KR20190029660A

KR20190029660A - 고강도 경구 칸나비노이드 투여 형태

Info

Publication number: KR20190029660A
Application number: KR1020197004257A
Authority: KR
Inventors: 도론 프리드먼
Original assignee: 아이씨디파마 리미티드
Priority date: 2016-07-14
Filing date: 2017-07-12
Publication date: 2019-03-20
Also published as: US10898463B2; EP3484468A1; JP2019523296A; US20210228534A1; WO2018011808A1; BR112019000690A2; EP3484468A4; MX2019000427A; IL264210A; CN109952098A; US20190298683A1; AU2017296180A1; CA3030535A1; IL246790A0

Abstract

본 발명은 칸나비노이드 및 표준화된 마리화나 추출물의 환자로의 투여를 개선시키기 위한 자가-유화. 고농도 및 고용량의 칸나비노이드 조성물 및 제형을 제공한다.

Description

칸나비노이드의 자가-유화 조성물

본 발명은 칸나비노이드 및 표준화된 마리화나 추출물의 환자로의 투여를 개선시키기 위한 자가-유화, 고농도 및 고용량 칸나비노이드 조성물 및 제형에 관한 것이다.

칸나비스는 약물 치료를 위해 가장 광범위하게 사용되는 허브 중 하나이다. 칸나비스의 의학적 용도는 현재 특별 "의학적 칸나비스" 입법 하에 많은 나라에서 합법이다. 의학적 칸나비스는 통증, 식욕부진, 천식, 녹내장, 관절염, 경련, 불안증 및 물질 금단을 포함하는 증가하고 있는 징후들과 연관된 증상을 치료하고 완화시키기 위해 사용된다. 많은 다른 병은 잠재적 칸나비스-반응성 징후로서 나타나고 있다.

경계선 인격 장애(BPD)는 만연된 만성의 쇠약 정신 장애이다. 이것은 일반 집단 중 대략적으로 1 내지 2%에서 정신 외래환자들 10%까지 및 입원 환자의 20%에 영향을 준다. BPD는 감정 조절, 충동 제어, 대인 관계 및 자가-이미지에서 불안정성의 만연된 패턴을 특징으로 하고 청소년기에서 시작하여 성년까지 계속된다. 상기 장애의 현저한 임상적 증상은 우울증 및 근심 증상, 감정의 이상조절, 충동적 공격성, 반복되는 자해, 및 만성 자살 행동을 포함하고 이것은 이들 환자들이 정신-건강 자원의 빈번하고 과중한 사용자가 되게 한다. BPD는 안정화 약리학적 치료를 필요로 하는 가장 복잡한 정신병 중 하나로 인식된다. 지금까지, BPD에 대한 어떠한 FDA 승인된 약리학적 치료요법은 없다. 여러 정신 약물 치료가 환자의 증상을 감소시키기 위해 사용되지만 상기 효과는 흔히 미약하고, 부분적이고 일시적이고 일반적으로 불만족스럽다.

칸나비스의 가장 만연된 사용 방식은 흡연에 의한 것이다. 흡연은 이것이 폐에 부작용을 나타내기 때문에 의학적 칸나비스를 포함하는 약물에 대해 덜 바람직한 투여 방식이다. 칸나비스 흡연은 담배 보다 많은 타르 및 다른 미립자 물질을 함유하고 폐암을 포함하는 폐 질환의 원인일 수 있다. 추가로, 많은 환자들은 흡연을 하지 않는 행위를 모색한다. 더욱이, 흡입된 칸나비스는 통증 감소에서 단기 작용하기 때문에 하루에 수회 흡연해야만 한다. 공공 장소에서 칸나비스의 흡연은 추가로 사회적 제약 때문에 대부분의 사람들에게 호소력이 없다.

의학적 칸나비스의 또 다른 통상적인 투여 방식은 칸나비스 추출물 또는 순수 칸나비노이드를 경구 전달을 위해 식물성 오일과 같은 트리글리세리드 오일 중에 용해시킴에 의한 것이다. 상기 오일은 캡슐 내에 충전되거나 다양한 용적으로 그 자체로 사용된다. 흡입과는 대조적으로, 약물의 경구 투여 경로는 대부분의 인간들에게 가장 간편하고 환제를 복용하는 것과 같이 자가-의학 치료의 허용될 수 있는 방식으로서 인지된다. 상기 경우에, 칸나비노이드의 즉각적인 방출은 신속한 흡수와 중간 정도의 활성 지속 시간이지만 흡연 또는 기화 보다는 긴 지속 시간과 함께 수득된다. 칸나비노이드를 트리글리세리드 오일 중에 용해시키는 주요 결점은 칸나비노이드 및 특히 식물성 오일 중 칸나비디올의 제한된 용해도 때문에 단일 단위 용량에서 칸나비노이드의 고농도에 도달하지 못한다는 것이다. 따라서, 많은 제품은 식물성 오일 중에 용해되고 비교적 큰 용적으로 투여되는 칸나비노이드인 "칸나비스 오일"이다. 그러나, 상기 방법의 한계는 비호감적인 맛과 냄새이고, 흔히 불량한 환자 순응도를 유발하는 식물성 오일과 칸나비노이드를 특징으로 한다.

높은 경구 용량의 칸나비노이드 및 구체적으로 칸나비디올(CBD)은 많은 질환을 치료하기 위해 요구된다. 다양한 정신 징후를 치료하기 위한 칸나비디올은 100 내지 600 mg/일의 용량으로 처방된다. 말리 및 존슨(문헌참조: Mali and Johnson) (International Neuropsychiatric Disease Journal, 2013, Vol. 1(2), pages 113-147)은 140 내지 600 mg/일을 사용한 항정신 활성을 위해 THC 및/또는 CBD를 사용하는 많은 연구를 검토하고 있다. 예스후룬(Yeshurun) 및 공동-연구자들(문헌참조: Biol. Blood Marrow Transplant, 2015, Vol. 21(10), pages 1770-1775)은 600 mg/일의 용량으로 순수 CBD를 사용하여 이식-대-숙주 질환(GVHD)를 성공적으로 치료하였다. 데빈스키(Devinsky) 및 공동-연구자들(Epilepsia, 2014, Vol. 55(6), pages 791-802)은 뇌전증 및 다른 신경장애에서 항경련을 치료하기 위해 200 내지 300 mg의 CBD를 사용하였다. 레웨케(Leweke) 및 공동-연구자들(문헌참조: Psychiatry, 2012, Vol. 15, pages 2012-2015)은 조현병의 정신병 증상을 완화시키기 위해 하루에 최대 800 mg의 카나비디올을 사용하였다. 허드(Hurd) 및 공동-연구자들(문헌참조: Neurotherapeutics, 2015, pages 607-15)은 오피오이드 중독에 대한 치료제로서 400 및 800 mg의 칸나비디올을 사용하였다. 데빈스키(Devinsky) 및 공동-연구자들(문헌참조: The lancet neurology, 2016, Vol. 15(3) pages 270-278)은 많은 환자들에 대해 하루에 500 mg 내지 > 1,000 mg인 메디안 23 mg/kg 칸나비디올로 치료-내성 뇌전증을 앓는 환자를 치료하였다. 샤가스(Chagas) 및 공동-연구자들(문헌참조: Journal of psychopharmacology, 2014, Vol 28(11), pages 1088-1092)은 300 mg의 칸나비디올로 파킨슨 질환을 치료하였다.

따라서, 예를 들어, 단위 투여 당 100 mg 초과 및 300 mg 초과의 고용량의 칸나비노이드, 및 하루 투여 횟수를, 예를 들어 하루 1회 또는 2회로 감소시킴에 의해 환자 순응도를 개선시키는 환자에게 친근한 경구 전달 시스템이 요구된다. 이것은 칸나비노이드가 물에 가용성이 아닌 친지성 분자이고 낮은 가변적인 경구 생물유용성을 가짐으로서 문제가됨을 입증한다. 예를 들어, 마리놀®은 참기름에 용해되는 활성 성분으로서 THC와 함께 시판되고 있다. 경구 THC 생물유용성은 단지 10-20%인 것으로 보고되었다(문헌참조: Wall et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1983, Vol. 34(3), pages 352-363).

생리학적 유체에서 이들의 불량한 용해도로 인해, 또한 신체의 생리학적 위-장 유체와 혼합시 생-흡수를 촉진시키기 위해 칸나비노이드를 용해시키는 단일 경구 투여 형태에서 고용량의 칸나비노이드를 가질 필요성을 충족하지 못한다. 낮은 경구 생물유용성을 극복하기 위해, 다양한 지질-기반 약물 전달 시스템 및 자가-유화 시스템이 개발되었다. 지질-기반 전달 시스템 및 특히 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)은 많은 불용성 약물의 용해도, 용해 및 생물유용성을 증가시키는 것으로 입증되었다. 그러나, 지질-기반 및 SEDDS 전달 시스템은 또한 일반적으로 1% 내지 10% 범위의 비히클 조성물 중에 용해되어야만 하는 약물 로딩의 양에 의해 매우 제한되었다. 보다 높은 농도의 활성 약제학적 성분(API)은 특정 경우에 최대 30% 까지의 약물 로딩을 가능하게 하는, 조-용매를 사용하여 수득된다.

미국 특허 제6,730,330호 및 미국 특허 제7,025,992호는 약물, 특히 친지성 약물의 점막 표면을 통한 투여에 사용하기 위한 악제학적 제형에 관한 것이고 3중량% 내지 20중량%의 칸나비노이드를 함유하는 조성물을 기재한다. 미국 특허 출원 공개 번호 제2007/104741호는 드로나비놀 또는 다른 칸나비노이드의 자가-유화 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 미국 특허 제9,265,724호는 드로나비놀 또는 다른 칸나비노이드, 오일 매질 및 계면활성제를 포함하는 자가-유화 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/068052는 임의로 하나 이상의 카나비노이드와 조합된, 하나 이상의 테르펜의 리포좀 및 마이셀 제형에 관한 것이다.

예를 들어, 다양한 임상적 표적의 치료를 위한 높은-칸나비노이드-농도 조성물 및 고용량 칸나비노이드 투여 형태에 대한 필요성이 충족되지 않은 상태로 남아있다. 상기 생성물은 단일 단위 용량으로 치료학적 유효량의 칸나비노이드를 투여할 수 있고 환자에게 간편한 칸나비노이드 투여 경로를 제공하여 환자 순응도를 개선시킬 수 있다. 또한 상기 생성물은 위 흡수를 촉진시키기 위해 위-장 유체 내 칸나비노이드의 미세 입자를 생성시키는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명은 높은 로딩양의 칸나비노이드를 환자에게 투여하고 환자 순응도를 개선시키기 위한 조성물, 제형 및 전달 시스템에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 칸나비노이드, 테르펜 및 마이크론 및 서브-마이크론 입자를 신속히 자가-유화시키고 생성함으로써 위장관을 통한 생물유용성을 증진시키는 유화제의 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.

본원 발명자는 예상치 않게 오일 및/또는 조-용매의 사용 없이 높은 로딩의 칸나비스 추출물 및 순수 칸나비노이드의 자가-유화 전달 시스템을 가지면서 전례없는 농도의 칸나비노이드에 도달할 수 있음을 발견하였다. 상기 발견은 본 발명의 약제학적 조성물 및 제형의 발견을 이끌었고 이는 본원에서 다수의 치료학적으로-이로운 성질을 소유하는 것으로 입증된다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적, 의학적, 수의학적 또는 화장학적 조성물은 높은 로딩양 및 농도의 칸나비노이드를 포함하고, 약제학적 조성물의 최대 약 90중량%에 도달한다. 두번째로, 본 발명의 조성물은 물 또는 장 유체와 함께 수화시 매우 신속하게, 일반적으로 수분 이내, 자가-유화함에 따라서 이들의 전체 로딩양의 칸나비노이드를 에멀젼 형태로 즉시 방출한다. 더욱이, 본 발명의 약제학적 조성물은 수화시 자가-유화하여 매우 미세한 마이크론 및 서브마이크론 유적(droplet)을 생성함에 따라 전체 로딩양의 칸나비노이드가 생물학적으로 가용하게 할 수 있다.

본 발명은 하나의 양상에서 자가-유화 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 약 20중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물, 약 5중량% 내지 약 50중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물, 및 약 5중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 수성 매질에서 자가-유화하여 약 100 마이크론 내지 약 10 nm의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

특정 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 화장학적 조성물이다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 수의학적 조성물이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 이의 통상적인 의미를 갖고 약제학적으로 허용되는 조성물을 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 이의 통상적인 의미를 갖고 완전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적 이득/위험 비율에 맞게 다른 복합 문제점 없이 포유동물, 특히, 인간의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "부형제"는 이의 통상적인 의미를 갖고 과립, 고체 또는 액체 경구 투여 제형을 제조하기 위한 약제학적 기술에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 성분을 언급한다. 용어 "화장학적 조성물"은 신체의 다양한 상피 부분, 특히, 표피, 체모 및 모발 시스템, 손톱, 입술 및 경구 점막과 접촉하도록 의도된 물질 또는 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "수의학적 조성물"은 완전한 범위의 내부 투여를 위한 조성물 및 동물에 의해 소비될 수 있는 사료 및 음료를 포괄한다. 내부 투여를 위해 전형적인 수의학적 투여 형태는 경구 투여될 수 있는 투여 형태, 예를 들어, 페이스트, 용제, 정제 등이다. 그러나, 주사가능한 조성물이 또한 고려된다. 본 발명의 조성물은 또한 약제 처리된 여물, 사료, 영양물, 예비혼합물, 음료수 및 음료수 첨가제일 수 있다. 전형적으로, 사료에 혼합하기 위해, 조성물은 분말로서 제공되고 음료수에 혼합하기 위해 상기 조성물은 유체로서 제공된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 10중량% 내지 약 25중량%의 점도 개질제 또는 점도 개질제의 혼합물을 추가로 포함한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30중량% 내지 약 80중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 약 40중량% 내지 약 70중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 칸나비디올산(CBDA), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비엘소인(CBE), 이소-테트라하이드로칸나비몰(이소-THC), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비시트란(CBT), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에테르(CBGM), 이의 염, 이의 유도체 및 칸나비노이드의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 35중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 20중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 테르펜은 비사볼롤, 보르네올, 카리오필렌, 카렌, 캄펜, 시네올, 시트로넬라, 유칼립톨, 게라니올, 구아이올, 휴물렌, 이소프로필톨루엔, 이소풀레골, 리날로올, 리모넨, 멘톨, 미르센, 네롤리돌, 옥시멘, 피넨, 피톨, 풀레곤, 테르피넨, 테르피놀렌, 티몰, 이의 염, 이의 유도체 및 테르펜의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜과의 중량비는 약 20: 1 내지 약 0.5:1이다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜과의 중량비는 약 25:1 내지 약 1:1이다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜과의 중량비는 약 20:1 내지 약 1:1이다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜과의 중량비는 약 15:1 내지 약 1:1이다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 유화제의 중량비는 약 0.5: 1 내지 약 10:1이다. 특정 구현예에서, 중성의 칸나비노이드 또는 중성 테르펜은 칸나비스 식물의 추출로부터 유래한다. 특정 구현예에서, 테르펜은 칸나비노이드를 용해시킨다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 25중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 25중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 유화제는 폴리소르베이트 80, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리옥실 35 수소화된 캐스터 오일, 슈크로스 디스테아레이트, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 이의 염, 이의 유도체 및 유화제의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 5 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 2 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 1시간 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 30분 미만 이내에 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 2분 이내에 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 30초 이내에 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 30 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 10 마이크론 이하의 크기를 갖는다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 1시간 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 30분 미만 이내에 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 2분 이내에 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 30초 이내에 자가-유화한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 30 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 10 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 5 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 1 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화시 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물의 느린 방출을 위해 제형화된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1중량% 내지 약 20중량%의 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 15중량%의 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 방출 지연제는 고분자량 중합체 또는 고분자량 중합체의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 고분자량 중합체는 셀룰로스 유도체들, 예를 들어, 에틸 셀룰로스 또는 하이드록시페오필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록실 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐 카프롤락탐, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 아크릴레이트 및 아크릴 중합체, 메틸 아크릴레이트, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 알킬 아크릴레이트 또는 가교결합된 아크릴레이트, 중성 폴리사카라이드, 예를 들어, 크산탄 검, 구아 검, 로커스트 대두 검, 아라비아 검, 펙틴, 제인, 카라야 검, 알기네이트, 하이알루론산, 키토산, 전분, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 고분자량 중합체는 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬 아크릴레이트, 아크릴 중합체, 크산탄 검, 구아 검, 제인 및 고분자량 중합체의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 수화시 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 2 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물의 지연 방출을 위해 제형화된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 장용피 제제에 의해 적어도 부분적으로 코팅된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 실온에서 액체이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 실온에서 반고체이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 실온에서 고체이다.

본 발명은 또 다른 양상에서, 상기된 조성물 또는 상기된 약제학적 조성물의 혼합물 중 임의의 하나를 포함하는, 투여 형태를 추가로 제공한다.

특정 구현예에서, 투여 형태는 적어도 약 50 mg의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 투여 형태는 약 50 mg 내지 약 1,200 mg의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 또는 약 600 mg을 포함한다.

특정 구현예에서, 투여 형태는 경질의 쉘 캡슐, 연질 쉘 캡슐, 정제, 시럽 또는 관장제로서 제형화된다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 경구 또는 점막 전달을 위해 제형화된다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 로젠지, 캔디, 토피, 초콜렛 또는 쿠키로서 또는 이들 내에 제형화된다.

특정 구현예에서, 상기된 조성물의 임의의 하나 또는 상기된 투여 형태의 임의의 하나는 칸나비노이드-반응성 증상, 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.

특정 구현예에서, 상기된 조성물의 임의의 하나 또는 상기된 투여 형태의 임의의 하나는 경계선 성격 장애(BPD) 또는 BPD-관련 증상을 치료하거나 BPD를 치료하기 위해 사용되는 약물의 횟수 또는 용량을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.

특정 구현예에서, 치료는 경계선 증상 목록 23(BSL-23); 경계선 증상 목록 95(BSL-95); 간략한 정신 등급 스케일(BPRS); 해밀턴 불안증(HAM-A); 해밀턴 우울증(HAM-D); 바라트 충동 스케일(BIS-11); 피츠버그 수면질 지수(PSQI); 콜롬비아-자살 중증도 등급 스케일(C-SSRS); 콜롬비아 비-자살 자가-손상 등급 규모; 시한 장애 스케일(SDS); 니코틴 의존성에 대한 파거스트롬(Fagerstrom) 시험(FTND); 최악의 통증 증상 설문지(PCS); 및 BPD에 대한 자나리니 등급 스케일(ZAN-BPD)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 등급 스케일 중 하나 이상의 스코어에서 개선을 포함한다.

특정 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 칸나비디올(CBD)을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 투여 형태는 테트라하이드로칸나비노이드(THC)를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, CBD:THC 중량비는 약 20:1이다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드과 테르펜의 혼합물은 칸나비노이드 추출물이다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜의 혼합물은 칸나비스 추출물이다. 특정 구현예에서, 혼합물은 CBD를 포함한다. 특정 구현예에서, 혼합물은 THC를 포함한다. 특정 구현예에서, 혼합물은 CBD 및 THC를 포함한다. 특정 구현예에서, 혼합물은 약 1:1의 중량비로 CBD 및 THC를 포함한다.

본 발명은 또 다른 양상에서, 경계선 성격 장애(BPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 경계선 성격 장애(BPD)를 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 이는 치료학적 유효량의 칸나비디올(CBD)을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 CBD 이외의 다른 하나 이상의 칸나비노이드를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 약 20중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 20중량% 내지 약 90중량%의 CBD를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 50중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 10중량% 내지 약 25중량%의 점도 개질제 또는 점도 개질제의 혼합물을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-유화하여 100 마이크론 미만의 평균 입자 크기 또는 약 100 마이크론 내지 약 10 nm의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 수화시 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 1 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 70중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다.

본 발명은 하나의 양상에서 상기된 조성물 또는 상기된 투여 형태를 제조하는 방법을 추가로 제공하고, 상기 방법은 칸나비노이드, 테르펜, 유화제 및 임의로 방출 지연제를 용융시키고 혼합하는 단계를 포함하고 임의로 상기 혼합물을 냉각시키거나; 연질 또는 경질 쉘 캡슐에 상기 혼합물을 충전시키거나; 임의로 장용피이고 그대로 사용되거나 추가로 정제로 압착되거나 캡슐로 충전되고 상기 혼합물, 과립 또는 캡슐 또는 정제를 적어도 부분적으로 코팅시키는 단계; 및 이의 임의의 조합 단계를 추가로 포함한다. 상기된 조성물 또는 상기된 투여 형태를 제조하기 위한 또 다른 임의의 방법은 칸나비노이드(들) 뿐만 아니라 모든 성분들을 용융시키는 단계를 포함하고 임의로 향후 사용을 위해 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다. 이후, 상기 용도는 상기 혼합물을 가열시키고 용융시키는 단계 및 추가로 칸나비노이드(들)를 첨가하고 혼합하고 상기 혼합물을 냉각시키고 목적하는 투여 형태를 형성하는 단계를 포함한다.

현재 기재된 방법, 용도, 재료 및 실시예는 단지 설명을 위한 것이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다: 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 재료, 용도 및 방법은 실제로 또는 본 발명의 시험에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 특성 및 이점은 하기의 도면, 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 자명할 것이다.

도 1은 물에서 1:10으로 희석한 후 수초 이내에 형성되는 제형 F002의 미세 입자의 광 현미경 사진(배율 X200)이다.
도 2는 USP 모방된 장 유체 중 하나의 캡슐의 용해 시험 후 제형 F009의 미세입자의 광 현미경 사진(배율 X200)이다.
도 3은 물에서 1:10으로 희석된 제형 F011의 미세 입자의 광 현미경 사진(배율 X200)이다.
도 4는 USP 모방된 장 유체 중체 제형 F002 및 F016의 붕해 프로필을 설명하는 막대 그래프이다.
도 5는 물에서 1:10으로 희석한 후 형성된 제형 CBD02의 미세 입자의 광 현미경 사진(배율 X200)이다.
도 6은 제형 CBD05의 입자 분포를 설명하는 그래프이다.
도 7은 제형 CBD12의 입자 분포를 설명하는 그래프이다.
도 8은 제형 CBD15의 입자 분포를 설명하는 그래프이다.
도 9는 제형 CBD24의 입자 분포를 설명하는 그래프이다.

본 발명에 의해 제공된 것은 높은 로딩양의 칸나비노이드 및 칸나비노이드 혼합물을 갖는 자가-유화 조성물 및 투여 형태이다. 이들의 높은 칸나비노이드 함량으로 인해, 이들 투여 형태는 보다 낮은 칸나비노이드 함량을 갖는 것들을 대체하여 칸나비스-반응성 질환, 증후군 및 증상을 치료하면서 반복적인 투여를 위한 필요성을 최소화한다. 이들의 월등한 칸나비노이드 함량 뿐만 아니라, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 생리학적 조건하에서 생물학적 유체 중에서 신속하게 및 급속히 자가 유화하여 고도로 생물유용성인 미세 입자를 생성한다. 상기 유화시 형성되는 작은 유적 크기는 개선된 안정성과 관련된다. 더욱이, 작은 유적 크기와 관련된 높은 유적 표면적은 흔히 생물학적 세포 및 거대분자와의 높은 반응성을 유도한다(문헌참조: Annu. Rev. Food Sci. TechnoL, 2017, Vol. 8, pages 439-466).

임의의 이론 또는 기전에 제한되는 것 없이, 본 발명은 합성되거나 칸나비스 식물 및 다른 식물에서 천연적으로 발견되는 테르펜이 임의로 유화제와 조합되어 예외적으로 대량의 칸나비노이드를 용해시킴에 따라 고농도의 칸나비노이드를 갖는 자가-유화 제형을 생성시키는데 능숙하다는 놀라운 발견에 기초한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "칸나비노이드"는 일반적으로 뇌에서 신경전달물질 방출을 억제하는 세포 내 카나비노이드 수용체에 작용하는 다양한 화화합물 부류 중 하나를 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "칸나비노이드"는 추가로 칸나비노이드 수용체에 작용하거나 세포 내 칸나비노이드에 작용하는 화합물의 위상과 유사한 구조를 갖는 화합물을 언급한다. 이들 수용체 단백질에 대한 리간드는 엔도칸나비노이드(인간 및 동물에 의해 신체에서 천연적으로 생성되는), 피토칸나비노이드(칸나비스 및 일부 다른 식물에서 발견되는), 및 합성 칸나비노이드(인공적으로 제조되는)를 포함한다.

본 발명은 또 다른 양상에서 자가-유화 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 (i) (a) 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물 및 (b) 테르펜 또는 테르펜의 혼합물을 포함하는 약 60중량% 내지 약 90중량%의 칸나비스 추출물; 및 (ii) 약 5중량% 내지 약 40중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 수성 매질에서 자가-유화하여 약 100 마이크론 내지 약 10 nm의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "칸나비스 추출물"은 칸나비스 식물로부터의 하나 이상의 식물 추출물을 언급하다. 칸나비스 추출물은 하나 이상의 칸나비노이드 뿐만 아니라 식물 물질로부터 칸나비노이드와 동시 추출되는 하나 이상의 비-칸나비노이드 성분을 함유한다. 중량에서 이들 각각의 범위는 출발 식물 물질 및 사용되는 추출 방법에 따라 다양하다. 칸나비노이드-함유 식물 추출물은 칸나비스 식물 물질의 다양한 추출 수단에 의해 수득될 수 있다. 상기 수단은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: CO₂를 사용한 초임계 또는 준임계 추출, 고온 또는 냉각 가스를 사용한 추출 및 용매를 사용한 추출.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "테르펜"은 또한 테르페노이드를 포함한다. 테르펜은 친지질성 화합물이고 실온에서 휘발성이고 액체이며 본 발명에서 칸나비노이드 가용화제로서 본원에 사용된다. 테르펜은 칸나비스의 주요 2차 대사물이고 다양한 칸나비스 종의 냄새 및 향에 관여한다. 칸나비스 종 및 헴프(hemp) 종은 2차 대사물로서 많은 테르펜을 생성한다. 테르펜은 테르펜 단위로부터, 친지성이고, 휘발성이며 물 불용성이고 사이클릭 또는 바이사이클릭이거나 사이클릭이 아니며 알콜, 알데히드 또는 케톤 화학적 모이어티를 가질 수 있는 모노-테르펜, 세스퀴-테르펜, 디-테르펜으로 합성된다. 용어 "테르펜"은 추가로 필수 오일에 관한 것이다. 용어 "테르펜"은 지방 및/또는 지질을 포함하지 않는다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 필수 오일을 제외하고는 지방 및/또는 오일이 실질적으로 없다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "필수 오일"은 식물로부터 휘발성 방향 화합물을 함유하는 농축된 소수성 액체를 언급한다. 필수 오일은 또한 휘발성 오일, 정유, 비정유 또는 이들이 추출된 식물의 오일로서 공지되어 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방"은 포화, 단일-불포화 및 다중-불포화 지방산을 언급한다. 지방산은 일반적으로 에스테르 형태(예를 들어, 모노-/디-/트리글리세리드)로 존재한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "오일"은 지질, 지방 또는 이의 임의의 혼합물에 대한 일반 용어로서 사용된다.

일반적으로, 테르펜은 분자식 C₅H₈을 갖는, 이소프렌의 단위로부터 생합성저으로 유래된다. 테르펜의 기본 분자식은 다중 (C₅H₈)_n이고 여기서, n은 연결된 이소프렌 단위의 수이다. 이소프렌 단위 쇄가 첨가됨에 따라 수득한 테르펜은 연속적으로 크기에 의해 헤미테르펜, 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜, 세스터테르펜, 트리테르펜 및 테트라테르펜으로서 분류된다. 필수적으로, 이들은 모두 테르펜 신타제에 의해 합성된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 본래의 값의 ± 5% 범위내에 있는 임의의 값을 언급한다. 예를 들어, "약 100"은 "95 내지 105"를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "유화제"는 표면활성제이고 계면 긴장을 감소시킴에 의해 유화제를 안정화시키는 양친매성 분자이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "자가-유화 조성물"은 수성 매질에 위치하는 경우 에멀젼을 형성하는 조성물을 언급한다. 본 발명의 원리에 따라, 자가-유화 조성물은 그 자체가 에멀젼이 아니고, 즉, 이는 정상적으로 불혼화성(혼합될 수 없거나 블렌딩될 수 없는)인 2개 이상의 액체의 혼합물을 포함하지 않는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비-수성 조성물이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-수성"은 물이 없거나 실질적으로 없는 조성물을 언급한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비-리포좀 조성물이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비-마이셀 조성물이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비-리포좀 및 비-마이셀 조성물이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 입자 또는 입자들은 비-리포좀 입자 또는 입자들이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 입자 또는 입자들은 비-마이셀 입자 또는 입자들이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 입자 또는 입자들은 비-리포좀 및 비-마이셀 입자 또는 입자들이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-리포좀" 및 "비-마이셀"은 리포좀 및/또는 마이셀이 없거나 실질적으로 없는 조성물 및 입자를 언급한다.

특정 구현예에서, 자가-유화 조성물은 수성 매질에 위치하는 경우 에멀젼을 형성하고, 여기서, 상기 에멀젼은 적어도 24시간 동안 안정하다. 특정 구현예에서, 수성 매질은 물이다. 특정 구현예에서, 수성 매질은 장 유체이다. 특정 구현예에서, 수성 매질은 위장 유체 또는 모방된 장 또는 위 유체이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "입자"는 유적에 관한 것이다. 용어 에멀젼의 "입자 크기"는 또한 상기 에멀젼의 "유적 크기"로서 이해되어야만 한다. 용어 "평균 입자 크기"는 또한 용어 "평균 유적 크기"로서 이해되어야만 한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "평균 입자 크기"는 입자의 특정 방향에서 직경을 측정하고 입자의 각각의 직경들의 합을 측정된 입자 수로 나누어 수득되는 값을 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "점도 개질제(viscosity modifier)" 또는 "점도-개질제(viscosity-modifying agent)"는 약제학적 조성물 점도를 목적하는 점도 수준 (보다 높거나 낮은)으로 변형시킬 수 이는 임의의 첨가제를 언급한다. 전형적인 예는 제한 없이 용매, 윤활제 및 겔화제를 포함한다. 점도 개질제 성분은 하나 이상의 점도 개질제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "점도 개질제"는 추가로 본 발명의 조성물의 점도를 조정하기 위해 사용될 수 있는 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 점도 개질제는 미세결정질 왁스, 글리세릴 디베헤네이트, 수소화된 캐스터 오일 왁스 MP80, 및 당업자에 의해 인지되는 다른 것들을 포함한다. 특정 구현예에서, 점도 개질제는 미세결정질 왁스, 글리세릴 디베헤네이트, 수소화된 캐스터 오일 왁스 MP80, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 25중량% 내지 약 85중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30중량% 내지 약 80중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 35중량% 내지 약 75중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 40중량% 내지 약 70중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 25중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 적어도 약 30중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 35중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 40중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 50중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 60중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 칸나비노이드는 천연 칸나비노이드이다. 특정 구현예에서, 상기 칸나비노이드는 칸나비스 식물에서 발견되는 천연 칸나비노이드이다. 특정 구현예에서, 상기 칸나비노이드는 합성 칸나비노이드이다. 특정 구현예에서, 상기 칸나비노이드는 천연 칸나비노이드의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 상기 칸나비노이드는 합성 칸나비노이드의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 상기 칸나비노이드는 천연 및 합성 칸나비노이드의 혼합물이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "천연 칸나비노이드"는 일반적으로 천연 자원, 예를 들어, 식물에서 발견되고, 이로부터 단리되고/되거나 추출될 수 있는 칸나비노이드를 언급한다. "합성 칸나비노이드"는 예를 들어 칸나비스에서 발견되는 칸나비노이드와 상이하지만 또한 칸나비노이드 수용체에 결합하는 화학물질 부류이다.

특정 구현예에서, 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 칸나비디올산(CBDA), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비엘소인(CBE), 이소-테트라하이드로칸나비몰(이소-THC), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비시트란(CBT), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV) 및 칸나비게롤 모노메틸 에테르(CBGM), 이의 염, 이의 유도체 및 칸나비노이드의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

용어 "칸나비디올" 및 "CBD"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 하기 화학식 I에서 기재된 바와 같은 구조를 갖는 비-향정신성 카나비노이드, 이의 염 또는 유도체, 예를 들어 △⁴-칸나비디올, △⁵-칸나비디올, △⁶-칸나비디올, △^1,7-칸나비디올, △¹-칸나비디올, △²-칸나비디올,　△³-칸나비디올을 언급한다.

화학식 I　　

또 다른 구현예에서, 약리학적 활성 칸나비노이드는 테트라하이드로칸나비놀, △9-테트라하이드로칸나비놀(THC), △8-테트라하이드로칸나비놀, 표준화된 마리화나 추출물, △8-테트라하이드로칸나비놀-DMH, △9-테트라하이드로칸나비놀 프로필 유사체(THCV), 11-하이드록시-테트라하이드로칸나비놀, 11-노르-9-카복시-테트라하이드로칸나비놀, 5'-아지도-.A8-테트라하이드로칸나비놀, AMG-1(CAS 번호 205746-46-9), AMG-3(CAS 번호 205746-46-9), AM-411(CAS 번호 212835-02-4), (-)-11-하이드록시-7'-이소티오시아네이토-△8-THC(AM-708), (-)-11-하이드록시-7'-아지도-△8-THC(AM-836), AM-855(CAS 번호 249888-50-4), AM-919(CAS 번호 164228-46-0), AM926, AM-938(CAS 번호 303113-08-8), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올 프로필 유사체(CBDV), 칸나비놀(CBN), 칸나비크로멘, 칸나비크로멘 프로필 유사체, 칸나비게롤, CP 47,497(CAS 번호(1S,3R) 114753-51-4), CP 55,940(CAS 번호 83002-04-4), CP 55,244(CAS 번호 79678-32-3), CT-3(아줄렘산), 디메틸헵틸 HHC, HU-210(1,1-디메틸헵틸-11-하이드록시-테트라하이드로칸나비놀), HU-211(CAS 번호 112924-45-5), HU-308(CAS 번호 1220887-84-2), WIN 55212-2(CAS 번호 131543-22-1), 데스아세틸-L-난트라돌, 덱사나비놀, JWH-051(화학식 C₂₅H₃₈0₂), 레보난트라돌, L-759633 (화학식 C₂₆H₄₀O₂), 나빌론, 0-1184, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 약제학적 활성 칸나비노이드는 팔미토일에탄올아미드(PEA), 알킬에탄올아미드, 올레일-세린, 칸나비노미메틱, 카리오필렌, CB1 및/또는 CB2 효능제 및/또는 길항제, 가역적이거나 가역적이지 않은 부분 효능제 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 추가로 선택될 수 있다.

칸나비노이드는 이의 유리된 형태 또는 염의 형태; 에스테르의 산 부가염; 아미드; 에난티오머; 이성체; 토토머; 프로드럭; 본 발명의 활성제의 유도체; 상이한 이성체 형태(예를 들어, 에난티오머 및 부분입체이성체)이고, 둘 다는 순수 형태이고 혼합물이고, 이는 라세믹 혼합물; 및 에놀 형태를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명에 사용되는 칸나비노이드(들)는 칸나비노이드(들)의 친지성 농축물이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 사용되는 칸나비노이드(들)은 CO₂, 용매 또는 가스 추출 기술을 통해 성취되는 칸나비노이드(들)의 친지성 농축물이다.

다양한 식물 부분의 칸나비스 식물의 추출은 오일 점성 물질 또는 왁스 물질 또는 고체 물질을 수득하기 위해 CO₂　추출에 의해 또는 용매 추출에 의해 또는 용매-부재 압축에 의해 수행될 수 있고 이는 당업계서와 같은 식물 물질, 식물 부분 및 추출 방법에 의존한다. 추출 및 프로세싱은 광범위한 칸나비스 분자, 칸나비노이드, 테르펜 및 다른 계열의 천연 칸나비스 분자를 유도하거나 칸나비노이드 또는 농축된 칸나비노이드 테르펜 추출물의 순수 추출물을 유도할 수 있다. 칸나비스 또는 마리화나 추출물은 추가로 예를 들어, 당업계에 공지된 바와 같이, 증류에 의해 탈카복실화되고, 방한되고/되거나 정제될 수 있다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 45중량%의 테르펜 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 40중량%의 테르펜 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 35중량%의 테르펜 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 30중량%의 테르펜 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 25중량%의 테르펜 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 20중량%의 테르펜 또는 이의 혼합물을 포함한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30중량% 내지 약 95중량%의 칸나비노이드와 테르펜의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 40중량% 내지 약 95중량%의 칸나비노이드와 테르펜의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 50중량% 내지 약 95중량%의 칸나비노이드와 테르펜의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 60중량% 내지 약 95중량%의 칸나비노이드와 테르펜의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 70중량% 내지 약 95중량%의 칸나비노이드와 테르펜의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 80중량% 내지 약 95중량%의 칸나비노이드와 테르펜의 혼합물을 포함한다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜 간의 중량비는 약 25:1 내지 약 1:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜 간의 중량비는 약 20:1 내지 약 1:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜 간의 중량비는 약 15:1 내지 약 1:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜 간의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 테르펜 간의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:1이다.

특정 구현예에서, 상기 테르펜은 천연 테르펜이다. 특정 구현예에서, 상기 테르펜은 칸나비스 식물에서 발견되는 천연 테르펜이다. 특정 구현예에서, 상기 테르펜은 합성 테르펜이다. 특정 구현예에서, 상기 테르펜은 천연 테르펜의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 상기 테르펜은 합성 테르펜의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 상기 테르펜은 천연 및 합성 테르펜의 혼합물이다.

특정 구현예에서, 테르펜은 비사볼롤, 보르네올, 카리오필렌, 카렌, 캄펜, 시네올, 시트로넬라, 유칼립톨, 게라니올, 구아이올, 휴물렌, 이소프로필톨루엔, 이소풀레골, 리날로올, 리모넨, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 미르센, 네롤리돌, 옥시멘, 피넨, 피톨, 풀레곤, 테르피넨, 테르피놀렌, 티몰, 이의 염, 이의 유도체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

120개 별개의 테르펜은 칸나비스 속에 의해 생성되고, 개별 테르펜의 상대적 농도는 현재 배양 중인 700개 별개의 종 중에서 크게 다양하다. 다양한 것들 사이에 맛과 냄새 차이를 제외하고, 이것은 칸나비스의 광범위하게 다양한 잠재적 의학적 적용에 기여하는 것을 도와준다.

[표 1]

칸나비노이드를 가용화시키기 위해 유용한 테르펜 또는 테르펜 혼합물은 실온에서 액체이고 50℃ 미만, 30℃ 미만 또는 25℃ 미만 또는 20℃ 미만의 융점을 갖고 logP 옥탄올/물 분배 값은 2 초과, 3 초과, 3.5 초과 또는 4 초과이다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 천연 칸나비노이드는 칸나비스 식물로부터 유래되거나 단리된다. 조성물의 특정 구현예에서, 천연 테르펜은 칸나비스 식물의 추출물로부터 유래하거나 단리된다.

특정 구현예에서, 테르펜 또는 테르펜의 혼합물은 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 가용화시킨다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 유화제 간의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 10:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 유화제 간의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 5:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 유화제 간의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 4:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 유화제 간의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 3:1이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 칸나비노이드와 유화제 간의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 2:1이다.

제형의 유화제 성분은 칸나비노이드 가용화 및 제형의 자가-유화 성질을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 유화제 성분은 중간 내지 장 쇄 모노-, 디-, 및 트리글리세리드의 폴리-글리콜화된 글리세리드 및 폴리옥시에틸렌 글리세리드, 예를 들어: 아몬드유 PEG-6 에스테르, 아몬드유 PEG-60 에스테르, 아프리코트 케르넬 오일 PEG-6 에스테르(Labrafil® M1944CS), 카프릴릭/카프릴릭 트리글리세리드 PEG-4 에스테르(Labrafac® Hydro WL 1219), 카프릴릭/카프릴릭 트리글리세리드 PEG-4 복합체(Labrafac® Hydrophile), 카프릴릭/카프릴릭 글리세리드 PEG-6 에스테르(Softigen® 767), 카프릴릭/카프릭 글리세리드 PEG-8 에스테르(Labrasol®), 캐스터 오일 PEG-50 에스테르, 수소화된 캐스터 오일 PEG-5 에스테르, 수소화된 캐스터 오일 PEG-7 에스테르, 9 수소화된 캐스터 오일 PEG-9 에스테르, 옥수수 오일 PEG-6 에스테르(Labrafil® M 2125 CS), 옥수수 오일 PEG-8 에스테르(Labrafil® WL 2609 BS), 옥수수 글리세리드 PEG-60 에스테르, 올리브유 PEG-6 에스테르 (Labrafil® M1980 CS), 수소화된 팜/팜 케르넬 오일 PEG-6 에스테르(Labrafil® M 2130 BS), 팜 케르넬 오일과 함께 수소화된 팜/팜 케르넬 오일 PEG-6 에스테르, PEG-6, 팜 오일(Labrafil® M 2130 CS), 팜 케르넬 오일 PEG-40 에스테르, 땅콩 오일 PEG-6 에스테르(Labrafil® M 1969 CS), 포화 C8-C18 지방산의 글리세롤 에스테르(Gelucire® 33/01), 포화 C12-C18 지방산의 글리세릴 에스테르(Gelucire® 39/01 및 43/01), 글리세릴 라우레이트/PEG-32 라우레이트(Gelucire® 44/14), 글리세롤 라우레이트 글리세릴/PEG 20 라우레이트, 글리세릴 라우레이트 글리세릴/PEG 32 라우레이트, 글리세릴, 라우레이트 글리세릴/PEG 40 라우레이트, 글리세릴 올레에이트/PEG-20 글리세릴, 글리세릴 올레에이트/PEG-30 올레에이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트/PEG-32 팔미토스테아레이트(Gelucire® 50/13), 글리세릴 스테아레이트/PEG 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/PEG-32 스테아레이트(Gelucire® 53/10), 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드(Gelucire® 37/02 및 Gelucire® 50/02), 트리이소스테아린 PEG-6 에스테르(즉, Labrafil® 이소스테아리크), 트리올레인 PEG-6 에스테르, 트리올레에이트 PEG-25 에스테르, 폴리옥실 35 캐스터 오일(Cremophor® EL 또는 Kolliphor® EL), 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일 (Cremophor® RH 40 또는 Kolliphor® RH40), 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일(Cremophor® RH60), 렉시틴, 인지질 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

시판명 브리 및 메리 버라이어티 계면활성제인 중간 내지 장 쇄 지방산의 폴리글리콜화된 유도체 및 폴리옥시에틸렌 에스테르 또는 에테르 유도체, 및 중간 내지 장쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르가 사용될 수 있고, 이는 카프릴레이트/카프레이트 디글리세리드, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 리신올레에이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 모노/디올레에이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 중간 쇄(C8/C10) 모노- 및 디글리세리드(Capmul® MCM, Capmul® MCM (L)), 모노- 및 디아세틸화된 모노글리세리드, 폴리글리세릴 올레에이트, 폴리글리세릴-2 디올레에이트, 폴리글리세릴-10 트리올레에이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 및 폴리글리세릴-10 모노 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac® PC), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Miglyol® 840), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

사용될 수 있는 슈크로스 에스테르 게면활성제, 예를 들어 슈크로스 디스테아레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 PEG-20 소르비탄 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트, PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트, 및 PEG-20 소르비탄 모노올레에이트, 및 TPGS(d-. 알파. -토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 폴리소르베이트 20(Tween® 20), 폴리소르베이트 80(Tween® 80), 폴리에틸렌글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트(Solutol® HS-15 또는 Kolliphor® HS15), 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물을 포함한다.

계면활성제의 임의의 유형은 이의 소수성 부분이 사이클릭 분자 구조의 적어도 하나의 모이어티를 포함하는 반면 상기 사이클릭 모이어티가 5 내지 9개 원자일 수 있고 원자들은 탄소, 질소 또는 산소일 수 있는 양친매성 표면 활성 분자이다. 상기 계면활성제의 예: 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), Vit K 폴리에틸렌 글리콜 또는 코엔자임 Q10 폴리에틸렌 글리콜 접합체, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤 또는 칸나비노이드 또는 테르펜의 폴리사카라이드 접합체, 또는 PEG-라놀린.

사용될 수 있는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 폴록사머(108, 124, 182, 183, 188, 212, 217, 238, 288, 331, 338, 335, 및 407), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용될 수 있는 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트(Span® 20), 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

특정 구현예에서, 조성물은 약 5중량% 내지 약 25중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 25중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 유화제는 폴리소르베이트 80, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리옥실 35 수소화된 캐스터 오일, 슈크로스 디스테아레이트, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 슈크로스 지방산 에스테르, 이의 염, 이의 유도체 및 유화제의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 (i) 약 20중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게 약 30중량% 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게 약 40중량% 내지 약 70중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물; (ii) 약 5중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게 약 5중량% 내지 약 35중량%, 보다 바람직하게 약 5중량% 내지 약 20중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물; 및 (iii) 약 5중량% 내지 약 25중량 % 또는 약 25중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 표 2에 제공된 제형을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 표 3에 제공된 제형을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 표 4에 제공된 제형을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 표 5에 제공된 "제형 A - 테르펜을 갖는" 및 "제형 B - 테르펜을 갖는"으로부터 선택되는 제형을 포함하거나 이들로 이루어진다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 표 6에 제공된 "CBD29"제형을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 표 7에 제공된 제형을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

본 발명의 원리에 따라 그리고 임의의 이론 또는 기전에 제한되는 것 없이, 특정 구현예에서, 각각의 제형 중 칸나비노이드, 테르펜 및/또는 유화제는 동일하거나 실질적으로 동일한 중량%로 다른 칸나비노이드, 테르펜 및/또는 유화제로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 표 1 내지 4에서의 제형으로서 칸나비노이드/테르펜/유화제 비율을 갖는 제형, 표 5에 제공된 "제형 A - 테르펜을 갖는" 및 "제형 B -테르펜을 갖는", 표 6에서의 제형 또는 표 7에서의 제형을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 실온에서 액체이다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 실온에서 반고체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "반-고체 조성물"은 힘으로 이에 대해 작용하는 경우 변형될 수 있는 비-유동성 조성물을 의미하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 실온에서 고체이다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 1시간 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 30분 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 15분 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 5분 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 2분 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약한 교반하에 1분 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화한다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 30분 미만 이내에 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 5분 이내에 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 3분 이내에 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 2분 이내에 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 1분 이내에 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 30초 이내에 자가-유화한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 80중량%의 약제학적 조성물은 10초 이내에 자가-유화한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 90 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 80 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 70 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 60 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 50 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 40 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 30 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 20 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 10 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 1 내지 10 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.1 내지 1 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.01 내지 0.1 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 0.01 내지 10 마이크론 범위의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 입자의 50% 내지 100%는 1 내지 10 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고 여기서, 0.1 내지 1 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고 여기서, 0.01 내지 0.1 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고 여기서, 0.01 내지 10 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 30 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 2 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 10 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 5 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 2 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%는 1 마이크론 이하의 크기를 갖는다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 30 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 2 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 10 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 5 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 2 마이크론 이하의 크기를 갖는다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%는 1 마이크론 이하의 크기를 갖는다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 8 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 6 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 4 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 2 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화하여 1 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 공지된 방법에 따른 투여용으로 제형화될 수 있다. 투여 경로를 위한 비제한적인 예는 경구, 피부, 예를 들어, 경피, 피내 또는 피하, 및 흡입, 예를 들어, 증발을 통한 것, 직장 및 복막내 투여이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 재충전될 수 있거나 생분해될 수 있는 중합체 장치 또는 다른 장치, 예를 들어, 패치 및 펌프, 또는 화합물 또는 제제의 연장되거나, 느리거나 제어된 방출을 제공하는 제형에 의해 도입될 수 있다.

일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 변형된 방출 조성물로서 제형화된다. 본원에서 용어 "변형된 방출 조성물"은 활성 약물을 포함하고 속방출과는 상이한 목적하는 프로필에 따라 활성 성분의 방출을 제공하도록 제형화된 활성 약물을 포함하는 임의의 조성물 또는 투여 형태를 언급한다. 상기 용어는 지속적-방출, 연장된-방출, 장기-방출, 제어된 방출, 지연 방출 및 활성 성분의 연장되고 지연된-방출과 같이 변형된 방출 프로필의 조합을 제공하는 조성물을 포함한다.

지연된 방출의 연장된 방출과 같이 활성 제제의 변형된 방출은 임의의 공지된 방법에 의해 성취될 수 있다. 연장된 방출의 제형은 정제와 같은 단일 단위 투여 형태, 또는 펠렛과 같은 다중 단위 또는 다중-미립자 투여 형태일 수 있다. 상기 다중 단위 또는 다중-미립자 투여 형태는 추가로 예를 들어, 캡슐로 제형화될 수 있다. 연장된 방출 시스템을 위한 비제한적인 예는 매트릭스 시스템(예를 들어, 수용성 또는 수불용성 매트릭스 형성제) 및 저장소 시스템(예를 들어, 코팅된 정제, 삼투압 펌프 시스템)이다. 약물의 연장된 방출의 일반화를 위한 상이한 수단은 당업계에 보고되어 있다.

용어 "연장된 방출 조성물" 및 "지속적 방출 조성물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 예를 들어, 8, 12, 16 또는 24시간에 걸쳐 지속적이거나 연장된 기간 동안 활성 약제학적 제제를 방출하도록 제형화된 조성물을 언급한다. 용어 "지연된 방출 조성물"은 투여 직후 외의 다른 시간에, 예를 들어, 위장관의 특정 부분을 통과한 후, 예를 들어, 위를 통과한 후 약물의 별개의 부분 또는 부분들을 방출하도록 제형화된 조성물을 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "방출 지연제"는 활성 약제학적 성분의 방출을 지연시킬 수 있는 임의의 부형제를 의미한다. 적합한 방출 지연제는 중합체, 왁스, 지방산 및 당업자에 의해 인지되는 것들을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방출 지연제는 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 90, 알킬 아크릴레이트, 크산탄 검, 및 이의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 자가-유화시 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물의 느린 방출을 위해 제형화된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "느린 방출"은 속방출 이외의 다른 임의의 방출 프로필을 적용한다. 이것은 연장된 방출, 지속적 방출, 제어 방출 및 장기 방출과 같은 약제학적 관련 문단에 상호교환적으로 사용되는 다양한 용어를 포함한다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 추가로 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "방출 지연제"는 속방출을 방지하거나 실질적으로 최소화하는 임의의 제제를 언급한다. 상기 용어는 일반적으로 투여 형태 붕해 또는 투여 형태 용해를 지연시켜 위장 유체 또는 모방 위장 유체와 같은 생리학적 유체 중 칸노비노이드의 보다 느린 방출 프로필을 유도하는 물질을 언급한다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1중량% 내지 약 20중량%의 테르펜 또는 이의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 15중량%의 방출 지연제 또는 이의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 6중량% 내지 약 12중량%의 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 방출 지연제는 고분자량 중합체 또는 고분자량 중합체의 혼합물이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "고분자량 중합체"는 고분자량 형태의 중합체 (에를 들어, 고분자량 형태의 예시적 중합체)를 언급할 수 있다.

중합체는 조성물 매트릭스 농도 및 이와 유사한 점도를 변화시킴에 의해 또는 방출 및/또는 붕해를 지연시키는 코팅에 의해 보다 느린 약물 방출프로필을 유도하거나 장기간 동안 부식하거나 용해시키는 불용성 또는 느리게 가용성인 매트릭스를 형성함에 의해 지연제로서 사용된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "고분자량 중합체"는 화학적 합성 또는 천연 물질 추출 또는 조합에 의해 수득되는, 반복하는 작은 단위로 구성된 거대분자를 언급한다. 수용성 중합체는 팽윤되거나 상당량의 물을 흡수하고 겔을 생성하거나 내부 분자 연합으로 인해 점도를 증가시키는 반면, 불용성 중합체는 에탄올과 같은 유기 용매와 접촉되는 경우 팽윤된다.

특정 구현예에서, 고분자량 중합체는 에틸 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 에틸 셀룰로스 또는 하이드록시페오필 모이어티 셀룰로스(HPMC), 하이드록시 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐 카프롤락탐 - 폴리비닐 아세테이트 - 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 아크릴레이트 및 아크릴 중합체, 메틸 아크릴레이트, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 알킬 아크릴레이트 또는 교차 결합된 아크릴레이트, 천연 폴리사카라이드, 예를 들어, 크산탄 검, 구아 검, 로커스트 대두 검, 아라비아 검, 펙틴, 제인, 카라야 검, 알기네이트, 하이알루론산, 키토산, 전분, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 점도 개질제는 왁스 또는 왁스의 혼합물이다. 왁스는 실온에서 플라스틱 고체이고 이의 융점 초과에서는 저점도의 액체이다. 왁스는 화학적으로 1가 장쇄 지방 알콜과 장쇄 지방산의 에스테르로서 정의된다. 약제학적 문헌에서, 상기 용어 왁스, 지방 또는 액체는 흔히 상호교환적으로 사용되어 왔고 어떠한 일관된 용어는 확립되지 않았다. 왁스는 제약 산업에서 농도 및 점도 및 지지체 매트릭스 형성을 증가시키기 위한 제형 성분으로서 사용되어 왔다. 현재 기재 내용에서의 왁스는 상기 약제학적 조성물 매트릭스로 물 침투를 지연시킴에 따라서 붕해 및/또는 용해를 지연시키기 위해 사용된다.

왁스는 다양한 공급원으로부터 수득되고 일반적으로 동물, 곤충, 식물성, 무기물 및 합성 왁스로 분류된다. 천연 왁스: 동물 왁스: - 예를 들어 -라놀린, 스퍼마세티(spermaceti) 왁스, 및 양모지(wool fat). 곤충 왁스: -예를 들어- 밀랍. 식물성 왁스: -예를 들어-카나우바 왁스(carnauba wax), 일본 왁스(japan wax), 캐스터 왁스(castor wax), 칸델릴라 왁스(candelilla wax). 합성 왁스: PEG(분자량 > 700) 수소화된 오일 예를 들어 - 수화된 면실유, 부분적으로 수소화된 오일.

왁스는 천연 또는 합성 왁스, 예를 들어, Rx 불활성 성분의 FDA 목록하에 열거된 왁스: 밀랍, 칸델릴라 왁스(candelilla wax), 카나우바 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 몬탄 왁스, 유화 왁스, 백색 왁스, 황색 왁스로부터 선택될 수 있다. 추가의 왁스는 바셀린 유래된 왁스, 트리글리세리드 왁스, 예를 들어, 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 면실유, 모노, 디 및 트리글리세리드 베헤네이트, 지방산 글리세리드 또는 비타민 또는 콜레스테롤의 장쇄 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체, 및 이들의 혼합물, 및 식물 또는 동물 유래된 왁스로부터 선택될 수 있다.

시토크롬 P450/P-gp 저해제는 전신성 전 간 제1 통과 대사(즉, 제1 통과 대사)를 저해하는, 제형 매트릭스내로 혼입된 임의의 제제, 예를 들어, d-. 알파.-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 아니스 오일, 시나몬 오일, 코리안더 오일, 포도과실 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 땅콩 오일, 아스코빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 피페린, 커큐민, 레스베라트롤, 및 이의 다양한 조합물을 포함한다.

PGP 유출 저해제는 PGP 유도된 세포 유출 기전(즉, MDR)을 저해하는 제형 매트릭스내로 혼입되는 임의의 제제, 예를 들어, 폴리에톡실화된 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 글리세리드, 허브 추출물, 예를 들어, 예를 들어; 피페린, 생강 리크오라이스, 베르베린, 및 이의 다양한 조합물을 포함한다.

흡수 증진제는 허브 추출물, 예를 들어, 피페린, 생강 추출물, 베르베린, 리쿠오릭, 쿠어세틴, 레스베라트롤 및 비타민 E PEG 1000 숙시네이트(d-.알파.-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 또는 TPGS) 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 이들 임의의 성분들은 단독으로 또는 자가-유화 약물 전달 시스템의 화학적 및 물리적 성질을 개선시키기 위해 다른 성분들과 조합하여 사용될 수 있다.

추가로, 투여 형태는 당업계에서 목적하는 투여 형태 및 제조능을 나타나게 하기 위한 점도 개질제, 안정화제, 충전제, 활주 붕해제, 코팅 및 장용피, 미생물 방부제를 포함할 수 있다.

항산화제는 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시 아니졸, 부틸화된 하이드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 및 γ-토코페롤, 등을 포함한다. 선택될 수 있는 항산화제는 상기된 2개 이상의 제제의 조합을 포함함으로써 아스코빌 팔미테이트 및 토코페롤은 최적의 상승작용 효과를 제공한다.

고 용융 매트릭스의 경질 겔라틴 또는 식물성 캡슐로의 직접적인 충전은 약물 전달 시스템을 자가-유화시키는 경우에 수행될 수 있다. 미분된 상태에서 유리된 약물에 대해 분산제 또는 유화제로서 작용하는 계면활성제 및 테르펜. 상기 방식으로서 생성된 약물의 보다 높은 표면적은 위장 유체에서, 특히 담즙산염, 렉시틴 및 지질 분해 혼합물의 존재하에 용해를 촉진시킨다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 칸나비노이드의 지연된 방출을 위해 제형화된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "지연된 방출"은 투여시 방출 보다는 다른 임의의 방출 프로필을 적용한다. 이것은 타임 방출, 특이적 방출 및 표적화된 방출과 같은 약제학적 관련 문단에 상호교환적으로 사용되는 다양한 용어를 포함한다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 장용피 제제에 의해 적어도 부분적으로 코팅된다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 장용피 제제에 의해 코팅된다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 장용피 제제에 의해 완전히 코팅된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 수시간에 걸쳐 방출을 지연시키고 장기 방출을 가능하게 위해 적어도 부분적으로 코팅된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "장용피 제제"는 위에서의 산성 환경과 같은 산성 환경으로의 노출을 방지하거나 실질적으로 최소화하는 임의의 제제에 적용한다.

조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 70중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 60중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 50중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 트리글리세리드 및/또는 지방산 및/또는 조용매의 혼합물을 추가로 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 40중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 30중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 20중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0중량% 내지 약 10중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "조-용매"는 1차 용매의 용매 분말을 증진시키기 위해 소량으로 첨가되는 임의의 제2 용매를 언급한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 최대 70중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 최대 60중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 최대 50중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 트리글리세리드 및/또는 지방산 및/또는 조용매의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 최대 40중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 최대 30중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 최대 20중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 최대 10중량%의 트리글리세리드, 지방, 지질, 필수 오일의 이외 다른 오일, 지방산, 조-용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 또 다른 양상에서, 상기된 조성물의 임의의 하나를 포함하거나 이것으로 이루어진 투여 형태를 추가로 제공한다.

용어 "투여 형태"는 단일 투여와 함께 적어도 부분적 치료학적 효과를 성취하기에 충분한 양의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 함유하는 임의의 형태의 제형을 지칭한다.

특정 구현예에서, 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 직장 투여 형태이다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 비강 투여 형태이다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 점막 투여 형태이다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 직장 또는 질내 투여 형태이다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 국소 투여 형태이다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 귀 투여 형태이다.

특정 구현예에서, 투여 형태는 적어도 약 50 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 적어도 약 100 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 적어도 약 200 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 적어도 약 300 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 적어도 약 400 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 약 50 mg 내지 약 1,200 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 칸나비노이드 또는 이의 혼합물 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 또는 약 600 mg을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

특정 구현예에서, 투여 형태는 경질의 쉘 캡슐, 연질 쉘 캡슐, 정제, 액체, 시럽 또는 관장제 또는 좌약 또는 질좌약으로서 제형화된다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 사쉐로 전달되거나 캡슐에 충전되거나 정제로 압축된 과립 또는 펠렛이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 점막 전달을 위해 제형화된다. 용어 "점막 전달"은 비강, 폐, 질, 직장, 요도, 설하 및 협측 전달을 포함하는 점막 표면으로의 전달을 언급한다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 캔디, 토피, 초콜렛, 쿠키 또는 로젠지로서 또는 이들 내에 제형화된다.

본 발명의 원리에 따라, 자가-유화 칸나비스 단위 투여 형태는 "칸나비스 활성 성분"(즉, 칸나비스-추출되고 정제된 칸나비노이드 또는 합성 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물), 테르펜, 및 유화제 또는 유화제들 및 임의로 불활성 성분들을 포함한다. 공지된 칸나비스 조성물 보다 약제학적 조성물의 이점은 여러가지이고 다음을 포함한다: (a) 단일 단위 투여 형태의 고용량 칸나비노이드, (b) 위장 유체에서 자가-유화, (c) 성공적인 환자 순응도를 위해 1회 또는 2회 하루 투여.

하나의 구현예에서, 식염수 또는 모방된 장 유체 또는 위 장 유체과 접촉하는 경우, 체온에서 및 약한 진탕에서의 자가-유화 시스템은 미세 분산제를 형성하고 평균 입자 크기는 20 마이크론 미만, 10 마이크론 미만, 5 마이크론 미만, 2 마이크론 미만 또는 1 마이크로 미만이다.

일부 구현예에서, 투여 형태는 캡슐 또는 정제 또는 신속 붕해 전달 시스템이거나 구강 투여 형태 중에 용해된다. 캡슐 제형은 경질 젤라틴 또는 경질 식물성, 예를 들어, HPMC 또는 산 내성, 또는 연질 젤라틴 유형일 수 있는 반면, 상기 약제학적 조성물은 액체, 반-고체 또는 고체 형태로 있다.

일부 구현예에서, 투여 형태는 캡슐 또는 정제 또는 과립이고 이들은 장용피되어 위 방출을 회피할 수 있고 상부 장 또는 결장 약물전달을 위한 결장으로의 약물 방출을 지연시킬 수 있다. 장용피는 약제학적 투여 형태 생산에 공지된 임의의 유형일 수 있다.

하나의 구현예에서, 상기 제형의 임의의 성분은 흡수 증진제, 예를 들어, 시토크롬 P450 대사 저해제, P-당단백질 유출 저해제 및 장 상피 세포 단단한 접합 일시적 개방제를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 투여 형태는 과립일 수 있는 반면 과립은 경질 쉘 캡슐에 촉감을 주기 위해 사용되거나 정제로 압착시키기 우해 사용되거나 액체 투여 형태를 형성하기 위해 현탁되거나 사쉐제 또는 벌크로 그 자체로 전달된다.

일부 구현예에서, 최종 투여 형태는 붕해 지연제 또는 용해 지연제를 포함하고 지연되거나 느린 방출이 수득되거나 다양한 위장관 영역으로 표적화된다.

일부 구현예에서, 기능성 불활성 성분은 임의로 첨가될 수 있고, 예를 들어, 착색제 또는 항산화제, 또는 활주제 또는 점도 개질제, 또는 융점 개질제 또는 항-미생물제가 있다.

일부 구현예에서, 투여 형태는 40℃ 초과 및 40℃ 내지 80℃, 또는 40℃ 내지 70℃ 또는 42℃ 내지 60℃ 또는 44℃ 내지 50℃ 또는 38℃ 내지 40℃의 융점을 가져 상기 약제학적 조성물은 저장 조건에서, 가속화된 안정성 연구에서 및 체온에서 액화되지 않는다.

본 발명은 추가로 또 다른 양상에서 칸나비노이드-반응 증상, 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기된 조성물, 또는 상기된 투여 형태를 제공한다.

본원에 사용된 바와 같은 문장 "칸나비노이드-반응 증상, 질환 또는 징애"는 칸나비노이드에 의해, 칸나비노이드의 혼합물에 의해 또는 칸나비스의 추출물에 의해 치료학적 이득와 관련된 임의의 증상, 질환 또는 장애를 언급한다.

특정 구현예에서, 칸나비노이드-반응 증상, 질환 또는 장애는 암과 관련된 통증, 신경병증 통증 및 HIV-관련 감각 신경병증; 구역을 포함하는 화학치료요법의 부작용; 신경 및 신경변성 질환의 증상, 예를 들어, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성측색경화증, 다발성 경화증, 뇌전증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 알콜 남용, 양극성 장애, 우울증, 신경성 식욕부진증; 암, 예를 들어, 신경교종, 백혈병, 피부 종양, 결장직장암; C형 간염, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA), 가려움증, 건선, 천식, 겸상-세포 질환, 수면 무호흡증, 소화 질환, 콜라겐-유도된 관절염, 죽상동맥경화증 및 근긴장이상 및 노인 증후군을 포함하는 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.

특정 구현예에서, 본 발명은 경계선 성격 장애(BPD)를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물은 칸나비디올(CBD)을 포함한다.

용어 "경계선 성격 장애" 및 "BPD"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 DSM-5, DSM-4 또는 이의 등가물과 같은 정신 장애의 진단학적 및 통계학적 매뉴얼(DSM)에서 정의된 바와 같은 만연된 만성의 쇠약 정신 장애를 언급한다. 상기 BPD는 일반적으로 DSM-5-성격 장애(SCID-5-PD)를 위한 DSM-5 및 구조화된 임상 인터뷰에 따라 진단된다. BPD는 만연된 패턴의 감정 변화, 충동성, 대인 관계 어려움, 주체성 장애 및 인지 장애(예를 들어, 분열성 및 정신병 유사 증상)를 특징으로 하는 통상적인 정신 장애이다. 본 발명의 목적을 위해, 질환의 중증도 또는 단계는 임의의 공지되고 인지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에 따라, 질환 단계는 95개 질문, (BSL-95)을 포함하는 경계선 증상 목록, 또는 23개 질문 (BSL-23)을 포함하는 보다 짧은 목록을 사용하여 평가될 수 있다.

일부 구현예에 따라, 치료는 경계선 증상 목록 23(BSL-23); 경계선 증상 목록 95(BSL-95); 간략한 정신 등급 스케일(BPRS); 해밀턴 불안증(HAM-A); 해밀턴 우울증(HAM-D); 바라트 충동 스케일(BIS-11); 피츠버그 수면질 지수(PSQI); 콜롬비아-자살 중증도 등급 스케일(C-SSRS); 콜롬비아 비-자살 자가-손상 등급 규모; 시한 장애 스케일(SDS); 니코틴 의존성에 대한 파거스트롬(Fagerstrom) 시험(FTND); 최악의 통증 증상 설문지(PCS); 및 BPD에 대한 자나리니 등급 스케일(ZAN-BPD)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 등급 스케일 중 하나 이상의 스코어에서 개선을 포함한다. 일부 구현예에 따라, 상기 치료는 상기 등급 스케일, 지수 또는 시험 중 적어도 하나에서 스코어의 개선을 포함한다.

하나의 구현예에 따라, 치료는 BSL-23 등급 스케일을 사용한 등급화시 수득된 스코어에서의 개선을 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 치료는 콜럼비아-자살 중증도 등급 스케일(C-SSRS) 또는 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일을 사용한 등급화시 수득된 스코어에서의 개선을 포함하거나 개선을 특징으로 한다. 또 다른 구현예에 따라, 치료는 해밀톤 우울증(HAM-D)에 의해 평가되는 바와 같이 BPD와 연관된 우울증 증상을 개선시킴을 포함한다. 일부 구현예에 따라 치료는 상기 스케일, 징후 또는 시험 중 2개 이상에서 평가된 바와 같이 스코어에서의 개선을 포함한다.

본 발명에 따라, 용어 "개선"은 상기 언급된 시험 또는 스케일 중 어느 하나에 의해 평가된 바와 같이, 기본 수준과 비교하여 BPD와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도에서 감소로서 정의된다. 용어 스코어에서의 개선은 등급 스케일 및 스코어링 방법에 의존하여 스코어에서의 증가 또는 스코어에서의 감소로 반영될 수 있다. 임의의 경우에, 상기 용어는 당업자에게 자명한 바와 같이 증상에서의 개선을 언급한다. 용어 "기본 수준"은 치료 개시 전, 예를 들어, 치료 개시 전날 또는 치료 전 짧은 기간에 관련 등급 스케일, 지수 또는 시험에서 수득된 스코어를 언급한다.

일부 구현예에 따라, 치료는 기본 수준과 비교하여 스코어된 등급 스케일에 적어도 5%의 개선을 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 상기 개선은 기본 수준으로부터의 스코어에서 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25% 또는 적어도 30%이다. 다른 구현예에 따라, 치료는 기본 수준으로부터 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90%, 100% 이상이다. 일부 구현예에 따라, 치료는 기본 수준과 비교하여 2, 3, 4, 또는 5배의 개선을 포함한다.

일부 구현예에 따라, 상기 개선은 특정 시기 후 성취된다. 하나의 구현예에 따라, 상기 개선은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 또는 10주 이상 후 성취된다. 일부 구현예에 따라, 상기 개선은 치료한지 적어도 1주 후 평가되고/되거나 관찰된다. 또 다른 구현예에 따라, 상기 개선은 치료한지 적어도 2주 후 또는 적어도 4주 후 평가되고/되거나 관찰된다. 일부 구현예에 따라, 상기 개선은 치료한지 적어도 6주 후 평가되고/되거나 관찰된다.

일부 구현예에 따라, 치료는 치료한지 적어도 2주 후 평가된 바와 같이 기본 수준과 비교하여 BSL-23 등급 스케일 스코어에서 적어도 10%의 개선을 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 치료는 BSL-23 등급 스케일에서 적어도 15% 또는 적어도 20%의 개선을 포함한다. 상기 구현예에 따라, 개선은 치료한지 적어도 4주 또는 적어도 6주 후 평가되고/되거나 관찰된다.

다른 구현예에 따라, 치료는 기본 수준과 비교하여 적어도 4주 치료 후 C-SSRS 스코어 또는 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일 스코어에서 적어도 5% 또는 적어도 10%의 개선을 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 치료는 BSL-23 등급 스케일에서 적어도 15% 또는 적어도 20%의 개선을 포함한다. 상기 구현예에 따라, 개선은 치료한지 적어도 4주 또는 적어도 6주 후 평가된다.

일부 구현예에 따라, 치료는 상기 정의된 2, 3, 4, 또는 5 등급 스케일의 스코어에서 개선을 포함한다. 하나의 구현예에 따라, 치료는 BSL-23 등급 스케일 스코어에서 및 BPRS; HAM-A; HAM-D; BIS-11; PSQI; C-SSRS; 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일; SDS; FTND; PCS; 및 ZAN-BPD로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 등급 스케일의 스코어에서 개선을 포함한다.

많은 BPD 환자는 향정신 의학 처치를 소비하여 장애의 증상을 완화시킨다. 상기 구현예 중 어느 하나에 따라, 치료는 향정신성 약물 사용에서의 감소를 포함한다. 일부 구현예에 따라, 향정신성 약물은 불안 완화제, 항우울증제, 항정신병제 및 분위기 안정화제 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에 따라, 항정신병 약물은 전형적인 항정신병제, 예를 들어, 할로페리돌 및 플루펜틱솔; 비전형적인 항정신병제, 예를 들어, 토피라메이트, 올란자핀, 지프라시돈 및 카바마제핀; 분위기 안정화제, 예를 들어, 발프로에이트, 라모트리긴, 토피라메이트; 항우울증제, 예를 들어, SSRI, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 항우울증제, 및 세로토닌-노레피네프린 재흡수 저해제(SNRI), 불안 완화제, 예를 들어, 바비투레이트, 벤소디아제핀 및 카바메이트로부터 선택된다. 항우울증제의 예는 아미티프틸린, 미안세린, 플루옥세틴, 플루복사미너 및 페넬진이다.

일부 구현예에 따라, 향정신병 약물 치료의 사용에서의 감소는 상기 약물의 소비된 용량에서의 감소를 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 사용 감소는 향정신병 약물의 투여 횟수에서의 감소를 포함한다. 추가의 구현예에 따라, 사용 감소는 상기 약물의 투여 용량 및 투여 횟수 둘 다의 감소를 포함한다.

일부 구현예에 따라, 향정신병 약물 치료의 사용에서의 감소는 상기 약물의 소비된 용량의 적어도 10%, 20%, 30%, 50%의 감소를 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 감소는 약물의 주간 용량의 적어도 10%, 20%, 30%, 50%의 감소를 포함한다. 일부 구현예에 따라, 감소는 약물의 투여 중단을 포함한다.

일부 구현예에 따라, 향정신병 약물의 사용에서의 감소는 상기 향정신성 약물의 투여 횟수의 적어도 10%, 20%, 30%, 50%의 감소를 포함한다.

상기 구현예 중 어느 하나에 따라, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제학적 조성물은 적어도 20중량%의 CBD를 포함한다. 다른 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 적어도 30중량%, 적어도 40중량%, 적어도 50중량%, 적어도 60중량%, 적어도 70중량%, 적어도 80중량% 또는 적어도 90중량%의 CBD를 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 20중량% 내지 약 90중량%, 약 30중량% 내지 약 80중량%, 약 40중량% 내지 약 70중량% 또는 약 50 내지 약 60중량% 범위에서 CBD를 포함한다. 일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 40중량% 내지 약 80중량%, 약 50중량% 내지 약 70중량%, 또는 약 55중량% 내지 약 65중량%의 CBD를 포함한다. 상기 구현예 중 어느 하나에 따라, 약제학적 조성물은 CBD 이외의 다른 하나 이상의 칸나비노이드를 포함한다. 일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 35중량%의 하나 이상의 테르펜을 포함한다. 일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 7중량% 내지 약 25중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 20중량%의 테르펜을 포함한다. 일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 유화제를 포함한다. 일부 구현예에 따라, 유화제는 약 5중량% 내지 약 50중량%의 범위로 약제학적 조성물 중에 존재한다. 다른 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 7중량% 내지 약 40중량%, 약 8중량% 내지 약 30중량%, 약 9중량% 내지 약 25중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%의 유화제를 포함한다. 다른 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 25중량%, 약 7중량% 내지 약 20중량%, 약 10중량% 내지 약 15중량%의 유화제를 포함한다.

일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 30중량 % 내지 약 60중량%의 CBD, 약 5중량% 내지 약 30중량%의 하나 이상의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물; 및 약 20중량% 내지 약 60중량%의 유화제를 포함한다. 일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 40중량% 내지 약 55중량%의 CBD를 포함한다. 다른 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 7중량% 내지 약 20중량%의 테르펜을 포함한다. 하나의 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 30중량% 내지 약 50중량%의 유화제를 포함한다. 다른 특정 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 약 40중량% 내지 약 55중량%의 DBD, 약 5중량% 내지 약 20중량%의 테르펜 및 약 30중량% 내지 약 50중량%의 유화제를 포함한다. 상기 구현예 중 어느 하나에 따라, 약제학적 조성물은 THC를 추가로 포함한다. 일부 상기 구현예에 따라, CBD:THC 중량비는 적어도 10:1, 15:1 또는 20:1이다. 일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물은 캡슐로서 제형화된다. 일부 구현예에 따라, 캡슐은 100, 200, 300, 400, 500 또는 600 mg의 CBD를 포함한다. 상기 구현예 중 어느 하나에 따라, 치료는 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800, 또는 1000 mg/일의 양으로 CBD를 투여함을 포함한다. 상기 투여는 하루 1회 투여 또는 수회 투여, 예를 들어, 하루 2, 3, 4, 5, 또는 6회 투여를 포함한다.

일부 구현예에 따라, 상기 선택된 테르펜은 알러팅(alerting) 유형, 예를 들어 리모넨, 알파 및 베타 피넨, 오렌지 테르펜, 티몰, 이소보르네올 및 이소유게놀이고, 진정시키는 유형, 예를 들어, 미르센, 리날룰, 리날릴 아세테이트, 알파 테르피네올, 시트로넬랄, 샌달우드, 라벤터, 발레리안 및 네롤리 오일이 아니다. 알러팅 칸나비스 종의 예는 Harlequin™, Charlotte's Web™, ACDC™, Avi-dekel™ 및 Remedy™이다.

추가의 양상에 따라, 본 발명은 칸나비노이드-반응 증상, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명에 따라 조성물을 투여함을 포함한다.

또 다른 양상에 따라, 본 발명은 칸나비노이드-반응 증상, 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 또는 의학적 또는 수의학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 조성무의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 칸나비노이드-반응 장애는 암과 관련된 통증, 신경병증 통증 및 HIV-관련 감각 신경병증; 구역 및 통증을 포함하는 화학치료요법의 부작용; 신경 및 신경변성 질환, 예를 들어, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성측색경화증, 다발성 경화증, 뇌전증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 알콜 남용, 양극성 장애, 우울증, 신경성 식욕부진증의 증상; 암, 예를 들어, 신경교종, 백혈병, 피부 종양, 결장직장암; C형 간염, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA), 가려움증, 건선, 천식, 겸상-세포 질환, 수면 무호흡증, 소화 질환, 콜라겐-유도된 관절염, 죽상동맥경화증, 근긴장이상, 염증성 장 질환(IBD) 및 노인 증후군을 포함하는 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 칸나비스를 사용한 치료에 반응하는 장애로부터 선택된다.

징후는 순수 칸나비노이드에 의해, 고용량의 칸나비노이드로부터 이득을 제공함에 의해 또는 칸나비노이드의 추출에 의해 또는 높은 CBD와 낮은 THC 비율의 추출에 의해 치료하여 정신병 효과를 방지하는 것들이다. 상기 징후는 예를 들어 이식 대 숙주 질환(GVHD), 염증 장 질환(IBD), 뇌전증, 정신병 징후, 예를 들어, 조현병 및 경계선 성력 장애(BPD) 및 오피오이드 중독 금단 증후군이다.

하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 정신병 장애; 경계선 성격 장애, 불안, 충동성, 불안정, 자살, 자해, 무괘감증 행동을 치료하기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 자가-유화 약제학적 조성물 또는 투여 형태는 경계선 성격 장애(BPD)를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.

특정 구현예에서, 치료는 경계선 증상 목록 23(BSL-23); 경계선 증상 목록 95(BSL-95); 간략한 정신 등급 스케일(BPRS); 해밀턴 불안증(HAM-A); 해밀턴 우울증(HAM-D); 바라트 충동 스케일(BIS-11); 피츠버그 수면질 지수(PSQI); 콜롬비아-자살 중증도 등급 스케일(C-SSRS); 콜롬비아 비-자살 자가-손상 등급 규모; 시한 장애 스케일(SDS); 니코틴 의존성에 대한 파거스트롬(Fagerstrom) 시험(FTND); 최악의 통증 증상 설문지(PCS); 및 BPD에 대한 자나리니 등급 스케일(ZAN-BPD)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 등급 스케일 중 하나 이상의 스코어에서 개선을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 치료는 BSL-23 등급 규모 스코어에서 개선을 포함한다.

특정 구현예에서, 개선은 기본 수준과 비교하여 스코어된 등급 스케일에 적어도 5%의 개선을 포함한다. 특정 구현예에서, 개선은 기본 수준과 비교하여 등급 스케일 스코어에서 적어도 20%의 개선을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 개선은 치료한지 적어도 2주 후 평가된다. 특정 구현예에서, 개선은 치료한지 적어도 6주 후 평가된다.

특정 구현예에서, 치료는 치료한지 적어도 4주 후 평가된 바와 같이 기본 수준과 비교하여 BSL-23 등급 스케일 스코어에서 적어도 10%의 개선을 포함한다. 특정 구현예에서, 치료는 기본 수준과 비교하여 적어도 4주 치료 후 C-SSRS 스코어 또는 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일 스코어에서 적어도 10%의 개선을 포함한다. 특정 구현예서, 치료는 BSL-23 등급 스케일 스코어에서 그리고 BPRS; HAM-A; HAM-D; BIS-11; PSQI; C-SSRS; 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일; SDS; FTND; PCS; 및 ZAN-BPD로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 등급 스케일의 스코어에서 개선을 포함한다.

특정 구현예에서, 치료는 향정신성 약물의 사용에서의 감소를 포함한다. 특정 구현예에서, 향정신성 약물은 불안 완화제, 항우울증제, 항정신병제 및 분위기 안정화제 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 사용 감소는 향정신병 약물의 용량 및/또는 투여 횟수에서의 감소를 포함한다. 특정 구현예에서, 사용 감소는 상기 약물의 주간 용량에서 적어도 10%의 감소를 포함한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 칸나비디올(CBD)을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 20중량%의 CBD를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30중량% 내지 약 80중량%의 범위로 CBD를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5중량% 내지 약 35중량%의 하나 이상의 테르펜을 포함한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 CBD 외에 다른 하나 이상의 칸나비노이드를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 칸나비노이드는 칸나비디올산(CBDA), 테트라하이드로칸니비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비엘소인(CBE), 이소-테트라하이드로칸나비몰(이소-THC), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비시트란(CBT), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV) 및 칸나비게롤 모노 메틸 에테르(CBGM), 이의 염 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 20중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 테트라하이드로칸나비노이드(THC)를 포함한다. 특정 구현예에서, CBD 대 THC의 중량비(CBD:THC 비율)는 적어도 8:1이다. 특정 구현예에서, CBD:THC 중량비는 적어도 20:1이다. 특정 구현예에서, 유화제는 약 5중량% 내지 약 50중량%의 범위로 존재한다.

하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 염증성 장 질환, 이식-대-숙주 질환(GVHD)을 치료하기 위해 사용되고, 임의의 의학적 칸나비스 치료는 대용량의 칸나비스 또는 칸나비노이드 또는 CBD를 필요로 한다.

본 발명은 하나의 양상에서 상기된 조성물 또는 상기된 투여 형태를 제조하는 방법을 추가로 제공하고, 상기 방법은 칸나비노이드, 테르펜, 유화제 및 임의로 방출 지연제를 용융시키고 혼합하는 단계를 포함하고 임의로 상기 혼합물을 냉각시키고; 연질 또는 경질 쉘 캡슐에 상기 혼합물을 충전시키고; 상기 혼합물을 적어도 부분적으로 코팅시키는 단계; 및 이의 임의의 조합을 추가로 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료한다," "치료하는," 또는 "치료"는 칸나비스 추출물 또는 칸나비노이드로 치료될 수 있는 만성 또는 급성 치료학적 시나리오와 관련된 증상을 감소시키거나, 완화시키거나, 약화시키거나, 개선시키거나, 경감시키거나, 줄임을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 질환, 및 특히 BPD와 관련된 증상 또는 파라미터의 완화 또는 개선, 예를 들어, 다양한 등급 스케일, 시험 또는 지수에서 평가된 바와 같은 파라미터에서의 개선을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 제공된 양상 및 구현예는 설명 방식으로 기재되었고 사용되는 용어는 제한 보다는 차라리 기재하기 위해 의도되는 것으로 이해되어야만 한다.

많은 변형 및 변화가 상기 교시의 측면에서 가능하다. 따라서 첨부된 청구항의 범위내에서 본 발명은 구체적으로 기재된 바와 같은 것과는 다르게도 수행될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다.

본원의 개시내용은 하기에서 실시예를 참조로 상세히 기재되지만 이에 제한되는 것으로 해석되지 말아야 한다.

본원에서 임의의 문헌의 언급은 상기 문헌이 적절한 선행 기술이거나 본원의 개시내용의 임의의 청구항의 특허성에 대해 고려될 항목임을 인정하는 것으로 의도되지 않는다. 임의의 문헌의 내용 또는 날짜에 관한 임의의 진술은 출원 당시 출원인에게 가용한 정보를 기반으로 하고 상기 진술의 올바름을 인정하는 것을 구성하지 않는다.

실시예

실시예 1.

[표 2]

"실시예" 섹션에서 본원에 기재된 자가-유화 조성물은 모두 37℃에서 모의 장 유체와의 혼합시 자가-유화 후 안정성에 대한 시험이고, 유화 후 적어도 24시간 동안 안정한 것으로 밝혀졌다.

표 2에서 칸나비스 추출물 조성물은 탈카복실화된 식물 물질의 에탄올 추출에 의해 생성하였고 약 40중량%의 THC, 약 40중량%의 CBD, 및 약 4중량%의 테르펜을 포함한다.

"최대 검출된 크기"를 결정하기 위해, 시험된 제형은 실온에서 증류수와 1:5로 혼합하고 유화가 일어날때까지 약간 회전시켰다. 이어서 베어링 유리 상에 소적시키고 상부 유리로 덮었고 상기 샘플은 보정된 스케일과 함께 광 현미경 배율 X200으로 즉시 조사하였다.

"평균 입자 크기"를 결정하기 위해, DLS 방법은 맬버른(Malvern) sizer™을 사용하여 수행하였다. 샘플은 증류수로 1:200으로 희석시키고 약간 회전시켰다. 시험은 맬버른 지침에 따라 수행하였고 추가의 희석은 요구되는 만큼 수행하고 기구에 의해 지적하였다. "평균 입자 크기"는 모든 입자의 수 분포를 기준으로 계산하였다.

자가-유화 시험에서 본 발명에 의해 제공된 모든 조성물에 대한 스코어링은 가벼운 교반하에 물 중에서 37℃에서 하기에 지적된 바와 같이 수행하였다: 1 - 비 자가-유화, 2 - 30 내지 120초 이내 자가-유화, 및 3 - 30초 내 자가-유화.

본 발명에 의해 제공된 모든 조성물에 대해 자가-유화의 등급화는 문헌(참조: Gupta et al., (Int. J. of Pharm. & Life Sci. (IJPLS), 2011 , Vol. 2, Issue 3, pages 633-639))으로부터 채택하고 하기에 지적된 바와 같다: 등급 A - 투명하거나 청색 외형을 갖는 에멀젼을 신속히 형성함, 등급 B - 청백색 외형을 갖는, 약간 덜투명한 에멀젼을 신속히 형성함, 등급 C - 2분 이내에 형성되는, 미세한 희부연 에멀젼, 등급 D - 유화하기에 느린 (2분 초과) 약간 오일 외형을 갖는, 흐릿한, 회백색 에멀젼, 및 등급 E - 표면 상에 존재하는 대형 오일 소구체를 갖는, 불량하거나 최소의 유화를 나타내는 제형.

제형 F011-F016은 방출 지연 중합체를 포함하고, 따라서 정규 "자가-유화" 시험을 수행할 수 없다. 단지 캡슐의 붕해 및 제형의 붕해 및 용해시, 전형적으로 2분 이내에 어떠한 유형의 입자(전혀 아니더라도)가 생성되는지를 시험할 수 있다. 따라서, 제형 F001-F010의 자가-유화의 결과는 즉각적인 유화에 관한 것이지만, 자가-유화의 용해 후 결과는 방출 지연제를 함유하는 제형의 경우에 제공된다.

실시예 2.

[표 3]

실시예 3.

[표 4]

실시예 4.

[표 5]

실시예 5. 미세 입자로의 붕해.

본 발명의 조성물 F002는 물에서 1:10으로 희석시켰다. 수초 이후, 미세한 에멀젼이 형성되었고, 평균 입자 크기는 도 1에 도시된 바와 같이 10 마이크론 미만이다.

실시예 6. 미세 입자로의 붕해.

본 발명의 조성물 F009는 모의 장 유체(pH 6.4)에서 희석시켰다. 미세한 에멀젼이 형성되었고, 평균 입자 크기는 도 2에 도시된 바와 같이 10 마이크론 미만이다.

실시예 7. 미세 입자로의 붕해.

본 발명의 조성물 F011은 물에서 1:10으로 희석시켰다. 미세한 분산액이 형성되었고, 평균 입자 크기는 도 3에 도시된 바와 같이 10 마이크론 미만이다.

실시예 8. 붕해 프로필.

속방출의 조성물 F002 및 방출 지연제를 갖는 조성물 F016을 2개의 부분 경질 쉘 캡슐에 충전시켰고 금속 싱커에 위치시키고 200 RPM에서 교반된 37℃ +/- 2℃에서 250 ml의 모방 장 유체를 사용하여 USP 장치 유형 2 용해 시험에 적용하였다. 캡슐의 붕해 및 캡슐 내용물(도 4)은 가시적으로 모니터링하였고 시험 개시 수분 후 보고하였다.

실시예 9. 미세 입자로의 붕해.

조성물 CBD02는 물에서 1:10으로 희석시켰다. 미세한 에멀젼이 형성되었고, 평균 입자 크기는 도 5에 도시된 바와 같이 10 마이크론 미만이다.

실시예 10. 입자 크기 분포.

200 마이크로리터의 조성물 CBD05, CBD12, CBD15 또는 CBD24를 5 ml의 정제수와 혼합하고 역학적 광 산란(DLS)을 측정하는 맬버른 zetasizer™를 사용하여 시험하였다. 각각의 샘플은 3회 및 5개 레플리케이트로 시험하였다. 입자 크기 분포는 각각 도 6 내지 9에 도시한다. 나타낸 바와 같이, CBD05는 크기가 약 579 nm인 입자로 균일하게 유화되었고, CBD12는 크기가 약 5469 nm(69%) 및 약 933 nm(31%)인 2개 종의 입자로 유화되었고, CBD15는 크기가 약 5367 nm(64%), 약 895 nm(26%) 및 약 91 nm(10%)인 3개 종의 입자로 유화되었고, CBD24는 크기가 약 143 nm인 입자로 균일하게 유화되었다.

실시예 11. 임상전 연구.

[표 6]

8주령, 무게 210-230 그램의 Sprague Dawley® 래트에 6주 동안 하루에 2회 제형 CBD29를 600 mg/kg으로 투여하였다. 주지할 것은, 600 mg/kg이 인간 연구에 사용하기 위해 의도된 400 mg/kg의 최대 용량의 150%라는 것이다. 체중, 혈액 시험, 기관 무게 및 간, 심장, 폐, 장, 위 및 신체의 다른 부분의 조직병리는 독성에 대한 어떠한 징후를 보여주지 않았다.

실시예 12. 본 발명에 따른 예시적인 고농도의 순수한 칸나비디올 제형.

[표 7]

실시예 13: BPD의 치료를 위해 CBD를 포함하는 조성물의 안전성 및 효능을 평가하는 이중-맹검 연구.

목적

1차 목적: BPD를 갖는 성체에서 CBD 및 20:1의 비율(CBD/THC)로 CBD:THC 혼합물의 치료 후 예비 효능을 평가하기 위한 것임. 2차 목적: CBD 및 CBD/THC 투여의 안전성 프로필을 평가하기 위한 것; CBD 및 CBD/THC로 치료하면서, 벤조디아제핀과 항-정신병 약물 투여에서의 차이를 평가위한 것; 투여 종료 4주 후에 CBD 및 CBD/THC의 약독화 영향 프로필을 평가하기 위한 것. 탐구 목적: 안정된 상태에서 CBD, THC 및 이들의 대사물의 집단 PK를 평가하기 위한 것

종점

효능 종점

1차 종점: 7주째에(치료의 6주)에 기준선으로부터 경계선 증상 중증도(BSL-23) 스케일에서 개선(적어도 20%의 평균 변화로서 정의되는)을 보여주는 대상체의 비율. 효능 2차 종점: 하기의 스케일로 기준선으로부터 7주(치료의 6주)까지의 변화: 간략한 정신병 등급 스케일(BPRS), 불안증: 해밀톤 불안증(HAM-A), 우울증: 해밀톤 우울증(HAM-D), 바라트 충동 스케일(BIS-11), 피츠버그 수면질 지수(PSQI), 콜럼비아-자살 중증도 등급 스케일(C-SSRS), 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일, 시한 장애 스케일(SDS), 니코틴 의존성에 대한 파거스트롬 시험(FTND), 최악의 통증 증상 설문(PCS), BPD(ZAN-BPD)에 대한 자나리니 등급 스케일, 기준과 비교하여 승인된 벤조디아제핀 및/또는 항-정신병 약물의 소비가 감소된 대상체의 비율.

안전성 종점

안전성 결과: 부작용(AE)의 횟수, 지속 기간 및 중증도 및 중증 AE(SAE); 임상적으로 유의적인 비정상(활력 징후, 물리적 조사 및 안전성 연구).

관용성 결과: 임의의 이유 때문에 치료를 중단한 대상체의 비율; AE로 인해 연구 치료를 중단한 대상체의 비율

PK 종점

안정한 상태에서 CBD 및 이의 대상물의 혈장 농도

전체 연구 디자인 및 계획

개념 증명, 무작위화된, 이중-맹검, 위약-제어된, 고정된 용량의 적정, 조사자-개시된 연구. 상기 연구는 BPD를 갖는 성체 환자에서 CBD 및 CBD/THC의 안정한 상태에서 안전성, 관용성, 효능 및 집단 PK를 평가한다. 상기 중재는 대상체가 연구 개시전 받거나 이와 동시에 받은 기존의 치료요법에 대한 부가적 치료이다. 상기 연구는 스크리닝 기간, 수행(Run-in) 기간, 치료 기간 및 후속 기간을 포함한다.

통지된 동의서에 서명하고 스크리닝 평가를 진행한 후, 적격의 대상체는 1일째에 1:1:1의 비율로 3개의 치료 아암:칸나비디올(CBD), 칸나비디올과 THC(20:1; CBD/THC의 비율로) 및 일치하는 위약 중 하나에 무작위화하였다. 1일 째에, 대상체는 1주 수행 단일-맹검 기간에 진입하고 위약을 투여받는다. 수행 기간을 성공적으로 마친 적격의 대상체는 치료 기간에 진입하고 이들의 할당된 무작위 그룹에 따라 6주 동안 연구 치료를 받고; 처음에 대상체는 처음 2주(하루 당 200 mg에서 개시하여 400 mg/일까지) 기간에 걸쳐 고정된 용량 적정을 진행한다. 위약을 투여받은 대상체는 모사 적정을 진행한다. 치료 기간을 완료한 후, 대상체는 4주 후속 기간에 진입하고 안전성에 대해 그리고 연구 중재의 효능 및 약독화 행동을 평가하기 위해 모니터링하였다.

독립적 데이터 안전성 모니터링 위원회(DSMB)는 조사자에 대한 자문 능력에서 상기 연구 동안에 대상체 안전성을 모니터링한다.

각각의 참여 대상체에 대한 연구 지속기간은 하기와 같이 최대 13주이다: 스크리닝 기간: 2주; 수행(Run-in): 1주: 치료 6주, 후속 치료: 4주. 상기 연구는 이스라엘에서 1 내지 4개 장소에서 수행한다.

대상체 집단

포함 기준: 적격의 대상체는 하기의 기준 모두를 충족해야만 한다: 성인 대상체, 연령 > 18세, 스크리닝 방문 시점에. 대상체들은 정신 장애의 진단학적 및 통계학적 매뉴얼(제5 판; DSM-5)에 따르고 경계선 성격 장애의 성격 장애(SCID-PD) 진단을 위한 구조화된 임상 인터뷰를 한다. 스크리닝 시점에서 프로토콜의 요건을 준수할 수 있고 준수할 의지가 있는 대상체. 분만 잠재력을 갖는 여성은 출생 제어를 위해 허용되는 방법을 사용해야만 한다. 연구에 참여하기 위해 서면 통지된 동의서를 이해하고 서명할 수 있는 대상체.

제외 기준: 대상체는 하기의 임의의 기준을 충족하지 않아야 한다: 양극성 분위기 장애를 갖는 대상체. 조현병을 갖는 대상체. 주요 조사자에 의해 판단되는 바와 같이 스크리닝 방문에 앞서 12주 이내에서 불안정 협심증 또는 급성 심근 경색의 병력 또는 주요 조사자에 의해 판단되는 바와 같이 스크리닝 시점에 다른 임상적으로 유의적인 심장 질환의 병력. 임의의 임상적으로 유의적인 비제어된 신경계(CNS 병리학, 신경학적 장애, 머리 손상, 간질 발작 또는 경련의 임상적 증거), 위장(GI), 신장, 폐, 또는 조사자의 의견으로 환자 참여를 불가능하게 하는 간 동시발생 질환. 이전 1년 이내에 진단된 활동 악성 질환 또는 악성 종양(기저 세포 암종 및 합병증이 없는 - 절단되고 치유된 최대 1기 편평 세포 암종을 제외하고는). 임의의 시험 화합물 또는 물질에 대한 공지된 알레르기 또는 과민성. 임신하거나 수유하거나 연구 동안에 임신할 의도가 있는 여성 환자들. 공지된 면역결핍의 병력(예를 들어, HIV 양성). ALT, AST 또는 ALP > 3 x ULN 또는 총 빌리루빈 >1.5 x ULN. 입회 전 4주 내 또는 연구 동안에 계획된 과정 내 임의의 원인에 대해 진행된 주요 수술/수술적 치료요법. 연구 참여(예를 들어, 스크리닝 동안에 임상적으로 유의적 비정상 스크리닝 임상적 또는 연구 발견), 연구 결과의 해석을 위태롭게 할 수 있거나 통지된 동의서를 수득하기 위한 능력을 방해할 수 있는 임의의 병태(예를 들어, 정신적 병태). 5년 이내 불법 약물(칸나비스와는 다른) 또는 알콜 사용 장애(주당 알콜 21 초과의 단위의 사용으로 확증되는). 연구 기간 동안 칸나비노이드를 사용하지 않을 의무를 지울 수 없는 참여자의 무능력. 오피에이트, 코카인, 암페타민, 메트암페타민(칸나비스의 이전 사용은 제외 기준인 것으로 고려되지 않는다)에 대한 동시 사용 또는 양성 뇨 스크리닝 분석. 프로폭시펜, 부프레노르핀, 레보메타딜 아세테이트 또는 나트륨 아세테이트의 사용. 기준선 전 30일 이내에 연구 약물의 섭취 정신 지체의 병력 또는 75 미만의 IQ인 것으로 보고된.

대상체 확인: 고유 입회 번호는 개별 대상체가 연구 입회 자격이 있는 경우 할당한다. 진입 전, 통지된 동의서에 서명한 모든 대상체는 스크리닝 번호에 의해 확인된다.

치료요법 또는 평가로부터 개체의 제외, 대체 또는 조기 탈퇴

대상체는 임의의 시점에 추가의 치료에 대한 편견 없이 이들의 연구 참여를 중단하는 것은 자유이다. 조사자는 대상체가 탈퇴를 요구한다면 임의의 대상체를 연구로부터 탈퇴시켜야 한다. 상기 연구로부터 탈퇴된 대상체는 대체한다.

탈퇴의 취급

대상체가 연구로부터 탈퇴하거나 탈퇴자의 요구 또는 조사자의 재량에 따라 복귀하는데 실패하면, 이유를 결정하기 위한 모든 노력을 해야한다. 상기 정보는 대상체의 사례 보고 형태(CRF) 상에 기록한다. 연구로부터 너무 이르게 탈퇴한 모든 대상체들은 모든 조기 종결 평가를 진행하여만 한다. AE 또는 비정상 연구 시험 발견으로 인해 탈퇴된 임의의 대상체에 대한 후속 데이터를 수득하는 것은 중요하다. 임의의 경우에, 안전성 후속 과정을 착수하기 위한 모든 노력을 다해야 한다.

조사 제품

조사 제품의 확인

칸나비디올(CBD)은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa)에서 발견되는 풍부한 칸나비노이드이다. 이것은 테르펜(12%) 및 유화제(40%)인 부형제들의 혼합물로 이루어진 담체내 용해된 순수 CBD(48%)를 함유하는 100 또는 200 mg 캡슐로 제공된다. CBD/THC 캡슐은 20:1의 비율로 CBD와 테트라하이드로칸나비놀(식물에서 발견되는 정신병 유발 칸나비노이드인 THC)을 함유한다. 이것은 테르펜(12%) 및 유화제(40%)인 부형제들의 혼합물로 이루어진 담체내 용해된 CBD:순수 CBD(48%)를 함유하는 100 또는 200 mg 캡슐로 제공된다. 위약은 동일한 크기이고 코코넛 오일 및 동일한 유화제를 갖지만 활성 성분이 없는 캡슐이다: CBD 및 THC.

연구 약물 투여

약물 캡슐은 6주 동안 매일 아침 및 취침 전에 하루에 2회 경구로 투여된다. 고정된 용량의 적정 기간이 있다: 대상체는 제1 주 동안 200 mg/일로 치료를 개시하고 용량은 각각의 연속되는 주(제2 주 및 제3 주 말기)에 100 mg씩 최대 400 mg/일까지 증가시키고; 대상체는 또 다른 3주 동안(총 6주 치료) 계속 치료한다. 위약을 투여받은 대상체는 모사 적정을 진행한다.

제조

CBD, CBD/THC 및 위약은 제조업체(TEVA-ADIR agricultural cooperation for cannabis)에 의해 제조한다.

팩키징 및 라벨링

CBD, CBD/THC 및 일치하는 위약은 GCP 및 임의의 다른 지역 규제 요건에 따라 제조업체에 의해 팩키징하고 표지시킨다.

조사 제품의 저장, 분배 및 반납

연구 약물은 실온 15-25℃에서 저장한다(제조업체의 라벨링에 따라). 대상체는 방문 마다 모든 사용되고 사용되지 않은 캡슐을 현장에 반납해야 한다.

사전 및 동시 치료요법

일반 지침

초기 스크리닝 방문의 30일 이내 대상체가 받은 모든 사전 치료는 치료명, 징후 및 개시일 및 종료일을 포함하는 대상체의 CRF 상에 기록한다. 연구 동안에 섭취된 임의의 약물(처방, 처방 없이, 허브 및 식품 보충물 및 건강 상점 제품을 포함하는)은 조사자에 의해 승인된다. 대상체가 섭취한 모든 승인된 동시 약물은 징후 및 개시일 및 종료일, 용량 및 투여 횟수와 함께 CRF 상에 기록한다.

금지된 동시 약물

하기의 약물은 연구 동안에 허용되지 않는다: 프로록시펜, 부프레노르핀, 레보메타딜 아세테이트, 나트륨 아세테이트(모든 약물은 오피에이트이다).

허용된 약물

기존의 의학적 병태를 제어하기 위한 모든 동시 약물 (항-정신병제, 벤조디아제핀, 항-우울증제) 및/또는 가능한 부작용을 치료하기 위해 연구 동안에 섭취되는 것들은 금지된 것들을 제외하고는 허용된다. 모든 동시 약물은 대상체의 의학적 파일 및 적당한 CRF 페이지상에 기록한다.

상세한 조사 계획 및 연구 과정

본 연구를 위한 사건의 스케줄은 표 1에 나타낸다.

[표 1]

스크리닝 기간 (방문 1/일 -14 내지 -1): 연구의 목적 및 과정은 참여자에게 완전하게 설명한다. 연구에 입회하고 싶은 자들은 임의이 평가 또는 과정을 개시하기 전에 서면 통지된 동의서에 서명한다.

하기의 단계 및 시험은 스크리닝 방문시 수행한다: 통지된 동의서, 통계 및 의학적 병력, 포함/제외, DSM-5에 따른 BPD의 진단 확인 및 DSM-5- 성격 장애(SCID-5-PD)에 대한 구조화된 임상적 인터뷰, 완전한 신체 검사, 물질 남용 병력 및 동시 약물 검토, 생명 징후, 심전도(ECG), 안전성 연구(혈액학, 생화학, 요검사, 혈청학, 남용 약물 - 소변, 출산 잠재력을 갖는 여성 대상체에 대한 소변 임신 시험, AE 기록, 대상체 일기 배분.

등급 스케일: 경계선 증상 목록(BSL-23), 간략한 정신병 등급 스케일 (BPRS), 해밀톤 불안증(HAM-A), 해밀톤 우울증 (HAM-D), 바라트 충동성 스케일 (BIS-11), 피츠버그 수면질 지수(PSQI), 콜롬비아-자살 중증도 등급 스케일(C- SSRS), 콜롬비아 비-자살 자해 등급 스케일, 시한 장애 스케일(SDS), 니코틴 의존성에 대한 파거스트롬 시험(FTND), 최악의 통증 증상 설문(PCS), BPD에 대한 자나리니 등급 스케일(ZAN-BPD).

수행/기준선 (방문 2/1주)

적격의 대상체는 3개의 치료 아암: CBD 캡슐, CBD/THC 캡슐, 위약 캡슐 중 하나에 1:1:1의 비율로 기준선에서 무작위화한다. 수행 동안에, 대상체는 위약 캡슐(하루 2회)을 투여 받고 안전성 및 효능에 대해 수행 말기에 평가한다.

하기의 평가 및 과정은 수행 기준선 방문시 수행한다: 포함/제외의 평가, 약식 신체 검사, 생명 징후, AE 및 동시 약물 기록, 연구 약물 분배, 대상체 일기 분배, 대상체 일기/순응도 검토.

치료 기간(방문 3/2주 내지 방문 8/7주)

수행 기간을 완료한 모든 대상체는 6주 치료 기간에 진입하고 매일(하루 2회) 이들의 할당된 치료를 받는다. 대상체는 클리닉에 주마다 방문하는데 주의해야 한다.

고정된 용량의 적정을 수행하고; 대상체는 제1 주동안 200 mg/일로 치료를 개시하고 용량은 각각의 연속되는 주(제2 주 및 제3 주 말기)에 100 mg씩 최대 400 mg/일까지 증가시키고; 대상체는 또 다른 3주 동안(총 6주 치료) 계속 치료한다. 위약을 투여받은 대상체는 모사 적정을 진행한다.

하기의 평가 및 과정은 주간 치료 방문시 수행한다(7주는 치료 종료(EOT: End of Treatment) 방문으로서 정의된다): 7주째에 만 생명 징후, AE 및 동시 약물 기록, 안전성 연구(혈액학, 생화학, 요검사, 소변 남용 약물, 소변 임신), 하기의 등급 스케일의 평가(2주, 4주, 및 7/EOT만; 소정의 대상체의 평가는 동일한 평가자에 의해 수행된다): BSL-23; BPRS; HAM-A; HAM-D; BIS-11; C-SSRS; 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일; SDS; FTND; PCS; 및 ZAN-BPD(7주/EOT에만), 연구 약물 분배(7주/EOT에는 제외하고), 연구 약물 수거, 연구 약물 의무, 연구 일기 분배(7주/EOT에는 제외하고), 대상체 일기/순응도 검토, 및 2주 개시 및 7주째에만 집단 PK에 대해 채혈.

후속 기간(8주 내지 11주)

연구를 계속하거나 적어도 1개 용량의 연구 중재를 받은 후 너무 이르게 중단한 모든 대상체는 마지막 투여(EOT 방문)로부터 4주 동안 관찰한다. 이들 대상체들은 연구 중재의 안전성 및 효능 약독화 행동에 대해 방문 9/11주째에 평가한다.

하기의 연구 과정은 방문 9/11주 상에 수행한다: 완전한 신체 검사, 생명 징후, 혈청 임신 시험, AE 및 동시 약물 기록, 하기의 등급 스케일의 투여: BSL-23; BPRS; HAM-A; HAM-D; BIS-11; C-SSRS; 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일; SDS; FTND; 및 PCS.

조기 중단 연구 방문

대상체가 연구를 너무 이르게 중단하는 경우, EOT 방문을 위해 계획된 동일한 과정을 수행한다.

효능 평가

경계선 증상 목록(BSL-23) - BSL-23은 경계선-전형적 증상의 특이적 평가를 위한 자가-등급 기구인 단축 버젼의 완전한 경계선 증상 목록(95개 질문, BSL-95는 DSM-IV의 기준에 기초한다)이다. 환자 부담 및 평가 시간을 감소시키기 위해, 23개 항목(BSL-23)을 갖는 단축 버젼을 사용한다.

간략한 정신병 등급 스케일 (BPRS) - BPRS는 하기의 정신병 증상을 평가하는 일련의 18개 항목으로 이루어진다: 신체 관심, 불안, 정서적 위축, 개념 분열, 유죄 감정, 긴장, 매너리즘 및 가식, 과장, 우울한 분위기, 적대감, 의심, 환각 행동, 운동기관 지체, 비협력, 특이적 사고 내용, 둔화된 정동, 흥분, 및 방향상실. 기구는 환자와의 면담 후 완료하는데 대략 5 내지 10분 걸린다. 임상의는 1(존재하지 않음) 내지 7(극히 심함) 범위의 스케일 상에서 각각의 항목을 평가한다. 물품 목록은 심각한 정신병리학을 향해 맞물린다. 개별 항목에 대한 평가가 의미가 있지만, BPRS는 전체 스코어를 생성시킬 수 있고 항목 세트는 카테고리로 분류될 수 있다.

해밀턴 불안 스케일(HAM-A) - HAM-A는 불안 증상의 중증도를 측정하기 위한 것이다. 상기 스케일은 14개 항목으로 이루어지고, 각각은 일련의 증상에 의해 정의되고, 정신 불안(정신 혼란 및 심리적 고통) 및 신체 불안(불안과 관련된 신체 불평 둘 다를 측정한다. 각각의 항목은 0(존재하지 않음) 내지 4(중증)의 스케일 상에서 임상의에 의해 스코어되고, 총 스코어 범위는 0 내지 56이고, 여기서, <17은 약한 중증도를 지적하고, 18-24는 약한 내지 중간 정도의 중증도를 지적하고 25-30은 중간 내지 중증을 지적한다.

해밀턴 우울증 (HAM-D) - HAM-D는 우울증 증상 중증도의 21 - 항목 임상의-투여된 다중-선택 측정. 21 항목의 처음 17개는 총 스코어에 기여하고 항목 18-21은 편집증 및 주행성 변화와 같은 스케일의 일부가 아닌 추가의 정보를 제공한다. 8개 항목은 5-포인트 스케일 상에서 스코어하고 0=존재하지 않음 내지 4=중증성 범위이다. 9개는 0-2로 스코어된다.

바라트 충동성 스케일 (BIS-11) - BIS-11은 충동성의 성격/행동 구성을 평가하기 위해 디자인된 설문지이다. 충동성의 평가를 위해 가장 광범위하게 사용되는 기구이다. BIS-11의 현재 버젼은 통상의 충동성 또는 비-충동성(역 스코어된 항목에 대해) 행동 및 선호도를 기재하는 30개 항목으로 이루어져 있다. 항목은 4-포인트 스케일 상에서 스코어하고 1=드물게/결코 내지 4=거의 항상/항상의 범위이다.

피츠버그 수면질 지수(PSQI) - PSQI는 지난 개월 동안 수면질을 평가하는 자가-보고 설문지이다(완료하는데 5 내지 10분). 7개 영역(성분)을 측정함에 의해 "불량한" 것에서 "양호한" 수면질을 구분한다: 주관적 수면질, 수면 잠복기, 수면 지속기간, 습관적 수면 효율, 수면 장애, 수면 약물 중 하나 및 지난 달 동안 주간 기능장애. 이들 7개 성분들에 대한 스코어의 합은 0 내지 21의 하나의 범용 스코어를 생성하고, 여기서, 보다 낮은 스코어는 보다 건강한 수면질을 나타낸다.

콜럼비아-자살 중증도 등급 스케일(C-SSRS) - C-SSRS는 자살에 대한 위험, 중증도 및 상기 위험의 즉시성을 포함하는 자살 평가를 위해 사용되는 설문지이고 2012년 이후부터 FDA에 따른 임상 시험에서 자살 상상 및 행동을 측정하기 위한 표준이 되었다.

콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일 - 콜럼비아 비-자살 자해 등급 스케일은 고위험의 청소년 및 신흥 성인 중에서 향후 자살 시도에 대한 위험을 예측하기 위해 사용되는 설문지이다.

시한 장애 스케일(SDS) - SDS는 환자 인생에서 3개 주요 부문이 공황, 불안, 공포 또는 우울증 증상에 의해 손상되는 정도를 측정하기 위해 디자인된 3개의 자가-등급 항목의 혼성 양식이다. 상기 스케일은 3개의 부분: 일, 사회적 생활 및 가족 생활에 대한 장애를 동시에 평가하기 위해 시공간, 수 및 구두 기재 정신적 지주를 사용한다. SDS는 시간 경과에 따른 변화 및 약물 위약 차이에 민감한 치료 결과 측정으로서 개발되었다.

니코틴 의존성에 대한 파거스트롬 시험(FTND) - FTND는 니코틴에 대한 신체 중독의 강도를 평가하기 위한 표준 기구이다. 시험은 담배 흡연과 관련된 니코틴 의존성의 서수 측정을 제공하도록 디자인되었다. 이것은 담배 소비, 사용에 대한 강요 및 의존성의 양을 평가하는 6개 항목을 함유한다. FTND를 스코어링하는데 있어서, 예/아니오 항목은 0 내지 1로 스코어링되고 다중-선택 항목은 0 내지 3으로 스코어링된다. 상기 항목들은 합하여 0 내지 10의 총 스코어를 생성한다. 총 파거스트롬 스코어가 높을 수록 니코틴에 대한 환자의 존성이 보다 강하다.

최악의 통증 증상 설문지(PCS) - PCS 지침은 참여자가 과거 통증 경험을 반영하고 이들이 경험한 정도를 통증을 경험한 경우 13개 사고 또는 감정 각각을 전형이 아닌 종점(0) 및 항상 (4)로 5-포인트 스케일로 지적할 것을 요구한다. PCS는 반추, 확대 및 난감함을 평가하는 총 스코어 및 3개의 서브스케일 스코어를 생성한다.

BPD(ZAN-BPD)에 대한 자나리니 등급 스케일 - ZAN-BPD는 BPD 증상에서 중증도 및 변화를 평가하기 위한 간략한 임상의에 의해 적용된 인터뷰이다. 측정을 위한 질문은 1주 시간 프레임을 반영하기 위해 DSM-IV 성격 장애(DIPD-IV)에 대한 진단학적 인터뷰의 BPD 모듈로부터 채택하였고 BPD에 대한 9개 기준 각각은 총 스코어 0 내지 36을 생성하는, 5-포인트 앵커된 등급 스케일 상에서 평가한다. 임상적 BPD는 상기 스케일에 대한 9 이상의 총 Z-스케일 스코어로 고려된다.

안전성 평가 및 종점 - 안전성 평가는 대상체에 의해 보고되거나 조사자에 의해 관찰된 임상 AE, 동시 약물 사용, 치료 순응도(예를 들어, AE로 인한 낙오자), 생명 징후, 신체 검사 및 연구 평가(hematology, blood chemistry)의 기준선으로부터의 변화를 기반으로 한다.

부작용 - 부작용은 연구 전반에 걸쳐 모든 연구 방문시에 평가한다. 연구 전반에 걸쳐 일어나는 임의의 AE를 기록한다. 스케줄 방문 사이에서 일어나는 임의의 새로운 AE는 조사자의 주의를 요구하고 대상체의 의학적 파일에 그리고 적당한 CRF 페이지 상에 기록한다.

동시 약물 사용 - 동시 약물의 사용은 모든 연구 방문시에 기록한다.

치료 순응도 - 연구 약물 의무는 치료 기간 동안에 수행된다. 연구 약물은 모든 방문시에 수거하고 대상체 일기는 순응도를 위해 검토한다.

생명 징후 - 생명 징후 측정은 모든 연구 방문시에 기록하고 대상체가 적어도 5분 동안 조용히 앉은 후 혈압 및 박동수를 포함한다.

신체 검사 - 완전한 신체 검사는 평가 스케줄에 따라 수행한다. 신체 검사는 외모, 눈, 귀, 코, 머리, 목구멍, 목, 가슴, 폐, 심장, 복부, 사지, 피부, 신경계 및 골격근계를 포함하였다. 체중 및 높이는 스크리닝시 측정한다.

연구 평가

모든 통상의 임상 연구 평가는 지역 현장 연구소에 의해 수행한다. 연구 평가는 다음을 포함한다: 혈액학: 적혈구(RBC) 계수, 헤모글로빈(HGB), 헤마토크리트 (HCT), 평균 세포 헤모글로빈(MCH), 평균 세포 헤모글로빈 농도 (MCHC), 평균 적혈구 용적(MCV), 백혈구(WBC) 계수 및 차등적, 혈소판 계수; 혈청 생화학: 총 단백질, 알부민, 총 빌리루빈, ALT, AST, GGT, LDH, CPK, 알칼린 포스파타제, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 포스페이트, BUN, 크레아티닌, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 트리글리세리드, Lp(a) 지단백질; 출산 잠재력을 갖는 여에 대한 임신 시험 - 혈청 또는 소변 β-hCG; 요검사: pH, 글루코스, 케톤, 적혈구(erythrocyte), 백혈구, 단백질, 남용 약물; 및 혈청학: HIV, HBV.

집단 PK - 안정된 상태에서 CBD, THC 및 이들의 대상물의 혈장 농도는 제1 CBD 투여 전 2주 및 7주/EOT의 개시 시점에 평가한다.

통계학적 분석 방법

샘플 크기 고려: 중제 그룹(CBD 및 CBD/THC) 각각은 별도로 고려하고 계산 목적으로 위약 그룹과 비교한다. 2개의 그룹 비교를 위해, 대략 25의 샘플 크기는 작은 내지 중간 효과 크기(d=0.7에 상응함)를 검출하기 위해 80%의 힘을 제공한다. 이것은 반응의 반복적인 측정을 기반으로 하고, 0.5는 대상체 상호관계 내 중간 정도이고 5%의 일방적 유의적 수준이다. 따라서, 각각의 그룹에서 30명의 참가자들의 샘플은 10 내지 15%의 낙오율을 커버하는 것으로 결론짓는다.

분석된 집단 세트: 의도-대-치료(ITT) 분석 세트는 연구에 입회한 모든 환자들을 포함한다.

안전성 분석 세트는 연구 치료의 적어도 하나의 용량을 투여받은 모든 무작위화된 환자들로 이루어진다

효능 평가할 수 있는 세트는 적어도 하나의 기준선 후 효능 평가를 갖는 환자들로 이루어지고 기준선 후 효능 평가가 없는 환자들은 1차 효능 분석을 위해 평가될 수 있는 것으로 고려되지 않는다.

PK 분석 세트는 적어도 1용량의 연구 약물과 함께 모든 입회된 환자들을 포함하고 PK 데이터를 갖는다

효능 분석

임의의 수행된 통계학적 시험은 양 측면 시험(예를 들어, 반복된 측정 또는 쌍을 이루는 t-시험과 함께 ANOVA)이다. 요구되는 발견의 유의성 수준은 5% 이하와 동일하다. 신뢰도 한계가 적당한 경우, 신뢰도 수준은 달리 진술되지 않는 경우 95%이다. 관련 시험을 수행하여 1차 및 2차 종점을 비교하였다.

안전성 분석

안전성 평가는 안전성 분석 세트에서 부작용의 횟수, 연구 값의 임상적으로 유의적인 비정상의 관찰, 동시 약물 사용, 생명 징후, 및 신체 검사 데이터를 기반으로 한다.

부작용: 조절 활성(MedDRA)에 대한 의학적 사전에 따른 시스템 기관 분류 및 바람직한 용어 뿐만 아니라 AE가 요약된다. 추가로, AE는 중증도 및 연구 약물과의 관계로 요약된다. 중증의 AE 및 중단을 유도하는 AE가 또한 요약된다.

집단 PK 분석

안정한 상태에서 CBD, THC 및 관련 대사물의 혈장 농도는 기재 통계를 사용한 샘플링 시점에 의해 요약된다.

Claims

자가-유화 약제학적 조성물로서,
(i) 약 20중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물,
(ii) 약 5중량% 내지 약 50중량%의 테르펜 또는 테르펜들의 혼합물, 및
(iii) 약 5중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함하고,
여기서, 상기 약제학적 조성물이 수성 매질에서 자가-유화하여 약 100 마이크론 내지 약 10 nm의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성하는, 자가-유화 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 약 10중량% 내지 약 25중량%의 점도 개질제 또는 점도 개질제의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 약 30중량% 내지 약 80중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 3항에 있어서, 약 40중량% 내지 약 70중량%의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 칸나비디올(CBD), 칸나비디올산(CBDA), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비엘소인(CBE), 이소-테트라하이드로칸나비몰(이소-THC), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비시트란(CBT), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에테르(CBGM), 이의 염, 이의 유도체 및 칸나비노이드의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5중량% 내지 약 35중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 6항에 있어서, 약 5중량% 내지 약 20중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테르펜이 비사볼롤, 보르네올, 카리오필렌, 카렌, 캄펜, 시네올, 시트로넬라, 유칼립톨, 게라니올, 구아이올, 휴물렌, 이소프로필톨루엔, 이소풀레골, 리날로올, 리모넨, 멘톨, 미르센, 네롤리돌, 옥시멘, 피넨, 피톨, 풀레곤, 테르피넨, 테르피놀렌, 티몰, 이의 염, 이의 유도체 및 테르펜의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드와 상기 테르펜 간의 중량비가 약 20:1 내지 약 0.5:1인, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5중량% 내지 약 25중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유화제가 폴리소르베이트 80, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리옥실 35 수소화된 캐스터 오일, 슈크로스 디스테아레이트, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 이의 염, 이의 유도체 및 유화제의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 자가-유화하여 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성하는, 약제학적 조성물.
제 13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 자가-유화하여 5 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성하는, 약제학적 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 자가-유화하여 2 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성하는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약한 교반하에 1시간 미만 내에 37℃에서 물에서 자가-유화하는, 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서, 적어도 80중량%의 상기 약제학적 조성물이 30분 미만 이내에 자가-유화하는, 약제학적 조성물.
제 17항에 있어서, 적어도 80중량%의 상기 약제학적 조성물이 2분 이내에 자가-유화하는, 약제학적 조성물.
제 18항에 있어서, 적어도 80중량%의 상기 약제학적 조성물이 30초 이내에 자가-유화하는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 80%가 30 마이크론 이하의 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
제 20항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 자가-유화하여 다수의 입자를 생성하고, 여기서, 상기 입자의 적어도 90%가 10 마이크론 이하의 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 자가-유화시 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물의 느린 방출을 위해 제형화된, 약제학적 조성물.
제 22항에 있어서, 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제 23항에 있어서, 약 1중량% 내지 약 20중량%의 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 24항에 있어서, 약 5중량% 내지 약 15중량%의 방출 지연제 또는 방출 지연제의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 23항에 있어서, 상기 방출 지연제가 고분자량 중합체 또는 고분자량 중합체의 혼합물인, 약제학적 조성물.
제 26항에 있어서, 상기 고분자량 중합체가 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬 아크릴레이트, 아크릴 중합체, 크산탄 검, 구아 검, 제인 및 고분자량 중합체의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
제 22항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 자가-유화하여 수화시 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성하는, 약제학적 조성물.
제 28항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 자가-유화하여 2 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성하는, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드의 지연 방출을 위해 제형화된, 약제학적 조성물.
제 30항에 있어서, 장용피 제제에 의해 적어도 부분적으로 코팅된, 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 투여 형태.
제 32항에 있어서, 적어도 약 50 mg의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함하는, 투여 형태.
제 32항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 1,200 mg의 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함하는, 투여 형태.
제 32항에 있어서, 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 또는 약 600 mg을 포함하는, 투여 형태.
제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 경질 쉘 캡슐, 연질 쉘 캡슐, 정제, 액체, 당의정 또는 관장제로서 제형화된, 투여 형태.
제 32항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 점막 또는 국소 전달을 위해 제형화된, 투여 형태.
칸나비노이드-반응성 증상, 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제 32항 내지 제 37항 중 어느 한 항의 투여 형태.
제 38항에 있어서, 경계선 성격 장애(BPD) 또는 BPD-관련 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 약제학적 조성물 또는 투여 형태.
제 39항에 있어서, 상기 치료가 경계선 증상 목록 23(BSL-23); 경계선 증상 목록 95(BSL-95); 간략한 정신 등급 스케일(BPRS); 해밀턴 불안증(HAM-A); 해밀턴 우울증(HAM-D); 바라트 충동 스케일(BIS-11); 피츠버그 수면질 지수(PSQI); 콜롬비아-자살 중증도 등급 스케일(C-SSRS); 콜롬비아 비-자살 자가-손상 등급 규모; 시한 장애 스케일(SDS); 니코틴 의존성에 대한 파거스트롬(Fagerstrom) 시험(FTND); 최악의 통증 증상 설문지(PCS); 및 BPD에 대한 자나리니 등급 스케일(ZAN-BPD)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 등급 스케일 중 하나 이상의 스코어에서 개선을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 투여 형태.
제 39항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 칸나비디올(CBD)을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 투여 형태.
제 41항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 테트라칸나비노이드(THC)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물 또는 투여 형태.
제 42항에 있어서, 상기 CBD: THC 중량비가 약 20:1인, 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 칸나비디올(CBD)을 포함하는 조성물을 경계선 성격 장애(BPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 경계선 성격 장애(BPD)를 치료하는 방법.
제 44항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 CBD 이외의 다른 하나 이상의 칸나비노이드를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물이 약 20중량% 내지 약 90중량%의 칸나비노이드를 포함하는, 방법.
제 44항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약 20중량% 내지 약 90중량%의 CBD를 포함하는, 방법.
제 44항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약 5중량% 내지 약 50중량%의 테르펜 또는 테르펜의 혼합물을 추가로 포함하는, 방법.
제 44항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약 5중량% 내지 약 50중량%의 유화제 또는 유화제의 혼합물을 추가로 포함하는, 방법.
제 44항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약 10중량% 내지 약 25중량%의 점도 개질제 또는 점도 개질제의 혼합물을 추가로 포함하는, 방법.
제 44항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 수성 매질에서 자가-유화하여 약 100 마이크론 내지 약 10 nm의 평균 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 생성하는, 방법.