CN101090725A - 含有油状软膏的药物组合物和两种溶解的活性成分 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用来治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于，该组合物含有油状软膏和作为活性成分的骨化三醇和17－丙酸氯倍他索，在所述组合物中，所述活性成分呈溶解状态。

Description

含有油状软膏的药物组合物和两种溶解的活性成分
本发明涉及用于局部涂布药物的活性成分配方。
本发明更具体涉及含有油状软膏并以骨化三醇和17-丙酸氯倍他索为活性成分的不含水稳定的药物组合物，涉及其制备方法，并涉及其在局部治疗牛皮癣和其它皮肤病方面的应用。
骨化三醇是一种维生素D类似物，特别用于调节器官中钙的含量。在皮肤科，维生素D及其衍生物一般用来治疗牛皮癣，因为在它所达到的表面上限制过分产生皮肤细胞，对于治疗这种特点是存在有粗厚、鳞屑和干燥病变疾病确实具有优点。
17-丙酸氯倍他索是一种皮质类固醇。皮质类固醇的作用机制依赖于其对炎症过程的抑制作用(Lange K等人，Skin Pharmacol Appl SkinPhysiol，13(2)：93-103(2000))。
文献US 4,610,978叙述了用于治疗比如牛皮癣之类的皮肤病时局部涂敷的含有骨化三醇的组合物。此类组合物还可以含有皮质类固醇，比如氢化可的松或地塞米松。文献WO 00/64450和WO 02/34235叙述了用于皮肤科的含有维生素D或维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物。所给出的实施例更具体涉及含有钙泊三醇(维生素D类似物)和倍他米松(皮质类固醇)的组合物。对患有牛皮癣的病人，进行只含钙泊三醇、只含倍他米松和同时含有这两种活性成分的组合物效果测量的比较表明，同时使用所得到的效果相当于有附加的效果。因此对于此文献，本领域的专业人员不只是可设想维生素D类似物与皮质类固醇同时使用可表现出协同作用。另外此文献没有专门叙述丙酸氯倍他索与骨化三醇同时使用的情况。
在文献FR 2,848,454中，申请人发现骨化三醇与丙酸氯倍他索同时使用在治疗某些皮肤病，比如牛皮癣、特异反应性皮炎、接触性皮炎和皮脂溢性皮炎时可得到协同效果。
但是，在同一个药物组合物中同时使用骨化三醇和丙酸氯倍他索并非没有任何问题。实际上在水性介质中，更具体在酸性pH值时骨化三醇是不稳定的，而在碱性环境下17-丙酸氯倍他索则是不稳定的。
因此，通常是在不含水的组合物中将这些活性成分进行配方。当前可得到的可以将对水敏感的活性成分进行配方，同时保证良好的化学稳定性不含水组合物，一般是软膏类的组合物。此类软膏类组合物主要由凡士林、矿物油和/或植物油组成。但是，当前在市场上流行的治疗方法，要么含有高百分比的凡士林，以有利于保留活性成分及使其渗透，要么含有高百分比的二醇类促渗透剂以有利于活性成分渗透，但是这样它就很粘，并产生不能耐受的问题(见《赋形剂对治疗效果和病人顺应性的关键作用》，Piacquadio等人，J.Am.Acad.Dermatol，8月号，1998)。
当前在市场上流行的软膏类组合物并非都适合于呈溶解形状的活性成分的配方。
本发明的目的之一就是提供一种用于局部涂敷并能够克服上述缺点的无水(anhydre)药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用来局部涂敷，而且其活性成分呈溶解状态并具有长期稳定性的无水药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用来局部涂敷并具有很良好耐受性的无水药物组合物。
因此本发明的目标是一种用来治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有至少包括黄油的油状软膏和作为活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，所述的每一种活性成分在所述组合物中都呈溶解状态。
所谓“溶解状态”，指的是以分子的状态分散在液体中，没有任何由肉眼可见，有没有任何由交叉偏振光学显微镜可见的活性成分结晶。
在本发明的组合物中，相对于该组合物总重量，呈溶解状态骨化三醇的量有利地为0.0001～3wt％，优选为0.00005～1wt％，更优选为0.001～0.1wt％。
本发明的组合物更特别用于局部涂敷。
在本发明的组合物中活性成分，即骨化三醇和17-丙酸氯倍他索是呈溶解状态的，以赋予本发明组合物的所述每一种活性成分对皮肤有良好的释放/渗透性能，同时具有更有利的动力学性能。所谓“良好的释放/渗透能力”意味着本发明组合物有良好的分布，因此它所含的活性成分能通过皮肤的角质层以及通过皮下层，比如表皮和真皮。
所谓“无水的组合物”在本发明的意义内，意味着实质上不含有水的组合物，即相对于组合物的总重量，其水含量小于或等于5wt％，优选小于或等于3wt％，特别是等于0。
在本发明的意义中，以及按照美国药典(《USP》)，所谓“软膏”意味着用来涂敷在皮肤或粘膜上的半固体制剂。软膏或乳脂通过局部给药的途径用于许多涂敷的应用，比如作为阻隔、灭菌、软化油脂等。软膏使用其软化的效果，其涂敷方法简单，而且很容易渗透到皮肤中。
基于其物理的组成不同，一般有5种软膏。在本发明中涉及到的最为普通的一种软膏是被称为“油状软膏”的油性基础软膏，这种软膏不含水，是疏水的，主要含有凡士林和/或石蜡油。此软膏的其它成分可以是：
-矿物油、动物油、植物油或合成油；
-增稠剂，比如蜡：矿物蜡、植物蜡和动物蜡；
-脂：可可脂、烛果油(le beurre de karité)、椰子油脂；
-羊毛脂及其衍生物。
凡士林是长链脂族烃的混合物，是优异的润肤剂。实际上，其封闭性能能够阻断透过皮肤的缓慢流失，由于形成内封闭的膜而将水分保存在皮肤表面下面(《凡士林对角质层结构的效果和功能》，Ghadially等人，Journal of the American Academy of Dermatology 1992，26：387-96)。在皮肤受损，比如在特异反应性皮炎或牛皮癣的情况下，凡士林能够加速皮肤恢复正常的性能。凡士林仅靠其润湿的性能就是一种良好的润肤剂，能够缓和牛皮癣的皮痂。再有，凡士林是惰性的，因此对于任何活性成分都是相容的。
都承认在活性成分释放系统当中，基于凡士林的软膏在有效性方面是最好的。实际上，在封闭下的皮肤应该渗透性是更好的，活性成分能够渗透得更好。局部涂敷的类固醇的效果由于涂布了软膏建立的闭合膜而被增强是众所周知的(《临床实践：牛皮癣治疗选择现状》Khachemoune等人，2000，p.1-13)。
作为矿物油的例子，可以举出不同浓度的石蜡油，比如Esso公司销售的Primol 352、Marcol 82、Marcol 152。
作为植物油，可以举出甜杏仁油、棕榈油、大豆油、芝麻油、葵花子油等。
作为动物油，可以举出羊毛脂、角鲨烯、鱼油、貂油等。
作为合成油，可以举出酯油，比如异壬酸十六/十八烷酯(cétérarylisononanoate)，如法国Cognis公司以商品名Cetiol SN出售的商品、己二酸二异丙酯，如ISF公司以商品名Ceraphyl 230出售的商品、棕榈酸异丙酯，如Croda公司以商品名Crodamol IPP出售的商品、辛酸癸酸三缩水甘油酯，如Huls/Lambert Rivière公司以商品名Miglyol出售的商品等。
所谓“蜡”一般指的是一种亲脂的化合物，在环境温度(25℃)下是固体，在可逆的固/液转变状态下具有高于或等于30℃的熔点，此范围可达200℃，特别是可达120℃。
在本发明的组合物中可以使用的蜡选自动物蜡、植物蜡、矿物蜡或合成蜡以及它们的混合物。
按照一个特定的实施模式，此烃类蜡可选自甘油和饱和和不饱和脂肪酸的酯，特别是具有10～24个碳原子的多不饱和脂肪酸酯、不饱和脂肪酸，特别是多不饱和脂肪酸。
作为可用于本发明组合物的甘油酯和多不饱和脂肪酸的烃类蜡，特别可以举出GATTEFOSSE公司以商品名Précirol ATO5出售的微粉化二棕榈酸硬脂酸甘油酯(C16～C18)，GATTEFOSSE公司以商品名Compritol出售的微粉化山嵛酸甘油酯(C22)以及它们的混合物。
也可以使用烃类蜡，比如蜂蜡、羊毛脂蜡和虫白蜡、米蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠椰子油蜡、Alfa蜡、常春藤纤维蜡、甘蔗蜡、日本蜡和漆蜡、蒙旦蜡、微晶蜡、石蜡和地蜡、聚乙烯蜡、通过Fisher-Tropsch合成得到的蜡和蜡状共聚物以及它们的酯。
还可以举出通过具有线形或分支的C8～C32脂肪链的动物油或植物油催化加氢得到的蜡。
其中特别可以举出加氢霍霍巴油、异构化霍霍巴油比如由DesertWhale公司以ISO-JOJOBA-50的商品名商品化的异构化部分加氢霍霍巴油、加氢葵花子油、加氢蓖麻子油、加氢椰子油和加氢羊毛脂油、HETERENE公司以商品名HEST 2T-4S销售的四硬脂酸二(1，1，1-三羟甲基丙烷)酯、HETERENE公司以商品名HEST 2T-4B销售的四山嵛酸二(1，1，1-三羟甲基丙烷)酯。
还可以举出有机硅的蜡、含氟的蜡。
还可以使用由SOPHIM公司以商品名PHYTOWAX Olive 18L57销售的通过对硬脂醇酯化的橄榄油加氢而得到的蜡、以及以商品名PHYTOWAX ricin 16L64和22L73销售的对鲸蜡醇酯化的蓖麻子油加氢得到的蜡。在申请书FR-A-2,792,190中叙述了这样的蜡。
增稠剂可选自黄油和羊毛脂。
按照本发明的一个优选实施模式，增稠剂是蜂蜡、加氢蓖麻子油、巴西棕榈蜡、烷基甲基聚硅氧烷蜡(ST蜡30)和小烛树蜡。
当然附加的增稠剂含量取决于所需组合物的粘度。当然本领域的专业人员可借助于简单的常规实验来确定。
一般说来，相对于组合物的总重量，附加的增稠剂的含量特别是膏状或固体烃类化合物的含量为2～20wt％，特别是5～10wt％。
烛果油是一种植物脂肪物质，在传统上在非洲大陆上作为基于非洲药物的产品使用。作为例子，非洲的新生儿从其出生时就涂抹烛果油以对极端的气候条件进行防护。它被化妆品药剂师使用已有20多年。这是一种从乳油木(牛油果树Butyrospermum Partii)得到的天然脂肪。对烛果油进行化学分析表明，这是一种脂肪酸化合物及其甘油酯。在烛果油中存在的脂肪酸有饱和的，也有不饱和的。已知烛果油特别被用于：
-对干燥和敏感的皮肤具有镇静和软化的效果，
-消肿的效果，
-减轻老年斑，
-愈合和再生的效果，
-润肤的效果，
-保护防紫外线红斑(对于动物)。
另外，烛果油的耐受性是极好的。
如上所述，相对于该组合物的总重量，乳脂的含量为2～20wt％，特别为5～10wt％。
按照本发明的一个有利的实施模式，油状软膏的组分更特别选自凡士林和/或石蜡烃、烛果油还有软化剂。
润滑剂化合物具有使皮肤柔软光滑的作用，有利于使皮肤感到舒适。软化的作用可以是通过使角质层保水，或者是通过补偿皮脂腺分泌不足。
使角质层保水可有许多方法做到：利用由于其封闭效果而减缓脱水的物质(脂肪质：蜡、油、脂肪醇、硅油)或者利用保湿剂(多元醇、甘油、尿素)。
通过利用脂类产品，比如油来补偿皮脂腺分泌不足。
按照本发明另一个有利的实施模式，活性成分溶解于同样的溶剂或多种溶剂中。
本发明的溶剂选自可药用的化合物，即其使用方法与在皮肤、粘膜和/或角质纤维上涂敷特别相容的化合物。在环境温度和大气压下，溶剂一般是流体，特别是液体。
作为按照本发明的溶剂，特别可以举出：
-丙二醇，
-油类，比如辛酸和癸酸甘油酯(Miglyol 812)、异壬酸十六/十八烷酯(Cetiol SN)和植物油(甜杏仁油、芝麻油、葵花子油等)和它们的混合物，
以及此二者的混合物。
一般存在于本发明组合物中的溶剂，其含量一方面要足以使活性成分达到配方所需的溶解度，另一方面要使同样的活性成分保持长期的化学稳定性。另外，溶剂对活性成分应该是惰性的。
相对于组合物的总重量，对于本发明组合物中每一种活性成分的溶剂含量，有利地为10～30wt％，优选为5～20wt％。
溶剂还对活性成分向皮肤中的渗透率具有有利的效果。
按照本发明的组合物还可以含有各种其它成分。这些附加成分及其用量的选择以不对组合物预期性能造成损害的方式进行。换句话说，这些化合物不应影响活性成分的化学稳定性，也不应影响其溶解度。
本发明的组合物还可以含有亲脂的消炎剂。作为例子，可以举出α-DL乙酸维生素E、互叶百千层油、绿茶提取物、金盏花提取物、烛果油等。
按照另一个有利的实施模式，本发明的组合物还含有选自丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、α-维生素E-DL、没食子酸丙酯的抗氧剂。
按照一个优选的实施模式，本发明的组合物是一种软膏型不含水的药物组合物，该组合物含有凡士林和作为活性成分的呈溶解状态的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索。
这样的组合物在物理和化学上都是稳定的，对牛皮癣具有协同的效果，能够在具有良好的耐受性的同时，使活性成分实现最佳的释放。
除了活性成分和凡士林以外，一种优选的本发明组合物还含有烛果油和比如辛酸/癸酸甘油酯或预热鲸蜡酯或植物油以及丙二醇的软化剂。
在与凡士林一起使用时，烛果油和软化剂可保证本发明组合物很好的耐受性，同时能够恢复由于牛皮癣的病理而改变的皮肤阻隔性。
对于对氧化、对水和一般对水性介质敏感的活性成分，要保持其足够的化学稳定性，本发明的组合物表现是特别有效的。所谓“足够的化学稳定性”，指的是在至少3个月的期间内，分别在环境温度下和在40℃下都具有如下表现的组合物：
-实质上不改变其宏观的外貌，
-含有的活性成分至少相当于其初始重量含量的80％，特别是至少90％，更特别至少95％。
本发明还涉及油状软膏在制备用于治疗牛皮癣的无水药物组合物方面的应用，所述药物组合物含有作为活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，所述活性成分每一种在所述组合物中都处于溶解状态。
本发明涉及如上所定义的应用，其中该组合物为如上所定义。
下面的实施例用来说明本发明，其不以任何方式对本发明构成限制。
实施例1：研究本发明组合物的局部耐受性
研究本发明的配方(不含活性成分)与具有很大耐受性的已知载体(Daivonex)在耐受性方面的比较。
治疗：从第1天到第6天，在小鼠的右耳每天涂敷20μL的组合物。
评价方法：从第2天到第12天对小鼠的耳朵进行临床观察并测量其厚度。在第1天和第12天给动物称重。
结论：在使用本发明的载体12天后没有显示出发炎，与载体Daivonex以及没有治疗的对照组都相当。
实施例2：本发明组合物的溶解度和稳定性
在如下两种溶剂中评价骨化三醇的稳定性：Miglyol 812和CetiolSN。
a)骨化三醇在Miglyol 812(辛酸/癸酸甘油酯)中的稳定性
在0.4％的BHT(抗氧剂)存在下，在氮气保护下制备在骨化三醇在Miglyol 812中的30ppm溶液(溶液添加到100％)。
由HPLC定量的技术结果与参照的结果汇总在下面的表1中。
在初始时间(T0)被认为是100％。
表1
稳定性的条件 T2周  T4周
+4℃ 98.2％  105.2％
环境温度 95.8％  98.0％
+40℃ 93.1％  95.0％
在辛酸/癸酸甘油酯的溶液中，骨化三醇在1个月内是稳定的。
b)骨化三醇在Cetiol SN(异壬酸十六/十八烷酯)中的稳定性
在0.4％的BHT存在下，在氮气保护下制备在骨化三醇在Cetiol SN中的30ppm溶液(溶液添加到100％)。
由HPLC定量的技术结果与参照的结果汇总在下面的表2中。
在初始时间(T0)被认为是100％。
表2
稳定性的条件  T2周  T4周
+4℃  103.7％  97.9％
环境温度  99.6％  98.7％
+40℃  99.4％  98.1％
在异壬酸十六/十八烷酯溶液中，骨化三醇在1个月内是稳定的。
实施例3：制备本发明的组合物
本发明涉及到能够在使凡士林呈液态的，而且能够使各组分很好混合的高温下加入各个组分的不含水配方。这还使得能够在30℃下达到良好的稳定性，而不会有渗出物。
在制备的过程中能够保持温度均匀的水浴中实施此方法，要紧的是要盖住配料的烧杯，以避免发生结壳现象。借助于蝶形桨叶来实施此方法，使得在膏状产物中能够有效地通过，以保证良好的均化作用。
a)第一步：制备油状软膏所含的脂肪相
在烧杯中称量凡士林(油状软膏)、增稠剂和亲脂抗刺激剂(agentanti-irritant)。
在水浴中加热到75℃，用Raynery搅拌器(蝶形桨叶)轻微搅拌。
b)第二步：制备含有活性成分的相
在适当的溶剂中，加入抗氧剂并搅拌直至活性成分实现均匀化，制备骨化三醇母液。
称量17-丙酸氯倍他索及其溶剂，搅拌直至活性成分均匀化。
在75℃下和在Rayneri搅拌下，在如上所述制备的脂肪相中加入这两个活性成分相。
将组合物均化并在水浴中在Rayneri搅拌下让其冷却到30℃。
在30℃的温度下进行包装，为的是该组合物还没有完全变成固体。
实施例4：按照本发明组合物的实例
(1)表3
组合物1
原料 量wt％
白凡士林 直至100
巴西棕榈蜡 9
辛酸/癸酸甘油酯 10
牛油树脂(SHEA BUTTER) 2
DL-α-乙酸维生素E 1
骨化三醇 0.0009
丙酸氯倍他索 0.01
丙二醇 10
(2)表4
组合物2
原料 量wt％
白凡士林 直至100
蜂蜡 5
辛酸/癸酸甘油酯 15
牛油树脂 5
丁基羟基甲苯 0.04
骨化三醇 0.0003
丙酸氯倍他索 0.025
丙二醇 10
在环境温度、4℃和30℃下放置15天、1月、2月和3月之后，通过宏观观察和微观观察测试该组合物1和2的物理稳定性。
在环境温度下，宏观观察能够保证产物的物理完整性，而微观观察可证实，在溶解的活性成分中没有发生重结晶。
在4℃下进行的微观观察证实溶解的活性成分没有发生重结晶。
在30℃下宏观观察证实最终的组合物都已具有完整性。
通过测定流动点完成对每一个最终产品的表征。使用具有SVDIN探头的VT550型HAAKE流变仪。在25℃下以4/sec(γ)的剪切速度绘出流变图。所谓流动点(表示为Pa的τ0)指的是克服Van der Waals型内聚力并导致流动所必需的力(最低剪应力)。流动点取在剪切速度4/sec时的值。
在T0、1月、2月和3月之后进行此测量。
组合物2
在T0的规格
T0 219 宏观外观 光亮的浅黄色软膏
离心 3000rpm RAS 微观外观 许多黄色、紫色和蓝色的折光，是凡士林网络的特征
10000rpm 渗出
物理稳定性
T15日
TA 宏观 符合
宏观 符合
T0 230
离心 3000 符合
10000 符合
4℃ 宏观 符合
微观 符合
30℃ 宏观 符合
微观 符合
T0 NR
化学稳定性
化学稳定性 T0 环境温度骨化三醇：97.6％丙酸氯倍他索：97.3％ 40℃骨化三醇：/丙酸氯倍他索：/
T15天 环境温度骨化三醇：95.1％丙酸氯倍他索：95.2％ 40℃骨化三醇：86.8丙酸氯倍他索：92.3
实施例5：在生体外研究按照本发明的3个不同配方中所含活性成 分17-丙酸氯倍他索在人类皮肤上的释放/渗透
目的是在涂敷16h之后，对不同配方的活性成分在生体外对人类皮肤的渗透进行定量。
测试的配方：
-含有0.05wt％17-丙酸氯倍他索的Temovate软化乳脂
-含有0.05wt％的17-丙酸氯倍他索的Temovate乳脂
-按照如下成分A的本发明组合物：
原料 含量wt％
凡士林 适量至100
蜂蜡 5
辛酸/癸酸甘油酯 15
牛油树脂 5
丁基羟基甲苯 0.04
骨化三醇 0.0003
丙酸氯倍他索 0.05
丙二醇 10
Temovate软化乳脂是GLAXOSMITHKLINE公司销售的
实验条件：借助于被人皮分开的两个小室构成的扩散室来评价经皮吸收。在16h的涂敷时间内，对涂敷的配方不进行封闭。每平方cm涂敷10mg的配方(即10μg的17-丙酸氯倍他索)。在研究的期间内，使表皮与不随时间更新(静态模式)的接受液接触。用3块来自3个不同供体的皮肤试样进行实验。在涂敷周期结束时，洗去表面上的多余物，在不同的皮肤小室和在接受液中对17-丙酸氯倍他索的分布进行定量。使用先有技术专业人员公知的传统HPLC/MS/MS方法对17-丙酸氯倍他索的浓度进行定量(LQ：1ng·mL-1)。
结果表示为涂敷剂量的％(平均值±标准偏差)，汇总在下面的表中。
配方  渗透的总量
软化Temovate脂 平均值SEM  5.001.34
Temovate脂 平均值SEM  8.430.79
组合物A 平均值SEM  9.330.97
结果表明，随本发明组合物透过的氯倍他索与Temovate脂相当。

Claims (17)

1.用来治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于，该组合物包括含有至少一种乳脂和作为活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索的油状软膏，在所述组合物中所述活性成分每一种都呈溶解形式。
2.按照权利要求1的组合物，其特征在于，该组合物用于局部涂敷。
3.按照权利要求1或2中任何一项的组合物，其特征在于，相对于该组合物的总重量，其含水量小于或等于5wt％，特别小于或等于3wt％，特别是等于0。
4.按照权利要求1～3中任何一项的组合物，其特征在于，该油状软膏选自凡士林和/或石蜡油。
5.按照权利要求1～4中任何一项的组合物，其特征在于，该油状软膏还含有软化剂。
6.按照权利要求1～5中任何一项的组合物，其特征在于，该乳脂是烛果油。
7.按照权利要求1～6中任何一项的组合物，其特征在于，该活性成分溶解于同一种溶剂中或溶解于多种溶剂中。
8.按照权利要求7的组合物，其特征在于，该溶剂选自：
-丙二醇；
-油类，比如辛酸和癸酸的甘油酯、异壬酸十六/十八烷酯、植物油(甜杏仁油、芝麻油、葵花子油)及其混合物；
以及它们的混合物。
9.按照权利要求1～7中任何一项的组合物，其特征在于，相对于该组合物的总重量，呈溶解形式的骨化三醇的量为0.00001～5wt％，优选为0.0001～3wt％，特别为0.0003～1wt％。
10.按照权利要求1～7中任何一项的组合物，其特征在于，相对于该组合物的总重量，呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索的量为0.0001～3wt％，优选为0.00005～1wt％，特别为0.001～0.1wt％。
11.按照权利要求7～10中任何一项的组合物，其特征在于，相对于该组合物的总重量，溶剂的量为10～30wt％，优选为5～20wt％。
12.按照权利要求1～11中任何一项的组合物，其特征在于，该组合物还含有选自固体或膏状烃类化合物的增稠剂，比如动物、植物、矿物和合成来源的烃蜡、乳脂、羊毛脂和它们的混合物。
13.按照权利要求1～12中任何一项的组合物，其特征在于，该组合物还含有亲脂抗刺激剂。
14.按照权利要求1～13中任何一项的组合物，其特征在于，该组合物还含有抗氧剂。
15.按照权利要求1～14中任何一项的组合物，其特征在于，该组合物含有一种或几种适用于局部涂敷的药物赋形剂。
16.油状软膏在用来制备含有溶解的骨化三醇和溶解的17-丙酸氯倍他索的无水组合物方面的应用。
17.按照权利要求16的应用，其中该组合物如在权利要求1～15中任何一项所定义。
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