JP2023537840A - ナビロンを単独及びカンナビノイドと併用する経皮製剤 - Google Patents

ナビロンを単独及びカンナビノイドと併用する経皮製剤 Download PDF

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Abstract

本明細書は、病状の治療及び／又は予防及び／又は制御のための、ナビロン、カンナビノイド及びこれらの化合物の誘導体の経皮投与に関する。【選択図】 なし

Description

本出願は、２０２０年８月１７日出願の米国特許番号６３／０６６，３８６及び２０２１年８月３日出願の米国特許番号６３／２２９，０２１の利益を主張し、それらの全体は参照により本出願に援用される。
本明細書は、医学的状態の治療及び／又は予防及び／又は制御のための、例えばナビロン及びカンナビノイド並びにこれらの化合物の誘導体の経皮投与に関する。カンナビス（マリファナ）は、米国ではスケジュールＩ薬物に指定されている。カンナビスは、４００種類以上の植物栄養素（微量栄養素）を含む顕花植物である。１００種類以上のテルペノイド、精油、抗酸化物質、カンナビノイドが植物から抽出されている。すべての植物化学物質の中で、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）のみが顕著な精神活性作用を示した。ＴＨＣについては、その精神作用と治療効果から、多くの研究論文が発表されている。ＴＨＣ以外にも、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テトラヒドロカンビバリン（ＴＨＣＶ）、デルタ９－テトラヒドロカンナビノール（デルタ９ＴＨＣ）等の、精神作用を伴わない治療効果を示す成分が研究されている。カンナビス及びその誘導体は、単独又は他の活性剤と併用して、慢性疼痛、多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮、化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、てんかん、発作性障害、神経障害の予防及び／又は治療に用いうることが示されている。ＦＤＡが承認したＭａｒｉｎｏｌ及びＳｙｎｄｒｏｓにはデルタ９－ＴＨＣが含まれており、現在、化学療法に伴う吐き気、嘔吐、食欲不振に用いられている。さらに、２０１６年４月、ＦＤＡは結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、ドラベ症候群及びレノックス・ガストー症候群の治療薬としてカンナビジオールを希少疾病用医薬品として指定した。カンナビジオールは疼痛と炎症に対して有効な経口治療薬である。
例えば、化学療法を受けている患者が最も恐れる副作用の１つは、吐き気と嘔吐（ＣＩＮＶ：Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ）である。近年、ＣＩＮＶのような化学療法の副作用を治療する支持療法製品が登場し、患者の快適性と治療レジメンの遵守が改善されている。吐き気と嘔吐のパターンは急性と遅延型に分類される。化学療法を受ける患者の約９５％は、制吐剤で予防しなければ、ある程度の嘔吐を経験する。未治療の場合、ＣＩＮＶは化学療法を受けているがん患者の８５％に影響を及ぼすと推定され、治療が遅れたり、中止されたりする場合がある。また、嘔吐が適当に管理されないと、脱水症状や生活の質が低下し、最終的には化学療法の中断や中止につながる場合がある。
ＣＩＮＶのパターンは急性型と遅発型に分類される。急性発症型のＣＩＮＶは通常、化学療法を受けてから数分又は数時間以内に発生する。症状は約６時間後にピークに達し、約２４時間持続する場合もある。遅発型ＣＩＮＶは、化学療法の２４時間後に発生する吐き気と嘔吐のエピソードであり、数日間持続する場合もある。遅発型ＣＩＮＶは、患者が退院した後にセルフケアを提供する能力に著しく悪影響を及ぼしうる。
臨床医は、化学療法レジメンの一部として制吐剤を日常的に用いるが、最近の調査によると、医療提供者は化学療法後の遅発性悪心及び嘔吐の頻度と重症度を過小評価していることが示された。化学療法の投与前に簡便に投与でき、１回の投与で急性嘔吐と遅発性嘔吐をともに予防でき、治療による望ましくない副作用を最小限に抑えつつ最適な治療効果をもたらす長時間作用型の制吐剤が切望されてきた。
がん化学療法に伴う吐き気や嘔吐の治療にはナビロン等の薬剤が推奨されている。ナビロンはＦＤＡ承認薬であり、経口カプセル（セサメット；Ｃｅｓａｍｅｔ）として販売されている。セサメットのＦＤＡラベル１には「従来の制吐剤による治療で十分な効果が得られなかった患者における、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐の治療に適応される」旨が記載されている。セサメット経口カプセルには欠点がある。セサメットの経口投与は１日に２～３回、１日に複数回行う。このような複数回の経口投与は、すでに吐き気や嘔吐を経験している患者にとっては不便なのである。
さらに、多発性硬化症（ＭＳ）は中枢神経系（ＣＮＳ）を侵襲する自己免疫疾患である。ＣＮＳは脳、脊髄、視神経からなる。ＣＮＳの神経線維を取り囲んで保護しているのはミエリンという脂肪組織で、神経線維が電気信号を伝えるのを補助する。ＭＳではミエリンが複数の領域で失われ、硬化という瘢痕組織が残存する。これらの損傷領域はプラーク又は病変としても知られる。場合によっては、神経線維自体が損傷又は破壊される。ミエリンや神経線維が破壊されたり損傷したりすると、神経が脳との間で電気信号を伝達する機能が破壊され、ＭＳの様々な症状が誘発される。ＭＳ患者は、再発寛解型、一次進行型、二次進行型、進行性再発型の４つの臨床経過のいずれかが予測されうる。
ＭＳ等の神経変性疾患は、正常な神経機能の変化を特徴とする疾患群であり、ほとんどの場合、神経細胞死に至る。これらの疾患のほとんどは、特に末期において、重度の神経細胞の喪失と関連する。高齢化が進行するにつれて、神経変性疾患に罹患する人が増加の傾向にある。米国国立神経疾患・脳卒中研究所によると、神経疾患には６００種類以上の種類がある。
神経の変性、すなわち神経変性は、ニューロンの進行性の損傷又は死ということができる。ニューロンは脳内の神経細胞であり、主な機能は記憶過程の補助である。ニューロンの損傷又は死は、神経系の影響を受ける部分で制御される機能が徐々に悪化する。神経変性はしばしば酸化ストレスにより発症する。酸化ストレスは、酸化促進物質（フリーラジカル、活性酸素、活性窒素種等）の効果が抗酸化物質の中和能力を超える細胞に生じる。フリーラジカルやその他の酸化促進物質のレベルがその程度まで高まると、細胞膜に損傷を与え、その結果、細胞死や遺伝物質の損傷が誘発されうる。
最も一般的な神経疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＭＳ等がある。神経変性のプロセスは、グルタミン酸の興奮毒性の結果である場合が多い。グルタミン酸はシグナル伝達化学物質であり、通常の条件下では細胞内のグルタミン酸濃度はかなり低い傾向にある。グルタミン酸は記憶や学習等の重要な脳機能に関しては低濃度でなければならない。グルタミン酸濃度が上昇すると、神経変性のプロセスが始まる。
さらに、疼痛は神経終末の侵害刺激によって生じる。侵害受容性疼痛は、侵害受容器の侵害刺激に誘発され、インパルスが無傷の神経経路を介して、脊髄ニューロン、そして脳へと伝達される。末梢神経障害性疼痛は、神経終末の損傷による疼痛で、ほとんどが皮膚、特に表皮にみられる。これらの損傷した神経終末は、刺激がなくてもインパルスを発生したり、通常の刺激に対して過敏になったり、あるいは、残存する局所の炎症性刺激によって誘発される場合がある。表皮にあるごく少数の損傷した過活動状態の小神経線維でさえ、末梢神経障害性疼痛を誘発するのに十分である。神経障害性疼痛は消耗性であり、患者の生活の質をかなり低下させる場合がある。この疼痛は、損傷した組織が治癒しても、数カ月から数年続く場合がある。
神経障害性疼痛には、神経線維の感作をもたらす局所的な炎症成分がある。顆粒層に存在する侵害受容器等、同じ領域を支配する他の無傷の神経線維も感作され、神経因性疼痛（例えば、痛覚過敏）の臨床症状に関与する場合がある。その結果、局所的な神経原性の炎症が生じ、灼熱感、凍りつき、電気ショック、かゆみ、うずき、ピンアンドニードル、痛覚過敏、アロディニア（軽い接触や撫でる等の非疼痛刺激による疼痛）等、さまざまな臨床的特徴が生じる。
末梢神経の損傷は脊髄内の伝達物質放出の亢進をもたらし、中枢性感作につながる場合がある。一次求心性神経を介して末梢入力が高まることは、中枢性感作と神経障害性疼痛の維持に決定的に関与している。リドカイン５％薬用パッチやカプサイシン８％パッチ等の末梢作用型薬剤には、神経因性疼痛症候群における疼痛の軽減能が示されている。しかし、リドカインパッチは貼付部をカットする必要があるが、多くの高齢者は足の指にうまく届かないため、高齢者は、特に足の指に貼付しにくい。カプサイシンクリームやパッチを塗ると、灼熱感の亢進等の耐え難い副作用が生じることが多く、この副作用を中和するため、局所麻酔薬を併用しなければならない。
一般的な慢性疼痛では、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及びオピオイド等の経口鎮痛薬が、疼痛を軽減することを目的としたガイドラインの一部である。しかし、このような経口鎮痛薬を慢性用いると、重篤かつ致命的な副作用や有害な薬物間相互作用を引き起こす場合がある。
局所鎮痛剤医薬組成物もまた、慢性疼痛に罹患している患者を助けるために探索されている。神経障害性疼痛に最もよく用いられる局所用化合物は、カプサイシン（バニロイド受容体作動薬及び鎮痛剤）とリドカイン（膜安定剤）の２種類であるが、どちらも明らかな欠点がある。
植物性カンナビノイド（天然）又は合成カンナビノイドのいずれかを含むいくつかの医薬品が存在する。例えば、ドロナビノール（マリノール）は、経口薬として食欲増進剤、制吐剤、鎮痛剤として治療的に用いられてきたカプセル化ＴＨＣ製品の国際一般名（ＩＮＮ）である。また、ナビロン（セサメット）はドロナビノール（マリノール）の合成類似体であり、サティベックスはＴＨＣを含むカンナビノイドエキス経口スプレーであり、神経障害性疼痛や痙縮の治療に用いられる他のカンナビノイドである。サティベックス（ＴＨＣとカンナビジオールの配合剤）は、一部の国で多発性硬化症による痙縮症状の改善用に承認されている。サティベックス口腔粘膜スプレーは、１日に複数回、１～１２噴霧／日の範囲で投与される。また、リモナバント（様々な商品名で販売されている）は、抗肥満薬や禁煙薬として用いられる選択的カンナビノイド受容体拮抗剤である。カンナビノイド含有製品は他にもいくつか存在する。
このように、カンナビノイド含有化合物、特にデルタ９－ｔｒａｎｓ－ＴＨＣの治療効果を考慮すると、既存のカンナビノイド含有製品を引き続き改善しなければならず、かつ、カンナビノイド含有の新製品、特に医薬分野での需要もある。明らかに、１日に複数回の経口投与用の、患者の多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、及び多発性硬化症の疼痛及び／又は痙縮の治療選択肢を開発する技術において、特に、患者の副作用を軽減する組成物である、慢性疼痛の治療に用いるための新規かつ有効な医薬組成物の開発に対する、緊急かつ長年のニーズがある。
１日に複数回投与される経口経路に伴う欠点を克服できる、慢性疼痛、多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、及び多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮、化学療法誘発性の吐き気と嘔吐（ＣＩＮＶ）、てんかん、発作性疾患、及び神経疾患の予防用及び／又は治療用の、ナビロン等の外部活性剤と併用するＣＢＤ及び／又はＴＨＣの改良された薬物送達系が必要である。ＣＢＤ及び／又はＴＨＣ及び／又はナビロン、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その固溶体、その多形、その立体異性体、その被覆形、そのイオン対、その溶媒を単独で、又は、それらを組み合わせた、溶液の経皮送達及び／又は局所送達は、経口薬物送達に関連する課題に対処することができ、例えば患者の慢性疼痛、多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮、化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、てんかん、発作性障害、神経障害の治療に有用である。
経口経路に関連する欠点を克服できるナビロン等の外部活性剤と併用する、ＣＢＤ及び／又はＴＨＣの改善された薬物送達システムが必要である。ＣＢＤ及び／又はＴＨＣ、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その固溶体、その多形、その立体異性体、その被覆形、そのイオン対、その溶媒を単独で、又は、それらを組み合わせた、溶液の経皮送達及び／又は局所送達は、経口薬物送達に関連する課題に対処することができ、例えば慢性疼痛、多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮、化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、てんかん、発作性障害、神経障害における疼痛及び／又は痙縮の治療、予防及び／又は抑制に有用である。
ここに引用されているすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、ナビロン、その遊離塩基、それらの塩、それらの異性体、それらの非晶質形、それらの結晶形、それらの共結晶形、それらのプロドラッグ、それらの類似体、それらの誘導体、それらの合成形、それらの生合成形、それらの活性代謝物、それらの多形、それらのイオン対、それらの立体異性体、それらのラセミ体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤を、経皮送達用の剤形で含む、医薬組成物を提供する。本明細書は、少なくとも少なくとも約０．１％～約８０％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書は、少なくとも約０．５～３０％の活性剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度の活性剤を独立して含む医薬組成物を提供する。本明細書は、経皮液体製剤、経皮半固形製剤、経皮ゲル製剤、経皮重合体マトリクス製剤、経皮接着マトリクス製剤、フィルム形成ゲル製剤、フィルム形成スプレー製剤、又は経皮ｄｒｕｇ ｉｎ ａｄｈｅｓｉｖｅ型マトリクス製剤として製剤化された医薬組成物を提供する。本明細書は、さらに、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着性重合体、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、医薬組成物を提供する。本明細書は、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着性重合体、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を０．１％－９９．５％ｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲で含む医薬組成物を提供する。本明細書は、担体は、５％～９９ｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲で存在する医薬組成物を提供する。本明細書は、経皮パッチとして製剤化された医薬組成物を提供する。本明細書は、前記経皮パッチは、リザーバパッチ、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバシステム、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜粘着パッチ、経皮製フィルム形成製剤の群から選択される。
本明細書は、患者の慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は制御のために適応される医薬組成物を提供する。本明細書は、毎日一回、毎日二回、１日に三回、１～８時間に１回、１～２４時間に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、８～約１３日に一回、２週間に一回、１５日～約３０日に一回からなる群から選択される用量レジメンで投与されうる経皮製剤として製剤化された医薬組成物を提供する。本明細書は、マイクロニードルとして処方される医薬組成物を提供する。明細書は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、それらの共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、及びそれらの組み合わせが合成経路により作製される医薬組成物を提供する。
本明細書は、患者における慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は抑制が必要な患者を選択すること、本明細書に記載の医薬組成物を局所的に適用すること、を含む方法を提供する。本明細書は、慢性疼痛は、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格痛、筋痙攣による疼痛、筋緊張亢進による疼痛、変形性関節症性疼痛、筋肉頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、群発頭痛、非定型顔面痛、関連痛、外陰部痛、直腸痛、及びこれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本明細書は、経皮医薬組成物の局所塗布は、患者の慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は抑制のためであり、かつ、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、１０日に一回、及び１５日に一回、からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１５日に一回、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される方法をさらに提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定の吸収速度である方法をさらに提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている方法を提供する。本明細書は、さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、患者における多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、本明細書に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、を含む方法を提供する。本明細書は、患者における多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮の治療及び／又は予防及び／又は制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている方法をさらに提供する。本明細書は、さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、患者における化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：ＣＩＮＶの治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、本明細書に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、を含む方法を提供する。本明細書は、ＣＩＮＶは、急性ＣＩＮＶ、遅発性ＣＩＮＶ、慢性ＣＩＮＶ、ブレイクスルーＣＮＶ、難治性ＣＩＮＶ、及びそれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本明細書は、患者における化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）の治療及び／又は予防及び／又は制御のため制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている方法をさらに提供する。本明細書は、さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。
本明細書は、患者におけるてんかんの治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：てんかんの治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、本明細書に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、を含む方法を提供する。本明細書では、てんかんは、若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガストー、ドラベ症候群、中側頭葉てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん、及び中枢神経系腫瘤病変に伴う発作並びにこれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される方法が示されている。本明細書では、患者におけるてんかんの治療及び／又は予防及び／又は制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている方法をさらに提供する。本明細書は、さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、患者における発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、本明細書に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、を含む方法を提供する。明細書は、発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全身性の部分発作、全身発作（欠神、大発作（強直間代）、てんかん状態、強直、脱力、ミオクロニーを含む）、新生児痙攣、乳児痙攣、薬剤誘発性発作、外傷誘発性発作、熱性発作、及びこれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本明細書は、患者における発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のため制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている方法をさらに提供する。本明細書は、さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、患者における神経障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：神経障害の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、本明細書に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、を含む方法を提供する。本明細書は、神経障害は、脳虚血、虚血、脳卒中、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、ウィルソン病、レビー小体型認知症、多発性硬化症、発作性障害、小脳性運動失調症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、情動障害、不安障害、中枢神経系に影響を及ぼす代謝障害、及び／又は統合失調症等に起因する神経合併症、細胞損傷；脳や脊髄の脳卒中等の脳血管障害、髄膜炎及びＨＩＶを含む中枢神経系感染症、脳腫瘍、脊髄腫瘍、プリオン病、通常の加齢に起因する神経損傷（例：無嗅覚）、頭部及び／又は脳の損傷、脊髄損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本明細書では、患者における神経障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される方法を提供する。本明細書は、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している方法を提供する。本明細書は、さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている方法を提供する。本明細書は、さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。本明細書は、さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する方法を提供する。
本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、そのようなものは、もちろん、異なる可能性があることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で用いられる用語は特定の実施形態を説明する目的のみであり、制限することを意図していないことも理解されるべきである。
発明の詳細な説明は、読者の便宜のためにのみ様々なセクションに分けられており、いかなるセクションに見られる開示も、他のセクションと組み合わされてよい。特に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈から明らかに別の指示がない限り、複数の参照語を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
特に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書で用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する。
用語「経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）」と「局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）」は、互換的に用いられる。
本明細書で用いられる用語「慢性疼痛」又は「慢性疼痛状態」は、例えば約６～約１２週間よりも長く続くいかなる疼痛として定義される。
本明細書で用いられる用語「神経因性疼痛」は、従来の意味であり、本明細書では体性感覚系（中枢性及び／又は末梢性）に影響を及ぼす病変又は疾患の直接的又は間接的な結果として生じる疼痛を意味する。本明細書で用いられる神経障害性疼痛には、神経障害性疼痛としては、全てのタイプの神経障害性疼痛があげられ、例えば、糖尿病1型又は2型、アルコールなどの様々な有害物質により、ビタミンＢ１、Ｂ６及び／又はＢ１２欠乏等の様々な欠乏のため、ビタミンＢ６過剰症、甲状腺機能低下症、化学療法化合物（例えば、パクリタキセル又はその他のタキサン誘導体、ビンクリスチンその他のビンカアルカロイド、シスプラチンその他の白金誘導体）、薬剤誘発性神経障害、感染症治療用化合物（例：ストレプトマイシン、ジダノシン又はザルシタビン）、又はその他のあらゆる化学毒性化合物に起因する、神経障害性疼痛があげられる。
その他の末梢神経障害としては、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、肋間神経痛、絞扼性神経障害（例：手根管症候群、足根管症候群、腹部皮膚神経絞やく症候群）、小繊維神経障害、遺伝性運動感覚神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、坐骨痛慢性特発性感覚神経障害、ポリオ後症候群等の感染症、ＡＩＤＳ又はＨＩＶ関連、ライム関連、シェーグレン関連、リンパ腫性神経障害、骨髄腫性神経障害、癌性神経障害、急性汎自律神経障害、血管炎性／虚血性神経障害、その他の単神経障害及び多発神経障害がある。さらに、用語「神経障害性疼痛」としては、複合性局所疼痛症候群Ｉ型及びＩＩ型（反射性交感神経性ジストロフィー）、中枢性神経障害性疼痛（例：視床神経障害、脊髄損傷神経障害、脳卒中後疼痛、多発性硬化症神経障害、脊髄空洞症、脊髄腫瘍）、幻肢痛、不穏性器症候群（疼痛）、心臓手術や乳房切除を含む術後瘢痕痛があげられる。
本明細書で用いられる用語「炎症性疼痛」は、従来の意味であり、本明細書では、外傷、熱傷、極寒、骨折、（骨）関節炎、関節リウマチ、慢性歪、手術、感染症、自己免疫疾患の過度の伸張、感染症、血管収縮等に限らず、炎症によって生じる疼痛を意味する。複数の炎症性メディエーターが有毒受容体に直接影響を及ぼすこともあれば、炎症領域からある程度離れていても、有毒受容体に触れたり動いたりすることで感作することもある。
本明細書で用いられる用語「筋骨格痛」は、従来の意味であり、本明細書では、筋骨格系の一部である筋肉、靱帯、腱、骨、関節及び／又は軟組織に影響を及ぼす疼痛を意味する。本明細書で用いられる筋骨格痛としては、日常活動の消耗の結果として起こる筋肉組織の損傷によるあらゆる種類の疼痛があげられる。部位への外傷（痙攣運動、自動車事故、転倒、スポーツ外傷、骨折、捻挫、ひずみ、脱臼、筋肉への直接打撃）も筋骨格痛の原因となりうる。筋骨格痛の他の原因としては、姿勢の歪み、反復運動、酷使、長時間の固定、筋肉の誤用、線維筋痛、腰痛、筋緊張の亢進による疼痛、酷使による腱炎等があげられる。
本明細書で用いられる用語「治療」は、従来の意味であり、本明細書では最も広い文脈で考慮される。
用語「治療」は、望ましくない状態を緩和することを目的とした、活性化合物、すなわち、例えば医薬組成物中の活性医薬成分の局所投与、及びその状態の程度又は症状を除去又は軽減するための治療的投与を含むことを意図する。
治療は必ずしも患者が完全に回復するまで治療されることを意味しない。
本明細書で用いられる用語「鎮痛薬」又は「鎮痛剤」は、従来の意味であり、本明細書では、最も広い文脈で疼痛を軽減する化合物、薬剤、薬物又は物質をいう。
本明細書で用いられる用語「鎮痛補助薬」又は「鎮痛補助剤」は、従来の意味であり、本明細書では鎮痛以外の目的を主たる効能・効果とする化合物、薬剤、薬物又は物質であって、化合物が鎮痛作用を示すものをいう。
本明細書で用いられる用語「鎮痛効果の回復」は、従来の科学的意味であり、本明細書では、少なくとも１つの鎮痛又は鎮痛補助化合物を含む局所製剤を繰り返し用いた後に鎮痛効果が低減された場合に、少なくとも１つの鎮痛化合物又は少なくとも１つの鎮痛補助化合物が（化合物又は組成物の）鎮痛効果を回復させる機能をいう。
本明細書で用いられる用語「効果増強」、「鎮痛補助効果増強」、「治療効果増強」、「さらなる効果」、「相乗効果」は、従来の意味であり、鎮痛補助化合物（「鎮痛剤」）によって誘導される治療効果の増強を意味し、少なくとも１つの鎮痛化合物（「鎮痛剤」）又は鎮痛補助化合物を含む局所医薬組成物を繰り返し用いた後に鎮痛効果が低減された場合に、１）神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格痛、筋痙攣による疼痛、及び／又はその他の慢性疼痛状態を緩和する目的で、医薬品有効成分の治療効果の強化、２）鎮痛効果の発現の迅速化、３）鎮痛期間の延長、及び／又は４）鎮痛効果の回復をもたらす機能をいう。
本明細書で用いられる用語「急性ＣＩＮＶ」とは、一つ以上の化学療法剤を被験体に投与してから最初の２４時間以内に発生する嘔吐、吐き気及び／又は悪心をいう。
本明細書で用いられる用語「遅発性ＣＩＮＶ」とは、一つ以上の化学療法剤を被験体に投与してから２４時間以上後に発生する嘔吐、吐き気及び／又は悪心をいう。
本明細書で用いられる用語「ブレイクスルーＣＩＮＶ」とは、ガイドラインに沿った予防的制吐剤の使用後、化学療法の投与から５日以内に発生する嘔吐、吐き気及び／又は悪心をいう。
本明細書で用いられる用語「難治性ＣＩＮＶ」とは、化学療法の後、ガイドラインに沿った予防的薬剤が以前のサイクルで失敗した後に、その後の化学療法サイクルで発生する嘔吐、吐き気及び／又は悪心をいう。
本明細書で用いられる用語「局所製剤」は、従来の意味であり、本明細書では、治療活性化合物が皮膚内及び／又は皮膚を介して浸透することを目的として、皮膚又は粘膜に適用することができる製剤、例えば、本明細書に記載される局所医薬組成物、例えば、局所クリームとして提供される医薬組成物をいう。
本明細書で用いられる用語「経皮送達」は、皮膚を介して体循環に薬物を送達することを意味する。
本明細書で用いられる用語「局所送達」は、局所作用のために皮膚に薬物を送達することを意味する。本明細書で用いられる用語「被験体」と「患者」は互換的に用いられる。本明細書で用いられる用語「患者」は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）及び霊長類（例えば、サル及びヒト）等の哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。
いくつかの実施形態では、被験体は、家畜（例えば、ウマ、ブタ、又はウシ）又はペット（例えば、イヌ又はネコ）等の非ヒト動物である。ある実施形態では、被験体は、ヒトである。
本明細書で用いられる用語「薬剤」は、疾患又は症状の予防、治療、管理及び／又は診断に用いるためのいかなる分子、化合物、方法論及び／又は物質もいう。本明細書で用いられる用語「有効量」は、従来の意味であり、疾患又は症状及びその１つ以上の症状の発生、再発又は発症の予防をもたらし、他の療法の予防効果を増強又は改善し、疾患又は症状の重症度、期間を短縮し、疾患又は症状の１つ以上の症状を改善し、疾患又は症状の進行を防ぎ、疾患又は症状を退行させ、及び／又は他の療法の治療効果を増強又は改善するのに十分な量の療法を意味する。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されるか、又は動物、より詳細にはヒトに用いるために米国薬局方、欧州薬局方、又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
本明細書で用いられる用語「治療剤」は、疾患又は障害を治療及び／又は管理するために用いられるいかなる分子、化合物、及び／又は物質をいう。
本明細書で用いられる用語「治療法」及び「治療」は、疾患若しくは状態、又はそれらの１つ以上の症状の予防、治療及び／若しくは管理に用いることができるいかなる１つ以上の方法、１つ以上の組成物、及び／若しくは１つ以上の薬剤をいうことができる。ある実施形態では、用語「治療法」及び「治療」は、低分子治療をいう。
本明細書で用いられる用語「誘導体」又は「誘導体化」には、例えば、本明細書に記載された化合物の化学修飾、若しくは植物由来又はそれらの医薬的に許容される塩若しくはそれらの混合物から抽出されたものがあげられる。
すなわち、「誘導体」は、所定の被験体において改善された薬理学的機能活性を誘導することができる、本明細書に記載された化合物の機能的等価物であってよい。
本明細書で用いられる用語「組成物」及び「剤形」は、互換的に用いられる。
有効成分
本明細書で用いられる用語「有効成分」は、何らかの薬理学的、多くの場合有益な効果をもたらす薬剤、有効成分化合物又はその他の物質、又はその組成物及び混合物をいう。特定の有効成分という場合、適当な場合には、その有効成分とその医薬的に許容される塩を含む。本開示は、例えば、以下の活性剤の一つ以上を含む経皮製剤及び／又は局所製剤を提供する：カンナビノイドは、カンナビス種によって生産される２１－炭素含有テルペノフェノール化合物の一群である。カンナビノイドはまた、合成的に製造されることができる。以下、用語「カンナビノイド」は、脳内の神経伝達物質の放出を抑制する細胞上のカンナビノイド受容体に作用する多様な化学化合物の一群をいう。これらの受容体タンパク質としては、エンドカンナビノイド（ヒトや動物が体内で自然に産生する）、フィトカンナビノイド（カンナビスやその他の一部の植物に含まれる）、合成カンナビノイドがあげられる。
親油性カンナビノイドは、一般に、エンドカンナビノイド（最も典型的なのは哺乳類のエンドカンナビノイド）；植物由来のフィトカンナビノイド；及び合成カンナビノイド；と分類される。このようなカンナビノイドは、しばしば以下のサブクラス：カンナビゲロール（ＣＢＧ）；カンナビクロメン（ＣＢＣ）；カンナビジオール（ＣＢＤ；ＣＢＤＬ）；テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）；カンナビノール（ＣＢＮ）；カンナビシクロール（ＣＢＬ）；カンナビエルソイン（ＣＢＥ）；、カンナビトリオール（ＣＢＴ）に分類される。
カンナビジオール：
ＩＵＰＡＣ名：２－２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール
化学式：Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２ 分子量：３１４．４６ダルトン
化学構造を以下の式Ｉに示す。
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）：ＩＵＰＡＣ名（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－
６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール化学式：Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２
分子量：３１４．４７ダルトン。
化学構造を以下の式ＩＩで示す。
本明細書で用いられる用語「カンナビス」は、カンナビス及びその誘導体を単独又は併用するすべての医薬的に許容される形態をいい、例えば、遊離塩基、塩、異性体、非晶質、結晶性、共結晶性、固溶体、プロドラッグ、類似体、誘導体、代謝物その多形、その固溶体、その被覆形、その立体異性体、そのイオン対、等の形態であるが、これらに限定されない。例えば、カンナビジオールの遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、その固溶体、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体又は合成形、その多形、その立体異性体、そのイオン対等があげられる。本化合物は、例えば、酸付加塩もしくは塩基性塩等の医薬的に許容される塩、又はその水和物を含むその溶媒和物の形態であってよい。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩があげられる。適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩があげられる。
本明細書中で用いる用語「カンナビジオール」は、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体及びその合成形、その生合成形、その活性代謝物、その固溶体、その多形、その立体異性体、その粉末形態、その液体形態、そのイオン対、カンナビジオールのメタノール等のような溶媒中の溶液を単独で又はそれらの組み合わせで含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ＣＢＤは１００％合成される。ある実施形態では、ＣＢＤの純度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上である。ある実施形態では、ＣＢＤは合成的に製造され、その純度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上である。
本明細書中で用いる用語「ＴＨＣ」は、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その固溶体、その粉末形態、その液体形態、そのイオン対、その多形、その立体異性体、ＴＨＣのメタノール、ヘプタン等のような溶媒中の溶液を単独で又はそれらの組み合わせで含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ＴＨＣ剤は１００％合成される。ある実施形態では、ＴＨＣの純度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上である。ある実施形態では、ＴＨＣは合成的に製造され、その純度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上である。
本明細書で用いられる合成カンナビノイドは少なくとも以下を含む：ＡＭ－０８７は、３位の側鎖が置換されたΔ８ＴＨＣのカンナビノイド作動薬誘導体であり、強力なＣＢ１作動薬である鎮痛剤である；ＡＭ－２５１はＣＢ１カンナビノイド受容体の逆作動薬で、ＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバント）と構造的に類似し、いずれもμ－オピオイド受容体拮抗剤と同様にビアリールピラゾール系カンナビノイド受容体拮抗剤である；メトアナンダミド（ＡＭ－３５６）は、アナンダミドの安定なキラル類似体であり、ＣＢ１のＫｉが１７．９ｎＭ、ＣＢ２のＫｉが８６８ｎＭでカンナビノイド受容体に作用する；ＡＭ－３７４－パルミチルスルホニルフルオリド；ＡＭ－３８１－フッ化ステアリルスルホニル；ＡＭ４０４は、Ｎ－アラキドノイルアミノフェノールとしても知られ、パラセタモール（アセトアミノフェン）の活性代謝物であり、疼痛及び体温調節経路に存在する内因性カンナビノイド系、ＣＯＸ系、及びＴＲＰＶ系に対する活性を介して鎮痛作用を誘導すると考えられている；ＡＭ－４１１はカンナビノイド作動薬である鎮痛剤である；ＡＭ－４１１は強力でかなり選択的なＣＢ１完全作動薬であり、鎮痛、鎮静及び抗不安等の他のカンナビノイド作動薬と同様の作用をもたらす；ＡＭ－６３０（６－ロドプラバドリン）はカンナビノイド受容体ＣＢ２に対する強力で選択的な逆作動薬として作用し、弱い部分作動薬として作用するＣＢ１に対する選択性がある；ＡＭ６６１－１－（Ｎ－メチル－２－ピペリジン）メチル－２－メチル－３－（２－ヨード）ベンゾイルインドール；ＪＷＨ－０１８（１－ペンチル－３－（１－ナフトイル）インドール）又はＡＭ－６７８はナフトイルインドールファミリーに属する鎮痛化学物質であり、ＣＢ１カンナビノイド受容体及びＣＢ２カンナビノイド受容体に対して完全な作動薬として作用し、ＣＢ２に対してある程度の選択性がある；ＡＭ－６７９はカンナビノイド受容体に対する中程度に強力な作動薬として作用する；ＡＭ－６９４（１－（５－フルオロペンチル）－３－（２－ヨードベンゾイル）インドール）はカンナビノイド受容体ＣＢ１に対して強力で選択的な作動薬として作用する；ＡＭ－７３５－３－ボルニル－Δ８－ＴＨＣはＣＢ１／ＣＢ２混合型作動薬である；ＡＭ－８５５は、ＣＢ１とＣＢ２の両方に対する鎮痛カンナビノイドアゴニストであり、ＣＢ１に対して中程度の選択性がある；ＡＭ８８１はアナンダミドの塩素置換立体異性体で、ＣＢ１でＫｉ＝５．３ｎＭ、ＣＢ２で９５ｎＭであるＡＭ－８８３はアナンダミドのアリル置換立体異性体で、ＣＢ１でＫｉ＝９．９ｎＭ、ＣＢ２で２２６ｎＭである；ＡＭ－９０５は鎮痛性カンナビノイドであり、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する強力で合理的に選択的な作動薬として作用する；ＡＭ－９０６はカンナビノイド作動薬であり、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する強力で選択的な作動薬である鎮痛薬である；ＡＭ－９１９はＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体に対して強力な鎮痛性カンナビノイド受容体作動薬である；ＡＭ－９２６はＣＢ１に対して中程度の選択性がある、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体に対して強力な作動薬である；ＡＭ－９３８はカンナビノイド受容体作動薬である鎮痛剤であり、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体に強力な作動薬であるが、ＣＢ２に対して適度に選択的である；ＡＭ－１１１６はアナンダミドのジメチル化立体異性体である；ＡＭ－１１７２は、強力かつ選択的なＡＥＡの取り込み阻害剤として設計された内因性カンナビノイド類似体で、ＦＡＡＨの加水分解に抵抗性がある；ＡＭ－１２２０は、カンナビノイド受容体ＣＢ１に対して強力で中程度に選択的な作動薬である；ＡＭ－１２２１は、カンナビノイド受容体ＣＢ２に対して強力かつ選択的なアゴニストとして作用するＡＭ－１２３５（１－（５－フルオロペンチル）－３（ナフタレン－１－オイル）－６－ニトロインドール）はカンナビノイド受容体ＣＢ１に対する強力で合理的に選択的な作動薬として作用する；ＡＭ－１２４１（１－（メチルピペリジン－２－イルメチル）－３－（２－ヨード－５－ニトロベンゾイル）インドール）はカンナビノイド受容体ＣＢ２に対する強力で選択的な作動薬であり、特に哺乳動物における痛覚過敏症や異痛症等の「非定型」疼痛に対する鎮痛作用があり、また哺乳類のモデルにおいて、筋萎縮性側索硬化症の治療に効能を示す；ＡＭ－１２４８は、カンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２に対して中程度に強力な作動薬として作用する；ＡＭ－１７１０は、ＣＢ１に対して５４倍の選択性を示し、ＣＢ２選択的カンナビラクトンである；ＡＭ－１７１４は、末梢性カンナビノイド受容体ＣＢ２に対して合理的な選択的作動薬として作用し、鎮痛作用と抗アロディニア作用を備える；ＡＭ－２２０１（１－（５－フルオロペンチル）－３－（１－ナフトイル）インドール）は、カンナビノイド受容体の完全作動薬として強力に作用するが非選択性である；ＡＭ－２２１２はＣＢ１とＣＢ２の両方で強力な作動薬として作用する；ＡＭ－２２１３はＣＢ１とＣＢ２の両方で強力な作動薬として作用する；ＡＭ－２２３２（１－（４－シアノブチル）－３－（ナフタレン－１－オイル）インドール）は、強力で非選択的なカンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２の作動薬として作用する；ＡＭ－２２３３はカンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２の強力な完全作動薬として作用し、特定の哺乳動物試験ではＴＨＣと完全に置換することが見いだされており、その効能はＪＷＨ－０１８よりも低く、ＷＩＮ５５，２１２－２よりも高い；ＡＭ－２３８９はＣＢ１受容体に対する強力で合理的に選択的な作動薬として作用する；ＡＭ－３１０２はオレオイルエタノールアミド（増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）の内因性作動薬）の類似体であり、ＣＢ１及びＣＢ２において弱いカンナビノイド作動薬として作用する；ＡＭ－４０３０はＣＢ１及びＣＢ２に対する強力な作動薬であるが、ＣＢ１に対して適度に選択性のある鎮痛剤である；ＡＭ－４０５４はＣＢ１親和性及びＣＢ２に適度に選択性のある強力ではあるが遅発性の作動薬であるＡＭ－４１１３は、ＣＢ１選択的中立アンタゴニストである；ＡＭ－６５４５はＣＢ１に対する末梢選択的なサイレント拮抗剤として作用し、肥満治療のために開発された；ＪＷＨ－００７は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体でカンナビノイド作動薬として作用する鎮痛剤であり、ＣＢ２に対して若干の選択性がある鎮痛剤である；ＪＷＨ－０１５は、ＣＢ１よりもほぼ２８倍強力にＣＢ２に結合する、サブタイプ選択的カンナビノイド作動薬として作用し、免疫調節作用があることが示されており、疼痛や炎症の治療に有用でありうる；ＪＷＨ０１８は、ＣＢ１及びＣＢ２のカンナビノイド受容体の完全作動薬として作用し、ＴＨＣと同様の効果をもたらす鎮痛剤である；ＪＷＨ－０１９－は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体で作動薬として作用し、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体でカンナビノイド作動薬として作用するナフトイルインドールファミリーの鎮痛剤である；ＪＷＨ－０３０は、ＣＢ１受容体の部分作動薬である鎮痛剤である；ＪＷＨ－０４７は、ＣＢ２受容体の強力で選択的な作動薬である；ＪＷＨ－０４８は、ＣＢ２受容体の強力で選択的な作動薬である；ＪＷＨ－０５１は、ＣＢ１受容体への親和性が高い鎮痛剤であるが、ＣＢ２に対してより強い作動薬である；ＪＷＨ－０５７は、Δ８－ＴＨＣの１－デオキシ類似体であり、ＣＢ２受容体への親和性が非常に高いが、ＣＢ１受容体への親和性も高い；ＪＷＨ－０７３は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の両方でカンナビノイド作動薬として作用する鎮静剤であり、これはＣＢ１サブタイプに対してある程度選択的である。以下は、ＣＢ１サブタイプに対してある程度選択的である；ＪＷＨ－０８１は、カンナビノイドのＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の両方で作動薬として作用する鎮静剤である；ＪＷＨ－０９８は、強力でかなり選択的なＣＢ２作動薬である；ＪＷＨ－１１６は、ＣＢ１リガンドである；ＪＷＨ－１２０は、強力かつ１７３倍の選択性があるＣＢ２作動薬である；ＪＷＨ－１２２は、強力でかなり選択的なＣＢ１作動薬である；ＪＷＨ－１３３は、強力で選択的なＣＢ２受容体作動薬である；１ＪＷＨ－１３９は、３－（１，１－ジメチルプロピル）－６，６，９－トリメチル６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメンである；ＪＷＨ－１４７は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体でカンナビノイド作動薬として作用する、ナフトピロール系の鎮痛剤である；ＪＷＨ－１４８は、ＣＢ２受容体に対する中程度に選択的なリガンドであり、選択性はＣＢ１サブタイプの８倍以上である；ＪＷＨ－１４９は、強力かつかなり選択的なＣＢ２作動薬である；ＪＷＨ－１６１は、ＣＢ１リガンドである；ＪＷＨ－１６４は、強力なカンナビノイド作動薬である；ＪＷＨ－１６６は、強力かつ高度に選択的なＣＢ２作動薬である；ＪＷＨ－１６７は、フェニルアセチルインドールファミリーの弱いカンナビノイド作動薬である；ＪＷＨ－１７１は、カンナビノイド受容体作動薬として作用する鎮痛剤である；ＪＷＨ－１７５は、（１－ペンチリンドール－３－イル）ナフタレン－１－イルメタン、２２ｎＭのＣＢ１である；ＪＷＨ－１７６は、１（［（１Ｅ）－３－ペンチリンデン－１－イリジン］メチル）ナフタレンである；ＪＷＨ－１８１－強力なカンナビノイド作動薬である；ＪＷＨ－１８２は、ＣＢ１に対してある程度の選択性がある強力なカンナビノイド作動薬である；ＪＷＨ－１８４は、１－ペンチル－１Ｈ－インドール－３－イル（４－メチル－１－ナフチル）メタンである；ＪＷＨ－１８５は、１－ペンチル－１Ｈ－インドール－３－イル（４－メトキシ１－ナフチル）メタンである；ＪＷＨ－１９２は、（１－（２－モルホリン－４－イルエチル）インドール－３－イル）－４－メチルナフタレン－１－イルメタンである；ＪＷＨ－１９３は、（１－（２－モルホリン－４－イルエチル）インドール－３－イル）－４－メチルナフタレン－１－イルメタノンである；ＪＷＨ－１９４は、２－メチル－１－ペンチル－１Ｈ－インドール－３－イル－（４－メチル－１－ナフチル）メタンである；ＪＷＨ－１９５は、（１－（２－モルホリン－４－イルエチル）インドール－３－イル）－ナフタレン－１－イルメタンである；ＪＷＨ－１９６は、２－メチル－３－（１－ナフタレニルメチル）－１－ペンチル－１Ｈ－インドールである；ＪＷＨ－１９７は、２－メチル－１－ペンチル－１Ｈ－インドール－３－（４－メトキシ－１－ナフチル）メタンである；ＪＷＨ－１９８は、（１－（２－モルホリン－４－イルエチル）インドール－３－イル）－４－メトキシナフタレン－１－イルメタノンである；ＪＷＨ－１９９は、（１－（２－モルホリン－４－イルエチル）インドール－３－イル）－４－メトキシナフタレン－１－イルメタンである；ＪＷＨ－２００は、カンナビノイド受容体作動薬として作用するアミノアルキルインドールファミリーの鎮痛剤である；ＪＷＨ－２０３は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体への親和性がほぼ同等であるカンナビノイド作動薬として作用するフェニルアセチルインドールファミリー由来の鎮痛剤である；ＪＷＨ－２０５は、１４２－メチル－１－ペンチリンドール－３－イル）－２フェニルエタノンである；ＪＷＨ－２１０は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体で強力なカンナビノイド作動薬として作用するナフトイルインドールファミリーの鎮痛剤である；ＪＷＨ－２１３は、強力でかなり選択的なＣＢ２作動薬である；ＪＷＨ－２２９は、１－メトキシ－３－（１’，１’－ジメチルヘキシル）－Δ８－ＴＨＣで、強力なＣＢ２作動薬であるジベンゾピランカンナビノイドである；ＪＷＨ－２３４は、ＣＢ２選択性があるカンナビノイド作動薬である；ＪＷＨ－２５０は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体のカンナビノイド作動薬として作用するフェニルアセチルインドールファミリーの鎮痛剤である；ＪＷＨ－２５１は、（１－ペンチル－３－（２－メチルフェニルアセチル）インドール）である；ＪＷＨ－２５８は、強力で軽度に選択的なＣＢ１作動薬である；ＪＷＨ－３０２は、（１－ペンチ
ル－３－（３－メトキシフェニルアセチル）インドール）である；ＪＷＨ－３０７は、ナフトイルピロールファミリーの鎮痛剤であり、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体においてカンナビノイド作動薬として作用し、ＣＢ２サブタイプに対してある程度選択的である；ＪＷＨ－３５０は、１１－ノル－１－メトキシ－３（１’，１’－ジメチルヘプチル）－９α－ヒドロキシヘキサカンナビノールであり、ＣＢ２受容体に対して３３倍の選択性があり、ＣＢ２受容体への親和性が高く、ＣＢ１受容体に対する親和性は低い；ＪＷＨ－３５９は、強力かつ選択的なＣＢ２受容体作動薬であるジベンゾピラン系カンナビノイドであり；ＪＷＨ－３８７は、１－ペンチル－（４－ブロモ－１－ナフトイル）インドールであり、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体に強力なカンナビノイド作動薬として作用するナフトイルインドールファミリーの鎮痛剤である；ＪＷＨ－３９８は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体で強力なカンナビノイド作動薬として作用するナフトイルインドールファミリーの鎮痛剤であり、ＫｉがＣＢ１で２．３ｎＭ、ＣＢ２で２．８ｎＭである；ＪＷＨ－４２４は、強力かつ選択性が中程度であるＣＢ２アゴニストで、ＫｉはＣＢ２で５．４４ｎＭ、ＣＢ１で２０．９ｎＭである；ＨＵ－２１０は、カンナビス由来の天然ＴＨＣの１００～８００倍の強力なカンナビノイドであり、作用持続時間が長く、天然ＴＨＣと同じ多くの作用がある強力な鎮痛剤であり；アジュレム酸（Ａｊｕｌｅｍｉｃ ａｃｉｄ；ＡＢ－ＩＩＩ－５６、ＨＵ－２３９、ＩＰ－７５１、ＣＰＬ ７０７５、ＣＴ－３、レズナブ）は、非精神活性ＴＨＣ代謝物１１－ノル－９－カルボキシ－ＴＨＣのカンナビノイド誘導体であり、自覚的に「ハイな」状態を誘発せずに有用な鎮痛及び抗炎症作用を示す。以下は、神経障害性疼痛や関節炎等の炎症性疾患の治療薬として、また生命を脅かす炎症性疾患の希少疾病の治療薬として開発されている：ＨＵ－２４３（ＡＭ－４０５６）はＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体で強力な作動薬であるカンナビノイドであり；ＨＵ－３０８はカンナビノイド作動薬として作用し、ＣＢ２受容体サブタイプに対して高度に選択的である。以下は、鎮痛作用があり、神経幹細胞の増殖を促進し、ＴＮＦ－αの阻害を介して酸化ストレスから肝臓と血管組織の両方を保護する；ＨＵ－３３１はカンナビジオールから合成されたキノン抗発がん性化合物である；ＨＵ－３３６は血管新生阻害剤であり、血管新生促進サイトカイン及びその受容体の発現を変化させずに、血管内皮細胞のアポトーシスを直接誘導し、血管新生を阻害する；ＨＵ－３４５（カンナビノールキノン）は、その親化合物であるカンナビノールよりも強力に大動脈輪血管新生を阻害することができる薬物である；ＣＰ４７，４９７又は（Ｃ７）－ＣＰ４７，４９７は、カンナビノイド受容体作動薬である。
本開示はまた、カンナビノイドの生合成のための方法、並びにカンナビノイド及びカンナビノイド類似体の製造に用いることができる生合成酵素の産生用の真核生物又は原核生物の発現系で用いるための方法を提供する。カンナビノイド酸合成酵素のクローニング及び発現には、真核細胞及び原核細胞と同様に酵母が適しており、大腸菌、酵母及びバキュロウイルス宿主を含むが、これらに限定されない。したがって、本開示は、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）合成酵素及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）合成酵素を含むが、これらに限定されない、カンナビノイド酸合成酵素を用いて、生合成カンナビノイド、例えばＴＨＣ及び／又はＣＢＤを産生する方法を提供する。本開示は、さらに、例えば、生合成ＣＢＤを単独又は他の活性剤と組み合わせて含む、本明細書中に開示される及び／又は局所組成物を提供する。
ある実施形態では、本明細書に記載される経皮及び／又は局所組成物は、疼痛及び／又は炎症の予防及び／又は治療のためのものである。ある実施形態では、本明細書に記載される経皮及び／又は局所組成物は、疼痛及び／又は炎症の重症度を軽減するためのものである。
精製ＣＢＤ：本明細書は、ＣＢＤが、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に関して、総発作頻度を７０％より高く減少させる量で存在することを提供する。より好ましくは、ＣＢＤは、併用する抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に関して９０％より高く減少させる量で存在することを提供する。より好ましくは、ＣＢＤは、併用する抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に関して、総発作頻度を１００％減少させる量で存在することを提供する。
一実施形態では、ＣＢＤは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．７５％（ｗ／ｗ）ＣＢＤを含むカンナビスの高精製抽出物として存在する。ある実施形態では、ＣＢＤは１００％合成される。ある実施形態では、ＣＢＤの純度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上である。ある実施形態では、ＣＢＤは合成的に製造され、その純度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上である。１つ以上のＡＥＤは、好ましくは、以下の：クロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール；ラクサミド；バルプロ酸；ゾニサミド；ペランパネル；及びホスフェニトインからなる群から選択される。ある実施形態では、ＣＢＤはクロバザムと併用される。好ましくは、ＣＢＤと併用される異なる抗てんかん薬の数又はＡＥＤの用量は軽減される。より好ましくは、用量が軽減されるＡＥＤはクロバザムである。
ある実施形態では、ＣＢＤの用量は、例えば、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５ｍｇ／ｋｇ／日よりも多い。例えば、１５ｋｇの患者に対しては、１日あたり７５ｍｇを超えるＣＢＤの用量が提供される。１０／ｍｇ／ｋｇ／日を超える、１５ｍｇ／ｋｇ／日を超える、２０ｍｇ／ｋｇ／日を超える、２５ｍｇ／ｋｇ／日を超える等の、５ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量も効果がありうる。ある実施形態では、ＣＢＤの用量は、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５，１００，１２５，１５０，１７５，２００，２２５，２５０、又は２７５ｍｇ／日よりも多い。
本明細書は、カンナビジオール（ＣＢＤ）を被験体に投与することを含む治療抵抗性てんかんの治療方法を提供し、本明細書では、てんかんは熱性感染関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である。
本明細書は、１つ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に対して、全体の発作頻度を５０％以上減少させるのに十分な量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を被験体に投与することを含む治療抵抗性てんかんの治療方法を提供する。
ナビロン：化学名：（±）－ｔｒａｎｓ－３－（ｌ，ｌ－ジメチルヘプチル）－６，６ａ，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－ルヒドロキシ－６－６－ジメチル－Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－９－オン
実験式：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ３
分子量：３７２．５５
構造式： 式ＩＩＩ
ナビロンは、白色からオフホワイトの多形結晶性粉末である。
本明細書に開示される実施形態におけるナビロンの好ましい形態は、ナビロン多形結晶粉末、ナビロン共結晶、ナビロン非晶質形、被覆ナビロン、ナビロン結晶形、ナビロン多形、ナビロン塩、ナビロンのラセミ体、ナビロンのイオン対、及びナビロンの異性体等の群グループから選択されるがこれらに限定されない。好ましい形態はナビロン多形結晶粉末である。
本薬剤の非晶質形には明確な構造がない。非晶質形の薬剤は結晶形に比べて溶解度が高い。非晶質形の薬剤の製造には様々な技術や方法が用いられる。
医薬品の共結晶の規制分類ガイダンス（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）に記載されているように「共結晶とは、２つ以上の異なる分子、通常は薬物と共結晶形成体（「共形成体」）が同じ結晶格子の中にある結晶性物質である」。共結晶の調製には様々な方法が利用できる。薬物には各々異なる化学構造・物理化学的性質があるため、共結晶化反応の成功率を予測することは困難である。薬物の共結晶が得られるかどうか、実験条件を変えて何度も実験しなければならない。
薬物のコーティングは、重合体や他の賦形剤でも行うことができる。薬物のコーティングには異なる技術が用いられる。カプセル化によって薬物の安定性を高めることもできる。
本発明の化合物、治療薬又は公知の薬物の組み合わせによる、本明細書中で用いられる用語「併用投与」は、公知の薬物及び／又は併用がともに治療効果を有するような時点での当該薬物及び１つ以上の化合物の投与を意味する。ある場合、この治療効果は相乗効果をもたらす。このような同時投与は、本発明の組成物及び／又は組み合わせの投与に関して、薬物の併用（すなわち同時に）投与、事前投与、又は後続投与を含むことができる。当業者であれば、本発明の特定の薬物の投与の適当なタイミング、順序及び投与量を決定することは困難ではないであろう。
さらに、１又はそれ以上の活性成分は、該当する場合、１つの実質的に純粋な光学的エナンチオマーの形で、又はそのエナンチオマー又は多形の混合物として存在してよい。活性成分は、以下の治療クラスの１つ以上を含むことができるが、それらに限定されない、アドレナリン作動薬；副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制薬；アルドステロン拮抗剤；アミノ酸；同化作用のある同化薬；鎮痛剤；麻酔薬；食欲不振症；にきび治療剤；抗アドレナリン剤；抗アレルギー薬；抗アメーバ剤；抗貧血薬；抗狭心症薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗アテローム性動脈硬化症剤；抗菌剤；抗コリン薬；抗凝固薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；糖尿病治療薬；下痢止め；抗利尿薬；抗嘔吐剤；抗てんかん薬；抗線溶薬；抗真菌薬；抗出血性；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症剤；降圧薬；抗感染性剤；抗炎症剤；抗菌剤；抗偏頭痛剤；抗有糸分裂薬；抗真菌薬、抗悪心薬、抗腫瘍薬、抗好中球減少薬、抗寄生虫薬剤；抗増殖剤；抗精神病薬；抗リウマチ薬；抗脂漏薬；分泌抑制剤；鎮痙薬；抗血栓薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス剤；食欲抑制薬；血糖調節薬；骨吸収抑制剤；気管支拡張薬；心血管系薬剤；コリン作動剤；抑うつ剤；診断補助剤；利尿薬；ドーパミン作動薬；エストロゲン受容体作動薬；線溶系；蛍光剤；遊離酸素ラジカル捕捉剤；胃酸抑制薬；消化管運動促進剤；グルココルチコイド；発毛促進剤；止血剤；ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤；ホルモン；コレステロール低下剤；低血糖剤；低脂血症剤；血圧降下剤；造影剤；免疫賦活剤；免疫調節薬；免疫調節剤；免疫抑制剤；角質溶解剤；ＬＨＲＨ作動薬；気分調節剤；粘液溶解剤；散瞳剤；鼻腔充血除去剤；神経筋遮断剤；神経保護剤；ＮＭＤＡ拮抗剤；非ホルモン性ステロール誘導体；プラスミノーゲン活性化因子；血小板活性化因子拮抗剤；血小板凝集阻害薬；向精神薬；放射性物質；殺疥癬薬；硬化剤；鎮静剤；鎮静催眠薬；選択的アデノシンＡｌ拮抗剤；セロトニン拮抗剤；セロトニン阻害薬；セロトニン受容体拮抗剤；ステロイド；甲状腺ホルモン；甲状腺阻害剤；甲状腺模倣性（チロメティック）；精神安定剤；筋萎縮性側索硬化症薬；脳虚血治療剤；パジェット病治療薬；不安定狭心症薬；血管収縮薬；血管拡張薬；創傷治癒剤；キサンチンオキシダーゼ阻害薬があげられる。
活性成分の例は、例えば、単独又は併用で、以下のいずれかを含むが、これらに限定されず、活性成分の例としては、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、筋痙攣による疼痛、筋緊張亢進による疼痛、変形性関節症性疼痛、筋肉頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、群発頭痛、非定型顔面痛、関連痛、外陰部痛、直腸痛に関連する症状の治療及び／又は予防、及び／又は制御及び／又は管理のために単独投与又はそれらを併用投与される薬物があげられる。
一態様では、活性成分の例としては、リドカイン、カプサイシン、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン等であるが、これらに限定されない）、ＳＮＲＩ及びＳＳＲＩ（デュロキセチン、ベンラファキシン、フルオキセチン、ミルナシプラン等であるが、これらに限定されない）、ＮＳＡＩＤＳ（ジクロフェナク、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、メロキシカム等であるが、これらに限定されない）、アセトアミノフェン、ｃｏｘ－２阻害薬（セレコキシブ等であるが、これらに限定されない）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、プレガバリン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン等であるが、これらに限定されない）、バルプロ酸、メントール、カンフル、サリチル酸メチル、サリチル酸塩、副腎皮質ステロイド薬（トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン等であるが、これらに限定されない）、オピオイド等の薬物を含むが、これらに限定されない。
一態様では、ＴＨＣ、ＣＢＤ、リドカイン、メントール、カプサイシン、サリチル酸メチル等の２つ以上の薬物の併用を含む経皮送達システム及び／又は局所送達システムのための２つ以上の薬物の組み合わせの例としては、ＴＨＣ、ＣＢＤ、リドカイン及びそれらの組み合わせ、ＴＨＣ、ＣＢＤ、メントール及びそれらの組み合わせ、ＴＨＣ、ＣＢＤ、カプサイシン及びそれらの組み合わせ、ＴＨＣ、ＣＢＤ、サリチル酸メチル及びそれらの組み合わせ等が含まれるが、これらに限定されない。
さらなる態様では、ＴＨＣ、ＣＢＤ、抗うつ薬、ＮＳＡＩＤＳ、抗痙攣薬、副腎皮質ステロイド薬、鎮痛剤等の２つ以上の薬物の併用を含む経皮送達システム及び／又は局所送達システム及び／又は局所送達システムのための２つ以上の薬物の組み合わせの例は、ＴＨＣ、ＣＢＤ、抗うつ薬及びそれらの組み合わせ、ＴＨＣ、ＣＢＤ及び抗痙攣薬及びそれらの組み合わせ、ＴＨＣ、ＣＢＤ、副腎皮質ステロイド薬及びそれらの組み合わせ、ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＮＳＡＩＤ薬物及びそれらの組み合わせ等を含むがこれらに限定されない。
さらに他の態様では、ナビロン及びカンナビノイド等の１つ以上の薬物配合を含む経皮送達システム及び／又は局所送達システムを提供する。他の態様では、化学療法によって誘発される悪心及び嘔吐の治療のためのナビロンを含む、経皮送達システム及び／又は局所送達システムに示されるように、本明細書に開示される医薬製剤は、例えば希釈剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、可塑剤、粘着剤、不透明化剤、顔料、重合体、溶媒等の補助賦形剤を含むことができる。当業者であれば、賦形剤の正確な選択とその相対量は、最終的な経皮投与形態又は局所投与形態にある程度依存することを理解するであろう。
本明細書に記載されるある実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物又は経皮製剤又は局所製剤は、カンナビジオール及び／又はＴＨＣ等の、本明細書に記載されている活性剤、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その多形、その立体異性体、その被覆形、その固溶体、そのイオン対、その溶液を溶媒中に、単独又は組み合わせて含む。
より好ましくは、経皮製剤又は局所製剤は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その多形、その立体異性体、その被覆形、その固溶体、そのイオン対、カンナビジオールの溶液をメタノール中に単独又は組み合わせ含むことができる。本明細書に記載されるある実施形態では、より好ましくは、経皮的及び局所製剤には、ＴＨＣ、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その多形、その立体異性体、その被覆形、その固溶体、そのイオン対、カンナビジオールの溶液をエタノール中に単独又は組み合わせ含むことができる。
本明細書に記載されるある実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物又は経皮製剤又は局所製剤は、本明細書に記載される活性剤として、ナビロン、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その活性代謝物、その多形、その立体異性体、その被覆形を含む。
本明細書に記載されるある実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物又は経皮製剤又は局所製剤は、本明細書に記載される活性剤rとして、ナビロン、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その多形、その立体異性体、その被覆形、その固溶体、そのイオン対、その溶液を溶媒中に、単独又は組み合わせて含む。より好ましくは、経皮及び局所製剤は多形結晶粉末にナビロンを含んでよい。
本明細書で用いられる用語「活性剤」は、活性剤及びその誘導体の単独又は組み合わせのいずれかの医薬的に許容されるすべての形態をいい、例えば、遊離塩基又は塩又は異性体、非晶質又は結晶性又は共結晶性又は固溶体、プロドラッグ又は類似体、誘導体又はその代謝物多形、その立体異性体、その被覆形、そのイオン対等の形態に限定されない。例えば、活性剤の遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶形、その結晶形、その共結晶形、その固溶体、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形の多形、そのイオン対、その立体異性体、その被覆形等があげられる。本化合物は、例えば、酸付加塩もしくは塩基性塩等の医薬的に許容される塩、又はその水和物を含むその溶媒和物の形態であってよい。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩があげられる。適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩があげられる。活性成分は遊離塩基の形で存在してもよいし、医薬的に許容される塩の形で存在してもよい。本発明の部分を形成する医薬的に許容される塩は、Ｌｉ、Ｎａ及びＫ塩等のアルカリ金属塩；Ｃａ及びＭｇ塩等のアルカリ土類金属塩；リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどの有機塩基の塩；アンモニウムまたは置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩等のカルボン酸部位の塩を規定するが、それらに限られないことが意図される。塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハロゲン化物、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモアート酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等を定義するが、これらに限定されない酸付加塩であってよい。
本明細書で用いられる用語「活性剤」は、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、その共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、その多形、その立体異性体、その被覆形、その固溶体、そのイオン対、そのラセミ体、その天然抽出物、その生合成形を、単独又は組み合わせ含む。ある実施形態では、活性剤は高度に精製される。ある実施形態では、活性剤は、製剤の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．７５％（ｗ／ｗ）を含む活性剤の高度に精製された抽出物として存在する。ある実施形態では、活性剤は、剤形の少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）を含む活性剤の高精製抽出物として存在する。ある実施形態では活性剤の濃度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上で提供される。
ある実施形態では、活性剤は１００％合成される。ある実施形態では、活性剤は合成的に生産され、その純度は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上である。ある実施形態では、活性剤は活性剤の組み合わせであり、各活性剤は合成的に製造され、その純度は独立して、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、又は１００％（ｗ／ｗ）以上であってよい。
ある実施形態では、活性剤の用量は、例えば、独立して、約０．０１、０．１、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５ｍｇ／ｋｇ／日以上である。ある実施形態では、活性剤は５から２０～２５ｍｇ／ｋｇ／日まで滴定され、場合によっては１０～１５日維持される。ある実施形態では、活性剤の用量は、例えば、約０．０１、０．１、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５，１００，１２５，１５０，１７５，２００，２２５，２５０，２７５，３００，３２５，３５０，３７５、又は４００マイクログラム／日以上である。ある実施形態では、活性剤の用量は、例えば、約０．０１、０．１、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５，１００，１２５，１５０，１７５，２００，２２５，２５０，２７５，３００，３２５，３５０，３７５、又は４００ｍｇ／日以上である。ある実施形態では、活性剤の用量は、例えば、約０．０１、０．１、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｍｇ以上である。ある例示的な実施形態では、本明細書に記載の剤型を、各々、独立して、剤形の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％及び約９９．５％の濃度で含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の製剤は、独立して、約０．１～約５０％、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度の活性剤を含むことができる。例示的な実施形態では、本明細書に記載された例示的な製剤では、活性剤は製剤の約０．１質量％～約５０％質量％、約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度である。
本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の酸付加塩又は付加塩を含む。その範囲内の活性剤の「医薬的に許容される塩」という用語は、すべての可能な異性体及びそれらの混合物、ならびにいかなる医薬的に許容される代謝物、バイオ前駆体及び／又はプロドラッグ、例えば、哺乳動物、特にヒト等の被験体への投与により、本明細書に記載される化合物の１つとは構造式が異なるものの、直接又は間接的に生体内で本明細書に記載される化合物に変換される化合物等があげられる。
本明細書で用いられる用語「経皮送達」は、皮膚を介して体循環に薬物を送達することを意味する。
医薬組成物
本明細書に記載される特定の実施形態では、医薬組成物又は経皮製剤としては、ＴＨＣ及び／又はＣＢＤ及び／又はナビロン等の活性剤、並びにこれらの化合物の誘導体があげられる。
本明細書に記載された一実施形態は、経皮製剤、経皮パッチ、局所製剤、マイクロニードル、イオントフォレシス、定量経皮スプレー、定量経皮ゲル、経皮フィルム形成製剤、経皮エアロゾル、を含むがこれらに限定されない経皮薬物送達系であってよい。
経皮製剤としては、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳液等の限定されない液体があげられる。経皮製剤としては、例えば、ゲル、軟膏、乳液、クリーム、懸濁液、ペースト、ローション、バルム等の限定されない半固体があげられる。好ましくは、液体経皮製剤及び／又は経皮パッチは、経皮パッチ、定量経皮システム、分包等に組み込まれる。経皮製剤は、好ましくは、粘着性マトリクスパッチ、drug in adhesive型マトリクスパッチ、非粘着性マトリクスパッチ、drug
in adhesive型マトリクスパッチとしての経皮マトリクス製剤があげられる。その他の経皮吸収製剤としては、経皮吸収ゲル、経皮吸収量スプレー、経皮吸収量エアゾール、経皮吸収膜形成製剤、例えば、経皮吸収量膜形成スプレー、経皮吸収膜形成ゲル、経皮吸収膜形成スプレー等があげられるが、これらに限定されない。
経皮パッチはいかなる限定もなく、好ましくは、リザーバパッチ、マトリクスパッチ、二層マトリクスパッチ、多層マトリクスパッチ、マイクロリザーバパッチ、接着システム、経皮適用可能テープ及びその他当業界で記載されている全ての経皮薬物送達系を含むことができるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されたある実施形態では、経皮パッチは、リザーバ又はマトリクスにＴＨＣ及び／又はＣＢＤ及び／又はナビロン等の活性剤並びにこれらの化合物の誘導体等の活性剤を含む経皮製剤と、経皮パッチを皮膚に付着させる接着剤とを含み、経皮パッチから患者の皮膚を介して活性剤を通過させることができる。経皮送達システムには、閉塞性、半閉塞性、又は非閉塞性があり、接着性又は非接着性がありうる。
活性剤を含む経皮製剤は、パッチ内に組み込むことができ、パッチは皮膚表面に局所的に適用することができる。パッチは、いかなる適当な期間、被験体上に残存することができる。
ある実施形態では、経皮パッチは、所定の時間にわたって経皮パッチの活性成分の一定の送達速度を提供する。ある実施形態では、所定の期間は、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８から１３日間、２週間、又は１５日間である。
なおさらなる実施形態では、本明細書に記載される経皮パッチは、患者による経皮パッチの活性成分を、一定期間にわたり、安定した吸収速度で提供する。いくつかの実施形態では、所定の時間は、４時間、８時間、１２時間、１５時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日、８～１３日、２週間、又は１５日である。
なお、さらなる実施形態では、本明細書に記載された経皮パッチは、患者における経皮パッチの活性成分の血清レベルを、一定期間にわたり、一定に提供する。いくつかの実施形態では、所定の時間は、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日、８から１３日、２週間、又は１５日である。
なおさらなる実施形態では、本明細書に記載された経皮パッチは、患者における経皮パッチの活性成分の血漿濃度を、一定期間にわたり、治療範囲で提供する。いくつかの実施形態では、所定の時間は、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日、８から１３日、２週間、又は１５日である。
さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載された経皮パッチは、患者における活性成分の投与量の変動を低減させることができる。実施形態によっては、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日、８～１３日、２週間、１５日であってよい。
なおさらなる実施形態では、本明細書に記載された経皮パッチは、患者における経皮パッチの活性成分の血漿濃度を、一定期間にわたり、治療範囲で提供する。
本明細書に開示される例示的な実施形態では、経皮パッチは、限定されないが、例えば、約０．０１ｎｇ／ｍＬ、約０．０２ｎｇ／ｍＬ、約０．０５ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ及びその範囲から選択された活性剤の血清レベルを提供する。ある態様では、経皮パッチは０．０１ｎｇ／ｍＬ～４００ｎｇ／ｍＬの範囲の活性薬剤の血清レベルを提供する。さらなる態様では、経皮パッチは０．０１ｎｇ／ｍＬ～１００ｎｇ／ｍＬの範囲の活性薬剤の血清レベルを提供する。
当業界で報告されている局所製剤には、例えば、軟膏、クリーム、乳液、マイクロ乳液、ナノ乳液、ペースト、バーム、ゲル、ローション、ムース等の半固体；フィルム形成用ゲル、乳液、マイクロ乳液等のフィルム形成用半固体製剤が含まれるが、これらに限定されない。溶液、懸濁液、マイクロ懸濁液、ナノ懸濁液、分散液、ナノ分散液等の液体。スプレー、エアゾール、マグマ、フィルム形成スプレー、フィルム形成液等。本発明の局所製剤は、ＴＨＣ及び／又はＣＢＤ及び／又はナビロン、並びにこれらの化合物の誘導体等の活性剤を経皮投与するために、皮膚表面に局所的に塗布することができる。
本明細書に記載されたある実施形態の経皮製剤及び／又は局所製剤は、これらに限定されないが、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着性重合体、接着性重合体、生分解性重合体、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、粘着剤、界面活性剤、揮発性化学物質、抗酸化剤、酸化剤、充填剤、感圧接着剤、キレート剤、錯化剤、希釈剤、膨張剤、賦形剤、パッチを調製するための材料、マトリクスパッチを調製するための材料、リザーバパッチを調製するための材料等のいずれかを単独又は組み合わせた有効量の担体又は成分を含んでよい。
活性剤は、上記の単一担体、担体の混合物及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散又は均一に混合することができる。
本明細書に記載されたある実施形態の経皮製剤及び／又は局所製剤は、これらに限定されないが、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着性重合体、接着性重合体、生分解性重合体、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、粘着剤、界面活性剤、揮発性化学物質、抗酸化剤、酸化剤、キレート剤、錯化剤、希釈剤、賦形剤、パッチの調製用材料、マトリクスパッチの調製用材料、リザーバパッチの調製用材料等のいずれかを単独又は組み合わせた有効量の担体又は成分を含んでよい。
活性剤は、上記の単一担体、担体の混合物及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散又は均一に混合することができる。２つ以上の薬剤のいかなる組み合わせは、上記の単一担体、担体の混合物及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散又は均一に混合することができる。
本明細書に記載されているように、所望の最適な経皮及び／又は局所剤形は、実施例１～１２に記載の以下の担体と単独又は組み合わせて構成されてよいが、それらに限定されない。
適応
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の経皮吸収型組成物は、本明細書に記載された、患者における様々な適応症の治療及び／又は予防及び／又は症状の管理及び／又は制御のためのものである。
多発性硬化症：
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の経皮組成物は、多発性硬化症、多発性硬化症関連の筋痙攣、及び多発性硬化症の疼痛及び／又は痙縮の治療及び／又は予防及び／又は制御のためのものである。
現在の薬剤が誘発する特定の望ましくない副作用は、本明細書に開示される化合物で患者を治療する際に低減又は除去される。米国で上場されている薬剤ドロナビノール（マリノール）（合成ＴＨＣ）やサティベックス等のＴＨＣ（又はその類似体）を含む現在使用されている薬剤の主な副作用の１つは、より高い治療用量での消耗性向精神作用である。複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）におけるアロディニア等の神経障害性疼痛、ＭＳ痙縮、脊髄損傷（ＳＣＩ）関連の痙縮、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）関連の痙縮、痙性対麻痺性脳性麻痺（ＳＤＣＰ）関連の痙縮、脊髄小脳失調症（ＳＡ）関連の痙縮、ハンチントン（ＨＤ）舞踏病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）うつ病、結節性硬化症（ＴＳ）腫瘍及び炎症等に伴う疼痛、うつ病、運動機能障害を管理するため、それらに抵抗性の患者では高用量でなければならない場合が多い。
ＭＳ等の神経変性疾患は、正常な神経機能の変化を特徴とし、ほとんどの場合、神経細胞死に至る。動物とヒトを対象とした研究では、内因性カンナビノイドにも変化が生じることが示されている。より具体的には、ＭＳの痙縮の制御はＣＢ２カンナビノイド受容体ではなくＣＢ１が介在することが複数の研究で示されているが、ＣＢ２受容体の作用を完全に排除することはできない。
ＴＨＣ、カンナビス・サティバ植物、の痙性抑制を示す複数の研究がある（Ｐｅｔｒｏ＆Ｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ｗｉｔｈ ｄｅｌｔａ ９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ，１９８１）（Ｕｎｇｅｒｌｅｉｄｅｒ，Ａｎｄｙｒｓｉａｋ，Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，Ｅｌｌｉｓｏｎ，＆Ｍｙｅｒｓ，Ｄｅｌｔａ－９－ＴＨＣ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１９８７）。また、合成ＴＨＣ薬のマリノール（Ｕｎｉｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）とＴＨＣ由来のセサメット（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）が試験され、いずれも痙縮の軽減に肯定的な結果を示した。ＴＨＣはＣＢ１及びＣＢ２受容体の部分作動薬であるため、これは驚くべきことではない。しかし、ＣＢ１受容体はＴＨＣ誘発性の精神活動も介在する。そのため、特に合成ＴＨＣと天然ＴＨＣを高用量で投与した場合、中毒、鎮静、記憶障害、不快感（及び有害な行動変化）等の、望ましくない向精神作用の証拠が次々と得られているのである。
カンナビスを医薬品として用いる場合、治療効果とカンナビノイドの副作用を切り離すことはむしろ困難である。しかし、ＴＨＣに加えて他のカンナビノイドを含むカンナビス抽出物を投与することで、この側面を緩和できるという仮説が立てられている。ＣＢ１及びＣＢ２受容体の拮抗剤であるカンナビジオールは、ＴＨＣの向精神作用を調節していると考えられている。しかし、この複雑な相互作用を促進する効果的な濃度と比率、薬理作用、他の物質の有無は、これまで理解されていなかった。
ＣＢＤは、ＣＢ１受容体上のＴＨＣの結合部位とは異なる部位に結合することによって、負のアロステリックモジュレータとして機能すると考えられる。この二次的な部位から、ＣＢＤはＴＨＣ結合が少なくＣＢ１受容体の活性化が少ないように受容体の形状を変化させることができる、と本発明者らは結論付けている。ＣＢＤはアナンダミドの取り込みと代謝を阻害することが示された。また、低濃度ではＣＢＤは逆アゴニストとして作用し、他のアゴニストと同じ受容体に結合するが、異なる生理作用を惹起することが示唆されている。ＴＨＣ効力の低下は、ヒトで十分に達成可能な１００ｎＭという低濃度のＣＢＤで見られた。
さらに、古典薬理学と同様に、ＴＨＣが引き起こす応答は、カンナビノイド受容体の発現レベルとシグナル伝達効率、及び継続的な内因性カンナビノイド放出の両方に強く影響されるようである。
ＣＢＤはまた、ＴＨＣの特に精神活性の高い代謝物である１１－ヒドロキシ－ＴＨＣへの変換を阻害し、精神活性作用を低下させるが、疼痛と痙縮の制御に関してＴＨＣと相乗的に作用する。さらに、ＣＢＤはＴＨＣの吸収を遅延させ、その結果、望ましくない副作用の発生に伴う血清濃度のピークが回避されることが疑われている。さらに、ＴＨＣと同等かそれ以上のＣＢＤレベルを含むカンナビス株は、筋肉の痙縮に正の効果をもたらすことが観察されている。カンナビスのこのような痙縮や疼痛に対する正の効果とその安全性は、米国神経学会でも強調されている（Ｋｏｐｐｅｌ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、ＣＢＤには抗精神病作用、抗不安作用、抗痙攣作用があると推定されており、ＣＢＤ及びＴＨＣは抗炎症作用、神経保護作用、免疫調節作用を示すことが実験的証拠から示唆されており、この２つの併用による相加効果又は増強効果が指摘されている。
比較可能な市販薬及び実験薬の既知の欠陥を考慮すると、本明細書に開示されるのは、がん又は外傷等の神経障害性、急性疼痛又は慢性疼痛等、精神的、自己免疫及び神経疾患及び障害に伴う疼痛、炎症、気分、痙縮、及び運動症状、例えば、ＣＰＲＳ、がん又は外傷等の神経障害性、急性疼痛又は慢性疼痛；運動失調症（小脳性、感覚性、前庭性）、例えば振戦やめまい；ＭＳ、ＨＳＰ、ＳＣＩ、ＳＤＣＰ、ＳＡ痙性および疼痛、ＨＤ舞踏病；ＰＤ硬直；ＰＴＳＤうつ；片頭痛；ＴＳ腫瘍及び炎症であるがこれらに限定されない、症状の治療に臨床的により効果的な新規の製剤であって、これらの症状はすべてエンドカンナビノイド受容体の特定の調節及び／又は特定のカンナビノイドの神経保護性／抗酸化性に反応する。
サティベックス（ＴＨＣ／ＣＢＤ配合剤、ＴＨＣ＞ＣＢＤ）は、併用療法による臨床効果が確認されているが、サティベックスで投与されるＴＨＣの総用量は受容体を飽和させるには十分ではなく、明らかに治療効果を十分に発揮されていない。サティベックスに関する文献では、1日の投与量に大きなばらつきがあることが示されている。サティベックスは頬噴霧で投与され、１日５噴霧（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌｏｓｓｉｇｎｏｌ，Ｂｕｒｎｅｌｌ－Ｎｕｇｅｎｔ，＆Ｆａｌｌｏｎ，２０１３）から最大１４噴霧（ＴＨＣ ２．７ｍｇ：ＣＢＤ ２．５ｍｇ／噴霧）まで投与される（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅプレスリリース及びＭｅｄｉｃａｌ Ｕｐｄａｔｅ Ｍｅｍｏ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｎａｄａ，２００５）。このような高用量では、当然のことながら、ＴＨＣの不要な向精神作用が優位となり、薬物の有用性が制限される。
発明者は、ＴＨＣの高用量で達成可能な所望の効能を達成しつつ、負の向精神作用を克服するために、いくつかの実施例では０．５～１（ＴＨＣ）及び１．５～２（ＣＢＤ）の比率、他の実施例では１～１．８（ＴＨＣ）及び２～２．５（ＣＢＤ）の比率（ＴＨＣ及びＣＢＤを１００％とした場合、ＣＢＤの約５２％～８３％）の範囲のバランスのとれたＴＨＣ／ＣＢＤ配合物を用いるが、サティベックスで見られる比率よりも著しく高い比率のＣＢＤは、（ＴＨＣ濃度に対して）ＴＨＣ向精神作用を制限することになる。さらに、一実施形態では、製剤は、カンナビス植物からＴＨＣ及び／又はＣＢＤで共抽出された他の植物化学物質及び不純物を、全製剤の５０％まで含有する。また、他の実施形態では、ＴＨＣとＣＢＤは全製剤の少なくとも９７％を占め、残りの３％以下は不純物である。
ＴＨＣとＣＢＤの高用量に伴う安全面を考慮すると、発明者は、ヒトと動物で実験的に決定された、上記製剤と用量が患者に適当であると考えたが、これはさらに、より高いＴＨＣ比を用いた以下の実験によって裏付けられており、ある例では、２００ｍｇの高ＣＢＤ用量：一日あたりＣＢＤ２００ｍｇ又は一日あたりＴＨＣＶ１０ｍｇ又は一日あたりＣＢＤ１０ｍｇ及びＴＨＣＶ１０ｍｇ又は一日あたりＣＢＤ２００ｍｇ及びＴＨＣＶ１０ｍｇは、全て良好な忍容性を示した。
本明細書の一実施形態では、自己免疫疾患である関節リウマチの患者の治療としては、１２時間ごとに患者に、５ｍｇのδ－９及びδ－８－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）とカンナビジオール（ＣＢＤ）を質量比で約０．７（ＴＨＣ）と２（ＣＢＤ）で含む、混合物を含有する化合物のＡＲＣＯ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｅ６０Ｏｖａｌソフトジェルカプセル１個を経口投与するこがあげられるが、当該混合物はカンナビス・インディカ植物からＴＨＣ及びＣＢＤと共に共抽出され、当該抽出物から完全に除去されていない５ｍｇ未満の他のカンナビノイドが、及び一実施形態では、ごま油やパラヒドロキシ安息香酸の混合物等の１つ以上の非カンナビノイド成分が含まれ、かかるカプセルは小腸で；及び別の実施形態では胃で、前記化合物を放出するよう設計された時間放出型のカプセルである。上記の化合物及び方法により、５日間投与された後、関節リウマチの炎症に伴う疼痛に罹患する被験体では、関節リウマチ疼痛スケール（ＲＡＰＳ）における疼痛の知覚が統計的に有意に減少し、消耗性向精神作用は最小か又は存在しない。ＲＡＰＳは、生理的、感覚識別的、認知的な要素を測定する。
神経疾患：
本明細書で用いられる用語「中枢神経系」（ＣＮＳ）としては、脳と脊髄及び関連組織をいう。本明細書で用いられる用語「中枢神経系の神経疾患及び疾患」は、虚血を構成する脳疾患及び状態、すなわち、脳虚血、虚血、脳卒中、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、ウィルソン病、レビー小体型認知症、多発性硬化症、発作性疾患、小脳性運動失調症症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、情動障害、不安障害、中枢神経系に影響を及ぼす代謝障害、及び／又は統合失調症等に起因する神経学的合併症、細胞損傷；脳又は脊髄の脳卒中等の脳血管障害、髄膜炎及びＨＩＶを含む中枢神経系感染症、脳及び脊髄の腫瘍、プリオン病、及び通常の老化（例：無嗅覚）、頭部及び／又は脳の損傷、又は脊髄損傷に起因するCNS障害、及び神経細胞の喪失、損傷及び／又は変性を伴う本明細書に記載されるいかなる医学的疾患及び状態による神経の損傷があげられる。
他の状態も本明細書で企図されており、それには、以下の消化管、代謝性、神経性、循環器、軟部組織、筋骨格系、慢性疼痛、急性疼痛、悪心、食欲減退、皮膚障害、性機能障害、緑内障、ＡＩＤＳ消耗、神経障害性疼痛、多発性硬化症に伴う痙縮の治療、線維筋痛症、化学療法誘発性の悪心、アレルギー、炎症、感染症、てんかん、うつ病、片頭痛、双極性障害、不安障害、依存性及び離脱症状を含むが、これらに限定されない他の状態があげられる。さらに、本明細書で開示される方法は、抗レトロウイルス療法、化学療法及び放射線療法に伴う症状又は副作用を緩和又は軽減するために用いられる場合がある。以下に、特定の疾患及び障害を簡便に概説し、カンナビノイド作用の考えられるメカニズムを特定の自己免疫性神経変性疾患の治療で例示する。
ＭＳ等の神経変性疾患は、正常な神経機能の変化を特徴とする疾患群であり、ほとんどの場合、神経細胞死に至る。これらの疾患のほとんどは、特に末期において、重度の神経細胞の喪失と関連する。高齢化が進行するにつれて、神経変性疾患に罹患する人が増加の傾向にある。米国国立神経疾患・脳卒中研究所によると、神経疾患には６００種類以上の種類がある。
神経の変性、すなわち神経変性は、ニューロンの進行性の損傷又は死ということができる。ニューロンは脳内の神経細胞であり、主な機能は記憶過程の補助である。ニューロンの損傷又は死は、神経系の影響を受ける部分で制御される機能が徐々に悪化する。神経変性はしばしば酸化ストレスにより発症する。酸化ストレスは、酸化促進物質（フリーラジカル、活性酸素、活性窒素種等）の効果が抗酸化物質の中和能力を超える細胞に生じる。フリーラジカルやその他の酸化促進物質のレベルがその程度まで高まると、細胞膜に損傷を与え、その結果、細胞死や遺伝物質の損傷が誘発されうる。
最も一般的な神経疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＭＳ等がある。神経変性のプロセスは、グルタミン酸の興奮毒性の結果である場合が多い。グルタミン酸はシグナル伝達化学物質であり、通常の条件下では細胞内のグルタミン酸濃度はかなり低い傾向にある。グルタミン酸は記憶や学習等の重要な脳機能に関しては低濃度でなければならない。グルタミン酸濃度が上昇すると、神経変性のプロセスが始まる。
神経変性疾患などの病気や外傷、脳梗塞等の虚血によって脳が酸欠状態になると、グルタミン酸が異常に蓄積される。グルタミン酸が細胞表面の受容体タンパク質に結合すると、神経変性が起こる。神経変性は、グルタミン酸の氾濫が誘発する酸化ラジカルの破壊的な作用によって進行する。このラジカルは、神経細胞の必須反応に障害をもたらし、細胞の変性や死につながる。
ＮＭＤＡ受容体を遮断できる神経保護剤は、グルタミン酸による反応を遮断することができるため、神経の変性を防ぐことができ、有用である。ＮＭＤＡ受容体を遮断する神経保護剤の中には、Ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ、Ｓｅｌｆｏｔｅｌ、Ｃｅｒｅｓｔａｔ等の脳卒中患者を対象とした臨床試験で研究されているものがある。
運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）は、発話、歩行、呼吸、嚥下等の重要な随意筋活動を制御する細胞である運動ニューロンを破壊する進行性の神経疾患群である。通常、脳の神経細胞（上位運動ニューロンという）からのメッセージは、脳幹や脊髄の神経細胞（下位運動ニューロンという）に伝達され、そこから筋肉に伝達される。上位運動ニューロンは下位運動ニューロンに指示して、歩行や咀嚼等の動作を発生させる。下位運動ニューロンは、腕、脚、胸、顔、喉、舌の動きを制御する。
下位運動ニューロンと筋肉の間の信号に乱れがあると、筋肉は正常に機能せず、筋肉は徐々に脆弱化し、衰退し、制御不能な痙攣（ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）を起こすことがある。上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの間の信号が途絶えると、四肢の筋肉は硬直し（痙性）、動作が緩慢で努力性になり、膝や足首のジャーク等の痙動などの腱反射が過敏になる。経時的に、随意運動を制御する能力が失われる場合がある。一部のＭＮＤは遺伝性であるが、ほとんどのＭＮＤの原因は未解明である。散発性又は非遺伝性ＭＮＤでは、環境、毒性、ウイルス、又は遺伝的要因が関与している可能性がある。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性球麻痺、偽球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）等は、頻繁に遭遇するＭＮＤである。
筋萎縮性側索硬化症は、世界人口の３５万人以上が罹患し、毎年１０万人以上が死亡するＭＮＤである。ＡＬＳに関連する初期症状としては、つまずく、物を落とす、不明瞭な又は朦朧とした発話、筋肉の痙攣、硬直、脱力、痙攣（線維束性収縮）等があげられる。筋萎縮性ＡＬＳでは、発話、嚥下、及び呼吸のための筋肉が影響を受ける。ＡＬＳの下位運動ニューロン変性には、筋力低下による萎縮や、筋力低下と萎縮、筋線維の不随意収縮、筋痙攣、反射の減弱、弛緩（筋緊張の低下）、嚥下困難、構音障害、安静時息切れ等の下位運動ニューロン変性の徴候や、の徴候が伴うことが多く、上位運動ニューロン変性では、筋のこわばり又は硬直、情緒不安定（感情制御能の低下）等の上位運動ニューロン変性の徴候等がみられる。一実施形態では、本明細書は、疼痛、がん、腫瘍、緑内障、ＨＩＶ、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、精神病、食欲不振／悪液質、悪心、Ｂ型肝炎、抑うつ、不安、麻痺、関節リウマチ、不眠、てんかん、神経運動障害、炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎、神経皮膚炎認知障害、認知症、糖尿病及び高血圧からなる群から選択される疾患、障害又は状態を、治療有効量の組成物を被験体に投与することにより、治療／予防／改善する方法を提供する。
慢性疼痛：
本明細書に記載された一実施形態は、本明細書による慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物であり、当該組成物は、本明細書に開示された活性剤を含み、当該組成物は１日おきに、毎日、１日に二回、１日に三回、１日に四回又は１日に六回、少なくとも１日、少なくとも１週間、１日～一週間のいかなる期間、１週間～１年のいかなる期間、少なくとも１年又はそれ以上のいかなる期間にわたって投与される。本明細書に記載された一実施形態は、本開示による慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物であり、本組成物は、１日おきに、毎日、毎日二回、１日に三回、１日に四回、少なくとも１日、少なくとも１週間、１週間～１年、少なくとも１年又はそれ以上の期間にわたって投与される。これにより、慢性疼痛に罹患した患者に本明細書に記載された医薬組成物を投与することにより、（末梢）神経障害性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格痛、筋痙攣による疼痛、及び／又はその他の慢性疼痛状態が継続的に軽減される。
一実施形態では、本開示による慢性疼痛の治療における使用のための医薬組成物は、医薬経皮組成物であり、その使用は、本開示による慢性疼痛の治療における経皮的な使用である。
一実施形態では、開示による慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物は、開示による慢性疼痛の治療に用いるための局所医薬組成物である。本明細書では、慢性疼痛の治療において、疼痛を経験している無傷の皮膚領域に局所的に塗布される。
一実施形態では、開示による慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物は、開示による慢性疼痛の治療における治療される被験体の無傷の皮膚に対する経皮的使用である医薬経皮組成物である。
一実施形態では、本開示による慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物は、本開示による慢性疼痛の治療において、使用が被治療者の健康な無傷の皮膚への経皮的使用である医薬経皮組成物である。本明細書では、無傷の皮膚及び健康な無傷の皮膚には、科学的に共通の意味があり、本明細書では、例えば、潰瘍、傷、病変、切り傷のない非損傷皮膚をいい、表皮の閉じた外層を構成する皮膚をいう。
本明細書に記載された一実施形態では、本開示による慢性疼痛の治療に用いるための、本開示による、又は本明細書に記載された方法によって提供される医薬組成物であって、慢性疼痛は、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格痛、筋痙攣による疼痛、筋緊張亢進による疼痛、変形性関節症性疼痛、筋肉頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、群発頭痛、非定型顔面痛、関連痛、外陰部痛、直腸痛、又はこれらの組み合わせである。
一実施形態では、本開示による慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物は、医薬組成物であり、慢性疼痛は、末梢神経障害性疼痛である。
本明細書に記載された一実施形態は、本開示による、または本明細書に記載された方法によって提供される、慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物であって、慢性疼痛は、糖尿病１型又は２型、アルコールなどの様々な有害物質により、ビタミンＢ１、Ｂ６及び／又はＢ１２欠乏等の様々な欠乏のため、ビタミンＢ６過剰症、甲状腺機能低下症、化学療法化合物（例えば、パクリタキセル又はその他のタキサン誘導体、ビンクリスチンその他のビンカアルカロイド、シスプラチンその他の白金誘導体）、薬剤誘発性神経障害、感染症治療用化合物（例：ストレプトマイシン、ジダノシン又はザルシタビン）、又はその他のあらゆる化学毒性化合物に起因する、神経障害性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、肋間神経痛、絞扼性神経障害（例：手根管症候群、足根管症候群、腹部皮膚神経絞やく症候群）、小繊維神経障害、遺伝性運動感覚神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、坐骨痛、慢性特発性感覚神経障害、ポリオ後症候群等の感染症、ＡＩＤＳ又はＨＩＶ関連、ライム関連、シェーグレン関連、リンパ腫性神経障害、骨髄腫性神経障害、癌性神経障害、急性汎自律神経障害、血管炎性／虚血性神経障害、その他の単神経障害及び多発神経障害、複合性局所疼痛症候群Ｉ型及びＩＩ型（反射性交感神経性ジストロフィー）、中枢性神経障害性疼痛（例：視床神経障害、脊髄損傷神経障害、脳卒中後疼痛、多発性硬化症神経障害、脊髄空洞症、脊髄腫瘍）、幻肢痛、不穏性器症候群（疼痛）、心臓手術や乳房切除を含む術後瘢痕痛があげられる。
本明細書に記載された一実施形態では、本開示による慢性疼痛の治療に用いるための、本開示による、又は本明細書に記載された方法によって提供される医薬組成物であって、当該医薬組成物の投与頻度は、１日一回～１日八回、好ましくは１日６回、５回、４回、３回、２回又は一回である。
本明細書に記載された一実施形態では、本開示による慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物であって、当該医薬組成物は、少なくとも１日、できれば少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも１ヶ月、最も好ましくは少なくとも１年、より好ましくは、医薬組成物は１年～１０年投与され、より好ましくは、医薬組成物は慢性的に投与される。本明細書に記載された慢性疼痛の治療に用いるための医薬組成物が、慢性疼痛に苦しむ患者に生涯にわたって投与されることは、本明細書に記載される一部であると理解されるべきである。この方法では、慢性の痛みは少なくともそれほど強くなく、患者は慢性の痛みからかなり又は完全に解放されることが望ましい。
化学療法誘発性悪心及び嘔吐：
本開示は、例えば、ＬＧＳ、ドラベ症候群、ＴＳＣ、慢性疼痛、神経障害性疼痛、化学療法に伴う悪心（吐き気）及び嘔吐を治療するための、治療有効量のカンナビス及びその誘導体又は無水及び／又は含水、及び／又は非晶質、及び／又は結晶性、及び／又は共結晶を含む化学療法に伴う組成物又は製剤の経皮及び／又は局所送達系の分野に関する。治療有効量の、より好ましくは、経皮製剤としては、例えば、遊離塩基又は塩、共結晶、非晶質、非晶質、異性体、プロドラッグ、誘導体、又は代謝物のいずれか単独又はそれらの組み合わせのカンナビジオールがあげられる。より好ましくは、経皮吸収製剤としては、例えば、遊離塩基または塩または共結晶または結晶または非晶質または異性体またはプロドラッグまたは誘導体または代謝産物の形態のカンナビジオールをいずれか単独又はそれらの組み合わせがあげられる。
悪心（吐き気）及び嘔吐は、多くの化学療法剤を含む毒素の吸収に対する人間の反射である。化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）は完全には解明されていないものの、治療の標的となり得る多くの経路が関与していると考えられている。複数のメカニズムが関与する複雑な症状であるＣＩＮＶは、５つのカテゴリーに分類されている。急性ＣＩＮＶは化学療法後２４時間以内に発生し、主に消化管のセロトニン受容体の活性化に起因する。遅発性ＣＩＮＶは、化学療法後２４時間以上経過してから発生する悪心及び／又は嘔吐である。本明細書で用いられる用語「ブレイクスルーＣＩＮＶ」とは、ガイドラインに沿った予防的制吐剤の使用後、化学療法の投与から５日以内に発生する嘔吐、吐き気及び／又は悪心をいう。本明細書で用いられる用語「難治性ＣＩＮＶ」とは、化学療法の後、ガイドラインに沿った予防的薬剤が以前のサイクルで失敗した後に、その後の化学療法サイクルで発生する嘔吐、吐き気及び／又は悪心をいう。予防的制吐剤にもかかわらず化学療法投与後にＣＩＮＶを経験した患者では、予測的ＣＩＮＶが発生する場合がある。
ＣＩＮＶの発生率と発症率は患者によって異なるが、研究により、ＣＩＮＶを誘発する可能性に基づいて化学療法剤が分類されるようになった。化学療法剤は、高度催吐性（ＨＥＣ）又は中程度催吐性（ＭＥＣ）に分類できる。催吐性の高い薬物は嘔吐のリスクが９０％を超えるのに対し、催吐性が中程度の薬物は嘔吐のリスクが３０％～９０％である。低リスクかつ最小リスクである催吐性化学療法剤は、ＣＩＮＶを誘発する可能性が各々１０％～３０％及び１０％未満である。化学療法レジメンによっては予防が不要なものもあるが、複数のクラスの薬剤による予防が必要な化学療法レジメンもある。残念ながら、適当な予防投与を行ってもＣＩＮＶを経験する被験体もいる。
ＣＩＮＶの病態生理に関する広範な研究により、ＣＩＮＶの治療と予防治療に一般的に用いられる３つのクラスの制吐剤（５－ＨＴ３受容体拮抗剤、グルココルチコイド、ＮＫ－１受容体拮抗剤）が開発された。
化学療法剤の中には、小腸のエンテロクロマフィン細胞から大量のセロトニンを放出させ、５－ＨＴ３受容体を介して迷走神経求心性神経を刺激し、それによって嘔吐反射を開始させるものがある。特異的な５－ＨＴ３受容体拮抗剤の開発により、化学療法レジメンにしばしば伴う悪心及び嘔吐の治療が改善された。治療上有効な５－ＨＴ３受容体拮抗剤としては、例えばグラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン等があげられる。５－ＨＴ３受容体拮抗剤は、術後の悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）の治療にも有効であることが証明されている。嘔吐経路のもう１つのメディエーターはタキキニンファミリーニューロペプチドであるサブスタンスＰであり、ニューロキニン－１（ＮＫ－１）受容体に結合して活性化する。したがって、ＣＩＮＶの治療に有効なＮＫ－１受容体拮抗剤が開発されており、これにはアプレピタント、ホサプレピタント、ネツピタント、ロラピタント等があげられる。ＣＩＮＶの治療には、ＮＫ－１受容体拮抗剤と５－ＨＴ３受容体拮抗剤を併用することが多い。
最近では、抗精神病薬オランザピンがＣＩＮＶの治療にも有効であることが示されている（Ｂｒａｆｆｏｒｄ，２０１４，Ｊ Ａｄｖ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ，５：２４－２９）。オランザピンは、ドーパミン作動性受容体、セロトニン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ヒスタミン作動性受容体、ムスカリン受容体等の多くの異なる受容体を標的とし、それらを阻害する。このように、オランザピンは１つの薬剤で複数の主要な受容体を標的とするという利点があり、ＣＩＮＶの治療で用いるための開発においてますます魅力的な薬剤となっている。
ＣＩＮＶの現在の治療及び予防的治療では、様々な制吐剤を併用することが多い。具体的には、５－ＨＴ３受容体拮抗剤は、グルココルチコイドステロイド及びＮＫ１受容体拮抗剤と併用されることが多い。例えば、急性ＣＩＮＶは、５－ＨＴ３受容体拮抗剤、デキサメタゾン及びＮＫ１受容体拮抗剤を併用して治療されることが多い。ＮＫ１受容体拮抗剤は、遅発性ＣＩＮＶの治療にもしばしば用いられる。これらのレジメンの治療効果にもかかわらず、ブレイクスルーＣＩＮＶ、現在推奨されているレジメンの副作用の軽減、化学療法を受けている患者の利便性等の問題に対処するために、オランザピンを用いることを含む制吐療法を最適化する必要性が依然として存在する。
特に興味深いのは、少なくとも５日間にわたって治療効果をもたらす高分子製剤中のオランザピン及び５－ＨＴ３受容体拮抗剤の徐放性組成物である。ある実施形態では、ポリオルトエステル、オランザピン及びグラニセトロンを含む徐放性組成物である。本明細書に記載される組成物は、急性、遅発性、ブレイクスルー及び難治性ＣＩＮＶを含む化学療法を受けている被験体のＣＩＮＶの治療及び／又は予防治療に有用である。しかしながら、当該組成物は、それが必要な被験体のＰＯＮＶの治療又は予防的処置にも有用でありうることが理解される。
いくつかの実施形態では、悪心関連症状は、乗り物酔い、化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）、妊娠（つわり）、不安誘発性過敏性腸症候群、クローン病、薬物誘発性めまい、めまい、ストレス、偏頭痛、一般不安、及びうつ病からなる群から選択される。
てんかん：
特定の実施形態によれば、本明細書に記載される経皮組成物は、患者における発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のためであり、発作性障害としては、例えば、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全身性の部分発作、全身発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガスタウト、ドレーブト症候群、結節性硬化症複合（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかんなどのさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤病変に伴う発作があげられる。
てんかんは、長期にわたって発作を繰り返すことを特徴とする脳疾患である。てんかんの種類としては、全身てんかん、例えば小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、覚醒時大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児の良性焦点てんかん等があげられるが、これらに限定されない。
てんかん重積状態（ＳＥ）には、例えば痙攣性てんかん重積状態、例えば早期てんかん重積状態、確立てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態、例えば全身てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態；全身性周期性てんかん様放電；及び周期性片側性てんかん様放電等があげられる。痙攣性てんかん重積状態としては、痙攣性てんかん重積発作の存在を特徴とし、早期てんかん重積状態、確立したてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態等があげられる。早期てんかん重積状態は一次治療で治療される。確立てんかん重積状態は一次治療にもかかわらずてんかん重積状態が持続することをいい、二次治療が行われる。
難治性てんかん重積状態は一次治療及び二次治療にもかかわらずてんかん重積状態が持続することをいい、一般に全身麻酔が行われる。超難治性てんかん重積状態は一次治療、二次治療、２４時間以上の全身麻酔にもかかわらずてんかん重積状態が持続することをいう。
非痙攣性てんかん重積状態としては、例えば焦点性非痙攣性てんかん重積状態、例えば複雑部分非痙攣性てんかん重積状態、単純部分非痙攣性てんかん重積状態、微妙な非痙攣性てんかん重積状態、全身性非痙攣性てんかん重積状態、例えば遅発性欠神非痙攣性てんかん重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん重積状態、定型欠神非痙攣性てんかん重積状態等があげられる。
本明細書に記載される組成物はまた、中枢神経系障害、例えば外傷性脳損傷、てんかん重積状態、例えば痙攣性てんかん重積状態、例えば早期てんかん重積状態、確立てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態、例えば全身てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態；全身性周期性てんかん様放電；及び周期性片側性てんかん様放電であり、及びてんかんが発作の発症前に起こる、被験体に対して予防的に投与することもできる。
発作：
発作とは、脳内の異常な電気的活動の後に起こる身体的所見又は行動の変化である。用語「発作」は、しばしば「痙攣」と同じ意味で用いられる。痙攣とは、身体が急激かつ制御不能に震えることである。痙攣中は筋肉の収縮と弛緩が繰り返される。
発作は、その行動や脳の活動の種類によって、全身発作と部分発作（局所性又は局所性ともいう）の２つに大別される。発作の種類を分類することで、医師が患者にてんかんがあるかどうかを診断できる。
全身発作は脳全体からの電気信号により生じるが、部分発作は（少なくとも最初は）脳の比較的小さな部分の電気信号により生じる。発作を起こす脳の部分は焦点といる場合もある。
全身発作には６種類ある。最も一般的かつ劇的であるため、最もよく知られているのは、大発作ともいう全身痙攣である。この発作では、患者は意識を失い、通常は虚脱する。意識消失後、全身が硬直し（強直期）３０～６０秒、その後、激しい痙動（間代期）が３０～６０秒続き、その後、深い睡眠に入る（「発作後」期又は発作後）。大発作では、舌噛みや尿失禁等の外傷や事故が起こる場合がある。
欠神発作は、短時間（数秒）の意識消失で、症状がほとんど、又はまったくない。患者（多くは小児）は、通常、活動を中断し、視点が虚ろになる。これらの発作は突然始まり、突然終わり、１日に数回起こることもある。通常、患者は自分が発作を起こしていることに気づいていないが、「時間を失っている」ことに気づいている場合がある。
ミオクロニー発作は、通常体の両側で散発的に起こる痙攣発作である。患者はこの痙攣を短時間の電気ショックと表現することがある。発作が激しい場合、物を落としたり不随意に投げたりすることがある。
間代発作は、体の両側を同時に巻き込む反復性の律動的な痙攣である；強直型発作は、筋肉の硬直を特徴とする；脱力発作は、特に腕や脚の筋肉の緊張が突然全身的に失われることで、しばしば転倒に至る。本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復発作；群発発作；連続発作；無停止発作；長期発作；再発性発作；てんかん重積発作（難治性痙攣性てんかん重積発作、非痙攣性てんかん重積発作など）；難治性発作；ミオクロニー発作；強直型発作；強直間代発作；単純部分発作；複雑部分発作、単純部分発作、二次性全身性の部分発作、全身発作（欠神、大発作（強直間代）、てんかん状態、強直、脱力、ミオクロニーを含む）、新生児痙攣、乳児痙攣、薬剤誘発性発作、外傷誘発性発作、熱性発作、複雑部分発作、第二次全身性発作、非典型欠神発作、欠神発作、アトニック発作、良性ローランド発作、熱性けいれん発作
情動発作、焦点発作、ゲラスティック発作、全身性発症発作、乳児痙攣、ジャクソン発作、巨大両側ミオクローヌス発作、多巣発作、新生児発症発作、夜間発作、後頭葉発作、外傷後発作、微妙発作、シルヴァン発作、視覚反射発作、または離脱発作があげられる。
以下の例を参照して、発明の詳細を説明するが、本発明はこれに限定されるものではないことを理解すべきである。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール等）のこれらに限定されないＣ１－Ｃ２０アルコール、多価アルコール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン等）等のこれらに限定されないグリコール類、グリコール類の誘導体、（Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等）等のこれらに限定されないピロリドン類、（ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド等）等のこれらに限定されないスルホキシド類、ジメチルイソソルビド、鉱油、植物油、ごま油水、極性溶媒、半極性溶媒、非極性溶媒、（エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＩＰＡ、ヘキサン）等のマトリクスパッチを作るのに用いることができるがこれに限定されない揮発性化学物質、酢酸、乳酸、レブリン酸等の酸、塩基等の酸、ペンタン、ジメチルホルムアミド、ブタン、脂質等、をこれらに限定されずに、単独又はこれらの組み合わせた溶媒を含むことができる。より好ましくは０．０１％～９５％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、約７６％、約８０％、及び約９５％の濃度の溶媒を含むことができる。例示的な実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約66%、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度の溶媒を含めることができる。本明細書に記載される例示的な製剤では、溶媒は、約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度である。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：天然重合体寒天、アルギン酸及びその誘導体、カシアトラ、コラーゲン、ゼラチン、ジェランガム、グアーガム、ペクチン、カリウムカラギーナン、ナトリウムカラギーナン、トラガカンス、キサンタンガム、コパルガム、キトサン、樹脂等）のこれらに限定されないその誘導体、セルロース及びその誘導体に限定されないような半合成重合体及び（メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）のこれらに限定されないその誘導体、カルボキシビニル重合体又はカルボマー等のそれらに限定されない合成重合体及びその誘導体（カルボポール９４０、カルボポール９３４、カルボポール９７１ｐ ＮＦ）、ポリエチレン及びその共重合体等、（ケイ酸塩、ベントナイト）、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリル重合体（オイドラギット）、アクリル酸エステル、ポリアクリル酸共重合体、ポリアクリルアミド、（ＰＶＰ、コリドン３０、ポロキサマー）、イソブチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、天然ゴム、合成ゴム、（ｂｉｏ ｐｓａ ４３０２、ｂｉｏ－ｐｓａ ４２０２等）等のシリコーン重合体等の感圧接着剤、（ｄｕｒｏ－ｔａｋ ８７－２１５６、ｄｕｒｏ－ｔａｋ ３８７－２２８７、ｄｕｒｏ－ｔａｋ ８７－９３０１、ｄｕｒｏ－ｔａｋ ３８７－２０５１等）等のアクリル感圧接着剤、（ポリイソブチレン低分子量、中分子量ポリイソブチレン、分子量３５０００ポリイソブチレン等）等のポリイソブチレン、アクリル系共重合体、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン－ブタジエン共重合体、ベントナイト、すべての水及び／又は有機溶媒膨潤性重合体等、をこれらに限定されずに、単独又はこれらの組み合わせたゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤及び／又は重合体及び／又は接着性重合体及び／又は感圧接着性重合体及び生分解性重合体を含むことができる。例示的な実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、約８０％、及び約９５％の濃度のゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤及び／又は重合体及び／又は接着性重合体及び／又は感圧接着性重合体を含むことができる。例示的な実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度のゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤及び／又は重合体及び／又は接着性重合体及び／又は感圧接着性重合体を含むことができる。本明細書に記載される製剤は、ゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤及び／又は重合体及び／又は接着性重合体及び／又は感圧接着性重合体は、約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度であり、より好ましくは０．１％～-95%のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：スルホキシド及び類似の化学物質であって、例えば、これらに限定されない（ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド等）、アゾン、ピロリドン類であって、例えば、これらに限定されない（Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等）、脂肪酸エステル類であって、例えば、これらに限定されない（モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、デシクロオレイン酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリン酸ラウリル、乳酸ラウリル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸類であって、例えば、これらに限定されない（カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸等）、アルコール類、脂肪アルコール類及びグリコール類であって、例えば、これらに限定されない（オレイルアルコール、エタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロール等）、エーテルアルコール類であって、例えば、これらに限定されない（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、尿素、トリアセチン等でこれに限定されないトリグリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、脂肪アルコール類のエステル類、精油類、界面活性剤型促進剤であって、例えば、これらに限定されない（ｂｒｉｊ、ラウリル硫酸ナトリウム、ｔｗｅｅｎ、ポリソルベート）、テルペン、テルペノイド及び書籍「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」（Ｅｒｉｃ Ｗ．Ｓｍｉｔｈ，Ｈｏｗａｒｄ Ｉ．Ｍａｉｌｂａｃｈ，２００５．Ｎｏｖ，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ）で言及されているすべての浸透促進剤又は透過促進剤等、をこれらに限定されずに、単独又はこれらの組み合わせた透過促進剤を含むことができる。本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度の透過促進剤を含めることができる。例示的な実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度の透過促進剤を含むことができる。本明細書に記載される例示的な製剤では、透過促進剤は約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度である。より好ましくは０．０１％～９５％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：グリセロール及びそのエステル、リン酸エステル、グリコール誘導体、糖アルコール、セバシン酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、アジピン酸塩、フタル酸エステル、トリアセチン、オレイン酸エステル等の可塑剤、並びに、書籍『Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ』（Ｇｅｏｒｇｅ Ｗｙｐｙｃｈ，２００４，Ｃｈｅｍ Ｔｅｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）で言及されている経皮薬物送達システムで用いられうるすべての可塑剤を、単独又はそれらの組み合わせで当業者に公知である可塑剤を含めることができる。本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度の可塑剤を含めることができる。本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度の可塑剤を含めることができる。より好ましくは例示的な実施形態では、本明細書に記載される製剤の可塑剤は、約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度である。より好ましくは０．０１％～９５％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：ワセリン、ラノリン、鉱油、ジメチコン、酸化亜鉛、グリセリン、プロピレングリコール及びその他を、単独又はそれらの組み合わせが当業者に公知である皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及び類似の化合物又は化学物質を含めることができる。より好ましくは０．０１％～95%のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度の皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及び類似の化合物を含むことができる。本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度の皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及び類似の化合物を含むことができる。本明細書に記載される製剤の皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及び類似の化合物は、約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度であり、より好ましくは０．０１％～９５％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等）等のこれらに限定されないポリソルベート、（ｓｐａｎ８０、ｓｐａｎ２０等）等のこれらに限定されないスパン、（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性）等のこれらに限定されない界面活性剤、モノカプリル酸プロピレングリコールＩ型、モノカプリル酸プロピレングリコールＩＩ型、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールＩＩ型、リノレオイルポリオキシル６グリセリド、カプリルグリセリド、オレイル１０－ポリオキシル－１－６－グリセリド、ラウロイルポリオキシル６グリセリド、ポリグリセリル－３－ジオレイン酸、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド等、シクロデキストリン等を、単独又はそれらの組み合わせで当業者に公知である可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、希釈剤及びこれらに類する化合物又は化学物質を含めることができる。ラクトース、二酸化ケイ素、スクロース、マンニトール、デンプン、充填剤などのように以下に限定されることなく、単独又はその組み合わせで当業者に公知の希釈剤である。より好ましくは、０．０１％９５％ｗ／ｖ又はｗ／ｖの範囲である。本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度の可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、希釈剤及びこれらに類する化合物又は化学物質を含めることができる。本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度の可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、希釈剤及びこれらに類する化合物又は化学物質を含めることができる。本明細書に記載される製剤の可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、希釈剤及びこれらに類する化合物又は化学物質は、約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度であり、より好ましくは０．０１％～９５％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
コーティング、カプセル化、マイクロカプセル化、ナノカプセル化、凍結乾燥、キレート剤、錯化剤、経皮送達システムの包装、水分スカベンジャー、酸素スカベンジャー等に限定されないが、製剤中の活性剤の安定性及び／又は溶解性を高めるために、異なる技術及び成分を用いることができる。製剤中又は経皮薬物送達系中の活性剤の安定性を高めるために、異なる安定剤を用いることができる。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤等、かつ、（カルボン酸、無機酸、スルホン酸、ビニル性カルボン酸その他）等のこれらに限定されない酸、（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム）等のこれらに限定されない塩基等を、単独又はそれらの組み合わせで当業者に公知であるｐＨ緩衝補助剤及びｐＨ安定剤、並びこれらに類似化合物であって、製剤のｐＨを、好ましくは、４．０～８．０の範囲内に、維持するのに役立つ化合物を含めることができる。より好ましくは０．０１％～３０％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度のｐＨ緩衝補助剤及びｐＨ安定剤、並びこれらに類似化合物を含めることができる。本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度のｐＨ緩衝補助剤及びｐＨ安定剤、並びこれらに類似化合物を含めることができる。本明細書に記載される例示的な製剤では、ｐＨ緩衝補助剤及びｐＨ安定剤、並びこれらに類似化合物は約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度である。より好ましくは０．０１％～30%のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
本明細書の経皮製剤及び／又は局所製剤は、当業者に公知である以下の：（メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、ＢＨＡ、ＢＨＴ）、酸化剤、安定剤、変色剤、防腐剤及び安定剤を得るのに役立つ当業者に公知である類似の化合物又は化学物質等の抗酸化剤等を、単独又はそれらの組み合わせで当業者に公知である抗酸化剤を含めることができる。より好ましくは０．０１％～５０％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度の酸化防止剤を含めることができる。本明細書に記載される製剤は、約１～２０％、約５％～２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度の酸化防止剤を含めることができる。本明細書に記載される製剤の酸化防止剤は、約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％の濃度であり、より好ましくは０．０１％～５０％のｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
本明細書に記載される経皮吸収製剤及び／又は外用製剤は、当業者に公知の軟膏基剤、クリーム基剤、ゲル基剤等の剤形で製剤化することができる。
本明細書に記載されるパッチ形態の経皮送達システム及び／又は局所送達システムを作製するための材料は、当業者に公知の以下の：例えば、リザーバパッチ、マトリクスパッチ、接着性マトリクスパッチの薬剤、フィルム形成製剤、フィルム形成スプレー、マイクロドージング経口パッチ等であり、かつ、これらに限定されないが、重合体、共重合体、誘導体、支持フィルム、剥離膜、剥離ライナー等を、単独又はそれらの組み合わせで含むことができる。感圧接着剤（たとえば、シリコーン重合体、ゴム系接着剤、アクリル重合体、アクリル共重合体、ポリイソブチレン、アクリル酸－イソオクチルアクリレート共重合体、ホットメルト接着剤、ポリブチレン等であるがこれらに限定されない）、裏打ちフィルム（例えば、エチレン酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル樹脂、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、金属箔、ポリエステル、アルミ化フィルム、ポリエチレン等であるがこれらに限定されない）、剥離フィルム（例えば、微多孔性ポリエチレン膜、微多孔性ポリプロピレン膜、速度制御エチレン酢酸ビニル共重合体膜等であるがこれらに限定されない）、剥離ライナー（例えば、シリコン化ポリエステルフィルム、フッ素樹脂コートポリエステルフィルム、ポリエステルフィルム、シリコン化ポリエチレンテレフタレートフィルム等であるがこれらに限定されない）テープ等であるが、これらに限定されない。本明細書に記載される経皮製剤及び／又は局所製剤及び／又は経皮送達システム及び／又は局所送達システムは、例えば、慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は制御に必要なヒト血漿中に、例えばＴＨＣ及び／又はＣＢＤ、及びこれらの化合物の誘導体等の活性剤の少なくとも治療有効量を単独又はそれらの組み合わせで送達することができる。ＴＨＣ及び／又はＣＢＤ並びにこれらの化合物の誘導体等の治療上有効な活性剤用量の投与量は、慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は制御に必要なヒト血漿中の治療濃度をいう。さらに、経皮製剤又は局所製剤又は経皮送達システム及び／又は局所送達システムにおけるＴＨＣ及び／又はＣＢＤ並びにこれらの化合物の誘導体等の正確な治療有効用量は、患者の状態等の要因に基づいて当業者が決定することができるが、これらに限定されない。さらに、経皮製剤又は局所製剤又は経皮送達システム及び／又は局所送達システムにおけるＴＨＣ及び／又はＣＢＤ並びにこれらの化合物の誘導体等は、異なる用量強度及びパッチサイズで利用可能であり、患者の要求に基づいて最適な治療結果が達成される。ナビロン、ＴＨＣ及び／又はＣＢＤ等の活性剤並びにこれらの化合物の誘導体は、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、約８日～約１３日の範囲で１回、２週間に１回、１５日に１回のいずれかの用法や用量で粘膜表面に塗布することができる。
表６に示す成分を混合して経皮送達用の合成デルタ－９－ｔｈｃ（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）製剤（製剤番号００１、００２、００３、００４、００５）を調製した。
ＣＢＤとＴＨＣを除く表６の全成分を１８時間撹拌しながら混合した。次に、ＣＢＤとＴＨＣを賦形剤混合物に加え、最終的な経皮製剤を調製した。次に、調製した経皮製剤を以下のように流束（フラックス）測定試験にかけた。－８０°Ｃで保存したヒト死体の皮膚をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で室温で解凍し、試験に用いる前に欠陥がないか目視検査した。次に、円筒状ドナー区画と１３ｍＬの容量の他のウォータージャケット付き円筒状受容体区画を含む標準的なフランツ拡散細胞を用いて、経皮流束を測定した。ヒト死体の皮膚を、真皮側を受容体区画に向けて２つの区画の間にクランプした。ドナー区画を、上記のように調製された経皮ＣＢＤ及び／又はＴＨＣ製剤で充填した。受容体区画を受容体培地で充填し、一定の温度で保持し、ＣＢＤ及び／又はＴＨＣが皮膚を介して受容体区画に拡散する際に、それを収集するために絶えず撹拌した。受容液が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。ＣＢＤ及び／又はＴＨＣの分析のために２４時間間隔で受容体区画を空にし、新鮮な受容体溶液に置換した。受容体区画のシンク状態を維持するためには、受容体区画内のＣＢＤ及び／又はＴＨＣの濃度を溶解度の１０％未満に保つことが重要である。実験条件を表７に示す。
ヒト死体皮膚を通過するＣＢＤ及びＴＨＣの流束を最低７２時間（３日間）測定し、流束測定の結果を表８及び９に示す。
表１０に示す成分を混合して経皮送達用の合成カンナビジオール（ＣＢＤ）製剤（製剤番号０４７－０５５）を調製した。
上記の材料（表５）を１８時間かき混ぜた後、市販のベンチトップスプレッダーを用いて、８ｘ１４インチの剥離ライナー（３Ｍ ９７４４等）のシートにマトリクスを０．５ｍｍの厚さに均等に広げる。次に、シートを８６Ｆのオーブンに１２０分間入れて、酢酸エチル接着溶媒を蒸発させる。次に、光や酸化的劣化を抑制するために酸素透過性の低い不透明な支持膜（３Ｍ ９７３０ＮＲフィルム等）を、気泡や空隙の形成を避けるために手で慎重に塗布する。
円形のダイス（直径１．５インチ）を用いて、その後の研究でパッチ（１．７６平方ｃｍ）に切断する。乾燥後、薬物接着マトリクスの表面密度は２～３０ｍｇ／ｓｑｃｍであり、５％ｗ／ｗのＣＢＤを含む。
調製された製剤を以下のように放出試験にかけた：パッチ（ｎ＝３）の質量を測定した後、剥離ライナーに取り外し、パッチを１５ｍｌの受入媒体と共に２０ｍｌのシンチレーションバイアルに入れた。受入媒体は０．５％Ｂｒｉｊ（Ｏ）２０を含むｐＨ７．４のＰＢＳ溶液であった。バイアルを２０ＲＰＭで一晩ローラーの上に置いた。試料は２４時間ごと、最長７２時間までに回収し、その都度媒体を完全に交換した。その後、試料についてＨＰＬＣを行い、異なる製剤由来のＣＢＤの％放出を測定した。
調製された製剤は、薬物含有量の均一性についても分析した。パッチ（ｎ＝３）を各製剤について秤量し、剥離ライナーに取り外し、パッチ（剥離ライナーを含む）を１５ｍｌの溶液ＩＰＡ：エタノール（１９０プルーフ）（５０：５０）と共に２０ｍｌのシンチレーションバイアルに入れた。その後、バイアルを２０ＲＰＭでローラー上に置き、一晩放置した。各バイアルから試料を取り出し、試料をＨＰＬＣで分析し、各製剤の薬物含有量を測定した。
マトリクスシステムを介したＣＢＤの％放出を、最低４８時間（２日間）測定し、％放出の結果を表１２に示した。
薬物含有量調査では、すべての製剤でＣＢＤの抽出回収率が９６～１０７％であることが示された。さらに、放出試験では、シリコーン接着剤４５０１は最初の２４時間以内に９０％以上が放出された。以下は放出プロファイルに基づくＣＢＤ製剤として最適な接着剤である。：ＢＩＯＰＳＡ－４５０１＞２０５４＝２１９４＞２０７４＞２５１６＞２８５２＝２２８７＞９３０１。
放出研究により、官能基と架橋剤がアクリル系接着剤からのＣＢＤ放出に影響することが示された。今回の研究によれば、－ＣＯＯＨ官能基と架橋剤を含むアクリル粘着剤により、すべてのアクリル系接着剤パッチからのＣＢＤは最大放出された。
経皮送達用のさらなる合成カンナビジオール（ＣＢＤ）製剤（製剤番号０５７～０６４）を表１３に示す成分を混合することにより、調製した。
経皮送達用の合成カンナビジオール製剤（０５７－０６４）を、実施例１７と同じ手順で調製した。
次に、調製した経皮製剤を以下のように流束測定試験にかけた。－８０°Ｃで保存されたヒト死体の皮膚を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で、室温で解凍し、研究で用いる前に、欠陥がないか目視検査した。次に、円筒状ドナー区画と１３ｍＬの容量の他のウォータージャケット付き円筒状受容体区画を含む標準的なフランツ拡散細胞を用いて、経皮流束を測定した。ヒト死体の皮膚を、真皮側を受容体区画に向けて２つの区画の間にクランプした。ドナー区画を、上記のように調製された経皮ＣＢＤ製剤で充填した。受容体区画を受容媒体で充填し、一定の温度で保持し、ＣＢＤが皮膚を通って受容体区画に拡散する際にＣＢＤを収集するために常に撹拌した。受容体液体が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。ＣＢＤ分析のために２４時間間隔で受容体区画を空にし、新鮮な受容体溶液に置換した。受容体区画のシンク状態を維持するためには、受容体区画内のＣＢＤ濃度を溶解度の１０％未満に保つことが重要である。実験条件を表１４に示す。
ヒト死体の皮膚を通過するＣＢＤの流束を最低９６時間（４日間）測定し、流束測定の結果を表１５に示す。
流束研究の完了後、使用済みパッチを慎重に取り外し、ＩＰＡ：エタノール（５０：５０）を用いて使用済みパッチからＣＢＤを抽出した。ヒトの死体の皮膚もＩＰＡ：エタノール（５０：５０）に浸してＣＢＤを抽出した。試料をＨＰＬＣを用いて分析した。表６のデータは、皮膚及びパッチに残存するＣＢＤの量を示した。
経皮送達用のさらなる合成カンナビジオール（ＣＢＤ）製剤（製剤番号１０２～１０６）を表１６に示す成分を混合して調製した。
経皮送達用の合成カンナビジオール製剤（１０２－１０６）を、実施例１７と同じ手順で調製した。
インビトロ流束試験を実施例１５と同じ手順で行った。ヒトの死体皮膚を介したＣＢＤの流束を最低１４４時間（６日間）測定した、流束測定の結果を表１７に示す。
経皮送達用のさらなる合成カンナビジオール（ＣＢＤ）製剤（製剤番号０６０）を表１３に示す成分を混合して、調製した。
経皮送達（０６０）用の合成カンナビジオール製剤を、実施例１４で説明したのと同じ手順で調製した。
インビトロ流束試験は、実施例１８で説明したのと同じ手順で実施した。複数の異なるＲＭを用いて、受容媒体（ＲＭ）の効果を評価した：１）０．５％ｗ／ｗ水中のＢｒｉｊＯ２０、２）１％ｗ／ｗ水中のＢｒｉｊＯ２０：０．５％エタノール（５０：５０）、４）０．５％ｗ／ｗ水中のＢｒｉｊＯ２０：エタノール（９０：１０）、５）０．５％ｗ／ｗ水中のＢｒｉｊＯ２０：エタノール（８０：２０）、６）０．５％ｗ／ｗ水中のＢｒｉｊＯ２０：エタノール（７０：３０）、７）０．５％ｗ／ｗ水中のＢｒｉｊＯ２０：ＰＥＧ４００（６０：４０）。ヒトの死体皮膚を通過するＣＢＤの流束を最低１６８時間（７日間）測定し、流束測定の結果を表１９、表２０及び表２１に示す。
経皮送達（製剤番号１０２及び１０４）用のさらなる合成カンナビジオール（ＣＢＤ）製剤を表２２に示す成分を混合して、調製した。
経皮送達用の合成カンナビジオール製剤（１０２及び１０４）を、実施例１７と同じ手順で調製した。
インビトロ流束試験は、実施例２で説明したのと同じ手順で実施した。複数の異なるＲＭを用いて、受容媒体（ＲＭ）の効果を評価した：１）水中０．５％ｗ／ｗ ＢｒｉｊＯ２０、及び２）水中０．５％ｗ／ｗ ＢｒｉｊＯ２０：エタノール（５０：５０）。ヒトの死体皮膚を通過するＣＢＤの流束を、最低１２０～１４４時間（５～６日）測定し、流束測定の結果を表２３に示す。
本発明は、具体例を参照して詳細に説明されるが、その精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正が可能であることは、当業者には明らかであろう。

Claims (69)

  1. テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、ナビロン、その遊離塩基、それらの塩、それらの異性体、それらの非晶質形、それらの結晶形、それらの共結晶形、それらのプロドラッグ、それらの類似体、それらの誘導体、それらの合成形、それらの生合成形、それらの活性代謝物、それらの多形、それらのイオン対、それらの立体異性体、それらのラセミ体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤を、経皮送達用の剤形で含む、医薬組成物。
  2. 少なくとも約０．１％～約８０％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 少なくとも約０．５～３０％の活性剤を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度の活性剤を独立して含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 経皮液体製剤、経皮半固形製剤、経皮ゲル製剤、経皮重合体マトリクス製剤、経皮接着マトリクス製剤、フィルム形成ゲル製剤、フィルム形成スプレー製剤、又は経皮ｄｒｕｇ ｉｎ ａｄｈｅｓｉｖｅ型マトリクス製剤として製剤化された、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. さらに、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着性重合体、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. さらに、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着性重合体、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を０．１％－９９．５％ｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲で含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 担体は、５％～９９ｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲で存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 経皮パッチとして製剤化された、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 経皮パッチとして処方され、リザーバパッチ、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバシステム、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜粘着パッチ、経皮フィルム形成製剤の群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 患者の慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は制御のために適応される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 毎日一回、毎日二回、１日に三回、１～８時間に１回、１～２４時間に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、８～約１３日に一回、２週間に一回、１５日～約３０日に一回からなる群から選択される用量レジメンで投与されうる経皮製剤として製剤化された、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. マイクロニードルとして処方される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形、その結晶形、それらの共結晶形、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、その合成形、その生合成形、その活性代謝物、及びそれらの組み合わせが合成経路により作製される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 患者における慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：
    －慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は抑制が必要な患者を選択すること、
    －請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を局所的に適用すること、
    を含む方法。
  16. 慢性疼痛は、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格痛、筋痙攣による疼痛、筋緊張亢進による疼痛、変形性関節症性疼痛、筋肉頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、群発頭痛、非定型顔面痛、関連痛、外陰部痛、直腸痛、及びこれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 経皮医薬組成物の局所塗布は、患者の慢性疼痛の治療及び／又は予防及び／又は抑制のためであり、かつ、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、１０日に一回、及び１５日に一回、からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１５日に一回、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定の吸収速度である、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項１５～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. さらに、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 患者における多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：
    －多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、
    －請求項１～１４のいずれか１項に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、
    を含む方法。
  26. 患者における多発性硬化症、多発性硬化症関連筋痙攣、多発性硬化症における疼痛及び／又は痙縮の治療及び／又は予防及び／又は制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される、請求項２５に記載の方法。
  27. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、請求項２５又は２６に記載の方法。
  28. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. さらに、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 患者における化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：
    －ＣＩＮＶの治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、
    －請求項１～１４のいずれか１項に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、
    を含む方法。
  35. ＣＩＮＶは、急性ＣＩＮＶ、遅発性ＣＩＮＶ、慢性ＣＩＮＶ、ブレイクスルーＣＮＶ、難治性ＣＩＮＶ、及びそれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 患者における化学療法誘発性の悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）の治療及び／又は予防及び／又は制御のため制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される、請求項３４又は３５に記載の方法。
  37. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 患者におけるてんかんの治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：
    －てんかんの治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、
    －請求項１～１４のいずれか１項に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、
    を含む方法。
  44. てんかんは、若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガストー、ドラベ症候群、中側頭葉てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん、及び中枢神経系腫瘤病変に伴う発作並びにこれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 患者におけるてんかんの治療及び／又は予防及び／又は制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される、請求項４３又は４４に記載の方法。
  46. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
  49. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項４３～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 患者における発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：
    －発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、
    －請求項１～１４のいずれか１項に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、
    を含む方法。
  53. 発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全身性の部分発作、全身発作（欠神、大発作（強直間代）、てんかん状態、強直、脱力、ミオクロニーを含む）、新生児痙攣、乳児痙攣、薬剤誘発性発作、外傷誘発性発作、熱性発作、及びこれらのいかなる組み合わせからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 患者における発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のため制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される、請求項５２又は５３に記載の方法。
  55. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている、請求項５２～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項５２～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項５２～５９のいずれかの方法。
  61. 患者における神経障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のための方法であって、以下の：
    －神経障害の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者を選択すること、かつ、
    －請求項１～１４のいずれか１項に記載の経皮医薬組成物を局所適用すること、
    を含む方法。
  62. 神経障害は、脳虚血、虚血、脳卒中、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、ウィルソン病、レビー小体型認知症、多発性硬化症、発作性障害、小脳性運動失調症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、情動障害、不安障害、中枢神経系に影響を及ぼす代謝障害、及び／又は統合失調症等に起因する神経合併症、細胞損傷；脳や脊髄の脳卒中等の脳血管障害、髄膜炎及びＨＩＶを含む中枢神経系感染症、脳腫瘍、脊髄腫瘍、プリオン病、通常の加齢に起因する神経損傷（例：無嗅覚）、頭部及び／又は脳の損傷、脊髄損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
  63. 患者における神経障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のための経皮医薬組成物を局所適用することであって、ここで、経皮パッチは、１日に一回、２日に一回、３日に一回、４日に一回、５日に一回、６日に一回、週に一回、及び１０日に一回からなる群から選択される時期に塗布され、かつ、経皮フィルム製剤は、１日に一回、１０時間～２０時間に一回、５時間～１０時間に一回、５時間に１回からなる群から選択される時間帯に貼付される、請求６１又は６２に記載の方法。
  64. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. さらに、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が軽減されている、請求項６１～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. さらに、治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項６１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. さらに、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの治療範囲における、経皮パッチ及び経皮フィルム形成製剤の活性成分の血漿濃度を提供する、請求項６１～６８のいずれか一項に記載の方法。
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