JP2011529503A - 神経変性疾患の治療のためのpkc活性化化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図7b
Description
アルツハイマー病(AD)は、記憶及び認知機能の進行的減退を特徴とする神経変性疾患である。ADに伴った認知症は、アルツハイマー病での用法では、アルツハイマー型老人性認知症(SDAT)と呼ばれている。ADは、臨床的には、記憶、認知、推論、判断及び感情の安定性の進行的な喪失を特徴としており、これらは、次第に深い精神崩壊に導き、最終的には死をもたらす。ADの有り得るメカニズムについては多数の仮説が存在するが、ひとつの中心的な理論は、毒性のベータアミロイド(Aβ)の過剰な形成及び蓄積が、直接又は間接に種々の細胞活動に影響し、神経へのダメージ及び細胞死をもたらすというものである。Selkoe, Neuron. 1991; 6(4): 487-98 1991; Selkoe, J Clin Invest. 2002;110(10):1375-81。
アラキドン酸(図1参照)などの幾つかのPUFAは、長年に亘って、天然のPKCアクティベータとして知られている。ドコサヘキサエン酸(DHA)も既知のPKCアクティベータであり、Aβ並びに脳を閉塞させるプラーク及びADで示唆されるもつれに関連したタウタンパク質の蓄積を遅くすることが最近示されている。Sahlin et al., Eur J Neurosci. 2007; 26(4):882-9。
オメガ−3 PUFAsが、臨床的うつ病、双極性障害、人格障害、統合失調症、及び注意欠陥障害などの他の気分障害に有益で有り得ることが、ますます多数の研究によって示唆されている。 Ross et al., Lipids Health Dis. 2007; 18;6:21。オメガ−3脂肪酸、特にはドコサヘキサエン及びエイコサペンタエン酸、並びに、オメガ−6脂肪酸に対するオメガ−3脂肪酸の健康的なバランスと、うつのリスクの低減とを結びつける多数の証拠が存在している。Logan et al., Lipids Health Dis. 2004; 3: 25。うつで入院している患者の臨床的研究において、オメガ−3脂肪酸のレベルがはっきりと低いことが見出され、オメガ−3脂肪酸に対するオメガ−6脂肪酸の比率が特に高かった。最近の研究は、重いうつ障害を有した患者の眼窩前頭皮質中において、ドコサヘキサエン酸の選択的な欠乏が存在していることを見出した。McNamara et al. Biol Psychiatry. 2007;62(1):17-24。幾つかの研究は、双極性障害を有した対象は、オメガ−3脂肪酸のレベルがより低いことも示している。近年の幾つかの研究において、双極性障害を有した大人及び子供の双方において、オメガ−3脂肪酸が、プラセボと比べて、うつに対してより有効であることが示された。Osher and Belmaker, CNS Neurosci Ther. 2009;15(2):128-33; Turnbull et al., Arch Psychiatr Nurs. 2008;22(5):305-11。
「脂肪酸」は、約4〜30の炭素原子を含んだ枝分かれしていない脂肪鎖を有したカルボン酸である;殆んどの長鎖脂肪酸は10〜24の炭素を含んでいる。脂肪酸は、飽和でも不飽和でもあり得る。飽和脂肪酸は、鎖に沿って二重結合又は他の官能基を含んでいない。不飽和脂肪酸は、鎖に沿って、1つ又は2つ以上のアルケニル官能基、即ち二重結合を含んでいる。用語「ポリ不飽和脂肪酸」又は「PUFA」は、2つ以上の二重結合を含んだ脂肪酸を意味している。3つのクラスのPUFAs、即ち、オメガ−3 PUFAs、オメガ−6 PUFAs、及びオメガ−9 PUFAsが存在する。オメガ−3 PUFAsでは、第1の二重結合が、鎖の末端の炭素(オメガ炭素)から3炭素離れた位置に見出される。オメガ−6 PUFAsでは、第1の二重結合が、オメガ炭素から6炭素離れた位置に見出され、オメガ−9 PUFAsでは、第1の二重結合が、オメガ炭素から9炭素離れた位置にある。
CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH
ここで、Xは2〜6であり、Yは2〜6であり、メチレン又はポリメチレン中断ポリエンを含んでいる。代表的なポリ不飽和脂肪酸は、以下の構造を有している、リノール酸、γ−リノール、アラキドン酸、及びアドレン酸である:
リノール CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COOH
γ−リノール CH3(CH2)4(CH=CHCH2)3(CH2)3COOH
アラキドン CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2COOH
アドレン CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)4COOH
これらは、オメガ−6 PUFAsである。
CH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH
ここで、Xは2〜6であり、Yは2〜6であり、メチレン又はポリメチレン中断ポリエンを含んでいる。代表的なポリ不飽和脂肪酸は、以下の構造を有している、α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸である:
α−リノレン CH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH
エイコサテトラエン CH3CH2(CH=CHCH2)4(CH2)5COOH
エイコサペンタエン CH3CH2(CH=CHCH2)5(CH2)2COOH
ドコサヘキサエン CH3CH2(CH=CHCH2)6(CH2)2COOH
これらは、オメガ−3 PUFAsとして知られている。
CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOR 又は CH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOR
ここで、Rは、アルコール由来のアルキル基であり、このアルコールには、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、グリセロール、マニトール、及びソルビトールを含むがこれらに限定されないモノハイドリック及びポリハイドリックアルコールが含まれる。
CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOH
ここで、X及びYは、3〜11の奇数である。
脂肪酸並びにそのエステル及びアルコールは、魚油、亜麻仁油、大豆、菜種油、又は藻類などの天然資源からの精製により入手又は製造することもでき、微生物酵素合成と化学合成との組み合わせを用いて合成することもできる。一例として、脂肪酸メチルエステルは、精製された/可食のタイプの油のトリグリセリドの、メタノール及び均一系アルカリ触媒を用いたトランスエステル化によって製造され得る。
本発明は、ここで開示されるPUFA誘導体を用いて、AD及び脳卒中などの病原性Aβに関連した神経病を治療することを企図している。本発明は、ここで開示されるPUFA誘導体を用いて、病原性Aβに関連した神経病を予防することも企図している。特定のメカニズムに限定されるわけではないが、PKCεの選択的な活性化は、Aβの生成の付随した減少を伴ったTACE活性の増大をもたらすかもしれない。しかしながら、これは、繊維芽細胞などの非ニューロン細胞中で主に起こっているようである。PKCεの活性化は、更に、ADにおける病原性タウタンパク質の過剰リン酸化を減少させるかもしれない。PKCεの活性化は、更に、AD又はそれに引き続いた脳卒中において、シナプス生成を誘起するか又はアポトーシスを妨げるかもしれない。PKCεの活性化は、更に、GSK−3βの阻害を通じて、Aβを媒介とした神経毒から、ラットのニューロンを保護するかもしれない。PKCεアクティベータは、更に、AβのPKCα/εを減少させる効果を和らげて、Aβに誘起された変化を逆転又は妨害するかもしれない。他のあり得る作用メカニズムは、エンドセリン変換酵素などのAβ分解酵素の活性化である。実施例に示された実験の結果は、これが作用メカニズムかもしれないと示唆している。
PUFA誘導体は、血脳関門を通過することを可能にするであろうあらゆるルートによる投与のために有用な投薬単位で製造されてよい。原形質からのPUFAsは、脳中へと通過できることが実証されている。Rapoport et al., J. Lipid Res. 2001. 42: 678-685。代表的なルートには、経口、非経口、経粘膜、経鼻、吸入、又は経皮ルートが含まれる。非経口ルートには、静脈内、細動脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、髄腔内、及び頭蓋内投与が含まれる。
PUFA化合物は、AD又はAβに関連した他の神経病の患者を治療するために、この障害を治療するために用いられる他の薬剤と組み合わせて使用され得る。ADの治療のために米国で認可されている代表的な薬剤には、Aricepr(登録商標)(ドネペジル)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、Reminyl(登録商標)(ガランタミン)などのコリンステラーゼ阻害剤、及び、Namenda(登録商標)(メマンチン)などのNMDA受容体アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。他の潜在的な治療剤には、プロテアーゼ阻害剤(例えば、米国特許第5,863,902号及び5,872,101号参照);例えば、米国特許第7,011,901;6,495,540;6,610,734;6,632,812;6,713,476;及び6,737,420号に記載されているものなどのAβ生成の阻害剤;米国特許第6,303,567及び6,689,752号に記載されているAβ凝集のモジュレーター;並びに、米国特許第6,982,264;7,034,182;7,030,239に開示されているものなどのBACE阻害剤が含まれる。脳卒中の治療のために使用される代表的な薬剤には、アスピリン、組織プラスミノゲンアクティベータなどの抗血小板医薬、又は、他の凝血剤が含まれる。
本発明のPUFA誘導体を用いた治療の評価は、病気の症状又は代用の臨床指標の改善の評価によって為され得る。例えば、治療されたAD対象の記憶又は認知能力の改善は、病原性Aβの蓄積の低減が存在することを示唆するかもしれない。認知フェノタイプには、健忘症、失語症、失行症、及び失認症が含まれるが、これらには限定されない。精神医学的な症状には、人格変化、うつ、幻覚及び妄想が含まれるが、これらには限定されない。限定されない一例として、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, 4th Edition (DSM-IV-TR) (the American Psychiatric Associationにより発行)は、アルツハイマー型の認知症についての基準を含んでいる。
例1:脂肪酸メチルエステル、シクロプロパン化された脂肪酸メチルエステルの合成
シクロプロパン化された脂肪酸の合成。ポリ不飽和脂肪酸のメチルエステルは、クロロヨウ化メタン及びジエチル亜鉛を用いた改良シモンズ−スミス反応を用いてシクロプロパン化された(Tanaka et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 2003; 13: 1037-40; Furukawa et al., Tetrahedron. 1967; 53-58; Denmark et al., J. Org. Chem. 1991; 56: 6974-81)。全ての装置が60℃で1時間に亘ってベークされ、乾燥窒素を含んだ炎を用いて乾燥された。スターラーと温度計とを備えた100mlの3口丸底フラスコは、氷−ドライアイス混合物で包囲され、25mlのジクロロメタン中の1.25g(4.24mmol)リノール酸メチルエステル又はドコサヘキサエン酸メチルエステルで満たされ、N2でバブリングされた。ヘキサン中のジエチル亜鉛の1M溶液(51ml、54.94mmol)が、24インチ20ゲージの注射針を用いて嫌気的に加えられ、−5℃に冷却された。定常的に攪拌しながら、ジヨウ化メタン(8.2ml、101.88mmol)又は塩化ヨウ化メタン(ClCH2I)が、1秒に1滴の割合で滴下された。滴下速度は、反応混合物を2℃未満に保持するために、必要に応じて減らされた。反応混合物は、反応の途中で濁り、不溶性の白色亜鉛生成物が遊離された。フラスコは密封され、混合物は1時間反応させられ、その後、2時間かけて次第に室温へと戻された。
プロテインキナーゼCアッセイ。組み換えPKC(1ngのアルファ又はイプシロンアイソフォーム)は、10μMのヒストン、5mMのCaCl2、1.2μg/μlのホスファチジル−L−セリン、0.18μg/μlの1,2−ジオクタノイル−sn−グリセロール(DAG)、10mMのMgCl2、20mMのHEPES(pH7.4)、0.8mMのEDTA、4mMのEGTA、4%のグリセロール、8μg/mlのアプロチニン、8μg/mlのロイペプチン、及び2mMのベンズアミジンの存在下、BR−101(DCP−LA)と混合された。
精製されたPKCεを用いたPKC測定は、試験された最小の濃度(10nM)において、化合物BR−101が、PKCεの2.75倍の活性化をもたらすことを示した(図2)。PKCαは、影響されなかった(データは示していない)。化合物BR−102は、活性化されていないPKCεに対して約1.75倍のPKCεの活性化を選択的にもたらした。PKCεの活性化におけるこれら化合物の低濃度での有効性は、それらが優れた治療候補であるだろうことを示唆している。
材料。培地は、K−D Medical(Columbia,MD)又はInvitorogen(Carlsbad,CA)から入手された。Aβ1−42は、Anaspec(San Jose,CA)から購入された。ポリ不飽和脂肪酸メチルエステルは、Cayman Chemicals,Ann Arbor,MIから入手された。他の薬品は、Sigma−Aldrich Chemical Co.(St.Louis,MO)から入手された。PKCアイソザイムは、Calbiochem(San Diego,CA)から入手された。精製PKCεは、Calbiochemから購入された。
それらのPKCアイソザイム特異性を決定するために、新規化合物は、精製されたPKCと共に5分間に亘って前保温され、PKC活性は、放射分析的に測定された。上記例2に示した通り、BR−101(DCP−LA)は、10nMにおいてPKCイプシロンの有効なアクティベータであったが、他のPKCアイソフォームに対しては、比較的小さな効果を有している(データは示していない)。より高い濃度のBR−101(DCP−LA)は、PKCδ(約1−100μM)を部分的に阻害し、PKCγ(50−100μM)を活性化した(データは示していない)。
細胞培養。細胞培養は、先に例3で記載したのと同様にして行われた。
PKCεの活性化のAβ生成への効果を測定するため、我々は、多量のAβを生成する、ヒトAPPSwe/PS1Dでトランスフェクトされたマウスニューロ2a(N2a)神経芽細胞を用いた。Petanceska et al., J. Neurochem. 1996; 74: 1878-84。これら細胞を24時間に亘って種々の濃度のPKCアクティベータ:ブリオスタチン、BR−101(DCP−LA)、及びBR−111(DHA−CP6)と共に培養すると、細胞内(図7a)及び分泌(図7b)Aβの双方のレベルが大幅に減少した。ジアシルグリセロール結合差異とへの結合によりPKCを活性化するブリオスタチンでは、阻害は二相性であり、20nM以上の濃度では、正味の効果をもたらさなかった。これは、このクラスのPKCアクティベータの、高濃度で使用された場合にPKCを下方制御するという能力によって説明されるかもしれない。対照的に、PKCのホスファチジルセリンサイトに結合するBR−101(DCP−LA)及びBR−111(DHA−CP6)は、10〜100μMの濃度まで単調に増大する阻害を示し、より高い濃度でも下方制御の徴候を示さなかった。
TACEアッセイ。TACEは、5μlの細胞ホモジェネート、3μlのバッファ(50mMのTris−HCl7.4+25mMのNaCl+4%のグリセロール)、及び1μlの100μM TACE基質IV(Aβz−LAQAVRSSSR−DPa)(Calbiochem)を、1.5mlのポリプロピレン遠心機チューブ中で、37゜で20分間に亘って保温することによって測定された(Jin et al., Anal. Biochem. 2002; 302: 269-75)。反応は、4℃まで冷却することによって停止された。サンプルは、1mlに希釈され、蛍光(ex=320nm,em=420nm)が、Spex Fluorolog 2 分光蛍光計で素早く測定された。
以前の研究者は、フォルボール12−ミリステート13−アセテートなどのPKCアクティベータは、sAPPαの増大及びAβの減少に関連したTACE活性の大きな増大をもたらし、TACEとBACE1とがAPP基質の利用可能性について競合していること、及び、PKCアクティベータがこの競合をTACEに有利にシフトさせることを示唆していることを報告した。Buxbaum et al., J. Biol. Chem. 1998; 273: 27765-67; Etcheberrigaray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006: 103:8215-20。しかしながら、これらの初期研究の多くは、繊維芽細胞及び他の非ニューロン細胞のタイプで行われたものであり、これら細胞のタイプは、PKCアクティベータに対して、ニューロンとは異なった応答をするようである。例えば、Etcheberrigarayらは、10pM〜100pMのブリオスタチンによるヒト繊維芽細胞におけるPKCの活性化がα−セクレターゼ活性の初期速度を、それぞれ16倍及び132倍に増大させることを見出した(Etcheberrigaray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006)。しかしながら、ヒトSH−SY5Y神経芽細胞、N2aマウス神経芽細胞(図9a)、及びラット海馬由来の第1ニューロン(図9b及びc)中では、PKCアクティベータであるブリオスタチン、BR−101(DCP−LA)及び/又はBR−111(DHA−CP6)は、TACE活性の小さな増大しかもらさなかった。このことは、PKCアクティベータによるニューロン中のAβレベルの如何なる低減も、TACEの活性化以外の他のメカニズムを原因としているに違いないことを示唆している。
ECEアッセイ。SH−S757神経芽細胞が、ブリオスタチン(0.27nM)、BR−101(DCP−LA)(1μM)、及びBR−111(DHA−CP6)(1μM)と共に培養された。エンドセリン変換酵素(ECE)が、Johnson and Ahn, Anal. Biochem. 2000; 286: 112-118の方法を用いて、蛍光分析的に測定された。細胞ホモジェネート(20μl)のサンプルが、50mMのMES−KOH、pH6.0、0.01%のC12E10(ポリオキシエチレン−10−ラウリルエーテル)、及び15μMのMcaBK2(7−メトキシクマリン−4−アセチル[Ala7−(2,4−ジニトロフェニル)Lys9]−ブラジキニン トリフルオロ酢酸塩)(Sigma−Aldrich)中で培養された。37℃で60分後、トリフルオロ酢酸を0.5%まで加えることにより、反応がクエンチされた。サンプルが水で1.4mlまで希釈され、ex=334nm、em=398nmにおいて、蛍光が測定された。
Aβは、in vivoにおいて、インスリン分解酵素(インスリシン)、ネプリシン、及びECEを含む多数の酵素によって分解され得る。PKCεの過剰発現はECEを活性化することが報告されている(Choi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103: 8215-20)ため、我々は、PKCアクティベータのECEへの効果を調べた。ブリオスタチン、BR−101(DCP−LA)及びBR−111(DHA−CP6)は、全て、ECE活性の持続的な増大をもたらした(図10)。ECEはジアセチルグリセロール結合C1ドメインを有さないため、このことは、ブリオスタチンによる活性化が、ECEの直接的な活性化によるものではなく、ECE又はECEを活性化する中間体のPKCによるリン酸化に起因していたに違いないことを示唆している。この結果は、PKCアクティベータによるECEの間接的な活性化が、患者におけるAβのレベルを低減させる有用な手段となり得ることも示唆している。
Claims (51)
- プロテインキナーゼCのイプシロンアイソフォームを活性化する方法であって、前記プロテインキナーゼCの前記イプシロンアイソフォームを、少なくとも1つの二重結合がシクロプロパン環/基によって置換されたcis−ポリ不飽和脂肪酸エステル又はcis−ポリ不飽和脂肪アルコールである有効量の化合物に接触させることを含んだ方法。
- 全ての前記二重結合がシクロプロパン環/基によって置換されている請求項1に記載の方法。
- 前記脂肪酸は、CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH 又は CH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOHの構造を有しており、Xは2〜6であり、Yは2〜6である請求項1に記載の方法。
- 前記ポリ不飽和脂肪酸は、アラキドン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、γ−リノール酸、α−リノレン酸、エイコサテトラエン酸、アドレン酸、又はこれらの誘導体である請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、シクロプロパン化されたcis−ポリ不飽和脂肪酸エステルである請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、シクロプロパン化されたドコサヘキサエン酸メチルエステル(BR−111)、エイコサペンタエン酸メチルエステル(BR−114)、又は、シクロプロパン化されたアラキドン酸メチルエステル(BR−115)である請求項5に記載の方法。
- 前記エステルは脂肪酸アルコールエステルである請求項5に記載の方法。
- 前記アルコールは脂肪族アルコールである請求項7に記載の方法。
- 前記脂肪族アルコールはグリセロールである請求項8に記載の方法。
- 前記化合物は、シクロプロパン化されたcis−ポリ不飽和脂肪アルコールである請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、リノレイックアルコールジシクロプロパン(BR−105)又はリノレニルアルコールトリシクロプロパン(BR−104)である請求項10に記載の方法。
- 前記化合物の濃度は、約5nM〜約10μMの範囲内にある請求項1に記載の方法。
- プロテインキナーゼCのイプシロンアイソフォームを活性化する方法であって、前記プロテインキナーゼCの前記イプシロンアイソフォームを、二重結合がシクロプロパン環/基によって置換された、cis−モノ不飽和脂肪酸、cis−モノ不飽和脂肪酸エステル、又はcis−モノ不飽和脂肪アルコールである有効量の化合物に接触させることを含んだ方法。
- 前記脂肪酸は、CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOHの構造を有しており、X及びYは3〜11の奇数である請求項13に記載の方法。
- 前記cis−モノ不飽和脂肪酸又は脂肪アルコールは、オレイン酸、エライジン酸、エライジックアルコール、オレイルアルコール、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ベルノリン酸、及び、1−モノリノレイル rac−グリセロールである請求項14に記載の方法。
- 前記化合物は、エライジックアルコールシクロプロパン(BR−106)、エライジン酸シクロプロパン(BR−107)、オレイルアルコールシクロプロパン(BR−108)、又は、ベルノリン酸メチルエステルシクロプロパン(BR−109)である請求項15に記載の方法。
- 前記化合物の濃度は、約5nM〜約10μMの範囲内にある請求項13に記載の方法。
- プロテインキナーゼCのイプシロンアイソフォームを選択的に活性化する方法であって、前記プロテインキナーゼCの前記イプシロンアイソフォームを、少なくとも1つの二重結合がエポキシ基によって置換されたcis−ポリ不飽和脂肪酸又はその誘導体である有効量の化合物に接触させることを含んだ方法。
- 全ての前記二重結合が前記エポキシ基によって置換されている請求項18に記載の方法。
- 前記脂肪酸は、CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH 又は CH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOHの構造を有しており、Xは2〜6であり、Yは2〜6である請求項18に記載の方法。
- 前記ポリ不飽和脂肪酸は、アラキドン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、リノレン酸、又はこれらの誘導体である請求項18に記載の方法。
- 前記化合物は、エポキシ化されたcis−ポリ不飽和脂肪酸エステルである請求項18に記載の方法。
- 前記エステルは脂肪酸アルコールエステルである請求項22に記載の方法。
- 前記アルコールは脂肪族アルコールである請求項23に記載の方法。
- 前記脂肪族アルコールはグリセロールである請求項24に記載の方法。
- 前記化合物は、エポキシ化されたcis−ポリ不飽和脂肪アルコールである請求項18に記載の方法。
- 前記化合物は、エポキシ化されたドコサヘキサエン酸メチルエステルである請求項22に記載の方法。
- 前記化合物の濃度は、約5nM〜約10μMの範囲内にある請求項18に記載の方法。
- 前記化合物は、前記イプシロンアイソフォームのプロテインキナーゼCを、アルファアイソフォームのプロテインキナーゼCに対して又は前記イプシロンアイソフォームのプロテインキナーゼCが前記化合物に接触していない場合と比較して、少なくとも2倍活性化する請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、前記イプシロンアイソフォームのプロテインキナーゼCを、アルファアイソフォームのプロテインキナーゼCに対して又は前記イプシロンアイソフォームのプロテインキナーゼCが前記化合物に接触していない場合と比較して、少なくとも2倍活性化する請求項13に記載の方法。
- 前記化合物は、前記イプシロンアイソフォームのプロテインキナーゼCを、アルファアイソフォームのプロテインキナーゼCに対して又は前記イプシロンアイソフォームのプロテインキナーゼCが前記化合物に接触していない場合と比較して、少なくとも2倍活性化する請求項18に記載の方法。
- 必要としている対象の神経変性を減少させる方法であって、それを必要としている対象に、神経変性を減少させるために有効な量の、少なくとも1つの二重結合がシクロプロパン環/基によって置換されたcis−ポリ不飽和脂肪酸エステル又はcis−ポリ不飽和脂肪アルコールである化合物を投与することを含んだ方法。
- 全ての前記二重結合がシクロプロパン環/基によって置換されている請求項32に記載の方法。
- 前記脂肪酸は、CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH 又は CH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOHの構造を有しており、Xは2〜6であり、Yは2〜6である請求項32に記載の方法。
- 前記ポリ不飽和脂肪酸は、アラキドン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、γ−リノール酸、α−リノレン酸、エイコサテトラエン酸、アドレン酸、又はこれらの誘導体である請求項32に記載の方法。
- 前記化合物は、シクロプロパン化されたcis−ポリ不飽和脂肪酸エステルである請求項23に記載の方法。
- 前記化合物は、シクロプロパン化されたドコサヘキサエン酸メチルエステル(BR−111)、エイコサペンタエン酸メチルエステル(BR−114)、又は、シクロプロパン化されたアラキドン酸メチルエステル(BR−115)である請求項36に記載の方法。
- 前記化合物は、シクロプロパン化されたcis−ポリ不飽和脂肪アルコールである請求項32に記載の方法。
- 前記化合物は、リノレイックアルコールジシクロプロパン(BR−105)又はリノレニルアルコールトリシクロプロパン(BR−104)である請求項38に記載の方法。
- 必要としている対象の神経変性を減少させる方法であって、それを必要としている対象に、神経変性を減少させるために有効な量の、二重結合がシクロプロパン環/基によって置換された、cis−モノ不飽和脂肪酸、cis−モノ不飽和脂肪酸エステル、又はcis−モノ不飽和脂肪アルコールである化合物を投与することを含んだ方法。
- 前記脂肪酸は、CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOHの構造を有しており、X及びYは3〜11の奇数である請求項40に記載の方法。
- 前記cis−モノ不飽和脂肪酸又は脂肪アルコールは、オレイン酸、エライジン酸、エライジックアルコール、オレイルアルコール、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ベルノリン酸、及び、1−モノリノレイル rac−グリセロールである請求項40に記載の方法。
- 前記化合物は、エライジックアルコールシクロプロパン(BR−106)、エライジン酸シクロプロパン(BR−107)、オレイルアルコールシクロプロパン(BR−108)、又は、ベルノリン酸メチルエステルシクロプロパン(BR−109)である請求項40に記載の方法。
- 必要としている対象の神経変性を減少させる方法であって、それを必要としている対象に、神経変性を減少させるために有効な量の、少なくとも1つの二重結合がエポキシ基によって置換されたcis−ポリ不飽和脂肪酸又はその誘導体である化合物を投与することを含んだ方法。
- 全ての前記二重結合が前記エポキシ基によって置換されている請求項44に記載の方法。
- 前記脂肪酸は、CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH 又は CH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOHの構造を有しており、Xは2〜6であり、Yは2〜6である請求項44に記載の方法。
- 前記ポリ不飽和脂肪酸は、アラキドン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、リノレン酸、又はこれらの誘導体である請求項44に記載の方法。
- 前記化合物は、エポキシ化されたcis−ポリ不飽和脂肪酸エステルである請求項44に記載の方法。
- 前記化合物は、エポキシ化されたcis−ポリ不飽和脂肪アルコールである請求項44に記載の方法。
- 前記化合物は、エポキシ化されたドコサヘキサエン酸メチルエステルである請求項48に記載の方法。
- シクロプロパン化されたドコサヘキサエン酸メチルエステル(BR−111)、エイコサペンタエン酸メチルエステル(BR−114)、シクロプロパン化されたアラキドン酸メチルエステル(BR−115)、リノレイックアルコールジシクロプロパン(BR−105)、リノレニルアルコールトリシクロプロパン(BR−104)、エライジックアルコールシクロプロパン(BR−106)、エライジン酸シクロプロパン(BR−107)、オレイルアルコールシクロプロパン(BR−108)、若しくは、ベルノリン酸メチルエステルシクロプロパン(BR−109)、又は、これらの組み合わせと、
薬学的に許容されるキャリアと
を含有した組成物。
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