JPH05503922A - 創傷及び潰瘍の治癒の促進並びに歯周病の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 創傷及び潰瘍の治癒の促進並びに歯周病の処置方法発明の分野 本発明は医化学の分野におけるものである。特に本発明は、ビタミンＤ関連化合 物を用いた、創傷及び潰瘍の治癒を促進する、並びに歯周病を処置する新規な方 法に関するものである。

背景技術の簡単な説明 人間の皮膚は、器官を形成する異なった型の細胞及び組織の複雑な統合体である 。皮膚はさらに触覚の一義的な場であり、より深い組織を保護するための被覆を 作り出す。皮膚はまた体温調節において重要な役割を果たし、分泌及び吸収器官 でもある。皮膚は、三として血管組織の層及び表皮として知られる上皮の外的被 覆から成る。

表面層には感覚乳頭があり、その近傍にまたはその下部に埋没して一定の分化し た器官、即ち汗腺、毛嚢、及び脂腺がある。

下部組織を外傷から防護するためには、皮膚は強靭であり、しなやかであり、且 つ高度に弾性がなければならない。この機能の結果として皮膚の損傷が起こり得 る。物理的手段により引き起こされる創傷は、皮膚構造の正常な連続性の破断を もたらす。創傷の例は、切創、剥削、裂創などを包含する。

皮膚は上皮の外的被覆から成るが、胃の内面もまた内的上皮（内皮）から成る。

胃潰瘍は胃の内面の損傷または侵食の結果である。

胃潰瘍は、幽門腺が両線と接する、胃の小溝に沿って起こる。これは通常直径１ ないし２５ｃｍであるが、数ｍｍないし数Ｃｍまで変わり得る。潰瘍は、通常、 円形、卵形または長円形であって、非常に明確な境界を有する。周囲の粘膜はし ばしば充血性または浮腫性である。潰瘍は、粘膜上組織または筋肉層に浸透する 。灰色または白色滲出液の薄層が、通常、潰瘍の基底部を覆い、この層は、類線 維素、肉芽及び線維組織層から成る。治癒の間、基底部の線維組繊は潰瘍を葡小 させ、周囲組織を歪め得る。治癒の続行と共に、肉芽組織が基底部を満たし、潰 瘍の縁からの上皮がその表面を覆うっ治癒は、通常２ないし６週間を要するが、 特にその潰瘍が大型または長期にわたる性格を有する場合はより長期間を要する こともある。もしその潰瘍が完全な治癒に至らない場合には（Ｘ線または内視鏡 検査により監視）、合併症または長期化した悲惨な経過を防止するための努力に おいて、通常、外科手術が考えられるっザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイア グノーシス・アンド・セラビー第１４版（メルク・ノヤープ・アンド・ドーム・ リサーチ・ラボラトリーズ（１９８２））−。

上皮の創傷治癒の機作は、上皮細胞の微細構造の変化を含む複雑な過程である。

これらの変化が、近隣細胞からの遊離、移動及びこれに続く再付着をさせる。上 皮細胞の移動は、フィブリン、フィブロネクチンまたは創傷と交差する基底膜か ら成る適当なマトリ・ノクスに依存することが見いだされた。クラーク・Ｒ、シ ャーアル・オブ・アメリカン・アンンド・ダーマトロジー第１３巻７０１−７１ ８頁（１９８５）　：ノテンリ弓、アト／くンンズ・イン・ダーマトロジー第２ 巻２４３−２６８頁（１９８７Ｌ治癒の過程には２つの型がある　（１）第−期 癒合または第一次治癒、及び（２）第二期癒合または第二次治癒。第−期癒合は 、最小限の組織を欠失した清浄な創傷が清浄に癒合する時に起こる。この過程は 、凝固及び創傷を接着するためのかさぶたまたは癲皮の形成、急性炎症性反応１ 表面の上皮再形成及びフィブリンによる線維性架橋とこれに続（上皮被覆による 完全な創傷の接着を含む。この後、毛嚢、脂腺及び汗腺が続いて再生され得る。

第二次治癒の過程は、壊死性残滓の除去を必要とする。次いで創傷の間隙は線維 性物質によって満たされる。

胃潰瘍に対処する場合、主たる治療目標は疼痛の除去及び潰瘍の治癒である。幾 つかの国々（米国を除く）においてはカルベノキシレンが胃潰瘍の処置に用いら れる。カルベノキシレンはグリンルリチン酸（カンゾウの誘導体）の加水分解産 物であり、胃潰瘍の治癒速度を増加することが示されている。ブラウンワルド・ Ｅ、／Ｎリソンズ・プリンンブルズ・オブ・インターナル・メディスン第１１版 １２４７頁。これは胃粘膜上皮細胞の寿命を延長し、胃粘膜の分泌及び粘度を増 すと思われる。しかしながらカルベノキシレンはアルドステロン様作用を有し、 故に生体がナトリウム及び水を保持する度合を増加させる傾向がある。これらの 作用はアルドステロン拮抗物質によりブロックできるが、この拮抗物質はカルベ ノキシレンの治癒作用を抹消してしまうっ好ましくない副作用無しに治癒を促進 し得る治療法の必要性がある。

皮膚が１．２５　（ＯＨ）２　Ｄｓの標的組織であり得ることが、近年明らかに なった（スタンプ・Ｗ、Ｅ　等、サイエンス第２０６巻１１８８−１１９０頁（ １９７９））。ラット、マウス、及び人間の皮膚から単離された細胞、並びに人 間の皮膚の、培養された線維芽細胞及びケラチン生成細胞からの細胞は、１．２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対する高親和性（１，０ｘｌＯ−”Ｍ）の低容 量レセプター様蛋白を含んでいる（フランチェスキ等、アーカイブズ・オブ・バ イオケミストリー・アンド・バイオフィジクス第２１０巻１−１３頁（１９７９ ）　：シンプソン・Ｒ，Ｕ、等、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ニー・ニス・エイ第７７巻５８２２頁 （１９８０）；コールストン・Ｋ等、エンドクリノロジー第１０７巻１９１６頁 （１９８０）、フェルトマン・Ｄ等、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドク リノロジー・アンド・メタボリズム第５１巻１４６３頁（１９８０）：エイル・ Ｃ等、ブロンーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイニ ンンズ・オブ・ニー・ニス・エイ第７８巻２５６２頁（１９８１）：及びクレメ ンス・Ｔ、Ｌ　等、ンヤーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アン ド・メタポリズム第５６巻１９８３年４月）。しかしながら、皮膚における１゜ ２０　（ＯＨ）２−ビタミンＤ３の特異的生物学的機能はまだ発見されていない 。にもかかわらず、このビタミンのジヒドロキシ代謝物が皮膚において生物学的 作用を有するという概念を支持する証拠が発表された。この証拠は、このホルモ ンに対するサイトツルレセプター様蛋白を有するまたは欠く培養ヒト皮膚線維芽 細胞において同時に１１２５−ジヒドロキンビタミンＤ３の生物学的活性を評価 することにより得られた（タレメンス・ＴＬｏ等、ジャーナル・オブ・クリニカ ル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム第５６巻１９８３年４月）。こ のレセプター陰性皮膚線維芽細胞は、１゜２５−ジヒドロキシビタミンＤに対す る細胞質または核レセプターの不完全または完全な欠如に起因する遺伝的疾患で ある、ビタミンＤ依存骨軟化症ＩＩ型と呼ばれる希少な骨疾患を有する患者から 得られた。ビタミンＤ３のジヒドロキシ代謝物の投与は、レセプター陽性皮膚線 維芽細胞における細胞増殖の用量依存性阻害をもたらしく１０−’及び１０−’ Ｍのホルモンを含有する培養においては細胞増殖の約４０−５０％減少が、そし て１０−１°Ｍの１．２５−（０Ｈ）２−Ｄ３を含有する培養においては１２％ の減少が観察された）、これに対して、レセプター陰性皮膚線維芽細胞の増殖に は全く影響を及ぼさなかった。

ホリソク等にニー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン第３０３巻３ ４９−３５４頁（１９８０））は、ビタミンＤ代謝物の合成及び吸収のための器 官として皮膚を使用することの実行可能性を研究した。これらの研究者は、種々 のビタミンＤ代謝物またはプロビタミン型の局所適用の後に光線療法を施すと、 ジヒドロキンビタミンＤ３の血清レベルが上昇することを立証した。故に、ビタ ミンＤ類似体の局所適用が、カルシウム、リン及び骨代謝異常を含む疾患の治療 の有効な方法であり得ることが示唆された。

ホリノク（米国特許第４４１０５１５号）は、ビタミンＤグリコンド類並びにカ ル／ラム代謝及びリンのホメオスタシスの調節におけるこれらの使用を開示して いる。

ホリック（米国特許第４５２１４１０号）は、ビタミンＤの水溶性グリコリルオ ルトエステル類並びにカル／ラム代謝及びリンのホメオスタシスの調節における これらの使用を開示している。

ホリック（米国特許第４３３５１２０号）は、患者の血流中にビタミンＤ化合物 がゆっくり且つ制御下に輸送されることにより、経口投与されたビタミンＤ２及 びビタミンＤ３化合物の毒性作用が、局所投与によって回避できることを開示し ている。

ジャクソン（米国特許第３６５５８８１号（１９７２））は、カルンフィラキシ スの状態を誘発することにより熱傷皮膚を処置する方法を開示している。カルシ フィラキシスとは、攻撃物質と組合わされた感作性石灰化物質の投与または体内 産生の結果起こる過敏性反応である。感作性石灰化物質は、特にビタミンＤ２及 びＤ３を包含する。

ディクスタイン（米国特許第４６１０４７８号及び欧州特許出願第０１２９００ ３号（１９８４））は、皮膚炎、乾癖、湿疹、日光角化症並びに成る段階の創傷 治癒及び脱毛症のような皮膚疾患の局所的処置のための、１−α−ヒドロキシコ レカルンフエロールまたは１−α、２５−ジヒドロキンコレカルシフェロールを 含有する組成物を開示している。ディクスタインはさらに、望ましくない副作用 及び全身作用の危険性を最小限とするためには、組成物１ｇ当り約１０３μｇな いし１．０μｇという低用量が必要とされることを教示している。しかしながら ディクスタインは、このビタミンＤ化合物が、裂創、剥削または切創によりもた らされた創傷の処置に有用であることは教示していない。

さらに、足の複層性または糖尿病性潰瘍の治癒のための特異的療法は無いが、一 連の果敢な支持的処置が肢を救うことにつながり得ることが示唆されている。故 に、糖尿病性潰瘍のための効果的処置の必要性が存する。

発明の要約 高用量の１−α−ヒドロキシコレカルンフエロールまたは１−α。

２５−ンヒドロキシコレカルシフエロールは避：すねばならないとのデックスタ インの教示にもかかわらず、本発明者等は、比較的高レベルの活性ビタミンＤ化 合物及び相同体、類似体、並びにそのヒドロキシ化代謝物の投与が、特に創傷、 潰瘍、及び歯周病の処置に対して治療学的に有用であることを発見した。

特に本発明は、患者に有効量のビタミンＤ化合物を投与することからなる、患者 における創傷の治癒を促進する方法に関するものであり、ここで該ビタミンＤ化 合物は、式（Ｉ）：［式中、炭素Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合また は二重結合であり、Ｙｌは水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨｓまたはＸｌてありＵ は水素、−ＯＨまたは一〇−（Ｃ２Ｃ４アルキル）−ＣＨてありＺｌはＦＳＨま たはＸＩであり： Ｑ’１ｔＣＦａまたはＣＨ２Ｘ’であり：ＱゝはＣＦ３またはＣＨ３てあり： Ｒは二重結合またはエポキシ基であり。

［ここでＸｌは水素及び−○Ｈより成る群から選ばれる〕ＷはＣＨ−ＣＨ３また はＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。

但し、Ｗ及びＶの両者が○であることはなく、そして、ｒ＝＝＝Ｊは、Ｑｏ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑ”及びＱ１′上の水素原子である。但し、 ｒ＝＝＝Ｊが単結合である時、Ｘ】さらに本発明は、患者に有効量のビタミンＤ 化合物を投与することからなる、患者における創傷の治癒を促進する方法に関す るものであり、ここで該ビタミンＤ化合物は、式（ＩＩ）　：口式中、Ｃ−２２ 及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり。

Ｙ！は水素、弗素、メチル、エチルまたはＯＲ’であり；Ｚ２はＦＳＨまたはＸ ２であり： Ｕｆ：水！、−ＣＨまたは一〇−（Ｃ２Ｃ４アルキルＱ′はＣＦ３またはＣＨ２ Ｘ２であり。

Ｃ６はＣＦ３またはＣＨ３てあり。

Ｒは二重結合またはエポキシ基であり。

Ｘ２は水素及びＯＲ’より成る群から選ばれ：Ｒ１は水素、または１個の基につ き１−２０のグリコント単位を含む直鎖もしくは分枝鎖グリコンド基である力１ 、また（は、Ｒ１ｉｔ式％式％）： さらに本発明は、有効量のビタミンＤ化合物及び薬学上許容し得Ｒ２は水素、低 級アルキル、アラルキル、またはアリール［但しアリールはフェニルまたはクロ ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級ＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ．−Ｃ４アルコキ ンにより置換されているフェニル、またはナフチルである］であり、そして、Ｒ ３は水素、または１個の基につき１〜２０のグリコント単位を含む頁鎖もしくは 分枝鎖グリコンド基であるコて示されるオルトエステルグリコンド部分てあり［ 但し、Ｒ１のうち少なくとも１個はグリコンド基またはオルトエステルグリコン ド部分のいずれかであるｊ　：ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり，そして、Ｖは ＣＨ２またはＯである。

但し、Ｗ及びＶの両者が０であることはなく：そして、「＝＝＝」は、ＱＡ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑ″及びＱ°上の水素′原子である。但し、 ｒ　＝＝　＝　ｊが単結合である時、Ｘ２Ｑ“はＣＦ３またはＣＨ２Ｘｌであり ；式（ＩＩ）　： Ｕ ［式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり。

Ｙ２は水素、弗素、メチル、エチルまたはＯＲ＋であり：Ｕは水素、−ＯＨまた は一〇−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨてありＺｌはＦ、ＨまたはＸ２であり。

Ｑ“はＣＦ、またはＣＨ２Ｘ２であり。

Ｑ１′はＣＦ３またはＣＨ８であり。

Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；ｘ２は水素及びＯＲ＋より成る群から選 ばれ。

Ｒ＋は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含む直鎖もしく は分枝鎖グリコシド基であるか、または、Ｒ１は式％式％）： Ｒ２は水素、低級アルキル、アラルキル、またはアリール［但しアリールはフェ ニルまたはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ， −Ｃ，アルコキシにより置換されているフェニル：またはナフチルである］であ り；そして、Ｒ３は水素、または１個の基につき１−２０のグリコンド単位を含 む直鎖もしくは分枝鎖グリコシド基である］で示されるオルトエステルグリコシ ド部分であり：ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯてあり、そして、ＶはＣＨ２または０ である。

但し、Ｗ及びＶの両者が○であることはなく：そして、ｒ＝＝＝Ｊは、Ｑ“及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑ“及びＱｂ上の水素原子である。但し、ｒ ＝＝＝Ｊが単結合である時、Ｘ２さらに本発明は、有効量のビタミンＤ化合物及 び薬学上許容し得る担体からなる医薬組成物を患者に投与することからなる、当 該患者の、胃、十二指腸、食道、複層性、糖尿病性足部及び性尿器の潰瘍を処置 する方法に関するものであり、ここで該ビタミンＤ化合物［式中、炭素Ｃ−２２ 及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり、Ｙｌは水素、ＦＳＣＨ ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＸｌでありＵは水素、−ＣＨまたは一〇　（Ｃ２（ｌア ルキル）−ＣＨでありＺｌはＦ、ＨまたはＸｌてあり： ＱｌはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ’てあり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３てあり： Ｒは二重結合またはエポキ／基であり：［ここてＸｌは水素及び−ＯＨより成る 群から選ばれる］ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２または Ｏである。

但し、Ｗ及びＶの両者が０であることはなく；そして、「＝＝、＝ｊは、Ｑｏ及 びＱｂ間の単結合であるか、または、Ｑ“及びＱｂ上の水素原子である。但し、 「＝＝＝Ｊが単結合である時、ＸｌはＨであるコ を有する。

さらに本発明は、有効量のビタミンＤ化合物及び薬学上許容し得る担体からなる 医薬組成物を患者に局所投与または眼科的に投与することからなる、当該患者の 、胃、十二指腸、食道、複層性、糖尿病性足部、性尿器の７ｊｌ瘍及び潰瘍性角 膜炎を処置する方法に関するものであり、ここで該ビタミンＤ化合物は、式（Ｉ Ｉ）［式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり。

Ｙ２は水素、弗素、メチル、エチルまたはＣＦ１であり１Ｕは水素、−ＯＨまた は一〇　（Ｃ２Ｃ４アルキル）−ＯＨてありＺ２はＦＳＨまたはＸ２であり： Ｑ“はＣＦ、またはＣＨ２Ｘ２であり：ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり：Ｘ２は水素及びＣＦ１より成る群から選 ばれ。

Ｒ１は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含む直鎖もしく は分枝鎖グリコシド基であるか、または、Ｒ１は式％式％）： Ｒ２は水素、低級アルキル、アラルキル、または了り−ル［但しアリールはフェ ニルまたはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級ＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ， −Ｃ４アルコキシにより置換されている）工二ル；またはナフチルである］であ り、そして、Ｒ３は水素、または１個の基につき１−２０のグリコノド単位を含 む直鎖もしくは分枝鎖グリコシド基であるコで示されるオルトエステルグリコン ド部分であり。

ＷはＣＨ−ＣＨ３または○であり：そして、ＶはＣＨ１！または○である。

但し、Ｗ及び〜′の両者がＯであることはなく、そして、ｒ＝＝＝４は、Ｑ″及 びＱｂ間の単結合であるか、または、Ｑ”及びＱ１′上の水素原子である。但し 、ｒ＝＝＝、Ｊが単結合である時、Ｘ２図面の説明 第１図は、実験的創傷を有するラントにおける、媒質、並びに、油１ｇにつき５ μｇ、１０μｇ１２７μｇ及び５４μｇの１．２５−ジヒドロキシビタミンＤが 、１．２．３．４．５及び６日目において創傷治癒のパーセンテージに及ぼす効 果を示すグラフを描いている。

第２図は、実験的創傷を有するラットにおける、媒質、並びに、油１ｇにつき２ ７μｇの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、１．２．３．４．５及び９日 目において創傷治癒のバーセンチ−／に及ぼす効果を示すグラフを描いている。

好ましい態様の説明 本発明は創傷を冶癒する及び搬痕形成を阻害する方法を提供する。

外的上皮に対する創傷は、切削、剥削、及び角膜裂創を含む裂創を包含するっ内 的上皮に対する創傷は、消化性潰瘍、食道粘膜損傷、口腔粘膜損傷及び歯周病を 包含する。さらに本発明は、糖尿病性足部潰瘍、複層性潰瘍（床ずれ）、性尿器 潰瘍、消化性潰瘍及び潰瘍性角膜炎のような潰瘍の処置法を提供する。潰瘍性角 膜炎は、例えばコンタクトレンズの長時間装着によって起こる。

本明細書中使用する「消化性潰瘍」という語は、十二指腸潰瘍及び胃潰瘍の両者 を包含する。消化性７１１１１１は上部胃腸管の潰瘍性疾患の一群であり、消化 性潰瘍の王たる形態は十二指腸及び胃潰瘍である。通常、胃粘膜は、酸−ベプシ ンの侵食作用に耐える能力を有する。これは胃粘膜に特異な性格であり、食道の ような領域はこの能力を持たない。食道粘膜の損傷は、逆流した胃液への暴露か ら、そして、小腸て起こる潰瘍形成は、活発に分泌を行なっている胃粘膜への手 術による付着部位において起こる。

本発明に係るビタミンＤ化合物で処置できる性尿器潰瘍は、例えば、単純ヘルペ スウィルス並びに他のウィルス、真菌及び細菌感染によって起こるものを含む。

ハリソンのプリンシプルズ・オブ・インターナル・メディスン、Ｅ、ブラウンワ ルド等（編）：マクグロウーヒル・ブック・ＣＯｏ、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、　 、１９８７．５１４−５１６頁を参照されたい。

本発明に係るビタミンＤ化合物は、さらに、歯周病の処置のために投与すること もできる。この疾病は、歯肉辺縁の炎症（歯肉炎）で始まり、これは徐々に広が って下層の歯槽骨及び歯根膜靭帯を巻き込む。ハリソンのプリンンブルズ・オブ ・インターナル・メデイスン（上記）１６４頁を参照されたい。このビタミンＤ 化合物は、例えば歯磨き剤の一部として局所的に適用、または、経口的に、もし くはビタミンＤ化合物の持続放出をさせるための歯と歯肉の間に入れる薄い膜状 インブラントの一部として投与できる。好ましくは、この膜はセルロースポリマ ーを含む。ヘイドに対する米国特許第４３１５７７９号を参照されたい。

本発明に使用できる化合物のうち好ましいのは、式（Ｉ）　・［式中、炭素Ｃ− ２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり：Ｙ＋は水素、Ｆ、 ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ，またはＸｌでありＵは水素、−ＣＨまたは一〇−（Ｃ，− Ｃ４アルキル）−ＣＨでありＺ宜はＦ、ＨまたはＸＩであり： Ｑ“はＣＦ３またはＣＨ２Ｘ′であり；ＱｂはＣＨイまたはＣＨ３であり。

Ｒは二重結合またはエポキシ基であり。

Ｘｌは水素及び−○Ｈより成る群から選ばれ。

ＷはＣＨＣＨ３または０てあり：そして、ＶはＣＨ２またはＯである。

但し、Ｗ及びＶの両者が○であることはなく；そして、ｒ＝＝＝Ｊは、Ｑ″及び Ｑ°間の単結合であるか、または、Ｑ″及びＱ°上の水素原子である。但し、ｒ ＝＝＝Ｊが単結合である時、ＸＩはＨである］ の化合物であるっ 式（１）の化合物がＣ−２２の位置に二重結合を有する時、これらはビタミンＤ ２の誘導体であり、また、この位置の結合が単結合であり且つＣ２Ｊアルキルを 欠く時、これらはビタミンＤ３の誘導体である。後者が好ましい。

好ましいのは、ビタミンＤ３またはＤ２：１−ヒドロキシビタミンＤ３またはＤ ２；１．２４−ジヒドロキシビタミンＤ２及びＤ３；１，２５−ジヒドロキシビ タミンＤ３及びＤ２：２４．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３またはＤ２：２５ ．２６−ヒドロキシビタミンＤ３またはＤ２；１．２４．２３−トリヒドロキシ ビタミンＤ３またはＤ２から誘導される化合物である。これらのうち最も好まし いのは、ビタミンＤ３またはＤ２．１−ヒドロキシビタミンＤ３またはＤ２：及 び１゜２５−ンヒドロキシビタミンＤ３またはＤ２、ビタミンＤの５，６−エポ キシ誘導体及びその代謝物、２−β−（３−ヒドロキシプロポキン）−１α、２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ３、並びに１．２５−　（ＯＨ）２ビタミンＤ及び １−（ＯＨ）ビタミンＤの側鎖フルオロ誘導体である。同様に好ましいのは、２ ０−オキサ−１α（ＣＨ）Ｄ、２０−オキサ−１α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３．２ ２−オキサ−１α（ＣＨ）Ｄ３及び２２−オキサ−１α、２０　（ＯＨ）Ｄ３を 含む２〇−及び２２−オキサビタミンＤ誘導体、並びにジヒドロタキステロール のごときシュード−１−α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体並びに５．６−トラン スビタミンＤ３及びそれらの２５−ヒドロキシ誘導体である。

他の好ましい化合物の中には、ホリック、米国特許第４４１０５１５号に開示さ れるような、グリコシド基を付けることにより化合物を可溶化することで得られ る、前記式（１）の化合物の水溶性誘導体がある。可溶化の別法は、ホリソク等 による同時出願の米国特許第６０７１１７号（１９８４年５月３日出願）に開示 されるように、式（Ｉ）の化合物をグリコツルオルトエステル基に結合させるこ とによる方法である。前記の特許及び特許出願の内容は、本明細書に引用し、そ の一部とする。

やはり本発明の実施に有用な化合物は、式（ＩＩ）　：口式中、Ａはグルコフラ ノシルまたはグルコピラノシル環てあり：［式中、Ｙ２は水素、弗素、メチル、 エチルまたはＯＲ＋であり；Ｚ２はＦ、ＨまたはＸ２であり； Ｕは水素、−〇Ｈまたは一〇−（Ｃｉ　Ｃ＊アルキル）−〇ＨでありＱｏ及びＱ ｏは式（Ｉ）におけるのと同じ！義を有し。

Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ２は水素及びＯＲ＋より成る群から選 ばれ；Ｒ１は水素、または１個の基につき１−２０のグリコント単位を含む直鎖 もしくは分枝鎖グリコンド基であるか、または、Ｒ１は式％式％）： Ｒ１のうち少なくとも１個はグリコシド基またはオルトエステルグリコシド部分 のいずれかである。コ ６９２号は、１．２５−ジヒドロキシ−２４（ＲまたはＳ）−フルオロビタミン Ｄの製造方法を開示している。日本国特許出願公告Ｊ５５　１１１−４６０は、 ２４．２４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３の製造方法を開示して いる。

本発明化合物は、経口、非経口または局所投与用の任意の適当な薬学上許容し得 る担体中で投与することができる。これらは、動物、特に人間において、創傷の 治癒、潰瘍の治癒、歯周病の改善、及び搬痕形成の阻害を促進する任意の手段に よって投与できる。投与される用量は、被投与者の年齢、健康及び体重、同時に 実施する処置がある時はその処置の種類、処置の頻度、並びに所望の効果の性質 に依存するであろう。例えば、１．２５−ジヒドロキ／ビタミンＤ３の全身的日 用量は、約０００１μｇ／ｋｇないし１００μｇ　／　ｋｇ１好ましくは０．０ １なし・し１．０μｇ／ｋｇ体重である。通常、１．２５−ジヒドロキ／ビタミ ンＤ３０．１ないし１００μｇ／ｋｇ／巳を１日当り１回またはそれ以上で投与 するのが、所望の結果を得るために有効である。局所投与のための投与形態は、 担体１ｇ当り約３ないし１００μｇの１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を含 む。好ましくは、この投与形態は、担体１ｇ当り約５μｇないし３ｍｇの１，２ ５−ジヒドロキンビタミンＤ、を含む。より好ましくは、この投与形態は、担体 １ｇ当り約１０ないし３０μｇの１．２５−ジヒドロキ／ビタミンＤ３を含む。

最も好ましい投与形態は、担体１ｇ当り約１５ｕｇの１．２５−ジヒドロキシビ タミンＤ３を含む。

当業者は、常套的実験によって、他の活性ビタミンＤ化合物の最適な用量及び濃 度を決定することができる。

この化合物は、経口投与のためには錠剤、カプセル剤、散剤の包み、または溶液 、懸濁液またはエリキシルのような投与形態で、そして非経口的使用のためには 溶液または懸濁液のような無菌の液体の投与形態で使用できる。別法としては、 この化合物は、ゲル、軟膏またはクリームを包含する薬理学的に不活性な局所用 担体中に存在させることができ、係る担体には、水、グリセリン、アルコール、 プロピレングリコール、脂肪族アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステルま たは鉱油が含まれる。その他の可能な担体は、液体石油、イソプロビルバルミタ ート、ポリエチレングリコールエタノール９５％、水中５％ポリオキシエチレン モノラウラート、水中５％ラウリル硫酸ナトリウム等である。必要ならば、抗酸 化剤、湿潤剤、粘度安定化剤等のような物質を添加することができる。本化合物 は、化粧品の一部として存在させることもでき、これは当業者に知らｎる方法に 従って調合できる。本化合物は、ポンプ、テープまたは膏薬によって投与するこ ともてきる。

本発明を一般的に記載してきたが、これは以下の実施例を参昭することによって 理解することができ、これら実施例は例示の目的でのみここに供されるものであ って、別途記載の無い限り、本発明を限定する意図ではない。

実施例 実施例１　ラットの創傷治癒に及ぼす１．２５　（ＯＨ）２Ｄ３の効果 材料。

２５匹のＣＤラット（８週齢）をチャールズ・リバー・ラボラトリーズ・Ｉｎｃ 、、ウィルミングトン、ＭＡより入手した。

創傷を作る方法・ ラットをエーテルて麻酔した。これらの背を刈り込み、剃ることにより準備した 。滅菌した生検用穴あけ器で背部の右及び左側に穴をあげることにより、各ラッ トに２個の皮膚の創傷を作成した（直径４ｍｍ、創傷の厚さ・皮膚の全厚さ）。

対昭ラットは、創傷に媒質のみを投与された（植物油２０μｌ／２個の創傷７日 、４日間）っ他の４群のラット（１群当り５匹）は、異なった用量（１，２５（ ＯＨ）２Ｄ３　５μｇ／ｇ油、１０μｇ／ｇ油、２７μｇ／ｇ油及び５４μｇ／ ｇ油）における１、２５（ＯＨ）２Ｄ３の創傷治癒に及ぼす効果を考察するため に使用した。処置は４日目まで続けた。

測定方法 創傷の領域を面積測定によって評価した。この目的のため、創傷を透明なプラス チック膜で覆い、創傷の輪郭をマーカーで描いた。

次いで創傷の形を拡大し、切抜き、秤量した。

治癒を、２．３．４．５及び６日目における創傷の領域の減少として評価した。

結果を下の表１に示し、第１図に表わす。このデータ（２，３，４，５及び６日 目の治癒パーセント）をステニープントのＴ検定を用いて有意性について分析し た。１．２５−（０Ｈ）２Ｉ）ｉが創傷の治癒を促進する有効性を確認するため 、８匹のラットを用いて第２の実験を行なった（１．２５　（ＯＨ）２Ｄ３の用 量＝２７ｕｇ／ｇ油）。結果を第２図に表わすっ結果： 第１図及び第２図で明らかにわかるように、１．２５　（ＯＨ）２Ｄ３の局所投 与は、ラントにおける剥削の治癒を実質的に促進した。創傷治癒の程度は、その 創傷に適用された１、２５（ＯＨ）２Ｄ３の油中濃度と直接相関していた。これ らの結果は、ビタミンＤ化合物が個体の創傷治癒の促進に有用であるということ を絶対的に立証するものである。

表１ ラットの創傷治癒に及ぼす１．２５（ＯＨ）２Ｄ３の効果治癒％ ■、対照−８±５１′１４：！：３　１９＝４　４１±６　６０±５２、１．２ ５（ＯＥ）２Ｄ３　１±５　１４±７　２３±６　５２±５　６７±５（５μｇ ／ｇ油） ３、　１．２５（ＯＥＩ）２Ｄ３　２±４　】９±４　３２±３’Ｊ　５０：３ 　６４±３（１０μｇ／ｇ油） ４、１．２５（０１１）２Ｄ３　７±４９２１±３　３４±５９４８±４　６４ ±４（２７μｇ／ｇ油） １：１．１．２５（Ｏｌｌ）２Ｄ３　７±４＠　２１±４　３７±４　５７±４ ９　７２±２（５４μｇ／ｇ油） ｂ、ＭＥＡＮＳ＋ＳＥＭ、ｎ−１０ ステニープントのｔ検定を用いた対照からの差異の有意性：＊ｐ＜、Ｑ５、！ｌ ｐ＜、０２５及び＃ｐ＜、００５ 日 日 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９０１０５７１６ ２、発明の名称 創傷及び潰瘍の治癒の促進並びに歯周病の処置方法３、特許出願人 名称　トラスティーズ・オブ・ボストン・ユニバージティー４、代理人 住所　〒５４０　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番６１号５、補正書の提出年 月日 （１）補正書の翻訳文　１　通 Ｒ２は水素、低級アルキル、アラルキル、またはアリール［但しアリールはフェ ニルまたはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ， −Ｃ，アルコキシにより置換されているフェニル；またはナフチルであるコであ り、そして、Ｒ３は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含 む直鎖もしくは分枝鎖グリコンド基であるコで示されるオルトエステルグリコン ド部分である。但し、Ｒ１のうち少なくとも１個はグリコシド基またはオルトエ ステルグリコシド部分のいずれかである］　： ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり：そして、ＶはＣＨ２または○である。

但し、Ｗ及びＶの両者が０であることはなく：そして、ｒ＝＝＝Ｊは、Ｑ５及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑ″及びＱｂ上の水素原子である。但し、ｒ ＝＝＝Ｊが単結合である時、Ｘ２はＨである］ を有する］ を投与することからなる、動物における創傷の治癒を促進する方法。

８、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｙ２、Ｚ２、Ｑ“及びＱ ｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含む、請求項７に記載の方法。

９、該医薬組成物が局所的に適用される、請求項１または７に記載の方法。

１０、動物に有効量のビタミンＤ化合物にこで該ビタミンＤ化合物は、式： ［式中、炭素Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり： ＹＩは水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＸＩであり国際調査報告

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．動物に有効量のビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、炭素Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ１は水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＸ１であり； Ｕは水素、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； Ｚ１はＦ、ＨまたはＸ１であり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ１であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ１は水素及び−ＯＨより成る群から選 ばれ；ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者がＯであることはなく；そして、「＝＝＝」は、Ｑａ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「 ＝＝＝」が単結合である時、Ｘ１はＨである］ を有する〕 を投与することからなる、動物における創傷の治癒を促進する方法。
2. ２．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１が水素である、請求 項１に記載の方法。
3. ３．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１がヒドロキシであり 、Ｙ１、Ｚ１、Ｑａ及びＱｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含む 、請求項１に記載の方法。
4. ４．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合である、請求項１に記載の方法 。
5. ５．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１が水素である、請 求項１に記載の方法。
6. ６．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１がヒドロキシであ る、請求項１に記載の方法。
7. ７．動物に有効量のビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ２は水素、弗素、メチル、エチルまたはＯＲ１であり；Ｕは水素、−ＯＨまた は−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； Ｚ２はＦ、ＨまたはＸ２であり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ２であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ２は水素及びＯＲ１より成る群から選 ばれ［ここでＲ１は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含 む直鎖もしくは分枝鎖グリコシド基であるか、または、Ｒ１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａはグルコフラノシルまたはグルコピラノシル環であり；Ｒ２は水素、 低級アルキル、アラルキル、またはアリール［但しアリールはフェニルまたはク ロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ キンにより置換されているフェニル；またはナフチルである］であり；そして、 Ｒ３は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含む直鎖もしく は分枝鎖グリコシド基である］で示されるオルトエステルグリコシド部分である 。但し、Ｒ１のうち少なくとも１個はグリコシド基またはオルトエステルグリコ シド部分のいずれかである］； ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者がＯであることはなく；そして、「＝＝＝」は、Ｑａ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「 ＝＝＝」か単結合である時、Ｘ２はＨである］ を有する〕 を投与することからなる、動物における創傷の治癒を促進する方法。
8. ８．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、ＹＺ、Ｚ２、Ｑａ及びＱ ｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含む、請求項７に記載の方法。
9. ９．該医薬組成物が局所的に適用される、請求項１または７に記載の方法。
10. １０．動物に有効量のビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、炭素Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ１は水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＸ１であり； Ｕは水素、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； Ｚ１はＦ、ＨまたはＸ１であり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ１であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ１は水素及び−ＯＨより成る群から選 ばれ；ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者かＯであることはなく；そして、「＝＝＝」は、Ｑａ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「 ＝＝＝」か単結合である時、Ｘ１はＨである］ を有する］ を投与することからなる、動物における瘢痕［ここでこの瘢痕は、切創、裂創、 裂創、または擦傷から生じ得る］の形成を阻害する方法。
11. １１．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１が水素である、請 求項１０に記載の方法。
12. １２．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１がヒドロキシであ り、Ｙ１、Ｚ１、Ｑａ及びＱｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含 む、請求項１０に記載の方法。
13. １３．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合である、請求項１０に記載の 方法。
14. １４．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１が水素である、 請求項１０に記載の方法。
15. １５．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１がヒドロキシで ある、請求項１０に記載の方法。
16. １６．動物に有効量のビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ２は水素、弗素、メチル、エチルまたはＯＲ１であり；Ｕは水素、−ＯＨまた は−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； Ｚ２はＦ、ＨまたはＸ２であり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ２であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ２は水素及びＯＲ１より成る群から選 ばれ［ここでＲ１は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含 む直鎖もしくは分枝鎖グリコシド基であるか、または、Ｒ１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａはグルコフラノシルまたはグルコピラノシル環であり；Ｒ２は水素、 低級アルキル、アラルキル、またはアリール［但しアリールはフェニルまたはク ロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ キシにより置換されているフェニル；またはナフチルである］であり；そして、 Ｒ３は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含む直鎖もしく は分枝鎖グリコシド基である］で示されるオルトエステルグリコシド部分である 。但し、Ｒ１のうち少なくとも１個はグリコシド基またはオルトエステルグリコ シド部分のいずれかである］； ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者がＯであることはなく；して、「＝＝＝」は、Ｑａ及びＱ ｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「＝ ＝＝」が単結合である時、Ｘ２はＨである］ を有する］ を投与することからなる、動物における瘢痕［ここでこの瘢痕は、切創、裂創、 裂創、または擦傷から生じ得る〕の形成を阻害する方法。
17. １７．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｙ２、Ｚ２、Ｑａ及び Ｑｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含む、請求項１６に記載の方 法。
18. １８．該医薬組成物が局所的手段によって投与される、請求項１０または１６に 記載の方法。
19. １９．動物に、ビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ１は水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＸ１であり；Ｕは水素、−ＯＨま たは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； Ｚ１はＦ、ＨまたはＸ１であり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ１であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ１は水素及び−ＯＨより成る群から選 ばれ；ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者がＯであることはなく；そして、「＝＝＝」は、Ｑａ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「 ＝＝＝」が単結合である時、Ｘ１はＨである］ を有する］ 及び薬学上許容し得る担体からなる医薬組成物を投与することからなる、動物に おける、胃、十二指腸、食道、褥瘡性、性尿器潰瘍、糖尿病性足部潰瘍または潰 瘍性角膜炎の処置方法。
20. ２０．炭素Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１が水素である 、請求項１９に記載の方法。
21. ２１．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１がヒドロキシであ り、Ｙ１、Ｚ１、Ｑａ及びＱｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含 む、請求項１９に記載の方法。
22. ２２．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合である、請求項１９に記載の 方法。
23. ２３．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１が水素である、 請求項１９に記載の方法。
24. ２４．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１がヒドロキシで ある、請求項１９に記載の方法。
25. ２５．動物に、ビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ２は水素、弗素、メチル、エチルまたはＯＲ１であり；Ｚ２はＦ、ＨまたはＸ ２であり； Ｕは水素、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ２であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ２は水素及びＯＲ１より成る群から選 ばれ［ここでＲ１は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含 む直鎖もしくは分枝鎖グリコシド基であるか、または、Ｒ１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａはグルコフラノシルまたはグルコピラノシル環であり；Ｒ２は水素、 低級アルキル、アラルキル、またはアリール［但しアリールはフェニルまたはク ロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ キシにより置換されているフェニル；またはナフチルである］であり；そして、 Ｒ３は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含む直鎖もしく は分枝鎖グリコシド基である］で示されるオルトエステルグリコシド部分である 。但し、Ｒ１のうち少なくとも１個はグリコシド基またはオルトエステルグリコ シド部分のいずれかである］； ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者がＯであることはなく；そして、「＝＝＝」は、Ｑａ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「 ＝＝＝」が単結合である時、Ｘ２はＨである］ を有する］ 及び薬学上許容し得る担体からなる医薬組成物を投与することからなる、動物に おける、胃、十二指腸、食道、褥瘡性、性尿器、糖尿病性足部潰瘍または潰瘍性 角膜炎の処置方法。
26. ２６．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｙ２、Ｚ２、Ｑａ及び Ｑｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含む、請求項２５に記載の方 法。
27. ２７．動物に、治療的有効量のビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は 、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ１は水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＸ１であり；Ｕは水素、−ＯＨま たは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； Ｚ１はＦ、ＨまたはＸ１であり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ１であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ１は水素及び−ＯＨより成る群から選 ばれ；ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者がＯであることはなく；そして、「＝＝＝」は、Ｑａ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「 ＝＝＝」が単結合である時、Ｘ１はＨである］ を有する〕 及び薬学上許容し得る担体からなる医薬組成物を投与することからなる、動物に おける、歯周病の処置方法。 ２７．炭素Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１が水素である 、請求項２７に記載の方法。
28. ２８．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｘ１がヒドロキシであ り、Ｙ１、Ｚ１、Ｑａ及びＱｂより成る群のうち少なくとも１個が弗素原子を含 む、請求項２７に記載の方法。
29. ２９．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合である、請求項２７に記載の 方法。
30. ３０．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１が水素である、 請求項２７に記載の方法。
31. ３１．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が二重結合であり、Ｘ１がヒドロキシで ある、請求項２７に記載の方法。
32. ３２．動物に、ビタミンＤ化合物［ここで該ビタミンＤ化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合は単結合または二重結合であり； Ｙ２は水素、弗素、メチル、エチルまたはＯＲ１であり；Ｕは水素、−ＯＨまた は−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり； Ｚ２はＦ、ＨまたはＸ２であり； ＱａはＣＦ３またはＣＨ２Ｘ２であり；ＱｂはＣＦ３またはＣＨ３であり； Ｒは二重結合またはエポキシ基であり；Ｘ２は水素及びＯＲ１より成る群から選 ばれ［ここでＲ１は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含 む直鎖もしくは分枝鎖グリコシド基であるか、または、Ｒ１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａはグルコフラノシルまたはグルコピラノシル環であり；Ｒ２は水素、 低級アルキル、アラルキル、またはアリール［但しアリールはフェニルまたはク ロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ キシにより置換されているフェニル；またはナフチルである］であり；そして、 Ｒ３は水素、または１個の基につき１−２０のグリコシド単位を含む直鎖もしく は分枝鎖グリコシド基である］で示されるオルトエステルグリコシド部分である 。但し、Ｒ１のうち少なくとも１個はグリコシド基またはオルトエステルグリコ シド部分のいずれかである］； ＷはＣＨ−ＣＨ３またはＯであり；そして、ＶはＣＨ２またはＯである。 但し、Ｗ及びＶの両者がＯであることはなく；そして、「＝＝＝」は、Ｑａ及び Ｑｂ間の単結合であるか、または、Ｑａ及びＱｂ上の水素原子である。但し、「 ＝＝＝」が単結合である時、Ｘ２はＨである］ を有する］ 及び薬学上許容し得る担体からなる医薬組成物を投与することからなる、動物に おける歯周病の処置方法。
33. ３３．Ｃ−２２及びＣ−２３の間の結合が単結合であり、Ｙ２、Ｚ２、Ｑａ及び Ｑｂより成る群のうち少なくとも１個か弗素原子を含む、請求項３２に記載の方 法。