CN117337174A - 用于治疗癌症的包含cbd或thc的透皮药物制剂 - Google Patents

Abstract

本公开涉及治疗癌症的方法，更具体地，涉及由以下组成的组中的以用于治疗癌症的透皮递送的剂型的活性剂：四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合。

Description

用于治疗癌症的包含CBD或THC的透皮药物制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年12月3日提交的第63,120,932号的权益，其全部内容在此引入作为参考。

背景技术

本发明在其一些实施方案中涉及治疗癌症的方法，并且更具体地，涉及选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合组成的组的活性剂，该活性剂以透皮递送的剂型用于癌症治疗。

癌症是美国人死亡的第二主要原因。2014年预估，大约585,000人将死于癌症，并且将诊断出160万新病例(American Cancer Society,Cancer Facts&Figures 2014)。胶质母细胞瘤(GBM)是影响成人的最常见且最致命的原发性脑肿瘤。尽管这种IV级星形细胞瘤的手术、放射和化学疗法取得了进展，但预后仍然很差：确诊后生存期中位数仍为9-15个月，存活超过5年的患者不到10％。近10年来，该病治疗的生存率没有显著进展，术后标准是施用替莫唑胺进行放化疗，然后使用替莫唑胺进行6个周期的连续化疗。在临床前神经胶质瘤模型中，Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)已经显示出与替莫唑胺和放射疗法的明显协同抗肿瘤作用。THC和CBD通过结合和激活1型和2型大麻素受体(CB1在脑的某些神经元区域中表达，CB2在免疫系统和神经胶质细胞中表达)而具有广泛的生物学作用。这些受体的激活气动一种被称为内质网应激反应的信号通路，其通过激活TRB3产生肿瘤细胞自噬。

大麻(marijuana)是美国的I类(schedule-I)药物。大麻是一种含有超过400种植物营养素(微量营养素)的开花植物。已经从该植物中提取了超过100种不同类型的萜类化合物、精油、抗氧化剂和大麻素。从所有的植物化学物质中，只有四氢大麻酚(THC)显示出显著的精神活性作用。由于THC的精神活性和治疗作用，许多关于THC的研究文献已经发表。除了THC外，还研究了几种其它成分，它们也显示出一些治疗作用，但是没有精神活性作用，诸如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、四氢次大麻酚(THCV)、Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)以及许多其他。已经表明大麻及其衍生物可用于治疗疼痛、2型相关代谢障碍、降低眼内压、Dravet综合征、林-戈综合征(LGS)、癫痫、恶心、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛、与多发性硬化症和瘫痪相关的肌肉痉挛、酒精和麻醉剂戒断、压力和抑郁、哮喘、纤维肌痛、炎性疼痛、以及与化疗相关的疼痛和/或炎症，并用作抗菌剂。FDA批准的Marinol和Syndros含有Δ9-THC，其目前用于治疗与化疗治疗相关的恶心、呕吐和厌食。在临床研究中，Sativex(含有THC和CBD的大麻素提取物口腔黏膜喷雾剂)显示出对神经性疼痛和睡眠质量的改善。此外，2016年4月份，FDA授予大麻二酚孤儿药认定资格，用于治疗结节性硬化复合症(TSC)、Dravet综合征、林-戈综合征。大麻二酚是疼痛和炎症的口服有效治疗剂(Costa,B.The non-psychoactive cannabis constituentcannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronicinflammatory and neuropathic pain.European Journal of Pharmacology.Volume556,Issues 1-3,5February 2007,Pages75-83)。

大麻素在治疗癌症中的用途一直备受关注。最近，发现CB1和CB2在许多癌症类型中表达，但在致瘤性转化之前，这两种受体在癌症起源部位通常都无法检测到(Sarfaraz,S.；Adhami,V.M.；Syed,D.N.；Afaq,F.；Mukhtar,H.Cannabinoids for Cancer Treatment:Progress and Promise.Cancer Res.2008,68,339-342)。当Wang及其同事证明CB1在结肠癌的转基因小鼠模型中具有肿瘤抑制功能时，内源性大麻素系统在肿瘤形成中的作用的进一步证据出现了。(Wang,D.；Wang,H.；Ning,W.；Backlund,M.G.；Dey,S.K.；Dubois,R.N.Loss of cannabinoid receptor 1accelerates intestinal tumor growth.CancerRes.2008,68,6468-6476)。CB1在肝细胞癌和霍奇金淋巴瘤中上调，CB1过度表达的程度与上皮性卵巢癌的疾病严重程度相关。(Mukhopadhyay,B.；Schuebel,K.；Mukhopadhyay,P.；Cinar,R.；Godlewski,G.；Xiong,K.；Mackie,K.；Lizak,M.；Yuan,Q.；Goldman,D.；etal.Cannabinoid receptor 1 promotes hepatocellular carcinoma initiation andprogression through multiple mechanisms.Hepatology 2015,61,1615-1626)。CB2也被发现在HER2+乳腺癌和神经胶质瘤中过表达。(Pérez-Gómez,E.；Andradas,C.；Blasco-Benito,S.；Ca arel,M.M.；García-Taboada,E.；Villa-Morales,M.；Moreno,E.；Hamann,S.；Martín-Villar,E.；Flores,J.M.；et al.Role of Cannabinoid Receptor CB2 inHER2 Pro-oncogenic Signaling in Breast Cancer.J.Natl.Cancer Inst.2015,107,djv077)。结果表明，CB1和CB2的过表达与IV期结直肠癌预后不良相关。(Jung,C.K.；Kang,W.K.；Park,J.M.；Ahn,H.J.；Kim,S.W.；Oh,S.T.；Choi,K.Y.Expression of thecannabinoid type I receptor and prognosis following surgery in colorectalcancer.Oncol.Lett.2012,5,870-876)。诸如Δ8-THC、Δ9-THC和CBD的大麻素的施用，抑制了培养细胞和小鼠肿瘤模型中肺腺癌的DNA合成和生长。(Carchman,R.；Harris,L.S.；EMunson,A.The inhibition of DNA synthesis by cannabinoids.Cancer Res.1976,36,95-100)。在各种其他癌症的体外和体内模型中也观察到类似的效果，各种其他癌症包括神经胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌和淋巴瘤。(Bifulco,M.；Laezza,C.；Pisanti,S.；Gazzerro,P.Cannabinoids and cancer:Pros and cons of an antitumourstrategy.Br.J.Pharmacol.2006,148,123-135)。这些发现背后有各种提出的作用机制，包括但不限于：细胞周期停滞、诱导细胞凋亡以及抑制新血管形成、迁移、粘附、侵袭和转移。(Ramer,R.；Hinz,B.Cannabinoids as Anticancer Drugs.Cannabinoid Pharmacol.2017,80,397-436)。见于See Seltzer,ES et al.Cannabidiol(CBD)as a Promising Anti-Cancer Drug.Cancers 2020,12,3203；doi:10.3390/cancers12113203。

有广泛的临床前研究表明CBD是一种有效的抗癌剂，无论是单独使用还是与其它大麻素、化疗和/或放射疗法联合使用。需要一种改进的CBD和/或THC的药物递送系统，以克服与口服途径相关的缺点。溶剂中的单独或组合形式的CBD和/或THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、其离子对、其溶液形式的透皮和/或局部递送可解决与口服药物递送相关的挑战，并可用于例如癌症的治疗、预防和/或控制。

本文引用的所有参考文献通过参考整体并入本文中。

发明内容

本公开提供了使用透皮药物递送来治疗和/或预防和/或控制癌症，例如，胶质母细胞瘤、GBM的组合物和方法。在透皮药物递送中，局部应用透皮贴剂或透皮组合物至皮肤表面。在局部应用透皮贴剂或透皮组合物的整个持续时间内，药物持续释放并通过完整皮肤(通过跨细胞，细胞间和经附件途径)递送，以实现全身作用。因此，一旦应用，透皮组合物或透皮贴剂需一天或甚至超过一天才能将药物递送至体循环中，根据其施用持续时间，甚至可长达一周。

通过透皮递送，诸如高度纯化的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合的透皮组合物或透皮制剂或透皮贴剂，可以局部应用到皮肤上，从而在整个局部应用期间递送药物。根据需要，局部应用的持续时间可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、一周一次。因此，透皮递送可以通过减少给药频率来克服口服递送的多次给药方案。

而且，在透皮药物递送中，药物在整个局部应用的持续时间内缓慢且连续地递送，因此药物血浆浓度没有与一天中多次给药相关的峰值和谷值。因此，通过透皮递送高度纯化的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合，患者可以在药物血浆浓度没有急剧变化的情况下得到药物的长时间治疗效果。

在透皮递送中，药物通过皮肤递送到体循环中，它避开了肝脏的首过代谢，因此仅需要较少的药物就可以达到所需的治疗活性，从而导致更少的不良反应或副作用。四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)具有高脂溶性，并且口服给药后发生肝脏首过代谢，因此，只有10％-20％的给药剂量到达体循环，因此，与口服剂量相比，透皮递送小剂量的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合可以以低于口服的剂量产生所需要的治疗效果。

此外，透皮递送简单、无创、方便。透皮贴剂或透皮组合物的施用不需要医学监督，因为患者可以自己局部应用透皮贴剂或透皮组合物。

对于四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或它们的组合，预期随着透皮递送，患者间药理反应的变化将更小，因为药物血浆浓度可以通过控制从透皮组合物或透皮贴剂中递送药物的速率来控制。通过透皮递送，与口服给药相比，可以递送较长持续时间的少量四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合。四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合的透皮制剂也可以比速释剂型提供更多的滥用威慑。

此外，在任何不良反应、副作用或紧急情况下，通过从皮肤上取下透皮贴剂或透皮组合物，透皮递送给予随时终止治疗的自由。

根据上述治疗和/或预防和/或控制癌症的原因，与传统的递送系统相比，透皮递送可以提供对患者友好的、简化的和方便的治疗方案。透皮递送可减少高度纯化的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合的给药频率。根据需要，给药频率可以是每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次。

通过联合用药的透皮施用，可以同时递送两种或多种药物。根据需要，含有联合用药的透皮贴剂或透皮组合物的给药频率可以是每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次。这将极大地增加患者的依从性。

本文所公开的连续药物递送方法和系统可以以几种不同的方式提供活性剂，诸如通过例如皮内或皮下应用的输液疗法，或透皮或局部应用。输液疗法使用诸如插入体内并固定的导管的无菌细管来施用药物。泵递送系统和任何其它可递送连续输液的递送系统，诸如储库型注射和动态泵，可用于此目的。连续药物递送系统和方法还可以包括例如透皮系统。在透皮药物递送中，将透皮贴剂或透皮组合物局部应用于皮肤表面。在局部应用透皮贴剂或透皮组合物的整个持续时间内，药物持续释放并通过完整皮肤(通过跨细胞，细胞间和经附件途径)递送，以实现全身作用。因此，一旦应用，透皮组合物或透皮贴剂需一天或甚至超过一天才能将药物递送至体循环中，根据其施用持续时间，甚至可长达一周。

在连续药物递送中，活性剂被连续释放并递送至患者以实现全身作用。因此，一旦施用，连续的药物递送系统可通过全天或甚至超过一天才能将活性剂递送至体循环中，根据其施用持续时间，甚至可长达一周。

通过连续药物递送，例如，纯化的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合，可以在整个应用期间递送。根据需要，施用持续时间可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、一周一次。因此，连续药物递送可以通过减少给药频率来克服口服递送的多剂量方案。

在连续药物递送中，包含活性剂的药物组合物在整个给药持续时间内缓慢且连续地给药，因此活性剂的药物血浆浓度没有与一天中多次给药(例如，口服给药)相关的峰值和谷值。因此，通过例如四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)或其组合的连续药物递送，患者可以在药物血浆浓度没有急剧变化的情况下得到药物的长时间治疗效果。

在使用本文所公开的系统和方法的连续药物递送活性剂中，活性剂被递送到体循环中并避开了肝脏首过代谢，因此仅需要更少的药物就可以达到所需的治疗活性，从而导致更少的不良反应或副作用。四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)具有高脂溶性，口服给药后发生肝脏首过代谢，因此，给药剂量中只有10％-20％到达体循环，因此与口服剂量相比，连续药物递送小剂量的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合可以以低于口服的剂量产生所需的治疗效果。

此外，使用本文公开的连续药物递送系统和方法是容易、无创和方便的。通过连续给药的药物化合物施用，不需要医疗监督，因为患者可以自己控制给药。

在某些实施方案中，如本文公开的连续药物递送系统和方法可以包括泵装置，例如通常用于将一种或多种流体递送到目标个体的泵装置。例如，作为医疗的一部分，医疗输液泵装置可用于将药物递送给患者。由输液泵装置递送的活性剂可取决于患者的状况和所需的治疗计划。例如，输液泵装置已用于将胰岛素递送到糖尿病患者的皮下组织和脉管系统中以调节血糖水平。在一些情况下，由输液泵递送的药物的剂量可以由输液泵系统计算。在这些情况下，当进行这样的计算时，输液泵系统可以考虑许多变量，包括用户的输入。

其它形式的连续药物递送系统和方法可以利用流体递送到目标个体。例如，胰岛素、胰高血糖素或其它药物可使用手动注射器或一次性注射“笔”注射。在一些情况下，当患者不省人事或由于其它原因不能口服葡萄糖时，注射形式的胰高血糖素可用于严重低血糖症的急救。该胰高血糖素液可通过肌肉注射、静脉注射或皮下注射迅速注射到患者体内，并迅速提高患者的血糖水平。

用于递送这种流体的装置的一种类型是泵，该泵已经被开发用于对患有I型和II型糖尿病的人给药胰岛素和其它药物。一些配置为便携式输液装置的泵可以提供用于治疗糖尿病的连续药物。这种治疗可以包括，例如，定期和/或连续地将胰岛素注射或输注到患有糖尿病的人的皮肤中，并且提供了通过胰岛素注射器或胰岛素笔每天多次注射胰岛素的替代方案。这样的泵可以是由使用者佩戴并且可以使用可更换的药筒的移动式/便携式输液泵。这样的泵的示例和可以与这样的泵相关联的各种特征包括在美国专利申请号13/557,163、美国专利申请号12/714,299、美国专利申请号12/538,018、美国专利申请号13/838,617、美国专利申请号13/827,707和美国专利申请号8,287,495中公开的那些。上述专利的每一个专利通过参考在其整体上并入本文中。

在本文所公开的某些实施方案中，连续药物递送系统可以包括例如贴片泵或微型泵。贴片泵是小型泵，通常是动态的，直接携带在用户衣服下的皮肤上。这样的泵通常直接位于注射部位上，从而不需要导管来将胰岛素或其它药物递送给患者。贴片泵通常至少部分是一次性的，意味着佩戴一天或两天，然后丢弃，用新的贴片泵。

本公开提供了一种药物组合物，其以用于透皮递送的剂型，包含选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)及其组合组成的组中的活性剂。本发明提供了一种药物组合物，其剂型用于局部递送，包含选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)及其组合组成的组中的活性剂。本公开提供了一种药物组合物，其中THC选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其立体异构体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式。本公开提供了一种药物组合物，其中CBD选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其离子对、其立体异构体、其溶液、其粉末形式、其液体形式。本公开提供了一种药物组合物，其包含至少约0.1％至约80％(w/w)的活性剂CBD。本公开提供了一种药物组合物，其包含至少约0.1％至约80％的活性剂THC。本公开提供了配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮聚合物基质制剂的药物组合物。本发明提供了一种药物组合物，其还包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由以下组成的组：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增黏剂、稀释剂、填充剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其还包含在0.1％-99.5％w/w或w/v范围的选自由以下组成的组的有效量的载体或成分：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、稀释剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其中载体以70％-99％w/w或w/v的范围存在。本公开提供了一种药物组合物，其是局部药物组合物，其被配制成计量剂量的凝胶，计量剂量喷雾剂、凝胶、乳膏剂、溶液、乳剂、液体组合物、半固体组合物、成膜制剂。本发明提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了配制成透皮贴剂的药物组合物，其中透皮贴剂选自诸如储库型贴剂、微储库型贴剂、基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、缓释透皮膜液体储库系统、微储库型贴剂、基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、黏膜黏附剂贴剂及其组合的组。本发明提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癌症的药物组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、Merkel细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、GBM和血液学癌症、诸如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性骨髓性白血病。本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组中的给药方案施用：每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、8至约13天一次、两周一次、15至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物被配制成局部制剂，该局部制剂可以以选自由以下组成的组中的给药方案施用：每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、8至约13天一次、两周一次、15至约30天一次。本公开提供了一种可配制成微针的药物组合物。本公开提供了一种药物组合物，其中所述的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物及其组合通过合成途径产生。本公开提供了一种药物组合物，其中所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其衍生物通过合成途径产生。本公开提供了与至少一种选自由以下组成的组中的附加治疗剂共同给药的药物组合物：替莫唑胺、肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子、有机分子、化疗剂、放射治疗剂、激素治疗剂、抗血管生成治疗剂、靶向治疗剂和/或包括免疫治疗剂的生物治疗剂和外科手术及其组合。

本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制癌症的患者；局部施用本文公开的透皮药物组合物。本发明提供了一种方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、Merkel细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、GBM和血液学癌症、诸如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性骨髓性白血病。本公开提供了一种方法，其中所述癌症是胶质母细胞瘤、GBM。本公开提供了一种方法，其中局部应用透皮药物组合物用于治疗和/或预防和/或控制患者的癌症，其中所述透皮药物组合物在选自由以下组成的组中的时间段施用：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次。本公开提供了一种方法，其还在一段时间内提供透皮药物组合物的活性组分的恒定递送速率。本公开提供了一种方法，其还在一段时间内提供透皮药物组合物的活性组分的稳定吸收速率。本公开提供了一种方法，其还在一段时间内实现透皮药物组合物的活性组分的恒定血清水平。本公开提供了一种方法，其还在一段时间内实现透皮药物组合物的活性组分的的剂量的变化性降低。本公开提供了一种方法，其还在一段时间内提供在治疗范围内透皮药物组合物的活性组分的血浆浓度。本公开提供了一种方法，其还提供约0.1ng/ml至约500ng/ml的治疗范围内透皮药物组合物的活性组分的血浆浓度。本公开提供了一种方法，其中所述透皮药物组合物为选自由以下组成的组中的剂型：乳膏剂、洗剂、凝胶剂、油剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂、泡沫剂、搽剂、气雾剂、口腔片和舌下片、透皮装置和透皮贴剂。本公开提供了一种方法，其中所述药物组合物与至少一种附加治疗剂共同给药，所述附加治疗剂选自由以下组成的组：替莫唑胺、肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子、有机分子、化疗剂、放射治疗剂、激素治疗剂、抗血管生成治疗剂、靶向治疗剂和/或包括免疫治疗剂的生物治疗剂和外科手术及其组合。

本公开提供了一种药物组合物，其包含至少一种选自由以下组成的组中的活性剂：约3％至约15％的选自由大麻二酚(CBD)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体，其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的活性剂；约3％至约15％的选自由四氢大麻酚(THC)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体，其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的活性剂；及其组合，其中，所述药物组合物还包含：约0％至约97％的至少一种溶剂；约0％至约97％的至少一种表面活性剂；任选地，约0％至约97％的至少一种促渗透剂；和/或任选地，约0％至约97％的黏合剂和/或聚合物。本公开提供了一种药物组合物，其中活性剂的浓度选自由以下组成的组：制剂的约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％和约50％。本公开提供了一种药物组合物，其中活性剂的浓度选自由以下组成的组：制剂的约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约0.1％至约50％、约1％至约20％、约5％至约25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、和约35％至约65％。本公开提供了一种药物组合物，其中THC选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其自然发生形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式。本公开提供了一种药物组合物，其中CBD选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其自然发生形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式。本公开提供了一种以用于透皮递送的剂型的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种活性剂，活性剂选自由以下组成的组：四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其自然发生形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式及其组合。

本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂、或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂、多层透皮基质系统、输液泵中的制剂或透皮含药黏合剂基质制剂(transdermal drug in adhesive matrix formulation)。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物提供所述药物组合物的连续、持续的递送以减轻所述活性剂的峰值和谷值药代动力学行为。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物通过选自由胃肠外、静脉内、皮下、肌内、囊内、口服、颊含、黏膜、鼻内、直肠、阴道、透皮、可植入、局部及其组合组成的组中的途径向患者施用而提供所述药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物通过静脉内或皮下输注提供了所述药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物通过皮下输注提供了所述药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物通过输液泵装置提供所述药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物通过患者佩戴的动态/便携式输液泵提供了药物组合物的连续、持续的递送，并且所述输液泵可以使用可更换的药筒。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物通过贴片泵或微型泵提供所述药物组合物的连续、持续递送。本公开提供了一种药物组合物、其中所述药物组合物被配制成局部液体制剂、局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部黏合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂、输液泵中制剂或局部成膜喷雾制剂。本公开提供了一种药物组合物，其还包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由以下组成的组：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增黏剂、稀释剂、填充剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本发明提供了一种药物组合物，其还包含在0.1％-99.5％的范围内的有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由以下组成的组：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、稀释剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成多层透皮基质系统、计量剂量的透皮凝胶、计量剂量的透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂或计量剂量的气雾剂。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成局部贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成计量剂量的凝胶、计量剂量的喷雾剂、凝胶、乳膏剂、溶液、乳剂、液体组合物、半固体组合物、黏合剂基质与聚合物的组合或成膜制剂。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成透皮贴剂，其中透皮贴剂选自诸如储库型贴剂、多层透皮基质系统、微储库贴剂、基质贴剂、黏合剂中药物贴剂、黏合剂与聚合物的组合的基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、缓释透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏合剂贴剂及其组合的组。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成局部贴剂，其中局部贴剂选自诸如多层透皮基质系统、储库型贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、黏合剂中药物贴剂、压敏黏合剂贴剂、缓释透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏合剂贴剂、微剂量贴剂、黏合剂与聚合物的组合的基质贴剂及其组合的组。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成透皮制剂，所述透皮制剂可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用：每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、8至约13天一次、两周一次、15至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成局部制剂，所述局部制剂可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用：每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、8至约13天一次、两周一次、15至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中所述的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其自然发生形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径产生的。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癌症的药物组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、Merkel细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、GBM和血液学癌症、诸如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性骨髓性白血病。本公开提供了一种药物组合物，其中所述的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径产生的。本发明提供了一种药物组合物，其中所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其衍生物是通过合成途径产生的。本公开提供了一种药物组合物，其中所述活性剂是合成产生的，并且在加入到所述药物组合物中之前具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％或100％(w/w)的纯度。本公开提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物提供活性剂的血清水平，所述血清水平选自由以下成的组：约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL、和约5μg/ml。本公开提供了与至少一种选自由以下组成的组中的附加治疗剂共同给药的药物组合物：替莫唑胺、肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子、有机分子、化疗剂、放射治疗剂、激素治疗剂、抗血管生成治疗剂、靶向治疗剂和/或包括免疫治疗剂的生物治疗剂和外科手术及其组合。

本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制癌症的患者；局部应用本文公开的药物组合物，从而治疗和/或预防和/或控制患者的癌症。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、Merkel细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、GBM和血液学癌症、诸如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性骨髓性白血病。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中局部应用透皮药物组合物用于治疗和/或预防和/或控制患者癌症，其中所述透皮药物组合物在选自由以下组成的组中的时间段应用：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次和十天一次。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，该方法还在一段时间内提供透皮药物组合物的活性成分的恒定递送速率。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，该方法还在一段时间内提供透皮药物组合物的活性成分的稳定吸收速率。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或预防癌症的方法，该方法还在一段时间内实现透皮药物组合物的活性成分的恒定血清水平。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，该方法还在一段时间内实现了透皮药物组合物的活性组分剂量的的变化性降低。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，该方法还在一段时间内提供了在治疗范围内透皮药物组合物的活性组分的血浆浓度。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，该方法还提供在约0.1ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内的透皮药物组合物的活性组分的血浆浓度。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中所述连续递送系统通过静脉内或皮下输注向所述患者提供所述药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中所述连续递送系统通过皮下输注向所述患者提供所述药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中连续递送系统通过输液泵装置向患者提供药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中所述连续递送系统通过患者佩戴的动态/便携式输液泵向患者提供药物组合物的连续、持续的递送，所述输液泵可使用可更换的药筒。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中所述连续递送系统通过贴片泵或微型泵向患者提供药物组合物的连续、持续的递送。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中连续递送系统包括药物组合物，该药物组合物选自由以下组成的组：液体制剂、固体制剂、半固体制剂、乳剂制剂、纳米颗粒制剂、基质制剂、膜制剂、贴剂制剂、输液泵中制剂和/或其组合。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中透皮药物组合物的剂型选自由以下组成的组：乳膏剂、洗剂、凝胶剂、油剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂、泡沫剂、搽剂、气雾剂、口腔片和舌下片、透皮装置和透皮贴剂。本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，其中所述药物组合物与至少一种选自由以下组成的组中的附加治疗剂共同给药：替莫唑胺、肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子、有机分子、化疗剂、放射治疗剂、激素治疗剂、抗血管生成治疗剂、靶向治疗剂和/或包括免疫治疗剂的生物治疗剂和外科手术及其组合。

本公开提供了本公开的组合物在制备用于预防和/或治疗本文所述适应症的药物中的用途。

根据另一个实施方式，本公开提供了上述药物组合物以有效量用于药物中的用途，并且最优选用作用于治疗例如本文所述的受试对象中疾病或病症的药物。

根据又一个实施方式，本公开提供了上述药物组合物和至少一种附加治疗剂以有效量用于药物中的用途，并且最优选用作用于治疗例如本文所述的受试对象中疾病或与疾病相关的障碍的药物。

本公开提供了一种治疗和/或预防患者中如本文所述的疾病或病症的方法，其中所述方法包括：选择需要治疗和/或预防如本文所述的所述疾病或病症的患者；以治疗有效量向患者施用本公开的组合物，从而治疗和/或预防所述患者的所述疾病。

具体实施方式

应当理解，本发明并不限于所述的特定实施方案，当然也可以改变。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述特定的实施方案，而不是为了限制本发明，因为本发明的范围仅由所附的权利要求限定。

本发明的详细描述仅为了读者的方便而被划分为多个部分，并且在任何部分中发现的公开内容都可以与在另一个部分中发现的公开内容相结合。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

必须注意的是，本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数个指代词，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提到的“化合物”包括多种化合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱的加成盐。术语活性剂的“药学上可接受的盐”在其范围内的所有可能的异构体及其混合物，和任何药学上可接受的代谢物，生物递质和/或前药，诸如，例如具有不同于本公开化合物的结构式的化合物，并且在施用至诸如哺乳动物，特别是人的受试对象时在体内直接或间接转化为本公开化合物。

如本文所用，术语“受试对象”和“患者”可互换使用。本文所用术语“患者”；指动物，优选哺乳动物，诸如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、鼠等)和灵长类动物(例如，猴和人)，并且最优选人。在一些实施方案中，受试对象是非人动物，诸如家畜(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在特定的实施方案中，受试对象是人。在一些实施方案中，受试对象可能患有和/或易患疾病、障碍和/或病症(例如癌症)。在一些实施方案中，患者是已经诊断患有癌症的人。在一些实施方案中，患者是具有一个或多个雌性生殖器官的人。在一些实施方案中，患者是已经诊断患有妇科癌症或乳腺癌(例如，诸如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌的癌症)的人类女性(例如，妇女)。本文所用的“患者群体”或“受试对象群体”是指多个患者或受试对象。

如本文所用，术语“药剂(agent)”是指用于预防、治疗、控制和/或诊断疾病或病症的任何分子、化合物、方法和/或物质。本文所用术语“有效量”指足以预防疾病或病症及其一种或多种症状的发展、复发或发作治疗量，以提高或改善另一种治疗的预防效果，降低疾病或病症的严重程度、持续时间，改善疾病或病症的一种或多种症状，防止疾病或病症的发展，引起疾病或病症的消退，和/或增强或改善另一治疗的治疗效果的治疗量。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典、欧洲药典或其它公认的药典中列出的以用于动物，更具体地说，用于人。

如本文所用，术语“治疗剂”指用于治疗和/或控制疾病或障碍的任何分子、化合物和/或物质。

如本文所用，术语“治疗”和“疗法”可指可用于预防、治疗和/或控制疾病或病症或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。在某些实施方案中，术语“治疗”和“疗法”涉及小分子治疗。

如本文所用，术语“衍生物”或“衍生的”包括，例如，本公开的化合物的化学修饰，或从植物来源提取或其药学上可接受的盐或其混合物。也就是说，“衍生物”可以是本公开化合物的功能等价物，其能够在给定受试对象中诱导改善的药理学功能活性。

如本文所用，术语“组合物”和“制剂”可互换使用。

如本文所用，术语“透皮递送”意味着药物通过皮肤递送到体循环中。

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文所用的以下术语具有以下含义。

活性剂

术语“活性成分”是指提供某些药理学上通常有益的作用的药剂、活性成分化合物或其它物质、或其组合物和混合物。对于特定活性成分的参考应包括合适的活性成分及其药学上可接受的盐。本公开提供了例如包含一种或多种以下活性剂的透皮制剂，例如，四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)及其组合

术语“活性成分”是指提供某些药理学上通常有益的作用的药剂、活性成分化合物或其它物质、或其组合物和混合物。对于特定活性成分的参考应包括合适的活性成分及其药学上可接受的盐。本公开提供了例如包含一种或多种以下活性剂的透皮制剂：大麻素是由大麻属产生的一组含21个碳的萜酚化合物。也可以合成生产大麻素。术语“大麻素”在下文中指作用于抑制脑中神经递质释放的细胞上的大麻素受体的一类不同的化合物。这些受体蛋白包括内源性大麻素(由人和动物在体内天然产生)、植物大麻素(在大麻和一些其它植物中发现)和合成大麻素。亲脂大麻素通常被分类为内源性大麻素(最典型地为哺乳动物内源性大麻素)；来自植物源的植物大麻素；和合成大麻素。这类大麻素通常也被分为以下小类：大麻萜酚(CBG)；大麻色原烯(CBC)；大麻二酚(CBD；CBDL)；四氢大麻酚(THC)；大麻酚(CBN)；大麻环酚(Cannabicyclol，CBL)；大麻艾尔松(Cannabielsoin，CBE)；和大麻三醇(Cannabielsoin，CBT)。

大麻二酚IUPAC名称2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己基-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇化学式:C₂₁H₃₀O₂分子量:314.46道尔顿

化学结构如下式I所示

四氢大麻酚(THC)IUPAC名称

(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇

化学式:C₂₁H₃₀O₂

分子量：314.47道尔顿。

化学结构如下式II所示：

如本文所用，术语大麻是指大麻及其衍生物的所有药学上可接受的形式，其可以是单独的，也可以是它们的组合，例如，以下列形式但不限于诸如游离碱或盐或异构体或无定形或结晶或共晶或固溶体或前药或类似物或衍生物或代谢物或多晶型物或其立体异构体或包衣形式或离子对。例如，大麻二酚的游离碱或其盐或其异构体或其无定形形式或其结晶形式或其共晶形式或其固溶体或其前药或其类似物或其衍生物或合成形式或其多晶型物或其立体异构体或其离子对。该化合物可以是例如药学上可接受的盐，诸如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物的形式，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且示例是盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成并且示例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。

如本文所用，术语“大麻二酚”包括单独或其组合的形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、大麻二酚在诸如但不限于甲醇等中的溶剂中的溶液。

如本文所用，术语“THC”包括单独或其组合的形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、其多晶型物、其立体异构体、THC在诸如但不限于甲醇、庚烷等中的溶剂中的溶液。

如本文所用，合成大麻素至少包括以下物质：

AM-087是镇痛药，它是在3-位侧链上取代的Δ8-THC的大麻素激动剂衍生物和强效的CB1激动剂；AM-251是CB1大麻素受体的反向激动剂，与SR141716A(利莫那班)结构密切相似，两者都是联芳基吡唑大麻素受体拮抗剂以及μ-阿片类药物受体拮抗剂；甲烷酰胺(Methanandamide，AM-356)是一种稳定的花生四烯乙醇胺手性类似物，并且作用于大麻素受体，在CB1的Ki为17.9nM并且在CB2的Ki为868nM；AM-374-十六烷磺酰基氟化物；AM-381-硬脂基磺酰氟；AM404，也称作N-花生四烯酰氨基苯酚，是对扑热息痛(乙酰氨基酚)的活性代谢物，被认为通过其对都存在于疼痛和温度调节途径中的内源性大麻素、COX和TRPV系统的活性诱导其镇痛作用；AM-411是镇痛剂，它是大麻素激动剂；AM-411是强效的和具有一定选择性的CB1完全激动剂，并产生与其它大麻素激动剂类似的作用，诸如镇痛、镇静和抗焦虑作用；AM-630(6-碘代普拉朵林)作为大麻素受体CB2的强效的和选择性的反向激动剂，对CB1具有选择性，其中它用作弱的部分激动剂；AM-661-1-(N-甲基-2-哌啶)甲基-2-甲基-3-(2-碘)苯甲酰吲哚；JWH-018(1-戊基-3-(1-萘甲酰基)吲哚)或AM-678是萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物，其用作CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂，对CB2具有一定的选择性；AM-679用作大麻素受体的中效激动剂；AM-694(1-(5-氟戊基)-3-(2-碘苯甲酰基)吲哚)用作大麻素受体CB1的强效和选择性激动剂；AM-735—3-莰基-Δ8-THC，一种混合的CB1/CB2激动剂；AM-855是针对CB1和CB2的镇痛剂大麻素激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-881—花生四烯乙醇胺的氯取代的立体异构体，其在CB1的Ki为5.3nM和在CB2的Ki为95nM；AM-883是花生四烯乙醇胺的烯丙基取代的立体异构体，其在CB1处的Ki为9.9nM和在CB2处的Ki为226nM；AM-905是镇痛剂大麻素，其用作CB1大麻素受体的强效且合理地选择的激动剂；AM-906是镇痛药，它是大麻素激动剂，并且是CB1大麻素受体的强效和选择性激动剂；AM-919是镇痛剂大麻素受体激动剂，对CB1和CB2都强效；AM-926—针对CB1和CB2的强效激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-938是镇痛药，它是大麻素受体激动剂，虽然它针对CB1和CB2都是强效的激动剂，但是它对CB2有合理的选择性；AM-1116—花生四烯乙醇胺的二甲基化的立体异构体；AM-1172—一种内源性大麻素类似物，其特别设计为强效的和选择性的抗FAAH水解的AEA摄取抑制剂；AM-1220是大麻素受体CB1的强效和中等选择性激动剂；AM-1221用作大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂；AM-1235(1-(5-氟戊基)-3-(萘-1-酰基)-6-硝基吲哚)用作大麻素受体CB1的强效且合理选择的激动剂；AM-1241(1-(甲基哌啶-2-基甲基)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰基)吲哚)是大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂，对哺乳动物具有镇痛作用，特别是对“非典型”疼痛，诸如痛觉过敏和异常性疼痛，并且在哺乳动物模型中肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗中也显示出功效；AM-1248用作大麻素受体CB1和CB2的中等强效激动剂；AM-1710—一种CB2选择性大麻内酯，相比于CB1有54倍的选择性。AM-1714用作外周大麻素受体CB2的合理选择性激动剂并且具有镇痛和抗异常性疼痛的作用；AM-2201(1-(5-氟戊基)-3-(1-萘甲酰基)吲哚)用作大麻素受体的强效但非选择性的完全激动剂；AM-2212—针对CB1和CB2的强效激动剂；AM-2213—针对CB1和CB2的强效激动剂；AM-2232(1-(4-氰基丁基)-3-(萘-1-酰基)吲哚)用作大麻素受体CB1和CB2的强效但非选择性激动剂；AM-2233用作大麻素受体CB1和CB2的高效完全激动剂，并且已经发现在某些哺乳动物研究中完全替代THC，其效力低于JWH-018但高于WIN55,212-2；AM-2389用作CB1受体的强效和合理选择的激动剂；AM-3102—油酰乙醇酰胺的类似物(增殖剂激活受体α的内源性激动剂(PPARα))，作为CB1和CB2的弱大麻素激动剂；AM-4030一种镇痛剂，其对CB1和CB2都是强效的激动剂，但对CB1也是合理选择性激动剂；AM-4054是具有CB1亲和力和CB1比CB2的选择性强的强效但起效缓慢的激动剂；AM-4113—CB1选择性中性拮抗剂；AM-6545用作CB1的外周选择性沉默拮抗剂，并被开发用于治疗肥胖症；JWH-007—用作针对CB1受体和CB2受体的大麻素激动剂的镇痛剂，对CB2具有一定选择性，JWH-007是针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂的镇痛剂；JWH-015用作亚型选择性大麻素激动剂，对CB2的结合强度比CB1高大概28倍，并且已经显示出具有免疫调节作用，并且可以用于治疗和/或预防和/或控制癌症，诸如胶质母细胞瘤，GBM，JWH-018-一种镇痛剂，其针对CB1和CB2大麻素受体用作完全激动剂，并产生与THC相似的作用；JWH-019—针对CB1和CB2受体的激动剂，是萘甲酰基吲哚家族的镇痛剂，并且对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂；JWH-030—一种镇痛剂，它是CB1受体的部分激动剂；JWH-047—针对CB2受体的强效和选择性激动剂，JWH-048—针对CB2受体的强效和选择性激动剂，JWH-051—一种对CB1受体具有高亲和力的镇痛剂，但对CB2受体是一种更强的激动剂，JWH-057—Δ8-THC的1-脱氧类似物，对CB2受体有很高的亲和力，但对CB1受体也有很高的亲和力；JWH-073—一种镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂。它对CB1亚型有一定的选择性；JWH-081—一种镇痛剂，用作针对大麻素CB1和CB2受体的激动剂；JWH-098—强效且相当选择性的CB2激动剂；JWH-116—一种CB1配体；JWH-120—强效的和173倍选择性的CB2激动剂；JWH-122—强效且有相当选择性的CB1激动剂；JWH-133—一种强效和高选择性的CB2受体激动剂；1JWH-139—3-(1,1-二甲基丙基)-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯；JWH-147—萘甲酰基吡咯家族的镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂；JWH-148—用于CB2受体的中等选择性配体，是对CB1亚型的选择性的8倍以上；JWH-149—强效且相当选择性的CB2激动剂；JWH-161—一种CB1配体；JWH-164—一种强效的大麻素激动剂；JWH-166—一种强效和高选择性的CB2激动剂；JWH-167—苯乙酰吲哚家族的弱大麻素激动剂；JWH-171—用作大麻素受体激动剂的镇痛剂；JWH-175—(1-戊基吲哚-3-基)萘-1-基甲烷，在CB1为22nM，JWH-176—1-([(1E)-3-戊烯-1-次基]甲基)萘；JWH-181—一种强效的大麻素激动剂；JWH-182—对CB1具有一定选择性的强效大麻素激动剂；JWH-184—1-戊基1-H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-185—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-192—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲烷；JWH-193—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲酮；JWH-194—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-195—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-萘-1-基甲烷；JWH-196—2-甲基-3-(1-萘烯基甲基)-1-戊基-1H-吲哚；JWH-197—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-198—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲酮；JWH-199—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲烷；JWH-200—来自氨基烷基吲哚家族的镇痛剂，其用作大麻素激动剂；JWH-203—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，其用作大麻素激动剂，对CB1和CB2受体具有大致相等的亲和力；JWH-205—142-甲基-1-戊基吲哚-3-基)-2-苯乙酮；JWH-210—一种来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛药，其针对CB1和CB2受体用作强效的大麻素激动剂；JWH-213—强效且相当选择性的CB2激动剂；JWH-229—1-甲氧基-3-(1’,1’-二甲基己基)-Δ8-THC，二苯并吡喃大麻素，是强效的CB2激动剂；JWH-234—对CB2具有选择性的大麻素激动剂；JWH-250—来自苯基乙酰基吲哚家族的镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂；JWH-251—(1-戊基-3-(2-甲基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-258—一种强效和中等选择性的CB1激动剂；JWH-302—(1-戊基-3-(3-甲氧基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-307—来自萘甲酰基吡咯家族的镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂，对CB2亚型有一定的选择性；JWH-350—11-去甲-1-甲氧基-3-(1’,1’-二甲基庚基)-9α-羟基六氢大麻酚，对CB2受体具有33倍的选择性和高CB2受体亲和力，对CB1受体几乎没有亲和力；JWH-359—是强效和选择性CB2受体激动剂的二苯并吡喃大麻素；JWH-387—1-戊基-3-(4-溴-1-萘甲酰基)吲哚，一种萘甲酰基吲哚家族的镇痛剂，用作针对受体CB1和CB2的强效的大麻素激动剂；JWH-398—一种来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛化学品，其针对两种受体用作强效的大麻素激动剂，在CB1的Ki为2.3nM，在CB2的Ki为2.8nM；JWH-424—一种强效和中等选择性的CB2激动剂，其在CB2的Ki为5.44nM，在CB1的Ki为20.9nM；HU-210是大麻素，其效力是天然THC的100-800倍，并且具有延长的作用持续时间，是具有与天然THC许多相同作用的强效镇痛剂；Ajulemic酸(AB-III-56，HU-239，IP-751，CPL7075，CT-3，Resunab)是非精神活性THC代谢物11-去甲-9-羧基-THC的大麻素衍生物，其显示出有用的镇痛和抗炎作用，而不会引起主观上的“高”。它被开发用于治疗神经性疼痛和诸如关节炎的炎性病症和用于治疗危急孤儿生命的炎性疾病；HU-243(AM-4056)是大麻素，它是针对CB1和CB2受体的强效激动剂；HU-308用作大麻素激动剂，对CB2受体亚型具有高度选择性。它具有镇痛作用，可促进神经干细胞的增殖，通过抑制TNF-α保护肝脏和血管组织免受氧化应激；HU-331是由大麻二酚合成的醌类抗癌药；HU-336是一种强抗血管生成化合物，它通过直接诱导血管内皮细胞凋亡而抑制血管生成，而不改变促血管生成和抗血管生成细胞因子及其受体的表达；HU-345(大麻酚醌类)是一种能够比其母体化合物大麻酚更强效地抑制主动脉环血管生成的药物。CP47,497或(C7)-CP47,497是大麻素受体激动剂药物。

本公开还提供生物合成大麻素的方法和真核或原核表达系统在生产可用于制造大麻素和大麻素类似物的生物合成酶中的用途。酵母以及真核细胞和原核细胞适于克隆和表达大麻素酸合成酶，并且包括但不限于大肠杆菌(E coli)、酵母和杆状病毒宿主。因此，本公开提供了一种使用大麻素酸合成酶生产生物合成大麻素(诸如THC和/或CBD)的方法，大麻素酸合成酶包括但不限于四氢大麻酚酸(THCA)合成酶和大麻二酚酸(CBDA)合成酶。本公开还提供了如本文所公开的透皮和/或局部组合物，其包含例如单独或与其它活性剂组合形式的生物合成的CBD。

根据某些实施方案，本文所述的透皮和/或局部组合物用于预防和/或控制和/或治疗癌症。

根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂或局部制剂含有单独或其组合形式的大麻二酚和/或THC-其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、其固溶体、其离子对、其在溶剂中的溶液。更优选地，透皮和局部制剂可以包括单独或组合形式的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包衣形式、大麻二酚在甲醇中的溶液。更优选地，透皮和局部制剂可以包括单独或组合形式的THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其离子对、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、大麻二酚在甲醇中的溶液。

如本文所用，术语活性剂是指以单独或其组合形式的活性剂及其衍生物的所有药学上可接受的形式，例如，以下列形式但不限于诸如游离碱或盐或异构体或无定形或结晶或共晶或固溶体或前药或其类似物或衍生物或代谢物。例如，活性剂的游离碱或其盐或其异构体或其无定形形式或其结晶形式或其共晶形式或其固溶体或其前药或其类似物或其衍生物或合成形式。该化合物可以是例如以下形式：药学上可接受的盐，诸如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物的形式，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且示例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，并且示例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。活性成分可以游离碱的形式或药学上可接受的盐的形式存在。形成本发明一部分的药学上可接受的盐旨在限定但不限于羧酸部分的盐，诸如碱金属盐，如Li，Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等的有机碱的盐；铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其限定但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯酸盐、水杨酸酯、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。

根据本文提供的实施方案，连续递送系统包括选自由以下组成的组中的制剂：液体制剂、固体制剂、半固体制剂、乳剂制剂、纳米颗粒制剂、基质制剂、膜制剂、贴片制剂、输液泵和/或其组合。该实施方案旨在配制为提供持续、持续的递送，以减轻与标准立即释放口服递送形式相关的峰值和谷值药代动力学行为。该实施方案旨在配制为提供选自由以下组成的组中的给药途径：口服、口腔、黏膜、直肠、透皮、局部、胃肠外和/或可植入、和/或其组合的。

如本文所用，术语活性剂包括单独或其组合形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式。在某些实施方案中，活性剂是高纯度的。在某些实施方案中，所述活性剂以高纯度的活性剂提取物的形式存在，所述活性剂提取物构成制剂的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)。

在某些实施方案中，活性剂以等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％或100％(w/w)的浓度提供。

在某些实施方案中，活性剂是100％合成的。在某些实施方案中，活性剂具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％或100％(w/w)的纯度。在某些实施方案中，活性剂是合成产生的，并且具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％或100％(w/w)的纯度。在某些实施方案中，活性剂是活性剂的组合，并且每个活性剂可以合成产生，并且独立地具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％或100％(w/w)的纯度。

在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于，例如，约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mg/kg/天。在某些实施方案中，活性剂滴定为5至20-25mg/kg/天，并任选保持10-15天。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于，例如，约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400微克/天。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于，例如，约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg/天。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于，例如，约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400微克。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于，例如，约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％和约99.5％的活性剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约0.1至约50％、约1至20％、约5％至25％、约10％至20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至65％、约63.13％、约40％至约64％w/w、约95至98％、或约95至97％的活性剂。在本公开的示例性制剂中，活性剂将占制剂的约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约0.1wt％至约50wt％、1wt％至75wt％、优选2wt％至30wt％、更优选5wt.％至20wt.％。

本公开提供了组合物和方法，其具有对本文所述病症的治疗的独特的益处，，其将允许患者或健康护理提供者通过使用诸如添加增量剂量贴片将剂量滴定至每个患者最有效的剂量。

本公开提供了组合物和方法，其具有通过简单地除去贴剂立即停止给药的独特益处。例如，患者可以从不想要的副作用发作的剂量开始。患者或健康护理提供者可以在情况变得更糟之前控制或停止给药(例如，移除贴剂，或者用较低剂量的贴剂滴定给药)，并且还显著地缩短了不想要的体验的时间。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱的加成盐。术语活性剂的“药学上可接受的盐”包括在其范围内的所有可能异构体及其混合物，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药，诸如，例如具有不同于本公开的化合物的结构式的化合物，但当给予受试对象诸如哺乳动物，特别是人时，在体内直接或间接转化为本公开的化合物。如本文所用，术语“透皮递送”意味着药物通过皮肤递送到体循环中。

肿瘤形成

本发明提供了一种治疗需要这种治疗的患者肿瘤形成的方法，包括：向患者给药治疗有效量的如本文所例举的例如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)及其组合，任选地与例如肿瘤治疗剂进一步组合。本文所用术语“肿瘤形成”也指癌症、肿瘤、增生性疾病、恶性肿瘤及其转移。

癌症是细胞的异常生长，其倾向于以不受控制的方式增殖，并且在一些情况下转移(扩散)。癌症不是一种疾病。它是一组100多种不同的，独特的疾病。癌症可以涉及身体的任何组织，并且在每个身体区域具有许多不同的形式。大多数癌症被命名为它们在其中开始的细胞或器官的类型。肿瘤可以是癌性的或良性的。良性肿瘤意味着肿瘤可以生长但不扩散。癌性肿瘤是恶性的，意味着它可以生长并扩散到身体的其它部位。如果癌症扩散(转移)，则新肿瘤具有与原始(原发性)肿瘤相同的名称。特定癌症的频率可能取决于性别。皮肤癌是男性和女性最常见的恶性肿瘤类型，男性的第二种最常见类型是前列腺癌，女性的第二种最常见类型是乳腺癌。

癌症疾病的示例是头颈部(包括唾液腺和口腔)、胃肠道(包括咽喉、食管、胃、小肠、大肠、肛门)肺、肝(包括肝细胞癌、胆管癌和混合瘤)、肝外胆道和胆囊、胰腺(包括导管和腺泡类型)、泌尿生殖道(卵巢、输卵管、子宫内膜、子宫颈和阴道、输尿管、膀胱、睾丸、附睾、前列腺)和皮肤附件；头颈部鳞状细胞癌(包括唾液腺和口腔)、胃肠道(包括咽、食道、肛门)、肺、肝内和肝外胆管(包括胆囊)、胰腺、泌尿生殖道(包括子宫内膜、宫颈、阴道、输尿管、膀胱、睾丸、附睾、前列腺)和皮肤附件的腺癌；头颈部(包括唾液腺和口腔)、胃肠道(包括咽、食道、肛门)、肺、肝内和肝外胆道树(包括胆囊)、胰腺、泌尿生殖道(包括子宫内膜、子宫颈、阴道、输尿管、膀胱、睾丸、附睾、前列腺)和皮肤附件的鳞状细胞癌；生殖细胞肿瘤(包括恶性畸胎瘤、胚胎癌、卵巢甲状腺肿、卵黄囊瘤、精原细胞瘤、绒毛膜癌)；肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤、尤文肉瘤、恶性神经鞘瘤、肺泡软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤)；中枢神经系统恶性肿瘤(包括星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤，胶质母细胞瘤，GBM，髓母细胞瘤)；唾液腺恶性肿瘤(包括腺样囊性癌、腺鳞癌、透明细胞癌、囊腺癌、黏液表皮样癌)；混合型癌(包括肝细胞-胆管癌、癌肉瘤、混合性腺神经内分泌癌、腺鳞癌)；肝细胞癌；胚细胞恶性肿瘤(包括肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、肾母细胞瘤)；肾细胞癌；神经内分泌癌；甲状腺癌(包括乳突癌、滤泡癌、髓样癌、未分化癌)；甲状旁腺癌、垂体癌、肾上腺癌(包括肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤)及其组合。在本公开的一些实施方案中，癌症为子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、Merkel细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、GBM和血液学癌症、如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤或慢性骨髓性白血病。

本公开的方法可用于治疗本领域已知的任何类型的癌症。通过本公开的方法治疗的癌症的非限制性示例可以包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、食管癌、鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、GBM、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、肉瘤和其它恶性肿瘤。另外，本发明包括使用本发明的方法可抑制其生长的顽固性或复发性恶性肿瘤。在一些实施方案中，通过本公开的方法治疗的癌症包括，例如，恶性上皮肿瘤，鳞状细胞癌(例如，宫颈管、眼睑、结膜、阴道、肺、口腔、皮肤、膀胱、头颈、舌、喉和食道)和腺癌(例如，前列腺、小肠、子宫内膜、宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方案中，通过本公开的方法治疗的癌症还包括肉瘤(例如，肌源性肉瘤)、造白细胞组织增生、神经瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。

在一些实施方案中，用本公开的联合疗法治疗的患者或患者群体具有实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤或Merkel细胞癌。在一些实施方案中，用本公开的联合疗法治疗的患者或患者群体患有血液学癌症。在一些实施方案中，患者患有血液学癌症，诸如扩散性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)，霍奇金淋巴瘤(“HL”)，非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)，滤泡淋巴瘤(“FL”)，急性髓细胞性白血病(“AML”)或多发性骨髓瘤(“MM”)。

肿瘤形成治疗方法

根据本发明的方法、组合物和组合，已经使用、当前正在使用或可用于预防，治疗和/或控制肿瘤形成的任何有用的治疗方法(例如，治疗剂或预防剂)，可用于预防，治疗和/或控制患者的肿瘤形成和/或癌症。而且，肿瘤形成和/或癌症监测可以与根据当前发明的任何癌症治疗方法结合使用。治疗方法(例如，治疗剂或预防剂)包括但不限于肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子和有机分子。癌症治疗方法的非限制性实例包括化疗、放射治疗、激素治疗、抗血管生成治疗、靶向治疗和/或包括免疫治疗的生物治疗以及手术。在某些实施方案中，预防性和/或治疗有效方案包括给予联合治疗。

肿瘤药物或治疗剂的示例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安血定制剂；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；氮杂胞苷(Vidaza)；阿扎替派；含氮霉素；巴马司他；苄替哌；比卡鲁胺；盐酸必桑郡；双奈法德；二磷酸盐类(例如，氨羟二磷酸二钠(Aredria))、氯膦酸钠(Bonefos)、阿仑磷酸钠(Fosamax)、依替膦酸钠、伊班膦酸盐、英卡膦酸钠、利塞膦酸盐和tiludromate)；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡拉酰胺；卡贝替姆；顺羧酸铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；crisnatol mesylate；环磷酰胺；阿糖胞苷(Ara-C)；达卡巴嗪；更生霉素、盐酸柔红霉素；地西他滨(Dacogen)；脱甲基剂；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；亚丝醌；多西他赛；阿霉素；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；枸橼酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；EphA2抑制剂；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟二氧嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星；吉西他滨；盐酸吉西他滨；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC-Is)羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；甲磺酸伊马替尼(Gleevec,Glivec)；白介素II(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素alpha-2a；干扰素alpha-2b；干扰素alpha-n1；干扰素alpha-n3；干扰素beta-I a；干扰素gamma-I b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来那度胺(Revlimid)；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；环己亚硝脲；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；抗-CD2抗体(西利珠单抗(医疗免疫公司；国际公开号WO 02/098370，通过引用将其整体并入本文中))；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米非司酮；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；丝裂菌褶素；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼氮芥；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；RU486；沙芬戈；盐酸沙芬戈；甲基环己亚硝脲；辛曲秦；sparfosate sodium；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链霉黑素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；盐酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸醛基长春碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。

癌症治疗剂的其它示例包括但不限于：20-epi-1,25-二羟基维生素D3；乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；抗背侧化形成蛋白-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节器；无嘌呤核酸；α-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱亚胺酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎西隆；鬼臼毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β-内酰胺衍生物；β-alethine；亚阿克拉霉素B；白桦酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；海洋毒素A；比折来新；breflate；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；碰撞霉素A；碰撞霉素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环钼；cypemycin；阿糖胞苷烷磷酯；溶细胞因子；Cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右丙亚胺；右维拉帕米；亚丝醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；dihydrotaxol；二氧黄溶霉素；二苯基螺莫司汀；多西他赛；廿二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌性激素激动剂；雌性激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；gadolinium texaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；HMG CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、伐他汀、立普妥、洛伐他汀、罗素伐他汀和辛伐他汀)；hepsulfam；调节蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；去甲氧基柔红霉素；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫增强多肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素拮抗剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇；4-伊罗普拉；伊索拉定；伊苯加峻；isohomohalicondrin B；伊他司琼；茉莉素；kahalalide F；片螺素-N-三醋酸盐；兰瑞肽；leinamycin；利诺格拉司；香菇多糖硫酸酯；来普他汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；柳培林+雌激素+孕激素；亮丙瑞林；左旋咪唑；LFA-3TIP(Biogen,Cambridge,Mass.；国际公开号WO 93/0686and美国专利第6,162,432号)；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；利索茶碱；裂解肽；美坦辛；mannostatin A；马马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；meterelin；蛋氨酸酶；胃复安；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂霉素成纤维细胞生长因子-皂苷；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体；人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；以多种肿瘤抑制因子为基础的治疗；氮芥抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+镇痛新；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调制剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-benzylguanine；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；peldesine；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；苏子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂；毛果云香碱盐酸盐；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基-双吖啶酮；前列腺素J12；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；pyrazoloacridine；吡啶羟化血红蛋白聚氧乙烯；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；Ras过法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸钠；根霉素；酶性核酸；RII视黄酸酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；亚硝脲；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1类似物；甲基环己亚硝脲；衰老衍生抑制剂1；义寡核苷酸转染；信号转导抑制剂；信号传导调制器；分泌酶抑制剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；sparfosic acid；spicamycin D；螺莫司汀；斯耐潘定；spongistatin 1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽激动剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；5-氟尿嘧啶；亚叶酸；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；喃氟啶；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；促血小板生成素；促血小板生成素类似物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；源自尿生殖窦的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；双固化树脂粘接材料B；向量系统；红细胞基因治疗；沙利度胺；维拉雷琐；藜芦胺；黄头金雀；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；抗整合素抗体(例如，抗整合素a.sub.vb.sub.3抗体)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；以及净司他丁斯酯。

可用于靶向肿瘤和/或癌症的化合物的非限制性列表包括：白介素-3受体(IL-3R)和CD123的抑制剂(包括靶向IL-3R或CD123的肽、肽缀合物、抗体、抗体缀合物、抗体片段和抗体片段缀合物)；斑蝥素；去甲斑蝥素及其类似物和衍生物；Notch途径抑制剂，包括γ分泌酶抑制剂；包括环巴胺及其类似物的音猬因子/平滑途径抑制剂；CD96抗体；包括小白菊内酯及其类似物的某些NF-kB/蛋白酶体抑制剂；包括雷公藤红素的某些三萜烯；某些mTOR抑制剂；靶向尿激酶受体的化合物和抗体；西萘芬净；某些肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂；PPAR-α和PPAR-γ激动剂和拮抗剂(包括吡格列酮、tesaslitazar、莫格他唑、peliglitazar、洛贝格列酮、巴格列酮、罗格里扎、罗格列酮、法格列酮、索格列扎、瑞格列扎、naveglitazar、奥格列扎、metaglidasen、netoglitazone、达格列酮、恩格列酮、噻唑烷二酮类、阿格列扎、依达格列酮、来格列酮、曲格列酮、imiglitazar、以及sipoglitazar)；端粒酶抑制剂；EpCAM抗体(ESA)；GSK-3β激动剂和拮抗剂(包括锂，6-溴靛红-3’-肟(BIO)，TDZD8)；Wnt途径抑制剂，包括抑制凌乱/卷曲或β连环蛋白的卷曲或小分子的抗体；抗CD20抗体和缀合物(例如，Rituxan，Bexxar，Zevalin)在多发性骨髓瘤或黑色素瘤中的新用途；抗CD133抗体；抗CD44抗体；IL-4抗体；诸如维司力农的某些分化剂；靶向CD33的化合物，诸如抗体或桦木酸；靶向乳凝集素的化合物，诸如抗体；靶向CXCR4或SDF-1的小分子或抗体；靶向多抗药性泵的小分子或抗体；XIAP的抑制剂；XIAP抑制剂；靶向Bel-2的小分子；CLL-1抗体；和弗林蛋白酶抑制剂(诸如葫芦素)。

也可用于靶向癌症和/或癌细胞的化合物的另外的非限制性列表包括：i)抗体、抗体片段和蛋白质，其裸露于或缀合于靶向癌细胞上某些细胞表面的治疗部分，或ii)包括可进一步优化(例如，通过化学)或通过基于癌细胞的筛选(例如，通过化学)鉴定的本领域已知的小分子(例如，通过标准方法确定化合物是否损害癌细胞的增殖或生存力，细胞表面和细胞内靶标包括(并不意味着是穷举的)：Rex1(Zfp42)、CTGF、活化素A、Wnt、FGF-2、HIF-1、AP-2γ、Bmi-1、核干细胞因子、hiwi、Moz-TIF2、Nanog、β-抑制蛋白-2、Oct-4、Sox2、stella、GDF3、RUNX3、EBAF、TDGF-1、Nodal、ZFPY、PTNE、Evi-1、Pax3、Mcl-1、c-kit、Lex-1、Zfx、乳粘集素、醛脱氢酶、BCRP、端粒酶、CD133、Bcl-2、CD26、格里莫林和FoxC2。

在一些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂。免疫调节剂的非限制性示例包括蛋白质剂，诸如细胞因子、肽模拟物和抗体(例如，人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(例如，反义核酸分子和三重螺旋)、小分子、有机化合物和无机化合物。特别地，免疫调节剂包括，但不限于、氨甲蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、癌得星、Immuran、环孢霉素A、米诺环素、咪唑硫嘌呤、抗生素(例如，FK506(他克莫司))、甲基泼尼松龙(MP)、糖皮质激素、类固醇、麦考酚酯、吗啉基乙基、雷帕霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、malononitriloamides(例如，来氟米特)、T细胞受体调节剂、细胞因子受体调节剂和肥大细胞调节剂。免疫调节剂的其它示例可参见例如美国专利公开号No.2002/0002934A1，第259-275段，其通过引用将其整体并入全文中。在一个实施方案中，免疫调节剂是化疗剂。在另一个实施方案中，免疫调节剂是除化疗剂外的免疫调节剂。在一些实施方案中，根据本发明使用的治疗剂不是免疫调节剂。

在一些实施方案中，治疗剂是抗血管生成剂。抗血管生成剂的非限制性示例包括蛋白质、多肽、肽、融合蛋白、抗体(例如，人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、Fvs,ScFvs、Fab片段、F(ab2片段及其抗原结合片段)，诸如特异性结合TNF-α的抗体、核酸分子(例如反义分子或三重螺旋)、有机分子、无机分子和减少或抑制血管生成的小分子。

在某些实施方案中，所述治疗剂是烷基化剂、亚硝基脲、抗代谢物和安血定制剂、拓扑异构酶II抑制剂或有丝分裂抑制剂。烷基化剂包括，但不限于，白消安、顺氯氨铂、卡铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、鸨烯咪胺、二氯甲基二乙胺、mephalen、以及替莫唑胺。亚硝基脲包括但不限于卡莫司汀(BCNU)和环己亚硝脲(CCNU)。抗代谢物包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖孢苷和氟达拉滨。安血定制剂(anthracyclins)包括但不限于柔红霉素、多柔比星、表柔比星、去甲氧基柔红霉素和米托蒽醌。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于拓扑替康、伊立替康、etopiside(VP-16)和替尼泊苷。有丝分裂抑制剂包括但不限于紫杉烷(紫杉醇，多西他赛)和长春花生物碱(长春碱、长春新碱和长春瑞滨)。在本发明的一些实施方案中，治疗包括给予斑蝥素或其类似物。本发明包括靶向癌细胞的试剂的用途。在某些实施方案中，所述试剂单独起作用。在其它实施方案中，所述试剂直接或间接连接到另一个治疗部分上。治疗部分的非限制性示例包括但不限于烷基化剂、抗代谢物、植物生物碱、细胞毒性剂、化疗剂(例如，甾族化合物、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氨蝶呤、丝裂霉素C、秋水仙胺、依托泊苷、光神霉素、刺孢霉素、CC-1065、苯丁酸氮芥或美法仑)、放射性核素、治疗酶、细胞因子、毒素，包括植物来源的毒素、真菌来源的毒素、细菌来源的毒素(例如，去糖基蓖麻毒素A链、核糖体失活蛋白、α-八叠球菌素、曲霉菌素、restirictocin、核糖核酸酶、白喉毒素、绿脓杆菌外毒素、细菌内毒素或细菌内毒素的脂质A部分)、生长调节剂和RNA酶。在一些实施方案中，所用试剂是与标志物结合的试剂，例如，癌细胞上的抗原。在特定的实施方案中，所述试剂与在癌细胞上表达的抗原结合，所述抗原在癌细胞上的表达水平高于在正常细胞上的表达水平。在特定的实施方案中，所述试剂特异性结合非正常细胞的癌细胞抗原。在其它实施方案中，治疗剂是与癌细胞上的标志物结合的试剂。在一个实施方案中，与癌细胞上的标志物结合的试剂是抗体或与治疗部分缀合的抗体或与治疗部分缀合的抗体片段。

例如，在特定的实施方案中，所述试剂与IL-3受体(IL-3R)特异性结合。在一些实施方案中，结合IL-3R的试剂是对IL-3R特异的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，抗体或抗体片段使用连接剂通过化学方法或重组技术与治疗部分(例如，化学治疗剂、植物、真菌或细菌来源的毒素、放射性核素)缀合，产生细胞杀伤反应。在某些实施方案中，抗体、抗体缀合物、抗体片段或抗体片段缀合物结合至IL-3R的α-亚基。在其它实施方案中，抗体、抗体缀合物、抗体片段或抗体片段缀合物与含有α和β亚基的IL-3R结合。美国专利6,733,743B2中描述了制备针对IL-3R的抗体和针对IL-3R的抗体的模拟物的方法，其通过参考整体并入本文中。

在其它实施方案中，与癌细胞上的标志物结合的试剂是配体。在一些实施方案中，配体是与癌细胞上的细胞因子受体结合的细胞因子。在一个特定的实施方案中，配体是白介素-3(IL-3)，白介素-3可以与治疗部分缀合，治疗部分包括化疗剂，植物、真菌或细菌来源的毒素或放射性核素。IL-3-缀合物预防和/或治疗性治疗或方案在缀合物是毒素和毒素是诸如白喉毒素的蛋白质的实施方案中可以是以重组融合蛋白的形式。

在某些实施方案中，与癌细胞上的标志物结合的抗体或其片段在治疗的受试对象中基本上是非免疫原性的。获得非免疫原性抗体的方法包括但不限于嵌合抗体，人源化抗体和从与接受治疗的受试对象相同的物种中分离抗体。结合癌细胞中标志物的抗体或其片段可使用本领域已知的技术生产。

在一些实施方案中，治疗包括使用X射线，γ射线和其它辐射源来破坏癌细胞和/或癌细胞。在特定的实施方案中，放射治疗作为外部射束放射或远距放射疗法给予，其中放射是从远程源引导的。在其它实施方案中，放射治疗作为内部治疗或近距离放射疗法给予，其中放射源放置在体内靠近癌细胞、癌细胞和/或肿瘤块处。

在一些实施方案中，所用的治疗是基于增殖的治疗。这种治疗的非限制性示例包括如上所述的化学疗法和放射疗法。

目前可获得的治疗剂及其剂量，给药途径和推荐用途是本领域已知的，并在诸如医生桌上参考手册(第60版，2006)的文献中有描述。

当对受试对象同时施用两种有效预防和/或治疗的方案时，术语“同时”不限于同时施用癌症治疗剂，但是，这意味着它们以一定的顺序和时间间隔施用于受试对象，使得它们能够共同作用(例如，地提供比其他方式施用时更高的益处)。例如，癌症治疗剂可以同时施用或可以在不同时间点以任何顺序依次施用；然而，如果不是同时施用，则应在足够接近的时间上施用，以提供所需的治疗效果，优选以协同方式施用。癌症联合治疗剂可单独地，以任何适当的形式和通过任何适当的途径施用。当癌症联合治疗剂的组分不是在相同的药物组合物中给药时，应当理解它们可以以任何顺序向有需要的受试对象施用。例如，第一有效预防和/或治疗方案可以在施用第二癌症治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)向有需要的受试对象施用、与第二癌症治疗剂同时向有需要的受试对象施用或在给予第二癌症治疗剂之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)向有需要的受试对象施用。在各个实施方案中，癌症治疗剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔不超过1小时、间隔1小时、间隔1-2小时、间隔2-3小时、间隔3-4小时、间隔4-5小时、间隔5-6小时、间隔6-7小时、间隔7-8小时、间隔8-9小时、间隔9-10小时、间隔10-11小时、间隔11-12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时给药。在一个实施方案中，癌症治疗剂在一次就诊内给药。在另一个实施方案中，组合癌症治疗剂以1分钟至24小时的间隔给予。

在特定的实施方案中，联合治疗具有相同的作用机制。在另一个特定的实施方案中，联合治疗各自具有不同的作用机制。

附加活性剂

如本文所用，化合物、治疗剂或已知药物与本发明的组合的术语“联合给药”是在已知药物和/或组合将具有治疗效果的时候施用药物和一种或多种化合物。在一些情况下，这种治疗效果将是协同作用的。这种伴随的给药可以包括相对于本发明的组合物和/或组合的给药，同时(即，同一时间)、先于或随后给药药物。本领域普通技术人员将没有困难确定本发明特定药物的给药的合适时间、顺序和剂量。

此外，活性成分(如果适用的话)可以以一种基本上光学纯的对映异构体的形式存在，或者以其对映异构体或多晶型物的混合物的形式存在。

活性成分可以包括一种或多种下列治疗类，但不限于类肾上腺素能药物；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢的；兴奋药；止痛剂；麻醉剂；食欲减退药物；抗痤疮剂；抗肾上腺素药；抗过敏药；抗阿米巴药；抗贫血药；抗心绞痛；抗关节炎药；平喘药；抗动脉粥样硬化药；抗菌药；抗胆碱能药；抗凝血剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗利尿剂；止吐药；抗癫痫药；抗纤维蛋白溶解剂；抗真菌剂；抗出血药；抗组胺药；降高血脂药；抗高血压剂；抗低血压药；抗感染药；抗炎药；抗菌剂；抗偏头痛药；抗有丝分裂药；抗真菌药，止恶心药，抗肿瘤药；抗中性白细胞降低剂，抗寄生虫药；抗增殖药；抗精神病药；抗风湿药；抗皮脂溢药；抗分泌药；镇痉药；抗血栓药；抗溃疡药；抗病毒药；食欲抑制药；血糖调节剂；骨吸收抑制剂；支气管扩张剂；心血管药；胆碱能药；抑制剂；诊断辅助药；利尿剂；多巴胺能剂；雌激素受体激动剂；纤维蛋白分解药；荧光剂；自由基清除剂；胃酸抑制剂；胃肠动力效应物；糖皮质激素；毛发生长促进剂；止血剂；组胺H2受体拮抗剂；激素；降胆固醇药；降血糖药；降血脂药；降压药；显象剂；免疫剂；免疫调节剂；免疫调节药；免疫刺激剂；免疫抑制剂；角质软化剂；LHRH激动剂；情绪调节剂；黏液溶解药；散瞳药；鼻减充血剂；神经肌肉阻断剂；神经保护药；NMDA拮抗剂；非激素甾醇衍生物；纤溶酶原激活剂；血小板活化因子拮抗剂；血小板聚集抑制剂；精神药物；放射性试剂；抗疥螨剂；硬化剂；镇静剂；镇静催眠剂；选择性腺苷A1拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；甾族化合物；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素药；镇定剂；肌萎缩性侧索硬化剂；脑缺血剂；佩吉特氏病药剂；不稳定的心绞痛剂；血管收缩剂；血管舒张剂；伤口愈合剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂。

正如所指出的，本文公开的药物制剂可以包括辅助赋形剂、例如诸如稀释剂、黏合剂、润滑剂、表面活性剂、崩解剂、增塑剂、防黏剂、遮光剂、颜料等。正如本领域技术人员所理解的，赋形剂及其相对量的精确选择将在一定程度上取决于最终的口服剂型。

药物组合物

根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂含有诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的活性剂。更优选地，透皮制剂可包括活性剂，诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物。

本公开的一个实施方案可以是透皮药物递送系统，其可以包括但不限于透皮制剂、透皮贴剂、局部制剂、微针、离子电渗、计量剂量的透皮喷雾剂。

透皮制剂包括液体，例如但不限于如溶液、悬浮液、分散体、乳剂。透皮制剂包括半固体，例如但不限于如凝胶、软膏、乳剂、霜剂、混悬剂、膏剂、洗剂、芳香制剂。优选液体制剂和/或凝胶制剂掺入透皮贴剂中。透皮制剂，其包括聚合物基质，但不限于如黏合剂基质、非黏合剂基质。

不受任何限制，透皮贴剂可以包括本领域所述的所有透皮药物递送系统，优选但不限于储库型贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微储库贴剂、黏合剂系统、透皮适用胶带和其它。

在本公开的某些实施方案中，透皮贴剂包括透皮制剂，透皮制剂含有活性剂，活性剂诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合，以及包含在储库或基质中的这些化合物的衍生物和黏合剂，其允许透皮贴剂粘附到皮肤上，允许诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的活性剂从透皮贴剂通过患者皮肤的通道。透皮递送系统可以是闭塞的、半闭塞的或非闭塞的并且可以是粘性的或非粘性的。

包含诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的活性剂的透皮制剂可以掺入贴剂中，并且贴剂可以局部应用于皮肤表面。该贴剂可以在受试对象身上停留任何合适的时间。

在一些实施方案中，所述透皮贴剂在预定时间段内提供所述透皮贴剂的活性成分的恒定递送速率。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。

在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内提供了患者对透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。在一些实施方案中、预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。

在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供了透皮贴剂的活性成分的恒定血清水平。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。

在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供了在治疗范围内的透皮贴剂的活性组分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。

在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂允许在预定时间段内减少患者体内活性成分剂量的变化。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。

在又一个实施方案中，本文所述的药物组合物在预定时间段内在患者体内提供治疗范围内的透皮贴剂的活性剂组分的血浆浓度。在这里公开的示例性实施方案中，所述药物组合物提供活性剂的血清水平，所述血清水平选自但不限于例如，约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL、约5μg/mL及它们之间的范围。一方面，所述药物组合物提供血清水平在0.01ng/mL-400ng/mL范围内的活性剂。另一方面，透皮贴剂提供血清水平在0.01ng/mL-100ng/mL范围内的活性剂。在又一方面，该药物组合物提供血清水平在0.01-1ng/ml至1-100ng/ml至100-500ng/ml至500-1000ng/ml至1000-5000ng/ml的活性剂。

在又一个实施方案中，本文所述的药物组合物提供了透皮贴剂在预定时间段内在患者体内的治疗范围内的活性剂组分的血浆浓度。在本文所公开的示例性实施方案中，药物组合物提供的活性剂血清水平选自但不限于例如约0.01微克/毫升、约0.02微克/毫升、约0.05微克/毫升、约0.1微克/毫升、约0.2微克/毫升、约0.5微克/毫升、约1微克/毫升、约2微克/毫升、约5微克/毫升、约10微克/毫升、约20微克/毫升、约50微克/毫升、约100微克/毫升、约200微克/毫升、约500微克/毫升、约1milligm/mL、约2milligm/mL、约5milligm/mL及其范围。一方面，所述药物组合物提供血清水平在0.01微克/毫升-400微克/毫升范围内的的活性剂。另一方面，所述药物组合物提供血清水平在0.01微克/毫升-100微克/毫升范围内的活性剂。在又一方面，该药物组合物提供血清水平在0.01-1微克/毫升至1-100微克/毫升至100-500微克/毫升至500-1000微克/毫升至1000-5000微克/毫升范围内的活性剂。

本领域所述的局部制剂包括，例如但不限于，半固体，诸如软膏、乳膏、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、膏剂、芳香制剂、凝胶、洗剂、摩丝。液体，诸如溶液，悬浮液，微悬浮液，纳米悬浮液，分散体，纳米分散体等、喷雾剂，气雾剂，乳浆剂等。包含诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的局部制剂可以局部应用于皮肤表面，用于透皮递送诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物。

本公开的一个实施方案可以是局部药物递送系统，其可以包括但不限于局部贴剂、局部制剂、计量剂量的局部喷雾剂、局部成膜制剂、局部黏合剂中药物贴剂、局部基质贴剂、局部气雾剂、计量剂量的局部凝胶。

多层聚合物药物基质系统：例如，可以设想一种透皮药物递送系统，其中活性物质基质是使用水溶性聚合物构建的，然后将其涂覆在黏合剂层上。此外，活性物质储库可以制备为聚合物基质。另外，活性物质储库可以通过活性物质渗透膜限制在透皮药物递送系统的面向皮肤的一侧，并且通过活性物质不渗透层和之后的黏合层限制在皮肤的另一侧。

本公开提供了一种透皮药物递送系统，其包括活性物质基质包含区域，所述活性物质基质包含区域为双层或多层的活性物质基质。在另一个实施方案中，活性物质在最简单的情况下是以粗糙，胶状地或分子地形式分散在基础聚合物的溶液或熔体中。在另一种透皮药物递送系统制造技术中，活性剂是过饱和溶液、纳米乳液或纳米悬浮液、无定形、结晶、共晶的形式，其用基础聚合物涂覆或用热熔挤出法溶解在聚合物中。

本公开还包括这样的实施方案，其中活性剂基质具有两层或多层结构，也称作黏合剂贴剂中的多层药物。例如，各种基质层可以包含由上述聚合物组成的聚合物。在这种情况下，基质层在聚合物或压敏或热熔聚合物组合物、活性剂浓度、不同的促渗透剂或增溶剂方面彼此不同。所述层可以在两个不同的黏合剂中药物层之间或在单个背衬膜下的多个黏合剂中药物层之间使用半透膜分离。术语聚合物膜包括聚合物，但不限于压敏黏合剂和/或非黏合聚合物。

一方面，本公开还提供了包含活性剂和聚合物载体系统的聚合物基质制剂。载体系统可包括溶剂(例如，增溶剂)、渗透性增强赋形剂和聚合物或胶凝剂或增稠剂，如果需要，用于pH调节的酸或碱。

预处理：已经使用了各种方法来打开角质层的阻隔性以增强药物渗透。使用化学促渗透剂的预处理是所采用的技术之一。预处理具有可逆地调节皮肤最外层和促进药物吸收的潜力。促渗透剂联合或单独作用于脂质和蛋白质区域的每一个区域。

促渗透剂可以并入本文所述的制剂(例如，包括黏合剂中药物层和单独的黏合剂和含药物层的透皮药物递送系统)中，但是，它可能导致成分内的某些不相容性或相互作用。因此，本公开提供了皮肤渗透促进的替代方法，诸如在贴剂施用前用一些促渗透剂或促渗透剂的组合来制备/预处理皮肤。

本文所述的预处理应用包括在施用包含药物的产品之前将凝胶/喷雾剂/溶液/润湿剂/浸泡拭子/浸泡棉球/浸泡纱布施用到皮肤上，旨在成为贴剂。然而，应当理解，预处理组合物可以包括另一种局部剂型，溶液凝胶，乳膏等。例如，预处理组合物可以是其自身的单独贴剂，诸如curadmediplast，40％水杨酸贴剂或安慰剂贴剂，其包含非挥发性组分，例如丙烯酸，硅氧烷或PIB黏合剂或其组合，并任选地添加皮肤促渗透剂以促进活性药物成分通过皮肤的递送。

本发明提供了一种预处理组合物，其中促渗透剂以局部剂型的形式如溶液、凝胶、霜剂、喷雾剂、润湿剂、浸泡棉球和纱布的形式掺入。在又一个实施方案中，优选但不限于凝胶的预处理组合物可以掺入储库型贴剂中。

局部制剂包括液体，例如但不限于如溶液、悬浮液、分散体、乳剂。局部制剂包括半固体，例如但不限于如凝胶、软膏、乳剂、霜剂、混悬剂、膏剂、洗剂、芳香制剂。加入的液体制剂和/或凝胶制剂不限于局部贴剂、计量剂量的局部系统、香囊等。局部制剂包括聚合物基质贴剂，不限于，如黏合剂基质贴剂、非黏合剂基质、黏合剂中药物基质贴剂，局部基质制剂如黏合剂中药物基质贴剂是优选的。其它局部制剂包括，诸如但不限于，局部凝胶、计量剂量的局部喷雾剂、计量剂量的局部气雾剂、局部成膜制剂。

不在于任何限制，局部贴剂可包括本领域所述的所有局部药物递送系统，优选但不限于多层透皮基质系统、储库型贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微储库贴剂、黏合剂系统、局部适用胶带等。

在本公开的某些实施方案中，局部贴剂包含局部制剂和黏合剂，所述局部制剂包含活性剂，诸如包含在储库或基质中的CBD和/或THC，以及这些化合物的衍生物，所述黏合剂允许局部贴剂粘附到皮肤，从而允许诸如CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的活性剂从局部贴剂到患者皮肤的通道。局部递送系统可以是闭塞的、半闭塞的或非闭塞的，并且可以是粘性的或非粘性的。

包含诸如CBD和/或THC和这些化合物的衍生物的活性剂的局部制剂可被掺入贴剂中，并且贴剂可局部应用于皮肤表面。贴剂可以在受试对象上停留任何合适的时间。

本公开的一些实施方案的透皮制剂和/或局部制剂可以包括单独地或者以其组合的形式的有效量的载体或成分，不限制于以下载体或成分，诸如溶剂、胶凝剂、聚合物、生物可降解聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、表面活性剂、挥发性化学品、抗氧化剂、氧化剂、螯合剂、络合剂、稀释剂、赋形剂、制备贴剂的材料、制备基质贴剂的材料、制备储库型贴剂的材料。

活性剂可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。两种或多种药物的任意组合，诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。

所需的诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的单独或其组合形式的最佳透皮和/或局部制剂可包括但不限于实施例1至实施例12所述的单独或其组合形式的以下载体。

根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于治疗和/或预防和/或控制癌症，诸如胶质母细胞瘤，GBM。

包装/处理试剂盒

本公开提供了一种用于方便和有效地执行根据本公开的方法的试剂盒。这样的试剂盒可适用于诸如片剂或胶囊的固体口服剂型的递送。这样的试剂盒可以包括多个单位剂量。这样的试剂盒可以包括用于容纳按照其预期用途的顺序定向的剂量的装置。用于容纳按照其预期用途的顺序定向的剂量的装置的一个示例是卡。这种试剂盒的一个示例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且广泛用于包装单位剂型。如果需要，泡罩可以是防护儿童的泡罩的形式，即儿童难以打开的泡罩，但是成人可以容易地打开泡罩。如果需要，可以提供一种记忆辅助工具，例如以数字，字母，或其它标记的形式，或带有日历特征和/或日历插入物，指定其中可以施用剂量的治疗计划中的天和一天中的部分，诸如，例如，例如上午(AM)剂量与“中午”和下午(PM)剂量一起包装；或者上午(AM)剂量与下午(PM)剂量一起包装。或者，可以包括与活性剂量相似或不同形式的安慰剂剂量或维生素或膳食补充剂。

本公开提供了包含如上所述的组分的组合的组合物(包括本发明药物的多组分组合)，其包括制剂、配方和/或试剂盒，其可用作用于治疗、预防或改善本发明提供的病症、状态和疾病的治疗剂。一方面，成分组合中的每一个成员都是在单独的包装、试剂盒或容器中制造的；或者，成分组合的全部或子集都是在单独的包装或容器中制造的。在另一个方面，包装、试剂盒或容器包括泡罩包装、翻盖式、托盘、收缩包装等。

一方面，包装、试剂盒或容器包括“泡罩包装”(也称作泡罩封装或气泡袋)。另一方面，泡罩包装包括由两个或更多个分开的隔室组成。该泡罩包装由两个单独的材料元件组成：适合于产品的透明塑料腔体及其泡罩板背衬。然后，这两个元件通过热封工艺结合在一起，该热封工艺允许产品悬挂或展示。“泡罩包装”的示例性类型包括：面密封泡罩包装、联动泡罩包装、模拟泡罩包装、交互式泡罩包装、滑动泡罩包装。

泡罩封装、翻盖式或托盘是用于商品的包装形式；因此，本发明提供了包含本发明的组合物(例如，活性成分的组合(本发明的药物的多成分组合))的泡罩包装、翻盖式或托盘。泡罩包装、翻盖式或托盘可以被设计成不可重新关闭的，因此消费者可以辨别包装是否已经被打开。它们用于包装待售商品，其中产品篡改是一个考虑因素，例如本发明的试剂。一方面，本发明的泡罩包装包括模制的PVC基底，该基底具有凸起区域(“泡罩”)以容纳片剂、丸剂等，所述片剂、丸剂等包括由箔层压板覆盖的本发明的组合。片剂、丸剂等通过剥离箔背衬或通过推动泡罩迫使片剂打破箔而从包装中取出。一方面，泡罩封装的特殊形式是条状封装。

一方面，泡罩封装还包括包装方法，其中包含本公开的成分的组合的组合物包含在卡和透明PVC之间。PVC可以是透明的，因此可以容易地看到和检查物品(贴剂、丸剂、片剂、凝胶标签等)；并且在一个方面中，可以在模具周围形成真空，从而它可以紧紧地容纳物品，并且具有在购买时打开的空间。一方面，卡是鲜艳的颜色，并根据里面的物品(贴剂、丸剂、片剂、凝胶标签等)而设计，并且PVC使用预形成的标签固定到卡上，黏合剂放置在标签处。黏合剂可以是足够强的，使得包装可以悬挂在钉上，但是也可以是足够弱的，使得这样可以撕开连接处并获取物品。有时，对于大的物品或多个封闭的贴剂、丸剂、片剂、凝胶标签等，该卡具有用于进入的穿孔窗口。一方面，使用更安全的泡罩包装，例如用于本发明的诸如丸剂、片剂、凝胶标签等的物品，并且它们可以包括两个在边缘处啮合在一起的真空形成的PVC片，其中内置有信息卡。

一方面，泡罩包装包括至少两个组件(例如，是本发明药物的多组分组合)：容纳产品(例如，本发明的组合)的热成型“泡罩”，然后是“泡罩卡”，其是在前表面上具有黏合剂涂层的印刷卡。在组装过程中，最通常由PVC制成的泡罩组件使用泡罩机连接到泡罩卡上。传统的泡罩封装也可以被密封。

如这里所讨论的，本发明的制造产品可包括单独或组合形式的本发明的治疗性药物组合的包装，如“泡罩包装”，或如多个小包，包括如带盖泡罩包装、带盖泡罩或泡罩卡或封包、或收缩包装。

一方面，本发明的任何制造产品，包括试剂盒或泡罩包装，包括帮助提醒患者何时和如何服用本发明的试剂的记忆辅助工具。

治疗试剂盒可以以本领域普通技术人员熟悉的各种形式构造。所述试剂盒包含根据每日给药方案的至少一个单位剂量的用于给药的活性物质和用于容纳所述单位剂量的装置。例如，所述治疗试剂盒可以构造成每天给药一次、每天给药两次、每天给药三次、每天给药四次、每天多次给药或其它给药方案。所述试剂盒包括用于每天施用本发明的试剂的装置。在一个实施方案中，试剂盒包括约1至约4个单位剂量。

在一个实施例中，用于容纳单位剂量的装置是卡，包括例如能够折叠的卡。该卡在此将被称作主卡，或者可选地称作主要卡或第一卡，以将其与其它可选的卡，圆形卡或其它可与试剂盒相关联的材料区分开。该主卡可以用简单的折痕折叠，或者用双折痕折叠，以便展示与封闭式书脊相似的脊。主卡可以包括可印刷表面，即，可在其上印刷产品名称、适当的给药说明、产品信息、图纸、商标、记忆辅助工具、日历特征等的表面。主卡可包括用于容纳所述单位剂量或指定用于一天中不同时间的不同剂量的装置，以及用于给予所述单位剂量或多个剂量的记忆辅助工具。主卡，特别是如果它由两个或多个层压纸板表面制成时，可以包括狭缝或袋，例如在折叠卡的一个内纸板表面中。狭缝或袋可用于容纳可移除的副卡，即副卡或插入卡，该副卡非永久地连接或固定到主卡上。

记忆辅助工具可包括一周中几天的列表，即，星期日、星期一、星期二、星期三、星期四、星期五和星期六，并带有适当的空间以供患者选择并在卡片上指示一周中的优选日期给予治疗。记忆辅助装置可以包括一天中的时间的列表，并带有适当的空间以供患者选择并在卡上指示一天中给予治疗的优选时间(例如：AM、PM、中午)。记忆辅助工具还可以包括具有适当压敏黏合剂的可去除贴纸，以便于轻松移除和重新固定到所需的表面，例如日历或日程提醒器。可去除贴纸可以位于主卡上，也可以位于副卡上，副卡构造为使其可以很容易地插入主卡的可选狭缝中并从中取出。此外，可选狭缝可以包含额外的患者信息和其他通告。

用于容纳所述单位剂量的其它装置可以包括瓶子和小瓶，其中瓶子或小瓶包括记忆辅助工具，例如用于给予所述单位剂量或多剂量的印刷标签。标签还可以包含用于放置在日历上的可移除的提醒贴或日程提醒器，以进一步帮助患者记住何时服用剂量或何时已经服用剂量。

将参考以下实施例更详细地说明本发明，但是应当理解，本发明不限于此。

实施例

实施例1

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包含本领域技术人员已知的溶剂，单独地或者其组合，而不受任何限制于以下：如C₁-C₂₀醇，诸如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)，多元醇、二醇诸如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)，二醇衍生物、吡咯烷酮诸如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、亚砜，例如但不限于(二甲基亚砜、癸甲基亚砜等)，二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、水、极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂、可用于制备基质贴剂的挥发性化学物质，诸如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA)，酸，诸如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸、碱和其他。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的溶剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、和约40％至约64％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％。

实施例2

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包括本领域技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂，单独或以其组合，但不受任何限制于以下：如天然聚合物、多糖及其衍生物，诸如但不限于(琼脂、藻酸及其衍生物、决明子、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、鹿角菜胶钾或钠、黄芪胶、黄原胶、柯柏胶(gum copal)、壳聚糖、树脂等)，半合成聚合物及其衍生物，诸如但不限于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、合成聚合物及其衍生物，诸如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆97l p NF)、聚乙烯、及其共聚物等、粘土，诸如但不限于(硅酸盐、膨润土)、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮均聚物和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物，诸如但不限于(PVP、Kollidon30、泊咯沙姆)、异丁烯、乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏黏合剂，诸如硅氧烷聚合物，诸如但不限于(bio psa 4302、bio-psa 4202等)、丙烯酸压敏黏合剂，诸如但不限于(duro-tak 87-2156)、duro-tak 387-2287等)、聚异丁烯，诸如但不限于(低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、聚异丁烯35000mw等)、丙烯酸共聚物、橡胶基黏合剂、热熔黏合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有的水和/或有机溶剂可溶胀聚合物等。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，并且更优选在0.1％至70％w/w或w/v的范围内。

实施例3

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的促渗透剂，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：诸如亚砜和类似的化学物质，诸如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲亚砜、二甲基异山梨醇等)、氮酮、吡咯烷酮，诸如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、酯、脂肪酸酯，诸如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸月桂酯等)、脂肪酸，诸如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)，醇、脂肪醇和二醇，诸如但不限于(油醇、萘酚、十二醇、丙二醇、甘油等)，醚醇，诸如但不限于(二甘醇单乙醚)、尿素、甘油三酯，诸如但不限于三醋酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂类型的增强剂，诸如但不限于(brij、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)、萜烯、萜类化合物和在“Percutaneous Penetration Enhancers”(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005.Nov,CRC press)一书中提到的所有的促渗透剂或渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的促渗透剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的促渗透剂。在本发明的示例性制剂中，促渗透剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例4

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包含本领域技术人员已知的增塑剂，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下物质：如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、癸二酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸、邻苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、油酸酯和可用于“Handbook of Plasticizers”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)一书中提及的透皮药物系统的所有增塑剂。在示例性实施方案中，本发明的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，并且更优选地在0.01％至95％w/w或w/v的范围内。

实施例5

本发明的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物或化学品，单独地或以其组合，但不受任何限制于以下：如矿脂、羊毛脂、矿物油、二甲聚硅氧烷、氧化锌、甘油、丙二醇和其它物质。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，并且更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例6

本发明的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品，单独地或以其组合，但不受任何限制于以下：如聚山梨酯，诸如但不限于(聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80等)，司盘诸如但不限于(司盘80、司盘20等)、表面活性剂诸如(阴离子型、阳离子型、非离子型和两性型、丙二醇单辛酯I型、丙二醇单辛酯II型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯II型、亚油酰基聚氧-6甘油酯、油酰基聚氧-6甘油酯、月桂酰基聚氧-6甘油酯、聚甘油-3-二油酸酯、二甘醇单乙醚、丙二醇单月桂酸酯I型、聚甘油-3-二油酸酯、辛酰己酰聚氧-8-甘油酯等、环糊精等。更优选在0.01％至95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、75％和约80％的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂以及类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，并且更优选在0.01％-95％w/w或w/v范围内。

实施例7

可以使用不同的技术和成分来增加制剂中活性剂的稳定性和/或溶解度，诸如但不限于涂层、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冷冻干燥、螯合剂、络合剂等。

实施例8

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及有助于维持制剂的适当pH优选在4.0-8的范围内的类似化合物，单独地或以其组合，但不受任何限制于以下：诸如磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液等，酸诸如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、乙烯基羧酸等)，碱诸如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选在0.01％-30％w/w或w/v范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的pH缓冲剂和pH稳定剂及类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至约25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的pH缓冲剂和pH稳定剂及类似化合物。在本公开的示例性制剂中，pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，和更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。

实施例9

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的抗氧化剂，诸如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT)、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和有助于获得稳定制剂的类似化合物或化学品。这些化合物或化学品有助于获得稳定的制剂，可以单独使用或组合使用而不受任何限制。更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的抗氧化剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％。更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。

实施例10

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以配制成本领域技术人员已知的软膏和/或乳膏基质。

实施例11

制造本公开的连续药物递送系统和方法的材料是本领域技术人员已知的，例如，例如但不限于泵、透皮贴剂、局部贴剂、储库型贴剂、基质贴剂、黏合剂中药物、成膜制剂、微剂量透皮贴剂、透皮膜，并且可以包括，例如，但不限于，单独地或者其组合形式的聚合物、共聚物、衍生物、背衬膜、释放膜、离型膜等。压敏黏合剂(诸如但不限于硅氧烷聚合物、橡胶基黏合剂、丙烯酸类聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔黏合剂、聚丁烯等)、背衬膜(诸如但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝膜、聚乙烯等)、释放膜(诸如但不限于微孔聚乙烯膜、微孔聚丙烯膜、速率控制乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜等)、离型膜(诸如但不限于硅化聚酯膜、氟聚合物涂覆的聚酯膜、聚酯膜、硅化聚乙烯对苯二甲酸酯膜等)、胶带等。

本发明的连续和/或透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以递送治疗和/或预防和/或控制癌症(诸如胶质母细胞瘤，GBM)所需要的在人体血浆中至少有效治疗剂量的活性剂，诸如例如，四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物，单独或以其组合。诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的活性剂的有效治疗剂量是指治疗和/或预防治疗和/或预防和/或控制诸如胶质母细胞瘤，GBM的癌症所需的人血浆中四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的治疗浓度。另外，透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统中的诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的精确有效治疗剂量可由本领域技术人员基于诸如但不限于患者的病症等因素来确定。透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统将可以以不同的剂量强度和贴剂尺寸提供，以便根据患者的需要获得最佳的治疗效果。

在又一个实施方案中，本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以递送至少治疗有效剂量的诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物。治疗有效的化合物诸如四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物是指治疗和/或预防和/或控制癌症(胶质母细胞瘤，GBM)所需的人血浆中高度纯化的化合物的治疗浓度。

诸如四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合以及这些化合物的衍生物的活性剂的透皮制剂或透皮贴剂可以任何下列记录方案应用于皮肤表面，诸如每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、约8至约13天一次、两周一次、或15天一次。

实施例12

用于透皮递送的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号047-055)通过混合表1所示的成分来制备：

表1：合成大麻二酚的透皮制剂

通过搅拌18小时混合上述组分(表1)，然后使用商用台式涂布机，将基质均匀地铺到8×14英寸的离型膜(诸如3M 9744)片材上，至厚度为0.5mm。然后将该片材放置在86F的烘箱中120分钟，以蒸发掉乙酸乙酯黏合剂溶剂。然后用手小心地涂覆对氧具有低透氧性以抑制光和氧化降解的不透明背衬膜(诸如3M 9730NR膜)，避免形成气泡和空隙。使用圆形模具(直径1.5英寸)来切割贴剂(1.76cm²)以进行后续研究。干燥后，药物黏合剂基质的表面密度为2-30mg/cm²，含有5％w/w的CBD。

然后对制备的制剂进行如下释放研究：称取贴剂(n＝3)后，除去离型膜，将贴剂放入带有15ml接收介质的20ml闪烁小瓶中。接收介质是pH为7.4，和含有0.5％Brij(O)20的PBS溶液。将小瓶以20RPM放置在滚筒上过夜。样品每24小时取出一次，直到72小时，并且每次完全更换介质。然后在HPLC中对样品进行分析，以确定不同制剂中CBD的释放百分比。

所制备的制剂还分析了药物含量的均匀性。对每种制剂称取贴剂(n＝3)，除去离型膜，将贴剂(包括离型膜)放入具有15ml溶液IPA:乙醇(190profile)(50:50)的20mL闪烁小瓶中。然后将小瓶以20rpm放置在滚筒上并放置过夜。从每个小瓶中取出样品，并在HPLC上分析以确定每个制剂的药物含量。

在48小时(2天)的最小时间段内测量通过基质系统的CBD的释放百分比，释放百分比的结果列于表3中。

表3CBD释放％结果

药物含量研究表明，对于所有制造的制剂，提取物中CBD的回收百分比在96-107％之间。而且，释放研究显示硅氧烷黏合剂4501在最初24小时内显示出超过90％的释放。基于释放曲线，以下是CBD制剂的最佳黏合剂：BIOPSA-4501>2054＝2194>2074>2516>2852＝2287>9301。

释放研究表明官能团和交联剂影响CBD从丙烯酸类黏合剂中的释放。根据目前的研究，含有-COOH官能团和交联剂的丙烯酸类黏合剂显示出从所有丙烯酸类黏合剂贴剂中的CBD的最大释放。

实施例13

用于透皮递送的另外的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂第057至064号)通过混合表4中所示的成分来制备：

表4：透皮的合成大麻二酚制剂第057至064号

赋形剂

CBD 057

CBD 058

CBD 059

CBD 060

CBD 061

CBD 062

CBD 063

CBD 064

CBD

5.0％

5.0％

5.0％

4.9％

4.8％

4.8％

4.9％

4.8％

BIO-PSA 4501

95.0％

84.6％

84.5％

85.0％

83.3％

89.7％

86.9％

89.6％

IPM

-

10.4％

-

-

-

-

-

-

IPP

-

-

10.5％

-

-

-

-

-

油酸

-

-

-

10.1％

-

-

-

-

二乙二醇单乙醚

-

-

-

-

11.9％

-

-

-

Brij O20

-

-

-

-

-

5.5％

-

-

泊咯沙姆124

-

-

-

-

-

-

8.2％

-

PGML

-

-

-

-

-

-

-

5.6％

通过实施例12中所述的相同步骤制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(057-064)。

然后将制备的透皮制剂进行如下通量测量试验。在-80℃保存的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目测检查缺陷。然后使用标准的Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的分开的水夹套圆柱形受体隔室组成。将人的尸体皮肤夹在两个隔室之间，真皮侧面向受体隔室。供体隔室填充有如上所述制备的透皮CBD制剂。受体隔室填充有受体介质，保持恒温，并不断搅拌以当CBD通过皮肤扩散并进入受体隔室时收集它。确认受体流体总是与皮肤接触是重要的。每隔24小时排空受体隔室以测定CBD，并用新鲜的受体溶液替换。为了保持受体隔室中的渗入条件，重要的是将受体隔室中的CBD浓度保持在低于其溶解度的10％。实验条件列于表5：

在96小时(4天)的最小时间段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量结果列于表6。

在完成通量研究后，小心地除去用过的贴剂，并使用IPA：乙醇(50：50)从用过的贴剂中提取CBD。人尸体皮肤也浸泡在IPA：乙醇(50：50)中，以便从中提取CBD。使用HPLC分析样品。表6中的数据显示了皮肤中存在法的和贴剂中剩余的CBD的量。

表6 CBD通量结果

实施例14

通过混合如表7所示的成分制备用于透皮递送的另外合成的大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号第102至第106号)：

表7：透皮的合成大麻二酚制剂第102-106号

赋形剂	CBD-102	CBD-103	CBD-104	CBD-105	CBD-106
						CBD	3.69％	4.01％	3.90％	3.97％	3.94％
油酸	3.69％	-	4.30％	-	9.06％
						丙二醇	12.19％	13.22％	12.50％	13.49％	-
棕榈酸异丙酯	-	4.41％	4.69％	-	6.31％
						BIO-PSA 4501	80.42％	78.37％	74.62％	82.54％	80.69％

通过实施例12中所述的相同方法制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(102-106)。

通过实施例13中所述的相同方法进行体外通量研究。在144小时(6天)的最小时间段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量结果列于表8。

表8 CBD通量结果

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实施例15

通过混合如表9所示的组分来制备用于透皮递送的另外合成的大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号060)：

表9：透皮的合成大麻二酚制剂第60号

赋形剂	CBD-060
		CBD	4.84％
油酸	10.01％
		BIO-PSA4501	85.15％

通过实施例12中所述的相同方法制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(060)。

通过实施例13中所述的相同方法进行体外通量研究。使用几种不同的接受介质(RM)来评估接收介质(RM)的效果：1)水中的0.5％w/w Brij020，2)水中的1％w/w Brij020，3)0.5％w/w Brij020水溶液:乙醇(50：50)，4)0.5％w/w Brij020水溶液:乙醇(90：10)，5)0.5％w/w Brij020水溶液:乙醇(80：20)，6)0.5％w/w Brij020水溶液:乙醇(70：30)，7)0.5％w/wBrij020水溶液:PEG400(60:40)。在168小时(7天)的最小时间段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量结果列于表10、表11和表12。

表10 CBD通量结果

表11 CBD通量结果

表12 CBD通量结果

实施例16

通过混合如表13所示的组分来制备用于透皮递送的另外合成的大麻二酚(CBD)制剂(制剂第102和104号)

表13：透皮合成大麻二酚制剂第102和104号

赋形剂	CBD-102	CBD-104
			CBD	4.34	4.21
PG	13.45	13.04
			油酸	4.34	4.63
IPP	-	4.21
			BIO-PSA 4501	77.86	73.91

通过实施例12中所述的相同方法制备用于透皮递送的合成的大麻二酚制剂(102和104)。

通过实施例13中所述的相同方法进行体外通量研究。使用两种不同的RM:1)水中的0.5％w/w Brij O20，和2)0.5％w/w Brij O20的水溶液：乙醇(50：50)来评价接收介质(RM)的效果。在120-144小时(5-6天)的最小时间内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，并且通量测量结果列于表14中。

表14 CBD通量结果

实施例17(溶液)

通过混合如表15所示的组分来制备用于透皮递送的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂第001,002,003,004和005号)：

表15：透皮的合成大麻二酚制剂

缩写:PG＝丙二醇；CBD＝大麻二酚；PEG-400:聚乙二醇-400。

除了CBD外，所有来自表15的组分在搅拌下混合18小时。接着，将CBD加入赋形剂混合物中以制备最终的透皮制剂。

然后将制备的透皮制剂进行如下通量测量试验。在-80℃保存的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目测检查缺陷。然后使用标准的Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的分开的水夹套圆柱形受体隔室组成。将人的尸体皮肤夹在两个隔室之间，真皮侧面向受体隔室。供体隔室填充有如上所述制备的透皮CBD制剂。受体隔室填充有受体介质，保持恒温，并不断搅拌以当CBD通过皮肤扩散并进入受体隔室时收集它。确认受体流体总是与皮肤接触是重要的。每隔24小时排空受体隔室以测定CBD，并用新鲜的受体溶液替换。为了保持受体隔室中的渗入沉降条件，重要的是将受体隔室中的CBD浓度保持在低于其溶解度的10％。实验条件列于表5：

在144小时(6天)的最小时间段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量结果列于表16。

表16 CBD通量结果

实施例18(溶液)

通过混合如表17所示的组分制备用于透皮递送的另外的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂第006-014号)：

表17：透皮的合成大麻二酚制剂第015至022号

缩写:CBD＝大麻二酚；PGML：丙二醇单月桂酸酯；PG＝丙二醇；OA＝油醇；ML＝月桂酸甲酯；IPM＝肉豆蔻酸异丙酯；IPP：棕榈酸异丙酯。

用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(006-014)通过实施例6中所述的相同方法制备。通量测量也如实施例17所述进行。实验条件与实施例17的表5中提供的相同。

在48小时的最小时间段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量实验的结果列于表18。

表18 CBD通量结果

实施例19(溶液)

通过混合如表19所示的组分制备用于透皮递送的另外合成的大麻二酚(CBD)制剂(制剂第160、162、175、176、177号)：

表19：透皮的合成大麻二酚制剂第160-177号

缩写:CBD＝大麻二酚；DMSO：二甲基亚砜；PG＝丙二醇；IPP：棕榈酸异丙酯。

通过实施例17中所述的相同方法制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(160-177)。通量测量也如实施例17所述进行。实验条件与实施例17的表5中提供的相同。

在120小时的最小时间段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量并且通量测量实验的结果见表20。

表20 CBD通量结果

虽然已经详细描述了本发明并参考了其具体实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改。

Claims (51)

1.一种药物组合物，包含至少一种选自由以下组成的组中的活性剂：

-约3％至约15％的选自由大麻二酚(CBD)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的活性剂；

-约3％至约15％的选自由四氢大麻酚(THC)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的活性剂；以及

-其组合，

其中，所述药物组合物还包含：

-约0％至约97％的至少一种溶剂；

-约0％至约97％的至少一种表面活性剂；

-任选地，约0％至约97％的至少一种促渗透剂；和/或

-任选地，约0％至约97％的黏合剂和/或聚合物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述活性剂的浓度选自由以下组成的组：制剂的约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％和约50％。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中，所述活性剂的浓度选自由以下组成的组：制剂的约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约0.1％至约50％、约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、和约35％至约65％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中，THC选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中，CBD选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含一种或多种选自由以下组成的组中的活性剂：以用于透皮递送的剂型的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、及其组合。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂、或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂、多层透皮基质系统、输液泵中的制剂或透皮含药黏合剂基质制剂。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物提供所述药物组合物的连续、持续的递送以减轻所述活性剂的峰值和谷值药代动力学行为。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过选自由以下组成的组中的途径向患者施用而提供所述药物组合物的连续、持续递送：胃肠外、静脉内、皮下、肌内、鞘内、口服、颊、黏膜、鼻内、直肠、阴道、透皮、可植入、局部及其组合。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过静脉内或皮下输注提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过皮下注射提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过输液泵装置提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过由患者佩戴的、可使用可更换药筒的动态/便携式输液泵提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过贴片泵或微型泵提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成局部液体制剂、局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部黏合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂、输液泵中的制剂或局部成膜喷雾制剂。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其还包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由以下组成的组：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增黏剂、稀释剂、填充剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，还包含在0.1％-99.5％w/w或w/v范围内的有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由以下组成的组：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、稀释剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成透皮贴剂。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物、其中、所述药物组合物被配制成多层透皮基质系统、计量剂量的透皮凝胶、计量剂量的透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂或计量剂量的气雾剂。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成局部贴剂。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成计量剂量的凝胶、计量剂量的喷雾剂、凝胶、霜剂、溶液、乳剂、液体组合物、半固体组合物、黏合剂与聚合物的组合的基质、或成膜制剂。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成透皮贴剂，其中，所述透皮贴剂选自诸如储库型贴剂、多层透皮基质系统、微储库贴剂、基质贴剂、黏合剂中药物贴剂、黏合剂与聚合物的组合的基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、缓释透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附剂贴剂、及其组合的组。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成局部贴剂，其中，所述局部贴剂选自诸如多层透皮基质系统、储库型贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、黏合剂中药物贴剂、压敏黏合剂贴剂、缓释透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏合剂贴剂、微剂量贴剂、黏合剂与聚合物的组合的基质贴剂、及其组合的组。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成透皮制剂，所述透皮制剂可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用：每天一次、每天两次、每天三次、每隔1-8小时、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、8至约13天一次、二周一次、15天至约30天一次。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成局部制剂，所述局部制剂可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用：每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每隔1-8小时、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、8至约13天一次、两周一次、15天至约30天一次。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成微针。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的药物组合物，其中，所述的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径产生的。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防和/或控制患者的癌症，其中所述癌症选自由以下组成的组：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、Merkel细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、GBM和血液学癌症，诸如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性骨髓性白血病。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的药物组合物，其中所述的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径产生的。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中，所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其衍生物是通过合成途径产生的。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中，所述活性剂是合成产生的，其在加入药物组合物中之前纯度等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％或100％(w/w)。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物提供活性剂的血清水平，所述活性剂的血清水平选自由以下组成的组：约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL和约5μg/mL。

33.权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其与至少一种选自由以下组成的组中的附加治疗剂共同给药：替莫唑胺、肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子、有机分子、化疗剂、放射治疗剂、激素治疗剂、抗血管生成治疗剂、靶向治疗剂和/或包括免疫治疗剂的生物治疗剂和外科手术及其组合。

34.一种治疗和/或预防和/或控制患者癌症的方法，包括：

-选择需要治疗和/或预防和/或控制癌症的患者；

-局部应用权利要求1-33中任一项所述的药物组合物，从而治疗和/或预防和/或控制患者的癌症。

35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述癌症选自由以下组成的组：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、Merkel细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、GBM和血液学癌症，诸如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性骨髓性白血病。

36.根据权利要求34-35中任一项所述的方法，其中，所述癌症是胶质母细胞瘤、GBM。

37.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，其中，局部应用透皮药物组合物用于治疗和/或预防和/或控制患者的癌症，其中，所述透皮药物组合物在选自以下组成的组中的时间段应用：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次。

38.根据权利要求34-37中任一项所述的方法，其还在一段时间内提供所述透皮药物组合物的活性组分的恒定递送速率。

39.根据权利要求34-38中任一项所述的方法，其还在一段时间内提供所述透皮药物组合物的活性组分的稳定吸收速率。

40.根据权利要求34-39中任一项所述的方法，其还在一段时间内实现所述透皮药物组合物的活性成分达到恒定血清水平。

41.根据权利要求34-40中任一项所述的方法，其还在一段时间内实现所述透皮药物组合物的活性成分的剂量的变化性降低。

42.根据权利要求34-41中任一项所述的方法，其还在一段时间内提供在治疗范围内所述透皮药物组合物的活性组分的血浆浓度。

43.根据权利要求34-42中任一项所述的方法，其还提供在约0.1ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内所述透皮药物组合物的活性组分的血浆浓度。

44.根据权利要求34-43中任一项所述的方法，其中，所述连续递送系统通过静脉内或皮下输注向患者提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

45.根据权利要求34-44中任一项所述的方法，其中，所述连续递送系统通过皮下输注向患者提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

46.根据权利要求34-45中任一项所述的方法，其中，所述连续递送系统通过输液泵装置向患者提供所述药物组合物的连续、持续的递送。

47.根据权利要求34-46中任一项所述的方法，其中，通过由患者佩戴、使用可更换药筒的动态/便携式输液泵，所述连续递送系统提供所述药物组合物的连续、持续递送。

48.根据权利要求34-47中任一项所述的方法，其中，所述连续递送系统通过贴片泵或微型泵向患者提供药物组合物的连续、持续的递送。

49.根据权利要求34-48中任一项所述的方法，其中，所述连续递送系统包括选自由以下组成的组中的药物组合物：液体制剂、固体制剂、半固体制剂、乳剂制剂、纳米颗粒制剂、基质制剂、膜制剂、贴剂制剂、输液泵中的制剂、和/或其组合。

50.根据权利要求34-49中任一项所述的方法，其中，所述透皮药物组合物的剂型选自由以下组成的组：霜剂、洗剂、凝胶剂、油剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂、泡沫剂、搽剂、气雾剂、口腔和舌下片、透皮装置和透皮贴剂。

51.根据权利要求34-50中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物与至少一种选自由以下组成的组中的附加治疗剂共同给药：替莫唑胺、肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子、有机分子、化疗剂、放射治疗剂、激素治疗剂、抗血管生成治疗剂、靶向治疗剂和/或包括免疫治疗剂的生物治疗剂和外科手术及其组合。