DE202022001128U1 - Nanoemulsionen basierend auf dem Emulgator Imwitor 375 (Glyceryl Citrate/Lactate/Linoleate/Oleate) und einem Coemulgator zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit schwer löslicher, natürlicher bioaktiver Stoffe nach oraler Einnahme. - Google Patents

Nanoemulsionen basierend auf dem Emulgator Imwitor 375 (Glyceryl Citrate/Lactate/Linoleate/Oleate) und einem Coemulgator zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit schwer löslicher, natürlicher bioaktiver Stoffe nach oraler Einnahme. Download PDF

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Abstract

Nanoemulsion bestehend aus:
- einem flüssigen Lipidkern enthaltend mindestens einen lipophilen natürlichen bioaktiven Wirkstoff
- eine den Kern umgebende kontinuierliche Schale, gebildet aus dem membranbildenden, natürlichen anionischen Emulgator Imwitor 375 (Glyceryl Citrate/Lactate/ Linoleate/Oleate), und einem einkettigen, natürlichen nicht ionischen PEG-freien Coemulgator

Description

  • Gegenstand der Erfindung ist die Verkapselung von schwer löslichen natürlichen - insbesondere pflanzlichen - bioaktiven Substanzen (Phytoceuticals) in eine PEG-freie Nanoemulsion. Diese wässerige Dispersion erhöht die Wasserlöslichkeit dieser lipophilen Stoffe um ein Vielfaches und somit auch deren Bioverfügbarkeit im Körper nach oraler Einnahme
  • Nahrungsergänzungsmittel und Arzneimittel werden in der Regel in festen Darreichungsformen angeboten, die dann oral eingenommen werden (z.B. Pillen, Kapseln, Tabletten).
  • Vorteile sind: einfache Herstellung, relativ stabile Produkte und Verwendung fester (ungelöster) Inhaltsstoffe.
  • Nachteile sind: Schwierigkeiten beim Schlucken (Größe der Tabletten) und u.a. auch Auslösen von Würgereizen (Kinder und ältere Personen).
  • Besonders schwer lösliche, lipophile Substanzen weisen nach einer oralen Aufnahme oft nur eine schlechte bis fast gar keine Wirkung im Körper auf durch ihre unzureichende Bioverfügbarkeit. Insbesondere schwerlösliche natürliche Wirkstoffe bereiten bei pharmazeutischen Präparaten und Nahrungsergänzungsmitteln große Schwierigkeiten bei der Absorption dieser Stoffe im Magen-Darmtrakt (GIT).
  • So wurde zum Beispiel eine Stunde nach oraler Verabreichung von 3,6 g der anti-oxidativen Substanz Curcumin (schmerzlindernd, wundheilend, antikarzinogen) nur eine Konzentration von 4mg des Stoffes bei 3 Patienten im Blutplasma nachgewiesen (R.A. Sharma et al; Clinical Cancer Research 10 (2020) 6847-6854). Boswellinsäuren des Weihrauchs wie AKBA (entzündugshemmend und entzündungsauflösend) werden so gut wie gar nicht vom Körper absobiert (c. Sharke et al.; Journal of Clinical Pharmacology 52 (2012) 1592-1600).
  • Selbst die Einnahme großer Wirkstoffmengen der hydrophoben bioaktiven Verbindungen kann oft kein signifikant besseres Ergebnis erbringen. Durch ihre schlechte Wasserlöslichkeit liegen Substanzen im wässerigen Magen-Darmtrakt ungelöst vor und werden somit nicht absorbiert ( )
  • Werden die hydrophoben bioaktiven Stoffe in Ölen gelöst, so aggregieren diese im wässrigen Milieu zu großen Öltropfen, die dann die Mukosa nicht überwinden können und somit auch nicht in den Körper gelangen ( ).
  • Um bei der Verdauung eine Absorption der Stoffe in die Darmzellen zu erzielen, werden die aufgenommen Substanzen im Körper mit Gallensalzen und Phospholipiden im GIT zu einer komplexen Mixtur vermischt, die aus zahlreichen Mizellen (5-10 nm), Vesikeln (100-1000 nm) und flüssigkristallinen Strukturen besteht (D.J. Mcclements & S.F. Peng; Current Option in Food Science 31 (2020) 57-62). Allerdings können nur die kleineren Partikel die Schleimschicht durchdringen (poröses Hydrogel mit einer Porengröße von etwa 400 nm) und die Bürstenränder der Epithelzellen erreichen. Somit wird eine Aufnahme in die Darmzellen gefördert ( . Mc Clements; Progress in Lipid Research 52 (2013) 409-423).
  • Eine vielbeachtete Möglichkeit der Erhöhung der Bioverfügbarkeit von schwer löslichen, lipophilen Wirkstoffen ist die Verkapselung dieser Stoffe in geeignete Trägersysteme, die die Wasserlöslichkeit verbessern. Dazu gehören Mizellen, Nano- und Mikroemulsionen, Liposomen, Solid-Lipid Nanopartikel, Nanocrystals, Proteinnanopatikel usw. (s. Sabet et al.; Trends in Food Science & Technology 110 (2021) 253-266).
  • Besonders hervorzuheben ist der Einsatz von Nanoemulsionen „Nanoemulsionen: ein neuer Ansatz zur Steigerung der Wirksamkeit von Phyto-Ernährungsstoffen“ (D.M. Mostafa et al; Nanotechnology Application in Food (2017) Chapter 6). Dabei handelt es sich meistens um eine Öl-in-Wasser (O/W) Nanoemulsion. Diese besteht aus in Wasser dispergierten kleinsten Lipidvesikeln, die im inneren Kern ein Öltröpfchen enthalten, in welchem die lipophilen bioaktiven Stoffe gelöst sind. Dieser Öltropfen wird dann von einer Membran umhüllt, die von Emulgatoren gebildet wird.
  • Einen Überblick über die Verkapselung einiger lipophiler Substanzen (z.B. ß-Carotene; Curcumin, Vitamin E und Omega PUFAs) gibt das Review von V. Raikos und V. Ranawana (int. J. Food Science & Technology 52 (2017) 68-80). Dabei ist auffallend, dass diese Emulsionen aus vorwiegend PEG-haltigen Emulgatoren hergestellt werden (z.B. „Tween-Emulgatoren“ was den Polysorbaten entspricht).
  • Bei den auf dem Markt befindlichen Produkten beinhalten die pharmazeutischen Formulierungen überwiegend unterschiedliche PEG-haltige Emulgatoren während die Nahrungsergänzungsmittel meist auf Lecithinen (Phospholipide) basieren (Liposomen).
  • Betrachtet man die in den letzten Jahren veröffentlichen Patente, die sich auf die Verkapselung von lipophil bioaktiven pflanzlichen Stoffen und deren Öle in Nanoemulsionen beziehen, so wird der Trend fortgesetzt, mit PEG-haltigen Emulgatoren bzw. mit Phospholipiden zu formulieren.
    Patent Wirkstoff Emulgatoren
    WO 2020/044118 Cannabinoide Phospholipide
    WO 2020/081550 Cannabis Öl Tween 80 + Span 80
    WO 2020/212976 Cannabinoide vorwiegend PEG-haltige
    WO 2020/236798 Cannabinoide vorwiegend Tween 80
    WO 2021/046189 Cannabis Extrakt Phospholipide + PEG-Vitamin E
    WO 2021/116834 unterschiedliche APls Phospholipide + Coemulgator (u.a. PEG-haltige)
    US 2022/0054414 Nutriceuticals (CBD) Phospholipide + Saponine
  • Die Veröffentlichungen beinhalten besonders Nanoemulsionen mit Inhaltsstoffen des Hanfs (Cannabinoide), deren Bioverfügbarkeit durch eine solche Verkapselung erhöht werden soll. So weist Cannabidiol nur eine Wasserlöslichkeit von 0,0001 mg /ml auf und selbst in Öl gelöst, wird nur 20% nach oraler Gabe im Körper aufgenommen.
  • Auf der Grundlage dieser Befunde ist der Einsatz von oralen Formulierungen, bestehend aus in Wasser dispergierten Lipidvesikeln erstrebenswert. So wird durch die bessere wässrige Löslichkeit der lipophilen Phytoceuticals, die Aufnahme im Körper erhöht und eine systemische Bioverfügbarkeit - Erreichen des Wirkortes - gewährleistet.
  • Die Verkapselung von „Problem-Wirkstoffen“ in eine Nanoemulsion basierend auf dem essbaren PEG-freien natürlichen Emulgator Imwitor 375 (Glyceryl Citrate/Lactate/ Linoleate/Oleate) sowie einem Co-Emulgator wurde schon von Sopharcos im Patent EP 2 658 610 und US 9,161,921 beschrieben. Dabei wurde vorwiegend auf die topische Anwendung eingegangen und dementsprechend kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe für die dermale Anwendung einbezogen.
  • Die neuheitliche Erfindung bezieht sich auf natürliche (nicht tierische) bioaktive Stoffe, die aufgrund ihrer hohen Unlöslichkeit in Wasser meistens als feste Formulierung oral eingenommen werden. Die hier beschriebenen Nanoemulsionen zeigen alle erforderlichen Voraussetzungen für eine effiziente Aufnahme der lipophilen natürlichen bioaktiven Stoffe im Darm. Diese Substanzen sind vollständig in kleinen Öltröpfen gelöst, die sich wiederum in Wasser befinden, was eine Bedingung für die Absorption nach oraler Einnahme ist. Somit wird die Löslichkeit dieser Stoffe um ein Vielfaches erhöht.
  • Die Nanoemulsion enthält folgende Bestandteile:
    • - einen flüssigen Lipidkern (natürliche pflanzliche Öle und/oder Öle mit langkettig ungesättigten Fettsäuren (PUFA)
    • - eine den Kern umgebende kontinuierliche Schale, gebildet aus dem anionischen, membranbildenden Emulgator Imwitor®375 und mindestens einem nicht ionischen PEG-freien (pflanzlichen) Coemulgator
    • - einen oder mehrere lipophile bioaktive pflanzliche Stoffe
    • - Konservierungsstoffe (wie z.B. Alkohol, Propylenglykol oder Sorbate)
  • Imwitor® 375 (E 472b/c) von IOI Oleo ist ein anionischer Emulgator für O/W-Emulsionen. Es ist ein teilweise neutralisierter Ester von Mono- und Diglyceriden ungesättigter Speisefettsäuren (Sonnenblume) mit Zitronensäure und Milchsäure mit einem HLB-Wert von 10-12 (hydrophiliclipophilic-Balance). Es ist 100% natürlich, vegan und frei von Palmderivaten.
  • Als Co-Emulgatoren eingesetzt werden z.B. Ethylester oder Mono- bzw. Diglycerylester oder Zuckerester (Sucroseester) mit ungesättigten, langkettigen Fettsäuren (E 471-E 473).
  • Die Menge an membranbildendem Emulgator Glyceryl Citrate / Lactate / Linoleate / Oleate (Imwitor 375) beträgt zwischen 3 und 10 Gew.-% und die des Coemulgators zwischen 1 und 5 Gew.-%. Beide Komponenten bilden die Schale, die den flüssigen Lipidkern umgibt.
  • Der Ölkern enthält vorzugsweise natürliche pflanzliche Öle und in ihm die gelösten lipophilen Wirkstoffe. Dabei beträgt der Ölkern bevorzugt zwischen 10 und 25% bezogen auf die Gesamtformulierung und die der membranbildenden Komponenten zwischen 5 und 15%.
  • Die Nanoemulsion kann einen und / oder mehrere lipophile bioaktive natürliche (nicht tierische) Wirkstoffe enthalten. Dazu gehören besonders die sekundären Pflanzenstoffe wie: Terpinoide (z.B. Boswellinsäure AKBA) oder Cannabinoide (z.B. Cannabidiol) oder Flavonoide wie Polyphenole (z.B. Curcumin) und die glykosidische Verbindungen (z.B. Quercetin) oder Phytosterole (wie ß-Sitosterol), oder Carotinoide (z.B. Lutein) oder Alkaloide (z.B. Capsaicin) oder weitere fettlösliche pflanzliche Inhaltsstoffe. Ferner können die Nanoemulsionen auch natürliche hydrophobe bioaktive Stoffe beinhalten, die aus Algen, Flechten, Pilzen oder Bakterien gewonnen werden.
  • Ein besonderer Schwerpunkt liegt in den Verkapselungen von pflanzlichen Wirkstoffen, die der Schmerzlinderung und Entzündungshemmung dienen sowie deren Einsatz bei chronischen Erkrankungen (wie z.B. Osteoarthritis und rheumatische Arthritis, Mutiple Sklerose, chronische Kolitis und Morbus Crohn, Asthma und zur Unterstützung in der Krebstherapie)
  • Dabei hervorzuheben ist die Erhöhung der Wasserlöslichkeit solcher Substanzen durch die Verkapselung der Stoffe in die Nanoemulsion: z.B. (Tetrahydrofuran (Faktor > 5000), Boswellinsäure AKBA (Faktor > 22.000) und Cannabidiol (Faktor 50.000).
  • Bevorzugt enthält die Nanoemulsion noch einen Stabilisator (z.B. Alkohol oder Propylenglykol) in Höhe von 5-15% auf die Gesamtformulierung und ist damit als konservierungsmittelfrei anzusehen.
  • Die Teilchengröße der Vesikel sollte nicht größer als 400 nm sein, damit sie die Poren der Mukosa durchdringen kann, um eine optimale Absorption zu erzielen.
  • Die Lipidvesikel liegen in einer wässerigen Dispersion vor, sodass die eingeschlossenen lipophilen Wirkstoffe in höherer Konzentration pur oder einfach verdünnt mit wasserbasierten Getränken eingenommen werden können.
  • Mikroskopisch lassen sich die Unterschiede einer reinen Wirkstoff-Öllösung und einer Wirkstoff-Nanoemulsion nach Zugabe in einem klaren wässerigen Getränk aufzeigen. Im Lichtmikroskop sind bei einer Vergrößerung von 40x10 (400-fach) deutlich die Öltropfen mit dem Wirkstoff im Wasser erkennbar und es kommt nach 30 Minuten zu einer markanten Phasentrennung zwischen der Wirkstoff-Öllösung und dem Wasser (oben Öl-Wirkstoff und untern Wasser). Die kleinen Partikel der Nanoemulsion sind mikroskospisch nicht erkennbar (einheitliches Bild) und die homogene - Dispersion bleibt über einen langen Zeitraum stabil (> 12 Monate bei Raumtemperatur keine Phasentrennung). Wie das Fett in der Milch verteilen sich die Nanovesikel völlig gleichmäßig im Wasser.
  • Die hier beschriebenen Nanoemulsionen können auch in kalten Tees oder Fruchtsäften einfach zu sich genommen werden. Ein öliger Eindruck und Geschmack wird völlig vermieden.
  • Im Folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung anhand von drei Ausführungsbeispielen, die nicht als einschränkend zu verstehen sind, demonstriert werden.
  • Beispiel 1: Verkapselung von Cannabidiol
    1. a) 0.5 g Cannabidiol-Pulver (>98%) in 12 g Ethanol vollständig bei 40°C lösen
    2. b) 3.5 g Imwitor 375 und 1.5 g Glyceryl-Monooleate werden zugegeben und unter Wärme bei 55°C vollständig gelöst
    3. c) 12.0 g Rapsöl zugeben und mischen bis klare Lösung
    4. d) 70.5 g Wasserphase vorsichtig tropfenweise unter Homogenisieren zufügen
  • Die Prä-Emulsion dann einmal bei 800 bar hochdruckhomogenisieren
    Es ergeben sich negativ geladene Vesikel (-48 mV) mit einer Teilchengröße von 159 nm
  • Die Nanoemulsion ist in ihrer Teilchengröße bei den Temperaturen von 4°C, Raumtemperatur und 40°C über den Zeitraum von 3 Monaten stabil.
  • In wässerigen Lösungen zeigt das Cannabidiol eine große Instabilität. Der Gehalt an Cannabidiol wurde in 2 unterschiedlichen Formulierungen mittels HPLC bei 3 Temperaturen bestimmt.
  • Formulierung 1: 0.1 mg Cannabidiol / ml PBS + 6% Brij 98
    Formulierung 2: 5.0 mg Cannabidiol / ml Nanoemulsion-Dispersion
    CBD-Gehatt (%) CBD/PBS/Brij 98 CBD-Nanoemulsion
    Tag-1 (40C) 100 ± 2.1 100 ± 2,4
    Tag-7 (4°C) 72,8 ± 1,9 98,4 ± 3,1
    Tag-1 RT 100 ± 2,1 100 ± 2,4
    Tag-7 RT 10,3 ± 3.8 91,8 ± 2,9
    Tag-1 (40°C) 100 ± 2,1 100 ± 2,4
    Tag-7 (40°C) 2,1 ± 1,4 94,2 ± 3,5
  • Die Bioverfügbarkeit von CBD wird auf 6% geschätzt, was auf seine geringe Wasserlöslichkeit zurückzuführen ist, gemessen bei 0,1 µg / ml (Mannila et al.; European. J. Pharmaceutical Science 26 (2005) 71-77).
  • Durch die Verkapselung von Cannabidiol in die Nanoemulsion wird die CBD-Menge in der wässerigen Dispersion um den Faktor 50.000 erhöht. Durch die kleine Teilchengröße der Vesikel von < 200 nm kann das gelöste CBD gut die Mukosa des Darms überwinden und so vom Körper aufgenommen werden.
  • Beispiel 2: Verkapselung der Boswellinsäure AKBA
  • Eine Übersicht über die vielseitigen Wirkungen wird in dem Buch „Weihrauch - Anwendung in der westlichen Medizin“ von Hermann Ammon wiedergegeben.
    1. a) 3.00 g Weihrauchextrakt (AKBA > 30%) in 15 g Propylenglycol vollständig bei 40°C lösen
    2. b) 3.85 g Imwitor 375 und 1.65 g Diglyceryl-Monooleate werden zugegeben und unter Wärme 55°C vollständig gelöst
    3. c) 15.00 g Rapsöl zugeben und mischen bis homogene Lösung
    4. d) 61.50 g Wasserphase vorsichtig tropfenweise unter Homogenisieren zufügen
  • Die Prä-Emulsion dann einmal bei 800 bar hochdruckhomogenisieren.
    Es ergeben sich negativ geladene Vesikel (-43 mV) mit einer Teilchengröße von 175 nm
  • Die Nanoemulsion ist in ihrer Teilchengröße bei den Temperaturen von 4°C, Raumtemperatur und 40°C über den Zeitraum von 3 Monaten stabil.
  • Durch die Verkapselung der entzündungshemmenden und entzündungsauflösenden Boswellinsäure AKBA (1%) in die Nanoemulsion wird die AKBA-Menge in der wässerigen Dispersion um den Faktor >22.000 erhöht.
  • Eine Patientin mit einem akuten Gichtanfall nahm über einen Zeitraum von 6 Wochen morgens und abends je 1 ml mit der AKBA-haltigen Nanoemulsion ein statt des verschriebenen Kortisonpräparats. Die Schmerzen ließen nach 6 Tagen nach und der Wert des C-Proteins (Protein, das als Entzündungsparameter gilt) wurde von 37.0 mg/ml auf 4.5 mg/ml gesenkt.
  • Beispiel 3: Verkapselung von Tetrahydrocurcumin
  • Eine Einstufung und Übersicht über die vielseitigen Wirkungen von Curcuminn wird vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukten (02/2020) wiedergegeben.
    1. a) 3.00 g Tetrahydrocurcumin + 0.2 g Tocopherol in 12 g Ethanol vollständig bei 50°C lösen
    2. b) 3.85 g Imwitor 375 und 1.65 g Glycerylmonooleate werdenzugeben und unter Wärme 55°C vollständig gelöst
    3. c) 10.00 g Rapsöl zugeben und mischen bis homogene Lösung
    4. d) 69.30 g Wasserphase vorsichtig tropfenweise unter Homogenisieren zufügen
  • Die Prä-Emulsion dann einmal bei 800 bar hochdruckhomogenisieren.
    Es ergeben sich negativ geladene Vesikel (-44 mV) mit einer Teilchengröße von 201 nm
  • Figurenliste
    • . Lipid-Nanovesikel können in die Schleimhaut eindringen und durch sie transportiert werden. Große Partikel werden nicht verdaut, sondern ausgeschieden
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2020/044118 [0014]
    • WO 2020/081550 [0014]
    • WO 2020/212976 [0014]
    • WO 2020/236798 [0014]
    • WO 2021/046189 [0014]
    • WO 2021/116834 [0014]
    • US 2022/0054414 [0014]
    • EP 2658610 [0017]
    • US 9161921 [0017]

Claims (8)

  1. Nanoemulsion bestehend aus: - einem flüssigen Lipidkern enthaltend mindestens einen lipophilen natürlichen bioaktiven Wirkstoff - eine den Kern umgebende kontinuierliche Schale, gebildet aus dem membranbildenden, natürlichen anionischen Emulgator Imwitor 375 (Glyceryl Citrate/Lactate/ Linoleate/Oleate), und einem einkettigen, natürlichen nicht ionischen PEG-freien Coemulgator
  2. Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Größe von 80 bis 400 nm aufweist.
  3. Nanoemulsion nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass der flüssige Lipidkern bestehend ist aus - einer oder mehreren natürlichen Ölkomponenten und - lipophilen natürlichen Wirkstoffen, die in einem oder mehreren Ölen gelöst sind, und vorzugsweise pflanzlichen Ursprungs sind (Phytoceuticals)
  4. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt des flüssigen Lipidkerns in einer Menge von 10 - 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung vorliegt.
  5. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserlöslichkeit des hydrophoben bioaktiven Wirkstoffes durch die Verkapselung mindestens um den Faktor >5000 erhöht wird.
  6. Zubereitung enthaltend die Nanoemulsion nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Endformulierung als wässerige Dispersion vorliegt.
  7. Zubereitung nach Anspruch 6 zur therapeutischen Behandlung oder zur Förderung und Aufrechterhaltung der Gesundheit des menschlichen oder tierischen Körpers nach oraler Einnahme.
  8. Verwendung der in den Ansprüchen 6 bis 7 gekennzeichneten Zubereitung als pharmazeutisches Produkt (z.B. Tropfen, Tinkturen..) oder als Nahrungsergänzungsmittel (Nutriceutical) oder verdünnt in wässerigen Getränken (z.B. Tees, Säften...).
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