PT96269A

PT96269A - Processo para a preparcao de bases estaveis para creme e locao, contendo n-metil-2-pirrolidona, para composicoes de drogas lipofilicas

Info

Publication number: PT96269A
Application number: PT96269A
Authority: PT
Inventors: Farah J Munayyer; Joel A Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1991-09-30
Also published as: ZA9010236B; IL96729A0; US5422361A; WO1991008733A1; IE904590A1; AU6974191A

Description

Este invento relaciona—se com creme tópico química e fisicamente estável, cosméticamente elegante, e bases para loção e composições de draga lipofílica contendo uma quantidade de N-metil-2~pírrolidDna eficaz para permitir a penetração através da pele de dragas lipofilicas, tais como esteroides e agentes antimicrobianos. A aplicação tópica de drogas constitui o modo de administração preferido em muitos casos para evitar efeitos secundários frequentemente registados com a aplicação sistémica dessas dragas» As composições farmacêuticas tópicas devem possuir as caraeterísfcicas que se seguem: 1) penetração na pele superior com irritação e/ou sensibilização mínima da pele; 2) estabilidade químicap 3) estabilidade física; e 4í elegância cosmética»

Um dos problemas mais graves que deve ser ultrapassado ao desenvolver uma base tópica eficaz para uma composição farmacêutica é a penetração da droga na pele» Uma boa penetração na pele constitui um problema difícil para drogas lipofilicas que apresentam baixa solubilidade na água, tais como esteroides e agentes antimicrobianos, especialmente antifúngicos e aqentes de penetração visto essas drogas serem frequentemente adicionadas a composições contendo drogas lipofilicas»

São conhecidos agentes de penetração para drogas. A Patente dos E.U.A» No» 3»551.554 apresenta a utilização de dimetil sulfóxido e a Patente dos E.U.A» No. 4,316.893 apresenta a utilização de azaciclopentan-2-onas substituídas com i-alquilo inferior para aumentar a adsorçlo percutSnea das drogas. A 4 /:.

N-meti1-2-pirro1idona é também um conhecido agente de penetração para drogas, mas foi verificado nos nossos laboratórios que a iM--met.il— 2—pirrol idona separa os sistemas de emulsão tais como cremes e loções. Assim» constatamos nao existirem sistemas da creme ou loção bem sucedidos contendo N—meti 1 -2-pirrolidona» Cremes e loções, por exemplo., emulsões do tipo óleo—em—água9 constituem bases particularmente desejáveis para essas drogas lipafilicas. No decurso da produção de bases e de composições farmacêuticas do presente invento, preparámos numerosos cremes contendo agentes de penetração de drogas conhecidos tais como dimet.il sul f óxido e N-metil pirrol idona, mas a maior parte destes cremes não apresentam todas as características desejadas necessárias para uma formulação farmacêutica tópica aceitável para uma droga lipofiliea»

Assim, continua a existir a necessidade de encontrar uma base para creme e/ou loção tópico cosméticaments elegante, quimicamente s fisicamente estável para uma composição farmacêutica contendo droga lipofiliea que permite penetração eficaz da droga lipofiliea através da pele com irritação e/ou sensibilização mínima da pele.

RESUMO DO INVENTO

Surpreendentemente descobrimos que uma base para creme e/ou loção tópico cosméticamente elegante, química e fisicamente estável para composições farmacêuticas que incorporam uma quantidade de N-metir-2-pirroIidona eficaz para permitir uma penetração eficaz da droga lipofiliea através da pele com irritação e/ou sensibilização mínima da pele. Assim, este invento proporciona uma base sob a forma de uma emulsão do tipo éleo-em-água para utilização em composições farmacêuticas contendo droga lipofiliea em creme a loção contendo pelo menos uma droga lipofiliea

-X compreendendo Ca) uma quantidade de N-meti1-2—pirralidona eficaz piara permitir a penetração de uma droga lipofílica através da pele5 (b) uma fase aquosa compreendendo água e uma quantidade de propileno-glicol suficiente para solubilizar pelo menos parcialmente uma droga lipofilica na fase aquosa? e <c> uma fase oleosa compreendendo uma quantidade de óleo mineral ou de sebacato de dietilo eficaz a fim de solubilizar pelo menos parcialmente uma droga lipofílica na fase oleosa, Cd) uma quantidade de um sistema surfactante eficaz para estabilizar a emulsão formada a partir da fase oleosa e da fase aquosa, Ce) um agente oclusivo, Cf) um agente preservativo, e facultativamente um óleo de silício e em que o pH da referida base varia entre cerca de 4,£s e 7,0,

Este invento também proporciona uma composição farmacêutica para creme e/ou loção tópica sob a forma de uma emulsão do tipo óleo-em-água contendo pelo menos uma droga lipofílica e uma base compreendendo Ca> uma quantidade de N-metil-pirrolidona eficaz para permitir que uma droga lipofílica penetre através da pele, <b> uma fase aquosa compreendendo água e uma quantidade de propileno-glicol suficiente para solubilizar pelo menos parcialmente uma droga lipofílica na fase aquosa? e Cc) uma fase oleosa compreendendo uma quantidade de sebacato de dietilo ou de óleo mineral eficaz para solubilizar pelo menos parcialmente uma droga lipofílica na fase oleosa? Cd) uma quantidade de um sistema surfactante eficaz para estabilizar a emulsão formada a partir da fase oleosa e da fase aquosa? Ce) um agente oclusivo? e Cf) um agente preservativo, e em que o p-H da composição varia entre cerca de 4,® e 7,0,

DESCRICgP DETALHftSft DO INVENTO

Num aspecto preferido do inventa, proporciona—se uma base sob a forma de uma emulsão do tipo óleo-em-água para

utilização numa composição farmacêutica contendes droga lipofílica para um creme compreendendo? óleo minerals

Ca) cerca £í0 2:0 a 100 mg/g de N-metil-2-pirroIidonap Cb) cerca de «jj£ 90 mg/g de sebacato de distilo ou de al ? i c ) cerca de 30© a 700 mg/g de água purificada§ í d > cerca de 20 a 120 mg/g de propilenc-glicol ? Ce) cerca de iís 3 òo mg/g oe estearaco de •glicol ρ Cf) cei· ca de 30 a 75 mg/g de uma mistura de álcool e de esteai ret- -20 § íg) cerca de a 00 a 20© mg/g de petrolato branco? (h> •cerca de Sal 5 mg/g de álcool benzilico? e \x) cerca de u/ sá 2© mg/g de silicato de trimetilsi-

Iokí? e em que o pH da referida base é ajustado para cerca de 4,5 a cerca de 6,5«

Num outro aspecto preferido deste invento, é proporcionada uma base para utilização numa composição farmacêutica contendo droga lipofilica para loçSo sob- a forma de uma emulsão do tipo óleo-em-água compreendendos

Ca) cerca, de 25 a 1Θ0 mq/q de 1Μ—meti 1 pirrolidona

<b) cerca de 2® a 9Φ mg/g de sebacato de distilo ou. de álea mineral| (c) cerca de 3ΘΘ a 70® mg/g de água purificada?

Cd) cerca da 2® a 12® mg/g de propileno-glicol ;

Ce) cerca de ÍS a é5 mg/g de esteara to de propileno--glical5

Cf) cerca de 3® a /5 mg/g de uma mistura de álcool estearilo e de cetearefc—2®;

Cg) cerca de 5Θ a 10® mg/g de petrolatum branco; <h) cerca de 5 a 15 mg/g de álcool benzilico; e

Ci) cerca de 5 a 2® mg/g de silicato de trimetiisi-1 α:·;i5 e em que o pH da fase contenda água purificada é ajustado para cerca de 5S5 a cerca de 6*5=

Num outro aspecto prefsridoeste invento proporciona uma composição farmacêutica para creme e loção tópicos sob a forma de uma emulsão do tipo óleo-em-âgua para aplicação de uma droga lipofílica á pele compreendendos ia) cerca de ®s5 a 2® mg/g de pelo menos uma droga lipofílica; íb) óleo mineral; cerca de 2® a 9® mg/g de sebacato de distilo ou de (c) cerca de 5® a 2®@ mg/g de petrolatum branco;

•V (d) cerca de lo a 6c» mg/g de estearato de propileno- “qlicol 5

Ce) cerca de pó a /& mg/g de uma mistura de álcool estearílico e de ceiearet-2@s

Cf) cerca de O a 20 mg/g de um silicato de trimetiIsi loxi;

Cg) cerca de 3ΘΘ a 8ΘΘ mg/g de água purificada?

Ch> cerca de 2Θ a 12$ mg/g de propileno—glicol? íi> cerca de 25 a 10& mg/g de N-metil-S-pirrolidona? e em que o pH da referida composição é ajustado para um valor de cerca de 4,5 a 6=;5 =

Ainda num outro aspecto5 este invento proporciona uma composição frama.Ciu.tica para creme tópico sob a forma de uma emulsão do tipo ólso-em-âgua para o tratamento da inflamação compreendendo :

Ca) cerca de $a5 a í ,s5 mg/g de um droga esteroide lipofílica seleccionada de entre furoato de mamstasanas dipro-prionato de betamstasona? valerato de betamalasonâs diproprionato de aicolometasonâj hidrocortisona e suas misturas?

Cb) cerca de 2@ a Ψό mg/g de óleo minerals seoacaco de dxatxlo ou. cerca de 1ΘΘ a mg/g de petrolatum branco?

Cd) cerca «5 uS io a 60 mg/g ds estearato ds prapileno- -glicol$ cerca ds 75 mg/g de uma mistura 75;25 Cp/p) de álcool este. arilico e de c etearst-2®; íf) cerca ds o a 2® mg/g de silicato de trimetilsilo- >< i > Cg) cerca de 3®0 a 70® mg/g de água purificada? Ch) 2Θ a 12® mg/g ds propileno-glicol? e Ci) cerca de o a 15 mg/g de álcool benzilica? e (j ) cerca d© 25 a 1Θ® rng/g ds N-metil-2-pirrolidona? e em que o pH da ref ©r* A da. c omposição é ajustado para um valor variando entre C 01~ £ £ d© ã =* i ς u) e 6=,5=,

Num outro aspectoP este inventa proporciona uma composição farmacêutica para loção tópica sob a forma de uma emulsão do tipo óleo-em-égua para o tratamento da inflamação compreendendo; (a) cerca ds 0,5 a 155 mg/g de um droga esteroide lipofílica seleccionada de entre furoato ds momeiasona, dipro-prionato ds betametasona, valerato de betametasona, diproprionato de aicolometasona, hidrocartisona e suas misturas? (b5 cerca de 2® a mg/g de sebacato ds distilo ou de óleo mineral; (c) cerca de O© a 1®0 mg/g ds petrolatum brancos; 0

-ql icol <d) i-SfCâ €te 15 a 6t> my / g de estearato ds propileno- (e) cerca de 3*0 a 75 mg/g -,t — Ufcí uma mistura 75»25 Cp/p> ssts íârílico e ds esteai "st--2! ©? < f) cerca ds 5 a 20 i ng/g de silicato de trimetilsi- lo mí 5

Cg) cerca de 400 a 800 mg/g ds água purificada? (h> 20 a 12Φ mg/g ds propileno-glicol? e ii> cerca ds 5 a 15 mg/g de álcool bensílico? e (j) cerca de 25 a 100 mg/g de N-metil-2-pirrolidona? e em que a pH da referida composição é ajustada para um valor variando entre cerca de 4.,5 e 6,5»

Num outro aspecto preferido do presente invento a preparação proporciona urna composição farmacêutica para creme tópico sob a forma de uma emulsão do tipo óleo—em—água para tratamento da inflamação compreendendo:

Ca> cerca de 5 a 15 mg/g de pelo menos uma drogai lipofílica? íb> cerca de 20 a 90 mg/g de ssbacato de distilo ou ds óleo mineral? cerca de i©0 a 200 mg/g ds petroiatum branco?

li

Cd) cerca de 15 a èo mg/g de estearato da propileno- -gXicol \

Ce) cerca de 3© a /; estearílica s de cetearet—2©s mg/g de uma mistura tíe álcool

Cf) cerca de 5 a 2© mg/g de um sxlicsto de trimetilsilos-tis

Cg) cerca de 3Θ® a 7ΦΘ mg/g de água purificadas

Ch) cerca de 2€? a 12Θ mg/g de propileno—glicolp íi) cerca de 5 a 15© mg/g de álcool benzilicop e

Cj) cerca de 25 a 1ΦΦ mg/g de N—metil-2-pirrolidonap e em que □ pH da referida composiçlo é ajustado para um valor de cerca de 4,5 a 6,5=

Os agentes antifungicos lipofílicos preferidas sSd clatrimacole e tol.naftato»

Ainda num outro aspecto preferido, este invento proporciona uma composição farmacêutica para loçlo tópica sob a forma de uma emulsão do tipo élso-sm-água para tratamento da inflamação compreendendo s cerca de 5 a 15 mg/g de pelo menos uma droga lipofilicap sebacato de dietilo ou de

Cb> cerca de 2© a v© mg/g de óleo minerai? <c> cerca de 50 a 16® mg/g de petrolatum branca§ \d) cerca de 15 a 65 mg/g de esteara to de propileno--gl icol

Ce) cerca de ò© a /5 mg/g de uma mistura de álcool estearilico e de cetearet-2®s

Cf) cerca de 5 a 20 mg/g de um silicato de trimetilsi-loxi ; \g> cerca de 46© a a©© mg/g oe agua punticadap <h> cerca de 26? a 12® mg/g de pjropileno—glicol §

Ci) cerca de 5 a 15® mg/g da álcool benzílico? e <j) cerca de 25 a iô® mg/g de N-mefcil—2—pirroiidonai e em que o pH da referida composição é ajustado para um valor de cerca de 4?5 a 6,5«

Os agentes antifungicos preferidos são clotrimazole e tolnaftato,

As bases para creme tópico e as composições farmacêuticas para creme tópico contêm de preferência cerca de 4Θ® a cerca de 7©© mg/g de água purificada»

Surpreendentemente descobrimos que M—metil—2—pirrolido— na Caqui a seguir denominada M—pyrol) que verificamos separar as estruturas do creme causando uma separação da emulsão pode ser utilizada com êxito numa base de creme ou loção para promover o aumento da penetração na pele de drogas lipofílicas sem causar a

separação na emulsão» 0 presente invento proporciona bases para creme e loção do tipo óleo-em-água únicas que possuem um elevada grau. de elegar?cia cosmética em comparação com outras bases para crema convencionais* Embora as bases do presente invento incorporem M-pyrol como o agente penetrante para drogas lipofíliças, as bases e composições farmacêuticas do presente invento são física e quimicamente estáveis a uma temperatura elevada durante períodos de tempo que vão até de 3 meses a 2 anos proporcionando entretanto simultaneamente urna penetração da pele superior para uma série de drogas lipofílicas» A expressão "droga lipafílica" tal como é aqui usada inclui esteroides, agentes anti—inflamatórios, agentes antifúngi-cos e agentes catarticos»

Esteroides apropriados típicos incluem furoato mameta— sona, betametasona e os seus ésteres especialmente diproprionato de betametasona, vaierata de betametasona e divalerato de faetame-tasona, alcolometasona, e seus ésteres, especialmente diproprio-nato de alcolometasona assim como outros esteroides fisiológicamente activos lipofílicos que são bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica»

As composições farmaciuticas do presente invento incorporando esteroides lipofílicos são úteis para o tratamento de situações inflamatórias.

Os esteroides preferidos para utilização nas composições farmaciuticas do invento para. o tratamento da inflamação incluem cerca de ©,5 a 1,5 mg/g de uma droga esteroide lipafílica seleccionada de entre furoato de momstasona, diproprionato de betametasona, vaierato de betametasona, diproprionato de alcolo-metasona, hirirocortisona e suas misturas» 14

As composições farmacêuticas do presente invento são também úteis para o tratamento da eczema ligeiro, por exemplo» aplicando um creme ou loção de agentes anti-inflamatórias tais como accstonida de fluocinolona ou seus derivados, hidrocortisona, acetonida de triamcinoiona, .indometacina, saliciXatos ou fenilbu-tazona dispersa em bases do presente invento è superfície afecta-da, 14 Agentes antifungicos lipofílico :ais como. exem plo, clotrimazole assim como outros agentes antifungicos I ipof licos bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica podem ser dispersos nos veículos aqui descritos e aplicados topicamente a zonas afeetadas da pele» Por exemplo», agentes antifúngicos assim aplicados são aplicados è. pele no local dos fungos que causam a infecção, e desse modo tratam com êxito os problemas cutâneos causados pelos fungos» Estes agentes, assim aplicados, não só penetram mais rápidamente do que quando aplicados nos veículos das técnicas anteriores, mas adicionalmente entram no tecido animal em maiores concentrações e são retidos durante períodos de tempo mais longos efectuando-se assim um tratamento muito mais proveitoso»

Por exemplo, as composições farmacêuticas do presente inventa podem também ser aplicadas na tratamento de infecções por fungos na pele causadas por Candida e dermatofítos que levam ao pé de atleta ou tinha, por dispersão da tolnaftato ou agentes antifungicos lipofílicos semelhantes tais como clotrimazole numa base do presente inventa e aplicando—a à superfície atectada»

As composições farmacêuticas do presente invento são também úteis para o tratamente de problemas cutâneos-, tais como por exemplo, herpes simples·?, o qual pode ser tratado por meio de uma solução de iododesQxipuridina dispersa numa base do presente invento5 ou problemas tais como verrugas que podem ser tratados com agentes catárticos tais como podofilina dissolvida numa das bases deste invento,, Problemas da pala tais como psoríase podem ser tratados por aplicaçlop tópica de um creme ou loção de um esteroide tópico convencional numa das bases deste invento ou por tratamento com teofilina ou antagonistas dos bloqueadores adre-nérgicos tais como isoproterenol numa das bases do presente invento» Situações do couro cabeludo tais como a1apeeia aresta podem ser tratadas com maior eficácia por aplicação de esteroides lipofxlicos tais como acetonida de tnamcinolona dispersa numa das bases des-te invento directamente sobre o couro cabeludo» A quantidade de M-pyrol que se verificou ser eficaz para permitir que uma quantidade eticaz de uma droga Ixpafílíca penetre através da pele varia entre cerca de 5 e cerca de 15 de preferência cerca de 5a cerca de ίβ% e com maior preferência cerca de 5% em peso da composição farmacêutica. A fase oleosa contem uma quantidade eficaz de ssbacato de dietilo ou de óleo mineral» Surpreendentemente, verificámos que a utilização de ssbacato de dietilo ou de óleo mineral numa quantidade de cerca de 20 a cerca de 9Θ mg/g, de preferência numa quantidade de cerca de 35 mg/g das bases das composições farmacêuticas do presente invento permitia a utilização de quantidades menores \por enemplo^ cerca de 5—1.03 uusm maior preferência *_ei ua de 5 por cento em peso) de M-pyrol- É preferida a utilização de sebacato de distilo»

Ri ser eficazes -água formada das composiçõ temas surfactantes apropriados típicos que revelaram para a estabilização de emulsões do tipo óleo-em-s pela fase oleosa e pela fase aquosa das bases e es farmacêuticas do presente invento incluem cerca de 3θ 75 mq/q de uma mistura d© álcool estearílico e de

— 1 L £ W cefcearet-2© em combinação com cerca de 15 a 65 mg/g de surfactan— tes não tónicos seleccionados de entre estearato de polietileno--•glicol, monostearato de glicerilo, éter monocetílico PEG?~ i»©©©, monostearato de glicerilo* monostearato de sorbitan s polisorba-to-6®. έ preferida a utilização da cerca de 15-65 mg/g , de preferencia cerca de 4& mg/g de estearato de propileno-glicol em combinação com cerca de 3®~?S mg/g,, de preferência cerca de 55 mg/g de uma mistura ds aicool sstearílico e de cetsarei-2© •fornecido por ftmerchol Corp» Edison MJ €>8812 sob o nome de marca Promulgen 8) como o sistema surfactante.

Preservativos apropriados típicos incluem álcool benzílico, sorbato de potássio, ácido sórhico e benzoato de sódio assim como outros preservativos, por exemplo o parabeno, por fase de 15 exempla o metilpsraheno que são norma!mente adicionados à aquosa. é preferida a utilização de cerca de 5 a cerca mg/g, de preferência cerca de 1© mg/g de álcool benzilico»

Os óleos de silício podem ser incorporados nas formulações do presente invento para melhorar o aspecto cosmético,, especialmente para proporcionar um creme com um aspecto semelhante aos chamados cremes de dia das bases e das composições farmacêuticas do presente invento» óleos de silício apropriados típicos incluem óleos de silício aprovados para utilização em produtos cosméticos farmacêuticos» 0 óleo de silício preferido para o presente invento è dimeticone <que é uma mistura ds polímeros de isiloxano linear completamente meti lados e bloqueados com unidades de trimetilsiloxi s que têm o nome comum de "silica-to de t.rimeti 1 siloxi” > numa quantidade de cerca de 5 a cerca da 2© mq/g.! P‘~sterência cerca de 1© mg/g das bases e composição farmacêutica do presente invento» \

Ο ρΗ da composição farmacêutica da presente invento pode variar entre cerca ds 4,0 s cerca de 7,0, e a variação do pH exacta depende da droga ou drogas lipofilica(s) presenteie). Assim, a variação preferida do pH é ds <a> cerca de 5,5 a 6,5 quando está presente apenas um agente antifungico lipofilico? <b) cerca ds 4,0 a 5,0 quando está presente um esteroide lipofilico tal como furoato de mometasona; e £c> variando entre cerca de 4,5 e 6,5, com maior prefertncia cerca de 5,5 a 6,5 e com a maior preferência cerca de 6,0 quando se encontra presente uma mistura de esteroide lipofilico tal como furoato de mometasona e um agente antifúngico lipofilico tal como clotrimazole.

Sistemas tampão apropriados típicos que mantêm o pH das bases e composições farmacêuticas do presente invento variando entre 5,5 e 6,5 incluem fosfato de sédio monobásico/fosfato de sódio dihâsico, e citrato-fastato»

As bases são emulsões para utilização em composições farmacêuticas para creme e/ou loção que se apresentam também sob a forma de emulsões do presente invento assim como composições farmacêuticas do presente invento» Essas bases e composições são produzidas de um modo convenciona! por mistura completa dos ingredientes a temperaturas ambiente ou elevada» De prefes· ência a droga lipofilica ou misturas ds drogas lipofllicas são adicionadas a uma pequena porção da emulsão das fases oleosa e aquosa» Os ingredientes são CDmpletamente misturados de modo ao produto ser homogéneo. 0 equipamento apropriado para a produçSci do creme è conhecido na técnica e inclui moinhos coloides, homogenizadores, moinhos de cilindro, misturadores com propulsores, etc»

4 η _ Ιο

EXPERIMENTAÇÃO GERAL

Todos os ingredientes têm a graduação da Patente dos E.U.A» e todas as percentagens são em peso» As definições dos componentes cuja composição química não é imediataments clara a partir do nome usado, tais como "Cetearet--20” e "Promulgen-S", podem ser encontradas em CTFA Cosraetic Xngredients Dictionary, 3rtí Edition, publicado por Cosmotic Toiletry and f-ragrance Association, Inc., Washington, D.C.

Os exemplos que se seguem ilustram as bases e composições do presente invento. Tornar-se-á aparente para os especialistas nesta técnica que muitas das suas modificações podem ser práticas sem se afastarem do «âmbito e finalidade deste invento.

DESCRIÇÃO DOS PROCESSOS DO TESTE 1« Estabilidade Física

Amostras das formulações foram avaliadas inicialmente e/ou depois de serem armazenadas a 35°C ou 40°C durante períodos de tempo curtos por exemplo, até 4 semanas medindo os parâmetros que se seguem; < i) separação do sistema de emulsão (separação em camadas separadas)% (2) alteração da côrj <3) alteração na viscosidade? <4> alteração no aspecto visual.

Í9 Só as formulações que não se separaram Cinicialmente ou após períodos curtos) a temperaturas elevadas de 35°C ou 40*0 em camadas separadas ou que não apresentaram uma alteração da cSr ou viscosidade ou aspecto visual foram consideradas fisicamente estáveis» 2» Registos da Vasoconstrição A actividads anti-inflamatória local das composições farmacêuticas contendo o estaraide do presente invento foi testada pelo ensaio da vasoconstrição descrito por McKenzie and Stoughton, ftrch Dermatol.« (1962) Vol* 86, 6Θ8»

Dezasseis (ió) a trinta e dois (32) indivíduos de um conjunto de voluntários normais que correspondiam a certos critérios de selecçSo foram seleccionados para cada estudo» Nenhum dos indivíduos foi usado mais frequentemente que uma vez de duas em duas semanas*

Quatro locais, cada um com aproximadamente 2 cm de diSmet.ro e afastados uns dos outros pelo menos i cm, foram delineados na superfície de flexSo de cada um dos antebraços dos indivíduos, dando um número total de quatro locais por indivíduo. Dez (1Θ) mg de cada uma das formulações testadas por estudo foram aplicados ao acaso a estes locais, um número de vezes igual, se segue s

Os quatro locais em cada braço foram então cobertos com um revestimento plástico protector* Seis horas e meia mais tarde os revestimentos foram removidos, sendo os locais do teste lavados com sabão e água. AproKimadamente 1/2 e 18 horas após a remoção dos revestimentos, (7 e 24 horas após a aplicação inicial dos materiais do teste), os locais foram examinados e o grau. d® empai.ideeimento (vasoconstrição) foi avaliado como

empai ideei~

Nenhum empaiidecimento -€>? empai ideei mento suave mento moderado - 2 e empaiidecimento forte - 3« ÍXEMPLO 1

Este exemplo ilustra o efeito d-s vários agentes conhecidos que aumentam a penetração da droga (dimetil sulfóxido, triacetin? solketal, H-pyrol e álcool oleilico) para aumentar a penetração na pele de furoato de mometasona presente em várias bases para creme»

Ingredientes

Furoato de Mometasona;i Micronizado Fropileno-Blicol USP Agentes Facilitam Penetração Droga* óleo Mineral USP Petrolatum Branco USP Álcool Cetostearilo NF úter Monoeetilo, PES—1=©ΘΘ Álcool Benzilico Honohidrato Mono-básico Fosfato Sódio USP Ácido Fosfórico NF Água Purificada USP q=s» # dimetil sulfóxido? triacetin. fflg/q 1 100 1 @0 15Φ 7*7 10 V Am JJ WW ô?62 Λ01 PT L 3 O·-*

só 1 keta 1 s rh-pyroI BASE Β

Ingredientes mg/o

Furoato Mometasona, Micronizada Azeite Álcool Dlsilico# Propileno~81icol U3p Miristato de Isopropilo Pet.ro 1 atum Branco USP Álcool Estearilo s Cetsaret-2® éter ilonocetílico, PES-ί.ΘΘ© Monohidrato nonobésíco Fosfato Sódio USP Ácido Fosfórico IMF Agua Purificada USP q„s. 200 1 00 10 150 S0 24 το·? ’ΧΓΚ t Agente Penetracãn unguento DIPKOSOWfc. 0,05%'

Inorediente mq/g

Diproprionato Betametasona, Micronizada óleo Mineral, USP Petrolatum Branca, USP 0 , Õ 4 d 50,00 949,56 i,ô g * Equivalente a 0,5 rng/g de Betametasona 1 Fornecido por Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New d srsey =

aumentam -avaliadas cosmética DIPROSONE

As cinco formulações contendo os cinco agentes que penetração da droga indicados anteriormente foram em relação à actividade vasoconstritora9 elegancia e estabilidade física em comparação com o Unguento Os resultados são referidos no Quadra I que se segue. QUADRO Σ Ava1iãçSo Ayen te Pene— Vasoconst riçlo Elegância iraçSo Droga 7 horas Cosmética Dimet.il Su 1 f O X X d o % 5V deselegan Triacetin* 69 It Solketal* •“tC X-. t £f M-pyrol* 98 n Álcool Dlexlxeo# 44 u Unguenta Diprosone 1 0Θ elegante ÇT A. L. ^ 7 · J-J-, iz.zz LãDX i XufiuS l~ 2. S i. C â te instável s: estavs1 Θ,

Avaliação média de 24 indivíduosg expressa como uma Unguento Diprosone, 0,05%,

.4' em Base A tt em Base B

EXEMPLO concentra--· ac XXvidade

Este exemplo ilustra a efeito da variaçSo da ção de íi-pyrol numa base contendo óleo mineral sobre a vasoconstritora

FORMULAÇÃO M-pyrol)

Inqreriientes mq/q

J

Furoato Mometasona Micronizado óleo Mineral USP Propileno-Slicol USP M~pyro1 Retrolatam branco USP Álcool Cetostearilo NF Álcool Benzilico Éter Monocetilico* PEG-1,000 Monobidrato Monobâsico Fosfato Sódio U: Ácido Fosfórico NB Água Purificada USP ófe? =-.1¾ ter

FORMULAÇÃO 2B <10% M-pyrol) mq/q

Inqredientes

Furoato Mometasona Microniçado 1 álea Mineral USP 60 Prop.ileno-Blicol USP 1ΘΘ M—pyrol 100 Petrolatum branco USP IS? Álcool Cetostearilo NF 72 Álcool Benzilico 10 Éter Monacetí1ico 5 ΡΕΘ-1.000 30

Monobidrato Monobâsico Fosfato Sódio USP 2565 Ácido Fosfórico NB 0S02 Água Purificada USP 474?33

I nq red ien tes ffig/g

Furoato Hometasona Micronizado óleo Mineral USP Propi1eno-61icol USP M-pyrol Petrolatum branco USP Álcool Ceiostearilo IMF Álcool Benzilico éter Monocetilico, PEG-1= ΘΘΘ Monohidrato Monobàsico Fosfato Sódio USP Acido Fosfórico NB Água Purificada. USP 100 150 150 T·-? / «ώ. 1Θ 30 •i ? õ-~í0,02

FORMULAÇÃO 2D Ϊ07. M~pyr

Ingredientes mg/q

Furoato Mometasona Micronizado óleo Mineral USP Propi '1 eno-Glicol USP M-pyrol Petrolatum branco USP Álcool Cetostearilo NF Álcool Bensilico Éter Monocet£1ico 5 PEG-1.Θ0Θ Monohidrato Monobàsico Fosfato Sódio USP Ácido Fosfórico NB Água Purificada USP 60 100 200 150 10 30 01 £V7

QUADRO Γ

EFEITO NÍVEL M-PYRSL SOBRE ACTIVIDADE VASOCONSTRITQRA

Cone« Vasoc onst r i ç So Elegância Estai Formulação M—pyrol 7 Horas1 L-OBI^êXl C 3 Fisii •*~r Λ £·? u 80 deselegante ins 2B 10 86 « 2C 15 100 li 2D 20 82 $! Creme2 ELDCONK ----- 100 elegante es 1 fivaliaçlo média de 2 4 indivíduos? ex pressa como uma ' ELOCQN. •*n Nome comercial de um creme furoato de moiRetasona *= (¾ 1"/ *..» ÍJ J. #·«

nível a partir de Schering-Plough Corporation, Kenilwarth, NJ EXEMPLO 3

Este exempla ilustra o efeito do sistema, surfactante sobre a elegância cosmética e a estabilidade física e química de uma base contendo M-pyral.

FQKHULACÃQ 5A

Ingredientes fflg/q

Furoato Mometa-sona Micronizado óleo Mineral USP Propileno-Slicol USP M-pyrol •i X &

Petrolatum branco USP Álcool Cetostearilo NF Álcool Benzilico éter Monocetí 1 ico 5 PES-1 „ ©Φ© Monobidrato Monobásico Fosfato

ç~- r „S wwU

io US i 0Θ 1 10 * * Λ, C£ jl. g

Ácido Fosfórico NB Áqua Purificada USf

-%"Z •J.J

'r QRnULftÇÃQ__òB

Inqredientes mq/q F-uroato Mometasona Micronxzado í óleo Mineral USP ó© Propileno-Slicol USP 1 00 M—pyrol 15© Petrolatum branco USP 15© Álcool Cetostearilo NF 72 Álcool Benzilico 1® éter Monocetílicos PE8---1 „ &0Φ 3# Monobidrato Monobásico Fosfato Sódio USP #-¾ •ιί J5 C>D Ácido Fosfórico NB 0} €>2 Água Purificada USP ϋ.?4 lai»^ rj

V ‘

FORMULAÇÃO

Inqredientes ffiO / q Furoato Mometasona Hicronizado 0,5 C1 otrimazo 1 e Mi.c ron izado 10 ó1eo M i nera1 UBP Retraiatum Branco #4 USP 1 5@ Estearato de propileno—glicol 4® Álcool astearilo e Cetearet-20 35 Propi1eno-q1icol UBP 1 00 A1coo1 Benzi1ico 1Θ Fosfato Sódio di.-básico USP 0,3 Fosfato Sódio monobásico USP 5 M-pyrol I5@ Agua Purificada USP /ITO -í s *J / tj JL

Processo pera Preparação FormulaçSes 3A e 1» Carga de óleo mineral, petrolatum branco, álcool cetostearí-lico e éter monocetí 1 ico PE6-1 = ΘΘΘ num recipiente revestido apropriado. Aquecimento da mistura, para fundir a 65-7ô°C. 2. Mucri recipiente separado, dissolver monohidrato monobásico de fosfato de sódio e ácido forfórieo em áqua a à5-~70°C» 3. Adicionar álcool benzílico à solução aquosa no Passo E e misturar bem. 4. A 65--70°l; carregar a fase aquosa (Passo 3) à fase oleosa (Passo 1) e misturar bem para emulsificar. Arrefecer até 30-35°C com ag i tacão apropr iada*

5» Dissolver furoato de inometasona sffl M-pyroL· do Passo 4 e misturar òu Adicionar a mistura do Passa 5 apropriarfamente com arrefecimento á temperatura ambiente»

Processo para Preparação Formulação 5C 1» Num recipiente de aço inoxidável, pesar petrolaium branco, estearato de propileno-glicol, álcool estearílico e Cetearet—20 e aquecer a mistura até fusão ί65-~7θ°0 . 2» Dispersar furoato de inometasona em óleo mineral com calor» Quando dissolvido, adicionar ao Passo 1 e misturar, 3« Num recipiente separado, pesar água purificada, propileno-“•glical, M—pyrol e álcool benzilico. Aquecer a mistura até 65-7®°C com mistura» 4. Adicionar Passo 3 a Passo 1 e homogenizar o lote com mistura apropriada durante aproximatiamente dez minutos» Levar a emulsão assim formada a rrefecer» 5» A 45°C9 retirar uma quantidade adequada de emulsão (Passo 4) para transformar em pasta clotrimazole num recipiente para pasta e lavar o recipiente de pasta» t>» Transformar em pasta o clotrimazole com uma porção da emulsão do Passo 5 e adicionar à mistura do Passo 3» Misturar bem para dispersar» 7« Lavar o recipiente da pasta com a porção restante de emulsão do Passo 5 e carregar pordutos de lavagem no Passo 5» Misturar bem» ,0 — φ*

8« Ajustar ο ρΗ à emulsão assim formada para d5¥ ± Θ,i com solução de tamplo fosfato- 9. Transferir a emulsão para lutí misturador apropriado e continuar a misturar« Arrefecer até à temperatura ambiente para formar um creme. 10. Introduzir o creme em embalagens apropriadas. ELoeotr

As Formulações 3A a 30 foram comparadas tal como foi descrito anteriormente« Os resul com Creme tados são referidos no Quadro III.

QUADRO III

Avaliação % Vasoc on s t r i ç: Ma Eiegancia Estafa - Formulação M-pyral 7 HorasA Cosmética Física 3A i© 115 deselegant a instável 3B 1 ã A W m li 11 3C2 15 Q0 elegante estável Creme EL0C0NR — i &Φ 11 !! ©,1% i

Avaliação média de 24 indivíduos5 expressa. como uma % Creme ELOCON„ • inferior devido ao facto da Formula-a quantidade de clotrimasale presente

Avaliação Vasoconstriç ção 3C conter apenas 1/2 1 ías i“ Dt mu 1 ações A e òd - EXEMPLO 4

Este exemplo proporciona duas formulações para creme contendo óleo mineral e apresentando valores elevadas de vaso— constrição, cuja formulação, era contudo, fisicamente instável» 0*. Ingredientes

FORMULACKQ CREME 4A mg/g

Furoato Mometasona Micronisado Clafcrimazale Microni2ado óleo Mineral UBP Retraiatum Branco # USP Estearato de propileno-glicol Álcool estearílico e Cetearet-2C Propi 1 eno-g 1 icol USP Álcool Benzilico Fosfato Sódio Monohásico USP N-Meti1-2-Pirrolidona (M-pyrol) Àgu.a Purificada USP tíSÕ 4® 35 1 0© 15Ô 441,85

FORMULAçgQ CREME 4B

Inaredianfces mq / ei

Furoato Mometasona Micronizado óleo Mineral USP Petrolatum Branco # USP Estearato de propileno-glicol Álcool estearilico e Cetearet-20 Propileno-g1icol USP A1c001 Ben z í1ico WF Acido Fosfórico NF Fosfato Sódio Monobásico UBP N-Meti1-2-Pirrolidona (M-pyrol) Água Purificada USP 1 άΦ IS© 4© 100 1© 451s ó3

KrOCBSSu 1. Carregar com petrolatum branco, estearato de propileno-gli-col, álcool esterílico e Cetearet-20, um recipiente revestido apropriada» Aquecer os materiais até fe5':;~70°C enquanto se mistura. 2. Carregar água purificada, propileno-glicol, N-metil-2-pirro-lidona e álcool benziXico num recipiente revestido apropriado. Aquecer a mistura até ó5°-7€J°C enquanto se mistura. 3. Carregar a mistura do Passo 2 à mistura do Passo 1» Misturar com um homogenizador apropriado durante cerca de 10 minutos. Avaliar o pH» Se necessário, ajustar o pH para 5,6 ± €?-,! com uma solução a IV. <p/v> de ou ácido fosfórico ou hidróKido de sódio. Enquanto se mistura o lote, arrefecer o lote até 30-35°C« 4. Remover a quantidade adequada da emulsão do Passo 3 e carregá-la num recipiente apropriado. Misturar a emulsão com o clotri-mazole micronizado, e furoato de mometasona micronizado para formar uma pasta» 5. Adicionar a pasta ao lote do Passo 3» Enquanto se mistura, o late assim formado mantem-se a aproximadamente 30°C» ó. Avaliar o pH do lote, Se necessário, ajustar o pH para 5,9 ± 0,2 com uma solução a 1% lp/v) de ou ácido fos-fórico ou hidróxido de sódio. Levar o lote ao peso final com água purificada. Misturar até á homogeneidade. 7. Arrefecer o lote até á temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C).

ue

As f ormu1açSes cofTfpai^açMo com o L.*reme mometasona de acordo com os creme ^A e ^I-iis foram

_. R t-LOCON'' con tendo Θ 51 % processos dos Exemplos i— ava1iadas em furo-ato de Os resuIia~ dos são proporcionados no Quadro IV.

QUADRO IV

Avaliaçlo Vssoconstriçio

Formulação M- "VVrol C % ) 7 Horas 4ft*# 15 87*# 4B #* 15 116** Creme ELOCON5' 0,1¾ — 100 t Avaliação média de 24 indivíduos| expressa como uma %

Ireme ELOCON, 0,1¾. S* Fisicamente instável a 35 °C após í mês.

EXír.MHLD

Este exemplo ilustra várias bases para creme preferidas do presente invento contenda sebacato de distilo»

Vsriaçao Inorediente ma/a ma/a Sebacato de Dxetxlo *^í»££» 2Θ-90 Petrolatum Branco #4 150 100-2&Θ Estearato de prop i1eno-g1ico1 40 «* cr J c JL *J u *J Álcool estearílico & Ce tear et—2£j 55 “r _"7*-” Propi1eno-g1ico1 50 20-120 Álcool bensílico 10- 5— 15 Fosfato de sódio monobásico 1,5* % Fosfato de sódio dibásico % Silicato de trimetilsiloxi 1Θ 5-20 N—Metil—2—Pi rro1i dona í M— pyro 1 > 50 23-1Θ0 Agua Purificada q*s» 1 g 300—700

* PRDMULBEN-S Método de ProducSo 1» Num recipioente de aço inoxidável, pesar o pstrolatum branco, sstearato de propileno-glicol, sebacato de distilo, álcool estearílico e cetearet—20 e silicato de trimetilsiloxi. Aquecer a mistura até fundir 1 ò5 / 0 '-c / ;i 2» Num rsc i p isn te separado, pesar a água purificada, propi glicol, W-metil-2 -pirrolidona e álcool henzilxco» Aquec mistura até 65—70*1 2 com mistura» 3« Adicionar Passo 2 a Passa 1 s homogenisar α late com mistura apropriada durante aproximadamente dss minutos» 4a Ajustar o pH para 5s9 ± Θ,2 com ácido fosfórica, ou. uma SOIUÇâO Cí & Γ íidróxido de sódio» o» Transferir o late do passo 4 para um misturador apropriado e continuar a misturar» EXh.MPL.0 6 'arsacSutic as

Este exempla ilustra as formulações preferidas para creme e loçSodo presente invento. 0

Creme dg Dia

Ingrediente

Furoato de Mometasona Micronizado

Clotrimazois Micronizado

Sebacato de Distilo

Petrolatum Branco #4

Estearata de propilena-glicol Álcool estearilico .¾ Cstssret-2®

Propilena-glicol Álcool benzilico

Fosfato sódio monobásico

Fosfato sódio dibásico

Si1icato trimeti1siloxi N Meti 1—2—Pirrolidona Crl-pyrol)

Agua Purificada q«,s, xaçSo ma /a ma/a 1 0 ? o— 15 cl 1 J. 2ιϋ 20-90 150 100-200 4Φ 15-65 ET ET W'W «·*» Λ «? £*“ C--S!— / O 50 20-120 Λ ST ísr i<* O iw' 1,5* * Θ, 1 * •Ξτ* 10 5-20 25“i la 3Θ0-?’€η3 $

Us ado ajustar o pH par

Loçlo variação mo / o ιηα/ o i &> *=> — 1 «V T-· 5 ·—' l μ w 10 5-15 35 20—90 Λ 50-10Θ 25 15-65 25 3Φ-75 5© 20-120 •f 5-Í5 1® 5—20 1 2¾¾ 0,1* * 5Θ 25-100 lg 3 00 /’ 0 0

Ingrediente

Furaste de Mometasona rlicranisado C1dtrimazole Micronizado Sebacato de Dietilo Petrolatum Branco #4 Estearato de prapileno-glleal Álcool estearílico & Cetearet—2® P rop i1eno—g1icq1 AIcdoI benzilico

Silicato de fcrimetilsiioKi

Fosfato sódio monobásico

Fosfato sódio dibásico N-MetiΙ“2“Ρχγγο1idans CM-pyrol) Água Purificada q„s« * Usado para ajustar o pH para 55v ± Método para rrepaf çso de ϋreine cls dia í» Num recipiente de aço inaKidável, pesar o petrolatum branco.; estearato de prapi1eno-g1icol, álcool esterílica & Cetearet-20, sebacata de dietilo e silicato de trimetilsiloxi. Aquecer até fundir (65·-7θ-'0 , 2„ Mu® recipiente separado, dissolver fosfato de sódio monobási-co e fosfato de sódio dibâsico em água ourificada· 3« Adicionar porpi1eno-g1icol, M-ffietil~2~pirrolidona e álcool benzilico à mistura do passo 2« Aquecer a mistura assim formada 40

4. Adicionar Passo 3 a Passo i e homaqensi zar o lots coo mistura apropriada durante aproximadamante dez «ninutos. Arrefecer até 3Θ° -j *rcr op ã ·»'ϋ w β 5. A 30-35°C, adicionar a passo 4, o furoato de mometasona e clotrimazole e misturar até se formar uma emulsão homogénea s arrefecer então a emulsão assim formada até à temperatura ambiente» 6. Avaliar o pH e se necessário ajustar o pH para 5,9 ± 0,1 com ácido fosfórico ou solução de hidróxido de sódio» 7. Transferir para um misturador apropriado e continuar a misturar até se formar a emulsão creme» 8» Intruduzir a emulsão creme em embalagens apropriadas» A loção foi formulada de um modo análogo ao do crema, A loção e o creme apresentaram valores de vasoconstri-ção elevados e tinham um bom aspecto cosmético sendo física í quimicamente estáveis após armazenamento a 35°C e 46 °C durante ' anos» EXEMPLO 7

Este exemplo ilustra formulações farmacêuticas preferidas para creme e loção do presente invento contendo furoato de mometasana micronizado como um esteroide lipofílico preferido © preparado de acordo com o processo do Exemplo 6 exceptuando o facto de não se adicionar clotrimazole no passo 5» Formulações semelhantes para creme e loção contendo diproprionato de betametasona5 va1erato a1c dIornetasona podem se?

Creme da Dia

Variação Inarediente §siC| / Cf mq / q Furcsato de Siometasona Micronizado % @55-1,5 Sebacato de Distilo 2¾ Retro1atum Branca #4 i *5© 100—200 Estearato de propileno-glicol 40 Álcool esteari1ico & Cetsarst—20 55 3@-75 Propi1sno—g1icol 50 2Φ-120 Álcool bensilico 1© 5-15 Fostato sòd i o monobâsico i is $ Fosfato sódio dibásico 0 ς í $ % Silicato trimetiisiiDKÍ 10 5-20 N~Meti1-2-PirroI idona Cll-pyrol} 5® 25-100 Agua Purificada q.s» lg % Usado para. ajustar o pH para 4,© ± o,@„

LocSo r da para creme exempla e loçSfo ilustra formulações i armactrutzcas preferido presente invento contendo clotrimazole

Vsríacao

Inqrediente mu / g msZa Furoato de Mometasona Micronisado ã i 1 j 13 Sebacato tíe Distilo -.-rr 20-90 Petrolatum Branco #4 1ΘΘ 50-1Θ0 Estearato de propileno—glicol 25 15-65 Álcool estearílica & Cetsaret-2© Propi1eno-g1icol 50 20-120 ftlcoal benzilico 1Θ 5-15 Si 1 ic ato trimet i 1 si '1 oxi 10 5“ 2© Fosfato sódio monobásico i,m *4í Fosfato sódio díbásico 03 11 ã? N-He t i1~2~Pirro1idona (M-pyro1> 50 25-1Θ0 Agua Purificada q,s« 1Q 300—7Θ0 como o agente antifungico lipofílico preferida e preparadas ds acordo com o processo do Exemplo 6 exceptuando o facto de se auiLionsr apenas clGtrs-ffiâzois no passo 5= Lima formulação semelhante para creme e loçSo pode também ser preparada substituindo cIotrimazo1e por iQinaf i tO. 1

Usado para ajustar o pH para 458 ± 5,0. EXEMPLO 8

,,ρ:

Creme de Dia

Varisçso

Inarediente mq/q mq/q C1 o t. r i ma ξ o 1 s Hicrcnisadu 10 Cr* -5 r~· tJ X vj Sebacato de Dietilo V0—Q0 Petrolatum Branca #4 15Θ 10Θ-2ΘΘ Estearato de propileno-g 1 icol 4Θ 15-65 Alcoa1 esteariiica & Cefc earet-2@ 3€?~75 Propi1eno-g1icol 5@ 20—i 20 Álcool bensiiico 10 5-15 Fosfato sódio monobás-ico i ,5* * Fosfato sódio dibásico θ91» i Silicato trimetiIsíIokí 10 N-Meti1—2-Firrolidona íM -pyrol) 5Φ •"c~._*i rA . Água Purificada C| u S s Í9 300—700 t Usado para ajustar o pH para 5,5 A. *= *—* W r. ul a m

,οςίο

Variação

Ingrediente iflCj / C| ma /a C1otr imaξο1e Í0 5-15 Sefaacato de Dietilo 35 20-90 Fetrolatum Branco #4 10© 50—l00 Estearato de propileno-glicol 25 ÍO—65 Álcool estearilico &. Cetearet—2© 25 30-75 P ro p i1en α-gI i c o 1 50 20—120 Álcool bencilico ς-ις ·,ί J. Uí Si 1icato trimeti1siloxi 10 cr_\S£-i Fosfato sódio monobásico 15 5» 'À Fosfato sódio dibásico '0 ? 1 % 'j£ N-Metil-2-Pirrol idona (M-pyroi) 50 25—100 Água Purificada q«s» Ig 300-70© $ Usado para ajustar o pH para. o;J0-6, EXEMPLO 9

Este exempla ilustra formulações farmacêuticas preferi· das p-ara creme e locSo presente invento preparadas de acorda outro agente coro o processa do fc-xemplo 6 exceptuando o facto do óleo mineral ser adicionado no passo i eis vsz oe ssoscsto de dxstxlo» Uma formulação semelhante para creme e loção pode também ser prepara-da substituindo outro estsroide tal como diproprionato de betame— tasona5 valerato da betametasona ou diproprionato de alcolometa-sona por furoato de mometasona e substituindo antifúngico como tolrsaftato por clotrimacole,, 43

iW

Creme de Dia

Variação Ingrediente hTíC3 / Q mo/o Furoato Mometasona Micronizado i X 0 ? 5- Ί ;j5 Clotrimazole Micronizado 10 5-15 óleo Mineral USP 35 20—00 Petroiatum Branco #4 150 100-200 Estearato cie propileno-glicol 4Φ 15-65 Álcool estearílico >% Cstsaret-20 ersr ww 3Θ-75 Propilerto-g 1 icol 50 20-120 Álcool benzi1xco 10 _'f £7 4J iJ Fosfato sédio monobásico 1,5* Fosfato sódio dibásico 0 51 ?- s Silicato frimetilsiloxi 10 5~2€í N-Meti1-2-Pirrolidona (M-pyrol> 5Φ 25-100 Água Purificada q = s„ Ig 300—700 t Usado para ajustar o pH para 5?5 a 6?5,= I _ Cs»

LULtíU V cd. í* X ck Ç tâ D Inarediente mo / o ma/q Furoato Mometasona Micronisado 1 0,5-1,5 Clotrimazole 1® 5-15 óleo Mineral U3P 35 2®—9® Petroiatum Branco #4 10® 50-10® Estearato de propileno—qlicoX 25 15-65 Álcool estsaríiico & Catsaret-2® 30-75 Propi .1 eno-g 1 icol 5® 20-12® Álcool benzi1ico 1Φ 5—15 Silicato trimetilsiloxi 10 Fosfato sódio monobásico 1 s 5$ $ Fosfato sódio dibásico 0 3 11 $ N-Metil—2-Pirrolidona <M—pyrol) 5® 25-10Θ Agua Puri f içada q«s» lq 3®®—7®0 $ Usado para ajustar o pH para 5?5-6s5» Método para a Preparação de Creme de Dia 1» Num recipiente de aço inoxidáveis, pesar o petroiatum branco,, estearato de propileno-gl icol, álcool esterílico & Cetearefc-20, óleo mineral e silicato de trimetilsiloxi* Aquecer a mistura até fundir (65-7®':'C>, 2Num recipiente separado5 dis*s»olver TosTato de ^-ódio munobõssi— co e fosfato de sódio dibásico em água purificada»

3» Adicionar porpileno-glicol benzilico à mistura do passo 2 com mistura» N-mstii“2—oirrolidona e álcool Aquecer a mistura até 65-70*0 4» Adicionar Passo apropriada durante a a Passo 1 e· homogeneizar o lote com misturai roMiraatísmente dez minutos» Arrefecer até 36° 5. A 3©-òb-C,, adicionar a passo 4 o ciot.rimazα 1 e e mis-turar até se formar arrefecer então a emulsão assim formada te» furoato de mosaíasona e uma emulsão homogénea a até â temperatura ambien— 6» Avaliar o pH s se necessário ajustar o pH para 5,9 ± &,1 com ácido fosfórica ou solução de hidróxido de sódio» 7» Transferir a emulsão para um misturador apropriado e continuar a misturar até se formar a emulsão creme» 8« Intruduzir a emulsão creme em embalagens apropriadas» A loção ê formulada de um modo análogo ao das formulações de emulsão para creme»

Espera-se que a loção e o creme apresentem valores de vasoconstrição elevados e que sejam física e quimicamente estáveis após armazenamento prolongado a. 25 °C e 35°C»

Claims

REIVINDICASSES lê. - Processo para a preparação de uma base sob a forma de uma emulsão do tipo óleo—em-água adaptada para utilização numa composição farmacêutica sob a forma de creme e/ou loção contendo pelo menos uma droga lipofílica, caracterizado por se incluir na referida base Ca) uma quantidade de N-metil—2-pirro-lidona eficaz para permitir que uma droga lipofílica penetre através da pele,, <b) uma fase aquosa compreendendo água e uma quantidade de propileno—glicol suficiente para soiubiliz-ar, pelo menos pareisImante, uma droga lipofílica na fase aquosas e Cc) uma fase oleosa compreendendo uma quantidade de sebacato de dietilo ou de óleo mineral eficaz para solubilizar, pelo menos parcialmenteg uma droga lipofílica na fase oleosas Cd) uma quantidade de um sistema surfactante eficaz para estabilizar a emulsão formada a partir da fase oleosa a da fase aquosap Ce) um agente oclusivos Cf) um conservante, e facultativamente um óleo de silício5 de modo a. obter-se a referida base tendo um pH que varia entre cerca de 4,0 e 7,0 = 21 = - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o sistema surfactante compreender cerca de 15 a cerca de 65 mg/g de um membro seleccionada de entre estearato de propileno-glicol, mono-oleato de glicerilo, éter monocetílico de PEG~í©00, monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitano, e polisorbato-60 em combinação com cerca de 30 a 75 mg/g de uma mistura da álcool, estearílico e de Ceteareth-20. 3§» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac— terizada por o sistema surfactante compreender cerca de 15 a 6Θ mg/g de esterato de propileno-glicol em combinação com uma mistura de álcool estearílico e Geteareth-20* 49 41. — l“= V~ O i_ tr* Ξ- 'r- Q çSs õã.5_ O f d Q com a reivindicação 1, C 1 C. terizado por o aqente ocIusivo ser ps-tro 1 atum branco» 51. - Processo de acordo CQíll a reivindicação i5 carac- terizado por o ρΗ da t ase aquosa ajustado para esta r numa gama de cerca de 3,0 a cerca de ò,o : a ó!. - Processo de acordo com a reivindicação 1, car ac~ terizado por se incluir sinada na referida base uma quantidade eficaz de um óleo de silício suficiente para produzir um creme transparente sobre a pele.
71. - Processo de acordo com a reivindicação i , carac-terizado por ser preparar uma base para utilização numa composição farmacêutica contendo droga, lipofilica, em creme, sob a forma de uma emulsão do tipo óleo-em-água, compreendendo; (a) cerca d© 25 a í©Θ mg/g de N-metil-2-pirrolidonas <b) cerca de 2Θ a 9Θ mg/g de sebacato de dietilo ou de óleo mineralp Cc) cerca de 30© a 7©© mg/g de água purificada? <d) cerca de 2© a 12© mg/g de propileno-glicol? íe) cerca de 15 a 65 mg/g de estearato de propileno- —glicol? (f) cerca de 30 a esfcearílico e de Ceteareth-2€>s mg/g de uma mistura de álcool g> cerca de 1©© a 2ΦΘ mg/g de petrolato branco? Ch) L«rca de cr — -_J <A í O mg/y da álcool berszilicop e < i) cerca de 5 a 2© mg/g da trimetiIsiIokí-sí1icato; e em que o pH da r eferida base é ajustado para cerca, de 4,5 a cerca de ò s 5·. oa Qí5 « - trocess d de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por ser preparar uma base para utilização numa composição farmacêutica contendo drogar. lipofílica, em loção,, sob a forma de uma emulsão do tipo éleo-em-água, compreendendo? Ca) cerca de 25 a 1Φ& mg/g de N—metil-2—pirrolidonap <b) cerca de 20 a 9© mg/g de sebacata de distilo ou de éleo minerais íc> cerca de 4&Θ a 8ΘΘ mg/g de água purificadas íd) cerca ds 2fc> a 120 mg/g de propileno—glicolρ Ce) cerca de 15 a 65 mg/g de estearato de propileno- —g1ico1p <f> cerca de 30 a 75 mg/g de uma mistura de álcool estearilico e de Cetearefch~2©s (g) cerca de b© a 100 mg/g de petrolatum brancop vh/ cerca, de o a lo mg/g de álcool benzilicof e Cí) cerca de 5 a 2Θ- mg/g de trimetilsiloKi—silicatof e em que o pH da fase contendo água purificada é ajustado para de cerca de 4,5 a cerca de 6,5. t

com qualque um sistema dibásico ser r uma das reivindi-tampão fosfato de usado para ajustar
91. - Processo de acordo caçóes i a O 3 csrsc tsrxzado por sódio monobésico/fosfato de sódio i- Processo de acordo com qualquer uma das- reivindicações i a 9? caracterizado por a fase oleosa compreender cerca de '2& a 80 mg/g de sebacato de dietilo.
111. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a fase oleosa compreender cerca de 20 a 9& mg de óleo mineral. Lisboa5 19 de Dezembrc de 199Θ

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