CN115884760A - 用于治疗帕金森病的药物组合物和方法 - Google Patents
用于治疗帕金森病的药物组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115884760A CN115884760A CN202180050965.XA CN202180050965A CN115884760A CN 115884760 A CN115884760 A CN 115884760A CN 202180050965 A CN202180050965 A CN 202180050965A CN 115884760 A CN115884760 A CN 115884760A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- forms
- days
- transdermal
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 168
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 188
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 160
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 235
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 101
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 98
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 65
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 166
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 143
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 143
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 143
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 143
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 93
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 87
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 82
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 63
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 59
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 55
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 54
- -1 tackifiers Substances 0.000 claims description 49
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 38
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 38
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 34
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 33
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 30
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 30
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 30
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 30
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 29
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 29
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 28
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 27
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 27
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 23
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 22
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 22
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 21
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 19
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000013872 defecation Effects 0.000 claims description 13
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 claims description 13
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 claims description 13
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 13
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 9
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 8
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 8
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 7
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 7
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 7
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 7
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 7
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 7
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 7
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 7
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims description 6
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims description 6
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 6
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 230000007937 eating Effects 0.000 claims description 6
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 6
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims description 6
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 6
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims description 6
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006996 mental state Effects 0.000 claims description 5
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 5
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007930 transdermal spray Substances 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001339 gustatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 claims description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 4
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 claims description 3
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002061 Cardiac Conduction System Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067468 Dopamine dysregulation syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019070 Hallucination, auditory Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019075 Hallucination, visual Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 3
- 238000002598 diffusion tensor imaging Methods 0.000 claims description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 claims description 3
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 claims description 3
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 claims description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 3
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003863 physical function Effects 0.000 claims description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 claims description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 3
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 claims description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- JMDCRDOIPYCSCH-RPDRGXCHSA-N (2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(fluoranylamino)propanoic acid Chemical compound [18F]N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 JMDCRDOIPYCSCH-RPDRGXCHSA-N 0.000 claims 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 55
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 49
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 44
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 30
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 30
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 30
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 25
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 25
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 25
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 25
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 22
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 13
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 9
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 8
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical group 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 7
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 7
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YCHYFHOSGQABSW-RTBURBONSA-N (6ar,10ar)-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-methyloctan-2-yl)-6a,7,10,10a-tetrahydrobenzo[c]chromene-9-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCHYFHOSGQABSW-RTBURBONSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 6
- SZQZAUQREUIIJH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(naphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3NC4=CC=CC=C4C=3)=O)=CC=CC2=C1 SZQZAUQREUIIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- JDNLPKCAXICMBW-UHFFFAOYSA-N JWH 018 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 JDNLPKCAXICMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLYNXDIDWUWASO-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-8,10-dihydro-7h-benzo[c]chromene-1,9,10-triol Chemical compound CC1(C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)(O)C2O ZLYNXDIDWUWASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000003554 cannabinoid 1 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 4
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 3
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- ZUHIXXCLLBMBDW-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-5-nitrophenyl)-[1-[(1-methylpiperidin-2-yl)methyl]indol-3-yl]methanone Chemical compound CN1CCCCC1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)N(=O)=O)I)=C1 ZUHIXXCLLBMBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPNWJGPRXXTUNI-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)-2-phenylethanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 ZPNWJGPRXXTUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQFAGFPQCBPED-UHFFFAOYSA-N AM2201 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCCF)C=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ALQFAGFPQCBPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 2
- 206010072413 Action tremor Diseases 0.000 description 2
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 2
- 101710185931 Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N Cannabichromene Chemical compound C1=CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N Delta(9)-tetrahydrocannabinolic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)CC(C)=C[C@H]1C1=C2C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C1O UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 2
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 2
- ACLUUJWYNUJGGO-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl(1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CN1 ACLUUJWYNUJGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 2
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LJSBBBWQTLXQEN-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1-propyl-3-indolyl)-(1-naphthalenyl)methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 LJSBBBWQTLXQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FVXDCNFHHUUREB-UHFFFAOYSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z)-1-amino-2-hydroxydocosa-7,10,13,16-tetraen-3-one Chemical compound C(CCCC=C/CC=C/CC=C/CC=C/CCCCC)(=O)C(O)CN FVXDCNFHHUUREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RGULCBCGRUAKKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1h-indol-2-yl)ethanone Chemical class CC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 RGULCBCGRUAKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFIIZFINPPEMC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoropentyl)-3-(2-iodobenzoyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCCF)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1I LFFIIZFINPPEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- YOVRGSHRZRJTLZ-HZPDHXFCSA-N 11-nor-9-carboxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(C(O)=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YOVRGSHRZRJTLZ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWRREXSUJTKNN-FUHWJXTLSA-N 2-[(1s,3r)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@H](O)CCC1 ZWWRREXSUJTKNN-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVTFIGQDTWPFTA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1N=C=S GVTFIGQDTWPFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150116038 AEP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- 101100190541 Caenorhabditis elegans pink-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- 235000014552 Cassia tora Nutrition 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002603 Dopa-responsive dystonia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 102100027297 Fatty acid 2-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027346 GTP cyclohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 101000937693 Homo sapiens Fatty acid 2-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 101000918494 Homo sapiens Fatty-acid amide hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000862581 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000941879 Homo sapiens Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007597 Hymenaea verrucosa Species 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWBHGFOHXVVKV-UHFFFAOYSA-N JWH 398 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C2=CC=CC=C12 IUWBHGFOHXVVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000218922 Magnoliophyta Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZWWRREXSUJTKNN-AEFFLSMTSA-N Phenol, 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[(1r,3s)-3-hydroxycyclohexyl]- Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](O)CCC1 ZWWRREXSUJTKNN-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 208000035018 Product tampering Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038376 Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710168567 Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 1
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N cannabidiolic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002804 dopamine agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 108091009132 guanosine binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- QIVFMUVBIHIZAM-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonyl fluoride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(F)(=O)=O QIVFMUVBIHIZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- IBBNKINXTRKICJ-UHFFFAOYSA-N jwh-007 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 IBBNKINXTRKICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIPNGRKUAVSBG-UHFFFAOYSA-N jwh-251 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1C YBIPNGRKUAVSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVYWLVYUAQEIM-UHFFFAOYSA-N jwh-302 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C(=O)CC1=CC=CC(OC)=C1 XZVYWLVYUAQEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZYVJRMQVOOEQ-UHFFFAOYSA-N jwh-424 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC(Br)=C12 QXZYVJRMQVOOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940091925 mediplast Drugs 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Abstract
本申请涉及局部药物组合物,其包含选自CBD和THC的至少一种活性剂、溶剂、表面活性剂、任选地渗透促进剂和任选地黏合剂/聚合物。局部组合物用于治疗、预防、或减缓帕金森病和/或相关症状的发作或进展。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年8月17日提交的美国第63/066,386号和2021年8月3日提交的美国第63/229,021号的权益,其全部通过引用并入本文。
背景技术
帕金森病(PD)是主要影响运动系统的中枢神经系统退行性疾病,并且属于称为运动系统障碍的一组疾病,这是黑质中产生多巴胺的细胞消亡的结果。这种细胞死亡的原因在很大程度上是未知的。在病程早期,最明显的症状与运动有关;这些包括颤动、强直、运动缓慢以及行走和步态困难。之后,可能会出现思维和行为问题,痴呆通常发生在疾病的晚期。抑郁是最常见的精神症状。其他症状包括感觉、睡眠和情绪问题。帕金森病在老年人中更常见,大多数病例发生在50岁以后;当它出现在年轻人中时,它被称为青年型PD(YOPD)。
PD的四个主要症状是震颤,或手、手臂、腿、下巴和面部颤抖;四肢和躯干强直或僵硬;运动迟缓,或运动缓慢;以及姿势不稳定,或平衡和协调受损。随着这些症状变得更加明显,患者可能难以行走、说话或完成其他简单任务。其他症状可能包括抑郁和其他情绪变化;吞咽、咀嚼和交谈困难;泌尿问题或便秘;皮肤问题;和睡眠中断。目前尚无血液或实验室检查被证明有助于诊断散发性PD,诊断基于病史和神经系统检查。
主要的运动症状统称为帕金森,或“帕金森综合征”。该疾病可以是原发性的或是继发性的。原发性帕金森病被称为特发性(没有已知原因),尽管一些非典型病例具有遗传起源,而继发性帕金森病是由于毒素等已知原因引起的。已经调查了许多风险和保护因素:最明确的证据是暴露于某些杀虫剂的人患PD的风险增加,吸烟者的风险降低。该疾病的病理学特征在于蛋白质在神经元中的路易体中积累,以及中脑某些部位中多巴胺的形成和活性不足。路易体所处的位置通常与个体症状的表达和程度有关。典型病例的诊断主要基于症状,使用神经成像等测试进行确认。
目前,帕金森病尚无治愈方法,但各种药物可以缓解症状。治疗,通常是药物L-DOPA和多巴胺激动剂,改善疾病的早期症状。随着疾病的进展和多巴胺能神经元继续丢失,这些药最终在治疗症状方面变得无效,同时产生以不自主扭动为标志的并发症。饮食和一些形式的康复在改善症状方面显示出一些有效性。手术和深部脑刺激已经作为药物无效的严重病例的最后手段被用于减轻运动症状。研究方向包括调查疾病的新动物模型以及基因疗法、干细胞移植和神经保护剂的潜在有用性。也存在治疗PD的非运动相关症状(如诸如睡眠紊乱和情绪问题)的药物。
左旋多巴(L-DOPA)自1967年以来是使用最广泛的治疗。L-DOPA通过多巴脱羧酶在多巴胺能神经元中转化为多巴胺。由于运动症状是由黑质中缺乏多巴胺产生的,L-DOPA的施用暂时减轻运动症状。通常,受影响的个体被给予左旋多巴联合卡比多巴,这会延迟左旋多巴转化为多巴胺直到它到达大脑。神经细胞可以使用左旋多巴来制造多巴胺并补充大脑减少的供应。虽然左旋多巴至少帮助了四分之三的帕金森病病例,但并非所有症状对该药都同样地反应。运动迟缓和强直反应最好,而震颤可能仅略有减轻。平衡问题和其他症状可能根本无法缓解。抗胆碱能药物可能有助于控制震颤和强直。其他药物,如溴隐亭、普拉克索和罗匹尼罗,模仿多巴胺在大脑中的作用,引起神经元像对多巴胺一样做出反应。抗病毒药物金刚烷胺似乎也能减轻症状。
估计有5300万人患有PD,导致全球约103000人死亡。帕金森病通常发生在60岁以上的人群中,男性比女性更容易受到影响。诊断后的平均预期寿命为7至14年。帕金森病通常是特发性的(没有特定的已知原因);然而,一部分病例可归因于已知的遗传因素。例如,特定基因的突变已被证明会引起PD(例如,α-突触核蛋白(SNCA),帕金蛋白(PRKN),富亮氨酸重复激酶2(LRRK2),PTEN诱导的假定激酶1(PINK1),DJ-1和ATP13A2)。LRRK2中的突变是家族性和散发性PD最常见的已知病因,约占有该疾病家族史的个体的5%和散发性病例的3%。LRRK2 G2019S功能获得性基因突变是有助于PD发病机制的最普遍突变之一。虽然PD的治疗方法是可用的,但需要更有效的治疗方法。
现代治疗试图管理疾病的早期运动症状,主要是通过使用左旋多巴和多巴胺激动剂。随着疾病进展和多巴胺神经元继续丧失,最终达到以下时刻:这些药在治疗症状方面变得无效并且同时产生以不自主扭动为标志的被称为运动障碍(dyskinesia)的并发症。因此,本领域需要能够递送大口服当量剂量的例如CBD以获得治疗效果,并消除或减少中断、不良事件和副作用,如腹泻、嗜睡、腹痛、体重增加、头痛等,因为肝酶升高等不良事件与治疗患帕金森病对象的运动症状的大口服剂量相关,该运动症状包括帕金森病的症状以及与帕金森病间接相关的症状,诸如治疗的副作用所引起的那些症状。
本公开提供了用于在患者中治疗和/或预防和/或控制帕金森病的组合物和方法,包括施用例如本文所述的CBD和/或THC。
大麻(marijuana)在美国是I类药(schedule-I drug)。大麻是含有超过400种植物营养素(微量营养素)的开花植物。已经从该植物中提取了超过100种不同类型的萜类化合物、精油、抗氧化剂和大麻素。在所有植物化学物质中,只有四氢大麻酚(THC)显示出显著的精神活性作用。由于THC的精神活性和治疗作用,已经发表了许多关于THC的研究论文。除了THC之外,还研究了几种其他成分,它们也显示出一些治疗作用但没有精神活性作用,诸如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、四氢次大麻酚(THCV)、δ9-四氢大麻酚(δ9THC)以及许多其他的。已经表明大麻及其衍生物可用于治疗疼痛、2型相关代谢障碍、降低眼内压、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、癫痫、恶心、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛、与多发性硬化和瘫痪(paralysis)相关的肌肉痉挛、酒精和麻醉剂戒断、压力和抑郁、哮喘、纤维肌痛、炎性疼痛、以及与化疗相关的疼痛和/或炎症,用作抗菌剂。FDA批准的Marinol和Syndros含有δ9-THC,其目前用于治疗与化疗治疗相关的恶心、呕吐和厌食。此外,2016年4月,FDA授予大麻二酚孤儿药资格认定,用于治疗结节硬化复合症(TSC)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。大麻二酚是用于疼痛和炎症的口服有效的治疗(Costa,B.The non-psychoactive cannabis constituentcannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronicinflammatory and neuropathic pain.European Journal of Pharmacology.第556卷,第1–3期,2007年2月5日,第75-83页)。
目前,已经从大麻(cannabis Sativa)中鉴定出107种不同的大麻素。这些化合物类似于由长链多不饱和脂肪酸组成的内源性大麻素组4。有两种类型的大麻素受体:I)CB1和II)CB2。内源性大麻素系统是重要的内源性脂质信号通路之一,其由大麻素受体、大麻素受体的内源性配体(内源性大麻素)和调节内源性大麻素的生物合成和失活的酶组成。脂质信号系统参与中枢和周围神经系统以及内分泌和免疫系统中的许多重要生理功能。这些受体来自鸟苷结合蛋白偶联受体家族,通过它们的特异性功能、定位和信号机制而被广泛表达和区分5,3。大麻素受体1(CB1)抑制腺苷酸环化酶并降低cAMP水平和蛋白激酶A(PKA)活性,导致A型钾通道的激活并降低细胞钾水平。这种受体主要存在于脂肪组织、胃肠道、脊髓、肾上腺和甲状腺、肝脏、生殖器官和免疫细胞中。
大麻二酚(CBD)是主要的非精神活性植物大麻素,对CB1和CB2几乎没有亲和力,并作为部分拮抗剂CB1和弱CB2反向激动剂。
许多口服递送的药物刺激胃肠粘膜,包括CBD在内的大量药物经历了肝脏广泛的“首过”灭活。本公开的组合物和方法涉及通过应用于皮肤直接到体循环的药物递送,并且因此本公开的组合物和方法克服了这些问题,因为活性剂避免了在吸收后被肝脏代谢,并且还避免了胃肠道刺激。
使用透皮途径可以避免与口服药物有关的这些副作用。此外,通过使用透皮剂型以预定的输入速率持续递送药物分子,可以避免口服施用引起的血浆浓度的峰值和谷值。
此外,本公开提供的组合物和方法具有允许患者或医疗服务人员通过简单地去除贴剂来立即停止药物施用的独特益处。例如,患者可以从出现不期望的不良副作用的剂量开始。患者或医疗服务人员有能力在情况变得更糟糕之前控制或停止施用(去除贴剂),并大大缩短不期望经历的时间。
本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。
发明内容
本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,包括:选择需要治疗、预防和/或减缓PD和/或相关症状的发作或进展的患者;局部应用包含选自由以下组成的组的至少一种活性剂的药物组合物:约0.1%至约50%的选自由以下组成的组的活性剂:大麻二酚(CBD)、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;约0.1%至约50%的选自由以下组成的组的活性剂:四氢大麻酚(THC)、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;和其组合,进一步地,其中,所述药物组合物包括:约1%至约99%的至少一种溶剂;约1%至约99%的至少一种表面活性剂;任选地,约1%至约99%的至少一种渗透促进剂(permeation enhancer);和/或任选地,约30%至约99%的黏合剂和/或聚合物。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物提供选自由以下组成的组的活性剂血清水平:约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL和约5μg/mL。本公开提供方法,其中活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%、约1.5%、约2%、约2.5%、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%、约5.5%、约6%、约6.5%、约7%、约7.5%、约8%、约8.5%、约9%、约9.5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%和约50%。本公开提供方法,其中活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%至约10%、约1%至约9%、约1%至约8%、约1%至约7%、约1%至约6%、约1%至约5%、约0.1%至约50%、约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%和约35%至约65%。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中THC选自由以下组成的组:其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式,单独地或其组合地。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中CBD选自由以下组成的组:其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式,单独地或其组合地。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物以用于透皮递送的剂型包含选自由以下组成的组的一种或多种活性剂:四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式及其组合。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂、多层透皮基质系统或透皮含药黏合剂基质制剂(transdermal drug-in-adhesivematrix formulation)。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成局部液体制剂、局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部黏合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂、或局部成膜喷雾制剂。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物还包括有效量的选自由以下组成的组的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂(penetration enhancers)、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物还包括在0.1%-99.5%w/w或w/v范围的选自由以下组成的组的有效量的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成透皮贴剂。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成多层透皮基质系统、定量透皮凝胶、定量透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂、或定量气雾剂。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成局部贴剂。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成定量凝胶、定量喷雾剂、凝胶、乳膏、溶液、乳液、液体组合物、半固体组合物、与聚合物组合的黏合剂的基质、或成膜制剂。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成透皮贴剂,其中透皮贴剂选自诸如以下的组:储库贴剂、多层透皮基质系统、微储液贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂(drug in adhesive patch)、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂及其组合。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成局部贴剂,其中局部贴剂选自诸如以下的组:多层透皮基质系统、储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂、微剂量贴剂、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂及其组合。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成透皮制剂,其可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次、15天至约30天一次。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成局部制剂,其可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、每天四次,每天五次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次、每15天至约30天一次。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物被配制成微针。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物、其立体异构体、其离子对、其包覆形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径产生。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中活性剂是合成生产的,并且在被添加到所述药物组合物之前具有等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的纯度。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:多巴胺前体、多巴胺受体激动剂及其组合。本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡及其任意组合。
本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD症状选自由以下组成的组:
(a)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第一部分定义的日常生活体验的至少一个非运动方面:认知损害、幻觉和精神病、抑郁情绪、焦虑情绪、情感淡漠、多巴胺失调综合征特征、睡眠问题、日间嗜睡、疼痛、泌尿问题、便秘问题、站立头晕和疲劳;(b)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第二部分定义的日常生活体验的至少一个运动方面:言语、唾液和流口水、咀嚼和吞咽、进食任务、穿衣、卫生、书写、在床上翻身、震颤、下床、车辆或深椅、行走和平衡、和冻结;(c)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第三部分中确定的至少一种运动症状:言语、面部表情、强直、手指敲击、手部运动、手旋前及旋后运动、脚趾敲击、腿部敏捷性、从椅子上起身、步态、步态冻结、姿势稳定性、姿势、身体动作迟缓、手姿势性震颤、手部动作性震颤、静止性震颤幅度和静止性震颤的恒定性;(d)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第四部分中确定的至少一种运动并发症:运动障碍花费的时间、运动障碍的功能影响、处于关闭状态的时间、波动的功能影响、运动波动的复杂性和疼痛性关闭状态肌张力障碍;(e)便秘;(f)抑郁;(g)认知损害;(h)短期或长期记忆损害;(i)专注损害;(j)协调损害;(k)活动损害;(l)言语损害;(m)精神错乱;(n)睡眠问题、睡眠障碍或睡眠紊乱;(o)昼夜节律功能障碍;(p)幻觉;(q)疲劳;(r)REM干扰睡眠;(s)REM行为障碍;(t)勃起功能障碍;(u)姿势性低血压;(v)血压或直立性低血压的矫正;(w)夜间高血压;(x)温度调节;(y)呼吸或呼吸暂停的改善;(z)心脏传导缺陷的矫正;(aa)疼痛的缓解;(bb)尿失禁、或膀胱感觉和排尿的恢复;(cc)情绪起伏;(dd)情感淡漠;(ee)夜尿症的控制;(ff)神经退行性疾病;(gg)焦虑;(hh)提高说话能力,包括公开说话能力;和/或(ii)帕金森病痴呆症。
本公开提供了在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD症状是睡眠问题、睡眠障碍、睡眠紊乱、昼夜节律功能障碍、REM干扰睡眠或REM行为障碍,并且其中:(a)睡眠障碍或睡眠紊乱包括入睡延迟、睡眠碎片化、REM行为障碍、包括打鼾和呼吸暂停的睡眠呼吸障碍、日间嗜睡、微睡眠发作、发作性睡病、幻觉或其任意组合;和/或(b)REM行为障碍包括生动的梦境、噩梦以及在睡眠期间通过说话或尖叫、烦躁不安或扭动手臂或腿来表演梦境;和/或(c)治疗睡眠问题、睡眠障碍、睡眠紊乱预防或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或(d)该方法在限定的时间段内导致对象睡眠模式的积极变化;和/或(e)该方法在限定的时间段内导致对象睡眠模式的积极变化,其中积极变化定义为:(i)获得的睡眠总量增加约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约100%;和/或(ii)夜间觉醒次数减少百分比选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、95%、或约100%;和/或(f)由于该方法,对象获得医疗当局为对象年龄组推荐的总睡眠小时数;和/或(g)其中各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD症状是幻觉,并且其中:(a)幻觉包括视觉的、听觉的、触觉的、味觉的或嗅觉的幻觉;和/或(b)治疗幻觉预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或(c)该方法导致在限定的时间段内导致对象的幻觉数量减少;和/或(d)该方法导致在限定的时间段内导致对象的幻觉数量减少,并且数量的减少选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约100%;和/或(e)该方法导致对象无幻觉;和/或(f)如通过一种或多种医学上认可的技术所测量的,该方法在限定的时间内导致对象的幻觉严重程度降低;和/或(g)如通过一种或多种医学上认可的技术所测量的,该方法在限定的时间段内导致对象的幻觉严重程度降低,并且严重程度的降低选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%;和/或(h)医学上认可的技术选自由以下组成的组:芝加哥幻觉评估工具(CHAT)、精神病症状评定量表(PSYRATS)、听幻觉评定量表(AHRS)、精神分裂症幻听问卷汉密尔顿项目(HPSVQ)、听幻觉特征问卷(CAHQ)、心理健康研究所不寻常感知时间表(MUPS)、阳性和阴性综合征量表(PANSS)、阳性症状评估量表(SAPS)、劳奈-斯莱德幻觉量表(LSHS)、卡迪夫异常感知量表(CAPS)和评估知觉异常的结构化访谈(SIAPA);和/或(i)各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD症状是抑郁,并且其中:(a)治疗抑郁预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或(b)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,该方法在限定的时间段内导致对象的抑郁改善;和/或(c)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,该方法在限定的时间段内导致对象的抑郁改善,并且改善在于选自由以下组成的组的一个或多个抑郁特征:情绪,行为,身体功能,诸如进食、睡眠、能量和性活动,和/或悲伤或情感淡漠的发作;和/或(d)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,该方法导致对象的抑郁改善,并且在治疗后对象体验的改善为约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或(e)其中各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD症状是认知损害,并且其中:(a)治疗认知损害预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或(b)如通过医学上认可的技术所测量的,在药物组合物施用后在限定时间段内认知损害的进展或发作减慢、停止或逆转;和/或(c)如通过医学上认可的技术所测量的,药物组合物的施用对认知损害产生积极影响;和/或(d)如通过医学上认可的技术所测量的,药物组合物的施用对认知损害产生积极影响,对认知能力下降的积极影响和/或认知能力下降的进展通过选自由以下组成的组中的一种或多种技术来定量或定性地测量:简易精神状态检查表(MMSE)、简易认知测试和选自CantabMobile、Cognigram、Cognivue、Cognision或自动神经心理学评估指标的计算机测试;和/或(e)如通过医学上认可的技术所测量的,认知损害的进展或发作被减慢、停止或逆转约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或(f)各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD症状是便秘,并且其中:(a)治疗便秘预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或(b)药物组合物的施用使对象有排便;和/或(c)该方法在限定的时间段内导致对象的排便频率增加;和/或(d)该方法导致对象排便频率的增加,并且排便频率的增加定义为:(i)每周排便次数增加约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%;和/或(ii)每次连续排便之间的时间量的减少百分比选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或(e)由于该方法,对象具有医疗当局为对象年龄组推荐的排便频率。
本公开提供在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD症状是与PD相关的神经退行性疾病,并且其中:(a)治疗神经退行性疾病预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或(b)该方法导致对象的神经退行性疾病的进展和/或发作得到治疗、预防和/或延迟;和/或(c)如通过医学上认可的技术所测量的,在施用药物组合物后在限定的时间段内神经退行性疾病的进展或发作减慢、停止或逆转;和/或(d)如通过医学上认可的技术所测量的,药物组合物的施用对神经退行性疾病产生积极影响;和/或(e)神经退行性的积极影响和/或进展通过选自由以下组成的组中的一种或多种技术来定量或定性地测量:脑电图(EEG)、神经成像、功能性MRI、结构性MRI、弥散张量成像(DTI)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的试剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、区域组织丢失的体积分析、异常蛋白沉积的特异性成像标志物、多方式认知功能成像和生物标志物分析;和/或(f)如通过医学上认可的技术所测量的,神经退行性疾病的进展或发作减慢、停止或逆转约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或(g)各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
本公开提供药物组合物,其包括选自由以下组成的组的至少一种活性剂:约0.1%至约50%的选自由以下组成的组的活性剂:大麻二酚(CBD)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;约0.1%至约50%选自由以下组成的组的活性剂:四氢大麻酚(THC)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;和其组合,进一步地,其中,所述药物组合物包括:约1%至约99%的至少一种溶剂;约1%至约99%的至少一种表面活性剂;任选地,约1%至约99%的至少一种渗透促进剂;和/或任选地,约30%至约99%的黏合剂和/或聚合物。本公开公开提供一种药物组合物,其中所述药物组合物提供选自由以下组成的组的活性剂血清水平:约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL和约5μg/mL。本公开提供药物组合物,其中活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%、约1.5%、约2%、约2.5%、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%、约5.5%、约6%、约6.5%、约7%、约7.5%、约8%、约8.5%、约9.5%、约9.5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%和约50%。本公开提供药物组合物,其中活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%至约10%、约1%至约9%、约1%至约8%、约1%至约7%、约1%至约6%、约1%至约5%、约0.1至约50%、约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%和约35%至约65%。本公开提供药物组合物,其中THC选自由以下组成的组:其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其立体异构体、其固溶体、离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式,以单独地或其组合地。本公开提供药物组合物,其中CBD选自由以下组成的组:其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式,单独地或其组合地。本公开提供药物组合物,其中药物组合物以用于透皮递送的剂型包含选自由以下组成的组的一种或多种活性剂:四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、包覆形式及其组合。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂、多层透皮基质系统或透皮含药黏合剂基质制剂。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成局部液体制剂、局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部黏合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂或局部成膜喷雾制剂。本公开提供药物组合物,其中药物组合物还包括有效量的选自由以下组成的组的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本公开提供药物组合物,其中该药物组合物还包括在0.1%-99.5%w/w或w/v范围的选自由以下组成的组的有效量的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成透皮贴剂。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成多层透皮基质系统、定量透皮凝胶、定量透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂或定量气雾剂。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成局部贴剂。嗯公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成定量凝胶、定量喷雾剂、凝胶、乳膏、溶液、乳液、液体组合物、半固体组合物、与聚合物组合的黏合剂的基质、或成膜制剂。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成透皮贴剂,其中透皮贴剂选自诸如以下的组:储库贴剂、多层透皮基质系统、微储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂及其组合。本公开公开提供了药物组合物,其中所述药物组合物被配制成局部贴剂,其中所述局部贴剂选自诸如以下的组:多层透皮基质系统、储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂、微剂量贴剂、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂、及其组合。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成透皮制剂,其可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次和15天至约30天一次。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成局部制剂,其可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次、15天至约30天一次。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物被配制成微针。本公开提供药物组合物,其中所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包覆形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径生产。本公开提供药物组合物,其中活性剂是合成生产的,并且在被添加到所述药物组合物之前具有等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的纯度。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:多巴胺前体、多巴胺受体激动剂、以及其组合。本公开提供药物组合物,其中所述药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡及其任意组合。
本公开提供了使用本公开的组合物来生产用于预防和/或治疗本文所述适应症的药物的用途。
根据进一步的实施方案,本公开提供上述药物组合物以有效的量用于药物中的用途,并且最优选用作用于治疗对象的例如如本文所述的疾病或障碍的药物。
根据又一个实施方案,本公开提供上述药物组合物和至少一种另外的治疗剂以有效的量用于药物中的用途,并且最优选地,用作用于治疗对象的例如如本文所述的疾病或与疾病相关的障碍的药物。
本公开提供在患者中治疗和/或预防本文所述的疾病或病症的方法,其中所述方法包括:选择需要治疗和/或预防本文所述的所述疾病或病症的患者;以治疗上有效的量向患者施用本公开的组合物,从而在所述患者中治疗和/或预防所述疾病。
具体实施方式
在透皮递送中,将透皮贴剂或透皮组合物局部应用于皮肤表面。在局部应用透皮贴剂或透皮组合物的整个过程中,药物通过完整皮肤(通过跨细胞途径、细胞间途径和经附属器途径)连续释放和递送以达到全身效应。
因此,在应用后,透皮组合物或透皮贴剂根据其应用的持续时间可以全天或甚至超过一天将药物递送到全身循环中,该持续时间可以甚至高达一周。
透皮递送可以降低例如大麻二酚和/或THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物单独地或以其组合的给药频率。通过透皮递送,例如大麻二酚和/或THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在的形式、其活性代谢物单独地或以其组合的透皮组合物或透皮制剂或透皮贴剂可以局部应用于皮肤,从而在整个局部应用期间递送药物。根据要求,局部应用的持续时间可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、一周一次。因此,透皮递送可以通过降低给药频率来克服口服递送的多剂量给药方案。
此外,在透皮药物递送中,药物在整个局部应用期间缓慢而连续地递送,因此不存在与一天内多剂量施用相关的药物血浆浓度的峰值和谷值。因此,通过透皮递送大麻二酚和/或THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在的形式、其活性代谢物,单独或以其组合,患者可以在延长的时间段具有药物的治疗效果而没有药物血浆浓度的剧烈变化。
当口服施用药物时,其生物利用度通常由于吸收不完全和首过代谢而降低,并且可能因患者而异。本公开的组合物克服了这些问题,因为在透皮递送中,活性剂通过皮肤直接递送到体循环中,并且它避开了首过肝脏代谢,因此需要较少药物以实现期望的治疗活性,导致较少的不良反应或副作用。大麻酚具有高脂溶性,口服施用后经历肝脏首过代谢,因此施用剂量中只有10%-20%达到体循环,因此与口服剂量相比,通过透皮给药,小剂量的大麻二酚可以以低于口服的剂量产生所需的治疗效果。
透皮递送简单、无创且方便。透皮贴剂或透皮组合物的施用不需要医疗监督,因为患者可以自己局部应用透皮贴剂或透皮组合物。
此外,在任何不良反应、副作用或紧急情况下,透皮递送给与从皮肤上取下透皮贴剂或透皮组合物来随时终止疗法的自由。
如本文中所用,术语“活性药用成分”(“API”)或“药用活性剂”是可以如本文所公开使用的药物或试剂,并且旨在用于人体或动物体内以治愈、缓解、预防或诊断疾病、病痛、物理损伤或病理症状;允许识别身体的状态、病症或功能或者精神状态;替代人体或动物体内产生的活性物质或体液;防御、消除病原体、寄生虫或外源性物质或使其无害或者影响身体的状态、病症或功能或精神状态。使用中的药物可以在参考书中找到,例如,Rote Liste或默克索引(Merck Index)。可以提及的实例包括,例如,CBD和/或THC。
如本文所用,术语“药剂”是指用于预防、治疗、管理和/或诊断疾病或病症的任何分子、化合物、方法和/或物质。
如本文所用,术语“有效量”是指足以实现以下方面的疗法的量:导致预防疾病或病症及其一种或多种症状的发展、复发或发作,增强或改善另一疗法的预防性效果,降低疾病或病症的严重程度、持续时间,改善疾病或病症的一种或多种症状,防止疾病或病症的进展,引起疾病或病症的消退,和/或增强或改善另一疗法的疗效。
如本文所用,术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准,或在美国药典、欧洲药典或其他公认的药典中列出的用于动物,更具体地,用于人。
如本文所用,术语“治疗剂”指用于治疗和/或管理疾病或障碍的任何分子、化合物和/或物质。
如本文所用,术语“疗法”(“therapies”and“therapy”)可指可用于预防、治疗和/或管理疾病或病症、或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。在某些实施方案中,术语“疗法”涉及小分子疗法。
如本文所用,术语“衍生物”或“衍生的”包括,例如,本公开的化合物的化学修饰,或从植物来源提取或其药学上可接受的盐或其混合物。换言之,“衍生物”可以是本公开化合物的功能等效物,其能够在给定对象中诱导改善的药理学功能活性。
如本文所用,术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
如本文所用,术语“透皮递送”是指着药物通过皮肤进入体循环的递送。
如本文所用,“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物,其中治疗化合物通过制造其酸或碱盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于活性剂的矿物盐或有机酸盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐,例如来自无毒的无机或有机酸。例如,这种常规的无毒盐包括衍生自诸如以下的无机酸的那些:盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和诸如此类;以及由诸如以下的有机酸制备的盐:氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸以及药学领域普通技术人员已知的其他酸。合适的盐列表可在诸如以下的文本中找到:雷明顿的药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences),第18版(Alfonso R.Gennaro,ed.;Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990);雷明顿:药学科学与实践(Remington:the Science and Practice of Pharmacy)第19版(Lippincott,Williams&Wilkins,1995);药用辅料手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients),第3版(Arthur H.Kibbe,ed.;Amer.PharmaceuticalAssoc.,1999);《药典:药剂学原理与实践》(Pharmaceutical Codex:Principles andPractice of Pharmaceutics)第12版(Walter Lund ed.;Pharmaceutical Press,London,1994);美国药典:国家处方集(United States Pharmacopeia:The National Formulary)(美国药典委员会);和古德曼和吉尔曼治疗学的药理学基础(Goodman and Gilman's:thePharmacological Basis of Therapeutics)(Louis S.Goodman and Lee E.Limbird,eds.;McGraw Hill,1992),其公开内容在此通过引用并入。
如本文所用,当量在对象中提供效果时,该量是“有效的”。如本文所用,术语“有效量”是指足以显著诱导积极益处的化合物或组合物的量,包括本文所公开的独立或组合的益处,但又低到足以避免严重副作用,即,在本领域技术人员的明智判断范围内提供合理的益处与风险比。对于本领域技术人员来说,有效量以及施用的剂量和频率可以根据他们的知识和仅基于本公开的常规实验的标准方法来确定。
如本文所用,术语“对象”和“患者”可互换使用。如本文所用,术语“患者”是指动物,优选哺乳动物,诸如非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、鼠等)和灵长类动物(例如,猴和人类),和最优选人类。在一些实施方案中,对象是非人动物,诸如家畜(例如马,猪或牛)或宠物(例如,狗或猫)。在特定的实施方案中,对象是老年人。在另一个实施方案中,对象是人类成年人。在另一个实施方案中,对象是人类儿童。在又一个实施例中,对象是人类婴儿。
如本文所用,术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准,或在美国药典、欧洲药典或其他公认的药典中列出用于动物,更具体地说,用于人。
如本文所用,术语“预防”在对对象施用疗法的情况下是指预防或抑制疾病或病症的复发、发作和/或发展,或疗法的组合(例如,预防性药剂或治疗性药剂的组合)。
如本文所用,术语“疗法”可以指可用于预防、治疗和/或管理疾病或病症或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。
如本文所用,术语“治疗”在对对象施用疗法的情况下是指由一种或多种疗法的施用引起的疾病或病症的进展和/或持续时间的减少或抑制,疾病或病症严重程度的减轻或缓解,和/或一种或多种症状的缓解。
如本文所用,术语“约”与陈述的数值或范围结合使用时具有本领域技术人员合理赋予它的含义,即表示比所陈述的值或范围略多或略小。
活性剂
术语“活性成分”是指提供一些药理学的、通常有益的效果的药剂、活性成分化合物或其他物质、或其组合物和混合物。特定活性成分的提及在合适的情况下应包括活性成分及其药学上可接受的盐。本公开提供例如包含一种或多种以下活性剂的透皮制剂和/或局部制剂:大麻素是由大麻属物种生产的一组含21个碳的萜酚类化合物。大麻素也可以合成生产。术语“大麻素”在下文中指作用于抑制脑中神经递质释放的细胞上的大麻素受体的一类不同的化合物。这些受体蛋白包括内源性大麻素(由人和动物在体内天然产生)、植物大麻素(存在于大麻和一些其他植物中)和合成大麻素。亲脂性大麻素通常被分类为内源性大麻素(最典型地为哺乳动物内源性大麻素);来自植物来源的植物大麻素;和合成大麻素。这类大麻素也经常被分为以下子类:大麻萜酚(CBG);大麻色原烯(CBC);大麻二酚(CBD;CBDL);四氢大麻酚(THC);大麻酚(CBN);大麻环酚(Cannabicyclol,CBL);大麻艾尔松(Cannabielsoin,CBE);和大麻三醇(Cannabitriol,CBT)。
大麻二酚IUPAC名称:2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇化学式:C21H30O2分子量:314.46道尔顿
化学结构如以下式I所示
四氢大麻酚(THC)IUPAC名称:(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色原烯-1-醇
化学式:C21H30O2
分子量:314.47道尔顿。
化学结构如以下式II所示:
如本文所用,术语大麻是指大麻及其衍生物的所有药学上可接受的形式,单独地或以其组合,例如,以下列形式但不限于诸如游离碱、或盐、或异构体、或无定形、或结晶、或共晶、或固溶体、或前药、或类似物、或衍生物、或代谢物、或多晶型物、或其立体异构体、或包覆形式、或离子对。例如,大麻二酚的游离碱、或其盐、或其异构体、或其无定形形式、或其结晶形式、或其共晶形式、或其固溶体、或其前药、或其类似物、或其衍生物、或合成形式、或其多晶型物、或其立体异构体、或其离子对。该化合物可以是例如以下形式:药学上可接受的盐,诸如酸加成盐或碱盐,或其溶剂化物,包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成,并且实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成并且实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。
如本文所用,术语“大麻二酚”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、大麻二酚在诸如但不限于甲醇等溶剂中的溶液,单独地或以其组合。
如本文所用,术语“THC”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其固溶体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、其多晶型物、其立体异构体、THC在诸如但不限于甲醇、庚烷等溶剂中的溶液,单独地或以其组合。
如本文所用,合成大麻素包括至少以下物质:
AM-087是镇痛药,它是在3-位侧链上被取代的Δ8THC的大麻素激动剂衍生物和强效CB1激动剂;AM-251是CB1大麻素受体的反向激动剂,与SR141716A(利莫那班)结构密切相似,这两者都是联芳基吡唑大麻素受体拮抗剂以及μ-阿片类受体拮抗剂;甲烷酰胺(Methanandamide,AM-356)是花生四烯酰乙醇胺(anandamide)的稳定手性类似物,并且作用于大麻素受体,其在CB1的Ki为17.9nM而在CB2的Ki为868nM;AM-374—棕榈基磺酰基氟化物(palmitylsulfonyl fluoride);AM-381—硬脂基磺酰基氟化物;AM404,也称作N-花生四烯酰氨基苯酚,是扑热息痛(对乙酰氨基酚)的活性代谢物,被认为通过其对内源性大麻素、COX和TRPV系统的活性诱导其镇痛作用,所有这些都存在于疼痛和体温调节途径中;AM-411是镇痛剂,它是大麻素激动剂;AM-411是强效的且有相当选择性的CB1完全激动剂,并产生与其他大麻素激动剂类似的作用,诸如镇痛、镇静和抗焦虑作用;AM-630(6-碘代普拉朵林)用作对大麻素受体CB2有强效和选择性的反向激动剂,选择性超过CB1,在CB1它用作弱的部分激动剂;AM-661—1-(N-甲基-2-哌啶)甲基-2-甲基-3-(2-碘)苯甲酰吲哚;JWH-018(1-戊基-3-(1-萘甲酰基)吲哚)或AM-678是来自萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物,其用作CB1和CB2大麻素受体二者的完全激动剂,对CB2具有一些选择性;AM-679用作大麻素受体的中等强效激动剂;AM-694(1-(5-氟戊基)-3-(2-碘苯甲酰基)吲哚)用作大麻素受体CB1的强效和选择性激动剂;AM-735—3-冰片基-Δ8-THC,混合的CB1/CB2激动剂;AM-855是CB1和CB2二者的镇痛大麻素激动剂,对CB1具有中等选择性;AM-881—花生四烯酰乙醇胺的氯取代的立体异构体,其Ki在CB1为5.3nM而在CB2为95nM;AM-883是花生四烯酰乙醇胺的烯丙基取代的立体异构体,其Ki在CB1为9.9nM而在CB2为226nM;AM-905是镇痛大麻素,其用作对CB1大麻素受体有强效和合理选择性的激动剂;AM-906是镇痛药,它是大麻素激动剂,并且是对CB1大麻素受体有强效和选择性的激动剂;AM-919是镇痛大麻素受体激动剂,对CB1和CB2都有强效;AM-926—CB1和CB2二者的强效激动剂,对CB1具有中等选择性;AM-938是镇痛药,它是大麻素受体激动剂,虽然它仍然是CB1和CB2二者的强效激动剂,但是它对CB2有合理的选择性;AM-1116—花生四烯酰乙醇胺的二甲基化的立体异构体;AM-1172—内源性大麻素类似物,其特别设计为AEA摄取的强效和选择性抑制剂,AEA摄取抵抗FAAH水解;AM-1220是对大麻素受体CB1有强效和中等选择性的激动剂;AM-1221用作对大麻素受体CB2有强效和选择性的激动剂;AM-1235(1-(5-氟戊基)-3-(萘-1-酰基)-6-硝基吲哚)用作对大麻素受体CB1有强效和合理选择性的激动剂;AM-1241(1-(甲基哌啶-2-基甲基)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰基)吲哚)是对大麻素受体CB2有强效和选择性的激动剂,对哺乳动物具有镇痛作用,特别是针对“非典型”疼痛,诸如痛觉过敏和异常性疼痛,并且在哺乳动物模型中肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗中也显示出功效;AM-1248用作大麻素受体CB1和CB2二者的中等强效激动剂;AM-1710—CB2选择性大麻内酯,相比于CB1有54倍的选择性;AM-1714用作外周大麻素受体CB2的合理选择性激动剂并且具有镇痛和抗异常性疼痛的作用二者;AM-2201(1-(5-氟戊基)-3-(1-萘甲酰基)吲哚)用作对大麻素受体有强效但无选择性的完全激动剂;AM-2212—CB1和CB2二者的强效激动剂;AM-2213—CB1和CB2二者的强效激动剂;AM-2232(1-(4-氰基丁基)-3-(萘-1-酰基)吲哚)用作对大麻素受体CB1和CB2有强效但无选择性的激动剂;AM-2233用作大麻素受体CB1和CB2的高度强效完全激动剂,并且已经发现在某些哺乳动物研究中完全替代THC,其效价低于JWH-018的效价但高于WIN55,212-2;AM-2389用作对CB1受体有强效和合理选择性的激动剂;AM-3102—油酰乙醇酰胺的类似物,(增殖物激活受体α(PPARα)的内源性激动剂),其用作CB1和CB2的弱大麻素激动剂;AM-4030是镇痛剂,其是对CB1和CB2二者有强效的激动剂,但对CB1还有合理选择性;AM-4054是具有CB1亲和力且CB1选择性超过CB2的、强效但起效缓慢的激动剂;AM-4113—CB1选择性中性拮抗剂;AM-6545用作CB1的外周选择性沉默拮抗剂,并被开发用于治疗肥胖症;JWH-007—镇痛剂,其用作CB1受体和CB2受体的大麻素激动剂,对CB2具有一些选择性,JWH-007是镇痛剂,其用作CB1和CB2受体二者的大麻素激动剂;JWH-015用作亚型选择性大麻素激动剂,其与CB2的结合比CB1强几乎28倍,并且已经显示出具有免疫调节作用,并且可以用于治疗疼痛和炎症;JWH-018是镇痛剂,其用作CB1和CB2大麻素受体二者的完全激动剂,并产生与THC相似的作用;JWH-019—CB1和CB2受体二者的激动剂,是用作CB1和CB2受体二者的大麻素激动剂的来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛剂;JWH-030—镇痛剂,它是CB1受体的部分激动剂;JWH-047—对CB2受体有强效和选择性的激动剂,JWH-048—对CB2受体有强效和选择性的激动剂,JWH-051—对CB1受体具有高亲和力的镇痛剂,但是对CB2受体更强的激动剂,JWH-057—Δ8-THC的1-脱氧类似物,它对CB2受体有非常高的亲和力,但对CB1受体也有高亲和力;JWH-073—镇痛剂,其用作CB1和CB2受体二者的大麻素激动剂。它对CB1亚型有些选择性;JWH-081—镇痛剂,其用作大麻素CB1和CB2受体二者的激动剂;JWH-098—强效且有相当选择性的CB2激动剂;JWH-116—CB1配体;JWH-120—强效且有173倍选择性的CB2激动剂;JWH-122—强效且有相当选择性的CB1激动剂;JWH-133—强效且有高选择性的CB2受体激动剂;1JWH-139—3-(1,1-二甲基丙基)-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯;JWH-147—来自萘甲酰基吡咯家族的镇痛剂,其用作CB1和CB2受体二者的大麻素激动剂;JWH-148—CB2受体的中等选择性配体,其具有比CB1亚型高8倍的选择性;JWH-149—强效且有相当选择性的CB2激动剂;JWH-161—CB1配体;JWH-164—强效的大麻素激动剂;JWH-166—强效且有高度选择性的CB2激动剂;JWH-167—来自苯乙酰吲哚家族的弱大麻素激动剂;JWH-171—镇痛剂,其用作大麻素受体激动剂;JWH-175—(1-戊基吲哚-3-基)萘-1-基甲烷,在CB1为22nM,JWH-176—1-([(1E)-3-戊基茚-1-亚基]甲基)萘;JWH-181—强效大麻素激动剂;JWH-182—对CB1具有一些选择性的强效大麻素激动剂;JWH-184—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷;JWH-185—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷;JWH-192—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲烷;JWH-193—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲酮;JWH-194—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷;JWH-195—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-萘-1-基甲烷;JWH-196—2-甲基-3-(1-萘基甲基)-1-戊基-1H-吲哚;JWH-197—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷;JWH-198—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲酮;JWH-199—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲烷;JWH-200—来自氨基烷基吲哚家族的镇痛剂,其用作大麻素受体激动剂;JWH-203—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂,其用作对CB1和CB2受体二者具有近似相等的亲和力的大麻素激动剂;JWH-205—142-甲基-1-戊基吲哚-3-基)-2-苯基乙酮;JWH-210—来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛化学物质,其用作CB1和CB2受体二者的强效大麻素激动剂;JWH-213—强效且有相当选择性的CB2激动剂;JWH-229—1-甲氧基-3-(1’,1’-二甲基己基)-Δ8-THC,二苯并吡喃大麻素,其是强效CB2激动剂;JWH-234—对CB2具有选择性的大麻素激动剂;JWH-250—来自苯基乙酰基吲哚家族的镇痛剂,其用作CB1和CB2受体二者的大麻素激动剂;JWH-251—(1-戊基-3-(2-甲基苯基乙酰基)吲哚);JWH-258—强效和具有中等选择性的CB1激动剂;JWH-302—(1-戊基-3-(3-甲氧基苯基乙酰基)吲哚);JWH-307—来自萘甲酰基吡咯家族的镇痛剂,其针用作CB1和CB2受体二者的大麻素激动剂,对CB2亚型稍有选择性;JWH-350—11-去甲-1-甲氧基-3-(1’,1’-二甲基庚基)-9α-羟基六氢大麻酚,对CB2受体具有33倍的选择性和高CB2受体亲和力,对CB1受体亲和力很小;JWH-359—二苯并吡喃大麻素,它是强效和选择性CB2受体激动剂;JWH-387—1-戊基-3-(4-溴-1-萘甲酰基)吲哚,来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛剂,其用作受体CB1和CB2二者的强效大麻素激动剂;JWH-398—来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛化学物质,其用作两种受体的强效大麻素激动剂,具有在CB1为2.3nM而在CB2为2.8nM的Ki;JWH-424—强效和中等选择性的CB2激动剂,具有在CB2为5.44nM而在CB1为20.9nM的Ki;HU-210是大麻素,其比来自大麻的天然THC强效100-800倍,并且具有延长的作用持续时间,是具有许多与天然THC相同作用的强效镇痛剂;Ajulemic酸(AB-III-56,HU-239,IP-751,CPL7075,CT-3,Resunab)是非精神活性THC代谢物11-去甲-9-羧基-THC的大麻素衍生物,其显示出有用的镇痛和抗炎作用,而不会引起主观上的“兴奋”。它正在被开发用于治疗神经病理性疼痛和诸如关节炎的炎性病症和用于危急生命的孤儿炎性疾病的治疗;HU-243(AM-4056)是大麻素,其为CB1和CB2受体二者的强效激动剂;HU-308用作大麻素激动剂,对CB2受体亚型具有高度选择性。它具有镇痛作用,促进神经干细胞的增殖,通过抑制TNF-α保护肝脏和血管组织免受氧化应激;HU-331是由大麻二酚合成的醌类抗癌药;HU-336是强抗血管生成化合物,它通过直接诱导血管内皮细胞凋亡而抑制血管生成,而不改变促血管生成和抗血管生成细胞因子及它们的受体的表达;HU-345(大麻酚醌类)是能够比其母体化合物大麻酚更强效地抑制主动脉环血管生成的药物。CP 47,497或(C7)-CP47,497是大麻素受体激动剂药物。
本公开还提供生物合成大麻素的方法和使用真核或原核表达系统来生产可用于制造大麻素和大麻素类似物的生物合成酶的方法。酵母以及真核细胞和原核细胞适用于大麻素酸合成酶的克隆和表达,并且包括但不限于大肠杆菌(E coli)、酵母和杆状病毒宿主。因此,本公开提供使用大麻素酸合成酶生产诸如THC和/或CBD的生物合成大麻素的方法,大麻素酸合成酶包括但不限于四氢大麻酚酸(THCA)合成酶和大麻二酚酸(CBDA)合成酶。本公开还提供如本文所公开的透皮和/或局部组合物,其包含例如单独的或者与其他活性剂组合的生物合成CBD。
根据某些实施方案,本文描述的透皮和/或局部组合物用于在患者中治疗和/或预防和/或控制帕金森病的组合物和方法,包括施用例如本文所述的CBD和/或THC。根据某些实施方案,本文描述的透皮和/或局部组合物用于降低帕金森病的严重程度。
根据本文描述的某些实施方案,药物组合物或透皮制剂或局部制剂含有大麻二酚和/或THC-其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、其固溶体、其离子对、其在溶剂中的溶液,单独地或以其组合。更优选地,透皮和局部制剂可以包括大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包覆形式、大麻二酚在甲醇中的溶液,单独地或以其组合。更优选地,透皮和局部制剂可以包括THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其离子对、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、大麻二酚在甲醇中的溶液,单独地或以其组合。
如本文所用,词语活性剂是指活性剂及其衍生物的所有药学上可接受的形式,单独地或以其组合,例如,以下列形式但不限于诸如游离碱、或盐、或异构体、或无定形、或结晶、或共晶、或固溶体、或前药、或类似物、或衍生物、或代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、其离子对。例如,活性剂的游离碱、或其盐、或其异构体、或其无定形形式、或其结晶形式、或其共晶形式、或其固溶体、或其前药、或其类似物、或其衍生物、或其合成形式、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包覆形式。化合物可以是例如以下形式:药学上可接受的盐,诸如酸加成盐或碱盐,或其溶剂化物,包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成,实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成,实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。活性成分可以游离碱的形式或药学上可接受的盐的形式存在。构成本发明一部分的药学上可接受的盐旨在定义但不限于羧酸部分的盐,诸如碱金属盐,如Li、Na和K盐;碱土金属盐,如Ca和Mg盐;诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等的有机碱的盐;铵盐或经取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐,其定义但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。
如本文所用,术语活性剂包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、其离子对,单独地或以其组合。在某些实施方案中,活性剂是高纯度的。在某些实施方案中,活性剂是高纯度的合成物。在某些实施方案中,活性剂是活性剂的高纯度提取物,其包含的浓度等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.75%(w/w)。
在某些实施方案中,活性剂以等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的浓度提供。
在某些实施方案中,活性剂是100%合成的。在某些实施方案中,活性剂具有等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的纯度。在某些实施方案中,活性剂是合成生产的,并且具有等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的纯度。在某些实施方案中,活性剂是活性剂的组合,并且各个活性剂可以合成生产且独立地具有等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的纯度。
在某些实施方案中,活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mg/kg/天。在某些实施方案中,活性试剂从5mg/kg/天至20-25mg/kg/天进行滴定(titrated)并任选地维持10-15天。在某些实施方案中,活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400微克/天。在某些实施方案中,活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg/天。在某些实施方案中,活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400微克。在某些实施方案中,活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的活性剂:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.5%、约2%、约2.5%、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%、约5.5%、约6%、约6.5%、约7%、约7.5%、约8%、约8.5%、约9%、约9.5%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%、约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%和约99.5%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可以包含以下浓度的活性剂:约0.1至约50%、约1至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%、约63.13%、约40%至约64%w/w、约95%至约98%、或约95至约97%。在本公开的示例性制剂中,活性剂将大约占制剂的约1%至约10%、约1%至约9%、约1%至约8%、约1%至约7%、约1%至约6%、约1%至约5%、约0.1重量%至约50重量%、1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。
本公开提供具有提供本文所述病症的治疗的独特益处的组合物和方法,该益处将允许患者或医疗服务人员通过使用诸如添加增量剂量贴剂将剂量滴定至每个患者的最有效剂量。
本公开提供具有通过简单地去除贴剂立即停止药物施用的独特能力的组合物和方法。例如,患者可以从引起不希望的副作用发作的剂量开始。患者或医疗服务人员可以在情况变糟糕之前控制或停止施用(例如,移除贴剂,或用较低剂量贴剂滴定施用),并且还可以显著缩短不希望的体验的时间。
如本文所用的,术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或者游离碱的加成盐。术语活性剂的“药学上可接受的盐”在其范围内包括所有可能的异构体及其混合物,以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药,诸如,例如具有不同于本公开的化合物之一的结构式的化合物,但在施用至对象诸如哺乳动物,特别是人之后,在体内直接或间接转化成本公开的化合物。如本文所用的,术语“透皮递送”是指药物通过皮肤进入体循环中的递送。
适应症
治疗适应症包括以运动和/或非运动紊乱为特征的各种中枢神经系统障碍,运动和/或非运动紊乱可见于神经退行性疾病,诸如但不限于帕金森病(PD)、不宁腿综合征、亨廷顿病和阿尔茨海默病,也可见于神经精神疾病,诸如但不限于精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和药物成瘾。本公开的组合物和方法旨在用于治疗神经退行性疾病和障碍,诸如帕金森病和/或用多巴胺激动剂治疗在治疗上有益的其他病症。
除了神经退行性疾病和障碍外,多巴胺能转换增加在其中可能有益的其他病症是在于心理功能的改善,包括认知的各个方面。它也可能对抑郁患者有积极作用,并且它也可以作为厌食药用于肥胖的治疗以及用于药物成瘾的治疗。它可以改善轻微脑功能失调(MBD)、发作性睡病、注意力缺陷多动障碍以及精神分裂症的潜在的阴性症状、阳性症状和认知症状。
不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)是其他的适应症,其在临床上用多巴胺激动剂治疗。此外,阳痿、勃起功能障碍、SSRI诱导的性功能障碍、卵巢过度刺激综合征(OHSS)和某些垂体肿瘤(催乳素瘤)也可能通过多巴胺激动剂治疗得到改善。多巴胺参与心血管和肾脏系统的调节,因此,肾衰竭和高血压可被认为是本文所公开的组合物和方法的其他适应症。
本公开的组合物和方法可用于其中使用具有副作用的一种或多种多巴胺能剂的任何合适的病症的治疗。病症的实例包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、多巴反应性肌张力障碍、脑瘫、缺血后收缩功能障碍、严重卵巢过度刺激综合征、小儿运动障碍(pediatric movement disorders)和非少尿型肾衰竭。
在不同的实施方案中,组合物和治疗方法针对帕金森病的直接症状而不是多巴胺能剂诱导的副作用的治疗。例如,在不同的实施方案中,治疗方法针对的是由帕金森病直接引起的步态和平衡缺陷的治疗。在不同的实施方案中,尼古丁与任何多巴胺能剂分开施用。在不同的实施方案中,正经受尼古丁治疗的对象不接受多巴胺能剂。在不同的实施方案中,正经受尼古丁治疗的对象不接受左旋多巴、卡比多巴或其组合。
在不同的实施方案中,组合物和治疗方法针对包括帕金森病痴呆(PDD)的治疗、预防或减缓。在其他实施方案中,本公开提供用于治疗帕金森病(PD)中步态和平衡问题的剂型,包括THC和/或CBD的局部施用,如本文所公开的。在用于直接治疗帕金森病症状的不同实施方案中,多巴胺能剂可以被包括或者被排除在治疗方法之外。在不同的实施方案中,左旋多巴和/或卡比多巴可以被包括或者被排除在本文所述方法之外。
在一些实施方案中,本发明提供利用本文所公开的THC和/或CBD的组合物和方法以减少、缓解或消除帕金森病的症状或与帕金森病相关的症状,例如,与多巴胺能剂治疗相关的副作用。在一些实施方案中,本发明提供利用本文所公开的THC和/或CBD的组合物和方法,例如,以减少或消除与多巴胺能剂治疗相关的副作用。在一些实施方案中,如本文所公开的THC和/或CBD减少或消除与多巴胺能剂治疗相关的副作用。多巴胺能剂包括多巴胺前体或多巴胺受体激动剂。多巴胺能剂的实例包括左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡或其组合。
非限制性示例性PD症状包括但不限于(a)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表(UPDRS)第一部分定义的日常生活体验的至少一个非运动方面:认知损害、幻觉和精神病、抑郁情绪、焦虑情绪、情感淡漠、多巴胺调节异常综合征的特征、睡眠问题、日间嗜睡、疼痛、泌尿问题、便秘问题、站立头晕和疲劳;(b)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表第二部分定义的日常生活体验的至少一个运动方面:言语、唾液和流口水、咀嚼和吞咽、进食任务、穿衣、卫生、书写、在床上翻身、震颤、下床、车辆或深椅、行走和平衡、和冻结;(c)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第三部分中鉴定的至少一种运动症状:言语、面部表情、强直、手指敲击、手部运动、手旋前及旋后运动、脚趾敲击、腿部敏捷性、从椅子起身、步态、步态冻结、姿势稳定性、姿势、身体动作迟缓、手姿势性震颤、手部动作性震颤、静止性震颤幅度和静止性震颤的恒定性;(d)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第四部分中确定的至少一种运动并发症:运动障碍花费的时间、运动障碍的功能影响、处于关闭状态的时间、波动的功能影响、运动波动的复杂性和疼痛性关闭状态肌张力障碍;(e)便秘;(f)抑郁;(g)认知损害;(h)短期或长期记忆损害;(i)专注损害;(j)协调损害;(k)活动损害;(l)言语损害;(m)精神错乱;(n)睡眠问题、睡眠障碍或睡眠紊乱;(o)昼夜节律功能障碍;(p)幻觉;(q)疲劳;(r)REM干扰睡眠;(s)REM行为障碍;(t)勃起功能障碍;(u)姿势性低血压;(v)血压或直立性低血压的矫正;(w)夜间高血压;(x)温度调节;(y)呼吸或呼吸暂停的改善;(z)心脏传导缺陷的矫正;(aa)疼痛的缓解;(bb)尿失禁、或膀胱感觉和排尿的恢复;(cc)情绪起伏;(dd)情感淡漠;(ee)夜尿症的控制;(ff)神经退行性疾病;(gg)焦虑;(hh)提高说话能力,包括公开说话能力;和/或(ii)帕金森病痴呆症。在一些实施方案中,(a)睡眠障碍或睡眠紊乱包括入睡延迟、睡眠碎片化、REM行为障碍、包括打鼾和呼吸暂停的睡眠呼吸障碍、日间嗜睡、微睡眠发作、发作性睡病、幻觉或其任意组合;(b)REM行为障碍包括生动的梦境、噩梦以及在睡眠期间通过说话或尖叫、烦躁不安或扭动手臂或腿来表演梦境;或(c)幻觉包括视觉的、听觉的、触觉的、味觉的或嗅觉得幻觉。
在实施方案中,待治疗、预防和/或减缓的PD症状是睡眠问题、睡眠障碍、睡眠紊乱、昼夜节律功能障碍、REM干扰睡眠或REM行为障碍,(a)治疗睡眠问题、睡眠障碍、睡眠紊乱可以预防或延迟PD的发作和/或进展;(b)睡眠问题、睡眠障碍或睡眠紊乱可以包括入睡延迟、睡眠碎片化、REM-行为障碍、包括打鼾和呼吸暂停的睡眠呼吸障碍、日间嗜睡、微睡眠发作、发作性睡病、幻觉或其任何组合;(c)REM-行为障碍可能包括生动的梦境、噩梦以及在睡眠期间通过说话或尖叫、坐立不安或扭动手臂或腿来表演梦境;(d)该方法可以导致对象睡眠模式的积极变化;(e)该方法可以导致对象睡眠模式的积极变化,其中积极变化可以定义为:(i)获得的睡眠总量增加约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%,约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、和约100%;和/或(ii)夜间觉醒次数减少百分比选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、95%、或约100%;和/或(f)由于该方法,对象可以获得医疗当局为对象年龄组推荐的总睡眠小时数。
在待治疗、预防和/或减缓的PD症状是幻觉的实施方案中,(a)幻觉可以包括视觉的、听觉的、触觉的、味觉的或嗅觉的幻觉;(b)治疗幻觉可以预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;(c)该方法导致对象幻觉的数量或严重程度降低;(d)该方法可以导致对象幻觉的数量或严重程度降低,幻觉的数量或严重程度的降低可以定义为选自由以下组成的组的幻觉的发生或严重程度的减少:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%;和/或(e)该方法可以导致对象无幻觉。
在待治疗、预防和/或减缓的PD症状是抑郁的实施方案中,(a)治疗抑郁可以预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;(b)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,该方法可以导致对象的抑郁改善;(c)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,该方法可以导致对象的抑郁改善,并且改善可以在于选自由以下组成的组的一个或多个抑郁特征:情绪,行为,身体功能,诸如进食、睡眠、能量和性活动,和/或悲伤或情感淡漠;和/或(d)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表来测量,该方法可以导致对象的抑郁改善,并且在治疗后对象体验的改善可以是约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95或约100%。
在待治疗、预防和/或减缓的PD症状是认知损害的实施方案中,(a)治疗认知损害可以预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;(b)如通过医学上认可的技术所测量的,在施用药物组合物后在限定的时间段内认知损害的进展或发作可以减慢、停止或逆转,其;和/或(c)如通过医学上认可的技术所测量的,药物组合物的施用可以对认知损害产生积极影响;(d)如通过医学上认可的技术所测量的,药物组合物的固定递增剂量施用可以对认知损害产生积极影响,并且对认知能力下降的积极影响和/或认知能力下降的进展可以通过选自由以下组成的组中的一种或多种技术来定量或定性地测量:简易精神状态检查表(MMSE)、简易认知测试、和选自Cantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision或自动神经心理学评估指标的计算机测试;和/或(e)如同过医学上认可的技术所测量的,认知损害的进展或发作被减慢、停止或逆转约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%。
在待治疗、预防和/或减缓的PD症状是便秘的实施方案中,(a)治疗便秘可以预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;(b)药物组合物的施用可以引起对象排便;(c)该方法可以导致对象的排便频率的增加;(d)该方法可以导致对象的排便频率增加,并且排便频率的增加可以定义为:(i)每周排便次数增加约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%;和/或(ii)每次连续排便之间的时间量的减少百分比选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;(e)由于该方法,对象可以具有医疗当局为对象年龄组推荐的排便频率。
在待治疗、预防和/或减缓的PD症状是与PD相关的神经退行性疾病的实施方案中,(a)治疗神经退行性疾病可以预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;(b)该方法可以导致对象的神经退行性疾病的进展和/或发作得到治疗、预防和/或延迟;(c)如通过医学上认可的技术所测量的,在施用药物组合物后在限定的时间段内神经退行性疾病的进展或发作可以减慢、止或逆转;和/或(d)如通过医学上认可的技术所测量的,药物组合物的施用可以对神经退行性疾病产生积极影响。在进一步的实施方案中,(a)神经退行性疾病的积极影响和/或进展可以通过选自由以下组成的组中的一种或多种技术来定量或定性地测量:脑电图(EEG)、神经成像、功能性MRI、结构MRI、弥散张量成像(DTI)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的试剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、区域组织丢失的体积分析、异常蛋白沉积的特异性成像标志物、多模态成像和生物标志物分析;和/或(b)如通过医学上认可的技术所测量的,神经退行性疾病的进展或发作可以减慢、停止或逆转约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%。
本公开涵盖本文公开的化合物和方法用于治疗本文公开的疾病、症状和障碍的用途。
附加活性剂
如本文所用的,化合物、治疗剂或已知药物与本发明组合的术语“组合施用”是指在已知药物和/或组合都具有治疗效果时药物和一种或多种化合物的施用。在一些情况下,这种治疗效果会是协同作用的。这种伴随施用可以涉及相对于本发明的组合物和/或组合的施用同时地(即,在同一时间)、先于或之后施用药物。本领域普通技术人员将不难确定本发明具体药物施用的合适时间、顺序和剂量。
此外,活性成分在适用的情况下可以以一种基本光学纯对映异构体的形式、或者作为对映异构体或其多晶型的混合物的形式存在。
活性成分可包含以下治疗类别中的一种或多种,但不限于多巴胺能剂。
在一个方面中,本发明提供减少或消除多巴胺能剂作用的组合物和方法。在一些实施方案中,组合物和方法保留或增强多巴胺能剂的期望作用,例如,抗帕金森病作用。本发明的方法和组合物适用于期望减少一种或多种副作用的任何多巴胺能剂。在一些实施方案中,本发明的组合物和方法利用多巴胺前体。在一些实施方案中,本发明的组合物和方法利用多巴胺激动剂。在一些实施方案中,所述多巴胺能剂是左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡或其组合。在一些实施方案中,所述多巴胺能剂是左旋多巴。在一些实施方案中,本公开的组合物和方法将本领域中使用的一种或多种药剂与多巴胺药剂治疗组合地利用以达到治疗效果。例如,在一个示例性实施方案中,本发明的组合物和方法将左旋多巴与诸如卡比多巴的药剂组合地利用,卡比多巴阻止血液中左旋多巴转化为多巴胺。在另一个示例性实施方案中,本发明的组合物和方法将左旋多巴与COMT抑制剂(诸如,恩他卡朋)组合地利用。在另一个示例性实施方案中,本发明的组合物和方法将左旋多巴与单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂(诸如,司来吉兰)组合地利用。在又一个示例性实施方案中,本发明的组合物和方法将左旋多巴与金刚烷胺组合地利用。
左旋多巴,芳香族氨基酸,是白色结晶化合物,微溶于水,分子量为197.2。它被命名为L-3,4-二羟基苯丙氨酸(S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸。其结构式为
左旋多巴用于治疗帕金森病。帕金森病是影响骨骼肌系统的移动性和控制的锥体束外神经系统的进行性神经退行性疾病。其特征包括静止性震颤、强直和动作迟缓的运动。目前的证据表明,帕金森病的症状与纹状体中多巴胺的消耗有关。施用多巴胺对治疗帕金森病无效,显然是因为它不穿过血脑屏障。然而,左旋多巴,多巴胺的代谢前体,确实穿过血脑屏障,并且可能在大脑中转化为多巴胺。这被认为是左旋多巴缓解帕金森病症状的机制。
然而,虽然最初非常有效,但左旋多巴的长期治疗会引起多种并发症。左旋多巴治疗可能引起恶心、呕吐、非自主运动(例如运动障碍)、精神紊乱、抑郁、晕厥和幻觉。
副作用
多巴胺能剂的主要不良反应包括头痛、腹泻、高血压、恶心、呕吐、非自主运动(例如,运动障碍)、精神紊乱、抑郁、晕厥、幻觉和肾功能异常。
本公开提供利用本文所公开的THC和/或CBD的组合物和方法,其减少或消除与多巴胺能剂治疗相关的副作用。在一些实施方案中,本公开提供利用本文所公开的THC和/或CBD的组合物和方法,其减少或消除与多巴胺能剂治疗相关的运动障碍。
药物组合物
根据本文所述的某些实施方案,药物组合物或透皮制剂和/或局部制剂含有活性剂,诸如大麻素,以及这些化合物的衍生物。更优选地,透皮和/或局部制剂可包括活性剂,诸如CBD和/或THC,以及这些化合物的衍生物。
本公开的一个实施方案可以是透皮药物递送系统,其可以包括而不受任何限制于透皮制剂、透皮贴剂、微针、离子电渗疗法、定量透皮喷雾剂、定量透皮凝胶、透皮气雾剂、透皮成膜制剂。
透皮制剂包括液体,例如而不受任何限制于如溶液、悬浮液、分散体、乳剂。透皮制剂包括半固体,例如而不受任何限制于如凝胶、软膏、乳剂、乳膏、悬浮液、糊剂、洗剂、香膏。液体制剂和/或凝胶制剂并入在透皮贴剂、定量透皮系统、小药囊(sachet)等中。透皮制剂包括基质贴剂而不受任何限制于如粘性基质贴剂、含药黏合剂贴剂、非黏合剂基质贴剂、透皮基质制剂,其中含药黏合剂基质贴剂是优选的。其他透皮制剂包括透皮凝胶、透皮定量喷雾剂、透皮定量气雾剂、透皮成膜制剂、微针。
不受任何限制地,透皮贴剂可以包括本领域阐明的所有透皮药物递送系统,优选但不限于多层透皮基质系统、储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微储库贴剂、黏合剂系统、透皮应用胶带和其他。
在本公开的某些实施方案中,透皮贴剂包含透皮制剂,该透皮制剂含有被包含在储库或基质中的活性剂诸如CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物,和允许透皮贴剂粘附到皮肤上的黏合剂,允许活性剂诸如CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物从透皮贴剂穿过患者的皮肤。透皮递送系统可以是闭塞的(occlusive)、半闭塞的或非闭塞的,并且可以是黏合性的或非黏合性的。
包含诸如CBD和/或THC和这些化合物的衍生物的活性剂的透皮制剂可并入贴剂内,而贴剂可局部应用于皮肤表面。贴剂可以留在对象上任何合适的时间段。
在一些实施方案中,透皮贴剂在预定时间段内提供透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。在一些实施方案中,预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。
在又一个实施方案中,本文所述的透皮贴剂在预定时间段内提供患者对透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。在一些实施方案中,预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时,7天,8-13天,2周或15天。
在又一个实施方案中,本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。在一些实施方案中,预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。
在又一个实施方案中,本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在一些实施方案中,预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、两周或15天。
在又一个实施方案中,本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中允许活性成分剂量的变化性减小。在一些实施例中,预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。
在又一个实施方案中,本文所述的药物组合物在预定时间段内在患者中提供在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在本文公开的示例性实施方案中,所述药物组合物提供选自而不受任何限制于以下的活性剂血清水平:例如,约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL、约5μg/mL及其范围。在一方面,药物组合物提供0.01ng/mL-400ng/mL范围内的活性剂血清水平。在另一方面,透皮贴剂提供0.01ng/mL-100ng/mL范围内的活性剂血清水平。在又一方面,药物组合物提供0.01-1ng/mL至1-100ng/mL至100-500ng/mL至500-1000ng/mL至1000-5000ng/mL范围内的活性剂血清水平。
在又一个实施方案中,本文所述的药物组合物在预定时间段内在患者中提供在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在本文公开的示例性实施方案中,药物组合物提供选自而不受任何限制于以下的活性剂血清水平:例如,约0.01微克/mL、约0.02微克/mL、约0.05微克/mL、约0.1微克/mL、约0.2微克/mL、约0.5微克/mL、约1微克/mL、约2微克/mL、约5微克/mL、约10微克/mL、约20微克/mL、约50微克/mL、约100微克/mL、约200微克/mL、约500微克/mL、约1毫克/mL、约2毫克/mL、约5毫克/mL及其范围。在一方面,药物组合物提供0.01微克/mL-400微克/mL范围内的活性剂血清水平。在另一方面,药物组合物提供0.01微克/mL-100微克/mL范围内的活性剂血清水平。在又一方面,药物组合物提供0.01-1微克/mL至1-100微克/mL至100-500微克/mL至500-1000微克/mL至1000-5000微克/mL范围内的活性剂血清水平。
本领域阐明的局部制剂包括,例如而不受任何限制于:半固体,例如软膏、乳膏、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、香膏、凝胶、洗剂、摩丝。液体,诸如溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散体、纳米分散体等。喷雾剂、气雾剂、乳浆剂等。包含诸如CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的局部制剂可以局部应用于皮肤表面以用于该CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的局部递送。
本公开的一个实施方案可以是局部药物递送系统,其可以包括而不受任何限制于局部贴剂、局部制剂、定量局部喷雾剂、局部成膜制剂、局部含药黏合剂贴剂、局部基质贴剂、局部气雾剂、定量局部凝胶。
多层聚合物药物基质系统:例如,考虑透皮药物递送系统,其中活性物质基质使用水溶性聚合物构建,然后将其涂覆在黏合剂层上。另外,活性物质储库可以制备成聚合物基质。此外,活性物质储库可以通过活性物质可渗透膜片(membrane)限制在透皮药物递送系统的面向皮肤的一侧,并且通过活性物质不可渗透层和黏合剂层限制在皮肤的相对侧。
本公开提供包括含有为双层或多层的活性物质基质的区域的活性物质基质的透皮药物递送系统其。在另一个实施方案中,活性物质CBD/PSI在最简单的情况下粗糙地、胶状地或分子地分散在基础聚合物的溶液或熔体中。在进一步的透皮药物递送系统制造技术中,CBD/PSI是过饱和溶液、纳米乳剂或纳米混悬液、无定形、结晶、共晶、涂覆有碱性聚合物或使用热熔挤出工艺溶解在聚合物中的形式。
本公开还包括这样的实施方案,其中CBD/PSI基质具有两层或多层结构,也称为多层合含药黏合剂贴剂。例如,各种基质层可含有由上述聚合物构成的聚合物。在这种情况下,基质层在聚合物或压敏或热熔聚合物组成、CBD/PSI浓度、不同的渗透促进剂或增溶剂方面彼此不同。在单个背衬膜下的两个不同的含药黏合剂层或多个含药黏合剂层之间可以使用半渗透膜片来将层分开。术语聚合物膜包括但不限于压敏黏合剂和/或非粘附性聚合物。
在一个方面,本公开还提供包含CBD/PSI和聚合物载剂系统的聚合物基质制剂。载剂系统可以包括溶剂(例如增溶剂)、渗透性增强赋形剂和聚合物或胶凝剂或增稠剂,如果需要,用于pH调节的酸或碱。
预处理:为了药物渗透增强已使用多种方法打开角质层的屏障特性。使用化学促渗透剂进行预处理是所采用的技术之一。预处理具有可逆地调节皮肤的最外层并促进药物摄取的潜力。促渗透剂组合作用于脂质和蛋白质区域或者单独作用于各个区域。
促渗透剂可以并入到本文描述的制剂中(例如,透皮药物递送系统,其包括含药黏合剂层和分开的黏合剂层和含有药的层),然而,它会导致成分内的一些不相容或相互作用。因此,本公开提供关于在应用贴剂之前用一些促渗透剂或促渗透剂的组合制备/预处理皮肤的增强皮肤渗透的替代方法。
本文中描述的预处理应用包括在应用预计为贴剂的含有药的产品之前将凝胶/喷雾/溶液/润湿剂/浸泡的棉签/浸泡的棉球/浸泡的纱布应用到皮肤上。然而,应当理解,预处理组合物可以包括另一种局部剂型、溶液凝胶、乳膏等。例如,预处理组合物可以是其自身的独立贴剂,诸如CuradMediplast、40%水杨酸贴剂、或包括诸如丙烯酸、硅酮或PIB黏合剂或其组合的非挥发性成分的安慰剂贴剂,并任选地添加皮肤渗透促进剂以促进活性药物成分通过皮肤的递送。
本公开提供预处理组合物,其中促渗透剂以作为溶液、凝胶、乳膏、喷雾剂、润湿剂、浸泡过的棉球和纱布的局部剂型的形式并入。在又一个实施方案中,优选但不限于凝胶的预处理组合物可以并入储库贴剂中。
局部制剂,包括液体,例如而不受任何限制于如溶液、悬浮液、分散体、乳剂。局部制剂包括半固体,例如而不受任何限制于如凝胶、软膏、乳剂、乳膏、悬浮液、糊剂、洗剂、香膏。液体制剂和/或凝胶制剂并入,而不受任何限制于,局部贴剂、定量局部系统、小药囊等。局部制剂,其包括聚合物基质贴剂,不受任何限制地如黏合剂基质贴剂、非黏合剂基质、含药黏合剂基质贴剂,优选作为含药黏合剂基质的局部基质制剂。其他局部制剂包括诸如但不限于局部凝胶、定量局部喷雾剂、定量局部气雾剂、局部成膜制剂。
不受任何限制地,局部贴剂可以包括本领域阐明的所有局部药物递送系统,优选但不限于多层透皮基质系统、储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微储库贴剂、黏合剂系统、局部应用胶带和其他。
在本公开的某些实施方案中,局部贴剂包括局部制剂,该局部制剂含有被包含在储库或基质中的诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的活性剂,和允许局部贴剂粘附到皮肤上的黏合剂,允许活性剂诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物从局部贴剂进入到患者的皮肤。透皮递送系统可以是封闭的、半封闭的或非封闭的,并且可以是黏合性的或非黏合性的。
包括活性剂诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的局部制剂可并入贴剂内,而贴剂可局部应用于皮肤表面。贴剂可以留在对象上任何合适的时间段。
本公开的一些实施方案的透皮制剂和/或局部制剂可以包括有效量的载体或成分,单独地或以其组合,而不受任何限制于以下载体或成分,诸如溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、黏合剂聚合物可生物降解聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、表面活性剂、挥发性化学物质、抗氧化剂、氧化剂、螯合剂、络合剂、稀释剂、膨胀剂、赋形剂、制备贴剂的材料、制备基质贴剂的材料、制备储库贴剂的材料等。
活性剂可以溶解、悬浮、分散或均匀地混合在上述单一载体、载体混合物和载体的组合中。诸如CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的两种或更多种药物的任何组合可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体的组合中。
诸如CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物单独地或以其组合的期望的最佳透皮和/或局部制剂可以包含而不受任何限制于实施例1至实施例12所述的以下载体,单独地或以其组合。根据某些实施方案,本文描述的透皮和/或局部组合物用于治疗和/或预防和/或控制例如帕金森病和与帕金森病相关的症状。
包装/治疗试剂盒
本公开提供用于方便且有效地执行根据本公开的方法的试剂盒。这种试剂盒可以适用于递送固体口服形式,诸如片剂或胶囊。这种试剂盒可以包括若干单位剂量。这种试剂盒可以包括含有按其预期用途顺序排列的剂量的装置。含有按其预期用途顺序的剂量的装置的实例是卡片。这种试剂盒的实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装行业中是众所周知的,并且广泛用于包装单位剂型。如果需要,泡罩可以是儿童安全泡罩的形式,即儿童难以打开但成人可以很容易地打开的泡罩。如果需要,可以提供记忆辅助,例如以数字、字母或其他标记的形式,或带有日历特征和/或日历插件,标明治疗日程表中可以施用剂量的日期和一天的时段,诸如,例如,AM剂量与“中午”和PM剂量包装在一起,或将AM剂量与PM剂量包装在一起。可替代地,可以包括与活性剂量相似或不同形式的安慰剂剂量、或维生素或膳食补充剂。
本公开提供组合物,包括包含如上所述的成分的组合(包括本发明的药物的多成分组合)的制备、制剂和/或试剂盒,其可用作治疗、预防或改善本发明中提供的病症、状态和疾病的疗法。在一个方面,成分的组合的各个成员在分开的包装、试剂盒或容器中制造;或者,成分的组合的全部或子集在分开的包装或容器中制造。在替代的方面,包装、试剂盒或容器包括泡罩包装、翻盖(clamshell)、托盘、收缩包装和诸如此类。
在一方面,包装、试剂盒或容器包括“泡罩包装”(blister package)(也称为泡罩包装(blister packs)或气泡包装)。在一方面,泡罩包装由两个或多个分开的隔室组成。该泡罩包装由两个分开的材料元件构成:成型为产品形状的透明塑料腔及其泡罩板背衬。然后将这两个元件通过热封工艺连接在一起,这允许产品得以悬挂或展示。“泡罩包装”的示例类型包括:面封泡罩包装(Face seal blister packages)、成组泡罩包装(gang runblister packages)、模拟泡罩包装(mock blister packages)、交互式泡罩包装(interactive blister packages)、滑动泡罩包装(slide blister packages)。
泡罩包装、翻盖或托盘是用于商品的包装形式;因此,本发明提供包含本发明组合物(例如,活性成分的组合(本发明药物的多成分组合))的泡罩包装、翻盖或托盘。泡罩包装、翻盖或托盘可以设计为不可重新关闭,因此使用者可以判断包装是否已经打开过。它们用于包装销售商品,其中产品篡改是一个考虑因素,诸如本发明的药剂。在一个方面,本发明的泡罩包装包括模制的PVC基底,具有凸起的区域(“泡罩”)以容纳包含本发明组合的片剂、丸剂等,由箔层压板覆盖。片剂、丸剂等通过向后剥开箔背衬或推动泡罩使片剂打破箔而从包装取出。在一方面,泡罩包装的特殊形式是条形包装。
在一方面,泡罩包装还包括包装的方法,其中包含本公开成分组合的组合物容纳在卡片和透明PVC之间。PVC可以是透明的,因此可以容易地看到和检查物品(贴剂、丸剂、片剂、凝胶片等);并且在一个方面,可以在模具周围真空成型,这样它就可以紧紧地容纳物品,并在购买后有打开的空间。在一方面,卡片颜色鲜艳,并且根据内部物品(贴剂、丸剂、片剂、凝胶片等)进行设计,且使用放置有黏合剂的预成型标签将PVC固定在卡片上。黏合剂可以足够强以使得包装可以挂在挂钩上,但又足够弱以使得这样人们就可以撕开连接并获取物品。有时对于大型物品或多个封闭的贴剂、丸剂、片剂、凝胶片等,卡片具有用于获取的穿孔窗口。在一个方面,使用例如用于本发明的诸如丸剂、片剂、凝胶片等的物品的更安全的泡罩包装,并且它们可以包括在边缘啮合在一起的两个真空成型PVC片材,里面有信息卡片。
在一个方面,泡罩包装包括至少两个组件(例如,是本发明药物的多成分组合):存放产品(例如,本发明的组合)的热成型“泡罩”,以及“泡罩卡片”,其为在正面上有黏合剂涂层的印刷卡片。在组装过程中,最常见由PVC制成的泡罩组件使用泡罩机连附到泡罩卡片上。传统的泡罩包装也可以密封。
如本文所讨论的,本发明的制造产品可以包括将本发明的治疗药物组合单独地或组合地包装成“泡罩包装”或多个小包(packettes),包括作为有盖的泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡片或包(packets)、或收缩包裹材料。
在一个方面,本发明的任何制造产品,包括试剂盒或泡罩包装,包括记忆辅助工具,以帮助提醒患者何时以及如何服用本发明的药剂。
治疗试剂盒可以构造成本领域普通技术人员所熟悉的各种形式。试剂盒包括用于根据每日方案施用的至少一个单位剂量的活性物质,以及用于容纳单位剂量的装置。例如,治疗试剂盒可以构建为施用每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天多次施用或其他给药方案。试剂盒包括用于每日施用本发明药剂的装置。在一个实施方案中,试剂盒包括约1至约4个单位剂量。
在一个实施方案中,用于容纳单位剂量的装置是卡片,包括例如能够折叠的卡片。该卡片在本文中将称为主卡片,或替代地称为首要卡片或第一卡片,以将其区别于另外的可选卡片、宣传单(circulars)或可能与试剂盒关联的其他此类材料。这张主卡片可以用简单折痕或者替代地用双折痕来折叠,以展示书脊,类似于合上书的书脊。主卡片可以包括可打印的表面,即可以在其上打印产品名称、合适的施用指示、产品信息、示图、标识、记忆辅助工具、日历特征等的表面。主卡片可以包括用于容纳所述单位剂量或标明用于一天中不同时间的不同剂量的装置,以及用于施用所述单位剂量或剂量的记忆辅助工具。主卡片,特别是如果它由两个或多个层压纸板表面制备,可以包括狭缝或口袋,例如在折叠卡片的内纸板表面之一中。狭缝或口袋可用于容纳可移动的次要卡片,即第二张卡片或插入卡片,它不是永久连附或固定在主卡片上。
记忆辅助可以包括一周每一天的列表,即星期日、星期一、星期二、星期三、星期四、星期五和星期六,并具有合适的空间供患者选择并在卡片上标示一周中的施用治疗的优选日期。记忆辅助可以包括一天中的时间列表,具有合适的空间供患者选择并在卡片上标示一天中施用治疗的优选时间(例如:上午、下午、中午)。记忆辅助还可以包括具有合适压敏黏合剂的可移除贴纸,以便于轻松移除和重新固定到所期望的表面,例如日历或日计划(dayminder)。可移除贴纸可以位于主卡片上,或者可以位于次要卡片上,次要卡片经构造使其可以容易地插入主卡片的可选狭缝中和从中取出。此外,可选的狭缝可以包含另外的患者信息和其他宣传单。
用于容纳所述单位剂量的其他装置可以包括瓶子和小瓶,其中瓶子或小瓶包括记忆辅助,诸如用于施用所述单位剂量或剂量的印刷标签。标签还可以包含用于放置在日历或日计划上的可移除提醒贴纸,以进一步帮助患者记住何时服用剂量或者何时已经服用剂量。
下面将参照实施例更详细地举例说明本发明,但应当理解,本发明不被视为仅限于此。
实施例
实施例1
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包括本领域技术人员已知的溶剂,单独地或以其组合,而不受任何限制于以下:如醇C1-C20,诸如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等),多元醇,二醇,诸如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等),二醇衍生物,吡咯烷酮,诸如但不限于(N甲基2-吡咯烷酮、2吡咯烷酮等),亚砜类,诸如但不限于(二甲基亚砜、癸基甲基亚砜(decymethylsulfoxide)等),二甲基异山梨醇,矿物油,植物油,水,极性溶剂,半极性溶剂,非极性溶剂,可用于制造基质贴剂的挥发性化学物质,诸如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA),酸类,诸如但不限于醋酸、乳酸、乙酰丙酸,碱以及其他。更优选在0.01%-95%w/w或w/v的范围。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的溶剂:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%,约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约30-99%、约35%至95%、约40%至约90%w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中,溶剂将占制剂的约1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。
实施例2
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂,单独地或以其组合,而不受任何限制于以下:如天然聚合物,多糖及其衍生物,诸如但不限于(琼脂、海藻酸及其衍生物、决明子(cassia tora)、胶原蛋白、明胶、结冷胶(gellum gum)、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄芪胶、黄原胶、柯伯胶(gum copal)、壳聚糖、树脂等),半合成聚合物及其衍生物,诸如但不受任何限制于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等),合成聚合物及其衍生物,诸如但不受任何限制于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波940、卡波934、卡波971p NF),聚乙烯、及其共聚物,粘土,诸如但不限于(硅酸盐、膨润土),二氧化硅,聚乙烯醇,丙烯酸类聚合物(eudragit),丙烯酸酯,聚丙烯酸酯共聚物,聚丙烯酰胺,聚乙烯基吡咯烷酮均聚物和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物,诸如但不限于(PVP、Kollidon30、泊洛沙姆),异丁烯,乙基乙酸乙烯酯共聚物,天然橡胶,合成橡胶,压敏黏合剂,诸如硅酮聚合物诸如但不限于(bio psa 4302、bio-psa 4501、bio-psa 4202等),丙烯酸压敏黏合剂,诸如但不限于(duro-tak 87-2156、duro-tak 387-2287等),聚异丁烯,诸如但不限于(低分子量聚异丁烯、中分子量聚异丁烯、聚异丁烯35000mw等),丙烯酸共聚物,橡胶基黏合剂,热熔黏合剂,苯乙烯-丁二烯共聚物,膨润土,所有的水和/或有机溶剂可溶胀聚合物等。更优选在0.1%-70%w/w或w/v的范围。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约1-20%、约5%-25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%和约40%至约64%w/w的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂。在本公开的示例性制剂中,胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂将占制剂的约1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。
实施例3
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的促渗透剂或渗透促进剂,单独地或以其组合,而不受任何限制于以下:诸如亚砜和类似的化学物质,诸如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等),1,3-丁二醇,氮酮,吡咯烷酮,诸如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等),酯,脂肪酸酯,诸如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯等),脂肪酸,诸如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等),醇,脂肪醇和二醇,诸如但不限于(油醇、萘酚、十二醇、丙二醇、甘油等),醚醇,诸如但不限于(二乙二醇单乙醚),尿素,甘油三酯,诸如但不限于三乙酸甘油酯,聚氧乙烯脂肪醇醚,聚氧乙烯脂肪酸酯,脂肪醇的酯,精油,表面活性剂类型的增强剂,诸如但不限于(brij、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨酯),萜烯,萜类化合物和在“Percutaneous PenetrationEnhancers”(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005.Nov,CRC press)一书中提到的所有促渗透剂或渗透促进剂。更优选在0.01%-95%w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的渗透促进剂:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%,约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约1-20%、约5%-25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%和约40%至约64%w/w的促渗透剂或渗透促进剂。在本公开的示例性制剂中,渗透促进剂将占制剂的约1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。
实施例4
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包含本领域技术人员已知的增塑剂,单独地或以其组合,而不受任何限制于以下:如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、皮脂酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、三乙酸甘油酯、油酸酯和“Handbook ofPlasticizers”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)一书中提及的可用于透皮药物递送系统的所有增塑剂。更优选在0.01%-95%w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的增塑剂:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%,约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%和约40%至约64%w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中,增塑剂将占制剂的约1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。
实施例5
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物或化学物质,单独地或以其组合,而不受任何限制于:如矿脂、羊毛脂、矿物油、二甲基硅油、氧化锌、甘油、丙二醇和其他。更优选在0.01%-95%w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%、和约40%至约64%w/w的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物或化学物质。在本公开的示例性制剂中,润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似的化合物或化学物质将占制剂的约1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。
实施例6
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学物质,单独地或以其组合,而不受任何限制于以下:如聚山梨酯(例如,),诸如但不限于(聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80等),司盘,诸如但不限于(司盘80、司盘20等),表面活性剂,诸如(阴离子型、阳离子型、非离子型和两性型),丙二醇单辛酸酯I型、丙二醇单辛酸酯II型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯II型、亚油酰基聚氧-6甘油酯、油酰基聚氧1-6甘油酯、月桂酰基聚氧-6甘油酯、油酸乙酯、聚甘油-3-二油酸酯、二甘醇单乙醚、丙二醇单月桂酸酯I型、聚甘油-3-二油酸酯、辛酰己酰聚氧-8-甘油酯等,环糊精,/>(辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯EP,辛酰己酰聚氧-8-甘油酯NF),和其他。更优选在0.01%-95%w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学物质:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%和约40%至约64%w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学物质。在本公开的示例性制剂中,增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似的化合物或化学物质将占制剂的约1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。
实施例7
可以使用不同的技术和成分来增加制剂中高纯度的CBD的稳定性和/或溶解度,诸如而不受任何限制于包覆、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冷冻干燥、螯合剂、络合剂等。
实施例8
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含有助于将制剂的适当pH保持在优选4.0-8的范围内的本领域技术人员已知的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物,单独地或以其组合地,而不受任何限制于以下:诸如磷酸盐缓冲液,乙酸盐缓冲液,柠檬酸盐缓冲液等,酸,诸如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、插烯羧酸(vinylogous carboxylic acids)和其他),碱,诸如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选在0.01%-30%w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂及类似化合物:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、制剂的约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%、和约40%至约64%w/w的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂及类似化合物。在本公开的示例性制剂中,辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物将占制剂的约1重量%至75重量%,优选2重量%至30重量%,更优选5重量%至20重量%。在某些实施方案中,制剂的pH值保持在约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5或约8.0。在某些实施方案中,制剂的pH值保持在约4.0至约8.0、约4.5至约7.5或约5.0至约7.0的范围。
实施例9
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含有助于获得稳定制剂的本领域技术人员已知的抗氧化剂,诸如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT),氧化剂,稳定剂,脱色剂,防腐剂和类似化合物或化学物质可以单独地或以其组合使用而不受任何限制。更优选在0.01%-50%w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含以下浓度的抗氧化剂:制剂的约0.01%、约0.02%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约75%、约75%和约80%。在示例性实施方案中,本公开的制剂可包含浓度为约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、约35%至约65%和约40%至约64%w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中,抗氧化剂将占制剂的约1wt%-75wt%,优选2wt%-30wt%,更优选5wt%至20wt%。
实施例10
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以配制于本领域技术人员已知的软膏和/或乳膏基料中。
实施例11
以本领域技术人员已知的贴剂形式,例如,诸如但不限于储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂、透皮膜来制造本公开的透皮递送系统的材料可以包括诸如但不限于聚合物、共聚物、衍生物、背衬膜、释放膜片、离型衬里等,单独地或以其组合。压敏黏合剂(诸如但不限于硅酮聚合物、橡胶基黏合剂、丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔性黏合剂、聚丁烯等),背衬膜(诸如但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝膜、聚乙烯等),离型膜片(诸如但不限于微孔聚乙烯膜片、微孔聚丙烯膜片、速率控制乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜片等),离型衬里(诸如但不限于硅化聚酯膜、氟聚合物涂覆的聚酯膜、聚酯膜、硅化聚乙烯对苯二甲酸酯膜等)、胶带等。
本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以递送至少治疗有效剂量的高纯度CBD。用于治疗和/或预防帕金森病需要人血浆中治疗有效的高纯度CBD,单独地或以其组合。治疗有效的高纯度CBD剂量是指治疗和/或预防帕金森病所需的人血浆中的治疗浓度。此外,透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统中高纯度CBD的精确治疗有效剂量可以由本领域技术人员基于诸如但不限于患者的病症等因素来确定。透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统将有不同的剂量强度和贴剂尺寸,以便根据患者的要求达到最佳治疗结果。
在又一个实施方案中,本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可递送至少治疗有效剂量的高纯度CBD。治疗有效的高纯度CBD是指在患者中治疗和/或预防和/或控制帕金森病所需的人血浆中高纯度CBD的治疗浓度。
高纯度CBD的透皮制剂或透皮贴剂优选但不限于可以以下任何剂量方案应用于皮肤表面,诸如一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至13天一次、两周一次、15天一次。
实施例12
含药黏合剂基质贴剂的示例制剂
成分 | %W/W |
活性成分(THC和/或CBD) | 0.5%-30% |
溶剂 | 2%-30% |
渗透促进剂 | 2%-30% |
压敏黏合剂聚合物 | 20%-80% |
聚合物 | 1%-10% |
含药黏合剂基质贴剂的示例制剂
成分 | %W/W |
活性成分(THC和/或CBD) | 1%-30% |
溶剂 | 2%-30% |
渗透促进剂 | 2%-30% |
压敏黏合剂聚合物 | 20%-80% |
实施例13
通过混合如表1所示的成分来制备用于透皮递送的合成δ-9-thc(THC)和大麻二酚(CBD)制剂(制剂第001、002、003、004和005号):
表1:透皮合成大麻二酚制剂
缩写:THCH=δ-9-THC;CBD=大麻二酚;NMP:N-甲基吡咯烷酮。
将表1中的所有组分,除CBD和THC外,混合在一起搅拌18小时。接下来,将CBD和THC加入赋形剂混合物中以制备最终的透皮制剂。
然后对制备的透皮制剂进行如下通量测量测试。在-80℃储存的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻,并在用于研究之前目测检查缺陷。然后使用标准的Franz扩散池测量透皮通量,该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的分开的水夹套圆柱形受体隔室构成。将人尸体皮肤夹在两个隔室之间,真皮侧面向受体隔室。用如上所述制备的透皮CBD和THC制剂填充供给隔室。用受体介质填充受体隔室,保持恒温,并不断搅拌以当CBD和THC扩散通过皮肤并进入受体隔室时收集CBD和THC。重要的是确认受体流体始终与皮肤接触。受体隔室以24小时的间隔进行清空用于分析CBD和THC,并用新鲜的受体溶液替换。为了维持受体隔室中的渗入条件,重要的是使受体隔室中的CBD和THC浓度保持低于其溶解度的10%。实验条件于表2中提供:
CBD和THC通过人尸体皮肤的通量测量了72小时(3天)的最小时间段,通量测量结果于表3和4中提供。
表3 CBD通量结果
表4 THC通量结果
实施例14
通过混合如表5所示的成分来制备用于透皮递送的合成大麻二酚(CBD)制剂((制剂第047-055号):
表5:透皮合成大麻二酚制剂
将上述成分(表5)通过搅拌18小时进行混合,然后使用商用台式涂布器将基质均匀地涂布到8x14英寸离型衬里的片材(例如3M 9744)上至0.5mm的厚度。然后将片材置于86F的烘箱中120分钟,以蒸发掉乙酸乙酯黏合剂溶剂。然后用手小心地应用对氧气具有低渗透性以抑制光和氧化降解的不透明背衬膜片(诸如3M 9730NR膜),以避免形成气泡和空隙。使用圆形模具(直径1.5英寸)切割贴剂(1.76平方米)以用于后续研究。干燥后,药物黏合剂基质的表面密度为2-30毫克/平方厘米,含有5%w/w的CBD。
然后对制备的制剂进行如下的释放研究:称量贴剂(n=3)后,去除离型衬里,并将贴剂放置在有15ml接收介质的20ml闪烁小瓶中。接收介质是具有0.5%Brij(O)20的pH 7.4的PBS溶液。将小瓶以20RPM在滚筒上放置过夜。每24小时取出一次样品,直至高达72小时,并且每次都完全替换介质。然后在HPLC中运行样品,以确定来自不同制剂的CBD的释放百分比。
还对制备的制剂进行药物含量均匀性的分析。将各种制剂的贴剂(n=3)称重,去除离型衬里,并将贴剂(包括离型衬里)放置在有15mlIPA:乙醇(190proof)(50:50)溶液的20ml闪烁小瓶中。然后将小瓶以20RPM放置在滚筒上并留过夜。从各个小瓶中取出样品并在HPLC上进行分析,以确定各个制剂的药物含量。
通过基质系统的CBD释放百分比被测量48小时(2天)的最小时间段,释放百分比的结果在表7中提供。
表7 CBD释放%结果
药物含量研究表明,对于所有制造的制剂,在提取中CBD的回收率在96-107%之间。此外,释放研究表明,硅酮黏合剂4501在前24小时内显示出大于90%的释放率。根据释放曲线,以下是CBD制剂的最佳黏合剂:BIOPSA-4501>2054=2194>2074>2516>2852=2287>9301。
释放研究表明,官能团和交联剂影响CBD从丙烯酸类黏合剂的释放。根据目前的研究,具有交联剂的含有-COOH官能团的丙烯酸类黏合剂显示出来自所有丙烯酸类黏合剂贴剂的CBD的最大释放。
实施例15
通过混合如表8所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂第057至064号):
表8:透皮合成大麻二酚制剂第057至064号
通过与实施例14中描述的相同程序制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(057-064)。
然后对制备的透皮制剂进行如下通量测量测试。在-80℃保存的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻,并在用于研究之前目测检查缺陷。然后使用标准的Franz扩散池测量透皮通量,该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的分开的水夹套圆柱形受体隔室构成。将人尸体皮肤夹在两个隔室之间,真皮侧面向受体隔室。用如上所述制备的透皮CBD制剂填充供给隔室。用受体介质填充受体隔室,保持恒温,并不断搅拌以当CBD扩散通过皮肤并进入受体隔室时收集CBD。重要的是确认受体流体始终与皮肤接触。受体隔室以24小时的间隔进行排空以分析CBD,并用新鲜的受体溶液替换。为了维持受体隔室中的渗入条件,重要的是使受体隔室中的CBD浓度保持低于其溶解度的10%。实验条件于表9中提供:
CBD通过人体尸体皮肤的通量被测量96小时(4天)的最小时间段,通量测量的结果于表10中提供。
通量研究完成后,小心地去除用过的贴剂,并使用IPA:乙醇(50:50)从使用贴剂中提取CBD。人尸体皮肤也浸泡在IPA:乙醇(50:50)中,以从中提取CBD。使用HPLC分析样品。表6中的数据显示了皮肤中和所剩的贴剂中存在的CBD的量。
表10.CBD通量结果
实施例16
通过混合如表11所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂第102至106号):
表11:透皮合成大麻二酚制剂第102至106号
赋形剂 | CBD-102 | CBD-103 | CBD-104 | CBD-105 | CBD-106 |
CBD | 3.69% | 4.01% | 3.90% | 3.97% | 3.94% |
油酸 | 3.69% | - | 4.30% | - | 9.06% |
丙二醇 | 12.19% | 13.22% | 12.50% | 13.49% | - |
棕榈酸异丙酯 | - | 4.41% | 4.69% | - | 6.31% |
BIO-PSA 4501 | 80.42% | 78.37% | 74.62% | 82.54% | 80.69% |
通过与实施例14中描述的相同程序来制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(102-106)。
通过与实施例15中描述的相同程序进行体外通量研究。CBD通过人尸体皮肤的通量被测量144小时(6天)的最小时间段,通量测量结果于表8中提供。
表12.CBD通量结果
实施例17
通过混合如表13所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂第060号):
表13:透皮合成大麻二酚制剂第60号
赋形剂 | CBD-060 |
CBD | 4.84% |
油酸 | 10.01% |
BIO-PSA 4501 | 85.15% |
通过与实施例14中描述的相同程序来制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(060)。
通过与实施例2中描述的相同程序进行体外通量研究。使用几种不同的接收介质(RM)来评估RM的效果:1)在水中的0.5%w/w Brij O20,2)在水中的1%w/w Brij O20,3)在水中的0.5%w/w Brij O20:乙醇(50:50),4)在水中的0.5%w/w Brij O20:乙醇(90:10),5)在水中的0.5%w/w Brij O20:乙醇(80:20),6)在水中的0.5%w/w Brij O20:乙醇(70:30),和7)在水中的0.5%w/w Brij O20:PEG400(60:40)。CBD通过人尸体皮肤的通量被测量168小时(7天)的最小时间段,通量测量结果于表14、表15和表16中提供。
表14.CBD通量结果
表15.CBD通量结果
表16.CBD通量结果
实施例18
通过混合如表17所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂第102和104号):
表17:透皮合成大麻二酚制剂第102和104号
赋形剂 | CBD-102 | CBD-104 |
CBD | 4.34 | 4.21 |
PG | 13.45 | 13.04 |
油酸 | 4.34 | 4.63 |
IPP | - | 4.21 |
BIO-PSA 4501 | 77.86 | 73.91 |
通过与实施例14中描述的相同程序来制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(102和104)。
通过与实施例2中描述的相同程序进行体外通量研究。使用两种不同的接收介质(RM)来评估RM的效果:1)在水中的0.5%w/w Brij O20和2)在水中的0.5%w/w Brij O20:乙醇(50:50)。CBD通过人尸体皮肤的通量被测量120-144小时(5-6天)的最小时间段,通量测量结果于表18中提供。
表18.CBD通量结果
虽然已经参考其具体实例详细描述了本发明,但对于本领域技术人员来说明显的是,可以在不脱离其精神和范围的情况下在其中进行各种变化和修改。
Claims (55)
1.一种在患者中治疗、预防和/或减缓帕金森病(PD)和/或相关症状的发作或进展的方法,包括:
-选择需要治疗、预防和/或减缓帕金森病和/或相关症状的发作或进展的患者;
-局部应用包含选自由以下组成的组的至少一种活性剂的药物组合物:
-约0.1%至约50%的选自由以下组成的组的活性剂:大麻二酚(CBD)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;
-约0.1%至约50%的选自由以下组成的组的活性剂:四氢大麻酚(THC)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;和
-其组合,
进一步地,其中,所述药物组合物包括:
-约1%至约99%的至少一种溶剂;
-约1%至约99%的至少表面活性剂;
-任选地,约1%至约99%的至少一种渗透促进剂;和/或
-任选地,约30%至约99%的黏合剂和/或聚合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述药物组合物提供选自由以下组成的组的活性剂血清水平:约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL和约5μg/mL。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法,其中,所述活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%至约10%、约1%至约9%、约1%至约8%、约1%至约7%、约1%至约6%、约1%至约5%、约0.1%至约50%、约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、和约35%至约65%。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,所述活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%至约10%、约1%至约9%、约1%至约8%、约1%至约7%、约1%至约6%和约1%至约5%。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中,所述THC选自由以下组成的组:其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式,单独地或其组合地。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中,所述CBD选自由以下组成的组:单独或组合的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式,单独地或其组合地。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物以用于透皮递送的剂型包括选自由以下组成的组的一种或多种活性剂:四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式及其组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂、多层透皮基质系统或透皮含药黏合剂基质制剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成局部液体制剂、局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部黏合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂或局部成膜喷雾制剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物还包括有效量的选自由以下组成的组的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物还包括在0.1%-99.5%w/w或w/v范围的选自由以下组成的组的有效量的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成透皮贴剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成多层透皮基质系统、定量透皮凝胶、定量透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂或定量气雾剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成局部贴剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成定量凝胶、定量喷雾剂、凝胶、乳膏、溶液、乳液、液体组合物、半固体组合物、与聚合物组合的黏合剂的基质、或成膜制剂。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成透皮贴剂,其中所述透皮贴剂选自诸如以下的组:储库贴剂、多层透皮基质系统、微储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂以及其组合。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成局部贴剂,其中所述局部贴剂选自诸如以下的组:多层透皮基质系统、储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂、微剂量贴剂、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂以及其组合。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成透皮制剂,其可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次和15天至约30天一次。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成局部制剂,其可以用选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次和15天至约30天一次。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物被配制成微针。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中,所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包覆形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径产生。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中,所述活性剂是合成生产的,并且在被添加到所述药物组合物之前具有等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的纯度。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:多巴胺前体、多巴胺受体激动剂以及其组合。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡及其任意组合。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法,其中待治疗、预防和/或减缓的PD的症状选自由以下组成的组:
(a)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表第一部分定义的日常生活体验的至少一个非运动方面:认知损害、幻觉和精神病、抑郁情绪、焦虑情绪、情感淡漠、多巴胺失调综合征特征、睡眠问题、日间嗜睡、疼痛、泌尿问题、便秘问题、站立头晕和疲劳;
(b)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表第二部分定义的日常生活体验的至少一个运动方面:言语、唾液和流口水、咀嚼和吞咽、进食任务、穿衣、卫生、书写、床上翻身、震颤、下床、车辆或深椅、行走和平衡、和冻结;
(c)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第三部分中确定的至少一种运动症状:言语、面部表情、强直、手指敲击、手部运动、手旋前及旋后运动、脚趾敲击、腿部敏捷性、从椅子起身、步态、步态冻结、姿势稳定性、姿势、身体动作迟缓、手姿势性震颤、手部动作性震颤、静止性震颤幅度和静止性震颤的恒定性;
(d)选自由以下组成的组的由统一帕金森病评定量表的第四部分中确定的至少一种运动并发症:运动障碍花费的时间、运动障碍的功能影响、处于关闭状态的时间、波动的功能影响、运动波动的复杂性和疼痛性关闭状态肌张力障碍;
(e)便秘;
(f)抑郁;
(g)认知损害;
(h)短期或长期记忆损害;
(i)专注损害;
(j)协调损害;
(k)活动损害;
(l)言语损害;
(m)精神错乱;
(n)睡眠问题、睡眠障碍或睡眠紊乱;
(o)昼夜节律功能障碍;
(p)幻觉;
(q)疲劳;
(r)REM干扰睡眠;
(s)REM行为障碍;
(t)勃起功能障碍;
(u)姿势性低血压;
(v)血压或直立性低血压的矫正;
(w)夜间高血压;
(x)温度调节;
(y)呼吸或呼吸暂停的改善;
(z)心脏传导缺陷的矫正;
(aa)疼痛的缓解;
(bb)尿失禁、或膀胱感觉和排尿的恢复;
(cc)情绪起伏;
(dd)情感淡漠;
(ee)夜尿症的控制;
(ff)神经退行性疾病;
(gg)焦虑;
(hh)提高说话能力,包括公开说话能力;和/或
(ii)帕金森病痴呆症。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法,其中,待治疗、预防和/或减缓的帕金森病症状是睡眠问题、睡眠障碍、睡眠紊乱、昼夜节律功能障碍、REM干扰睡眠或REM行为障碍,并且其中:
(a)睡眠障碍或睡眠紊乱包括入睡延迟、睡眠碎片化、REM行为障碍、包括打鼾和呼吸暂停的睡眠呼吸障碍、日间嗜睡、微睡眠发作、发作性睡病、幻觉或其任意组合;和/或
(b)REM行为障碍包括生动的梦境、噩梦以及在睡眠期间通过说话或尖叫、烦躁不安或扭动手臂或腿来表演梦境;和/或
(c)治疗睡眠问题、睡眠障碍、睡眠紊乱预防或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或
(d)该方法在限定的时间段内导致对象睡眠模式的积极变化;和/或
(e)该方法在限定的时间段内导致对象睡眠模式的积极变化,其中所述积极变化定义为:
(i)获得的睡眠总量增加约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、和约100%;和/或
(ii)夜间觉醒次数减少百分比选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、95%、或约100%;和/或
(f)由于所述方法,所述对象获得医疗当局为对象年龄组推荐的总睡眠小时数;和/或
(g)其中各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法,其中,待治疗、预防和/或减缓的PD症状是幻觉,并且其中:
(a)所述幻觉包括视觉的、听觉的、触觉的、味觉的或嗅觉的幻觉;和/或
(b)治疗所述幻觉预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或
(c)所述方法在限定的时间段内导致对象的幻觉数量减少;和/或
(d)所述方法在限定的时间段内导致对象的幻觉数量减少,并且数量的减少选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%;和/或
(e)所述方法导致对象无幻觉;和/或
(f)如通过一种或多种医学上认可的技术所测量的,所述方法在限定的时间内导致对象的幻觉严重程度降低;和/或
(g)如通过一种或多种医学上认可的技术所测量的,所述方法在限定的时间段内导致对象的幻觉严重程度降低,并且严重程度的降低选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%;和/或
(h)所述医学上认可的技术选自由以下组成的组:芝加哥幻觉评估工具(CHAT)、精神病症状评定量表(PSYRATS)、听幻觉评定量表(AHRS)、精神分裂症幻听问卷汉密尔顿项目(HPSVQ)、听幻觉特征问卷(CAHQ)、心理健康研究所不寻常感知时间表(MUPS)、阳性和阴性综合征量表(PANSS)、阳性症状评估量表(SAPS)、劳奈-斯莱德幻觉量表(LSHS)、卡迪夫异常感知量表(CAPS)和评估知觉异常的结构化访谈(SIAPA);和/或
(i)各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法,其中,待治疗、预防和/或减缓的PD症状是抑郁,并且其中:
(a)治疗所述抑郁预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或
(b)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,所述方法在限定的时间段内导致对象的抑郁改善;和/或
(c)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,所述方法在限定的时间段内导致对象的抑郁改善,并且所述改善在于选自由以下组成的组的一个或多个抑郁特征:情绪,行为,身体功能,诸如进食、睡眠、能量和性活动,和/或悲伤或情感淡漠的发作;和/或
(d)如通过一个或多个临床认可的抑郁评定量表所测量的,所述方法导致对象的抑郁改善,并且在治疗后对象体验的改善为约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或
(e)其中各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法,其中,待治疗、预防和/或减缓的PD症状是认知损害,并且其中:
(a)治疗所述认知损害预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或
(b)如通过医学上认可的技术所测量的,在所述药物组合物施用后在限定的时间段内所述认知损害的进展或发作减慢、停止或逆转;和/或
(c)如通过医学上认可的技术所测量的,所述药物组合物的施用对认知损害产生积极影响认知损害;和/或
(d)如通过医学上认可的技术所测量的,所述药物组合物的施用对认知损害产生积极影响,对认知能力下降的积极影响和/或认知能力下降的进展通过选自由以下组成的组中的一种或多种技术来定量或定性地测量:简易精神状态检查表(MMSE)、简易认知测试、和选自Cantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision或自动神经心理学评估指标的计算机测试;和/或
(e)如通过医学上认可的技术所测量的,认知损害的进展或发作被减慢、停止或逆转约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或
(f)各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
30.根据权利要求1至29中任一项的所述方法,其中,待治疗、预防和/或减缓的PD症状是便秘,并且其中:
(a)治疗所述便秘预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或
(b)所述药物组合物的施用引起对象排便;和/或
(c)所述方法在限定的时间段内导致对象的排便频率的增加;和/或
(d)所述方法导致对象的排便频率的增加,并且所述排便频率的增加定义为:
(i)每周排便次数增加约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%;和/或
(ii)每次连续排便之间的时间量的减少百分比选自由以下组成的组:约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或
(e)由于所述方法,所述对象具有医疗当局为对象年龄组推荐的排便频率。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法,其中,待治疗、预防和/或减缓的PD症状是与PD相关的神经退行性疾病,并且其中:
(a)治疗所述神经退行性疾病预防和/或延迟帕金森病的发作和/或进展;和/或
(b)所述方法导致对象的神经退行性疾病的进展和/或发作得到治疗、预防和/或延迟;和/或
(c)如通过医学上认可的技术所测量的,在施用所述药物组合物后在限定的时间段内所述神经退行性疾病的进展或发作减慢、停止或逆转;和/或
(d)如通过医学上认可的技术所测量的,所述药物组合物的施用对所述神经退行性疾病产生积极影响;和/或
(e)神经退行性的积极影响和/或进展通过选自由以下组成的组中的一种或多种技术来定量或定性地测量:脑电图(EEG)、神经成像、功能性MRI、结构性MRI、弥散张量成像(DTI)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的试剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、区域组织丢失的体积分析、异常蛋白沉积的特异性成像标志物、多方式认知功能成像和生物标志物分析;和/或
(f)如通过医学上认可的技术所测量的,神经退行性疾病的进展或发作减慢、停止或逆转约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%;和/或
(g)各个限定的时间段独立地选自由以下组成的组:约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
32.一种药物组合物,其包括选自由以下组成的组的至少一种活性剂:
-约0.1%至约50%的选自由以下组成的组的活性剂:大麻二酚(CBD)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;
-约0.1%至约50%的选自由以下组成的组的活性剂:四氢大麻酚(THC)、其合成形式、其生物合成形式、其游离碱形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合;和
-其组合,
进一步地,其中,所述药物组合物包括:
-约1%至约99%的至少一种溶剂;
-约1%至约99%的至少表面活性剂;
-任选地,约1%至约99%的至少一种渗透促进剂;和/或
-任选地,约30%至约99%的黏合剂和/或聚合物。
33.根据权利要求32所述的药物组合物,其中,所述药物组合物提供选自由以下组成的组的活性剂血清水平:约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL和约5μg/mL。
34.根据权利要求32至33中任一项所述的药物组合物,其中,所述活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%、约1.5%、约2%、约2.5%、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%、约5.5%、约6%、约6.5%、约7%、约7.5%、约8%、约8.5%、约9%、约9.5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%和约50%。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的药物组合物,其中,所述活性剂以选自由以下组成的组的浓度存在:制剂的约1%至约10%、约1%至约9%、约1%至约8%、约1%至约7%、约1%至约6%、约1%至约5%、约0.1%至约50%、约1%至20%、约5%至25%、约10%至约20%、或约15%至约18%、约30%至约70%、和约35%至约65%。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的药物组合物,其中,所述THC选自由以下组成的组:其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式,单独地或其组合地。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的药物组合物,其中,所述CBD选自由以下组成的组:其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式,单独地或其组合地。
38.根据权利要求32至37中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物以用于透皮递送的剂型包含选自由以下组成的组的一种或多种活性剂:四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包覆形式及其组合。
39.根据权利要求32至38中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂、或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂、多层透皮基质系统或透皮含药黏合剂基质制剂。
40.根据权利要求32至39中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成局部液体制剂、局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部黏合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂、或局部成膜喷雾制剂。
41.根据权利要求32至40中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物还包括有效量的选自由以下组成的组的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物还包括在0.1%-99.5%w/w或w/v范围的选自由以下组成的组的有效量的载体或成分:溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、稀释剂、膨胀剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。
43.根据权利要求32至42中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成透皮贴剂。
44.根据权利要求32至43中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成多层透皮基质系统、定量透皮凝胶、定量透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂或定量气雾剂。
45.根据权利要求32至44中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成局部贴剂。
46.根据权利要求32至45中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物配制成定量凝胶、定量喷雾剂、凝胶、乳膏、溶液、乳液、液体组合物、半固体组合物、与聚合物组合的黏合剂的基质、或成膜制剂。
47.根据权利要求32至46中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成透皮贴剂,其中所述透皮贴剂选自诸如以下的组:储库贴剂、多层透皮基质系统、微储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂以及其组合。
48.根据权利要求32至47中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成局部贴剂,其中所述局部贴剂选自诸如以下的组:多层透皮基质系统、储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库系统、微储库贴剂、黏膜黏附贴剂、微剂量贴剂、与聚合物组合的黏合剂的基质贴剂以及其组合。
49.根据权利要求32至48中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成透皮制剂,其可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次和15天至约30天一次。
50.根据权利要求32至49中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成局部制剂,其可以用选自由以下组成的组的给药方案来施用:每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次和15天至约30天一次。
51.根据权利要求32至50中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配制成微针。
52.根据权利要求32至51中任一项所述的药物组合物,其中,所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包覆形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其天然存在形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径生产。
53.根据权利要求32至52中任一项所述的药物组合物,其中,所述活性剂是合成生产的,并且在被添加到所述药物组合物之前具有等于或大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%或100%(w/w)的纯度。
54.根据权利要求32至53中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:多巴胺前体、多巴胺受体激动剂以及其组合。
55.根据权利要求32至54中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂共同施用:左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡及其任意组合。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063066386P | 2020-08-17 | 2020-08-17 | |
US63/066,386 | 2020-08-17 | ||
US202163229021P | 2021-08-03 | 2021-08-03 | |
US63/229,021 | 2021-08-03 | ||
PCT/IB2021/057474 WO2022038475A1 (en) | 2020-08-17 | 2021-08-13 | Pharmaceutical compositions and methods for treating parkinson's disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115884760A true CN115884760A (zh) | 2023-03-31 |
Family
ID=80223734
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180050965.XA Pending CN115884760A (zh) | 2020-08-17 | 2021-08-13 | 用于治疗帕金森病的药物组合物和方法 |
CN202180050966.4A Pending CN115884761A (zh) | 2020-08-17 | 2021-08-13 | 大麻素的透皮药物制剂 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180050966.4A Pending CN115884761A (zh) | 2020-08-17 | 2021-08-13 | 大麻素的透皮药物制剂 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20220047541A1 (zh) |
EP (2) | EP4196114A1 (zh) |
JP (2) | JP2023537675A (zh) |
CN (2) | CN115884760A (zh) |
AU (2) | AU2021328742A1 (zh) |
CA (2) | CA3187582A1 (zh) |
MX (2) | MX2023000314A (zh) |
WO (2) | WO2022038479A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2022257344A1 (en) * | 2021-04-12 | 2023-10-26 | Pike Therapeutics Inc. | Transdermal delivery of cannabidiol |
WO2023012691A1 (en) * | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Pike Therapeutics, Inc. | Transdermal micro-dosing delivery of pharmaceutical agents |
GB202206000D0 (en) * | 2022-04-25 | 2022-06-08 | Univ Stellenbosch | Leonotis leonurus extracts as a chemoprotectant and post-chemotherapeutic agent |
US20240024253A1 (en) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Pike Therapeutics Inc. | Continuous Drug Delivery Systems and Methods |
CN116077419B (zh) * | 2023-02-24 | 2023-10-27 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种犬用盐酸司来吉兰透皮吸收剂及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6617356B2 (en) * | 2000-01-03 | 2003-09-09 | Naturally Scientific Inc | Gel system for oral and topical administration of water insoluble and/or water intolerant drugs and supplements |
US20020111377A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-15 | Albany College Of Pharmacy | Transdermal delivery of cannabinoids |
US8449908B2 (en) * | 2000-12-22 | 2013-05-28 | Alltranz, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol |
WO2008006226A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Wine, Harvey | Transdermal formulations of synthetic cannabinoids and nano colloidal silica |
CA2760128A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | University Of Kentucky Research Foundation | Cannabinoid-containing compositions and methods for their use |
ES2635084T3 (es) * | 2009-08-31 | 2017-10-02 | Zynerba Pharmaceuticals, Inc. | Uso de profármacos de cannabidiol en administración tópica y transdérmica con microagujas |
JP5780961B2 (ja) * | 2009-09-07 | 2015-09-16 | ニプロパッチ株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
CA2805693A1 (en) * | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Phytopharm Plc | Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders |
US20160022627A2 (en) * | 2014-04-18 | 2016-01-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid patch |
US9375417B2 (en) * | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
US20160256410A1 (en) * | 2015-03-02 | 2016-09-08 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy in mammals with cannabinoids |
US10272125B2 (en) * | 2015-09-14 | 2019-04-30 | Life Tech Global, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids |
EP3509585B1 (en) * | 2016-09-07 | 2023-11-01 | Glia, LLC | Treatment of symptoms related to neurodegenerative disorders through pharmacological dermal activation of cranial nerves |
AU2017344040A1 (en) * | 2016-10-11 | 2019-04-18 | Gbs Global Biopharma, Inc. | Cannabinoid-containing complex mixtures for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2019058261A1 (en) * | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Zynerba Pharmaceuticals, Inc. | TRANSDERMAL SYNTHETIC CANNABIDIOL FOR THE TREATMENT OF FOCAL EPILEPSY IN ADULTS |
US11141172B2 (en) * | 2018-04-11 | 2021-10-12 | Globus Medical, Inc. | Method and apparatus for locking a drill guide in a polyaxial hole |
US20210361612A1 (en) * | 2018-10-15 | 2021-11-25 | Amnon Vardi | Slow release cannabinoids and products thereof |
US11660283B2 (en) * | 2018-12-19 | 2023-05-30 | Joyn Botanicals Ltd. | Cannabinoid-containing composition |
WO2020136593A1 (en) * | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Buzzelet Development And Technologies Ltd. | Herbal preparation-enriched cannabinoid composition and method of treatment |
WO2020142692A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Columbia Care Llc | Topical formulations having cannabinoid |
US10842758B1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-11-24 | Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. | Transdermal penetrant formulations containing cannabidiol |
AU2021302977A1 (en) * | 2020-07-01 | 2023-02-09 | Pike Therapeutics, Inc. | Transdermal pharmaceutical formulations for the treatment of multiple sclerosis |
-
2021
- 2021-08-13 CA CA3187582A patent/CA3187582A1/en active Pending
- 2021-08-13 US US17/401,374 patent/US20220047541A1/en active Pending
- 2021-08-13 WO PCT/IB2021/057483 patent/WO2022038479A1/en active Application Filing
- 2021-08-13 CN CN202180050965.XA patent/CN115884760A/zh active Pending
- 2021-08-13 EP EP21857855.7A patent/EP4196114A1/en active Pending
- 2021-08-13 AU AU2021328742A patent/AU2021328742A1/en active Pending
- 2021-08-13 JP JP2023503426A patent/JP2023537675A/ja active Pending
- 2021-08-13 CA CA3187588A patent/CA3187588A1/en active Pending
- 2021-08-13 CN CN202180050966.4A patent/CN115884761A/zh active Pending
- 2021-08-13 WO PCT/IB2021/057474 patent/WO2022038475A1/en active Application Filing
- 2021-08-13 JP JP2023501570A patent/JP2023537840A/ja active Pending
- 2021-08-13 MX MX2023000314A patent/MX2023000314A/es unknown
- 2021-08-13 MX MX2023000316A patent/MX2023000316A/es unknown
- 2021-08-13 US US17/401,598 patent/US20220047525A1/en active Pending
- 2021-08-13 EP EP21857852.4A patent/EP4196113A4/en active Pending
- 2021-08-13 AU AU2021328741A patent/AU2021328741A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023537675A (ja) | 2023-09-05 |
EP4196114A1 (en) | 2023-06-21 |
CA3187588A1 (en) | 2022-02-24 |
MX2023000314A (es) | 2023-02-22 |
EP4196113A1 (en) | 2023-06-21 |
WO2022038479A1 (en) | 2022-02-24 |
AU2021328741A1 (en) | 2023-02-02 |
US20220047525A1 (en) | 2022-02-17 |
WO2022038475A1 (en) | 2022-02-24 |
CN115884761A (zh) | 2023-03-31 |
EP4196113A4 (en) | 2024-04-03 |
AU2021328742A1 (en) | 2023-02-02 |
US20220047541A1 (en) | 2022-02-17 |
CA3187582A1 (en) | 2022-02-24 |
MX2023000316A (es) | 2023-02-22 |
JP2023537840A (ja) | 2023-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN115884760A (zh) | 用于治疗帕金森病的药物组合物和方法 | |
US9248104B2 (en) | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease | |
CN115916184A (zh) | 包含大麻二酚和/或四氢大麻酚的治疗慢性疼痛的透皮和/或局部药物制剂 | |
CA2535063A1 (en) | Medicament preparations for transdermal application containing active ingredient combinations for treating parkinson's disease | |
Chen et al. | Transdermal rotigotine: A clinically innovative dopamine‐receptor agonist for the management of Parkinson's disease | |
US20220331264A1 (en) | Dextromethorphan transdermal delivery device | |
US20220000794A1 (en) | Transdermal pharmaceutical formulations for the treatment of multiple sclerosis | |
WO2022212789A1 (en) | Transdermal system, formulation, and method for the therapeutic administration of a psychedelic agent | |
EP4041209A1 (en) | Transdermal compositions comprising cannabidiol (cbd) for use in the treatment of seizure disorders | |
EP3337480A1 (en) | Transdermal delivery of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride | |
WO2012077651A1 (ja) | ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬含有経皮吸収型貼付製剤 | |
Mantry et al. | A Potential Use of Dopamine Agonist and Monoamine Oxidase B Inhibitor in Parkinson’s Disease as Apply by Transdermal Patch. | |
CN117545478A (zh) | 用于治疗慢性疼痛的透皮药物制剂 | |
US20100143475A1 (en) | Transdermal therapeutic system with two-phase release profile | |
JP2024514843A (ja) | 発作性疾患を治療するための医薬組成物及び方法 | |
US20210251918A1 (en) | Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders | |
WO2024074963A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods | |
CN114650809A (zh) | 屈大麻酚的透皮递送 | |
JP2024513961A (ja) | カンナビジオールの経皮送達 | |
TW200427452A (en) | Active substance combinations and therapies for treating abuse of alcohol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |