10A-图10C示出制剂TB1在4℃以多种含水稀释液的沉降研究：1:10(图10A)、1:20(图10B)和1:40(图10C)。

图11A-图11B示出以基于三丁酸甘油酯的半固体和液体SEDDS以20:1的CBD与THC的比例口服施用后，与THC组合的CBD的药代动力学概况。CBD血浆浓度(图11A)和THC血浆浓度(图11B)。

图12A-图12B示出以基于三丁酸甘油酯的半固体SEDDS以不同的CBD:THC比例(1:10、20:1、1:1和1:5)口服施用后，与THC组合的CBD的药代动力学概况：CBD血浆浓度(图12A)和THC血浆浓度(图12B)。

图13A-图13B示出以20:1的CBD与THC的比例口服施用三丁酸甘油酯后，与THC组合的CBD的药代动力学概况：CBD血浆浓度(图13A)和THC血浆浓度(图13B)。

具体实施方式

SNEDDS的制备方法：

通过混合表面活性剂和结构剂来制备基础SNEDDS制剂。将所需量的油添加至该混合物以形成基础SNEDDS制剂。取1ml的基础SNEDDS制剂，并且添加所需量的药物(例如CBD和/或THC)，并且使用磁力搅拌以1500rpm持续1小时将混合物混合直到获得均匀溶液，以形成负载药物的SNEDDS制剂。在以不同比例(例如从1:1直到1:100)添加再蒸馏纯净水后，负载药物的SNEDDS制剂自发地乳化成细的纳米乳液。

在表1中示出负载有CBD和THC的混合物的示例性SNEDDS制剂。三丙酸甘油酯用作油(O)，Cremophor RH40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)用作表面活性剂(S)，PG和PEG 400用作结构剂(助表面活性剂和/或共溶剂Cs)。

表1：三丙酸甘油酯负载CBD/THC的SNEDDS制剂

TPN＝三丙酸甘油酯；Crem＝Cremophor RH-40；PG＝丙二醇；PEG＝聚乙二醇

结构剂的影响：

如表2中示出的，检查了多种结构剂，即共溶剂和/或助表面活性剂对SNEDDS制剂的影响。制剂F1和制剂F2分别被制备用于比较甘油(Glycn)和丙二醇(PG)的功效。发现含有PG的F2产生浅蓝色稀释液，而含有甘油的F1在以1:20的比例用水稀释后示出混浊，并且被发现在24小时之后分成两相。

在不同浓度的制剂F4-F7中观察到乙醇(EtOH)作为共溶剂的影响。观察到乙醇的添加使浓缩的SNEDDS在用水以1:20的比稀释时更加混浊，而发现不含任何乙醇的制剂F2产生浅蓝色的外观，指示更细的纳米乳液的形成。因此，乙醇不被用作共溶剂，并且在不含乙醇的情况下制备制剂。该发现具有重要意义，因为据发明人所知，在水中稀释后可以自乳化的不含乙醇的基于油的制剂一直非常难以实现，并且可能有利于延长的稳定性。这样的不含乙醇的制剂也可以用作用于向儿童施用的制剂。

表2：1:20和1:40的水稀释时的具有可变的助表面活性剂/共溶剂比例的TPN5制剂

药物浓度的影响：

如表3中示出的，在包含200mg三丙酸甘油酯、350mg Cremophor RH40、350mgPEG400和350mg PG的SNEDDS制剂中，药物(CBD)浓度从10mg/ml到80mg/ml变化。观察到粒度和PDI随着药物浓度的增加而增加。发现稀释制剂形成乳白色之前的最大CBD负载是50mg/ml和60mg/ml(TPN5和TPN6)，其示出分别为179.4、166.5的平均直径和0.257、0.331的PDI，也如图1中示出的。

表3：药物浓度增加对平均油滴直径和ζ电势的影响，用水稀释(1:40和1:5)的基于三丙酸甘油酯的SNEDDS

稀释比的影响

如表4中示出的，以不同的稀释，观察到水稀释对所得到的纳米乳液中TPN5制剂液滴的尺寸和多分散性的影响。尺寸和多分散性看起来不明显依赖于稀释比，因为数值在不同的比例仍然或多或少的相似。

表4：制剂TPN5的水稀释比对平均油滴直径的影响

稀释比(v/v)	外观	尺寸(nm)	PDI
				1∶1	乳白色	276.8	0.418
1∶2	乳白色	230.4	0.348
				1∶3	乳白色	202.4	0.266
1∶4	乳白色	194.8	0.312
				1∶5	乳白色	201.0	0.375
1∶10	乳白色	238.7	0.334
				1∶20	乳白色	209.1	0.313
1∶40	蓝色	199.2	0.325
				1∶80	蓝色	195.9	0.328
1∶100	蓝色	216.6	0.432

制剂在室温的物理稳定性。

在室温评价制剂TPN5(用于下文待描述的药代动力学研究)的物理稳定性。稳定性已经在外观、粒度分布和ζ电势方面进行了评价。对第1天、第2天、第3天和第7天进行了观察，如表5-1和表5-2中示出的(表5-1示出在第0天用水稀释以形成SEDDS的油浓缩物以及在每个测量点采集的样品的结果——指定为“原始重构”；而表5-2示出在每一个测量点处用水稀释的油浓缩物样品的结果——指定为“新鲜重构”)。对于制剂TPN5，观察到以1∶40和1∶5两者的稀释比，性质没有显著变化。然而，对于具有组合有0.125mg/ml的THC的2.5mg/ml浓度的CBD的F3，尺寸和PDI是可变的且不稳定的。

表5-1：油浓缩物的水稀释(1∶40和1∶5)后7天内TPN5[CBD＝50mg/ml]在室温的物理稳定性[“原始重构”]

表5-2：油浓缩物的水稀释(1:40和1:5)后7天内TPN5[CBD＝50mg/ml]在室温的物理稳定性[“新鲜重构”]

制剂的长期物理稳定性

制剂TPN5在加速条件下的长期物理稳定性在室温(25℃)、4℃和37℃进行评估。稳定性在外观、粒度分布、ζ电势和药物含量方面进行评价，如表6-1至表6-3中示出的。所有评价参数中均未观察到显著变化。

表6-1：TPN5在室温的加速稳定性

表6-2：TPN5在4℃的加速稳定性

表6-3：TPN5在37℃的加速稳定性

对比参考1：基于MCT的制剂

MCT(中链甘油三酯)是许多基于乳液的商业制剂中常用的油组分。评估了MCT作为单一油组分的适用性，以及MCT与作为表面活性剂的Cremophor RH40以及作为助表面活性剂和共溶剂的PG、甘油、PEG 400和乙醇一起的适用性。混合物被稀释。为了获得1:20的水稀释，将100μl的混合物添加至2ml的再蒸馏水。针对1:9至1:5的MCT与表面活性剂的比例，观察到具有浅蓝色外观的SEDDS。在具有较高比例(即1:4至1:1)的制品中，稀释之后形成的SEDDS是混浊的，如表7中示出的。

此外，在室温条件静置24小时后，在所有基于MCT的制剂中观察到相分离。因此，没有进一步考虑评价该系列SEDDS的制备。

表7：以1:20的水稀释的基于MCT的制剂

对比参考2：基于Peceol的制剂

Peceol是被测试形成稳定的CBD制剂的适用性的另一种油。在含有Cremophor EL和Tween 20的表面活性剂混合物以及PG和乙醇的制剂中，使用Peceol代替三丙酸甘油酯作为油组分。针对1:40的稀释(在2ml的再蒸馏水中的50μl的制剂)观察到SEDDS的形成，并且评估增加药物浓度对平均液滴尺寸和ζ电势的影响。平均液滴尺寸随着药物浓度的增加而减小，示出在10mg/ml药物浓度时的162.7nm的平均直径直至在50mg/ml药物浓度时的122.8nm的平均直径。然而，与三丙酸甘油酯的制剂相比，制品不太均匀，示出多个峰和0.414至0.536的高多分散性，如表8中示出的。

表8：以1:20的水稀释的基于Peceol的制剂

药代动力学研究

药代动力学评价是使用具有实际上不含乙醇的显著优点的三丙酸甘油酯制剂进行的，这使得这样的制剂适合用于儿童，并且还使得它们在7天内稳定，而制剂的物理化学性质没有变化。

用于药代动力学研究的基于三丙酸甘油酯的制剂使用Cremophor RH40作为表面活性剂以及PG和PEG 400作为结构剂的体系来制备，以200份油和350份PG、PEG和CremophorRH 40中的每一种的比例。取10ml的基础制剂，并且添加所需量的药物(CBD 25mg和THC1.25mg)，以获得2.5mg/ml CBD和0.125mg/ml THC的最终药物浓度。然后使用磁力搅拌以1500rpm持续1小时均化负载药物的SNEDDS制剂。

针对SD大鼠的CBD和THC的SNEDDS的药代动力学研究

研究方案

每个治疗组使用五只动物，在以下时间点从尾部抽取血液样品：0h、0.5h、1h、2h、4h、6h、10h、24h。

3只动物各自接受含有CBD和不同比例的CBD/THC的基于三丙酸甘油酯的制剂或基于MCT的制剂，在实验的每一天通过灌胃给药。1ml的制剂之后灌胃1ml的水，以允许各种油制剂在GI道中分散。将CBD的SNEDDS制剂与CBD橄榄油市售产品进行比较。

通过离心(4000rpm，4℃，10分钟)分离血浆，并且在-80℃储存，直到使用LC-MS/MS进行分析那天。

通过LC-MS/MS确定CBD和THC

分析研究是由耶路撒冷希伯来大学医学系药学院药物研究所质谱分析单位(theMass Spectrometry Unit of the Institute for Drug Research of the School ofPharmacy,Faculty of Medicine,The Hebrew University of Jerusalem)进行的。

材料：LC/MS级乙腈(ACN)、甲醇(MeOH)和水购自Biolab Ltd.(Jerusalem,Israel)。甲酸(FA)购自J.T.Baker(USA)。

UHPLC仪器：色谱法是在反相条件下使用包括带有脱气器模块的Dionex泵和Accela自动进样器的Thermo Scientific,San Jose,CA,USA进行的。色谱分离在由SecurityGuard^TM(Phenomenex,Torrance,CA,USA)柱筒(C18,4×2.1mm)保护的Kinetex^TM(Phenomenex,Torrance,CA,USA)柱(EVO C18，2.6μm粒度，

孔径，50×2.1mm)上进行。注射体积是25μL，烘箱温度保持在40℃，并且自动进样器托盘温度保持在4℃。

UHPLC条件：色谱分离使用线性梯度程序以0.3mL/min的恒定流量在9min的总运行时间内实现。流动相梯度程序的概述总结在表9中。在运行的前0.9min和最后2.0min期间，柱流出物从MS转移走。在每次注射循环之前，使用水：MeOH(1∶1)的混合物洗涤针。所有样品被一式两份地分析。

表9：梯度程序：溶剂A是水中的0.1％FA，并且溶剂B是ACN。

时间，min	溶剂A，％	溶剂B，％
			0.0	40	60
4.0	5	95
			6.0	5	95
6.39.0	40	60
				40	60

MS/MS条件：CBD、THC和CBG(IS)由TSQ Quantum Access Max质谱仪在正离子模式下使用电子喷雾电离(ESI)和多反应监测(MRM)采集模式来检测。用作护套和辅助气体的高纯度氮气(15L·min^-1)是使用Parker氮气发生器(Parker Hannifin ltd.，Gateshead，Tyneand Wear，England)产生的。99.999％纯的氩(Moshalion，Jerusalem，Israel)用作碰撞气体(1.5毫托)。通过使用集成注射泵(10μL/min)持续输注在9∶1的ACN∶水中的200ng/ml分析物溶液来确定最佳检测条件。使用TSQ Tune软件(Thermo Scientific，San Jose，CA，USA)选择转变(transition)并且确定其设置。喷雾电压、护套和辅助气体分别设置在5000V、30和60(任意单位)。毛细管转移管温度设置在220℃；对于CBD和THC，管透镜(tube len)设置在91V，并且对于CBG，管透镜设置在71V。H-ESI源内的蒸发器温度是450℃。扫描时间是50ms，扫描宽度是0.1m/z，Q1和Q3峰宽度是0.7Da(单位)。TSQ Tune软件(ThermoScientific，San Jose，CA，USA)用于调整参数的优化。

化合物的分子离子[M+H]+在第一质量分析器中选择，并且在碰撞池中碎片化，随后在第二分析器中检测碎片化的产物。监测以下转变：

CBD：m/z 315→193(定量)，碰撞能量(CE)20V和m/z 315→123(定性)，CE 32V，保留时间(RT)2.6min。

THC：m/z 315→193(定量)，CE 20V和m/z 315→123(定性)，CE 32V，RT 3.5min。

CBG:m/z 317→193(定量)，碰撞能量(CE)18V和m/z 317→123(定性)，CE 32V，保留时间(RT)2.6min。

数据采集和数据处理是使用Xcalibur程序(Thermo Scientific,San Jose,CA,USA)进行的。在每批样品之前进行定量校准(1ng/ml-500ng/ml)。使用峰面积比(分析物相对于内标)来创建校准曲线。校准曲线(y＝a+bx)通过测量的峰面积比(y)CBD/CBG(或THC/CBG)相对于添加至血浆中的CBD(或THC)的浓度(x)的加权(1/y)线性最小二乘回归来获得。CBD和THC的定量限(LOQ)是0.5ng/ml。

结果

根据对CBD在人体内的药代动力学(pk)的系统性综述[22]，在检索到的792个参数中，只有24个包括人类的药代动力学参数，这反映了CBD的药代动力学数据和信息的缺乏，无论施用途径如何。吸烟后的生物利用度是剂量的31％，包括动物研究的口服生物利用度是13％-19％[23]。一些人类的研究示出，对于油溶液的口服施用，值低至6％[24]。这样低的口服生物利用度的原因是大麻素并且特别是THC和CBD的亲脂性，它们经历了大量的首过代谢，并且其代谢物大多数经由肾排泄[25]。还报告的是，动物中的血浆浓度和脑浓度是剂量依赖性的，并且用多种脂质制剂提高生物利用度[26]。此外，尽管CBD在人类中具有广泛使用，但迄今为止关于其药代动力学的数据很少。口腔粘膜喷雾剂，无论是含服、舌下还是口咽施用，均获得在2.5ng/ml和3.3ng/ml之间的平均C_最大以及在1.64h和4.2h之间的平均T_最大。使用10mg或20mg的CBD剂量，舌下滴剂分别导致2.05ng/ml和2.58ng/ml的相似的C_最大以及2.17h和1.67h的T_最大。

在本研究中，在SNEDDS中制备了单独的CBD或与THC各种组合的CBD，并且评价了特定制剂对增强单独的CBD或与THC组合的CBD的口服吸收的潜力的贡献。此外，还确定了THC的吸收，并且根据CBD浓度和制剂类型来评价THC的吸收。

以每只大鼠2.5mg的固定剂量(具有和不具有THC)、以不同剂的CBD的平均药代动力学概况在图2中呈现，并且多种pK参数的值在表10-1中报告。注意到，最高血浆水平是由具有和不具有THC的两种三丙酸甘油酯(Tp)-SNEDDS引起的。

如在图3中观察到的，在剂量为2.5mg时，对于THC观察到较温和的趋势，并且表10-2总结了多种THC剂量和制剂的所有平均药代动力学参数值。

表10-1：单独的CBD或与THC组合的CBD以不同制剂和剂量口服施用后CBD的药代动力学参数

表10-2：每只大鼠减少THC剂量和增加CBD剂量对以不同制剂和剂量口服施用后 THC血浆药代动力学参数的影响

将通过以不同制剂和组合口服施用THC和CBD引起的AUC值进行统计学分析，该统计学分析在动物实验中使用同一组动物之间和不同组动物之间的所有THC和CBD血浆水平的不成对t检验。结果分别在表11-1和表11-2中呈现。应该注意，统计学测试中的平均AUC值不同于表10-1和表10-2中的值，表10-1和表10-2中的AUC值是由同一组中所有动物的平均血浆水平计算的，随后计算整个组的平均AUC，而在统计学测试中，首先计算同一组中每只动物的AUC，并且组内的平均值连同标准偏差分别针对THC和CBD在表11-1和表11-2中呈现。

在表11-1中可以清楚地观察到，所有的SNEDDS-Tp组都与相应的MCT组显著不同，尽管组内高的标准偏差。表11-1中相应的组之间的量值差异涉及向动物口服施用的相同剂量，而不是口服施用的每mg THC的归一化AUC值。

表11-1：THC组的统计学分析(在Tp-SNEDDS的口服施用后，对同一组中每只动物的对于THC的每个AUC进行单独计算，并且将对于THC的平均AUC值与相应的MCT组进行比较，然后进行分析)

组	制剂	AUC(ng/ml×h)
			1	THC-DDS-Tp，0.125mg(2.5mg CBD)	451.915±345.75(与4相比为11.1倍)
2	THC-DDS-Tp，0.5mg(0.5mg CBD)	476.03±476.3(与5相比为5.73倍)
			3	THC-DDS-Tp，2.5mg(0.125mg CBD)	1080±543(与4相比为2.17倍)
4	THC-MCT，0.125mg(2.5CBD)	40.63±44.25
			5	THC-MCT，0.5mg(0.5mg CBD)	83.08±62.68
6	THC-MCT，2.5mg(0.125mg CBD)	497.04±374

表11-2：CBD组的统计学分析(在Tp-SNEDDS口服施用后，对同一组中每只动物的对于CBD的每个AUC进行单独计算，并且将对于CBD的平均AUC值与相应的MCT组进行比较，然后进行分析)

组	制剂	AUC(ng/ml×h)
			1	CBD-DDS-Tp，2.5mg(0.125mg THC)	3047.87±1564.07
2	CBD-DDS-Tp，2.5mg	2882.9±1659
			3	CBD-DDS-Tp，0.5mg(0.5mg THC)	618.7±320.23
4	CBD-MCT，2.5mg(0.125mg THC)	900.34±458
			5	CBD-MCT，0.5mg(0.5mg THC)	187.7±151.87
6	CBD-橄榄油，2.5mg(0.125mg THC)	280.83±197.9

从表11-1中呈现的结果还可以注意到，在Tp-SNEDDS中，以2.5mg的剂量的THC与0.125mg的小剂量的CBD的组合导致1080±543ng/ml×h的高AUC值，而在MCT油中，相同的组合导致46％的AUC值(497/1080×100＝46％)。然而，当THC的剂量减少而CBD的剂量平行增加时，则THC的相对吸收如所注意到的被改善，因为如果施用的每mg的THC的AUC值被归一化，则可以观察到，当THC:CBD的组合剂量是2.5mg:0.125mg(比例20:1)时，每mg的THC的AUC值是432ng/ml×h；在0.5mg:0.5mg(比例1:1)的组合剂量时，每mg的AUC值是952ng/ml×h；并且当THC:CBD的比例是1:20，0.125mg:2.5mg时，则每mg的AUC值显著地增加至3616ng/ml×h。MCT油的相应的值是198ng/ml×h、166ng/ml×h和325ng/ml×h。不希望被理论所束缚，CBD增加的剂量对SNEDDS中THC的归一化生物利用度的影响与MCT制剂相比的这种显著变化归因于SNEDDS，SNEDDS显著增强了CBD的吸收，保护THC免于在肝中的上皮细胞中被降解，因为它充当抑制THC代谢的同工酶的底物，并且允许较高的血浆水平和T_最大值。还参见图3-图5。

每只大鼠减少CBD剂量和增加THC剂量对以不同制剂口服施用后CBD血浆药代动力学参数的影响在表12中描绘。

表12：每只大鼠减少THC剂量和增加CBD剂量对以不同制剂和剂量口服施用后CBD 血浆药代动力学参数的影响

THC组合的影响

从图6可以注意到，以0.125mg的CBD和2.5mg的THC的剂量导致的CBD血浆的值与MCT制剂相比没有增强CBD的吸收，这意味着需要至少0.5mg的剂量的CBD来导致足够的血浆水平—这与THC相对照，THC以2.5mg的高剂量存在于制剂中(图7)，并且进一步导致比用MCT制剂高得多的吸收概况。

在1:1组合的情况下，即吸收的0.5mg:0.5mg的情况下，对于SNEDDS制剂，CBD的AUC值是618.7±320.23ng/ml×h，相比之下，对于MCT制剂，AUC值是187.7±151.87ng/ml×h，这表明相同组合和剂量的生物利用度改善了4倍。对于以20:1的比例的2.5mg组合0.125mg的剂量，有利于SNEDDS的生物利用度的改善是3.4倍(表11-2)。与THC吸收作用相反，在此，每mg CBD的归一化的AUC值不受制剂中THC增加的影响，对于20:1的比例的0.125mg的THC，该值是1219ng/ml×h，并且对于1:1(0.5mg:0.5mg)的比例，该值是1236ng/ml×h，这证实了在吸收途径期间CBD保护THC而不是THC保护CBD的假设。

此外，将CBD的Tp-SNEDDS与橄榄油市售制剂进行比较；此处同样地，与橄榄油溶液相比CBD的吸收有显著意义，并且有利于Tp-SNEDDS2.66倍(表11-1和表11-2)。

半固体SEDDS

半固体SEDDS的制备

典型地，SEDDS制剂是液体，使得它们难以装入软凝胶胶囊中。因此，开发了基于作为油组分的三丁酸甘油酯的制剂，目的是增加SEDDS的粘度，使其能够稳定地包装在软凝胶胶囊或硬胶囊中。

首先制备并且评价了三丁酸甘油酯液体SEDDS。这些制剂的粘度增加是通过添加PEG 4000或PEG 8000来实现的。使用Cremophor RH40作为表面活性剂、以及PG(丙二醇)和PEG(聚乙二醇400)作为结构剂来制备半固体SEDDS。通过添加所有表面活性剂和助表面活性剂并且在每次添加后混合来制备浓缩混合物。PEG 4000或PEG 8000被添加并且加热至熔化。然后向混合物中添加所需量的三丁酸甘油酯。添加所需量的CBD和/或THC。然后使用磁力搅拌以1500rpm将浓缩物均质化直至固化。用Cremophor RH40:PEG 400:丙二醇(350:350:350)和200份的三丁酸甘油酯来制备基于三丁酸甘油酯的SEDDS浓缩物，如表13中示出的。通过用Gelucire和TPGS替代Cremophor RH40作为表面活性剂，还制备了类似的SEDDS。

表13：多种空白和负载药物的液体和半固体SEDDS浓缩物在1:40水稀释时的组成

PEG4000对凝胶至溶胶稠度的影响

PEG4000已经被用作固化剂以获得溶胶至凝胶稠度。具有Cremophor RH40:PEG400:丙二醇(350:350:350)和200份的三丁酸甘油酯的制剂最初使用90mg(6.9％w/v)的PEG4000来制备。通过将原料中的PEG400的量从350mg减少至260mg(26.55％w/w至19.72％w/w)来调整PEG4000的量。使用Gelucire或TPGS代替Cremophor RH40作为表面活性剂来制备类似的制剂(参见表13)。在具有和不具有CBD(在最终制剂中为50mg/ml或5％w/v)的情况下制备制剂。用蒸馏水以1:40稀释时制备的浓缩物示出良好的SEDDS形成和良好的平均液滴尺寸以及PDI。基于TPGS的SEDDS浓缩物也示出良好的结果，然而基于Gelucire的混合物示出较高的尺寸和PDI。

增加PEG4000的浓度的影响

评估了增加PEG4000的浓度的影响以及其与明胶胶囊的相容性。不同量的PEG4000-90mg(6.92％)、120mg(9.25％)和150mg(11.5％)-被用于含有Cremophor RH40作为表面活性剂与仅50mg/ml(总制剂的5％)的CBD作为药物的制剂中。发现稠度成比例地增加(目测观察)，并且发现在120mg和150mg的PEG4000含量的情况下，稠度更好。PEG4000浓度的增加显现出对重构SEDDS的尺寸分布没有显著影响，并且发现在TB10(90mg PEG4000)、TB12(120mg PEG4000)和TB14(150mg PEG4000)中或多或少是相似的。结果在表14-1中示出。

如表14-2中示出的，使用不同的表面活性剂Cremophor RH40、Gelucire和TPGS，用PEG4000(150mg)制备另外的SEDDS。发现对于以Cremophor RH40(TB14)和TPGS(TB18)作为表面活性剂的制剂，以1:40重构时负载药物的制剂的尺寸分布是令人满意的。然而，对于Gelucire(TB16)，尺寸和PDI稍高。

表14-1：增加PEG4000浓度对基于Cremophor RH40的三丁酸甘油酯SEDDS浓缩物的物理性质的影响

表14-2：表面活性剂类型对空白和负载CBD的基于三丁酸甘油酯的半固体SEDDS浓缩物(用150mg的PEG4000制备)的物理性质的影响

伪三元相图结构

绘制了具有不同浓度的表面活性剂、助表面活性剂混合物和三丁酸甘油酯的三元图，每种代表三角形的角。通过改变Cremophor RH40(表面活性剂)(10％-60％)、三丁酸甘油酯(10％-90％)和PEG400与丙二醇以1:1比例的混合物(0％-100％)的含量来制备多种组合。总共制备了46种组合，并且对其纳米乳化能力和过夜储存的物理稳定性(SEDDS形成、液滴尺寸和PDI)进行了评价。形成尺寸<200nm的亚微米乳液的组合和在过夜储存时示出相分离的组合被绘制为伪三元图(图8A)。

观察到该纳米乳液区域内的一些组合在过夜静置时示出分离。三丁酸甘油酯(30％-60％)、Cremophor RH40(10％-30％)和PEG+PPG(20％-70％)的区域示出相分离。因此，考虑到如在图8B中示出的物理稳定区域，从纳米乳液区域中选择三丁酸甘油酯16％、Cremophor RH40 28％和PEG+PPG混合物56％的组合。

在37℃的热可逆性和重构

为了评估重构SEDDS在体温的行为，在37℃进行SEDDS重构，并且针对TB10、TB12和TB14目测观察热可逆性。向2ml的保持在37℃的蒸馏水中添加约50mg的半固体制剂，并且在37℃以200rpm搅拌持续1小时。发现在所有三种测试制剂中，重构SEDDS的平均尺寸和PDI是令人满意的。发现TB10(90mg PEG4000)和TB12(120mg PEG4000)的热可逆性在45min-60min内，并且TB14(150mg PEG4000)的热可逆性在45min-75min内。结果在表15-1中示出。对于所有制剂，多种半固体SEDDS中的CBD含量接近93％。相对低的含量归因于半固体制剂中提取效率的缺乏。

表15-1：在三丁酸甘油酯半固体SEDDS中增加PEG4000的浓度的影响，该三丁酸甘油酯半固体SEDDS在37℃、在200rpm下搅拌持续1小时以1:40稀释来重构

提取程序的另外的改变提高了药物含量。在使用不同表面活性剂对基于150mg的PEG4000的制剂的重构中，发现结果是相似的。发现尺寸分布对于TB14和TB18是令人满意的，并且对于TB16示出较高的PDI和较大(17％-18％)的颗粒。在相同制剂10天之后，重复重构行为，并且发现没有显著差异。发现制剂在37℃的热可逆性在45min-75min内。结果在表15-2中示出。

表15-2：表面活性剂类型对三丁酸甘油酯半固体SEDDS的影响，150mg PEG4000，在 37℃、在200rpm下搅拌持续1小时以1:40稀释来重构

增加药物浓度的影响

通过将药物浓度从50mg/ml增加至100mg/ml来观察增加药物浓度的影响，如在表16中可以看到的。观察到这种变化对SEDDS形成能力的影响，以及对以1:40稀释用水稀释和在37℃重构时制剂的平均液滴尺寸和尺寸分布的影响。注意到，在37℃经1小时重构后，粒度分布也没有显著差异。

在不同条件重构之后，SEDDS浓缩物[液体]的物理稳定性

观察液体SEDDS浓缩物(TB1)在1:10、1:20和1:40稀释时的物理稳定性。10天后，确定上清液、沉降物和再分散体中的药物的量。发现在1:10稀释和1:20稀释中沉降的量较高，分别示出在上清液中61.45％和63.05％的药物含量。在室温，以1:40稀释的上清液的药物含量示出为72.39％。发现在4℃时结果是相似的。在所有测试的稀释液中，再分散体示出100％的药物含量。结果在图9A-图10C中呈现。这些结果指示，尽管CBD在各种分离相中保持完整，但随着时间的推移，制剂在稀释时具有有限的物理稳定性。

PEG8000作为固化剂的用途

PEG8000已经被用于制剂中以增加填充的胶囊在储存时的物理稳定性。制备PEG4000:PEG 8000在75mg:75mg的制剂，并且测试其稠度和形成SEDDS的趋势，如表17中示出的。

表16：三丁酸甘油酯半固体SEDDS中增加的药物负载的影响

表17：PEG的高分子量混合物在三丁酸甘油酯半固体SEDDS中的影响，1:10稀释

胶囊在室内条件和4℃储存时的物理稳定性以及含有PEG4000:PEG8000(75mg:75mg)的制剂的影响。

如上文解释的，观察制剂与胶囊壳的相容性和制剂在储存时的稠度。将优化的新制剂TB20(空白)和TB21(负载有药物)填充到明胶胶囊中(尺寸0中0.6ml和尺寸3中0.25ml)。使用两种不同类型的尺寸0胶囊(BOL Pharma和Theo200)。然后将这些胶囊储存在室温下(25℃，以60％湿度受控的条件)(每种5粒胶囊)。结果已经在表18中示出。

表18：硬胶囊在室温和4℃水平放置储存时的物理稳定性

发现尺寸3的明胶胶囊(来源1)持续一个月是稳定的，但在室内条件45天之后开始示出溶胀。尺寸0明胶胶囊(来源1)保持稳定持续21天，并且在一个月之后开始示出溶胀。明胶胶囊(来源2)保持稳定持续超过60天，没有任何变形迹象。胶囊在4℃保持稳定持续一个月，然而在45天之后，在尺寸0和尺寸3的负载药物的明胶胶囊(来源1)中观察到溶胀和渗漏，而尺寸0(来源2)和空白保持稳定持续2个月。

在37℃重构

在37℃观察制剂TB21的热可逆性和重构。发现该制剂的热可逆性是令人满意的，其中半固体SEDDS在30min-45min内液化。在37℃以1:40的比例并且以200rpm搅拌持续1小时重构时，制剂的尺寸和PDI也没有示出显著差异，如在表19中看到的。

表19：三丁酸甘油酯半固体SEDDS，在37℃以200rpm搅拌持续1小时来重构

基于三丁酸甘油酯的负载CBD和负载THC的SEDDS的药代动力学(PK)研究

研究方案

PK研究针对大鼠进行。每个时间点使用三只动物。在每个测试点处，处死动物，并且从心脏抽取血液(5ml-6ml)并且收集在肝素化管中。

每只大鼠被口服施用1ml的测试制剂。在以下不同的时间点抽取血液样品：0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、10小时和24小时。将血液样品以4000rpm离心，并且将血浆分离并且收集在清洁的聚乙烯管中，并且保持在-80℃直到使用LC-MS/MS进行分析。

测试了TB1液体SEDDS制剂：200份三丁酸甘油酯、350份Cremophor RH40、350份PEG400、350份PG。根据所需要的比例(20:1、1:1或1:5)添加CBD和THC。仅将CBD:THC比例为20:1的制剂与相应的半固体SEDDS进行比较。

还测试了TB2半固体SEDDS制剂：15.17wt％的三丁酸甘油酯、26.55wt％的Cremophor RH40、22wt％的PG、19.72wt％的PEG400、11.38wt％的PEG4000、5wt％的CBD和0.25wt％的THC(20:1的CBD:THC比例)。用0.5wt％的CBD和0.5wt％的THC(1:1的比例)以及0.5wt％的CBD和2.5wt％的THC(1:5的比例)来制备类似的制剂。

通过LC-MS确定CBD和THC

方法

大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)由BOLPHARMA(Rivadim,Israel)供应。大麻素的定量分析通过使用CBD和THC的ISQ^TM EC单四极质谱仪进行。

仪器

HPLC系统由以下组成：配有100μL样品回路的Dionex/Thermo ScientificUltiMate 3000UHPLC系统、Dionex^TM UltiMate^TM 3000快速分离二极管阵列检测器和整合软件Chromeleon色谱数据系统(CDS)。

使用以下进行色谱分离：保护柱

5μm C18(2)

LC柱150×4.6mm，使用水(0.1％甲酸):乙腈(0.1％甲酸)10:90的等度流动相，以1mL/min的流量，在等度条件下持续10min。柱温是40℃，并且注射体积是100μL。

LCMS-ISQ^TM EC单四极MS分析

正的双离子电喷雾电离(DUIS)被用于ISQ^TM EC上分析物的电离。同时使用正选择性离子监测(SIM)模式用于分析。以下示出MS参数的细节：CBD MS(MS/z)：314-350，保留时间5.3min；THC MS(MS/z)：314-350，保留时间9.8min；雾化气体流量20μL/min；干燥气体流量205μL/min；DL温度350℃，以及加热块温度500℃。

提取方法

将2ml(毫升)的血浆样品转移到2个新的10ml管中(每个管含有1ml)。向每个管中添加4ml乙腈(ACN)，并且在30min内涡旋3次。将样品再次离心(4000rpm，10min)。然后，将上清液在氮气流下于55℃蒸发。在蒸发之后，将500μL的ACN:H₂O HPLC,80％:20％添加至每个管中，在30min内涡旋3次，并且然后转移到第二管中。再次涡旋后，将样品离心(4000rpm，5min)，并且将350μL的上清液转移到小瓶中用于MS评价。

分别在血浆和ACN中制备校准曲线。CBD和THC的浓度为0ng/ml-500ng/ml。

结果

以每只大鼠2.5mg和0.125mg的固定剂量，CBD和THC的平均药代动力学概况分别在图11A-图11B中呈现，并且多种PK参数的值在表20中报告。观察到，液体SEDDS制剂和半固体SEDDS制剂之间的CBD的概况没有显著差异，而对于THC概况-半固体SEDDS的生物利用度与液体SEDDS相比有所增加(2.45倍)。

表20：液体SEDDS和半固体SEDDS(20:1的CBD:THC比例)的口服施用后CBD和THC的药代动力学参数

不同半固体SEDDS制剂中不同比例的THC和CBD的结果在图12A-图12B和表21-1中示出。三丁酸甘油酯中CBD和THC的参考实例的结果在图13A-图13B和表21-2中示出。

单独的CBD和与THC组合的CBD(20:1CBD:THC)的生物利用度(AUC)与单独的三丁酸甘油酯相比分别高7.15倍和高10倍。当THC浓度从1:1增加到1:5时，CBD生物利用度(AUC)显著增加；无论CBD的剂量如何，THC生物利用度(AUC)随着THC剂量的增加而显著增加。与三丁酸甘油酯中THC的生物利用度相比，THC的生物利用度值也增加了100％(以20:1的CBD:THC的比例)。

表21-1：大鼠口服施用后，以不同CBD:THC比例的不同半固体制剂中的CBD和THC的 PK参数

表21-2：口服施用后以三丁酸甘油酯作为载体的CBD和THC的药代动力学参数，20∶ 1的CBD∶THC比例

参数	2.5mgCBD/0.125mgTHC	0.125mgTHC/2.5mgCBD
			T<sub>1/2</sub>(小时)	51.99	30.87
T<sub>最大</sub>(小时)	2.00	4.00
			C<sub>最大</sub>(ng/ml)	6.71	2.7
Clast_obs/C<sub>最大</sub>	0.21	0.44
			AUC0-inf_obs(ng/ml×h)	149.39	39.81
MRT 0-inf_obs(小时)	74.65	43.82
			Vz/F_obs(ml/kg)	376642.53	178599.2
Cl/F_obs(ml/kg×h)	50205.01	4010.1

另外的制剂

为了获得不同的口服施用形式，开发了用于多种目的的另外的制剂：舌下滴剂、意图用于胶囊包装的制剂和重构制剂。制剂在表22中详细描述。

表22：舌下制剂、胶囊制剂和重构制剂

通过添加多种调味剂和甜味剂来进行舌下滴剂制剂的味道优化。将PEG4000添加至意图用于胶囊包装的制剂中(也参见上文的结果)，以增加制剂的粘度，并且最小化和/或防止制剂从胶囊中渗漏。对于重构制剂，添加防腐剂、调味剂和甜味剂；还对油组分进行了优化，以防止稀释后沉降(如在表23中详细描述的)。

通过开发基于PEG4000的制剂来进行半固体制剂的稳定性的进一步提高，如表24中示出的。

表23：用于口服重构制剂的多种油组分

表24：用于胶囊填充的制剂

	D1(mg/胶囊)	D2(mg/胶囊)
			丙二醇	13-168	0
PEG400	8-108	0
			PEG4000	5-60	10-60
Cremophor RH40	13-168	40-225
			TPN或TBN	7.5-96	40-225
维生素E乙酸酯	0.025-0.3	0.1-100
			CBD	0.1-30	0.1-100
THC	0-0.5	0-5
			填充体积(u1/胶囊)	50-600	100-500
胶囊类型	明胶	明胶，HPMC

。

Claims

1.一种负载大麻素的自乳化制剂，包含至少一种大麻素、以所述制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂当用含水稀释剂稀释时适于自发地形成纳米乳液。

3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述制剂当用所述含水稀释剂稀释时适于形成具有至少100nm的平均直径的油性液滴，所述液滴分散在由所述含水稀释剂构成的连续相中。

4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述制剂当用所述含水稀释剂稀释时适于形成具有约100nm和800nm之间的平均直径的油性液滴。

5.根据权利要求3所述的制剂，其中所述制剂当用所述含水稀释剂稀释时适于形成具有约100nm和300nm之间的平均直径的油性液滴。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的制剂，其中所述制剂适于形成具有大于零的液滴-稀释剂界面能的油性液滴。

7.一种负载大麻素的自乳化制剂，包含至少一种大麻素、以所述制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，所述自乳化制剂适于在含水稀释剂中形成油性液滴，所述液滴具有大于零的液滴-稀释剂界面能。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，所述制剂基本上无水。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，所述制剂不含水。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述至少一种油以所述制剂的约10wt％和约60wt％之间的含量存在于所述制剂中。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述至少一种油以所述制剂的约15wt％和约40wt％之间的含量存在于所述制剂中。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述至少一种油选自三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、氢化植物油、坚果油、茴香油、大豆油、氢化大豆油、杏仁油、玉米油、橄榄油、花生油、扁桃仁油、核桃油、腰果油、米糠油、罂粟籽油、棉籽油、芥花油、芝麻油、氢化芝麻油、椰子油、亚麻籽油、肉桂油、丁香油、肉豆蔻油、芫荽油、柠檬油、橙油、红花油、可可脂、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油菜籽油、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯油衍生物、中链甘油三酯(MCT)、单油酸甘油酯(40型)及其混合物。

13.根据权利要求12所述的制剂，包含至少一种第一油和至少一种第二油。

14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述至少一种第一油选自三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯或其组合，并且所述至少一种第二油选自氢化植物油、坚果油、茴香油、大豆油、氢化大豆油、杏仁油、玉米油、橄榄油、花生油、扁桃仁油、核桃油、腰果油、米糠油、罂粟籽油、棉籽油、芥花油、芝麻油、氢化芝麻油、椰子油、亚麻籽油、肉桂油、丁香油、肉豆蔻油、芫荽油、柠檬油、橙油、红花油、可可脂、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油菜籽油、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯油衍生物、中链甘油三酯(MCT)、单油酸甘油酯(40型)及其混合物。

15.根据权利要求13或14所述的制剂，其中所述制剂中所述至少一种第一油和至少一种第二油的总量是至少10wt％。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨醇酯80、油酰聚氧乙烯-6甘油酯(Labrafil M1944 CS)、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、蔗糖二硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯(Gelucire)、脱水山梨糖醇单油酸酯、低HLB聚氧乙烯甘油酯(Labrafil M 1944 CS和Labrafil M 2125 CS)、亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯及其组合。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述至少一种表面活性剂以所述制剂的约10wt％和约50wt％之间的含量存在于所述制剂中。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述至少一种结构剂选自聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、甘油及其组合。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述至少一种结构剂以至少10wt％的含量存在于所述制剂中。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含至少两种结构剂。

21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述至少两种结构剂以至少10wt％的总含量存在于所述制剂中。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述大麻素是以下中的至少一种：大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻色烯酸(CBCA)、大麻色原烯(CBC)、次大麻色酚酸(CBCVA)、次大麻色酚(CBCV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C₄(CBD-C₄)、次大麻二酚酸(CBDVA)、大麻二苔黑酚(CBD-C₁)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸-C₄(THCA-C₄)、Δ-9-四氢大麻酚-C₄(THCA-C₄)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻山酚酸(THCA-C₁)、Δ-9-四氢大麻山酚(THC-C₁)、Δ-7-顺式-异-四氢次大麻酚、Δ-8-四氢大麻酚酸A(Δ⁸-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(Δ⁸-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C₄(CBN-C₄)、次大麻酚(CBV)、大麻酚-C₂(CBN-C₂)、大麻山酚(CBN-C₁)、脱氢大麻二酚(CBND)、脱氢次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、脱氢大麻呋喃(DCBF)、大麻呋喃(CBF)、大麻色酮(CBCN)、大麻二吡喃环烷(CBT)、10-氧代-Δ-6a-四氢大麻酚(OTHC)、Δ-9-顺式-四氢大麻酚(顺式-THC)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇(OH-异-HHCV)、cannabiripsol(CBR)、三羟基-Δ-9-四羟基大麻酚(triOH-THC)。

23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述大麻素是CBD。

24.根据权利要求22所述的制剂，其中所述大麻素是THC。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含CBD和THC。

26.根据权利要求25所述的制剂，其中所述制剂中CBD与THC的重量比在20:1至1:20之间的范围内。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的制剂，其中所述至少一种大麻素以至少0.05wt％的含量存在于所述制剂中。

28.根据权利要求1至28中任一项所述的制剂，其中所述制剂适于所述大麻素的口服递送。

29.一种负载大麻素的自乳化制剂，包含至少一种大麻素、以所述制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，所述至少一种油包含三丙酸甘油酯。

30.一种负载大麻素的自乳化制剂，包含至少一种大麻素、以所述制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂，所述至少一种油包含三丁酸甘油酯。

31.一种用于至少一种亲脂性化合物的口服递送的自乳化制剂，所述制剂包含至少一种亲脂性化合物、以所述制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂。

32.根据权利要求31所述的制剂，其中所述亲脂性化合物选自至少一种大麻素、分子量在从150Da至1200Da的范围内的CB1受体阻断剂、奥沙利铂棕榈酸乙酸酯(OPA)、环孢菌素A、维生素、抗氧化剂、脂质、激素、抗生素剂、预防剂、分子量小于约1,000Da或小于约500Da的小分子、镇痛剂或抗炎剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗细菌剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗神经塑性剂或免疫抑制剂、抗原生动物剂、抗甲状腺剂、抗焦虑药、镇静剂、安眠剂或安定剂、β受体阻断剂、心脏收缩剂、皮质类固醇、利尿剂、抗帕金森病剂、胃肠剂、组胺H1受体拮抗剂、脂质调节剂、硝酸酯或抗心绞痛剂、营养剂、HIV蛋白酶抑制剂、阿片镇痛剂、性激素辣椒素、细胞毒素剂和刺激剂以及其任何组合。

33.根据权利要求32所述的制剂，其中所述至少一种亲脂性化合物是至少一种大麻素。

34.根据权利要求32所述的制剂，其中所述至少一种亲脂性化合物是分子量在从150Da至1200Da的范围内的至少一种CB1受体阻断剂。

35.一种用于至少一种亲脂性化合物在其中增溶的自乳化组合物，所述组合物包含以制剂的至少10wt％的含量的至少一种油、至少一种表面活性剂和至少一种结构剂。

36.一种用于至少一种大麻素的口服递送的纳米乳液，包含分散在由含水稀释剂构成的连续相中的根据权利要求1至30中任一项所述的制剂的油性液滴，所述液滴具有至少100nm的平均直径。

37.根据权利要求36所述的纳米乳液，其中所述液滴的平均直径在约100nm和800nm之间。

38.根据权利要求36或37所述的纳米乳液，其中所述制剂适于形成具有大于零的液滴-稀释剂界面能的油性液滴。

39.一种药物组合物，包含根据权利要求1至34中任一项所述的制剂。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。

41.根据权利要求39或40所述的药物组合物，还包含含水稀释剂。

42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述含水稀释剂选自水、盐水、右旋糖溶液、水/醇混合物、含甜味剂的水溶液、含调味剂的水溶液和等渗溶液。

43.根据权利要求41或42所述的药物组合物，其中所述组合物呈纳米乳液的形式，包含具有至少100nm的平均直径的所述制剂的油性液滴，所述油性液滴分散在由所述含水稀释剂构成的连续相中。

44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述液滴的平均直径在约100nm和800nm之间。

45.一种用于至少一种大麻素的口服递送的单位剂型，所述单位剂型包含根据权利要求1至30中任一项所述的制剂。

46.根据权利要求45所述的单位剂型，呈选自喷雾剂、可重构浓缩物、油、胶囊、软凝胶胶囊、凝胶、乳液和糖浆的形式。

47.一种试剂盒，包括根据权利要求1至34中任一项所述的制剂和含水稀释剂。

48.根据权利要求47所述的试剂盒，其中所述含水稀释剂选自水、盐水、右旋糖溶液、水/醇混合物、含甜味剂的水溶液、含调味剂的水溶液和等渗溶液。

49.根据权利要求47或48所述的试剂盒，其中所述制剂被包装在第一容器中，并且所述含水稀释剂被包装在第二容器中。

50.根据权利要求49所述的试剂盒，其中所述第一容器包括多个隔室，每个隔室包含单剂量的所述制剂。

51.一种治疗患有状况或紊乱的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的制剂、根据权利要求36至38中任一项所述的纳米乳液、根据权利要求39至44中任一项所述的药物组合物或者根据权利要求45或46所述的单位剂型。