JPWO2003006037A1

JPWO2003006037A1 - 治療剤

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Publication number: JPWO2003006037A1
Application number: JP2003511843A
Authority: JP
Inventors: 西山　英治; 英治西山; 寿々出口; 宏大野木; 勝美杉山; 佐川　裕章; 裕章佐川; 加藤　郁之進; 郁之進加藤
Original assignee: Takara Bio Inc
Current assignee: Takara Bio Inc
Priority date: 2001-07-13
Filing date: 2002-07-12
Publication date: 2004-10-28
Also published as: US20040219238A1; EP1415657A1; KR20040013137A; WO2003006037A1; TWI239245B; CN1527717A; EP1415657A4

Abstract

本発明により、ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物、もしくはキサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する神経成長因子産生増強を必要とする疾患に有効な経口投与用又は静脈内投与用医薬が提供される。該医薬は痴呆症又は神経障害等の神経成長因子産生増強を必要とする疾患の治療剤又は予防剤として有用である。また、本発明により、上記有効成分を含有する神経成長因子産生増強剤、神経成長因子産生増強用食品、飲料又は飼料が提供される。該食品又は飲料を日常の飲食品として摂取することにより、神経成長因子産生増強を要する疾患の症状改善等が可能となる。また、該飼料はその神経成長因子産生増強作用により、生体の恒常性の維持に有用である。さらに、これらの本発明の医薬等は、生物個体の学習・記憶能力の向上又は改善に有効である。

Description

技術分野
本発明は、植物の粉砕物及び／又は抽出物を有効成分として含有する経口投与用又は静脈内投与用の神経成長因子産生増強用医薬、又は当該粉砕物及び／又は抽出物を含有する神経成長因子産生増強用食品、飲料又は飼料に関する。
背景技術
アシタバは古くから食用、薬草として使用されてきたセリ科に属する大型の多年生草本である。アシタバのもつ薬理作用としては高血圧予防作用、抗菌作用、抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、抗癌作用、癌予防作用等が知られている。一方、ホップはビールの醸造の際に香味、苦味を向上させるために使用されるクワ科のつる性の多年生草本である。ホップのもつ薬理作用としては抗菌作用、抗腫瘍作用、鎮静作用等が知られている。また、キサントフモールはホップに含まれるカルコンの一種であり、近年さまざまな生理活性が研究されてきている。しかしこれまで、これらの植物及びキサントフモールの神経成長因子産生増強作用については全く知られていなかった。
ヒトの知的機能、記憶、感情、行動などの精神活動の維持には神経細胞が主要な役割を担っている。これら精神活動の基になっている神経細胞の分化、生存、機能発現には、それぞれの神経細胞に特異的な神経性栄養因子が必要であると考えられている。神経性栄養因子のうち最初にその存在及び機能が明らかにされたのが神経成長因子（ＮｅｒｖｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ、以下ＮＧＦと称することがある）であり、現在では脳由来神経栄養因子（Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ−ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃＦａｃｔｏｒ）、ニューロトロフィン（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）−３、ニューロトロフィン−４／５などが見出されている。
ＮＧＦは前脳基底部の大細胞性コリン作動性神経細胞の神経性栄養因子であることから、アルツハイマー型痴呆症との関連が注目されている〔ファルマシア、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．２、１４７〜１５１（１９８６）、老年精神医学、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．６、７５１〜７５８（１９８６）〕。
アルツハイマー型痴呆症とは発育障害、躁症状、下肢の強直拘攣、てんかん様発作などの臨床を伴い、老人性プラーク、アルツハイマー原線維変化などの病理学的所見を見る疾患であり、老人性痴呆の一病型である。近年の高齢化社会で増加の傾向が見られ、重大な社会的関心が払われているが、これといった症状の改善法、治療法が見つかっていない。また、若年性アルツハイマー病についても症状の改善法、治療法が見つかっていない。
アルツハイマー型痴呆症患者脳には、マイネルト基底核を中心とする前脳基底部に顕著な変性、コリンアセチル基転位酵素（ＣＡＴ）活性の著しい低下が認められている〔Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．３，７７（１９８０）〕。１９８５年にラット脳を用いた研究で、ＮＧＦが脳のこの部位での神経性栄養因子であることが明らかにされ〔ＥＭＢＯＪ．，Ｖｏｌ．４，１３８９（１９８５）〕、ＮＧＦと本疾患との関連が注目された。またハンチントン舞踏疾患者の脳の線条体では、ＧＡＢＡ作動性神経細胞の脱落と共にコリン作動性神経細胞の脱落が著しく、ＮＧＦが線条体の内在性コリン作動性神経細胞にも作用することが明らかにされ〔Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３４，１３４１（１９８６）〕、本疾患がＮＧＦと関連している可能性が指摘されている。各種の神経疾患のモデルとなり得るラットなどの動物でＮＧＦの効果が研究され、ラットでは神経細胞の変性が顕著になる以前にＮＧＦを脳内投与すれば、変性を食い止めることができ、ＣＡＴ活性の低下も防げることが報告されている〔Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６，２１５５（１９８６）、ＢｒａｉｎＲｅｓ．，Ｖｏｌ．２９３，３０５（１９８５）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３５，２１４（１９８６）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８３，９２３１（１９８６）〕。末梢の交感神経支配組織及び脳でＮＧＦが生合成されていること、このＮＧＦの生合成に末梢組織あるいは脳組織の間質細胞である線維芽細胞あるいはアストログリア細胞が各々重要な役割を担っていることも証明されている〔Ｊ．Ｂｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２５９，１２５９（１９８４）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．１３６，５７（１９８６）〕。また、この線維芽細胞やアストログリア細胞の産生するＮＧＦの抗原性、分子量、等電点、生物活性は、従来よく研究されていた顎下腺ＮＧＦと同一であることが明らかにされるとともに、線維芽細胞（Ｌ−Ｍ細胞）及びアストログリア細胞の培養液に種々の神経伝達物質を加える実験によって、カテコールアミン（ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン）がＮＧＦ合成促進効果を示すことが見出されている〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２０１，６０３９（１９８６）〕。
このように、ＮＧＦが神経性栄養因子として作用する部位が変性するこれらの神経疾患において、ＮＧＦは変性を食い止める治療薬として用いることができるのではないかと期待される。また脳血管障害、脳腫瘍、脳尖、頭部外傷変性疾患、麻酔薬物中毒などで脳神経細胞が一旦変性に陥れば、生涯回復することがなく、その結果、知的機能低下、記憶障害のみならず、感情障害、行動異常など様々な障害を引き起こすが、神経線維には可塑性があり、損傷を受けると、その付近の健常な線維から発芽が起こり、障害されたシナプスに変わって新しいシナプスが形成されるので、この時ＮＧＦを神経機能の修復再生を促す治療剤として用いることができるのではないかと期待される。
しかしながら、ＮＧＦを各種神経疾患の治療に応用しようとした場合、ＮＧＦはＮＧＦを必要とする神経細胞の極く近傍に達していなければならないし、中枢神経疾患の場合も脳細胞の患部にＮＧＦを送り届けなければならないが、血管系を通してＮＧＦを脳内に送り込むことはできない。なぜならば、脳内の血管内皮細胞は、互いに密着結合で結合しており（脳血液関門という）、水、ガス、脂溶性物質以外の物質の血液から脳組織への移行は制限を受けているからであり、高分子物質であるタンパク質（ＮＧＦも含む）はまったく脳血管関門を通ることが出来ないからである。このＮＧＦを直接脳内に外科的手法を用いて投入することは、現在の技術をもってしても危険が大き過ぎる。
一方、直接、ＮＧＦを投与するのでは無く、ＮＧＦの産生を増強する物質の開発も行われているが、その多くは、強い毒性を有するか、毒性が出る濃度と有効な濃度が非常に接近した物質、又は神経興奮作用など神経系に対して重大な副作用を生じる物質であるなど、多くの問題点を抱えており、いまだ実用化には至っていない。
発明の開示
本発明の目的は、神経成長因子産生増強作用を有するホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物を有効成分とする、医薬、食品、飲料又は飼料を提供することにある。
本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、治療又は予防に神経成長因子産生増強を必要とする疾患の経口投与用又は静脈内投与用治療剤又は予防剤に関する。
本発明の第２の発明は、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、治療又は予防に神経成長因子産生増強を必要とする疾患の経口投与用又は静脈内投与用治療剤又は予防剤に関する。
本発明の第３、第４の発明は、本発明の第１、第２の発明の有効成分を含有することを特徴とする経口投与用又は静脈内投与用神経成長因子産生増強剤に関する。
本発明の第５、第６の発明は、本発明の第１、第２の発明の有効成分を含有することを特徴とする神経成長因子産生増強用食品、飲料又は飼料に関する。
本発明の第７、第８の発明は、本発明の第１、第２の発明の有効成分を含有することを特徴とする学習・記憶能力の向上剤又は改善剤に関する。
本発明の第９、第１０の発明は、本発明の第１、第２の発明の有効成分を含有することを特徴とする学習・記憶能力の向上用又は改善用食品、飲料又は飼料に関する。
本発明の第１、第３、第５、第７、第９の発明において、ホップから得られる粉砕物及び／又は抽出物としては、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有することを特徴とする粉砕物及び／又は抽出物が例示される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、「ＮＧＦ産生増強作用」及び「ＮＧＦ産生増強活性」はそれぞれＮＧＦ産生増強をもたらすこと及びＮＧＦ産生を増強する機能をいうが、その意味において特に厳密に区別するものではない。「増強」には、本発明に係る有効成分の作用前に比し、作用後において目的物質の量が増加するという態様と共に、本発明に係る有効成分を作用させることにより目的物質を生起せしめるという態様（誘導）を含む。また本明細書において、有効成分として挙げるいずれの物質も単独でもしくは２種以上混合して本発明において用いることができる。
本発明で有効成分として使用されるホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物は、経口投与もしくは静脈内投与により神経成長因子産生増強活性を発現しうるもの、例えば、後述の実施例３の（２）に記載の方法に準じて神経成長因子産生増強作用の発現を確認しうるものであれば特に限定されない。すなわち、生物個体に対し該粉砕物及び／又は抽出物を経口投与もしくは静脈内投与した場合に、投与していない場合と比べ、投与した個体の任意の組織で神経成長因子産生量の増大が確認されうるものであればよい。また、本発明に係る粉砕物及び／又は抽出物としては、後述する当該粉砕物及び／又は抽出物の調製方法により得られ得るものであれば特に限定されるものではない。
なお、本明細書において「有効成分」の語は有効成分そのものを意味する。具体的に説明すると、例えば、有効成分としての抽出物は、実際の使用においては抽出溶媒との混合物として用いられる場合がある。しかしながら、当該「抽出物」とは該混合物を意味するのではなく、抽出物そのものを意味し、従って、有効成分としての抽出物とは抽出物そのもの（すなわち、抽出物そのものの乾燥物）を意味する。また、生物個体もしくは個体とは、ヒトや後述する養殖動物等の生物をいう。
本発明において、粉砕とは固体や粒体を衝撃、圧縮、せん断、摩擦などの力学的な力を加えて細分化することをいう。すなわち本発明において粉砕物とは、ホップ及び／又はアシタバの植物体もしくはその加工物（例えば、乾燥物、凍結物等）を粉砕して得られるもののことをいう。粉砕に使用しうる植物体の部分は特に限定されるものではないが、本発明の所望の効果の良好な発現を得る観点から、根、茎、葉、もしくはこれらの混合物を用いるのが好ましい。粉砕方法としては、例えば粉砕機を使用して粉砕を行うことができ、例えば、粗粉砕機、中間粉砕機、微粉砕機、超微粉砕機、凍結粉砕機等を使用することができる。また、粉砕機を使用せず、手作業にて粉砕処理を行っても良い。
当該粉砕物の形状としては、特に限定はないが、粉状、ゾル状、固形状のいずれの形状でもよい。得られた当該粉砕物は、例えば、公知の方法で造粒して粒状の固形物とし、本発明に使用することができる。造粒方法としては、特に限定はないが、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、気流造粒、押出し造粒、圧縮成型造粒、解砕造粒、噴射造粒又は噴霧造粒等が例示される。また、粉状の当該粉砕物を液体、例えば水やアルコール等に溶解もしくは懸濁して液状とし、本発明に使用することもできる。なお、粉砕物のＮＧＦ産生増強活性は、後述の実施例３の（２）に記載の方法に準じて簡便に評価することができる。
本発明に使用されるホップ及び／又はアシタバの抽出物の調製方法としては、次のような公知の方法を挙げることができる。例えば原料であるホップ及び／又はアシタバの果実、種子、種皮、花、葉、茎、根及び／又は根茎等を、適当な時期に採取した後に、そのままか、通常、空気乾燥等の乾燥工程を行った後、所望により粉砕し、抽出原料とすることができる。また種々の条件で原料の熟成を行い、熟成後の原料を使用しても良い。原料が植物の搾汁液の場合はそのまま抽出原料として用いることもできる。抽出は、溶媒を用いてバッチ式もしくは連続式で行うことができる。さらにホップ及び／又はアシタバの搾汁液を抽出物としてそのまま使用することもできる。
なお、本発明において抽出物とは、抽出溶媒を用いて抽出操作を行う工程を経て得られるホップ及び／又はアシタバから抽出される物質もしくはホップ及び／又はアシタバの搾汁液のことをいう。
抽出溶媒としては、水、クロロホルム、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等の親水性もしくは親油性の溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は所望により単独で、もしくは適宜混合液として用いることができる。通常、好適には水や、エタノール含有水、エタノールを使用することにより行うことができる。抽出溶媒の量は適宜決定すればよいが、通常、原料に対し、その乾燥物としての重量の好ましくは１〜１００倍量の抽出溶媒を使用すればよい。抽出温度も適宜、目的に応じて決定すればよいが、水抽出の場合は通常、好ましくは４〜１３０℃、より好ましくは２５〜１００℃である。また、溶媒中にエタノールが含まれる場合は４〜６０℃の範囲が好適である。抽出時間も、抽出効率を考慮し決定すればよいが、通常、好ましくは数分〜数日間、より好ましくは５分〜３時間の範囲となるように、原料、抽出溶媒、抽出温度を設定するのが好適である。抽出操作は、たとえば、攪拌しながら又は静置して行えばよく、また、所望により数回繰り返してもよい。抽出物に対し、所望により、ろ過、遠心分離、濃縮、限外ろ過、分子ふるい等の処理を行ってもよい。なお、当該抽出物のＮＧＦ産生増強活性は、後述の実施例３の（２）に記載の方法に準じて簡便に評価することができる。
当該抽出物は、抽出後、公知の加工処理を行い、粉状、固形状、液状のいずれの形状にすることもできる。また、当該抽出物を粉状とし、前述の粉砕物と同様にして、造粒することもできる。
また、当該抽出物を公知の方法にて分画した画分も、本発明のＮＧＦ産生増強作用を有していれば、本発明の抽出物として使用することができる。分画手段としては抽出、分別沈殿、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等が挙げられる。得られた画分の精製を、ＮＧＦ産生増強活性を指標として、さらに進めることにより、ＮＧＦ産生増強物質を単離することもできる。また、ホップ及び／又はアシタバを公知の方法で茶葉状にし、これを用いて得られた抽出物も、ＮＧＦ産生増強活性を有していれば、本発明の抽出物として使用することができる。これらの抽出物はそれぞれ単独で、もしくは２種以上混合して使用することができる。また、本発明では同じ植物から異なった抽出法で得られた抽出物をそれぞれ単独で、もしくは２種以上混合して使用することもできる。
本発明において、ホップの粉砕物及び／又は抽出物としては、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有するホップの粉砕物及び／又は抽出物を使用することができる。キサントフモールはホップ特有に含まれるカルコンの一種である。
ここで「高含有」とは、原料であるホップの単位重量あたりのキサントフモール含有量（重量）〔ホップにおけるキサントフモールの含有率（重量％）〕よりも、ホップの粉砕物及び／又は抽出物の単位重量あたりのキサントフモール含有量（重量）〔ホップの粉砕物及び／又は抽出物におけるキサントフモールの含有率（重量％）〕の方が多いこと、すなわち、原料であるホップよりもその粉砕物及び／又は抽出物でキサントフモールが濃縮されていることを意味する。具体的には、ホップの粉砕物及び／又は抽出物におけるキサントフモールの含有率がホップにおけるキサントフモールの含有率の好ましくは１．５倍以上、より好ましくは２倍以上、さらに好ましくは３倍以上であることをいう。また、ホップの粉砕物及び／又は抽出物におけるキサントフモールの含有率で具体的に示すと、「高含有」であるとは、該粉砕物及び／又は抽出物中にキサントフモールが好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上含まれることをいう。なお、キサントフモールの薬理学的に許容される塩についても同様である。
キサントフモールを高含有するホップの粉砕物は、例えば、前記粉砕方法によりホップを粉砕し、乾燥粉末とすることで容易に得ることができる。好適には、キサントフモールを比較的多く含む組織、例えば、花の部分を主たる原料として乾燥粉末を調製すればよい。また、キサントフモールを高含有するホップの抽出物は、例えば、ホップから得られた抽出物を適宜濃縮することにより、或いは当該抽出物を分画し、ＮＧＦ産生増強活性が高い画分を調製することにより得ることができる。キサントフモールの薬理学的に許容される塩を高含有する粉砕物及び抽出物の調製は、後述するようなアルカリ金属塩等の共存下に所望の抽出物及び粉砕物をそれぞれ調製することにより行うことができる。
また、本発明において、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を直接有効成分として使用することができる。キサントフモールはホップから公知の精製方法を用いて精製することができる。また、市販の精製品を使用することもできる。
一方、本発明において、アシタバの粉砕物及び／又は抽出物としては、アシタバ由来のＮＧＦ産生増強活性を有する成分であるポリフェノール類、例えばコーヒー酸メチルエステル、コーヒー酸エチルエステル、カルコン化合物、クマリン化合物、クロマン化合物及び／又は薬理学的に許容されるそれらの塩を高含有するアシタバの粉砕物及び／又は抽出物を使用することができる。ここで、アシタバ由来のカルコン化合物としては、キサントアンゲロールが例示され、クマリン化合物としては、７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−８−プレニルクマリン、７−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−６−プレニルクマリン、３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノイルケラクトン及び４’−Ｏ−アンゲロイル−３’−Ｏ−［６−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−ケラクトンが例示され、またクロマン化合物としては、８−カルボキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ジメチルクロマン及び３−ヒドロキシ−８−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−アクリロイル］−５−メトキシ−２−ジメチルクロマンが例示される。これらの成分を高含有するアシタバの粉砕物及び／又は抽出物を用いることにより、上記成分を高含有する本発明の医薬、食品、飲料又は飼料を製造することができる。
ここで「高含有」とは、原料であるアシタバの単位重量あたりの前記成分の１以上の含有量（重量）〔アシタバにおける前記成分の含有率（重量％）〕よりも、アシタバの粉砕物及び／又は抽出物の単位重量あたりの前記成分の１以上の含有量（重量）〔アシタバの粉砕物及び／又は抽出物における前記成分の含有率（重量％）〕の方が多いこと、すなわち、原料であるアシタバよりもその粉砕物及び／又は抽出物で前記成分が濃縮されていることを意味する。具体的には、アシタバの粉砕物及び／又は抽出物における前記成分の含有率がアシタバにおける前記成分の含有率の好ましくは１．５倍以上、より好ましくは２倍以上、さらに好ましくは３倍以上であることをいう。また、アシタバの粉砕物及び／又は抽出物における前記成分の含有率で具体的に示すと、「高含有」であるとは、該粉砕物及び／又は抽出物中に前記成分が好ましくは０．００００１重量％以上、より好ましくは０．０００１重量％以上含まれることをいう。なお、前記成分の薬理学的に許容される塩についても同様である。
前記成分を高含有するアシタバの粉砕物及び抽出物、並びに前記成分の薬理学的に許容される塩を高含有する粉砕物及び抽出物は、ホップの場合と同様にして適宜調製することができる。
本発明で使用される薬理学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基との塩などが例示される。なお、本発明において使用される薬理学的に許容される塩とは生物に対して実質的に無毒であって、かつＮＧＦ産生増強活性を有する化合物の塩を意味する。当該塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化されたベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジ−ベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンもしくはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）との塩が挙げられる。
なお、その成分の薬理学的に許容される塩を含む、ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物の調製は、例えば、前記方法によりホップ又はアシタバから粉砕物又は抽出物を得る際に、前記アルカリ金属塩等を共存させて粉砕又は抽出を行うことにより行うことができる。
以上のようにして得られるホップ若しくはアシタバの粉砕物若しくは抽出物は、本発明の有効成分として、それぞれ単独で、若しくは２種以上混合して用いることができる。
本発明に係る有効成分には、後述するように特に毒性は認められない。また、副作用の発生の心配もない。それゆえ、安全かつ適切にＮＧＦの産生増強を行うことができる。従って、当該有効成分を含んでなる本発明の医薬、食品、飲料又は飼料は、治療又は予防にＮＧＦ産生増強を必要とする疾患の治療又は予防に有効である。
ＮＧＦは神経細胞の生存や機能を維持したり、ＮＧＦの濃度勾配に従って神経細胞を伸長させたりする内因性の成長因子であることから、本発明の有効成分により、ＮＧＦの産生を増強することで、アルツハイマー病等の老人痴呆症や末梢神経障害、脳血管障害、脳腫瘍、脳尖、頭部外傷変性疾患、麻酔薬物中毒等の神経機能の修復・再生を要する疾患の治療又は予防を行うことができる。また、糖尿病性末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化症、薬剤障害性末梢神経障害、パーキンソン病、ハンチントン病、感覚神経障害、色素性網膜症、黄斑変性症等の治療又は予防にも有用である。
本発明におけるＮＧＦの産生増強を必要とする疾患としては、前記有効成分を含有してなる治療剤、予防剤等によりＮＧＦの産生増強を行うことで治療又は予防が可能な疾患であれば特に限定されるものではない。中でも、本発明の医薬である治療剤又は予防剤は前記例示したＮＧＦを産生増強することにより治療又は予防することができる各種疾患に対し特に有効である。
また、本発明の医薬は、そのＮＧＦ産生増強活性により、学習・記憶能力の改善もしくは向上作用を発揮しうる。従って、本発明は、学習・記憶能力の改善剤もしくは向上剤をも提供する。本発明の有効成分の学習・記憶能力の改善もしくは向上作用は、例えば、後述の実施例６に記載の方法に準じて評価することができる。
本発明のＮＧＦの産生増強を必要とする疾患の治療剤又は予防剤としては、本発明に係る前記有効成分を公知の医薬用担体と組み合わせて製剤化したものが挙げられる。
本発明の治療剤又は予防剤の製造は、通常、前記有効成分を経口投与、もしくは静脈内投与に適した薬学的に許容できる液状又は固体状の担体と配合することにより行われる。また、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤、通常液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤とすることができる。また、使用前に適当な担体の添加によって液状となし得る乾燥品とすることもできる。
本発明の治療剤又は予防剤は、その投与方法を経口投与又は静脈内投与とすることにより、本発明の治療剤又は予防剤の有するＮＧＦ産生増強作用を効果的に発現することができる。なお、本明細書の実施例３の（２）においては腹腔内投与を行っているが、静脈内投与においても同様の効果を期待することができる。
医薬用担体は、治療剤又は予防剤の投与形態及び剤型に応じて選択することができる。固体組成物からなる経口剤とする場合は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等とすることができる。たとえば、担体としてデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などが利用される。また経口剤の調製に当っては、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、潤沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料などを配合することもできる。たとえば、錠剤又は丸剤とする場合は、所望によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖衣又は胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。液体組成物からなる経口剤とする場合は、薬理学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤などとすることができる。たとえば、精製水、エタノールなどが担体として利用される。また、さらに所望により湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤などを添加してもよい。
一方、静脈用投与剤とする場合は、常法に従い本発明の前記有効成分を希釈剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどに溶解ないし懸濁させ、所望により、殺菌剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えることにより調製することができる。また、固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
以上の各種製剤は、それぞれ公知の医薬用担体などを利用して、適宜、常法により製造することができる。また、かかる製剤における有効成分の含有量は、その投与形態などを考慮し、好ましくは後述の投与量範囲で当該有効成分を投与できるような量であれば特に限定されるものではない。一般には、本発明の医薬における有効成分の含有量としては、ホップ由来のキサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上である。また、アシタバ由来の前述のポリフェノール類及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．００００１重量％以上、より好ましくは０．０００１重量％以上である。本発明の治療剤及び予防剤は、それを内服及び／又は静脈内注射することにより有用な効果を得ることができる。
本発明の治療剤又は予防剤としての投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目的及び当該治療剤又は予防剤の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。一般には、製剤中に含有される前記有効成分の投与量で、好適には成人１日当り０．１μｇ〜１００ｇ／ｋｇであり、より好適には０．０１ｍｇ〜１０ｇ／ｋｇである。有効成分としてキサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を用いる場合の投与量は成人１日当り、好適には０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、特に好適には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
本発明においては、従来の一般的な経口用剤もしくは静脈内注射用剤の使用態様により、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を成人１日当り０．１ｍｇ／ｋｇ以上の高用量で投与を行うことが可能である。その際には、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有する、ホップ由来の粉砕物及び／又は抽出物を有効成分とする治療剤又は予防剤、あるいはキサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする治療剤又は予防剤が好適に使用できる。また、有効成分としてアシタバ由来の粉砕物及び／又は抽出物を用いる場合、当該粉砕物及び／又は抽出物の投与量は成人１日当り、好ましくは０．０１〜１００ｇ／ｋｇ、特に好適には０．１〜１０ｇ／ｋｇである。本発明においては、従来の一般的な経口用剤もしくは静脈内注射用剤の使用態様により、アシタバ由来の前記成分及び／又は薬理学的に許容できるその塩を成人１日当り０．１ｍｇ／ｋｇ以上の高用量で投与を行うことが可能である。その際には、アシタバ由来の前記成分及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有する、アシタバ由来の粉砕物及び／又は抽出物を有効成分とする治療剤又は予防剤、あるいはアシタバ由来の前記成分及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする治療剤又は予防剤が好適に使用できる。
有効成分の投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。また、本発明の治療剤又は予防剤はそのまま経口投与又は静脈内投与するほか、任意の飲食品に添加して日常的に摂取させることもできる。
また、本発明は前記有効成分を含むＮＧＦ産生増強剤を提供することもできる。当該増強剤としては、前記有効成分そのものであってもよく、また、前記有効成分を含む組成物であってもよい。本発明の態様においては、有効成分としての塩は薬理学的に許容される塩が好適である。ＮＧＦ産生増強剤は、たとえば、前記有効成分を当該有効成分と同じ用途に使用可能な他の成分などと配合し、上記治療剤又は予防剤の製造方法に準じて通常使用される試薬の形態に製造すればよい。かかる増強剤における前記有効成分の含有量は、当該増強剤の投与方法、使用目的などを考慮し、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であればよく、特に限定されるものではない。一般には、本発明のＮＧＦ産生増強剤における有効成分の含有量としては、ホップ由来のキサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上である。また、アシタバ由来の前述のポリフェノール類及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．００００１重量％以上、より好ましくは０．０００１重量％以上である。また、該増強剤の使用量も、本発明の所望の効果の発現が得られ得るようであれば特に限定されるものではなく、例えば、前記治療剤又は予防剤における有効成分の投与量範囲内で有効成分を投与できるような量で使用すればよい。当該増強剤は、ＮＧＦ産生増強を必要とする疾患におけるＮＧＦの産生増強に有用である。また、当該増強剤はＮＧＦに関連する疾患に対する薬物のスクリーニングにも有用である。さらに当該増強剤は、ＮＧＦ又は神経細胞の物理的変化に関する機能研究にも有用である。
また、本発明は、前記有効成分を含有、添加及び／又は希釈してなるＮＧＦ産生増強用の食品、飲料又は飼料を提供する。本発明の態様においては、有効成分の塩としては、薬理学的に許容される塩、又はそれと同等の安全性を有する塩が使用される。本発明の食品、飲料又は飼料は、そのＮＧＦ産生増強作用により、ＮＧＦ産生増強を必要とする疾患の症状改善、予防に極めて有用である。また、本発明の食品、飲料又は飼料は、学習・記憶能力の改善又は向上の効果を得るにも極めて有用である。従って、本発明は、学習・記憶能力の改善又は向上用の食品、飲料又は飼料を提供する。
本発明の食品、飲料又は飼料の製造法に特に限定はない。たとえば、配合、調理、加工などは一般の食品、飲料又は飼料のものに従えばよく、それらの製造法により製造することができる。得られた食品、飲料又は飼料にＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に係る前記有効成分が含有されていれば良い。
本発明の食品又は飲料としては特に限定はないが、たとえば、本発明に係る前記有効成分が含有されてなる、穀物加工品（小麦粉加工品、デンプン類加工品、プレミックス加工品、麺類、マカロニ類、パン類、あん類、そば類、麩、ビーフン、はるさめ、包装餅など）、油脂加工品（可塑性油脂、てんぷら油、サラダ油、マヨネーズ類、ドレッシングなど）、大豆加工品（豆腐類、味噌、納豆など）、食肉加工品（ハム、ベーコン、プレスハム、ソーセージなど）、水産製品（冷凍すりみ、かまぼこ、ちくわ、はんぺん、さつま揚げ、つみれ、すじ、魚肉ハム、ソーセージ、かつお節、魚卵加工品、水産缶詰、つくだ煮など）、乳製品（原料乳、クリーム、ヨーグルト、バター、チーズ、練乳、粉乳、アイスクリームなど）、野菜・果実加工品（ペースト類、ジャム類、漬け物類、果実飲料、野菜飲料、ミックス飲料など）、菓子類（チョコレート、ビスケット類、菓子パン類、ケーキ、餅菓子、米菓類など）、アルコール飲料（日本酒、中国酒、ワイン、ウイスキー、焼酎、ウオッカ、ブランデー、ジン、ラム酒、ビール、清涼アルコール飲料、果実酒、リキュールなど）、嗜好飲料（緑茶、紅茶、ウーロン茶、コーヒー、清涼飲料、乳酸飲料など）、調味料（しょうゆ、ソース、酢、みりんなど）、缶詰・瓶詰め・袋詰め食品（牛飯、釜飯、赤飯、カレー、その他の各種調理済み食品）、半乾燥又は濃縮食品（レバーペースト、その他のスプレッド、そば・うどんの汁、濃縮スープ類）、乾燥食品（即席麺類、即席カレー、インスタントコーヒー、粉末ジュース、粉末スープ、即席味噌汁、調理済み食品、調理済み飲料、調理済みスープなど）、冷凍食品（すき焼き、茶碗蒸し、うなぎかば焼き、ハンバーグステーキ、シュウマイ、餃子、各種スティック、フルーツカクテルなど）、固形食品、液体食品（スープなど）、香辛料類などの農産・林産加工品、畜産加工品、水産加工品などが挙げられる。
本発明の食品又は飲料には前記有効成分が単独もしくは複数含有、添加及び／又は希釈されており、そのＮＧＦ産生増強作用を発現するための必要量が含まれていれば特にその形状に限定はなく、タブレット状、顆粒状、カプセル状等の形状の経口的に摂取可能な形状物も包含する。
また、本発明の飲料については、本発明の有効成分とセリ科以外の植物、例えば、野菜や果実等の搾汁液と混合して、或いはセリ科植物と同時に搾汁して健康飲料とすることもできる。例えば、アシタバの搾汁液を水で希釈したり、ニンジン、コマツナ、カブ、チンゲンサイ、トマト、ミカン、レモン、グレープフルーツ、キウイ、ホウレンソウ、ラディッシュ、ダイコン、ハクサイ、キャベツ、サラダナ、レタス、ニラ、オクラ、ピーマン、キュウリ、インゲン、エダマメ、エンドウ、トウモロコシ、ニンニク、ルッコラ、ビワ、ナツミカン、アマナツ等の搾汁液と混合してＮＧＦ産生増強用の健康飲料とすることができる。また、本発明の有効成分を牛乳、豆乳等と混合してＮＧＦ産生増強用の健康飲料を得ることもできる。
本発明の食品又は飲料中の前記有効成分の含有量は特に限定されず、その官能と活性発現の観点から適宜選択できるが、例えば食品中に好ましくは０．００００１重量％以上、より好ましくは０．０００１〜１００重量％、更に好適には０．０００６〜９０重量％であり、例えば、飲料中に好ましくは０．００００１重量％以上、より好ましくは０．０００１〜１００重量％、更に好適には０．０００６〜９０重量％である。一般には、本発明の食品又は飲料における有効成分の含有量としては、ホップ由来のキサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上である。また、アシタバ由来の前述のポリフェノール類及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．００００１重量％以上、より好ましくは０．０００１重量％以上である。また本発明の食品又は飲料は、それらに含有される有効成分が、例えば成人１日当たり好ましくは０．００１ｍｇ〜１００ｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｇ／ｋｇとなるように摂取すればよい。また、その有効成分としてキサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を使用する場合は、例えば成人１日あたり当該有効成分を好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特に好適には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇとなるように摂取すればよい。本発明によれば、従来の一般的な食品又は飲料の使用態様により、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を成人１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ以上摂取可能にするキサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を高含有する食品又は飲料が提供される。また、有効成分としてアシタバ粉砕物及び／又は抽出物を使用する場合は、例えば成人１日あたり当該有効成分を好ましくは０．０１〜１００ｇ／ｋｇ、特に好適には０．１〜１０ｇ／ｋｇとなるように摂取すればよい。本発明によれば、従来の一般的な食品又は飲料の使用態様により、アシタバ由来の前記成分及び／又は薬理学的に許容できるその塩を成人１日あたり０．１ｇ／ｋｇ以上の高用量での摂取を可能にする、アシタバ由来の前記成分及び／又は薬理学的に許容できるその塩を高含有する食品又は飲料を提供することもできる。
また、本発明は、前記有効成分を含有、添加及び／又は希釈してなる、ＮＧＦ産生増強作用を有する生物用の飼料を提供するものであり、さらに、別の一態様として、前記有効成分を生物に投与することを特徴とする生物の飼育方法をも提供する。また、本発明の別の一態様として、前記有効成分を含有することを特徴とする生物飼育用剤が提供される。
これらの発明において、生物とはたとえば養殖動物、ペット動物などであり、養殖動物としては家畜、実験動物、家禽、魚類、甲殻類又は貝類が例示される。飼料としては体調の維持及び／又は改善用飼料が例示される。生物飼育用剤としては浸漬用剤、飼料添加剤、飲料用添加剤が例示される。
これらの発明によれば、それらを適用する生物において、本発明に使用される前記有効成分のＮＧＦ産生増強作用に基づき、本発明の前記治療剤又は予防剤によるのと同様の効果の発現が期待できる。すなわち、本発明の飼料等は、生物におけるＮＧＦ産生増強作用を要する疾患の治療又は予防効果を有する。また、本発明の飼料は、前記生物の学習・記憶能力の改善又は向上にも効果を有する。従って、本発明は、学習・記憶能力の改善又は向上用の飼料をも提供する。
本発明に使用される前記有効成分は通常、対象生物の体重１ｋｇ、１日当たり好ましくは０．００１ｍｇ〜１００ｇ、特に好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｇで投与される。また本発明の飼料は、その有効成分としてキサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を使用する場合は、例えば対象生物の体重１ｋｇにつき１日あたり当該有効成分が好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ、特に好適には０．１〜１００ｍｇ投与されうるように投与すればよい。本発明によれば、従来の一般的な飼料の使用態様により、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を対象生物の体重１ｋｇにつき１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ以上摂取可能にする、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容できるその塩を高含有する飼料が提供される。また、有効成分としてアシタバ粉砕物及び／又は抽出物を使用する場合は、例えば対象生物の体重１ｋｇにつき１日あたり当該有効成分が好ましくは０．０１〜１００ｇ／ｋｇ、特に好適には０．１〜１０ｇ／ｋｇ投与されうるように投与すればよい。本発明によれば、従来の一般的な飼料の使用態様により、アシタバ由来の前記成分及び／又は薬理学的に許容できるその塩を対象生物の体重１ｋｇにつき１日あたり０．１ｇ／ｋｇ以上の高用量での摂取を可能にする、アシタバ由来の前記成分及び／又は薬理学的に許容できるその塩を高含有する飼料を提供することもできる。
投与は、たとえば、対象生物に供する人工配合飼料の原料中に本発明の有効成分を添加混合して得られた本発明の飼料や、人工配合飼料の粉末原料と本発明の有効成分とを混合して得られた生物飼育用剤を、その他の原料にさらに添加混合することで飼料を調製し、当該飼料を用いて行うことができる。また、前記有効成分の飼料中の含有量は特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定すれば良いが、０．００１〜９０重量％の割合が好適である。一般には、本発明の飼料における有効成分の含有量としては、ホップ由来のキサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上である。また、アシタバ由来の前述のポリフェノール類及び／又は薬理学的に許容されるその塩の量で、好ましくは０．００００１重量％以上、より好ましくは０．０００１重量％以上である。
人工配合飼料としては、魚粉、カゼイン、イカミールなどの動物性原料、大豆粕、小麦粉、デンプンなどの植物性原料、飼料用酵母などの微生物原料、タラ肝油、イカ肝油などの動物性油脂、大豆油、菜種油などの植物性油脂、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸、抗酸化剤などを原料とする人工配合飼料が挙げられる。また魚肉ミンチなどの魚類用飼料が挙げられる。
本発明の飼料の製造法に特に限定はなく、また配合も一般の飼料に準ずるものであればよく、製造された飼料中にＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に係る前記有効成分が含まれていればよい。
また、ＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に係る前記有効成分をプール、水槽、保持タンク又は飼育領域の水、海水などに直接、添加し、対象生物を浸漬することにより、投与することもできる。この浸漬方法は対象生物の飼料摂取量が低下したときに特に有効である。水又は海水中のＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に係る有効成分の濃度は特に限定はなく、目的に応じて使用すれば良いが、好ましくは０．００００１〜２０重量％の割合が適当である。
また、ＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に係る前記有効成分を含有する飲料を飼育用飲料として対象生物に摂取させても良い。該飲料中のＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に使用される有効成分の濃度は特に限定はなく、目的に応じて使用すれば良いが、０．０００１〜９０重量％の割合が適当である。ＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に係る前記有効成分を含んでなる生物飼育用剤、たとえば浸漬用剤、飼料添加剤、飲料用添加剤はそれ自体公知の配合及び製造法で製造すれば良い。該生物飼育用剤における有効成分の含有量は、本発明の所望の効果が得られ得る限り特に限定されるものではない。
本発明が適用できる生物としては限定はないが、養殖動物としては、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ラマなどの家畜、マウス、ラット、モルモット、ウサギなどの実験動物、ニワトリ、アヒル、七面鳥、駝鳥などの家禽、マダイ、イシダイ、ヒラメ、カレイ、ブリ、ハマチ、ヒラマサ、マグロ、シマアジ、アユ、サケ・マス類、トラフグ、ウナギ、ドジョウ、ナマズなどの魚類、クルマエビ、ブラックタイガー、タイショウエビ、ガザミなどの甲殻類など、アワビ、サザエ、ホタテ貝、カキなどの貝類、ペット動物としてはイヌ、ネコなどが挙げられ、陸上・水中動物に広く適用できる。
ＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に使用される前記有効成分を含んでなる飼料を摂取させること、又はＮＧＦ産生増強作用を有する本発明に使用される前記有効成分の含有液に対象生物を浸漬することにより、家畜、実験動物、家禽、魚類、甲殻類、貝類、ペット動物などの体調を良好に維持し、又は、改善させたりすることができる。また、対象生物の学習・記憶能力の改善又は向上を行うことができる。
さらに、本発明の別の態様として、ＮＧＦ産生増強を必要とする疾患の治療剤もしくは予防剤、ＮＧＦ産生増強剤、又はＮＧＦ産生増強用の食品、飲料もしくは飼料の製造における本発明に係る前記有効成分の使用を提供する。かかる使用の態様としては、本発明の前記治療剤もしくは予防剤、ＮＧＦ産生増強剤、又はＮＧＦ産生増強用の食品、飲料もしくは飼料の製造における前記有効成分の使用の各態様を挙げることができる。たとえば、ＮＧＦ産生増強を必要とする疾患の治療剤もしくは予防剤、又はＮＧＦ産生増強剤の製造における、前記有効成分の使用としては、前記のような錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤などの固形剤、通常液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、また、使用前に適当な担体の添加によって液状となし得る乾燥品の製造においての使用が例示される。
さらに、本発明の別の態様として、本発明に係る前記有効成分を動物に投与するＮＧＦ産生の増強方法を提供することもできる。かかる方法は、ＮＧＦ産生の増強が必要であると予想される、又は、その必要のある動物に対し、前記有効成分を、好ましくは、前記ＮＧＦ産生増強剤として投与することにより行うことができ、かかる投与により、ＮＧＦの産生を増強せしめる。有効成分の投与方法、投与量などは、前記ＮＧＦ産生増強剤の場合と同様とすればよい。なお、ＮＧＦ産生の増強方法では、本発明の治療剤又は予防剤、食品、飲料又は飼料を用いることもできる。また、「動物」としては、たとえば、哺乳動物であるヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ等を挙げることができ、中でも、ヒトに対し好適に用いられる。かかるＮＧＦ産生の増強方法は、たとえば、ＮＧＦ産生増強を必要とする疾患の治療又は予防におけるＮＧＦ産生増強や、生物の学習・記憶能力の改善又は向上に有用である。また、該増強方法はＮＧＦに関連する疾患に対する薬物のスクリーニングに有用である。また、該増強方法はＮＧＦ又は神経細胞の物理的変化に関する機能研究にも有用である。
本発明で使用される前記有効成分は、その作用発現にとっての有効量の投与を行っても毒性は認められない。例えばホップ粉砕物、ホップ抽出物、キサントフモール、アシタバ粉砕物、アシタバ抽出物のいずれかを１ｇ／ｋｇでマウスに単回投与しても副作用の発生はなく、また、死亡例は認められない。
実施例
以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの記載に何ら限定されるものではない。なお、特段の事情がない限り、実施例における％は重量％を意味する。
実施例１
（１）市販の乾燥ホップ（チェコ産ホップＣＳＡ、三菱商事より購入）５０ｋｇにエタノール５００リットルを添加し、室温で２時間攪拌した後、ろ過により、ホップ抽出液を得た。このホップ抽出液を減圧下濃縮し、濃縮物３０リットルを得た。
（２）上記濃縮物に対しヘキサンと８５％エタノール水溶液を用いた液―液分配処理を行った。８５％エタノール水溶液層を減圧下濃縮し、濃縮物３．５リットルを得た。濃縮物を等量のクロロホルム：ヘキサン（５：２）に溶解した後、シリカゲル系カラム（富士シリシア化学社製；ＢＷ−３００ＳＰ、樹脂量７．０リットル）を用いたクロマトグラフィーに供した。シリカ吸着物を１０リットルのヘキサン：クロロホルム（１：１）で洗浄後、１２リットルのクロロホルム：酢酸エチル（８：２）で溶出させた。溶出液を減圧下濃縮し、得られた濃縮液７００ミリリットルに対しヘキサン、酢酸エチルを用いた再結晶を３回繰り返すことにより３７．５ｇのキサントフモールを調製した。
実施例２
アシタバの根１０ｋｇを洗浄し、３ｍｍ間隔で切断した。その後９５℃の熱水２００リットル中で４５秒間加熱殺菌した。得られたアシタバ切断物を−３５℃で２〜３時間急速冷凍し、その後０．５気圧で２４時間真空乾燥した。得られたアシタバ切断物２ｋｇを粉砕機にて１２０メッシュ以上で粉砕し、２ｋｇのアシタバ粉砕物を得た。
実施例３
（１）マウス（ｄｄＹ系雄性７週齢）及びラット（ＳＤ系雄性７週齢）を日本ＳＬＣ社より購入し、実施例１記載のキサントフモールの単回投与による急性毒性試験を実施した。実施例１記載のキサントフモールを蒸留水にて懸濁、希釈し、１０、１００及び１０００ｍｇ／ｋｇ体重で経口又は腹腔内投与した。各群３例で投与後４８時間まで観察した結果、いずれの群においても死亡例は認められなかった。
（２）雄性ＳＤラットを日本ＳＬＣ社から購入し、予備飼育の後７週齢より実験に用いた。実施例１記載のキサントフモールを蒸留水に懸濁して体重１ｋｇあたりそれぞれ３、１０ｍｇの割合で強制経口投与した。また、それぞれ１、３、１０ｍｇの割合で腹腔内に投与した。対照群には蒸留水を同様に投与した。いずれの群も４匹ずつ、投与は連日１日１回行い、強制経口投与の場合は投与開始から５日目に顎下腺と脳を摘出した。腹腔内投与の場合は３日目の投与終了４時間後に坐骨神経及び腓腹筋を摘出した。摘出した組織はホモジナイズして、遠心分離し、その上清のＮＧＦ含有量をエンザイムイムノアッセイ法（ロシュ社製）にて測定した。
結果を表１〜４に示す。表中の数字は、４例の平均値±標準誤差を表す。また、＊印はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により対照群に対して５％以下の危険率で、＊＊＊印は同様に０．１％以下の危険率で有意な差を有することを意味する。

対照群に比し、キサントフモール投与群では各組織中のＮＧＦ含有量が増加していた。キサントフモールの作用は顎下腺において特に顕著であった。顎下腺は、生体内でのＮＧＦ産生組織の一つであると報告されており、投与したキサントフモールが生体内でＮＧＦの産生を促し、含有量が増加したと考えられる。また、脳中及び末梢神経と坐骨神経の支配筋である腓腹筋中においても、ＮＧＦ含有量が増加したことから、キサントフモールは中枢神経系及び末梢神経系でもＮＧＦ産生を増強することが示された。また、腹腔内投与においてこれらの効果が得られたことから、静脈内投与においても同様の効果が得られることが期待できる。
実施例４
雄性ＳＤラットを日本ＳＬＣ社から購入し、予備飼育の後７週齢より実験に用いた。実施例２記載のアシタバ粉末を１％の割合で粉末飼料に混ぜ、自由に摂取させた。対照群には粉末飼料を与えた。いずれの群も４匹ずつを用い、投与開始から５日目に腓腹筋を摘出した。摘出した組織はホモジナイズして遠心分離し、その上清のＮＧＦ含有量をエンザイムイムノアッセイ法（ロシュ社製）にて測定した。
結果を表５に示す。表中の数字は、４例の平均値±標準誤差を表す。また、＊印はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により対照群に対して５％以下の危険率で有意な差を有することを意味する。

対照群に比し、アシタバ投与群では腓腹筋中のＮＧＦ含有量が増加していた。腓腹筋は末梢神経の支配筋であることから、アシタバは末梢神経系でのＮＧＦ産生を増強することが示された。また、粉末飼料の摂取量から有効投与量を算出したところ、アシタバ粉末の有効投与量は０．７５ｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。
実施例５
雄性ＳＤラットを日本ＳＬＣ社から購入し、予備飼育の後６週齢より実験に用いた。ストレプトゾトシン（ナカライテスク社製）を、体重１ｋｇあたり６０ｍｇ腹腔内に投与して糖尿病を惹起した。ストレプトゾトシン投与５日目の血糖値によって群分けを行い、投与を開始した。実施例２のアシタバ粉砕物を１％の割合で粉末飼料に混ぜ、自由に摂取させた。糖尿病対照群には粉末飼料のみを与えた。また、ストレプトゾトシンを投与しない群を対照群とし、粉末飼料のみを与えた。各群には４〜６匹ずつを用いて投与を続け、投与開始から４週間目に坐骨神経を摘出した。摘出した組織はホモジナイズして遠心分離し、その上清のＮＧＦ含有量をエンザイムイムノアッセイ法（ロッシュ社製）にて測定した。その結果を表６に示す。表中の数字は、４〜６例の平均値±標準誤差を表す。

対照群に比し、糖尿病対照群では高血糖の持続に伴い末梢神経に障害が起きることから、坐骨神経中のＮＧＦ含有量が減少していた。これに対し、アシタバ投与群では糖尿病対照群より神経中のＮＧＦ含有量が増加していた。これにより、アシタバ粉砕物の投与によって、末梢神経系でのＮＧＦ産生が増強され、糖尿病性末梢神経障害の程度が軽減するものと考えられる。また、粉末飼料の摂取量から有効投与量を算出したところ、アシタバ粉砕物の有効投与量は１．６ｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。
実施例６
雄性Ｗｉｓｔａｒラットを日本ＳＬＣ社から購入し、予備飼育の後７週齢より実験に用いた。イボテン酸を脳内に投与して学習記憶障害を惹起した。各群には９匹ずつを用いて、イボテン酸投与の１週間後から投与を開始した。実施例１のキサントフモールを蒸留水に懸濁して体重１ｋｇあたり１０ｍｇの割合で強制経口投与した。対照群には蒸留水を同様に投与した。投与は連日１日１回行った。投与開始から７日目以降に水迷路試験を実施し、空間や方向を認識する能力を評価した。
水迷路試験方法は次の通り行った。大型の水槽に２２℃前後の水を入れ、水面下２ｃｍの高さにプラットホームを設置してラットを入水させた。入水したラットは水から逃れようと泳ぎ回り、プラットホーム上に逃避する。入水してからプラットホームに逃避するまでの時間を記録した。逃避後はプラットホーム上で周囲の環境を観察させた。迷路試行は１回目行った後、その翌日に２回目の迷路試行を行った。その結果を表７に示す。

一定の条件で試行を繰り返すことにより、ラットは周囲の環境と関連づけてプラットホームの位置を学習して記憶する。表７より、対照群に比し、キサントフモール投与群では逃避時間が短縮された。すなわち、キサントフモール投与群では脳障害に対する保護作用により、空間や方向を認識する能力が高まっていることが示された。
実施例７
表８の配合で打錠機を用い、打錠時の圧力３０００ｋｇ／ｃｍ^２で常法に従い、アシタバの葉と根を主体とする粉砕物を有効成分として含む錠剤（２００ｍｇ／錠）を作製した。

実施例８
表９の配合で打錠機を用い、打錠時の圧力３０００ｋｇ／ｃｍ^２で常法に従い、ホップの花を主体とする粉砕物を有効成分として含む錠剤（２００ｍｇ／錠）を作製した。

実施例９
表１０の配合で打錠機を用い、打錠時の圧力３０００ｋｇ／ｃｍ^２で常法に従い、アシタバの葉と根を主体とする粉砕物を有効成分として含む三角打錠（２００ｍｇ／錠）を作製した。打錠品はアシタバの葉の香味と根の香味がバランス良く配合され、奥深みのある香味となった。

実施例１０
表１１の配合で打錠機を用い、打錠時の圧力３０００ｋｇ／ｃｍ^２で常法に従い、ホップを主体とする粉砕物を有効成分として含む三角打錠（２００ｍｇ／錠）を作製した。打錠品はホップの苦味に香料（ペパーミント）ですっきりした爽快な味を持つ香味に仕上がった。

産業上の利用の可能性
本発明により、ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物、もしくはキサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する神経成長因子産生増強を必要とする疾患に有効な経口投与用又は静脈内投与用医薬が提供される。該医薬は痴呆症又は神経障害等の神経成長因子産生増強を必要とする疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
また、本発明により、上記有効成分を含有する神経成長因子産生増強剤、神経成長因子産生増強用食品、飲料又は飼料が提供される。該食品又は飲料を日常の飲食品として摂取することにより、神経成長因子産生増強を要する疾患の症状改善等が可能となる。また、該飼料はその神経成長因子産生増強作用により、生体の恒常性の維持に有用な飼料である。
さらに、これらの本発明の医薬等は、生物個体の学習・記憶能力の向上又は改善に有効である。

Claims

ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、治療又は予防に神経成長因子産生増強を必要とする疾患の経口投与用又は静脈内投与用治療剤又は予防剤。
ホップから得られる粉砕物及び／又は抽出物が、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有することを特徴とする請求項１記載の治療剤又は予防剤。
キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、治療又は予防に神経成長因子産生増強を必要とする疾患の経口投与用又は静脈内投与用治療剤又は予防剤。
ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物を有効成分として含有することを特徴とする経口投与用又は静脈内投与用神経成長因子産生増強剤。
ホップから得られる粉砕物及び／又は抽出物が、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有することを特徴とする請求項４記載の神経成長因子産生増強剤。
キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、神経成長因子産生増強剤。
ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物を含有することを特徴とする神経成長因子産生増強用食品、飲料又は飼料。
ホップから得られる粉砕物及び／又は抽出物が、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有することを特徴とする請求項７記載の食品、飲料又は飼料。
キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を含有することを特徴とする神経成長因子産生増強用食品、飲料又は飼料。
ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、学習・記憶能力の向上剤又は改善剤。
ホップから得られる粉砕物及び／又は抽出物が、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有することを特徴とする請求項１０記載の学習・記憶能力の向上剤又は改善剤。
キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、学習・記憶能力の向上剤又は改善剤。
ホップ及び／又はアシタバから得られる粉砕物及び／又は抽出物を含有することを特徴とする学習・記憶能力の向上用又は改善用食品、飲料又は飼料。
ホップから得られる粉砕物及び／又は抽出物が、キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を高含有することを特徴とする請求項１３記載の食品、飲料又は飼料。
キサントフモール及び／又は薬理学的に許容されるその塩を含有することを特徴とする学習・記憶能力の向上用又は改善用食品、飲料又は飼料。