CN101573111A - 磷脂酶抑制剂的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磷脂酶例如胞质PLA2的抑制剂的制剂、含有该物质的组合物及其制备方法。

Description

磷脂酶抑制剂的制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年10月31日提交的美国临时专利申请号60/855,569的权益，其整体引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及磷脂酶(例如胞质的PLA2)抑制剂的制剂、含有该物质的组合物及其制备方法。
发明背景
白三烯和前列腺素是炎症的重要介质，分别在不同途径中参与建立炎症响应。白三烯将炎症细胞例如嗜中性粒细胞募集于炎症处，促进这些细胞的外渗并刺激释放破坏组织的超氧化物和蛋白酶。白三烯还在哮喘引起的超敏反应中发挥病理生理学的作用[参见例如B.Samuelson等人，科学(Science)，237：1171-76(1987)]。前列腺素通过增加血流并因此使白细胞浸润到炎症处而增强炎症反应。前列腺素还可强化刺激所诱发的疼痛响应。
前列腺素和白三烯是不稳定的且不贮存于细胞中，但可在响应刺激时从花生四烯酸合成[W.L.Smith，生物化学杂志(Biochem.J.)，259：315-324(1989)]。在COX-1和COX-2酶的作用下，前列腺素由花生四烯酸产生。花生四烯酸还是导致白三烯产生的不同酶途径的底物。
提供给这两种不同炎症途径的花生四烯酸是由磷脂酶A2(以下称为PLA2)从膜磷脂的sn-2位置释放。认为由PLA2催化的反应是脂质介导的生物合成过程以及炎性前列腺素和白三烯的产生的限速步骤。当PLA2的磷脂底物是在sn-1位置具有醚键的磷脂酰胆碱类时，所产生的溶血磷脂为血小板活化因子(以下称为PAF)的直接前体，PAF是炎症的另一种有效介质[S.I.Wasserman，医院实践(Hospital Practice)，15：49-58(1988)]。
大部分抗炎治疗集中在阻止前列腺素或白三烯由这些不同途径产生上，但并非全部如此。例如布洛芬、阿司匹林和吲哚美辛全都是NSAIDs，其通过抑制COX-1/COX-2，从而抑制前列腺素的产生，但对其他途径中由花生四烯酸炎症性地产生的白三烯并无影响。相反地，齐留通只抑制将花生四烯酸转化为白三烯的途径，不影响前列腺素的产生。这些广泛使用的抗炎药无一影响PAF的产生。
因此，已建议将直接抑制PLA2活性作为治疗剂的有用机制，即，干扰炎症响应[参见，例如J.Chang等人，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，36：2429-2436(1987)]。
已经对具有分泌信号序列特征并最终从细胞分泌的PLA2酶家族进行测序并确定了结构。这些分泌型PLA2具有约14kD分子量并含有7个活性必需的二硫键。在哺乳动物胰脏、蜜蜂毒液和各种蛇毒中发现了大量的此类PLA2[例如参阅上述Chang等人所引用的参考文献13-15；以及E.A.Dennis，Drug Devel.Res.，10：205-220(1987)]。然而，胰酶被认为有消化功能，因此其对炎性介质的产生(其产生必须被严格调控)应当是不重要的。
已经确定了第一个人类非胰脏的PLA2的一级结构。该非胰脏的PLA2发现于血小板、关节液以及脾脏，而且也是分泌型酶。该酶为前述家族的成员[参阅J.J.Seilhamer等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，264：5335-5338(1989)；R.M.Kramer等人，生物化学杂志，264：5768-5775(1989)；和A.Kando等人，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)，163：42-48(1989)]。然而，该酶对于前列腺素、白三烯和PAF的合成是否很重要是让人怀疑的，因为非胰脏的PLA2是难以调控的细胞外蛋白质，而且这些化合物生物合成途径的下一个酶是细胞内蛋白质。此外，有证据表明，PLA2由蛋白激酶C和G蛋白调节[R.Burch和J.Axelrod，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，84：6374-6378(1989)]，而这些酶是必须作用于细胞内蛋白质的胞质蛋白质。非胰脏的PLA2在细胞液中发挥功能是不可能的，因为高还原电位会还原二硫键并使酶失活。
在鼠巨噬细胞系中已经鉴定了鼠PLA2，命名为RAW 264.7。据报道，能抵抗还原性条件的2mol/min/mg的比活性与约60kD的分子有关。但该蛋白质未被纯化为同质[参阅C.C.Leslie等人，生物化学与生物物理学学报(Biochem.Biophys.Acta.)，963：476-492(1988)]。将上面引用的文献在此引入作为参考，以提供有关磷脂酶(特别是PLA2)功能的信息。
已经对胞质磷脂酶A2α(以下称为“cPLA2α”)进行了鉴定和克隆。参阅美国专利5,322,776和5,354,677，其在此引入作为参考，就像陈述了其全部内容一样。这些专利中的酶是纯化自天然来源或以纯化形式制备的细胞内PLA2酶，其功能为响应炎症刺激而在细胞内产生花生四烯酸。
除了若干磷脂酶的鉴定外，还鉴别了对特定磷脂酶的功能的化学抑制剂，这些抑制剂能够用于治疗炎性病症，特别是在需要抑制前列腺素、白三烯和PAF三者产生的情况下。例如，这些抑制剂在美国专利号6,797,708和美国专利申请号11/442,199(2006年5月26日提交)中公开，其各自整体引入本文作为参考。
基于这些化合物作为药物的重要性，可以理解用于递送这些化合物的有效制剂(包括那些具有改善的生物利用度的制剂)是极其重要的，并且一直需要这类新制剂。
发明概述
本发明提供了药物组合物，其包含：
a)药用有效量的具有式I的药理学活性剂：
Figure A20078004864900191
或其可药用盐，其中R、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、n1、n2和n3如本文所述定义；和
b)载体或赋形剂系统，其包含第一增溶剂、第二增溶剂和稀释剂。
本发明也提供了药物组合物，其包含
a)药用有效量的具有式II的药理学活性剂：
Figure A20078004864900201
和其可药用盐，其中R5、R6、R7、R8、X2、n1、n2、n3和n5如本文所述定义；和
b)载体或赋形剂系统，其包含第一增溶剂、第二增溶剂和稀释剂。
本发明还提供了制备本发明的药物组合物和剂型的方法以及所述方法的产品。
附图简述
图1是描述本发明的制剂在不同pH下的溶出曲线图。
图2是描述本发明的制剂(□)和相应的被包囊的具有式I的药理学活性剂(-·-)的溶出曲线图。
图3是描述本发明的制剂在喂食/禁食的犬中AUC(0-t)/剂量的对比图。
图4是描述本发明的制剂(■和Δ)和相应的被包囊的具有式I的药理学活性剂(◆)的溶出曲线图。
发明详述
在本发明的一个方面，药物组合物包含
a)药用有效量的具有式I的药理学活性剂：
Figure A20078004864900211
或其可药用盐，其中：
R选自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A和-(CH2)n-O-A，其中A选自以下基团：
Figure A20078004864900212
其中
D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3；
B和C独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其各自任选地被1至3个、优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2，或者被含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环或杂芳环取代；或者
n是0至3的整数；
n1是1至3的整数；
n2是0至4的整数；
n3是0至3的整数；
n4是0至2的整数；
X1选自化学键、-S-、-O-、-S(O)--S(O)2-、-NH-、-C＝C-、
Figure A20078004864900221
R1选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、四氢吡喃基、莰酰基、金刚烷基、-CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、吗啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫代吗啉基、四唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑烷-2-硫酮基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮基、苯并[1，2，5]噁二唑基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、哌嗪-2-酮基和吡咯基，其各自任选地被1至3个、优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶基、2-甲基-噻唑基、吗啉代、1-氯-2-甲基-丙基、C1-C6烷硫基、苯基(其任选地进一步被一个或多个(例如1-5、1-4、1-3或1-2个)卤素、二烷基氨基、-CN或-OCF3所取代)、苄氧基、-(C1-C3烷基)C(O)CH3、-(C1-C3烷基)OCH3、-C(O)NH2，或者
Figure A20078004864900231
X2选自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
Figure A20078004864900232
R2是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的环部分，该环部分被式-(CH2)n4-CO2H的基团或可药用酸的模仿结构(mimic ormimetic)取代；并且也任选地被1或2个独立地选自下述基团的其他取代基取代：卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R3选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R4选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-NH-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-NH-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6环烷基、-S-CH2-C3-C6环烷基、-SO2-C3-C6环烷基、-SO2-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基、苯基、苄基、苄氧基、吗啉代、吡咯烷子基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑酮基、吡唑基、噁唑基和异噁唑基，每个这些R4基团的环各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和-OCF3；
每个R5独立地是H或C1-3烷基；且
R6是H或C1-6烷基；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约10至约50％的第一增溶剂；
ii)占组合物重量约10至约50％的第二增溶剂；和
iii)占组合物重量约10至约30％的稀释剂。
在某些实施方案中，上述的药物组合物包含药理学活性剂，其中
R1是任选地取代的苯基；且
R是
Figure A20078004864900241
其中B和C是苯基。
在一个方面，本发明提供药物组合物，其包含：
a)药用有效量的具有式II的药理学活性剂：
Figure A20078004864900251
或其可药用盐，其中：
n1是1或2；
n2是1或2；
n3是1或2；
n5是0、1或2；
X2是O、-CH2-或SO2；
每个R5独立地是H或C1-3烷基；
R6是H或C1-6烷基；
R7选自-OH、苄氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、卤素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任选地被1至3个独立选择的R30基团取代的苯基；
R8选自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、卤素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3个独立选择的R30基团取代的苯基；
Q是OH、二烷基氨基、
Figure A20078004864900252
R20选自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；和
R30选自二烷基氨基、-CN和-OCF3；条件是：
i)当每个R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯；
ii)当每个R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3；
iii)当每个R5是H和R6是H，那么R7和R8两者不能都是氟；
iv)当每个R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8两者不能都是氯；
v)当每个R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和
vi)当每个R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和
b)载体或赋形剂系统，其包含
i)占组合物重量约10至约50％的第一增溶剂；
ii)占组合物重量约10至约50％的第二增溶剂；和
iii)占组合物重量约10至约30％的稀释剂。
在某些实施方案中，式II的化合物具有式III：
Figure A20078004864900261
或其可药用盐，其中：
n1是1或2；
n2是1或2；
n6是1或2；
R5是H或CH3；
R6是H或C1-6烷基；和
R8选自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、卤素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
在某些进一步的实施方案中，式I或式II的化合物是4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐。
可以理解，R1的定义中的C1-C6氟代烷基可以是具有任何数量的氟取代的1-6个碳原子的任何烷基，其包括但不限于-CF3、末端是三氟甲基的1-6个碳原子的烷基链、-CF2CF3等。
如本文所用，术语“杂环”是指饱和的或部分不饱和的(非芳香性的)单环、二环、三环或其他多环的环系统，如果是单环则具有1-4个环杂原子，如果是二环则具有1-8个环杂原子，或者如果是三环则具有1-10个环杂原子，每个所述的杂原子独立地选自O、N和S(以及其单和二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。环杂原子或环碳可以作为杂环与另一个部分的连接点。任何原子都可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂环基团可以包括例如并且非限制性地是，四氢吡喃基、哌啶基(哌啶子基)、哌嗪基、吗啉基(吗啉代)、硫代吗啉基、吡咯啉基和吡咯烷基。
术语“杂芳环”是指芳香族的单环、二环、三环或其他多环的烃基团，如果是单环则具有1-4个环杂原子，如果是二环则具有1-8个环杂原子，或者如果是三环则具有1-10个环杂原子，每个所述的杂原子独立地选自O、N和S(以及其单和二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。任何原子都可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂芳环可以包括例如并且非限制性地是，吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基和吡咯基。
用于本发明化合物中的可药用酸的模仿结构包括这类基团，其中R2选自以下基团：
Figure A20078004864900281
其中Ra选自-CF3、-CH3、苯基和苄基，苯基或苄基任选地被1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、卤素、-OH和-COOH的基团取代；Rb选自-CF3、-CH3、-NH2、苯基和苄基，苯基或苄基任选地被1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、卤素、-OH和-COOH的基团取代；Rc选自-CF3和C1-C6烷基。
本领域的技术人员能够容易地确定所述药理学活性剂的药用有效量。通常，组合物中药理学活性剂的量占组合物重量的约0.1％至约25％。
在某些实施方案中，本发明提供了含有本发明组合物的单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上离散的单元，其是适合于人类个体和其他动物的单元剂量，每个单元含有经计算可以产生所需疗效的预定量的活性物质以及合适的药用赋形剂。因此，本发明的单位剂型制剂包括任何常规使用的形式，包括胶囊、凝胶、口服液等。在某些实施方案中，单位剂型是胶囊。
众所周知，单位剂型(例如胶囊、片剂或其他剂型)通常含有药用有效量的药理学活性剂。众所周知，药理学活性剂能够在宽的剂量范围内有效，并且通常以药用有效量给药。然而，应当理解，实际给予的化合物的量通常将由医生根据相关情况来决定，相关的情况包括所治疗的病症、所选的给药途径、所给予的实际化合物、患者个体的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
通常，按重量计，药用有效量是约1mg至约125mg的药理学活性剂。因此，本发明的单位剂型能够含有各种剂量的药理学活性剂，例如约5、10、25、50、75、100和125mg以及其他的剂量。相应地，本发明包括含有本发明的药物组合物的剂型，其包括约3mg至约7mg的药理学活性剂、约8mg至约12mg的药理学活性剂、约13mg至约19mg的药理学活性剂、约20mg至约30mg的药理学活性剂、约31mg至约60mg的药理学活性剂、约61mg至约80mg的药理学活性剂和约81mg至约125mg的药理学活性剂。一个优选的实施方案是含有100mg药理学活性剂的500mg胶囊(即含有占药物组合物重量20％的药理学活性剂的500mg的本发明组合物)。
通常，本发明的组合物包括第一增溶剂。通常，该增溶剂的量占组合物重量的约10％至约50％。能够使用本领域已知的任何合适的增溶剂。合适的增溶剂例如包括表面活性剂。在某些实施方案中，该增溶剂选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。在某些实施方案中，第一增溶剂包括或由聚乙二醇660羟基硬脂酸酯组成。
通常，本发明的组合物包括第二增溶剂。通常，该增溶剂的量占组合物重量的约10％至约50％。能够使用本领域已知的任何合适的增溶剂。合适的增溶剂例如包括表面活性剂。在某些实施方案中，该增溶剂选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。在某些实施方案中，第二增溶剂包括或由聚氧乙烯35蓖麻油组成。
通常，本发明的组合物包括稀释剂。通常，稀释剂的量占组合物重量的约10％至约50％。任何合适的稀释剂和/或溶剂或其组合可以用作稀释剂。在某些实施方案中，稀释剂选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxyglycerides)、中链单和二甘油酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。在某些实施方案中，稀释剂包含丙二醇单辛酸酯。
在本发明的某些实施方案中，药物组合物包含载体或赋形剂系统，其包含：
i)第一增溶剂，选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶剂，选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀释剂，选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
在某些进一步的实施方案中，载体或赋形剂系统包含：
i)占组合物重量的约10％至约50％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量的约10％至约50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量的约10％至约15％的丙二醇单辛酸酯。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：
a)占组合物重量约20％的药理学活性剂，其包括4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约30％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约20％的丙二醇单辛酸酯。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：
a)占组合物重量约2％的药理学活性剂，其包括4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约36.75％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约36.75％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约24.5％的丙二醇单辛酸酯。
在某些实施方案中，本发明提供了包含上述的药物组合物的单位剂型，其中组合物含有约100mg药理学活性剂。如上面所述，根据本领域技术人员所熟知的，可以将其他的剂量制成单位剂型。
由于所得的药物组合物的液体性质，单位剂型例如胶囊非常适合于向患者施用药物组合物。本发明也包括制备用于给药的药物组合物的方法，特别是通过胶囊单位剂型给药。
在某些实施方案中，本发明提供了制备如上所述的药物组合物的方法，其包含以下步骤：
(1)将第一增溶剂、第二增溶剂和稀释剂混合从而制得第一均匀溶液；
(2)缓慢地将药理学活性剂加入到所述的第一均匀溶液中；和
(3)在充分加热下混合，直到药理学活性剂溶解从而制得第二均匀溶液。
为了促进第一和第二增溶剂和稀释剂的混合和溶解，在混合时可以加热混合物(例如加热至约80℃至约90℃，或者至约85℃)。在某些实施方案中，温度维持在85+/-5℃。
在某些实施方案中，在加入和混合药理学活性剂期间，温度维持在85+/-5℃。
如上所述，所得的产品适合通过胶囊给药。因此，制备该药物组合物的方法可以进一步包括将至少一部分第二均匀溶液包囊到一个或多个单位剂量胶囊中。本领域技术人员应当理解，可以使用任何合适的包囊技术。
在某些实施方案中，在包囊之前冷却第二均匀溶液，从而增强其处理并且防止胶囊材料熔化或溶解，优选冷却到约40℃。
本领域技术人员容易理解的是，对上述的步骤和每种组分的相对量的简单改变可以导致形成具有所需大小、强度和组成的最终产品。因此，能够使用上述的方法制备任何本文所述的药物组合物。
具体地讲，该方法用于制备这类药物组合物，其中药理学活性剂的药用有效量占组合物重量的约0.1至约20％。
该方法也用于制备这类药物组合物，其中第一和第二增溶剂选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
该方法也用于制备这类药物组合物，其中稀释剂选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
该方法也用于制备这类药物组合物，其中药物组合物包含药理学活性剂和载体或赋形剂系统，其中：
i)第一增溶剂选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶剂选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀释剂选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
更特别地，该方法也用于制备这类药物组合物，其中药物组合物包含药理学活性剂和载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量的约10％至约50％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量的约10％至约50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量的约10％至约30％的丙二醇单辛酸酯。
如上所述，所述方法能够用于制备各种尺寸的单位剂型。通常，剂型含有约1mg至125mg的药理学活性剂。典型的单位剂型将含有约5、10、25、50、75、100或125mg活性剂。相应地，本发明包括含有本发明的药物组合物的剂型，其中组合物包含约3mg至约7mg的药理学活性剂、约8mg至约12mg的药理学活性剂、约13mg至约19mg的药理学活性剂、约20mg至约30mg的药理学活性剂、约31mg至约60mg的药理学活性剂、约61mg至约80mg的药理学活性剂和约81mg至约125mg的药理学活性剂。一个优选的实施方案是含有100mg药理学活性剂(即占药物组合物重量的20％)的500mg胶囊。另一个实施方案包括含有10mg药理学活性剂(即占药物组合物重量的2％)的500mg胶囊。
在一个实施方案中，本发明提供了制备优选的药物组合物的方法，药物组合物包含：
a)占组合物重量20％的药理学活性剂4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约10％至约50％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约10％至约50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约10％至约30％的丙二醇单辛酸酯。所述的方法包括：
(1)将聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯混合从而制得第一均匀溶液；
(2)缓慢地将药理学活性剂加入；
(3)在充分加热下混合，直到药理学活性剂溶解从而制得第二均匀溶液。
如本文所述的其他实施方案，所述方法可以进一步包括一个或多个附加的步骤：将聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯加热至足够制备第一均匀溶液的温度；在加入药理学活性剂之前冷却第一均匀溶液；将至少一部分第二均匀溶液包囊到一个或多个单位剂量胶囊中；和/或在包囊之前冷却第二均匀溶液(例如至约40℃)。
本发明还包括由本文所述的任何方法制备的任何产品。
如本文所用，术语“药用有效量”或“治疗有效量”是指足以显示出对患者有意义的益处(即治疗、治愈、预防、抑制或改善生理反应或情况例如炎症情况或疼痛，或者增加治疗、治愈、预防、抑制或改善这些情况的比例)的药物组合物或方法中的各活性成分的总量。当应用于单独给药的单一活性成分时，该术语是指该成分自身。当应用于联合用药时，该术语是指产生疗效的活性成分总共的量，无论其是先后还是同时进行联合给药。
术语“可药用的”是指不干扰活性成分的生物活性的效果的无毒材料。
术语“占组合物的重量％”和所阐述的本文公开的组合物中每种组分的重量百分数是指在最终的药物组合物中，除了任何表面覆盖物例如片剂包衣或包囊材料(例如胶囊)外，按组合物重量计每种组分所占的百分数。
术语“辛酰己酰聚氧甘油酯”是指基于脂质的表面活性剂。一个示例性的辛酰己酰聚氧甘油酯是PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，由Gattefosse公司以销售。辛酰己酰聚氧甘油酯也称为“辛酰己酰聚乙二醇甘油酯”。
如本文所用，术语“中链甘油单酯”是指酰基链中具有约8至约18个碳原子的单酰基甘油。
如本文所用，“中链甘油二酯”是指每个酰基链中独立地具有约8至约18个碳原子的二酰基甘油。
应当理解，本发明制剂的某些组分能够具有多种功能。例如，某种组分能够同时作为稀释剂和增溶剂。在某些这类情况中，可以认为所给出的某种组分的功能是单一的，即使其性质可以允许发挥多种功能。
本文的药物制剂和赋形剂系统也可以含有抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，例如抗坏血酸。能够使用的其他抗氧化剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯，以及任选的一定量的抗坏血酸。抗氧化剂的实例范围是最多约15重量％，例如约0.05％至约15重量％，约0.5％至约15重量％或约0.5％至约5重量％。在某些实施方案中，药物制剂基本上不含抗氧化剂。
另外的很多适合与本发明药物组合物组合使用的各种增粘剂(viscositybuilders)、表面活性剂/增溶剂、稀释剂/溶剂、分散剂、赋形剂、剂型等是本领域中已知的，并且例如在Remington：药物科学与实践(The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，Alfonoso R.Gennaro(编辑)，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD(2000)中对其进行了描述，其全部引入本文作为参考。
本文中给出的材料、方法和实施例是为了举例说明，而不是为了限制本发明的范围。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考资料都整体引入本文作为参考。
实施例
1.式I或式II的化合物的制备
从可购买到的起始原料、文献中已知的化合物或容易制得的中间体，使用本领域技术人员已知的标准合成方法和流程，能够方便地制备式I或式II的化合物。从相关的科学文献或本领域的标准著作中，能够容易地获得有机分子制备和官能团转化和处理的标准合成方法和步骤。应当理解，在给出通常的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)之处，除非另有说明，否则也能使用其他的方法条件。最佳反应条件可以随着所用的特定反应物或溶剂而改变，但是本领域技术人员能够通过常规的优化过程确定这些条件。本领域技术人员将认识到，为了最优化本发明化合物的形成，可以改变所提供的合成步骤的性质和顺序。
式I或式II的化合物的制备可以包括各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员能够容易地确定保护和脱保护的需要以及选择合适的保护基团。例如，可以在Greene等人，有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第4版，Wiley & Sons，2006中找到保护基团的化学知识，其全部引入本文作为参考。
式I或式II的化合物的实例及其合成方法可以在美国专利号6,797,708；6,891,065和6,984,735以及美国专利申请号10/930,534(2004年8月31日提交)、10/948,004(2004年9月23日提交)、10/989,840(2004年11月16日提交)、11/014,657(2004年12月16日提交)、11/064,241(2005年2月23日提交)、11/088,568(2005年3月24日提交)、11/140,390(2005年5月27日提交)、11/207,072(2005年8月18日提交)、和11/442,199(2006年5月26日提交)中找到，其各自全部引入作为参考。
式I和式II的化合物的实例包括但不限于：
Figure A20078004864900371
Figure A20078004864900381
Figure A20078004864900391
Figure A20078004864900401
Figure A20078004864900431
Figure A20078004864900441
Figure A20078004864900451
Figure A20078004864900461
Figure A20078004864900471
Figure A20078004864900481
2.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制剂
A.100mg剂量胶囊的制备
如表1中所述，制备根据本发明的500mg单位剂量胶囊，其含有100mg剂量的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸。
表1
组分 化合物   占组合物的重量％ 重量(mg)
药理学活性剂   4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸 20 100
  第一增溶剂   聚乙二醇660羟基硬脂酸酯   30   150
  第二增溶剂   聚氧乙烯35蓖麻油   30   150
  稀释剂   丙二醇单辛酸酯   20   100
制备通过胶囊给药的上述药物组合物如下：
1.将聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(30g)、聚氧乙烯35蓖麻油(30g)和丙二醇单辛酸酯(20g)加入到装有温度控制装置的合适的混合容器中。
2.在混合的同时，将容器加热至85+/-5℃，直到得到均匀的溶液。
3.在85+/-5℃下加热和混合的同时，将药理学活性剂(20g)缓慢加入到步骤2的溶液中，直到药物溶解并得到均匀的溶液。
4.将0.500g的由步骤3所得的溶液包囊入0号胶囊。
可以使用任何合适的包囊技术和装置。所得的胶囊是约500mg的胶囊，其递送约100mg的药理学活性剂。可以根据本文所公开的内容制成其他合适的剂量和胶囊尺寸。具体地讲，本领域技术人员将容易认识到通过相似的方法能够制成10、25、50、75、100和125mg单位剂型及其他剂型。
B.溶出试验
在室温下，在水、酸性和碱性条件下测定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。该游离酸的固有溶解度低于31ng/mL的HPLC检测限，而阴离子具有110ng/mL的溶解度。
用根据上述方法制备的100mg强度的胶囊进行溶出试验。将胶囊置于900mL的具有pH1(0.1N HCl)、pH6.8(50mM磷酸钠缓冲液)和pH4.5(mM醋酸钠缓冲液)的水溶液中。在不同时间点测量每一溶液的紫外吸收(1mm光径长度，237nm)，并且与该波长下的标准曲线相比来计算溶出百分率。如图1所示，发现在每个所测pH下的溶出度是相似的。
C.犬的体内给药研究
在犬的高脂饲料喂食/禁食研究中，根据本发明的含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制剂以约12mg/kg进行研究。为了模拟喂食状态，在给予如上表1中所述的100mg剂量胶囊之前30分钟，通过管饲口服向3只雌性比格犬喂食高脂饲料。在0、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时抽取血样。然后在抽血后4小时向犬饲喂2/3的每日食物配给量。血样在冰上贮存，在5℃离心，收集血浆并在-70℃贮存。借助LC/MS/MS分析血浆样品从而测定样品中4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的量。
为了模拟禁食状态，用在给药之前禁食过夜的同样3只雌性比格犬重复以上的过程，然后在抽血后4小时喂食。喂食和禁食研究的结果都总结于表2中(所报告的结果是来自3只试验动物的数据的平均值)。
表2
制剂   Cmax(ng/mL)   AUCinf(ng hr/mL)   AUC/剂量 Cmax/剂量   生物利用度％   喂食/禁食AUC/剂量   喂食/禁食Cmax/剂量
  禁食   2873   17144   1593   266.2   8.38   2.14   1.53
  喂食   4316   36239   3471   411.7   18.27
来源于大鼠角叉菜胶诱发的爪水肿(CPE)研究的数据表明4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的最低有效接触量是1360ng＊hr/ml。表2中的数据显示本发明的制剂导致接触量为在禁食状态约12.5倍的有效接触量和在喂食状态约26.6倍的有效接触量。当与静脉注射制剂(15％的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸，10％的EtOH，75％的Solutol HS-15，用无菌注射用水稀释至2mg/ml)相比时，这些接触量转换成8.4％和18.3％的生物利用度。
3.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制剂
在室温下，在水、酸性和碱性条件下测定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。在所有条件下，固有溶解度低于21.2ng/mL的HPLC检测限。
由于在2％吐温80/0.5％甲基纤维素(MC)溶媒(0.496mg/ml)中4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的低溶解度，研究具有提高的溶出度/溶解度性质的可选制剂。加入2％吐温80提高4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度23490倍至0.498mg/ml，但其不足以提供足够的口服接触量。在25mg/kg的在2％吐温/0.5％MC中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的单次口服剂量之后，发现大鼠对4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的口服吸收相对较低，导致仅约1.8％的估算的生物利用度。发现在非禁食的大鼠中25mg/kg的含有20％的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸、30％的Cremophor EL、30％的Solutol HS-15和20％的Capryol 90(CESC)的液体制剂可提供更快的吸收速率和增加的生物利用度(约9.7％)。基于动物数据和在可药用赋形剂中的溶解度，根据该制剂进行了首次用于人类研究的制剂开发。
根据与实施例2中上述方法相似的方法制备原型CESC胶囊制剂，批量为400g。图2中显示了100mg强度并且包囊的微粉化的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的CESC液体胶囊制剂的溶出曲线。这些溶出曲线是在含有0.3％月桂硫酸钠(SLS)/50mM磷酸盐pH 7.5缓冲液的介质中得到的。如图2所示，发现CESC液体制剂显著改善了4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶出度。
将该CESC制剂与5个其他的原型制剂相比较，并且在犬的高脂饲料喂食/禁食研究中以10mpk用100mg的胶囊强度进行筛选。结果显示CESC制剂显示出比其他制剂更少的个体间差异(见图3)。
由于最低有效接触量是2800ng·hr/ml(ApoE小鼠)，表3中的数据显示了接触量为在禁食状态2.1倍有效接触量和在喂食状态4.5倍的有效接触量。当与静脉注射制剂相比时，其转换成3.1(禁食)和6.8(喂食)％的生物利用度。
表3.每只犬100mg胶囊的喂食/禁食的犬研究
Figure A20078004864900531
根据表4制备含有10mg、25mg和100mg的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的胶囊，并分别以50mg、125mg和500mg的胶囊填充重量进行包囊。所有强度的制剂组成是相同的，唯一的不同是填充重量。将制剂填充到0号灰色Licaps(硬明胶)胶囊中。
Figure A20078004864900541
4.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制剂
在室温下，在水、酸性和碱性条件下测定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。在pH 1-11范围内固有溶解度低于100ng/mL的HPLC检测限。
由于在2％吐温80/0.5％甲基纤维素溶媒(0.115mg/ml)中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的低溶解度，研究具有提高的溶出度/溶解度性质的可选制剂。2％吐温80的加入提高PLA-811的溶解度，但不能提供足够的口服接触量。在25mg/kg的在2％吐温/0.5％MC中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的单次口服剂量之后，发现大鼠对4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的口服吸收相对较低，导致仅有＜1％的估算的生物利用度。
根据与实施例2中上述方法相似的方法制备原型CESC胶囊制剂，批量为10g。根据表5制备500mg胶囊。
Figure A20078004864900551
图4中显示了100mg强度并且包囊的微粉化的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的CESC液体胶囊制剂的溶出曲线。溶出曲线是在含有0.3％SLS/50mM磷酸盐pH 7.5缓冲液的介质中得到的。如图4所示，发现该CESC液体制剂显著改善了4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶出度。
本文所提及的所有出版物，包括但不限于专利申请、专利和其他参考文献，其全部引入作为参考。
本文所提供的材料、方法和实施例是用来举例说明，而不是为了限制本发明的范围。

Claims (68)

1.药物组合物，其包含
a)药用有效量的具有式I的药理学活性剂：
或其可药用盐，其中：
R选自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A和-(CH2)n-O-A，其中A选自基团：
Figure A2007800486490002C2
其中
D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3；
B和C独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2，或者被含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环或杂芳环取代；
n是0至3的整数；
n1是1至3的整数；
n2是0至4的整数；
n3是0至3的整数；
n4是0至2的整数；
X1选自化学键、-S-、-O-、-S(O)--S(O)2-、-NH-、-C＝C-、
Figure A2007800486490003C1
R1选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、四氢吡喃基、莰酰基、金刚烷基、-CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、吗啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫代吗啉基、四唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑烷-2-硫酮基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮基、苯并[1，2，5]噁二唑基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、哌嗪-2-酮基和吡咯基，其各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶基、2-甲基-噻唑基、吗啉代、1-氯-2-甲基-丙基、C1-C6烷硫基、苯基(其任选地进一步被一个或多个卤素、二烷基氨基、-CN或-OCF3所取代)、苄氧基、-(C1-C3烷基)C(O)CH3、-(C1-C3烷基)OCH3、-C(O)NH2，或者
Figure A2007800486490004C1
X2选自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
Figure A2007800486490004C2
R2是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的环部分，该环部分被式-(CH2)n4-CO2H的基团或可药用酸的模仿结构取代；并且也任选地被1或2个独立地选自下述基团的其他取代基取代：卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R3选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R4选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-NH-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-NH-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6环烷基、-S-CH2-C3-C6环烷基、-SO2-C3-C6环烷基、-SO2-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基、苯基、苄基、苄氧基、吗啉代、吡咯烷子基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑酮基、吡唑基、噁唑基和异噁唑基，每个这些R4基团的环各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和-OCF3；
每个R5独立地是H或C1-3烷基；且
R6是H或C1-6烷基；和
b)载体或赋形剂系统，其包含
i)占组合物重量约10至约50％的第一增溶剂；
ii)占组合物重量约10至约50％的第二增溶剂；和
iii)占组合物重量约10至约30％的稀释剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中
R1是任选地取代的苯基；且
R是
Figure A2007800486490005C1
其中B和C是苯基。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述药用有效量的药理学活性剂占组合物重量的约0.1％至约25％。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述的第一增溶剂选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述的第一增溶剂包含聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述的第二增溶剂选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述的第二增溶剂包含聚氧乙烯35蓖麻油。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述的稀释剂选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述的稀释剂包含丙二醇单辛酸酯。
10.权利要求1的药物组合物，其中所述的载体或赋形剂系统包含：
i)第一增溶剂，选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶剂，选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀释剂，选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
11.权利要求1的药物组合物，其中所述的载体或赋形剂系统包含：
i)占组合物重量的约10％至约50％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量的约10％至约50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量的约10％至约30％的丙二醇单辛酸酯。
12.药物组合物，其包含：
a)药用有效量的具有式II的药理学活性剂：
或其可药用盐，其中：
n1是1或2；
n2是1或2；
n3是1或2；
n5是0、1或2；
X2是O、-CH2-或SO2；
每个R5独立地是H或C1-3烷基；
R6是H或C1-6烷基；
R7选自-OH、苄氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、卤素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任选地被1至3个独立选择的R30基团取代的苯基；
R8选自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、卤素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3个独立选择的R30基团取代的苯基；
Q是OH、二烷基氨基、
Figure A2007800486490007C2
R20选自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；且
R30选自二烷基氨基、-CN和-OCF3；
条件是：
i)当每个R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯；
ii)当每个R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3；
iii)当每个R5是H和R6是H，那么R7和R8两者不能都是氟；
iv)当每个R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8两者不能都是氯；
v)当每个R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和
vi)当每个R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约10至约50％的第一增溶剂；
ii)占组合物重量约10至约50％的第二增溶剂；和
iii)占组合物重量约10至约30％的稀释剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中
式II的化合物具有式III：
Figure A2007800486490008C1
或其可药用盐，其中：
n1是1或2；
n2是1或2；
n6是1或2；
R5是H或CH3；
R6是H或C1-6烷基；和
R8选自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、卤素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
14.权利要求12的药物组合物，其中式II的化合物是4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐。
15.权利要求12的药物组合物，其中所述药用有效量的药理学活性剂占组合物重量的约0.1％至约25％。
16.权利要求12的药物组合物，其中所述的第一增溶剂选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
17.权利要求12的药物组合物，其中所述的第一增溶剂包含聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。
18.权利要求12的药物组合物，其中所述的第二增溶剂选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
19.权利要求12的药物组合物，其中所述的第二增溶剂包含聚氧乙烯35蓖麻油。
20.权利要求12的药物组合物，其中所述的稀释剂选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
21.权利要求12的药物组合物，其中所述的稀释剂包含丙二醇单辛酸酯。
22.权利要求12的药物组合物，其中所述的载体或赋形剂系统包含：
i)第一增溶剂，选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶剂，选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀释剂，选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
23.权利要求12的药物组合物，其中所述的载体或赋形剂系统包含：
i)占组合物重量约10％至约50％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约10％至约50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约10％至约30％的丙二醇单辛酸酯。
24.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约1mg至约125mg药理学活性剂。
25.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约3mg至约7mg药理学活性剂。
26.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约8mg至约12mg药理学活性剂。
27.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约13mg至约19mg药理学活性剂。
28.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约20mg至约30mg药理学活性剂。
29.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约31mg至约60mg药理学活性剂。
30.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约61mg至约80mg药理学活性剂。
31.包含权利要求12的药物组合物的剂型，其中组合物含有约81mg至约125mg药理学活性剂。
32.药物组合物，其包含：
a)占组合物重量约20％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐的药理学活性剂；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约30％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约20％的丙二醇单辛酸酯。
33.包含权利要求32的药物组合物的剂型，其中所述的组合物包含约100mg所述的药理学活性剂。
34.药物组合物，其包含：
a)占组合物重量2％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐的药理学活性剂；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约36％至约37％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约36％至约37％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约24％至约25％的丙二醇单辛酸酯。
35.权利要求34的药物组合物，其包含约10mg药理学活性剂。
36.制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：
a)药用有效量的具有式II的药理学活性剂：
Figure A2007800486490011C1
或其可药用盐，其中：
n1是1或2；
n2是1或2；
n3是1或2；
n5是0、1或2；
X2是O、-CH2-或SO2；
每个R5独立地是H或C1-3烷基；
R6是H或C1-6烷基；
R7选自-OH、苄氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、卤素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任选地被1至3个独立选择的R30基团取代的苯基；
R8选自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、卤素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3个独立选择的R30基团取代的苯基；
Q是OH、二烷基氨基、
Figure A2007800486490012C1
R20选自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；和
R30选自二烷基氨基、-CN和-OCF3；
条件是：
i)当每个R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯；
ii)当每个R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3；
iii)当每个R5是H和R6是H，那么R7和R8两者不能都是氟；
iv)当每个R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8两者不能都是氯；
v)当每个R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和
vi)当每个R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约10至约50％的第一增溶剂；
ii)占组合物重量约10至约50％的第二增溶剂；和
iii)占组合物重量约10至约30％的稀释剂；
所述的方法包括：
(1)混合第一增溶剂、第二增溶剂和稀释剂从而形成第一均匀溶液；
(2)将药理学活性剂或其可药用盐加入到第一均匀溶液中；和
(3)在足以促进药理学活性剂溶解的温度下混合药理学活性剂和第一均匀溶液，从而得到第二均匀溶液。
37.权利要求36的方法，其中步骤(1)还包括将第一增溶剂、第二增溶剂和稀释剂加热至足以形成第一均匀溶液的温度。
38.权利要求37的方法，其中所述的第一增溶剂、第二增溶剂和稀释剂的混合在约80℃至约90℃的温度下进行。
39.权利要求36的方法，其中步骤(3)中的药理学活性剂的混合在约80℃至约90℃的温度下进行。
40.权利要求36的方法，其还包括将至少一部分所述的第二均匀溶液包囊入一个或多个单位剂量胶囊中。
41.权利要求40的方法，其中在包囊之前将所述的第二均匀溶液过筛，从而除去不溶的颗粒。
42.权利要求40的方法，其中在包囊之前冷却所述的第三均匀溶液。
43.权利要求36的方法，其中药用有效量的药理学活性剂占组合物重量的约0.1至约20％。
44.权利要求36的方法，其中第一增溶剂选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
45.权利要求36的方法，其中第一增溶剂包含聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。
46.权利要求36的方法，其中第二增溶剂选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
47.权利要求36的方法，其中第二增溶剂包含聚氧乙烯35蓖麻油。
48.权利要求36的方法，其中稀释剂选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
49.权利要求36的方法，其中稀释剂包含丙二醇单辛酸酯。
50.权利要求36的方法，其中所述的载体或赋形剂系统包含：
i)第一增溶剂，选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶剂，选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀释剂，选自丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
51.权利要求36的方法，其中所述的载体或赋形剂系统包含：
i)占组合物重量约10％至约50％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约10％至约50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约10％至约30％的丙二醇单辛酸酯。
52.权利要求36的方法，其中式II的药理学活性剂具有式III：
Figure A2007800486490014C1
或其可药用盐，其中：
n1是1或2；
n2是1或2；
n6是1或2；
R5是H或CH3；
R6是H或C1-6烷基；和
R8选自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、卤素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
53.权利要求36的方法，其中药理学活性剂包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐。
54.制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：
a)占组合物重量约20％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐的药理学活性剂；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量的约30％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量的约30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量的约20％的丙二醇单辛酸酯；
所述的方法包括：
(1)混合聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯，从而形成第一均匀溶液；
(2)将药理学活性剂或其可药用盐加入到第一均匀溶液中；
(3)在足以促进所述的药理学活性剂溶解的温度下混合药理学活性剂和第一均匀溶液，从而得到第二均匀溶液。
55.权利要求54的方法，其中步骤(1)还包含将聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯加热至足以形成第一均匀溶液的温度。
56.权利要求55的方法，其中所述的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯的混合在约80℃至约90℃的温度下进行。
57.权利要求54的方法，其中步骤(3)中的药理学活性剂的混合在约80℃至约90℃的温度下进行。
58.权利要求54的方法，其还包括将至少一部分所述的第二均匀溶液包囊入一个或多个单位剂量胶囊中。
59.权利要求58的方法，其中在包囊之前将第二均匀溶液过筛，从而除去不溶的颗粒。
60.权利要求58的方法，其中在包囊之前冷却第二均匀溶液。
61.制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：
a)占组合物重量2％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可药用盐的药理学活性剂；和
b)载体或赋形剂系统，其包含：
i)占组合物重量约36％至约37％的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
ii)占组合物重量约36％至约37％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占组合物重量约24％至约25％的丙二醇单辛酸酯。
所述的方法包括：
(1)混合聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯，从而形成第一均匀溶液；
(2)将药理学活性剂或其可药用盐加入到第一均匀溶液中；
(3)在足以促进所述的药理学活性剂溶解的温度下混合药理学活性剂和第一均匀溶液，从而得到第二均匀溶液。
62.权利要求61的方法，其中步骤(1)还包括将聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯加热至足以形成第一均匀溶液的温度。
63.权利要求62的方法，其中所述的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇单辛酸酯的混合在约80℃至约90℃的温度下进行。
64.权利要求61的方法，其中步骤(3)中的药理学活性剂的混合在约80℃至约90℃的温度下进行。
65.权利要求61的方法，其还包括将至少一部分所述的第二均匀溶液包囊入一个或多个单位剂量胶囊中。
66.权利要求65的方法，其中在包囊之前将第二均匀溶液过筛，从而除去不溶的颗粒。
67.权利要求65的方法，其中在包囊之前冷却第二均匀溶液。
68.根据权利要求36-67中任意一项的方法制备的产品。
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