TW200302086A

TW200302086A - Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability

Info

Publication number: TW200302086A
Application number: TW091136275A
Authority: TW
Inventors: Joseph Ballard Bogardus; Robert Kevin Perrone; Krishnaswamy S Raghavan; Sailesh A Varla
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-16
Publication date: 2003-08-01
Also published as: HRP20040545A2; PE20030742A1; WO2003053350A3; BR0215184A; AR037951A1; US20030220391A1; CA2470826A1; ZA200404584B; UY27598A1; IL162118A0; IS7306A; CN1606437A; CN1273130C; GEP20063806B; NO20043101L; RS52904A; EP1465618A2; PL374283A1; JP2006501134A; AU2002361701A1

Description

200302086 Μ Β7_ 五、發明説明（1 ) 發明領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關一種口服有效的紫杉烷衍生物之藥學組成物，及其用於抑制哺乳動物宿主之腫瘤生成的用途。本發明之組成物可用於製造可提供具有有效且穩定的口服吸收性之紫杉烷衍生物的藥劑單位，因此可提供具有安全且有效的抗腫瘤治療。發明背景紫杉烷是爲已經證實具有抗腫瘤活性之雙萜（diterpene) 化合物。紫杉烷，例如紫杉醇（paclitaxel) (Taxol®)和去乙醯紫杉醇（docetaxel) (Taxotere®)(—種紫杉醇（paclitaxel)的半合成類似物），在臨床上是有用的抗腫瘤劑，其可藉由微管蛋白的不正常聚合作用和有絲分裂的瓦解之機制而在活體內產生一種胞毒作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述藥劑之供靜脈投服用之調合物的形式可由市面上購買得到。紫杉烷的抗腫瘤活性是非常受投服計劃影響的，且其抗腫瘤活性可藉由延長腫瘤曝露於抗腫瘤劑的時間恧增強。紫杉烷的口服劑量是一種追求充份利用由此投服途徑所得到的潛在治療利益之策略。治療的攝生法可包含在最大耐藥量或附近的情況下延長治療以得到最大的胞毒作用’及在低於最大耐藥量的情況下長期規則性的投藥以協同地利用此藥物之抗血管生成性質，且同時維持一些胞毒作用及可能降低腫瘤的抗藥性的發生。由於許多硏究已顯示紫杉醇（pacHtaxel)基本上不具口服本^^尺度適用中關家縣（CNS ) A4規格（21GX：297公釐） --- -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200302086 A7 B7 五、發明説明（2 ) 活性，因此在調節劑的存在下投服紫杉烷的方法已經硏究係爲一種在口服後增強血漿中紫杉烷的濃度的方法。已有文獻報導，當紫杉醇（paclitaxel)和去乙醯紫杉醇（docetaxel) 以靜脈溶液調合物的形式與已知的（pgp)流出物（efflux)抑制劑（例如環胞菌素A)—起投服時，在口服上述抗腫瘤劑後，紫杉醇（paclitaxel)和去乙醯紫杉醇（docetaxel)之全身的曝露量增力口（S. Broder, et al, US Patent 5,968,972, Oct. 19， 1 999; J. V. Asperen et al, “Enhanced Oral Absorption and Decreased Elimination of Paclitaxel in mice Cotreated with Cyclosporin A”，Clinical Cancer Research，Oct. 1998，Vol. 4，2293-2297; J. M. Terwogt, et al, Lancet, uCo-Administration of cylcosporin enables oral therapy with paclitaxel”，1 998，Vol. 352，pg 2 8 5; J. M· Terwogt et al，Clinical Caner Research, “ Co-Administration of Oral Cyclosporin A Enables Oral Terapy with Paclitaxel”，Nov. 1 999，Vol· 5，pg 3379-3384; C. D· Britten et al, “Oral Paclitaxel and Concurrent Cyclosporin A: Targeting Clinically Relevant Systemic Exposure to PaclitaxelM, Sept. 2000, Vol. 6, pg 3459-3468; L. J. Denis et al, "Bioavailability of Oral Paclitaxel and Concurrent Cyclosporin A: A Dose Escalation and Feasibility Study”, Proceedings of the American Society of Clinical Oncologists, 35Ih Annual Meeting, May 1 5- 1 8, 1 999; Μ. M. Malingre, et al; “Clinical Pharmacology of Oral Paclitaxel in a Dose Escalating Study”，Proceedings of the American Society of 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 7·--— *-«辦衣----Ί--、訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 200302086 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Clinical Oncologists, 35th Annual Meeting, May 1 5- 1 8, 1 999; D. J. Richel et al, "Cyclosporin A Strongly Enhances the Oral Bioavailability of Docetaxel in Cancer Patients”，Proceedings of the American Society of Clinical Oncologists, 3 5th Annual Meeting，May 15-18，1999)。此外，亦請參考已公開之Baker Norton Pharmaceuticals，Inc.之國際專利申請案 W〇 98/53811 。上述之含有調節劑的調合物亦可含有溶劑例如多烷氧化之箆麻油，如已公開之國際專利申請案WO 97/1 5269和WO 0 1/30448，二者均爲 Baker Norton Pharmaceuticals，Inc.之專利案。雖然有關人類臨床試驗的報導揭示根據此方法而經口投服的紫杉烷之血漿濃度，然而其同時亦揭示上述的投藥方法之數個缺點，包含不好的味道、嘔吐、高度患者間的變化性、及吸收率對劑量之非線性反應。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基於增進紫杉烷的口服生物吸收率且同時避免上述之調節劑（例如環胞菌素）的缺點之渴望而激勵了口服有效的類似物的製備。W0 0 1/56565揭示一種此類紫杉烷類似物。W0 0 1/56565所揭示之紫杉烷類似物（如下式I所示）對於不正常的細胞增殖具有顯著的抑制功效且具有治療性質，使其得以治療具有與不正常的細胞增殖相關的病理狀況之患者。此外，上述化合物具有顯著的口服生物吸收率，因此在口服後可產生正面的治療效果。

Baker Norton Pharmaceuticals，Inc.之國際專利申請案 W〇00/78247揭不一種含有紫杉院（例如紫杉醇（paclitaxel)或去乙醯紫杉醇（docetaxel))和載體的口服藥學組成物，其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200302086 A7 B7 五、發明説明（4 ) 載體含有至少30重量％之紫杉烷載體（具至少約10之親核性/ 親脂性平衡値（HLB))和0至70重量％之降低黏度的共增溶劑〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此口服活性紫杉烷類似物作爲抗腫瘤劑的發展和治療用途大幅地決定於是否可得到不僅提供適當的口服生物吸收率且提供可接受之患者間和患者本身之吸收率的變化性的調合物。在口服之後，影響藥物的生物吸收率之因素包含水溶性、胃腸道內之藥物的吸收率、及初次通過（first-pass)作用。當藥物（例如紫杉醇（paclitaxel)或去乙醯紫杉醇 (docetaxel))的水溶性不佳時，藥物的吸收率通常受限於溶解率，因此，藥物溶解的劑型通常提供最佳的口服生物吸收率。然而，通常宜使用固態劑型以改良患者的順從度、遮蔽味道和其他因素。因此，對於可提供更便利的劑型及提供有效且穩定的口服吸收率之化學安定和物理安定之口服有效的紫杉烷的劑型（特別是固態藥劑單位）的需求仍不滿足經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明總論本發明一方面提供一種藥學組成物，其含有抗腫瘤有效量之如式I或Π所示之口服活性紫杉烷衍生物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8- 200302086 A7 B7 OIH"

五、發明説明（5 R' ΝΗ Ο

R

其中R是苯基、異丙基、或第三丁基，R1是-C(0)Rz，其中 Rz 是（CH3)3C〇-、（CH3)3CCH2-、CH3(CH2)3〇-、環丁基、環己氧基或（2-呋喃基），及R2是CH3C(0)-，及一種式I或Π之紫杉烷衍生物之藥學上可接受的增溶劑。增溶劑宜基本上由至少一種下列增溶劑化合物所組成 :(a)聚醚二醇、（b)飽和或未飽和的聚乙二醇化甘油酯、或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟχ 297公釐） — ^ ：—IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 9 - 200302086 Μ Β7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (c)固懸兩性表面活性劑，及任意地，包含（d)非聚醚二醇之醇' (〇多元醇之脂肪酸酯衍生物、（f)非（c)之表面活性劑、 (g)植物油、和（h)礦油、或（d)至（h)之任何混合物。本發明之另一方面提供一種抑制哺乳動物宿主之腫瘤生長的方法，其包含予宿主投服，宜經口投服，腫瘤抑制量之上述的組成物。由下文所提供的實施例可知，本發明之藥學組成物，包含上述式I或II之紫杉烷衍生物之溶液和密封於膠囊的半固態劑型，是藥學上可接受之化學安定和物理安定的，且可提供有效且穩定的口服吸收率。發明之詳細說明上述式I之化合物的製備方法以及使用彼作爲抗腫瘤劑之方法已詳細地揭示於w0 01/56565 °式11化合物亦爲熟悉此項技術人士所習知。式I所示之化合物之較佳體系，包含其藥學上可接受之鹽，係如下表1所示。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10- 200302086 A7 B7 五、發明説明（7 ) ，表丄丄..P服，活i^g-4碳酸甲酯紫杉烷化合物 R R1 R2 la (ch〇3C_ (CH3)3COC(〇）- ch3c(o)〇- lb (ch〇2CH- (ch3)3c〇c(〇）- ch3c(〇）〇- Ic 苯基 (CH3)3CCH2C(〇）- ch3c(〇）〇- Id 苯基環丁基-c(〇）- ch3c(〇）〇- Ie (CH〇3C- 環己基-〇c(〇）- CH3C(〇）〇- If (CH〇3C- (CH3)3CCH2C(〇）- CH3C(0)0- Ig 苯基 (CH3)3C〇C(〇）- CH3C(〇）〇- Ih 苯基 CH3(CH2)3〇C(〇）- CH3C(0)0- Ij (CH3)3C« 環丁基-c(〇）- ch3c(〇）〇- Ik (CH3)3C- (2-呋喃基）C(〇）- CH3C(0)0- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在上文表1所述之化合物（或其藥學上可接受之鹽）之中，特別合宜的是la、If、Ij和Ik。化合物la，3、第三丁基-3’-N-第三丁氧碳基_4-脫乙醯基-3，-脫苯基- 3’-N-脫苯甲醯基-4-0-甲氧羰基-紫杉醇，是最適合於實施本發明之化合物。如上所述，可使用數種不同類型之式I或II之紫杉烷衍生物的增溶劑作爲本發明之組成物的增溶劑。適合的聚醚二醇包含（但不限於）聚乙二醇（PEG)和聚丙二醇。特別合宜的是分子量爲200-8000之PEG (可購自，特別是，Union Carbide和BASF)，其包含在室溫下爲液體者（例如PEG 200-400)和在室溫下爲固體者（例如PEG 600- 8000 等）。有闬的飽和聚乙二醇化甘油酯之代表例包含（但不限於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐） -11 - 200302086 A7 __B7 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )Gelucire® 44/14、Gelucire® 50/13、Gelucire® 53/10等，其在室溫下爲固體；及Labrasol®等，其在室溫下爲液體（均可購自 Gattefosse Corp. Westwood，New Jersey)。適合之未飽和聚乙二醇化甘油酯包含Labrafil® M1944CS等（亦可購自 Gattefosse Corp.) ° 本發明之組成物宜使用飽和聚乙二醇化甘油酯（例如 Gelucire®)，其可藉由天然油與PEG之醇解反應而製得。飽和聚乙二醇化甘油酯是爲長鏈（(：8至C!〇脂肪酸之單-、二-、和三-甘油酯和聚乙二醇單-、二-酯的混合物，其係藉由氫化植物油與相對分子量爲200-2000 (主要是1 500)的聚乙二醇之部份醇解反應而製得，或者藉由飽和脂肪酸與相對分子量爲200-2000 (主要是1 500)的聚乙二醇之酯化反應而製得。 Gelucire®爲兩性材料，其具表面活性且分散於水性介質中以形成微膠粒（micelles)、微球（microscopic globules)或小囊 (vesicles)，其中所倂入的藥物在與水性環境（例如胃腸道）接觸時受到保護而免於發生大量沉澱的現象。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Gelucire®之確認以其熔點/HLB値爲基準，HLB値越高表示水溶性越高。較適宜的飽和聚乙二醇化甘油酯之特性進一步說明如下：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公嫠） -12- 200302086 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Gelucire© 35/10 羥基値 70-90mg KOH/g (標稱値 70mg KOH/g) 皂化値 1 20- 1 34mg K〇H/g(標稱値 134mg KOH/g) 脂肪酸組成辛酸（C8) l-7%(標稱値 2.1%) 癸酸（C10) 1-7%(標稱値2.2%) 月桂烷酸（C12) 31-41%(標稱値 35.4%) 肉豆蔻酸（C14) 7-17%(標稱値 12.9%) 棕櫚酸（C16) 12-22%(標稱値 20.7%) 硬脂酸（C18) 23-33 %(標稱値26.2%)

Gelucire® 44/14 羥基値 30-50 mg KOH/g 皂化値 76-90 mg KOH/g 脂肪酸組成辛酸（C8) 4-10% 癸酸（C10) 3-9% 月桂烷酸（C12) 40-50% 肉豆蔻酸（C14) 14-24% 棕櫚酸（C 16) 4-14% 硬脂酸（C18) 5 -1 5 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -13- 200302086 A7 ___B7 五、發明説明（10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Gelucire® 46/07 羥基値 65-85mg KOH/g (標稱値 70 mg KOH/g) 皂化値 126- 140mg K〇H/g (標稱値 139mg K〇H/g) 脂肪酸組成辛酸（C8) < 3%(標稱値 < 0.1%) 癸酸（C10) < 3%(標稱値 < 0.1%) 月桂烷酸（C12) < 5%(標稱値0.9%) 肉豆蔻酸（C14) < 5%(標稱値1·4%) 棕櫚酸（C16) 40-50%(標稱値 44%) 硬脂酸（C18) 48-58%(標稱値 52·8%)

Gelucire® 50/13 羥基値 36-56mg ΚΟΗ/g (標稱値 52mg K〇H/g) 皂化値 67-81mg K〇H/g (標稱値 74mg K〇H/g) 脂肪酸組成辛酸（C8) < 3%(標稱値0.2%) 癸酸（C10) < 3%(標稱値0.2%) 月桂烷酸（C12) < 5%(標稱値2.2%) 肉豆蔻酸（C14) < 5%(標稱値1.8%) 棕櫚酸（C 16) 40-50%(標稱値 42·5%) 硬脂酸（C18) 48-58%(標稱値 52.6%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -14- 200302086 A7 B7 五、發明説明（n)

Gelucire® 53/10 羥基値 25-45mg K〇H/g (標稱値 35mg KOH/g) 皂化値 98-112mg K〇H/g (標稱値 104mg K〇H/g) 脂肪酸組成辛酸（C8) < 3%(標稱値 < 0.1%) 癸酸（C10) < 3%(標稱値0.1%) 月桂烷酸（C12) < 5%(標稱値0.4%) 肉豆蔻酸（C14) < 5%(標稱値1.0%) 棕櫚酸（C16) 40-50%(標稱値 43%) 硬脂酸（C18) 48-58%(標稱値 54·2%) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用於本發明之組成物的Gelucire®的種類的選擇係根據例如所欲之藥物溶解度/充塡和釋出量變曲線等因素。較宜與紫杉烷衍生物一起倂入半固態基質以供密封於膠囊用之飽和聚乙二醇化甘油酯之一是Gelucire® 44/1 4，其可賦予紫杉烷適當的溶解度且使之中等/快速地釋出和溶解於水性介質中。可使用其他等級的Gelucire或不同Geluche性質之組合以改良其釋出和溶解態樣以使在紫杉烷的投藥頻率較低的情況下得到更具持釋性的釋藥作用。實施本發明時所用之固態兩性表面活性劑在室溫下爲固體’其特徵在於同時具有斥水性和親水性的成份，使具有形成微膠粒（micelles)之表面活性，如此使所倂入的藥物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -15- 200302086 A7 _B7_ 五、發明説明（12) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在與水性環境（例如胃腸道）接觸時受到保護而免於發生大量沉澱的現象。較佳的固態兩性表面活性劑包含（但不限於）選自下列者：經羥基取代之聚乙二醇的硬脂酸酯，例如聚乙 —醇 660 12 -羥基硬脂酸酯（購自 BASF Corp·，Ludwigshafeη, Germany，商品名Solutol® HS 15)，和聚乙二醇之α-生育酚-聚乙烯琥珀酸酯（亦稱爲PEG化的α-生育酚衍生物），例如聚乙二醇- 1000-琥珀酸酯（購自Eastman Chemical Co.， Kingsport，Tennessee，商品名 TPGS 1000)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製增溶劑的任選成份包含：非聚醚二醇之醇，例如單元醇類（乙醇、2-(2·乙氧基乙氧基）乙醇（Transcutol®，購自 Gattefosse Corp·)和苄醇），以及單體多元醇類（丙二醇、甘油等）；多元醇的脂肪酸衍生物，例如中等鏈長的脂肪酸單甘油酯、二甘油酯（例如Capmul MCM，購自Abitech Corp.， Janesville，WI)、三甘油酯和其混合物（例如Miglyol® 80 8、 Miglyol® 810、Miglyol® 812、Miglyol® 818等，購自 Sasol Chemical Industries-North America，Cranford，NJ);非上述固態兩性表面活性劑之表面活性劑，例如選自下列者：聚氧乙烯箆麻油衍生物（例如聚氧乙烯甘油三篦麻酸酯或聚乙二醇3 5篦麻油或Cremophor® EL，聚氧乙烧甘油氧基硬脂酸酯或聚乙二醇40氫化Μ麻油或Cremophor® RH 40，聚乙二醇 60氫化麓麻油或Cremophor® RH 60等（購自BASF Corp.， Ludwigshafen，Germany))，山梨糖醇酐的脂肪酸部份酯的聚氧乙烯衍生物（例如聚氧乙烯20山梨糖醇酐單月桂酸酯或 Tween® 20'聚氧乙烯40山梨糖醇酐單棕櫚酸酯或Tween® 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210父29<7公釐） " ~ -- -16- 200302086 A7 B7 五、發明説明（13) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40、聚氧乙烯60山梨糖醇酐單硬脂酸酯或Tween® 60、聚氧乙烯80山梨糖醇酐單油酸酯或Tween® 80等），呈嵌段共聚物形式之丙二醇的聚氧化烯衍生物（例如Polaxamer 182LF 或 Pluronic® F62、Polaxamer 188 或 Pluronic® F68、 Polaxamer 33 8或 Pluronic® F108、Polaxamer 407或 Pluronic® F127等（購自 BASF Corp·，Ludwigshafen，Germany))，聚氧乙二醇硬脂酸酯（例如PEG_6硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯NF、聚氧乙基50硬脂酸酯NF、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯等），山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如山梨糖醇酐月桂酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐棕櫚酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯等），和卵磷脂；植物油（例如大豆油、橄欖油、花生油和葵花油）；及礦油。經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁本文所述之藥學組成物可製成各種劑型，包含溶液和密封於膠囊的固體或半固體形式，如下文所例示。溶液可以半固體或固體基質的形式密封於膠囊中，而其中膠囊係由各種包含（但不限於）明膠、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、纖維素、甲基纖維素、澱粉等之材料所製成。膠囊材料可爲軟質或硬質。所得之劑型是藥學上可接受的、化學和物理上安定的、且可提供紫杉烷衍生物有效且穩定的吸收率〇劑型的成份之選擇主要受到紫杉烷衍生物在組成增溶劑的成份中之溶解度的影響。爲了避免在典型的長期貯存本紙張尺度遍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 200302086 A7 B7 五、發明説明（14) 的條件下（例如5 °C至30 °C)之紫杉烷衍生物的沉澱，紫杉烷於各個劑型組成物中的濃度（或塡充百分比）宜保持低於飽和溶解度（當劑型在室溫下呈液體狀態時保持在室溫下，或保持在使劑型中之在室溫下呈半固態的固體成份熔化的溶液溫度下）。表2表示化合物la於各種組成成份中的溶解度。當爲封膠的劑型時，強度（每個膠囊中藥物的mg數）可藉由改變塡充組成物中藥物的濃度或者維持藥物濃度不變但改變塡入膠囊中的組成物的量而達成。本發明之組成物的各種劑量單位（不論其物理形態）通常含有約2至約50.0 mg之口服活性的紫杉烷衍生物，其中以約5.0至約25.0 mg爲佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 200302086 五、發明説明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表2 晶狀化合物la於各種生物吸收率增強劑成1 分中的溶解度載體（溫度）化合物la溶解度水（24 土 3。〇 ~0·007 mg/mL 乙醇，USP (24 土 3。〇〜200 mg/mL 丙二醇（24 ± 3。〇〜40 mg/mL 聚乙二醇 400 (24 士 3 °C) 〜125 mg/mL 聚乙二醇 1450 (70 °C) 〜70 mg/mL 75 %聚乙二醇 400/25 % Tween 80 (24 ± 3 °C) 〜100 mg/mL Gelucire 44/14 (50 0C) 〜30 mg/mL TPGS 1000[維生素E PEG1000琥珀酸酯] (50°〇〜25 mg/mL Solutol HS 50 (50°〇〜80 mg/mL 50% PEG 400/50% Gelucire 44/14(50 °C) 〜80 mg/mL 50% PEG 400/50% TPGS 1000 (50 °C) 〜80 mg/mL 25%PEG 400/2 5 %PEG 145 0/5 0 %Gelucire 44/14 (60°C) 〜80 mg/mL 25%PEG 400/25%PEG 1450/50%TPGS 1000 (60 °C) 〜80 mg/mL 25%PEG 400/25%PEG 1450/50%Tween 80 (60 °C) 〜80 mg/mL 28%PEG 400/56%PEG 1450/1 2%Tween 80 (60 °C) 〜80 mg/mL 50% PEG 1450/50% Gelucire 44/14 (70 °C) 〜70 mg/mL 50-90% PEG 1450/Tween 80 (70 °C) 〜70 mg/mL 50%PEG 3350/50%Gelucire 44/14(70 °C) 〜60 mg An L 50-90% PEG 3350/Tween 80 (70 °C) 〜60 mg/mL 50%PEG 4000/50%Gelucire 44/14(70 °C) 〜60 mg/mL 50-90% PEG 4000/Tween 80 (70 °C) 〜60 mg/mL (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19 - 200302086 A7 B7 五、發明説明（16) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 紫杉烷於劑型中的量爲約1至20重量％，宜爲約4至10重量％。於較佳的組成物中，一或多種劑型中各種平均分子量之聚醚二醇增溶劑化合物（例如PEG 300、PEG 400、PEG 1 45 0、PEG 335 0等）的總量爲約10至約99重量％，宜爲約15至 60重量％。除此之外，或者取代聚乙二醇，劑型中可存在有總量爲約10至約99重量％，宜爲約15至60重量％，具有兩性性質之一或多種聚乙二醇化甘油酯增溶劑化合物（例如 Gelucire® 44/14、Gelucire® 50/13、Gelucire® 53/10等）。除此之外，或者取代聚醚二醇和聚乙二醇化甘油酯，劑型中可存在有總量爲約10至約99重量％，宜爲約15至60重量％，一或多種固態兩性表面活性劑（例如Solutol® HS 15 (即聚乙二醇660 1 2-羥基硬脂酸酯或聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯）及/ 或PEG化的α-生育酚衍生物例如TPGS 1000 (即維生素E聚乙二醇- 1000-琥珀酸酯或維生素E PEG 1000琥珀酸酯））。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳的組成物亦包含總量爲約5-25重量％之一或多種其他的表面活性劑，例如聚氧乙烯箆麻油衍生物（例如聚氧乙烯甘油三箆麻酸酯或聚乙二醇35箆麻油或Cixmophor® EL 等）、及/或山梨糖醇酐衍生物（例如聚氧乙烯80山梨糖醇酐單油酸酯或Tween® 80等）及/或聚氧乙二醇-聚氧丙二醇嵌段共聚物（例如 Polaxamer 182LF 或 Pluronic® F62等）。本發明之組成物當與紫杉烷衍生物本身相比較時，如下文所提供的實施例所示，實質上增進式I或II所示之口服活性紫杉烷衍生物的吸收率，且展現相當低之患者間和患者本身之吸收率的變化性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -20- 200302086 A7 ___B7 五、發明説明（17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑型可任意地含有用於安定紫杉烷衍生物之藥學上可接受的酸，包含無機酸和有機一-、二-或三元-羧酸。吾人出乎意料之外地發現，於化合物la之各種溶液、半固態和固態組成物中添加有機或無機酸可顯著地增進呈溶液形式（溶液劑型形式或在塡入膠囊之前的溶液形式）或半固態和固態調合物形式之組成的安定性。添加至劑型中以安定紫杉烷衍生物之酸可爲藥學上可接受之無機酸（例如鹽酸等）或有機一-、二-或三元-羧酸（例如醋酸、抗壞血酸、檸檬酸、甲烷磺酸、酒石酸等）或其組合。適合於此目的之藥學上可接受的酸及其有效增進化合物la的貯存安定性之含量係如下文所述。其他之可存在於本發明之組成物中的成份包含，例如用以安定紫杉烷衍生物之藥學上可接受的抗氧化劑（例如抗壞血酸、BHA、BHT、維生素E、維生素E PEG 1 000琥珀酸酯等）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製至少一種或多種沉澱抑制劑，例如各種分子量之聚乙烯吡咯烷酮（PVP或povidone)聚合物（例如聚乙烯吡咯烷酮 1〇2-18，平均分子量10,000，聚乙烯吡咯烷酮〖3 0-18，平均分子量40,000等）；或水溶性纖維素醚衍生物（例如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素等）。添加的水，用以改良組成物與硬或軟質膠囊殼的相容性如此以增強物理安定性。添加水是特別有利於含有聚乙二醇的組成物，例如，由於吸濕性（例如聚乙稀）’該組成物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） -21 - 200302086 A7 B7 五、發明説明（18) 容易吸取膠囊殼的水份。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甘油或其他適合的塑化劑，當密封於軟質明膠膠囊時，用以改良物理安定性。其他有關實施本發明之細節詳述於下列實施例中，其僅供說明之用，決不用於限制本發明。實例1 (膠囊）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將化合物la加至內含有聚乙二醇400、預熔化的聚乙二醇1450和預熔化的Gelucire 44/14之批次槽內，並在約65 °C 下混合以溶化藥物以得到4重量％之溶液。分別將5 0、1 2 5和 625 mg溶液塡入#2、#1和#0號灰色不透明硬質明膠膠囊殼內而分別得到每個膠囊之劑量強度爲2、5和25 mg紫杉烷衍生物的劑型。將每個膠囊體貯存在室溫下約30-60分鐘以固化充塡物後，將膠囊蓋置於膠囊體上。膠囊的建議貯存條件是在15-25 °C (59-77 °F)的受控室溫下貯存12個月。劑型在長期貯存期間展現高度有效的回收率、快速溶解性、和維持優良的化學、物理和溶解安定性，包含無證據顯示半固態基質中的藥物產生結晶。水溶性的硏究（不加表面活性劑）顯示半固態基質腐蝕至非常細微的分散物而不是微粒懸浮液。將膠囊投服予第I期臨床硏究的癌症患者以測試口服後之各種活體內參數，例如涵蓋不同劑量範圍及投服計劃之安定性和藥物動力學量變曲線，包含生物吸收率、患者本身和患者間的變化性。絕對口服生物吸收率係藉由經口投服50 mg劑量之膠囊調合物（即二個25 mg強度膠囊）且本紙張尺度適國家標準（CNS ) M規格（2丨〇x 297公釐） — " -22- 200302086 A7 ___B7 五、發明説明（19) 同時經靜脈投服25 mg劑量之含有13C-標記的藥物之溶液調合物而達成。所顯示之絕對口服生物吸收率（F)是爲6個患者藥物動力學量變曲線的平均値。根據各個調合物之2 mg和 2 5 mg強度膠囊之相對應的活體外溶解度量變曲線，當投服 2 mg或5 mg強度膠囊而得相同的劑量時（即25個2 mg強度膠囊或1 0個5 mg強度膠囊以投服總共50 mg劑量之化合物 la)，則預估絕對口服生物吸收率會相當。同樣地情況亦出現於實例1的調合物所測量得到的變化係數（c.v.)，其中變化係數（c.v.)係藉由下列方式獲致：將絕對口服生物吸收率的平均値除以標準差，接著乘以100而得百分比。 I丨 — ^ 辦衣 ^1T, ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -23- 200302086

7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（20) 組成物A 組成物B 組成物C 成份每個膠囊含量(mg) 總百分比每個膠囊含量(mg) 總百分比每個膠囊含量(mg) 總百分比化合物la 2.0 4.0% 5.0 4.0% 25.0 4.0% PEG 400 12.0 24.0% 30.0 24.0% 150.0 24.0% PEG 1450 12.0 24.0% 30.0 24.0% 150.0 24.0% Gelucire 44/14 24.0 48.0% 60.0 48.0% 300.0 48.0% 總計 50.0 50.0% 125.0 100.0% 625.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 24% C.V.(變化係數） 45% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 200302086 A7 B7 五、發明説明（21) 實例2 (膠囊） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物la加至內含有聚乙二醇400、Tween® 80和預熔化的聚乙二醇1450之批次槽內，並在約65 °C下混合以溶化藥物以得到4重量％之溶液。將625 mg溶液塡入#〇號灰色不透明硬質明膠膠囊殼內而使得到膠囊之劑量強度爲25 mg 紫杉烷衍生物的劑型。將膠囊體貯存在室溫下約30-60分鐘以固化充塡物後，將膠囊蓋置於膠囊體上。膠囊的建議貯存條件是在15-25 °C (59-77 °F)的受控室溫下貯存12個月。劑型在長期貯存期間展現高度有效的回收率、快速溶解性、和維持優良的化學、物理和溶解安定性，包含無證據顯 75丰固恶基質中的藥物產生結晶。水溶性的硏究（不加表面活性劑）顯示半固態基質腐蝕至非常細微的分散物而不是微粒懸浮液。將膠囊投服予第I期臨床硏究的癌症患者以測試口服後之各種活體內參數，例如涵蓋不同劑量範圍及投服計劃之安定性和藥物動力學量變曲線，包含生物吸收率、患者本身和患者間的變化性。絕對口服生物吸收率和變化係數是根據實例1所述之方法檢測。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇>< 297公釐） -25- 200302086

五、發明説明（22) 組成物 D 成份每個膠囊含量（mg) 總百分比化合物la 25.0 4.0% PEG 400 175.0 28.0% PEG 1450 350.0 56.0% Tween 80 75.0 12.0% 總計 625.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 23% C.V·(變化係數） 30% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 (膠囊）將化合物la加至內含有聚乙二醇400、預熔的聚乙二醇 1450和預溶的Gelucire® 44/14之批次槽內，並於約65 °C的溫度下混合以溶化藥物及以得到4重量％的溶液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將500 mg溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內而得每個膠囊之劑量強度爲20 mg紫杉烷衍生物的劑型。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。於2隻狗分別投服約2 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。絕對口服生物吸收率和變化係數係根據實例1之方法測量。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 200302086 B7 五、發明説明（23) 組成物E 成份含量（mg) 總百分比化合物la 20.0 4.0% PEG 400 120.0 24.0% PEG 1450 120.0 24.0% Gelucire 44/14 240.0 48.0% 總計 500.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 29% C.V·(變化係數） 19% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 (膠囊）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10重量％之化合物la在約65 °C的溫度下溶於預熔的 Gelucire® 44/14中。將溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。於3隻狗分別投服約3 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物la於PEG 400 所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 200302086

五、發明説明（24) 組成物F 成份含量（mg) 總百分比化合物la 30.0 10% Gelucire 44/14 270.0 90.0% 總計 300.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 32.7% C.V.(變化係數） 2% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5 (膠囊）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10重量％之化合物la在約65 °C的溫度下溶於預熔的 Solutol HS 15中。將溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。於3隻狗分別投服約3 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物la於PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 200302086 A7 B7 五、發明説明（25) 組成物G 成份含量（mg) 總百分比化合物la 30.0 10% Solutol HS 15 270.0 90.0% 總計 300.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 42.8% C.V.(變化係數） 44% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例6 (膠囊） 10重量％之化合物la在約65 °C的溫度下溶於預熔的 TPGS 1000 (維生素E PEG 1 000琥珀酸酯）中。將溶液塡入#1 號灰色不透明硬質明膠膠囊內。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。於3隻狗分別投服約3 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物la於PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公f ) -29- 200302086

五、發明説明（26) 組成物Η 成份含量（mg) 總百分比化合物la 30.0 10% TPGS 1000 270.0 90.0% 總計 300.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 33.6% C.V.(變化係數） 8% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例7 (膠囊）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4重量％之化合物la在約65 °C的溫度下溶於PEG 400和預熔的Gelucire 44/14之混合物中。將溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。於3隻狗分別投服約2 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物la於PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -30- 200302086 A7

7 B 五、發明説明（27) 組成物I 成份含量（mg) 總百分比化合物ia 20.0 4.0% PEG 400 240.0 48.0% Gelucire 44/14 240.0 48.0% 總計 500.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 31.3% C.V·(變化係數） 4% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例8 (膠囊） 4重量％之化合物la在約65 °C的溫度下溶於PEG 400和預熔的TPGS 1000 (維生素E PEG 1000琥珀酸酯）之混合物中。將溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前’先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。於3隻狗分別投服約2 mg/kg 之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算値’並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物1a於PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） -31 - 200302086 A7 B7 五、發明説明（28) 組成物J 成份含量（mg) 總百分比化合物la 20.0 4.0% PEG 400 240.0 48.0% TPGS 1000 240.0 48.0% 總計 500.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 24.3% C.V.(變化係數） 10% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例9 (溶液） 4 mg/mL 之化合物 la 溶於 75% PEG 400/25% Tween 80 ( 藉由通過離子交換樹脂而除去雜質）。於3隻狗分別經口餵食溶液約2 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物Ia於PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。本紙張尺度適用中國國家樣準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -32- 200302086 A7

7 B 五、發明説明（29) 組成物K 成份含量化合物la 6.0 mg Tween 80 0.25 mL PEG 400 加至1.0 mL 總計 1.0 mL 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 29.3% C.V·(變化係數） 10% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例10 (溶液） 6 mg/mL之化合物la溶於PEG 400中。於3隻狗分別經口餵食溶液約3 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物1a於 PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、乂29<7公釐） -33 - 200302086 A7 B7 五、發明説明（30) 組成物L __ 成份含量 _ 化合物la 6.0 mg PEG 400 加至 1.0 mL__ 總計 1.0 mL 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 15.6% __ C.V.(變化係數） 45% _一 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貫) 實例11 (溶液） 6 mg/mL之化合物la溶於Labrafil M1944CS (未飽和聚乙二醇化的甘油酯）中。於3隻狗分別經口餵食溶液約3 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物la於PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 200302086 A7 B7 五、發明説明（31) 組成物Μ __ 成份含量化合物la 6.0 mg Labrafil M1944CS 加至1·0 mL 總計 1.0 mL 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 8.6% C.V.(變化係數） 27% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例12 (溶液） 4 mg/mL 之化合物 la 溶於 75% PEG 400/25% Cremoplior EL (藉由通過離子交換樹脂而除去雜質）。於3隻狗分別經口餵食溶液約2 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物Ia於PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 200302086

五、發明説明（32) 組成物N 成份含量化合物la 6.0 mg Cremophor EL 0.25 mL PEG 400 加至1.0 mL 總計 1.0 mL 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 7.5% C.V·(變化係數） 2% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例13 (膠囊）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將化合物II加至內含有預熔的Gelucire® 44/14之批次槽內’並於約65 °C的溫度下混合以溶化藥物及得到20% w/w的溶液。將25 0 mg溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內而得每個膠囊之劑量強度爲50 mg化合物II的劑型。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。在5和25 °C下長期貯存期間此劑型維持快速且完全溶解的性質及優良的化學和物理安定性。本、紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） -36 - 200302086 A7 ____B7 五、發明説明（33) 組成物〇成份每個膠囊含量（mg) 總百分比化合物II 50.0 20.0% Gelucire 44/14 200.0 80.0% 總計 250.0 100.0% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例14 (膠囊）將化合物II加至內含有預熔的Gelucire® 44/14和 Cremophor EL (藉由通過離子交換樹脂而除去雜質）之批次槽內’並於約65 °C的溫度下混合以溶化藥物及得到20% w/w的溶液。將250 mg溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內而得每個膠囊之劑量強度爲50 mg化合物II的劑型。在將蓋•子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。在5和25 °C下長期貯存期間此劑型維持快速且完全溶解的性質及優良的化學和物理安定性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組成物P 成份每個膠囊含量（mg) 總百分比化合物II 50.0 20.0% Gelucire 44/14 150.0 60.0% Cremophor EL 50.0 20.0% 總計 250.0 100.0% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 200302086 A7 B7 五、發明説明（34) 實例15 (膠囊） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物II加至內含有預熔的Gelucire® 44/14和預熔的Solutol HS 15之批次槽內，並於約65 °C的溫度下混合以溶化藥物及得到20% w/w的溶液。將250 mg溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內而得每個膠囊之劑量強度爲50 mg化合物II的劑型。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。在5和25 °C下長期貯存期間此劑型維持快速且完全溶解的性質及優良的化學和物理安定性。組成物Q 成份每個膠囊含量（mg) 總百分比化合物II 50.0 20.0% Gelucire 44/14 150.0 60.0% Solutol HS 15 50.0 20.0% 總計 250.0 100.0% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例16 (膠囊）將化合物Ig加至內含有預熔的Gelucire® 44/14之批次槽內，並於約65 °C的溫度下混合以溶化藥物及得到10% w/w的溶液。將200 mg溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內而得每個膠囊之劑量強度爲20 mg化合物Ig的劑型。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約3 0至60分鐘以固化塡充物。此劑型展現快速本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A·4規格（2】0X297公釐） -38- 200302086 A7 _ _B7 五、發明説明（35) 且完全溶解的性質。組成物R 成份每個膠囊含量（mg) 總百分比化合物Ig 20.0 10.0% Gelucire 44/14 180.0 90.0% 總計 200.0 100.0% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例17 (膠囊）將化合物Ig加至內含有預熔的PEG 1450之批次槽內，並於約65 °C的溫度下混合以溶化藥物及得到10% w/w的溶液。將200 mg溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內而得每個膠囊之劑量強度爲20 mg化合物Ig的劑型。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約30至60分鐘以固化塡充物。此劑型展現快速且完全溶解的性質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組成物s 成份每個膠囊含量（mg) 總百分比化合物ig 20.0 10.0% PEG 1450 180.0 90.0% 總計 200.0 100.0% 實例18 (膠囊）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 200302086 A7

7 B 五、發明説明（36) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物Ig加至內含有預熔的PEG 3350之批次槽內，並於約65 °C的溫度下混合以溶化藥物及得到;1〇% w/w的溶液。將200 mg溶液塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊內而得每個膠囊之劑量強度爲2 0 m g化合物I g的劑型。在將蓋子覆蓋在膠囊體上之前，先使塡充後的膠囊體在室溫下貯存約3 0至60分鐘以固化塡充物。此劑型展現快速且完全溶解的性質。組成物T 成份每個膠囊含量（mg) 總百分比化合物Ig 20.0 10.0% PEG 3 350 180.0 90.0% 總計 200.0 100.0% 實例19 (溶液）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 mg/mL之化合物Ig溶於Labrasol中。於5隻鼠分別經口餵食溶液約1 5 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC 値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物Ig於 Cremophor/乙醇/水所形成的溶液經靜脈投服於鼠所得者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40 · 200302086 A7 B7 五、發明説明（37) 組成物U 成份含量化合物Ig 6.0 mg Labrasol 加至1.0 m L 總計 1.0 Ml 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 14.1% C.V.(變化係數） 7.3% ----^--7·--11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之經酸安定的劑型將由下列實施例加以說明：、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例20 根據下列步驟製備含有化合物la、增溶劑和有效量之藥學上可接受的酸安定劑之膠囊調合物： 1·於已預先平衡至約70 °C之批次槽內，加入已秤量之擇出的增溶劑（呈液體、粉末、顆粒或預熔的熔融形態）。 2. 在約70 °C下開始攪拌至所有增溶劑中的固體成份完全熔解而得一澄淸且均質的溶液。 3. 在攪拌的情況下，於步驟2之增溶劑中加入已秤重的酸安定劑，並在70 °C下繼續攪拌。 4. 在約70 °C下繼續攪拌至完全混合及溶解酸安定劑。 5. 在攪拌的情況下，將已秤重的化合物la緩緩加至步驟4之增溶劑和酸安定劑之混合物中，並在70 °C下繼續攪本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） -41 - 200302086 Μ ____Β7_ 五、發明説明（38) 拌。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 6. 在約70 °C下繼續攪拌由步驟5所得之混合物，得一澄淸且均質的溶液。 7. 將適量之步驟6的溶液塡入膠囊殼中而得到具有不同劑量強度的膠囊。對於紫杉烷衍生物含量爲4 wt%之溶液而言，例如，5 mg強度和25 mg強度膠囊係藉由分別將125 mg 和625 mg調合物溶液塡入#1號（或#2號）及#0號二件式硬質明膠膠囊殼中而完成。 8. 固化步驟7之膠囊的塡充物。 9. 將蓋子覆蓋在步驟8之塡充的膠囊體上。利用下文所述之HPLC分析法，評估和比較化合物la 效力和雜質/降解產物量變曲線。 1. 除去一或多個膠囊的蓋子，將含有半固態調合物塡充物之膠囊置於玻璃量瓶內。加入乙腈以使量瓶達正確的體積。通常，所加的膠囊數和乙腈體積係經擇以得到紫杉烷衍生物的最終濃度爲〇·25 mg/mL者（例如，1個25 mg強度的膠囊或5個5 mg強度的膠囊於100 mL量瓶內等）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 密封量瓶，置於超音波浴中，每個樣品經超音波振盪約30分鐘，期間並持續地搖動量瓶，以使調合物塡充物完全溶解和混合於乙腈內。 3. 接著利用下列梯度HPLC分析法分析一部份的溶液：將20 pL樣品注入C18逆相HPLC管柱（YMC ODS-AQ，長150 mm X直徑4.6 mm，粒子大小爲3 μηι，孔洞大小爲120 A)，並以梯度移動相系統洗提（如下所示），溶劑流速爲丨.〇 mL/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ox 297公釐）~" ~ -42- 200302086 Α7 Β7 五、發明説明（39) 分’ 70分鐘一回。洗提期間，持續地將溶液曝露於波長240 nm的紫外光下以檢測母紫杉烷衍生物譜線及相關的雜質/降解物譜線。將由樣品中所存在的成份之紫外光吸收所產生的類比訊號轉換成數位訊號，並以譜線的形式表現於層析圖（其底線訊號於整個洗提期間內均被監測）。利用層析譜線積分軟體積分譜線面積。樣品中所存在的母紫杉院衍生物（通常譜線的遲滯時間爲約33分鐘）藉由與已知濃度之藥物的標準溶液相比較二者的譜線面積而加以定量。雜質/降解物的存在量以Ι·Ι.(雜質指數）的形式報導，其係爲樣品中所存在的雜質/降解物含量的估計値，係由雜質/降解物譜線面積相對於所有樣品成份的總譜線面積之比率接著乘上1 00而使歸一化，而計算得到。當在不與標準物相比較且不就相對的反應因子校正雜質/降解物譜線面積的情況下測量成份時可測量得到1丄値。未知雜質/降解物的鑑定通常係以其各別的HPLC遲滯時間（分鐘）表示，或以其HPLC相對遲滯時間 (R R Τ，無單位）表示，後者爲相對於母化合物譜線的遲滯時間之雜質/降解物譜線的遲滯時間。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格(210x 297公釐） •43- 200302086 B7 五、發明説明（40) 梯度洗提1 呈式 __ 時間（分）乙腈百分比水百分比梯度量變曲線 0 45 55 笺成份（Isocratic) 4 45 55 笺成份（Isocratic) 14 52 48 線性 39 52 48 等成份（Isocratic) 59 90 10 線性 62 90 10 等成份（Isocratic) 65 45 55 線性 70 45 55 等成份（Isocratic) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下表3揭示，在70 °C下7天後，相較於不加酸的調合物，各種酸之安定根據上文所述方法製備之本發明之含有化合物la的劑型調合物的優良功效。調合物係製成含有3重量 %化合物la、84.9重里％聚乙—*醇1450和12重量％ Tween® 80 之溶液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -44- 200302086 A7 B7 五、發明説明（41) 表3 :雜質/降解物含量（譜線面積％) 酸降解物#1 降解物#2 降解物#3 雜質/降解物總量無酸 0.32 20.10 0.65 4.3 0.1%醋酸未檢測到 1.91 0.51 3.1 0.1%苯甲酸未檢測到 2.18 0.38 3.6 0.1 %檸檬酸 0.07 0.71 0.14 1.6 0.1 %順丁烯二酸 0.12 2.24 0.31 3.3 0.1%磷酸 0.55 0.16 0.89 2.5 0.1 %琥珀酸 0.17 1.65 0.35 2.7 0.1%酒石酸 0.50 0.30 0.18 1.9 A衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 由下表4可知在表3的基底調合物中添加檸檬酸所得到的優良功效在廣泛的酸濃度範圍內均可得到。此安定性試驗係在使根據上文所述之方法製備及密封於膠囊而得之溶液保持在70 °C下達1至7天之期間下進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -45- 200302086 五、發明説明（42) 表4 :雜質/降解物含量（譜線面積％) 降解物#1 降解物 #2 降解物 #3 雜質/降解物總量無酸 1 天 70 °c 0.18 0.31 0.30 1.1 3天 70 〇C 0.26 0.71 0.44 2.0 7天 70 0C 0.32 2.10 0.65 4.3 0.1% 檸檬酸 1 天 70 0C 未檢測到 0.18 0.10 0.6 3天 70 0C 0.16 0.37 0.12 1.0 7天 70 0C 0.07 0.71 0.14 1.6 1.0% 檸檬酸 1天 70 °C 0.05 0.11 0.10 0.6 3天 70 0C 0.11 0.33 0.16 0.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如下表5之數據所證明，添加檸檬酸可有效地安定各種本發明之口服活性紫杉烷衍生物之生物吸收率增強的劑型調合物。調合物係製成含有3重量％化合物la和9 6.9重量％增溶劑（有或無任意的表面活性劑）以及0.1重量％檸檬酸之溶液。溶液係根據上文所述之方法製備及密封於膠囊。安定性試驗係在使溶液保持在70 °C下達7天的情況下進行。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29<7公釐） -46- 200302086

A 五、發明説明（43) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (承»陌^|5)_邻鬆邀/»親：gm 魃 mW ¢( 靈 CO 一 l>； l—i r-H 〇\ T-H oo τ-Η oi Csl (>i 卜 r-H CNl 邀 CO 相 VD cs τ --H C<1 r-1 卜 1~( CO 1-Η 卜 r-H cn CNl /~S 〇 1—Η ).20 盤〇〇 o CD c> Ο CNI Η 〇 r-H OO s Γ ΟΟ t-H 卜 l.27 [•28 oo CO 〇\ CO ).48 盤 C^l o o C> 邀 <N CO g r-H r-H U-) r-H 寸 r-H /^S T-H c〇卜 1—i f^s \〇 r—Η /^Ν ).17 盤 ο o o o c> 氍 _ _ _ m m 氍氍 i: ft _ _ _ _ _ _ f ·»Η !"< It t i：爨綠 It O 〇〇承 '''ο· 壊 t-H y—i Η ι--( r-H /--v. 寸 r-H 寸寸 r-H o o 〇> 〇> ο ，丨丨卜 V | § § o oo ο οο ο oo § <D (D CD Ο sn <D <U c (D <D <υ <D c (D <υ C (D CD i-H .〇 .亡 ◦ "〇 (D <D 〇 CJ "ο 多 H H H H Η H H o ϋ ϋ 〇〇〇〇〇〇〇寸寸寸 (>i H r-H ，网Η r a 4 oo 寸〇〇寸〇6 寸〇 T 〇寸 r-H 〇寸 t-H Ο ΙΟ cn cn Ο ίη CO cn o o 寸 o o ο «ο r—Η 〇 CO CO CO ο ο ϋ o 〇 o Ο 〇〇 ϋ ϋ ο w w PP w m m W W pq m A Ph Ph 〇Η Ph pH Ρη Ph Ρη 〇〇·Ν 〇\ 〇承 On 〇\ 寸寸寸 un oo r- CN 卜 O' od 寸〇6 寸〇6 寸 h-( CCS KH cd h-H 鬆鬆鬆鬆 4α Φ CO cn cn CO cn cn cn CO cn cn —----Ί.----裝！ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -47- 200302086 A7 B7 五、發明説明（44) 下表6之數據證明，化合物la於含有增溶劑成份（例如聚乙二醇、表面活性劑等（含有少量的烷基金屬化物））之劑型調合物中之安定性藉由添加酸安定劑而實質上被增強。劑型調合物溶液係根據上文所述之方法製備及密封於膠囊 ’其含有3重量％之化合物la及各種不同量的增溶劑。安定性試驗係在使調合物保持在70 °C下3天（表6-1)及在70 °C下 7天（表6-2)的情況下進行。添加0.1 wt%檸檬酸得到良好的結果0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺顏用巾關家轉（CNS ) A视格（：似297公爱） -48 - 200302086

A B 五、發明説明（45) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(％«M 鹱鎞)¥_髮邀盤/»载：79¾ 物總量 93.5 oo 寸 O r- ι—H i—( 毅 CN o o 寸溫 oo 〇 oo CO T—< 〇駛 T—Η MD o cn ON 寸盤 CO CO CN in 1 | CN 1 1 I 1 1 1 1 息 ι—Η ο vn VO cn 潘 r-H CO r-H 〇〇 O c? C> m 繇 m _ m II 氍 II * ι—H o 壊 r—( ο — x> 〇〇 g a TD OO a σ OO c <D <D <D CD <D <D <D <D H H H H 函 o CN 承 0 01 承 o cs 沴 o CN r—< 〇寸 t—H o 寸 r—H 〇 vn 寸 i—( 寸 r-H o r—i o τ—H 〇 ι—H 〇 ω fX, ω pH ω CL, m PLh 承 O 疹 On 寸承 O wn 麥 On oo OC oo OO 鬆鬆 <n cn cn cn CO (TS!^lnddcoOI<rtI)々6gIIllolooolI(D9MHJ9dcdCQ.H.h(^gaGuoCSIv ,rszl gddcnOI<ra)cno 寸 OACNllol: 〇ς 寸 IoHdCDPIqJc^ucoiun (¾.蟁 mdd ςζ>_) 6CN10OOIW6 1〇一 0OOUQ9M1 SSPQ(^mdd 卜 6cs<rn) mcsloos-ilHdAV ΙΟΊ 0S 寸 I OHPHPHsvpq ^裝--Ί —J---訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -49- 200302086 A7 B7 \~/ 46 /V 明説明發 Λ五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (％«®鹱15) _舶蓉邀盤/S饌：CS1-9撇雜質/降解物總量 T—< CN VO i—Η vn r-· t—H 降解物 #4 0.40 0.08 1( ! i o 〇 t—H o 降解物 #3 1 0.96 0.90 1 0.32 J 0.51 降解物 #2 0.23 0.12 1 \ 〇 1 1 1 1 降解物 #1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 氍 m 1~1 〇〇〇〇〇〇 <D Η 〇 CN 1-i Ο υη cn CO Ο ω Pu, ο On CO 氍 m i: 承 ν〇 o ' o oo c (D <D 〇 CN !-i 〇J 〇 un cn CO a ω Pu, 疹 O 〇\ 寸 oo (2 鬆 CO 1 3%化合物 la / 48.40% PEG 3350e / 48.40% Gelucire 44/14 / 0.1%檸檬酸 3%化合物 la / 48.25% PEG 3350e / 48.25% Gelucire 44/14 / 0.5%檸檬酸 (¾領 UIS 06〇〇邻)寸 iu ΙΟΊ οςΓηε 〇3d slun (smdd ς(Ν> .蟁 mdd SI<rc) s 寸 or-CNIlol OS 寸 Iowd<DPIq.souolun (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰衣·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -50- 200302086 A7 B7 五、發明説明（47) 實例21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製比較試驗係用以評估檸檬酸在初始的時間點對一些較佳劑型調合物之安定性（即降解產物的含量）的影響，其係藉由利用如上所述之梯度HPLC分析法來鑑定降解產物的量變曲線而加以測定。受測的調合物含有4重量％化合物la、各種組成的增溶劑及〇· 1 wt%檸檬酸或不加檸檬酸（以此作爲比較的基礎）。根據實例20所揭示的一般步驟製備調合物，並將之塡入#0號膠囊內。如表7所示，在初始的時間點，相較於不含檸檬酸之對應的調合物，含0.1 %檸檬酸的調合物顯示具有較高的化合物la效力（即，相對遲滯時間爲1.00之譜線的面積百分比），及非常低的含量的降解產物，特別是 RRTs 0.18/0.19，0.30-0.33，0.39/0.40，0.66 和 1.42- 1.52)。此外，在25 °C下貯存1 5個月後，相較於初始的時間點之不含檸檬酸之對應的調合物，含0.1 %檸檬酸的調合物持續顯示較高的化合物la效力（即，相對遲滯時間爲1.00之譜線的面積百分比），及較低的降解產物總含量。表中空白的位置表示未形成降解產物，或者低於檢測的底限（即，約0.5譜線面積百分比）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -51 - 200302086 A7 B7 五、發明説明（48) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

綸£起惻俶跡^s鬆<0鼷|||1^1擊啪^迄瀣馨爨：卜撇 1.30 | 1.42-1.52] 11 ： 72%PEG1450/24% Tween 80 | 0.08 1 |l : 71.9%PEG1450/24.0% Tween 80/0.1%#檬酸 1 |2 ： 84%PEG1450/12% Tween 80 | 0.11I |2a : 83.9%PEG1450/12.0% Tween 80/0·l%tf檬酸 | 13 : 72%PEG3350/24% Tween 80-25mg BMS-275183(每個#0號膠囊） | VD |3a : 71.9%PEG3350/24.0% Tween 80/0.1%#檬酸 | |4 ： 84%PEG3350/12% Tween 80 | 17.4 |4a : 83.9%PEG3350/12.0% Tween 80/0· 1%#檬酸 | 0.04 |5 ： 72%PEG4000/24% Tween 80 | S |5a : 71.9%PEG4000/24.0% Tween 80/0.1%ff檬酸 | |6 ： 84%PEG4000/12% Tween 80 | 1 18.4 |6a : 83.9%PEG4000/12.0% Tween 80/0.1%#檬酸 | I 0.05 | 0.16 I 0.08 | 〇 98.4 1 99.5 | 99.0 | 96.9 1 99.5 1 99.2 1 88.2 I L 99,51 ί 99.2 I ί 76.4 a\ 〇\ | 99.0 I | 87.3 1 σ< σ\ 98.8 1 74.7 I [_ 99.5 1 | 97.9 I 0.93/0.94 | 0.89 | 0.08 | 0.12 1 1 0.10 1 | 0.08 I | 0.08 j I 0.05 1 § 3 c3 0.66 1 0.28 1 0.34 | 0.28 1 0.40 I ί 2.35 ] 1 Q-47 1 ! 3.94 I | 0.56 | | 2.81 1 [0.56 1 I 4.80 1 | 0.82 zH ¥ i υη 0.31 ] 1 0.20 1 1 0.20 1 | 0.27 | L-0.31 1 | 0.57 KQ m 瞄鹱 0.47 1 CN 1 0.06 1 | 0.05 1 IS •N 酲 m m is 要 HH )—t Ο 〇\ m Ο m m s _〇 On 1 r—H c5 0.32 1 0.17 | 0.28 1 i 0.18 1 1 0.26 1 Ln] | 0.23 | L„ | 0.34 | [0.12 1 [0.05 1 1 0.23 | LA15J | 0.19 0.33 1 0.05 | 0.04 1 0.31」 1 0-34-.1 1 0.06 1 1 Q-41.J | 0.05 I | 0.40 | Γ 0.05 1 | 0.39 | 「0.05 0.10 | 0.06 | 0.18 1 ί 0.06 1 1 0.62 1 「0.06 1 1 W 1 | 0.08 ] | 0.66 | 1. 1 10.6 | 1 0.14 0.17 | 藏 B rn 〇 0.12_| ί 0.06 Ί ! „〇·13| 1 0.06_J 1 0.06 1 1 0.12 1 0.061 1 1 0.07 1 | 0.08 | 1 o.io 1 1 0.07 1 丨 0.07 1 LA11J 1 0.06 ] 螌 U 漶實例 1 初始點 | 初始點 | 15個月，25°C 初始點 I 初始點 I 15個月，25°C 初始點」丨初始點 1 |15個月，25°C I 丨初始點 | 1初始點 | |15個月，25t： | 1初始點 I 丨初始點 ι |15 個月，25°C I I初始點 1 1初始點 | |15 個月，25°C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0〆297公釐） -52- 200302086

A

7 B 五、發明説明（49) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

7 ： 48%PEG1450/48% Gelucire44/14 0.34 7a : 47.95%PEG]450/47.95% Gelucire44/14/0.1%檸檬酸 8 ： 48%PEG3350/48% Gelucire44/14 2.95 8a : 47.95%ΡΚΒ350/47·95% Gelucire44/14/0.1%檸檬酸 0.06 9 ·* 48%PEG4000/48% Gelucire44/14 3.43 9a : 47.95%PEG4000/47.95% Gducire44/14/0.1%檸檬酸 0.06 98.1 a\ 98.3 93.7 99.5 98.5 92.9 99.4 98.6 0.13 0.13 0.11 0.44 0.46 | 1.88 0.44 2.16 0.43 m 0.84 0.74 1 0.62 0.15 0.31 0.15 0.30 0.12 0.26 0.08 0.30 0.08 0.30 0.08 0.30 0.29 | 0.15 0.58 0.20 0.61 0.15 0.08 0.13 0.09 0.14 0.08 0.08 0.14 0.08 初始點初始點 15個月，25°C 初始點初始點 15個月，25°C 初始點初始點 15個月，25°C — ~·— ~裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53- 200302086 A7 ___ B7 五、發明説明（50) 實例22 根據實例20所揭示的一般步驟製備本發明之劑型調合物，使用由二種不同購買來源的PEG 1450 (CS No. 1和CS N〇· 2)所組成的增溶劑用以評估由於增溶劑成份的影饗而造成在調合物安定性上之可能的差異性。如表8所示，含有二種不同購買來源的PEG 1450之由化合物la於PEG 400/PEG 1450/Tween® 80組成物中所形成的劑型溶液在安定性方面展現顯著的差異性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -54- 200302086 A7 B7 五、發明説明（51) oo術經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 ✓ps ΗΠ jg 晅 S m 15 m 驿 φ η Μ 35 1.42-1.52 批次A: PEG 1 450; CS NO.l Lot WPEU-5 82B 顆粒 26.85 批次 B: PEG 1 450; CS N〇.l Lot WPEU-596C 顆粒 11.13 批次C : PEG 1 450; CS NO.l Lot WPYV-502A 熔融物 22.73 批次D: PEG 1 450; CS N〇.2 Lot IS793680熔融物 0.05 f比次 E: PEG 1 450; CS NO.2 Lot 270403 顆粒 0.11 1~1 0.05 0.09 0.10 0.19 1.00 r-H ΌΟ VO 83.7 68.3 98.0 98.1 98.2 0.93-0.94 T—( 0.89 0.03 0.10 0.13 0.18 〇 6.36 2.09 4.02 0.31 0.19 0.07 0.58-0.60 O 0.37 0.63 0.05 0.09 0.47 0.15 0.03 0.08 0.03 0.42-0.44 0.17 0.04 0.10 0.39-0.40 0.47 0.42 0.45 0.47 0.46 0.47 s 親 0.30-0.32 v〇 r—H 0.51 0.80 0.52 0.53 0.58 0.18-0.19 4.52 1.33 2.41 0.07 0.17 0.15 0.17 0.20 0.06 0.06 0.05 0.13-0.14 0.06 0.06 0.04 0.07 0.07 0.07 24小時65〇C 24小時65°C 24小時65°C 24小時65T： 24小時65°C Control3 。qm/3mvocsld^SIlfei*·嫠駿«flls堪辁矻鹦2迄嫁/^ 胡裝遯給铫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55- 200302086 A7 B7 五、發明説明（52) 表8的數據顯示，相較於使用CS No. 2的PEG 1450或者起始藥物的對照標準溶液所製備之含化合物1a的對應調合物，使用購自CS N〇. 1之不同批次的PEG 1450所製備的劑型調合物對化合物Ia 一致性地展現高度效力損失’且生成顯著量之不同的降解物（例如’ HPLC相對遲滯時間爲0·18-0·19，0.30-0.32，0.58-0.60 ’ 0.93-0.94和 1.42-1.52分鐘者）。反之，表9的數據顯示’在即使只有微量的檸檬酸加至由相同批次中任一的PEG 1450 (購自CS No· 1)製備的調合物時，化合物la的安定性顯著地增進，而該調合物先前顯示在無檸檬酸的存在下紫杉烷衍生物顯著地降解。進行評估的調合物係由下列成份所組成（重量％) : 4%化合物la、 28% PEG 400、56% PEG 1450和 12% Tween® 80。所加入之檸檬酸的相對含量示於表9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） •56- 200302086 A7 B7 五、發明説明（53) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 J-Λ Φ Κπ 闼 S 15 忉 SE 戀截 cm Csl v〇 ii 鼴 PQ s i—< 妄 00 寸 1 < Ο s ί—< <i •JLJ JO m m * v〇 o 鼴 PQ S v〇自 -4—> τ—< § λ—i o pq Ph r—< ώ •JLJ s 〇 r—i CD m m 爨 ο 鼴〇〇自 _ a 1—( cn Γ—Η 〇 S ， Η ά Η § Μ _ * ο 鼴 ΡΡ SS m η3 1—< cn 養 ο e 1~f ώ u ^_D ON cn l-1 s 〇 s c> s § r—i r—< t—H 〇 o o g O g c5 C5 〇 ! < r-H CO Csl cx5 Os cn OO ON cn cx5 cr\ o οό crs cn 00 Os 0's OO o i〇 o v〇〇 o OO l—H o \D 〇 VO wo wo o l〇 t—H o cs o CN 〇 s o S o OO un csi VO o s o 趟 m » p ^—i & 鼴 pq S un 自 ►3 j—i in 1 〇 PQ Ph r—i ύ g 〇 CN CN d 1~j 藏 35 親 o o CTn CO o cn cn O o 〇 o σΝ o o CM cn 〇 O O o cn cn S o cn p On o o as r—i o OO 1—< o cn ON CN cs c5 wo t-H 〇 oa s o OO v < o o cn V 1 i o g o P ν/Ί VO 寧七 P wo f 七 P m \D 寧七 P v〇 Ό 寧七 P un \〇伽 txx 七 h 陛。—Sin scsld^_M«锲掛藤S怪辁钜iiK]^锲鬆胡裝遯給鱿，趑异张 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -57- 200302086 A7 B7 五、發明説明（54) 本發明之其他代表性之經酸安定的劑型調合物例示於下表中’其中表10例不具有25 mg強度之化合物ia的膠囊調合物（藥物塡充量爲4 wt %);表11例示具有5 mg強度之化合物la的膠囊調合物（藥物塡充量爲4 wt %);表12例示具有 20 mg強度之化合物la的膠囊調合物（藥物塡充量爲3 wt %) ;及表13例示具有5 mg強度之化合物la的膠囊調合物（藥物塡充量爲3 wt %)。上述膠囊調合物亦含有〇.1至〇.5 wt %之檸檬酸，其基本上係根據前文所述之方法製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -58- 200302086 klB7 五、發明説明（55) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 01漱組成物膠囊大小 #0號 #0號 #0號 i_____________ . #0號 #0號 #0號 #0號 #0號總量 625mg (100%) 625mg (100%) 625mg (100%) 625mg (100%) 625mg (100%) 625mg (100%) 625mg (100%) 625mg (100%) 檸檬酸 3.125mg(0.5%) 3.125mg(0.5%) 1.875mg(0.3%) 3.125mg(0.5%) 1.875mg(0.3%) 3.125mg(0.5%) 3.125mg(0.5%) 3.125mg(0.5%) 增溶劑 Gelucire 44/14 298.4mg(47.75%) Tween80 75mg(12.0%) Gelucire44/14 299.0mg(47.85%) 298.4mg(47.75%) Tween80 75mg(12.0%) 75mg(12.0%) ! Gelucire44/14 298.4mg(47.75%) Tween80 75mg(12.0%) 增溶劑 PEG 1450 298.4mg(47.75%) PEG1450 521.9mg(83.5%) PEG3350 299.0mg(47.85%)a 298.4mg(47.75%)a PEG3350 523.1mg(83.7%)a 521.9mg(83.5%)a PEG4000 298.4mg(47.75%) PEG4000 521.9mg(83.5%) 化合物la 25mg(4%) 25mg(4%) 25mg(4%) i 1. _ __________ 25mg(4%) 25mg(4%) 25mg(4%) 25mg(4%) 25mg(4%) ! 調合物 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 (^id06os?!D3d^_<rail<^sw « 二· I I —·Ί! - I、 I ..... - ..... I - - - 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -59- 200302086 Μ Β7 五、發明説明（56) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

II術組成物膠囊大小 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號總量 1 25mg (100%) 125mg (100%) 1 25mg (100%) 1 25mg (100%) 1 25mg (100%) 1 25mg (100%) 125mg (100%) 1 25mg (100%) 檸檬酸 0.1 25mg (0.1%) 0.625mg (0.5%) 0.1 25mg (0.1%) 0.1 25mg (0.1%) 0.625mg (0.5%) 0.1 25mg (0.1%) 0.3 7 5 m g (0.3%) 0.625mg (0.5%) 增溶劑 Gelucire 44/14 59.9(47.95%) 59.7mg (47.75%) T w e e n 8 0 30mg(24.0%) 15mg(12.0%) 15mg(12.0%) ______1 Gelucire 44/14 59.9mg (47.95%) 5 9.8m (47.85%) 5 9 · 7 m g (47.75%) 增溶劑 PEG 1450 a ^ ON ON ON卜 >〇寸 59.7mg (47.75%) PEG1450 1_ 89.9mg (71.9%) 1 04.9mg (83.9%) 1 04.4mg (83.5%) PEG3350 59.9mg (47.95%)3 ' b 59.8mg (47.85%)3 5 9.7 m g (47.75%)3 化合物 la 5 m g (3 %) 5 m g (3 %) 5 m g (3 %) 5 m g (3 %) 5mg(3%) 5 m g (3 %) 5mg(3%) | _1 5mg(3%)； j 調合物 r—H 1 r -H \ i CNl 1 r-H t—H cn 1 r—1 H 寸 1 v__H un 1 \ < r—H 1 r-H i r- 1 r-H 〇〇 1 T- i r—H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -60- 200302086 Α7 Β7 五、發明説明（57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 1—Η τ < 術 #2號 #2號 #2號 #2號 1 1_ #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 1 2 5 mg (100%) 1 25mg (100%) 1 25mg (100%) 125mg (100%) 1 25mg (100%) 1 25mg (100%) 1 25mg (100%) 1 25mg (100%) 1 2 5 m g (100%) 0.1 25mg (0.1%) 0.1 25mg (0.1%) 0.3 7 5 mg (0.3%) 0.625mg (0.5%) 0.1 25mg (0.1%) 0.625mg (0.5%) 0.1 25mg (0.1%) 0.1 25mg (0.1%) 0.625mg (0.5%) Τ w e e η 8 0 30mg(24.0%) 15mg(12.0%) 15mg(12.0%) 1 5 m g (1 2.0 % ) Gelucire 44/14 59.9mg(47.95%) 59.7mg(47.75%) T ween80 30mg (24.0%) 15m (1 2.0 % ) 1 5 mg (1 2.0 %) ^PEG 3 350_ 89.9mg ! (71.9%)b 1 04 · 9 mg (83.9%)a ’ b 1 04.6mg (8 3.7 % )a 1 04.4mg (83.5%)c PEG4000 5 9.9mg (47.95 %)c 5 9.7 mg (47.75 %) PEG4000 89.9mg (71.9%)c 1 04.9 mg (83.9%)c 1 04.4mg (8 3.5 %) 5 m g (3 % ) 5mg(3%) i 5mg(3%) 5 m g (3 % ) 5mg(3%) 5mg(3%) 5 mg (3%) 5mg(3%) 5mg(3%) CTs I 1 < 〇 τ—H 1 r-H r—H i 1 1 τ H 1-i CN r—* 1 τ—H τ < cn r--H 1 τ—H T" < 寸 t—( 1 r—< t < wo t—i 1 r-< \ - < Ό τ—4 1 1 * 卜 τ—H 1 r—( 1~t ㈣盔 Μ參 (銨鼴荽桃擗矻)000守03d (起鼴妾M^^)osecno3d (E^UIdd 06CO) owncncoD3d*Ν¥<ίπιι I----π---：--裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Ρ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -61 - 200302086 A7 B7 五、發明説明（58) CNIr—lm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製七 4< Μ O Ο 1M-3 〇 iBH ΦΙ 霜 ο 1 S ίο ο 1 a v〇 Ό Ο 1 S δ \〇 ο 1 S £ \ο ο 1 a 5 Ό ο 1 ε § ο 1 ε νο Ό ο 1 ε ν〇 Ό ο 1 B 5 Ό 氍 m 錄 1—Η i s δ v〇 ο 冢 r-H 1 o 冢 γ-Η S § ο 冢 r—( ί 1 νο 冢 r-H ί s M3 r-H i ε 5 冢 1~1 S § ο 冢 1-Η e S O 运 ι—Η 1 ν〇 o 锲 $? 寸 1—Η -¾ 〇 "ο α m to* ι—Η cn 1 § 冢 o 'oi 6 s r-H I 2 寸 .¾ O Ο ΙΤΊ 赛 1—I cn Ο eg 冢 Ο s ^δο 6 s t—Η 妥 ε g .1 o 〇冢 νη "Βί ε 1~1 cn CS cn |. § ο OX) ε S y—i 冢 E g 锲 ο r—< q S vn 赛 i—Η CO g \ —i q S 妥 ON CN 'oi S CN Vsd σ\ ε CO s ν〇 cn cn q S od ε CO cn CO Ο S 妥 On CN vd 〇\ a CO vd o o 〇 ω P-, 冢 wn 'ϋί ε i—Η cn CN cn 〇 q S 〇> 冢 On oo B cn vd vn cn 'oi B cn 'bJO ε 异冢 CO 6 cn 'do ε CO ε 〇 'di ε 冢 cn ε CO 'οί ε 妥 cn E T- 'i CN 1~i CS CN cn C<1 t—\ CN τ—Η CN 1 'i 'Ο CN t—H [>· CN τ—H oo CN r i 〇\ cs i i I----1.---.--AW ^--—ΙΊ---1T------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -62- 200302086 A7 B7 五、發明説明（59) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Π漱組成物 :膠囊大小 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 #2號 I總量 167mg(100%) 167mg(100%) 167mg(100%) 167mg(100%) 167mg(100%) 167mg(100%) 167mg(100%) 167mg(100%) 167mg(100%) 檸檬酸 0.125mg(0.1%) 0.125mg(0.1%) 0.125mg(0.1%) 0.125mg(0.1%) 0.125mg(0.1%) 0.125mg(0.1%) 0.12511^(0.1%)1 0.125mg(0.1%) 0.125mg(0.1%) 增溶劑 Gelucire 44/14 80.9(48.45%) Tween 80 40mg(24.0%) 20mg(12.0%) Gelucire 44/14 80.9mg(48.45%) Tween 80 40mg(24.0%) 20mg(12.0%) Gelucire 44/14 80.9(48.45%) -1 Tween 80 40mg(24.0%) I 20mg(12.0%) 增溶劑 ! PEG 1450 80.9(48.45%) PEG 1450 121.7mg(72.9%) 141.8mg(84.9%) PEG 3350 80.9(48.45%) PEG 3350 121.7mg(72.9%) 141.8mg(84.9%) PEG 4000 80.9(48.45%) PEG 4000 | 121.7mg(72.9%) 141.8mg(84.9%) | |化合物la 5mg(3%) 5mg(3%) 5mg(3%) 5mg(3%) 5mg(3%) 5mg(3%) 5mg(3%) 5mg(3%) 5mg(3%) 調合物 r~1 cn T—( 13-2 13-3 13-4 13-5 | 13-6 I -1 13-7 ! 13-8 13-9 -----^---一--ίΪ 裝----^---訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -63- 200302086 五、發明説明（60) 比較例1 (粉末於膠囊中） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物la和無水乳糖（90重量％)之混合物塡入#1號灰色不透明硬質明膠膠囊中並密封膠囊。以約2 mg/kg的劑量分別將膠囊投服於2隻狗，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。絕對口服生物吸收率和變化係數係如實例1之方法所測量。比較組成物1 成份含量（mg) 總百分比化合物la 20.0 10.0% 無水乳糖 180.0 90.0% 總計 200.0 100.0% 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 2.7% C.V·(變化係數） 7.4% 比較例2 (溶液）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 mg/mL之化合物la溶於10% Cremophor EL (藉由通過離子交換樹脂而除去雜質）/10%乙醇/80%水。於3隻狗分別經口餵食溶液約2 mg/kg之劑量，收集血漿樣品並分析其藥物動力學參數包含藥物濃度對時間的變化數據。計算AUC値，並用於測量絕對口服生物吸收率（相對於以化合物la於 PEG 400所形成的溶液經靜脈投服於狗所得者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64- 200302086 A7 __ B7 五、發明説明（61) 比較組成物2 成份含量化合物la 4.0 mg Cremophor EL 0.1 mL 乙醇 0.1 mL 水加至1.0 m L 總計 1.0 mL 藥物動力學 F (口服生物吸收率） 15.9% C.V·(變化係數） 8% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製雖然本文已揭示及/或例示本發明之一些體系，然而熟悉此項技術之人士明顯地可由本文所揭示的內容得到各種其他的體系。因此，本發明不僅不限於所揭示及/或例示的特殊體系，且可在不遠離本發明申請專利範圍的情況下進行相當程度的變化及修正。本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210^7^^ } -65-

Claims

200302086 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 11.一種藥學組成物，其包含如下式所示之口服活性紫杉烷衍生物：

R

01川" OH

OCHa

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〆0 基丁三第或 * 基丙異基苯是 R 中其本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公* ) ΊΙΙΙΗ Π -66- 200302086 A8 B8 C8 D8 $、申請專利範圍 2 R1 是-C(〇）RZ，其中 Rz 是（CH3)3C〇-、（CH3)3CCH2-、 CH3(CH〇3〇-、環丁基、環己氧基或（2-呋喃基），及 R2是 CH3C(〇）-，及一種該紫杉烷衍生物之藥學上可接受的增溶劑。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物係選自式I所示之化合物，其中R、R1和R2係如下所示： R R1 R2 (CH3)3C- (CH3)3C〇C(〇）- CH3C(〇）〇- (CH + CH- (CH3)3C〇C(〇）- CH3C(〇）〇- 苯基 (CH3)3CCH2C(〇）- CH3C(〇）〇- 苯基環丁基-c(〇）- CH3C(〇）〇- (CH3)3C_ 環己基-〇c(〇）- ch3c(〇）〇- (CH3)3C- (CH3)3CCH2C(〇）- ch3c(〇）〇- 苯基 (CH3)3C〇C(〇）- ch3c(〇）〇- 苯基 CH3(CH2)3〇C(〇）- ch3c(〇）〇- (CH3)3C- 環丁基-c(〇）- CH3C(0)0- (CH3)3C- (2-呋喃基）C(〇）- CH3C(〇）〇- 3·如申請專利範圍第1項之組成物，其包含式I所示之化合物，其中1^爲第三丁基；1^爲（〇113)3(：〇(：（〇）-;及1^爲 CH3C(〇）〇-。 4 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其包含約1至約2 〇重量％的紫杉烷衍生物及約10至約90重量％的增溶劑。本紙張尺度適用中國g家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67- 200302086 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 3 5 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中增溶劑基本上由至少一種下列增溶劑化合物所組成··（a)聚醚二醇、（㈨飽和或未飽和的聚乙二醇化甘油酯、或（c)固態兩性表面活性劑，及任意地，包含（d)非聚醚二醇之醇、（e)多元醇之脂肪酸酯衍生物' (f)非（c)之表面活性劑、（g)植物油、和（h)礦油、或（d)至（h)之任何混合物。 6.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該聚醚二醇增溶劑化合物係選自聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。 7·如申請專利範圍第6項之組成物，其中該聚醚二醇增溶劑化合物包含聚乙二醇。 8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中該聚乙二醇的分子量爲200至8000。 9. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該聚乙二醇化的甘油酯增溶劑化合物是飽和的。 1 0.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該兩性表面活性劑增溶劑化合物是選自經羥基取代之聚乙二醇的硬脂酸酯和聚乙二醇之α-生育酚-聚乙烯琥珀酸酯。 1 1.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該多元醇的脂肪酸酯衍生物是選自中等鏈長的脂肪酸單甘油酯、中等鏈長的脂肪酸二甘油酯、中等鏈長的脂肪酸三甘油酯、及該單-、二-和三-甘油酯的混合物。 12.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該其他的表面活性劑是至少一者選自聚氧乙烯箆麻油衍生物’、山梨糖醇酐的脂肪酸部份酯的聚氧乙烯衍生物、丙二醇的聚氧化烯本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-68 200302086 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯和卵磷脂之表面活性劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該植物油係選自大豆油、橄欖油、花生油和葵花油。 14. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該藥學上可接受的增溶劑基本上由作爲增溶劑化合物之聚乙二醇所組成〇 15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該增溶劑化合物包含在室溫下爲液體之聚乙二醇，及在室溫下爲固液體之聚乙二醇。 1 6.如申請專利範圍第1 4項之組成物，其另外包含至少一種非該固態兩性表面活性劑之表面活性劑。 17.如申請專利範圍第15項之組成物，其另外包含至少一種非該固態兩性表面活性劑之表面活性劑。 1 8.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該藥學上可接受之生物吸收率增強劑基本上由作爲增溶劑之飽和聚乙二醇化的甘油酯所組成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 ·如申請專利範圍第5項之組成物，其中該藥學上可接受之增溶劑基本上由作爲增溶劑化合物之固態兩性表面活性劑所組成。 . ， 2 0.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該增溶劑化合物在室溫下爲固體。 2 1.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該增溶劑化合物在室溫下爲液體。未ϋ又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2丨0'/ 297公3^) -69- 200302086 A8 B8 C8 __ D8 穴、申請專利範圍 5 2 2.如申請專利範圍第5項之組成物，其包含紫杉院衍生物及含有數種增溶劑化合物之增溶劑。 23·如申請專利範圍第22項之組成物，其中該數種增溶劑化合物中至少一者在室溫下爲固體，及該數種增溶劑化合物中至少另一者在室溫下爲液體。 24·如申請專利範圍第22項之組成物，其中該增溶劑化合物包含至少一種聚醚二醇和至少一種聚乙二醇化的甘油酯。 25·如申請專利範圍第22項之組成物，其中該增溶劑化合物包含至少一種聚醚二醇和至少一種固態兩性表面活性劑。 26·如申請專利範圍第22項之組成物，其中該組成物含 4-10 wt%紫杉烷衍生物、15-60 wt%聚醚二醇、15-60 wt%聚乙二醇化的甘油酯、15-60 wt%固態兩性表面活性劑及5-40 wt%其他的表面活性劑。 27. 如申請專利範圍第1、2、3、14、15、16、17、18、 19、24和25項中任一項之組成物，其係呈單位劑型，其中每單位劑型中含有約2 mg至約25 mg紫杉烷衍生物。 28. 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該單位劑型係包覆在膠囊中。 . 29. 如申請專利範圍第1項之組成物，其另外包含一種藥學上可接受的酸。 3 0.如申請專利範圍第29項之組成物，其中該藥學上可接受的酸包含檸檬酸。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70- 200302086 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 3 1.如申請專利範圍第1項之組成物’其係用於抑制哺乳動物宿主之腫瘤生長。 3 2.如申請專利範圍第3 1項之組成物，其中該組成物係經口投服的。 33.如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於治療選自卵巢癌、乳癌、腦癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、腎癌、及/或睪九癌、Karposi氏肉癌、膽管癌、絨膜瘤、神經母細胞瘤、Wilm氏瘤（腎母細胞瘤）、Hodgkin氏病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、及急性或慢性粒細胞性淋巴瘤之癌症。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 200302086 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

och3