CN115151241A - Cbd制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包含大麻素和N‑L‑α‑天冬氨酰基‑L‑苯丙氨酸1‑甲酯(APM)的制剂。还提供了使用所述制剂的方法。
Description
发明背景
炎症是免疫系统对损伤和感染作出反应的重要部分。然而,炎症与多种不需要的下游作用(如发红、刺激、疼痛和肿胀)相关。与炎症相关的病况包括炎性皮肤病况,如皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、湿疹和毒葛皮疹;关节炎症,如来自关节炎;以及肌肉炎症,也称为肌炎。用于抑制炎症的局部治疗对于此类病况是有用的,特别是当炎症位于局部时。尽管局部应用的利多卡因可以快速地发挥作用以减轻与炎症相关的疼痛,但它是镇痛剂,因此不会起到减轻与炎症相关的其它症状(如发红或肿胀)的作用。需要其它治疗以快速地减轻炎症相关的疼痛,并且还减少局部炎症的其它症状。
发明概述
本公开内容提供了包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的局部制剂。
在另一方面,本公开内容提供了治疗哺乳动物中的皮肤病况的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
在另一方面,本公开内容提供了缓解哺乳动物中的皮肤不适的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
在另一方面,本公开内容提供了治疗哺乳动物中的疼痛的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
在另一方面,本公开内容提供了用于治疗哺乳动物中的关节炎的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
在另一方面,本公开内容提供了缓解哺乳动物中的疼痛或不适的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
在另一方面,本公开内容提供了用于促进哺乳动物中的关节健康的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
在另一方面,本公开内容提供了减轻哺乳动物中的疼痛和炎症的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
本公开内容的其它目的、优点和新颖特征将从以下详述中变得更加显而易见。
发明详述
本文呈现了包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的局部制剂。还呈现了用于治疗或缓解皮肤病况、关节病况和其它疼痛和炎症的症状的方法。在某些实施方案中,局部制剂用于此类方法中。
在本说明书中,除非另有指示,术语“约”意指指示范围、值或结构的+20%。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤,以及不会实质上影响所要求保护的发明的基本和新型特征的那些。应理解,如本文所用的术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”是指所列举的组成中的“一个或多个/一种或多种”。替代方案(例如,“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。如本文所用,术语“包括”和“具有”同义使用,这些术语及其变体旨在被解释为非限制性的。术语“包括”意指在权利要求中提及的所述特征、整数、步骤或组件的存在,但是它不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、组件或其群组的存在或添加。本文提供的任何范围包括所述范围中的所有值和较窄的范围。
大麻素
本文提供了包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的制剂以及制剂的用途。
术语“大麻素”是指与一种或多种大麻素受体结合并作用于内源性大麻素系统的一类化合物。大麻素包括植物大麻素、内源性大麻素和非天然存在的大麻素。内源性大麻素系统是存在于哺乳动物中的生物系统,其包括内源性大麻素,所述内源性大麻素是结合大麻素受体的基于脂质的神经递质。大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)在中枢和外周神经系统中表达,并且大麻素受体3(CB3)在中枢神经系统中表达。其它非经典的大麻素受体包括G蛋白偶联受体(GPR55)、GRP119和GPR18、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和瞬时受体电位香草素1(TRPV1)。
通过大麻素受体的内源性大麻素信号传导影响认知过程,如情绪、食欲和记忆。大麻素也存在于多种其它细胞类型和组织中。例如,CB2在单核细胞、巨噬细胞以及B细胞和T细胞上表达。
在某些实施方案中,大麻素是植物大麻素。植物大麻素是由植物天然产生的大麻素。植物大麻素通常是C21或C22(对于羧化形式)的萜酚(terpenophenolic)化合物。产生大麻素的植物包括大麻、紫锥菊(Echinacea purpurea)、狭叶紫锥菊(Echinaceaangustifolia)、千日菊(Acmelia oleracea)、蜡菊(Helichrysum umbraculigerum)和边生扁萼苔(Radula marginata)。植物大麻素的实例包括十二烷-2E,4E,8Z,10E/Z-四烯酸-异丁酰胺(dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraneoic-acid-isobutylamid)、β-石竹烯、perottetinene、Δ9-四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、大麻酚(CBN)、脱氢大麻二酚类(CBDL)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻环萜酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、cannabinerolic acid、大麻二醇酸(CBDA)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、cannabiolsoin(CBE)和大麻二吡喃环烷(CBT)。
在某些实施方案中,植物大麻素包括大麻衍生的植物大麻素。大麻通常是指包括大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis sativa forma indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)的植物属。由大麻产生的植物大麻素的实例包括Δ9-四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、大麻酚(CBN)、脱氢大麻二酚类(CBDL)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻环萜酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、cannabinerolic acid、大麻二醇酸(CBDA)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、cannabiolsoin(CBE)和大麻二吡喃环烷(CBT)(参见,例如,Prandi等人,Molecules 23(7),1526,2018)。大麻衍生的大麻素在毛状体的分泌腔中积累,所述毛状体存在于植物的雌花中。大麻素也可以以较低浓度存在于植物的种子、根和茎中。许多大麻品系具有THCA或CBDA作为产生的主要大麻素,尽管多种大麻素一起存在是典型的。当THCA和CBDA脱羧时,如通过热处理,分子分别转化为THC和CBD。
在某些实施方案中,大麻衍生的植物大麻素包含CBD。在一些实施方案中,大麻衍生的植物大麻素包含CBD和至少一种其它大麻衍生的植物大麻素。
在某些实施方案中,大麻素包括内源性大麻素。内源性大麻素是基于脂质的神经递质,其内源性表达并与内源性大麻素系统的大麻素受体结合。内源性大麻素的实例包括花生四烯乙醇胺、花生四烯酰基-乙醇酰胺(AEA)、2-花生四烯酰基-甘油(2-AG)、2-花生四烯酰基甘油醚(noladin ether)、N-花生四烯酰基结构域(NADA)、virodhamine(OAE)和溶血磷脂酰肌醇(LPI)。在某些实施方案中,内源性大麻素包括花生四烯乙醇胺。
在某些具体的实施方案中,大麻素包括非天然存在的大麻素(也称为“合成大麻素”)。非天然存在的大麻素的实例包括CP55,940(它是有效的THC模拟物)、WIN 55,212-2(它是具有大麻素受体激动剂活性的氨基烷基吲哚衍生物)、大麻隆(它在结构上非常类似于THC)、JWH-018(1-戊基-3-(1-萘甲酰基)吲哚)、二甲基庚基吡喃、HU-210(它的效力是THC约100倍)、HU-331(它是由卡那比二醇(cannobidiol)合成的醌类抗癌药物(anticancinogenic drug))、JWH-133(它是有效的选择性CB2受体激动剂)、左南曲多(Levonantradol)(Nantrodolum)或AM-2201(它是有效的大麻素受体激动剂)。在某些特定实施方案中,合成的大麻素包括CP55,940、WIN 55,212-2或大麻隆。
N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯
如前所述,本文提供了包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的制剂以及制剂的用途。N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)也可称为阿斯巴甜。
术语“APM的低级烷基衍生物”是指其中APM的1-甲酯的甲基基团被具有2-4个碳的烷基基团(如乙基、丙基、异丙基或丁基)替代的化合物。
制剂
本文提供了包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的制剂。此类制剂包括药物制剂(也称为“药物组合物”)和非药物制剂(也称为“非药物组合物”)。适当的制剂取决于所选的施用途径。任何可接受的技术、载体和赋形剂适于配制本文所述的制剂;如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,MarcelDecker,New York,N.Y.,1980;and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)中所述的那些。药物制剂是指用于治疗疾病、病症或病况或者用于治疗疾病、病症或病况的一种或多种症状的制剂。非药物制剂是指除药物制剂以外的制剂,如膳食补充剂和营养食品制剂。
在某些实施方案中,大麻素以大麻素分离物的形式提供于制剂中。术语“大麻素分离物”是指高度纯化的大麻衍生的大麻素。大麻素分离物可以例如通过CO2提取、乙醇提取或丁烷提取来产生。大麻素分离物的物理形式包括,例如,晶体、粉末、蜡或树脂。大麻素分离物可以具有至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%大麻素(w/v)的总大麻素含量。在某些实施方案中,大麻素分离物具有至少95%(w/v)的总大麻素含量。
在一些实施方案中,大麻素以约0.01%至约0.5重量/体积%(w/v)提供于制剂中。在某些实施方案中,大麻素以约0.025%至约0.5%(w/v)提供于制剂中。在某些实施方案中,大麻素以约0.01%至约0.05%、约0.05%至约0.1%、约0.1%至约0.2%、约0.2%至约0.3%、约0.3%至约0.4%、或约0.4%至约0.5%(w/v)提供于制剂中。优选地,大麻素的浓度为约0.02%至约0.5%(w/v)、或约0.25%至约0.4%(w/v)。
在一些实施方案中,N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的浓度为约0.05%至约2%(w/v)。在一些实施方案中,N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的浓度为约0.2至约2%(w/v)。在一些实施方案中,N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的浓度为约0.2%至约0.4%、约0.4%至约0.6%、约0.6%至约0.8%、约0.8%至约1.0%、约1.0%至约1.2%、约1.2%至约1.4%、约1.4%至约1.6%、约1.6%至约1.8%、或约1.8%至约2.0%(w/v)。优选地,APM或低级烷基衍生物的浓度为约0.5%至约1.5%(w/v)。
在一些实施方案中,制剂中N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯或其低级烷基衍生物与大麻素的比例范围为约4:1至约10:1(按重量计)。在一些实施方案中,制剂中N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯或其低级烷基衍生物与大麻素的比例为约4:1至约5:1、约5:1至约6:1、约6:1至约7:1、约7:1至约8:1、约8:1至约9:1、或约9:1至约10:1(按重量计)。在一些实施方案中,制剂中N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯或其低级烷基衍生物与大麻素的比例范围为约5:1至约8:1(按重量计)。
如本文所用,“载体”和“生理学上可接受的载体”可互换使用,并且包括任何和所有溶剂、缓冲液、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如,抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、抗氧化剂、蛋白质、药物、药物稳定剂、聚合物、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等诸如此类的材料及其组合,如本领域普通技术人员已知的,并且是在所使用的剂量和浓度下通常对接受者无毒的分子实体和组合物,即,当适当施用至动物如人时(视情况而定),不会产生不利的、变应性的或其它不良的反应(参见,例如,Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack PrintingCompany,1990,pp.1289-1329,通过引用并入本文)。除非任何常规载体与活性成分不相容,否则考虑其在本文提供的药物或非药物制剂中的用途。在某些实施方案中,载体适合包含在局部制剂中。
制剂可以包含不同类型的载体,这取决于它是以固体、液体还是气雾剂形式施用。本文所述的制剂(和任何另外的活性剂)可以静脉内、皮内、动脉内、腹腔内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、脾内、肾内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、肿瘤内、肌内、腹腔内、皮下、结膜下、囊内(intravesicularlly)、粘膜、心包内、脐内、眼内、口服、外用、局部,通过吸入(例如,气雾剂吸入),注射,输注,连续输注,经由导管,经由灌洗在乳状液中,在脂质组合物(例如脂质体)中,局部灌注直接浸浴靶细胞或者通过如本领域普通技术人员已知的其它方法或前述的任何组合(参见,例如,Remington's PharmaceuticalSciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,通过引用并入本文)施用。
在某些实施方案中,制剂是局部制剂。局部制剂可以是例如溶液、悬浮液、泡沫、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏(例如唇膏)、喷雾剂、粉剂(例如身体粉剂或婴儿粉剂)、霜剂或软膏剂的形式。此类制剂任选地含有湿润剂、柔润剂(emollients)、吸收增强剂、增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液、防腐剂和/或另外的治疗剂。
在一些实施方案中,局部制剂包括湿润剂。局部制剂可含有用于提供润湿效果的一种或多种“湿润剂”。优选地,保湿剂在组合物中保持稳定。可以使用任何合适浓度的单一湿润剂或湿润剂的组合,条件是所得浓度提供所需的润湿效果。通常,湿润剂的合适的量将取决于所使用的一种或多种具体的湿润剂。单一湿润剂或湿润剂组合的总量的优选浓度范围可以是制剂的约0.1%至约70%,更优选约5.0%至约30%,更特别地约10%至约25%。用于本文的非限制性实例包括甘油、多元醇、透明质酸和硅油。在某些特定实施方案中,湿润剂可以包括甘油、丙二醇(即,聚丙二醇)、甘油聚醚-7(甘油的聚乙二醇醚)、丁二醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、尿素、亚麻籽、藻类提取物、芦荟叶提取物或其任何组合。
在实施方案中,局部制剂包括柔润剂。局部制剂可包括对皮肤具有软化或舒缓作用的柔润剂。在某些特定实施方案中,柔润剂可包括甘油硬脂酸酯、异硬脂醇棕榈酸酯、鲨烯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、霍霍巴(Simmondsia chinensis)籽油、硬脂酸乙二醇酯、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-2、鲸蜡醇、硬脂醇、乳酸鲸蜡酯、二甲聚硅氧烷、聚乙二醇(PEG)、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、PEG-100硬脂酸酯、PEG-7椰酸甘油酯、羟丙基淀粉磷酸酯、聚山梨酸酯(例如,聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80)、二甲聚硅氧烷、硬脂酸十三烷基酯、十三烷醇偏苯三酸酯、二聚季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯十六烷基蓖麻酸酯、C13-C14异链烷烃或其任何组合。可以提供的柔润剂的浓度范围的实例包括约0.1%至约10%、或约0.5%至约5%(w/v)。
在实施方案中,局部制剂可以包括吸收增强剂。吸收增强剂是指通过增强膜渗透而发挥作用增加吸收的试剂。在某些特定实施方案中,吸收增强剂是二甲基异山梨醇、二甘醇单乙醚或两者。可以提供的吸收增强剂的浓度范围的实例包括约0.1%至约10%、或约0.5%至约5%(w/v)。
在实施方案中,局部制剂可以包括表现出抗微生物特性的防腐剂。例如,防腐剂可以存在于凝胶制剂中,以使细菌和/或真菌在其保存期内最小化。用于本文的非限制性实例包括双咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、EDTA四钠和对羟基苯甲酸乙酯。防腐剂可以包括对羟基苯甲酸酯的组合,如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。在某些具体的实施方案中,防腐剂是merfen和硫柳汞;稳定的二氧化氯;以及季铵化合物,如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和氯化十六烷基吡啶、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、辛乙二醇、乙基己基甘油、己二醇或其组合。在某些实施方案中,防腐剂选自山梨酸、对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、辛乙二醇、乙基己基甘油和己二醇或其组合。可以提供防腐剂的浓度范围的实例包括约0.1%至约10%、或约0.5%至约5%(w/v)。
大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部制剂可以含有一种或多种“亲脂性溶剂”。亲脂性溶剂可以与水和/或低链醇混溶,并且在25℃下具有低于水的蒸气压(~23.8mmHg)。亲脂性溶剂可以是二醇,特别是丙二醇。特别地,丙二醇可以来自聚乙二醇的类别,特别是分子量范围为200至20000的聚乙二醇。亲脂性溶剂可以来自二醇醚的类别,如二甘醇单乙醚(还氧二元醇(transcutol)或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(CAS NO 001893)或乙氧基二甘醇)。
在一些实施方案中,局部制剂是含有一种或多种聚合物作为悬浮剂的悬浮液形式。示例性聚合物包括水溶性聚合物,如纤维素聚合物,例如羟丙基甲基纤维素;以及水不溶性聚合物,如交联的含羧基的聚合物。本文所述的某些制剂包含粘膜粘附聚合物,其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中,局部制剂包括增溶剂以有助于大麻素和/或N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的溶解度。术语“增溶剂”通常包括导致形成试剂的胶束溶液或真实溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂,例如聚山梨醇酯80,可用作增溶剂。实例包括二醇,聚二醇,例如聚乙二醇400和二醇醚。
在某些实施方案中,局部制剂包括另外的活性剂。另外的活性剂可以例如具有镇痛作用和/或抗炎作用。可以包括在局部制剂中的其它另外的活性剂的实例包括利多卡因、柳珊瑚提取物、芦荟叶提取物、ω脂肪酸(例如,ω-3油)和荷荷芭油。
在某些实施方案中,另外的活性剂是利多卡因(或盐酸利多卡因)。利多卡因是一种阻断神经元信号传导的快速作用的局部麻醉剂。利多卡因的典型浓度是0.1-2%(w/v)。例如,局部制剂可包含约0.5%或0.6%的利多卡因(w/v)。
在某些实施方案中,另外的活性剂是柳珊瑚提取物。柳珊瑚提取物是商购可获得的,并且来源于柳珊瑚(Pseudopterogorgia elisabethae)(通常称为海鞭(sea whip))。柳珊瑚提取物具有皮肤舒缓和抗炎效果。在某些实施方案中,柳珊瑚提取物以约0.1%至约1%(w/v)的浓度存在。
在某些实施方案中,另外的活性剂是荷荷芭油。荷荷芭油是从西霍霍巴种子中提取的,并用于其皮肤舒缓效果。在某些实施方案中,荷荷芭油以约1%至约5%(w/v)/或约3%(w/v)的浓度存在。
在某些实施方案中,另外的活性剂是芦荟叶提取物。芦荟通常用作湿润剂,但也可用于其皮肤舒缓效果。在某些实施方案中,芦荟叶提取物以约0.05%至约5%(w/v)、或约0.01%(w/v)的浓度存在。
在某些实施方案中,另外的活性剂是ω脂肪酸(例如,ω-3油),其可以以约0.1%至约10%(w/v),如约0.1%至约5%、或约1%至约10%(w/v)的浓度存在。
大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部制剂也可以含有增加最终溶液粘度的胶凝剂。胶凝剂也可用作乳化剂。制剂可形成透明凝胶和软凝胶,其在应用于皮肤时可分解和退化,从而提供不会在皮肤上干燥的凝胶。通常,胶凝剂的浓度和组合将取决于成品的物理稳定性。胶凝剂的优选浓度范围可以是制剂的约0.01%至约20%,更优选约0.1%至约10%,更具体地为约0.5%至约5%(w/v)。用于本文的非限制性实例包括纤维素、丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯交联聚合物的类别。优选地,羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、Pluronic PF127聚合物、卡波姆980、卡波姆1342和卡波姆940,更优选地,羟丙基纤维素、Pluronic PF127卡波姆980和卡波姆1342,更具体地,羟丙基纤维素(EF、GF和/或HF)、Pluronic PF127、卡波姆980和/或卡波姆1342(TR-1、TR-2和/或ETD 2020)。
大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部制剂可以含有一种或多种抗氧化剂、含硫醇的化合物自由基清除剂和/或稳定剂,优选的浓度范围为制剂的约0.001%至约0.1%(w/v),更优选约0.1%至约5%。用于本文的非限制性实例包括丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、维生素E、维生素E乙酸酯、维生素E-TPGS、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、托可索仑(tocophersolan)和没食子酸丙酯。更具体地,抗氧化剂可以是抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E乙酸酯、维生素E-TPGS、维生素E或丁基化羟基甲苯。
大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部制剂可任选地包括一种或多种螯合剂。如本文所用,术语“螯合剂(chelating agent)”或“螯合物(chelator)”是指能够通过形成络合物从体系中除去金属离子使得金属离子不能容易地参与或催化化学反应的那些皮肤有益剂。用于本文的螯合剂优选以制剂的约0.001%至约10%,更优选约0.05%至约5.0%(w/v)的浓度配制。用于本文的非限制性实例包括EDTA、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、环糊精、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、柠檬酸、柠檬酸钠、葡糖酸和葡糖酸钾。优选地,螯合剂可以是EDTA、EDTA二钠、EDTA二钾、EDTA三钠或葡糖酸钾。
大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部制剂可以以任何化妆品上合适的形式提供,优选提供为凝胶、洗剂或霜剂,但也可以以软膏剂或油基,以及可喷雾的液体形式(例如,在基料、媒介物或载体中包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的喷雾剂,其以化妆品上可接受的方式干燥而没有洗剂或软膏剂应用于皮肤时所具有的油腻外观)提供。在某些实施方案中,包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部施用的制剂可以被配制为香膏(例如,润唇膏)、洗剂、液体、液体喷雾剂(例如,鼻喷雾剂)或凝胶。在一些特定实施方案中,局部施用的制剂被配制为凝胶。在其它特定实施方案中,局部施用的制剂被配制成润唇膏,其可用于例如治疗或缓解与感冒疮相关的症状。
此外,局部制剂可以包含常用的相容的皮肤病学上可接受的添加剂(如着色剂、芳香剂等)以及植物性治疗药物(如甘菊)的任何组合。
在某些实施方案中,包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部施用的制剂的pH为约4至约7.5。在某些实施方案中,局部制剂的pH为约4至约4.5、约4.5至约5、约5至约5.5、约5.5至约6、约6至约6.5或约6.5至约7。优选地,局部制剂的pH范围为约4.5至6.5,如约4.9至约5.1。
在一些实施方案中,局部制剂包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂,包括酸,如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸;碱,如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷;以及缓冲液,如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以将局部制剂的pH维持在可接受范围内所需的量包含此类酸、碱和缓冲液。
在一些实施方案中,局部制剂包含使得组合物的渗透压达到可接受范围的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的盐;合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一些实施方案中,局部制剂包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油,例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油;以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚,例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
在一些实施方案中,包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的局部制剂是透皮制剂。在具体的实施方案中,透皮制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴剂,并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在各种实施方案中,此类贴剂被构建用于药剂的连续、脉动或按需递送。在另外的实施方案中,大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的透皮递送通过离子电渗贴剂等实现。在某些实施方案中,透皮贴剂提供大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的受控递送。在具体的实施方案中,通过使用速率控制膜或通过将大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物捕获在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在替代实施方案中,使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载体包括有助于通过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如,在一个实施方案中,透皮装置是绷带的形式,所述绷带包括背衬构件;储器,其含有大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物以及任选的载体;任选的速率控制屏障,其在延长的时间段内以受控的和预定的速率将大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物递送至宿主的皮肤;以及将装置固定到皮肤上的装置。
在局部施用包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的制剂时,在施用制剂之前,可以任选地对待处理的哺乳动物的皮肤进行预处理(如用皂和水洗涤皮肤或用醇类清洁剂清洁皮肤)。
在某些实施方案中,局部制剂可以是粉末形式,如爽身粉或婴儿爽身粉。制剂可以含有大米或玉米微粉、香料和/或氧化锌作为干燥剂。
在某些实施方案中,可以口服施用包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的制剂。可以通过本领域技术人员已知的标准方法将大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物与适当的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备待口服施用的本发明的制剂。口服制剂可以是液体、片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等形式。
在一些实施方案中,包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的制剂被配制用于通过吸入施用。适于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气雾剂、喷雾剂或粉末。可以使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)从加压包装或喷雾器中以气雾剂喷雾呈现的形式方便地递送大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的制剂。在具体的实施方案中,通过提供阀以递送计量的量来确定加压气雾剂的剂量单位。在某些实施方案中,配制例如用于吸入器或吹入器的明胶(仅是作为例子)的胶囊和药筒,其含有大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物以及合适的粉末基料,如乳糖或淀粉的粉末混合物。在某些实施方案中,可吸入制剂是鼻喷雾剂的形式。
除了CBD和AMP外,示例性局部制剂还可以含有一种或多种以下成分:甘油硬脂酸酯、异硬脂醇棕榈酸酯、鲨烯、PEG-100硬脂酸酯、cetyl ricolineate、硬脂酸十三烷基酯、二聚季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、硬脂酸、双咪唑烷基脲、甘油、二甲基异山梨醇、芦荟叶提取物、甘油聚醚-7、山梨酸、EDTA、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、荷荷芭油、硬脂酸乙二醇酯、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-2、鲸蜡醇、PEG-7椰酸甘油酯、乳酸鲸蜡酯、利多卡因、二甲聚硅氧烷、聚丙烯酰胺、C13-14异链烷烃、月桂醇聚醚-7、ω-3油、柳珊瑚提取物和透明质酸。
可以通过常规的混合、溶解、乳化、封装、包埋或冻干方法来制备本文所述的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或低级烷基衍生物的制剂。可以使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式配制制剂,所述载体、稀释剂、赋形剂或助剂有助于将蛋白质加工成可药用的制备物。适当的制剂取决于所选的施用途径。
本文公开的局部制剂可以通过以下制备:(a)将亲水性成分和水混合以形成第一混合物,(b)混合疏水性成分以形成第二混合物,以及(c)将第一混合物和第二混合物混合在一起以形成第三混合物。在步骤(a)中,AMP或其低级烷基衍生物可以与其它亲水性成分混合在一起。优选地,在其它亲水性成分已经混合在一起之后加入AMP。在步骤(b)中,大麻素可以与其它疏水成分混合在一起。优选地,在其它疏水性成分已经混合在一起之后加入大麻素。在某些其它实施方案中,可以在进一步的步骤,步骤(d)中将大麻素加入到第三混合物中。任选地,可以在进一步的步骤,步骤(e)中向包含AMP或低级烷基衍生物和大麻素两者的混合物中加入另外的成分(例如增稠剂)。
在某些实施方案中,通过将亲水性成分(例如甘油、异山梨醇二甲醚、甘油聚醚-7、PEG-100硬脂酸酯、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、芦荟叶提取物(100X)、羟丙基淀粉磷酸酯和/或聚山梨醇酯20)与水组合和混合来制备局部制剂。可以如在65-80℃,优选在70-72℃下搅拌和加热水性混合物。然后可以将适当浓度(例如在约0.2%至约2%(w/v)的范围内)的APM与水性混合物混合并搅拌直到溶解。所得混合物(“第一混合物”)可以类似地再次加热(如果需要)。
可以组合和混合疏水性成分(例如,异鲸蜡醇硬脂酸酯、arlacel 165、异鲸蜡醇棕榈酸酯、荷荷芭油、硬脂酸十三烷基酯、三苯三酸十三酯、二聚季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、PEG-7、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡醇蓖麻醇酸酯(cetyl ricinoleate)和/或硬脂酸)。也可以如在65-80℃(I.,70-72℃)下搅拌和加热混合物(“第二混合物”),并保持在适当的温度下,直到混合物变澄清和均匀。
接着,可以将适当浓度(例如,0.01-0.5%(w/v))的CBD与第二混合物混合,然后加入到第一混合物中以形成包含大麻素和APM两者的组合物。可选地,可以在将第二混合物与第一混合物混合之后加入CBD。第一混合物与第二混合物的混合优选在快速搅拌下进行,如使用螺旋桨搅拌器,但不形成涡流。
应搅拌包含大麻素和APM两者的组合物直到温度冷却到60℃。在该温度下,应将混合切换到高剪切混合,如用均质混机。接下来,可以缓慢加入增稠剂(例如,聚丙烯酰胺(和)C13-14异链烷烃(和)月桂醇聚醚-7;1.5%)。高剪切混合可以持续适当的时间段,并且混合可以切换到门型混合器。可以继续混合,直到混合物冷却到25-30℃的温度。所得制剂的外观优选是白色的、有光泽的和粘性的;pH的范围优选为4.9至5.1;比重的范围优选为0.97至0.99;以及水含量的范围优选为50%至61%。
使用方法
本文提供了使用如前所述的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的制剂的方法。
“哺乳动物”包括人以及家畜,如实验动物和家养宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜,如野生动物等。在某些具体的实施方案中,哺乳动物是人。在某些具体的实施方案中,哺乳动物是宠物,如狗或猫。
根据以上实施方案中任一个的“对象”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如,牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类(例如,人和非人灵长类如猴)、兔和啮齿类(例如,小鼠和大鼠)。优选地,对象是人。在某些实施方案中,对象不患有苯丙酮尿症。
“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“缓解”是指对对象(例如患者)的病况、疾病或病症进行医学管理以减轻或消除症状,减少持续时间,或者延迟病况、疾病或病症的发作或进展。
“有效量”是指包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的制剂的量,其提供所需的生理变化,如镇痛和抗炎效果。在某些实施方案中,有效量是治疗有效量。所需的生理变化例如可以是疾病症状的减轻,或者疾病症状的严重程度的减轻,或者可以是疾病症状的进展的减轻。所需的生理变化可以包括减轻刺激、不适、疼痛或炎症,如皮肤刺激或关节不适。在某些实施方案中,所需的生理变化不涉及疾病的治疗。
在某些实施方案中,所述方法包括治疗哺乳动物中的皮肤病况,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
本文所用的皮肤病况是指影响皮肤的任何疾病、病症或损伤。皮肤病况,例如,包括慢性皮肤病况,除了影响身体其它部位的症状之外的皮肤病学症状(例如,克罗恩病相关的皮疹),昆虫引起的损伤(例如,蜜蜂蜇伤或蚂蚁叮咬),对药物(例如,抗生素或NSAID)的反应,或者由暴露于刺激物如毒栎或毒葛引起的症状。
在某些实施方案中,皮肤病况是炎症相关的皮肤病况。
在某些实施方案中,皮肤病况包括湿疹、特应性皮炎、非特应性皮炎、银屑病、皮肌炎、硬皮病、脂溢性皮炎、光化性角化病、大疱性表皮松解症、痤疮、pyrodermagangrenosium或皮肤瘤形成。
在某些实施方案中,皮肤病况包括昆虫叮咬、毒葛、毒栎、化学灼伤或辐射灼伤。
在特定的实施方案中,皮肤病况包括湿疹。
在特定的实施方案中,皮肤病况包括皮炎。皮炎是指广泛类别的皮肤刺激病况。皮炎类型的实例包括特应性皮炎、非特应性皮炎、脂溢性皮炎、滤泡性湿疹。
在特定的实施方案中,皮炎包括特应性皮炎。特应性皮炎也被称为湿疹,它是皮肤的红色瘙痒剥落的慢性病况,通常在肘内部,膝盖后面和/或在颈部上。特应性皮炎症状包括红斑(即皮肤变红)、硬结/丘疹形成、苔藓化和/或渗出或结痂。苔藓化是指厚的、干燥的、皮质的皮肤斑块的形成。
在特定的实施方案中,皮炎包括非特应性皮炎。非特应性皮炎通常是指除湿疹以外的皮炎。例如,非特应性皮炎包括接触性变应性皮炎。
在特定的实施方案中,皮肤病况包括光化性角化病。光化性角化病是指特征在于由长期暴露于日光的紫外线下而导致外层皮肤上粗糙的鳞状病变的病况。光化性角化病可引起皮肤不适以及包括瘙痒和灼伤在内的症状。光化性角化病病变可能变成癌性的。
在某些实施方案中,皮肤病况包括感冒疮,它是一种小的充满液体的病变,其可发生在口腔周围并通过单纯疱疹病毒传播。感冒疮可能引起不适、疼痛和/或刺痛。
在某些实施方案中,所述方法包括缓解哺乳动物中的皮肤不适,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
在某些实施方案中,皮肤不适包括与皮疹相关的一种或多种症状。在某些实施方案中,皮肤不适与以下的一种或多种症状相关:湿疹、特应性皮炎、非特应性皮炎、银屑病、皮肌炎、硬皮病、脂溢性皮炎、光化性角化病、大疱性表皮松解症、痤疮、pyrodermagangrenosium或皮肤瘤形成。
在某些实施方案中,皮肤不适与昆虫叮咬、毒葛、毒栎、化学灼伤、热灼伤和/或辐射灼伤相关。辐射灼伤可以是UV灼伤(例如,日灼)、红外线灼伤(例如,热灼伤)、X射线灼伤、激光诱导的灼伤、太空旅行诱导的灼伤或其组合。
在特定的实施方案中,皮肤不适与热灼伤相关。热灼伤是由通常来自与热表面、热液体、蒸汽或火焰接触,或者来自不与热表面直接接触的红外线辐射的过热引起的皮肤损伤。本文所述的局部制剂可用于例如治疗与热灼伤相关的疼痛、肿胀、炎症和/或发红。
在某些实施方案中,与皮疹相关的症状可以包括包含刺激、肿胀、疼痛和/或发红的症状。
在实施方案中,所述方法包括治疗哺乳动物中的疼痛,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。在某些实施方案中,疼痛是皮肤疼痛、肌肉疼痛或关节疼痛。
在实施方案中,所述方法包括治疗哺乳动物中的关节炎,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。在某些实施方案中,关节炎是骨关节炎、类风湿性关节炎或银屑病关节炎。
在实施方案中,所述方法包括缓解哺乳动物中的疼痛或不适,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。在某些实施方案中,疼痛或不适包括肌肉疼痛或不适或者关节疼痛或不适。
在实施方案中,所述方法包括促进哺乳动物中的关节健康,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。在某些实施方案中,促进关节健康包括维持或促进健康关节功能。
在实施方案中,所述方法包括减轻哺乳动物中的炎症,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。在某些实施方案中,炎症包括皮肤炎症、肌肉炎症或关节炎症。
在实施方案中,所述方法包括减轻哺乳动物中的疼痛和炎症,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。在某些实施方案中,疼痛和炎症与皮肤病况、肌肉酸痛或关节炎相关。
在实施方案中,所述方法包括局部施用有效量的大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。
在实施方案中,所述方法包括口服施用有效量的大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。
其它合适的施用途径包括但不限于静脉内施用、肠胃外施用、透皮施用、直肠施用、气雾剂施用、眼睛施用、肺部施用、经粘膜施用、阴道施用、耳部施用和鼻施用。此外,仅作为实例,肠胃外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、淋巴管内注射和鼻内注射。
在某些实施方案中,全身施用大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。在某些实施方案中,大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物以局部而非全身方式施用。
大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物(单独使用或者与一种或多种其它另外的治疗剂组合使用)的适当剂量将取决于疾病或病况的类型、施用途径、对象的体重、疾病的严重程度和进展、多肽是出于预防还是治疗目的施用的、先前或同时的治疗干预、对象的临床病史和对大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的反应以及主治医生的判断。负责施用的从业者将能够确定组合物中活性成分的浓度和待治疗对象的适当剂量。本文考虑了各种给药方案,包括但不限于在各个时间点单次或多次施用、推注施用(bolus administration)和脉冲输注。
大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物可以以有效实现预期目的的量使用。为了用于治疗或预防疾病病况,以治疗有效量施用大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物或其制剂。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内,尤其是根据本文提供的细节。
对于全身施用,可以最初由体外测定,如细胞培养测定估计有效量。然后可以在动物模型中配制剂量以实现包括在细胞培养中测定的IC50的循环浓度范围。这种信息可用于更准确地确定人中的有用剂量。也可使用本领域熟知的技术从体内数据(例如动物模型)估计初始剂量。基于动物数据,本领域普通技术人员可以容易地优化对人的施用。剂量和间隔时间可以各自调节以提供足以维持治疗效果的大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的血浆水平。可以例如通过HPLC测量血浆中的水平。
在某些实施方案中,包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的制剂的日剂量范围为约1μg/kg至约100mg/kg或更多的大麻素以及约1μg/kg至约100mg/kg或更多的N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。对于在几天或更长时间内的重复施用,取决于病况,可以持续治疗直到出现疾病症状的所需抑制(例如,疼痛、发红或瘙痒的丧失)。在一些实施方案中,单剂量的制剂包含范围为约0.005mg/kg至约10mg/kg的大麻素以及约0.001至约100mg/kg的N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。
在一些实施方案中,局部剂量可以包括每次施用10-100mg的CBD。
在一些实施方案中,局部剂量可以包括每次施用10-100mg的N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。
在一些实施方案中,口服剂量可以包括每次施用约5μg/kg/体重至约25μg/kg/体重、约25μg/kg/体重至约50μg/kg/体重、约50μg/kg/体重至约250μg/kg/体重或约250μg/kg/体重至约500μg/kg/体重的大麻素以及在其中可导出的任何范围。
在一些实施方案中,口服剂量可以包括每次施用约5μg/kg/体重至约25μg/kg/体重、约25μg/kg/体重至约50μg/kg/体重、约50μg/kg/体重至约250μg/kg/体重或约250μg/kg/体重至约500μg/kg/体重的N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。
此类剂量可以间歇地施用,例如,每天、每周或每三周2-3次。可以施用初始较高负荷剂量,随后施用一个或多个较低剂量。然而,也可以使用其它剂量方案。在某些实施方案中,制剂是局部制剂,并且当症状发生时,将所述制剂以每天至少两次局部施用至受影响的皮肤区域。
实施例
实施例1
用于治疗特应性皮炎的局部CBD制剂
特应性皮炎(AD)是最常见的炎性皮肤病之一,在美国影响13%的儿童和大约7%的成人。病程是慢性但间歇性的,并且当活动时,剧烈的瘙痒和皮疹可能使人衰弱。症状的负担可能是深刻的;抑郁症、焦虑症和睡眠障碍是常见的合并症(Fishbein等人,J AllergyClin Immunol Pract.2019pii:S2213-2198(19)30635-X)。AD通常由级联的炎性事件刺激;因此,经常开处方使用皮质类固醇免疫抑制药物和抗组胺药。然而,当长期使用时,这些药剂携带严重不良事件的重大风险。因此,需要安全和有效的长期缓解AD。
本研究的目的是探索新型大麻二酚(CBD)/阿斯巴甜洗剂在治疗特应性皮炎中的功效。
比较以下三种配方:配方1,其包括500mg/3FL OZ CBD、1重量%的阿斯巴甜(APM)、荷荷巴籽油、库拉索芦荟叶汁、甘油、异鲸蜡醇硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、某些另外的次要成分和水;配方2,其与配方1相同,除了其缺乏APM之外(添加另外的水以替代APM);以及配方3,其与配方1相同,除了其缺乏CBD和APM之外(添加另外的水以替代CBD和APM)。
对象是任何种族的年龄为18至65岁的被诊断患有慢性皮肤瘙痒症的男性和女性。
主要结果测量是在第29天在研究者的静态全局评估(ISGA)中取得成功的对象的比例。成功被定义为ISGA评分0(清除)或1(几乎清除),与基线相比有至少2级的改善。
该研究是双盲安慰剂对照研究。总共将登记90名对象。向90名对象施用其中一种配方。该研究将具有3个组:
组1:每天至少两次应用配方1的对象
组2:每天至少两次应用配方2的对象
组3:每天至少两次应用配方3的对象
研究阶段I将包括在第一次实地视察期间的登记和安全性评价。首先,潜在的对象将访问该地点,并且主要研究者(PI)将针对排除和纳入标准筛选每个潜在的对象。PI将检查每个潜在对象的病史,如果PI确定对象有资格参加研究,则PI将向对象出示“知情同意书”,并且对象将完成并签署“知情同意书”。对象将各自被分配对象研究编号。第一个对象将被分配编号001,此后每个对象将被分配连续的编号,即002、003等。PI将评估和记录每个对象的基线ISGA评分,并将对经历特应性皮炎的对象的皮肤区域应用指定的干预。将向每个对象提供用于分配干预(基于组分配)的50mL管(2周供应)。
研究阶段II将包括在家中的每日治疗。对于29天,每个对象将根据需要(至少每天两次)应用由PI提供的干预。
研究阶段III将包括在第15天的现场访问(即,距基线访问15天)。在现场访问期间,PI将评估和记录每个对象的ISGA评分,并且向每个对象提供用于分配干预(基于组分配)的第二个50mL管(2周供应)。
研究阶段IV将包括在第19天的最终现场访问(即,距基线访问的29天)。在最终的现场访问期间,PI将评估和记录每个对象的ISGA评分。
将对象随机分成3个组中的1个组,每个组将接受介入治疗:组1-配方1;组2-配方2;或组3-配方3。
研究的持续时间是29天(+/-3天)。没有后续治疗。
将使用以下纳入标准:根据Hanifin和Rajka的标准的AD的临床诊断;AD涉及≥5%可治疗%BSA(除头皮外);在基线/第1天具有轻度(2)或中度(3)的ISGA评分;在其它方面健康的对象;男性或女性年龄18-65岁;以及能够提供知情同意。
将使用以下排除标准:如PI所确定的,可能干扰研究目标的病史;不稳定的AD或对高效局部皮质类固醇的任何持续的需求;使用生物疗法(包括静脉内免疫球蛋白)的病史;最近或预期伴随使用可改变AD进程的全身或局部疗法;最近或当前参与另一项研究;在研究参与期间正在母乳喂养、怀孕或计划怀孕的女性;对象不能提供同意或不能进行指定的临床访问。
在研究期间,对象将在家中应用介入治疗,即组1、2或3。
使用下面的描述符选择研究者静态全局评估(ISGA)评分(参见表1),所述描述符最佳地描述在给定时间点处的病变的总体外观。不必呈现形态描述下的所有特征。
表1:ISGA评分描述符
在每个现场访问期间,将使用12MP iPhone 7(或以上)照相机从大约30cm的距离拍摄每个对象的瘙痒区域的全局照片。
由PI评估ISGA评分。这将在基线处的I期现场访问期间以及在第15天和第29天现场访问期间发生。
将进行统计分析以确定配方1是否比配方2或配方3具有统计学上显著更大的功效。
主要无效假设H0:在用配方1治疗29天后基于ISGA评分获得成功的对象的比例等于在用安慰剂洗剂(配方3)或缺乏阿斯巴甜的洗剂(配方2)治疗29天后基于ISGA评分获得成功的对象的比例。
主要备择假设HA:在用配方1治疗29天后基于ISGA评分获得成功的对象的比例大于在用配方3(即安慰剂洗剂)或配方2(无阿斯巴甜)治疗29天后基于ISGA评分获得成功的对象的比例。
针对配方1对比配方3以数学方式写成:
H0:p配方1–p配方3=0
HA:p配方1–p配方3>0
统计分析:将包括比例的卡方检验和逻辑回归(以治疗作为因子)。
预期该研究证明与配方2和3相比,配方1在治疗特应性皮炎中的功效更强。
可以组合上述多种实施方案以提供进一步的实施方案。在本说明书中提及和/或在申请数据表(包括2019年8月9日提交的美国专利申请号62/884,955和2020年3月4日提交的美国专利申请号62/985,235)中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开通过引用以其整体并入本文。如果需要,可以修改实施方案的方面,以采用多种专利、申请和出版物的概念来提供更进一步的实施方案。
可以根据以上详述对实施方案进行这些和其它改变。通常,在所附的权利要求书中,所用术语不应解释为将权利要求限制于本说明书和权利要求书公开的具体实施方案,而应解释为包括所有可能的实施方案以及该权利要求书所享有的等同物的全部范围。因此,权利要求不受本公开内容的限制。
Claims (66)
1.局部制剂,其包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物。
2.根据权利要求1所述的局部制剂,其中所述大麻素包括植物大麻素、内源性大麻素或非天然存在的大麻素。
3.根据权利要求1所述的局部制剂,其中所述大麻素是植物大麻素。
4.根据权利要求3所述的局部制剂,其中所述植物大麻素包括大麻衍生的植物大麻素。
5.根据权利要求4所述的局部制剂,其中所述大麻衍生的植物大麻素包括以下的一种或多种:Δ9-四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、大麻酚(CBN)、脱氢大麻二酚类(CBDL)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻环萜酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、cannabinerolic acid、大麻二醇酸(CBDA)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、cannabiolsoin(CBE)和大麻二吡喃环烷(CBT)。
6.根据权利要求4所述的局部制剂,其中所述大麻衍生的植物大麻素包括CBD。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的局部制剂,其中所述大麻衍生的植物大麻素包括总大麻素含量为至少95%大麻素(w/v)的大麻素分离物。
8.根据权利要求1所述的局部制剂,其中所述大麻素包括内源性大麻素。
9.根据权利要求8所述的局部制剂,其中所述内源性大麻素包括花生四烯乙醇胺。
10.根据权利要求1所述的局部制剂,其中所述大麻素包括非天然存在的大麻素。
11.根据权利要求10所述的局部制剂,其中所述非天然存在的大麻素包括CP55,940、WIN 55,212-2或大麻隆。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的局部制剂,其中所述大麻素的浓度为约0.01至约0.5重量/体积%(w/v),优选约0.02%至约0.5%(w/v)。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的局部制剂,其中所述APM或其低级烷基衍生物的浓度为约0.05%至约5%(w/v),优选约0.2%至约2%(w/v)。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的局部制剂,其中所述制剂中N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯或其低级烷基衍生物与所述大麻素的比例范围为约4:1至约10:1(按重量计)。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的局部制剂,其还包含湿润剂。
16.根据权利要求15所述的局部制剂,其中所述湿润剂包括甘油、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、尿素、亚麻籽、藻类提取物、芦荟(Aloe vera)叶提取物或其任何组合。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的局部制剂,其还包含柔润剂。
18.根据权利要求17所述的局部制剂,其中所述柔润剂包括甘油硬脂酸酯、异硬脂醇棕榈酸酯、鲨烯、PEG-100硬脂酸酯、cetyl ricolineate、十三烷醇硬脂酸酯、二聚季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、硬脂酸、霍霍巴籽油、硬脂酸乙二醇酯、鲸蜡醇、硬脂醇、乳酸鲸蜡酯、二甲聚硅氧烷、聚乙二醇或其任何组合。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的局部制剂,其还包含吸收增强剂。
20.根据权利要求19所述的局部制剂,其中所述吸收增强剂包括二甲基异山梨醇、二甘醇单乙醚或上述二者。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的局部制剂,其还包含防腐剂。
22.根据权利要求21所述的局部制剂,其中所述防腐剂包括双咪唑烷基脲、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、辛乙二醇、乙基己基甘油、己二醇或其任何组合。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的局部制剂,其还包含另外的活性剂。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的局部制剂,其中所述另外的活性剂包括利多卡因。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的局部制剂,其中所述局部制剂的pH为约4至约7.5。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的局部制剂,其中所述局部制剂为香膏、洗剂、液体或凝胶的形式。
27.治疗哺乳动物中的皮肤病况的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述皮肤病况包括湿疹、特应性皮炎、非特应性皮炎、银屑病、皮肌炎、硬皮病、脂溢性皮炎、光化性角化病、大疱性表皮松解症、痤疮、pyroderma gangrenosium或皮肤瘤形成。
29.根据权利要求27所述的方法,其中所述皮肤病况包括皮炎。
30.根据权利要求27所述的方法,其中所述皮炎包括非特应性皮炎。
31.根据权利要求27所述的方法,其中所述皮肤病况包括昆虫叮咬、毒葛、毒栎、热灼伤、化学灼伤或辐射灼伤。
32.根据权利要求27所述的方法,其中所述皮肤病况包括湿疹。
33.根据权利要求27所述的方法,其中所述皮肤病况包括感冒疮。
34.缓解哺乳动物中的皮肤不适的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述皮肤不适包括与皮疹相关的一种或多种症状。
36.根据权利要求34所述的方法,其中所述皮肤不适包括与以下相关的一种或多种症状:湿疹、特应性皮炎、非特应性皮炎、银屑病、皮肌炎、硬皮病、脂溢性皮炎、光化性角化病、大疱性表皮松解症、痤疮、pyroderma gangrenosium或皮肤瘤形成。
37.根据权利要求34所述的方法,其中所述皮肤不适包括与以下相关的一种或多种症状:昆虫叮咬、毒葛、毒栎、化学灼伤、热灼伤或辐射灼伤。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述辐射灼伤是UV灼伤、X射线灼伤、激光诱导的灼伤、太空旅行诱导的灼伤或其组合。
39.根据权利要求34所述的方法,其中所述皮肤不适包括与感冒疮相关的一种或多种症状。
40.根据权利要求34-39中任一项所述的方法,其中所述皮肤不适包括刺激、肿胀、疼痛、刺痛和/或发红。
41.治疗哺乳动物中的疼痛的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述疼痛包括肌肉疼痛或关节疼痛。
43.治疗哺乳动物中的关节炎的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述关节炎包括骨关节炎、类风湿性关节炎或银屑病关节炎。
45.缓解哺乳动物中的疼痛或不适的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述疼痛或不适包括肌肉疼痛或不适、或者关节疼痛或不适。
47.促进哺乳动物中的关节健康的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
48.根据权利要求47所述的方法,其中促进关节健康包括维持或促进健康的关节功能。
49.减轻哺乳动物中的炎症的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
50.根据权利要求49所述的方法,其中所述炎症包括皮肤炎症、肌肉炎症或关节炎症。
51.减轻哺乳动物中的疼痛和炎症的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含大麻素和N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM)或其低级烷基衍生物的组合物。
52.根据权利要求51所述的方法,其中所述疼痛和炎症与皮肤病况、肌肉酸痛或关节炎相关。
53.根据权利要求27-52中任一项所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
54.根据权利要求27-52中任一项所述的方法,其中所述哺乳动物是狗或猫。
55.根据权利要求27-54中任一项所述的方法,其包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1-26中任一项所述的局部制剂。
56.根据权利要求27-54中任一项所述的方法,其中所述施用包括口服施用。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述大麻素包括内源性大麻素、植物大麻素或非天然存在的大麻素。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述大麻素是植物大麻素。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述植物大麻素是大麻衍生的植物大麻素。
60.根据权利要求59所述的方法,其中所述大麻衍生的植物大麻素包含以下的一种或多种:Δ9-四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、大麻酚(CBN)、脱氢大麻二酚类(CBDL)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻环萜酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、cannabinerolic acid、大麻二醇酸(CBDA)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、cannabiolsoin(CBE)和大麻二吡喃环烷(CBT)。
61.根据权利要求59所述的方法,其中所述大麻衍生的植物大麻素包括CBD。
62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法,其中所述大麻衍生的植物大麻素包括总大麻素含量为至少95%大麻素(w/v)的大麻素分离物。
63.根据权利要求56所述的方法,其中所述大麻素包括内源性大麻素。
64.根据权利要求63所述的方法,其中所述内源性大麻素包括花生四烯乙醇胺。
65.根据权利要求56所述的方法,其中所述大麻素包括非天然存在的大麻素。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述非天然存在的大麻素包括CP55,940、WIN55,212-2或大麻隆。
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