JP2016501209A - 活性化t細胞におけるil−22の発現の阻害方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において、「ビタミンD受容体作動薬(または短くは「ビタミンD作動薬」)」という語は、ビタミンD受容体の活性を刺激する生物学的に活性な化合物を指すことを意図する。ビタミンD受容体作動薬は、天然のビタミンD誘導体または合成ビタミンD類似体から選択してよい。カルシトリオール、カルシポトリオール、マキサカルシトールおよびタカルシトールは、本明細書に記載するTh1/Th17アッセイにおいて、IL-22の発現を低下させることが明らかになったビタミンD受容体作動薬の例である (図6を参照のこと)。
乾癬性の皮膚病変において、樹状細胞およびT細胞は互いに相互作用し、そしてケラチノサイトとも相互作用し、分子レベルで乾癬を規定する複雑なサイトカインネットワークを介して、自然免疫および獲得免疫と関連する。自然免疫細胞、特に炎症性樹状細胞によって、乾癬性の皮膚で産生される重要なサイトカインは、TNFαならびにIL-12およびIL-23であり、これらはともにT細胞のTh1またはTh17細胞への分化にそれぞれ重要な役割を果たす。Th1細胞は以前からIFN-γの産生により特徴付けられ、一方、Th17細胞は、シグネチャーサイトカインIL-17、IL-22およびIL-26を産生する。これらの重要なメディエーターの、乾癬の病変形成における重要性は、臨床において、TNFα、IL-17およびIL-12/IL-23の生物製剤による標的化の成功により確認されている。
カルシポトリオールとPDE4阻害剤の抗炎症効果を評価するための、活性化した分化ヒトT細胞を用いたインビトロアッセイ
末梢血T細胞の、特定のT細胞サブポピュレーションへの分化の可塑性が文献に記載されている。したがって、種々の系列の炎症性T細胞集団が、一定の期間のインビトロ培養により樹立できること、ならびにインビトロの細胞ベースのアッセイで使用し得ることは知られていることであり、該アッセイにおいて、炎症性T細胞の表現型および抗炎症性薬剤の効果の両方を評価し得る。
最初に、CD4+ T細胞を、RosetteSep(登録商標) separation system (STEMCELL) を用いて、健康なドナーのヒト末梢血からネガティブ単離した。
rhIL-2 (10ng/ml)
rhTGF-β (10ng/ml)
rhIL-1β (10ng/ml)
rhIL-6 (10ng/ml)
rhIL-23 (20ng/ml)
抗IL-4抗体 (1μg/ml)
抗IL-13抗体 (1μg/ml)
インビトロの培養および分化時のTh1/Th17表現型の特徴付け
CD4+ T細胞を、インビトロで最大7日間培養した。Th1/Th17細胞の表現型を、細胞培養上清のサイトカイン解析により評価した。具体的には、分化圧(differentiation pressure)下で5〜7日間培養した後、T細胞を分化培地から出して洗浄し、1〜1.5 x 106個/mlの最終濃度で基本培地に加えた。基本培地は、分化圧を含まない増殖培地であり、これは、2mM glutamaxおよび1 x ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10ng/ml rhIL-2のみを含むX-VIVO15培地である。
5〜6日間かけて分化させた後、全ての細胞を注意深く洗浄し、IL-2 (X-VIVO + 10 ng/ml IL-2) 含有増殖倍中に、細胞数1〜1.5 x 106個/mlの最終濃度で加えた。カルシポトリオール(12nM、100nMおよび120nM) および化合物A (0.5μM、1μMおよび5.6μM)の希釈液を、単独または組み合わせで、完全に分化したヒトTh1/Th17細胞に添加した。アッセイは2組みで重複して行い、未分化のヒトT細胞 (陰性対照) および処置または未処置の分化ヒトTh1/Th17細胞を含んでいた。全ての細胞は、0.1% DMSOを含有するアッセイ培地中で、試験化合物を加え、または加えずに、類似の条件下で培養した。
データ解析およびグラフ作成は、ExcelまたはGraphPad Prismを用いて行った。統計解析は、一元配置分散分析法(1way ANOVA)を行い、ダネットの多重比較検定を用いて補正した。
化合物Aは、ヒトTh1/Th17細胞において、単独で、TNFα (図3a)およびIL-6の発現を有意に阻害し、IL-22 (図3b)の発現を有意に上昇させる;
上述のIL-22発現上昇能は、用量依存的であり (図2)、いくつかのPDE4阻害剤について観察されている (図1);
カルシポトリオールは、ヒトTh1/Th17細胞において、単独で、IL-22 (図3b)の発現を有意に阻害し、IL-8を阻害し、IL-17の発現をある程度阻害する;
カルシポトリオールと化合物Aの組合せ処置は、ヒトTh1/Th17細胞において、広範囲のサイトカインの阻害を示す。TNFαおよびIL-6の化合物Aによる阻害ならびにIL-22、IL-17およびIL-8のカルシポトリオールによる阻害は、組合せ処置によって維持される。
臨床開発がおこなわれている、いくつかのPDE4阻害剤 (ロフルミラスト、テトミラスト、GSK256066、オグレミラスト、アプレミラストおよびAN2728) を、単独で、またはカルシポトリオールと組み合わせて、ヒトTh1/Th17細胞の活性についての効果を試験した。
臨床的に用いられているいくつかのビタミンD類似体 (カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトールおよびマキサカルシトール) を、単独または化合物Aと組合せて用いた場合の、ヒトTh1/Th17細胞の活性に対する効果を試験した。
濃度1μMの化合物Aの存在下または非存在下で、異なる濃度のカルシポトリオール (MC903) の、ヒトTh1/Th17細胞の活性に対する効果について試験した。該試験の目的は、PDE阻害剤により介在されるIL-22の発現上昇を阻害するのに必要な、カルシポトリオールの最小濃度を特定することである。
Claims (19)
- 活性化し、分化したヒトT細胞における炎症促進性サイトカインであるインターロイキン-22(IL-22)の発現上昇を阻害する方法であって、該発現上昇が、治療上有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の投与により誘発されたものであり、該PDE4阻害剤とともに、IL-22の発現上昇を阻害するのに十分な量のビタミンD受容体作動薬を、連続的もしくは同時に投与することを含む、方法。
- ビタミンD受容体作動薬が、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトールおよびマキサカルシトールからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 該ビタミンD受容体作動薬がカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物である、請求項2記載の方法。
- PDE4阻害剤が、ロフルミラスト、GSK256066、オグレミラスト、テトミラスト、アプレミラスト、AN2728、化合物A、化合物B、化合物C、化合物Dおよび化合物Eからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- PDE4阻害剤が2-{6-[2-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-2,3-ジメトキシフェノキシ}-N-プロピルアセトアミド (化合物A)または2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3’-オキセタン]-6-イル}エタノン (化合物D)である、請求項4記載の方法。
- 炎症性疾患または症状を処置するための、請求項1〜5のいずれか記載の方法。
- 炎症性疾患または症状が、気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎などの炎症性アレルギー疾患;心不全、ショックおよび脳血管疾患等により引き起こされる虚血性かん流に伴う臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;および、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病および炎症性腸疾患のような免疫介在性炎症性疾患からなる群から選択される、請求項6記載の方法。
- 炎症性疾患または症状が炎症性の皮膚疾患または症状である、請求項6または7記載の方法。
- 炎症性皮膚疾患または症状が、乾癬、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹から選択される、請求項8記載の方法。
- 治療上有効量のPDE4阻害剤および、該PDE4阻害剤の投与により誘発される炎症促進性サイトカインIL-22の発現上昇を阻害するのに十分な量のビタミンD受容体作動薬ならびに、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む、炎症性疾患または症状の処置に用いるための医薬組成物。
- ビタミンD受容体作動薬が、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトールおよびマキサカルシトールからなる群から選択される、請求項10記載の組成物。
- ビタミンD受容体作動薬がカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物である、請求項11記載の組成物。
- PDE4阻害剤が、ロフルミラスト、GSK256066、オグレミラスト、テトミラスト、アプレミラスト、AN2728、化合物A、化合物B、化合物C、化合物Dおよび化合物Eからなる群から選択される、請求項10〜12のいずれか記載の組成物。
- PDE4阻害剤が2-{6-[2-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-2,3-ジメトキシフェノキシ}-N-プロピルアセトアミド (化合物A)または2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3’-オキセタン]-6-イル}エタノン (化合物D)である、請求項13記載の組成物。
- PDE4阻害剤が、約0.01〜約20重量%の量で存在する、請求項10〜14のいずれか記載の組成物。
- ビタミンD受容体作動薬が、約0.0001〜約2.0重量%の量で存在する、請求項10〜15のいずれか記載の組成物。
- 気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎のような炎症性アレルギー疾患;心不全、ショックおよび脳血管疾患等により引き起こされる虚血性かん流に伴う臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;および乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病および炎症性腸疾患などの免疫介在性炎症疾患の処置に用いるための、請求項10〜16のいずれか記載の組成物。
- 炎症性皮膚疾患または症状の処置に用いるための、請求項17記載の組成物。
- 炎症性皮膚疾患または症状が、乾癬、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹から選択される、請求項19記載の組成物。
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