JP2013520652A - プロテインキナーゼcイプシロン(pkc−イプシロン)タンパク質レベルの、アルツハイマー病に特異的な変化 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
この研究集団において、本発明者らは、PKC−εが、散発性と家族性の両方の症例において機能不全であり、AD病理学的なシグナル伝達の特徴であることを試験するため、ADの6つの散発性(後期発症型、家族歴なし)および4つの家族性の(早期発症型)症例を含めた。10のAD細胞株、11の年齢AC細胞株および10の非AD認知症線維芽細胞の免疫ブロット分析により、AD試料におけるPKC−εレベルは、ACと比較して約40%低いことが明らかになった(図1)。PKC−εとβ−チューブリンとの平均の正規化比は、AC症例(n=11)において0.857±0.036(SEM)であり、非AD認知症(n=10)において1.040±0.288であり、AD細胞(n=10)において0.501±0.021であった。PKC−εレベルは、AC症例と比較して、AD線維芽細胞(p<O.0001)において有意に低かった。ACの11の症例(0.6213±0.040)に対する平均のPKC−ε基本レベルは、すべてのACの中で最低であった(図1B)。しかし、ACの11のPKC−ε基本レベルはまた、すべてのAD症例と別々に比較した場合、統計学的に有意であった(P=0.0162)。
以前に記載した方法により合成したオリゴマーAβは、100kDaを超えるサイズの分子量を有する高分子量オリゴマーを生産した(図4A)。これらオリゴマーは、極めて有毒であり、AD脳内で発見されたものと類似であることが報告された(Nouguchiら、2009年)。ADの病態生理学的関連性を確証するため、外部からの毒素性オリゴマーAβ1−42を正常な線維芽細胞(AC)に添加し、PKC−ε発現レベルに対する衝撃を基本的状態で評価した。オリゴマーAβでの処理後、PKC−εレベルは、AC症例において低下したことがわかったが、AD症例は統計的差を示さなかった。5つの異なるACおよびAD患者の3つの独立した実験の中間値の平均を、オリゴマーAβ処理に続いて算出し、未治療の細胞と比較した。未治療のACおよびAD細胞は、これらの中で約40%の差を示したが、治療したACおよびAD細胞は、PKC−εの発現において差を実証しないか、またはAD症例についてはAβ治療後により高いこともあった。
8−(2((2−ペンチルシクロプロピル)メチル)シクロプロピル)オクタン酸(DCP−LA);
メチル3−(2−((2−((2−((2−((2−((2−エチルシクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)−シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)プロパノエート
メチル3−(2−((2−((2−((2−((2−((2−エチルシクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)−シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)プロパノエート(DHA−CP6メチルエステル)
メチル4−(2−((2−((2−((2−((2−エチルシクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)−メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)ブタノエート
メチル4−(2−((2−((2−((2−((2−エチルシクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)−メチル)シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)ブタノエート(EPA−CP5メチルエステル)
メチル4−(2−((2−((2−((2−ペンチルシクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)−シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)ブタノエート
メチル4−(2−((2−((2−((2−ペンチルシクロプロピル)メチル)シクロプロピル)メチル)−シクロプロピル)メチル)シクロプロピル)ブタノエート(AA−CP4メチルエステル)
本発明の方法において、個体または患者から採取する細胞は、任意の生細胞であってよい。好ましくは、これらの細胞は皮膚線維芽細胞であるが、任意の他の末梢組織細胞(すなわち中枢神経系の外側)も、このような細胞が入手または処理するのにより便利である場合には、本発明の試験において使用することができる。他の適切な細胞として、これらに限らないが、血液細胞、例えば、赤血球およびリンパ球など、口腔粘膜細胞、神経細胞、例えば、嗅覚神経細胞など、脳脊髄液、尿および任意の他の末梢細胞の種類が挙げられる。加えて、比較目的のために使用される細胞は、必ずしも健常な提供者からものでなくてもよい。
PKCεは、Aβ産生を最も効果的に抑制するアイソザイムである。Racciら、Mol.Psychiatry.2003年;8巻:209〜216頁;およびZhuら、Biochem.Biophys.Res.Commun.2001年;285巻:997〜1006頁。したがって、アイソフォームに特異的なPKCアクチベーターが有望な抗アルツハイマー薬物として極めて望ましい。特異的アクチベーターは、あまり特異性を示さないブリオスタチンなどの化合物が好ましい。なぜなら、PKCδまたはβの非特異的活性化は、望ましくない副作用を生じる可能性があるからである。
一部のPUFA、例えばアラキドン酸(図6を参照)などは、PKCの天然のアクチベーターとして長年の間知られてきた。ドコサヘキサエン酸(DHA)もまた、PKCの既知のアクチベーターであり、ADに関係する、脳を詰まらせるプラークおよびもつれを伴うAβおよびタウタンパク質の蓄積を遅延させることが最近示されている。Sahlinら、Eur J Neurosci.2007年;26巻(4):882〜9頁。
増大する数の研究が、オメガ−3PUFAは、他の気分障害疾患、例えば臨床的うつ病、双極性障害、人格障害、統合失調症、および注意欠陥障害などに対して有利となり得ることを示唆した。Rossら、Lipids Health Dis.2007年;18巻;6:21。オメガ−3脂肪酸、特にドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸、およびオメガ−3とオメガ−6脂肪酸との健常なバランスを、うつ病の危険性が低くなることと結びつける多くの証拠が存在する。Loganら、Lipids Health Dis.2004年;3巻:25。オメガ−3脂肪酸のレベルは、ある程度まで低く、オメガ−6とオメガ−3脂肪酸との比は、うつ病で入院した患者の臨床研究で特に高かったことが判明した。最近の研究では、大うつ病性障害を有する患者の眼窩前頭皮質において、ドコサヘキサエン酸の選択的欠損が存在したことを実証された。McNamaraら、Biol Psychiatry.2007年;62巻(1):17〜24頁。いくつかの研究はまた、双極性障害を有する対象が、より低いレベルのオメガ−3脂肪酸を有することを示した。いくつかの最近の研究において、オメガ−3脂肪酸は、双極性うつ病を有する成人と小児の両方において、うつ病に対してプラシーボより効果的であることを示した。OsherおよびBelmaker、CNS Neurosci Ther.2009年;15巻(2):128〜33頁;Turnbullら、Arch Psychiatr Nurs.2008年;22巻(5):305〜11頁。
CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH
式中、Xは、2〜6であり、Yは、2〜6であり、メチレンまたはポリメチレンで遮断されたポリエンを含む。例示的多価不飽和脂肪酸として、以下の構造を有するリノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、およびアドレン酸が挙げられる:
リノール酸 CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2CH2)6COOH
γ−リノレン酸 CH3(CH2)4(CH=CHCH2)3(CH2)3COOH
アラキドン酸 CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2COOH
アドレン酸 CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)4COOH
これらは、オメガ−6PUFAである。
CH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOH
式中、Xは、2〜6であり、Yは、2〜6であり、メチレンまたはポリメチレンで遮断されたポリエンを含む。例示的多価不飽和脂肪酸として、以下の構造を有するα−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸が挙げられる:
α−リノレン酸 CH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH
エイコサテトラエン酸 CH3CH2(CH=CHCH2)4(CH2)5COOH
エイコサペンタエン酸 CH3CH2(CH=CHCH2)5(CH2)2COOH
ドコサヘキサエン酸 CH3CH2(CH=CHCH2)6(CH2)2COOH
これらは、オメガ−3PUFAとして知られている。
CH3(CH2)4(CH=CHCH2)x(CH2)yCOORまたはCH3CH2(CH=CHCH2)x(CH2)yCOOR
式中、Rは、例えば、一価アルコールおよび多価アルコールなどのアルコール、例えば、これらだけには限らないがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、グリセロール、マンニトール、およびソルビトールなどを含めたものからのアルキル基である。
CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOH
式中、XおよびYは、3〜11の奇数である。
式中、Rは、Hまたはアルキルエステルである。特定の実施形態では、RはCH3である。
脂肪酸、ならびにそのエステルおよびアルコールは、天然の供給源、例えば、魚油、アマニ油、ダイズ、アブラナ油、もしくは藻などからの精製により得るもしくは生成することができ、または微生物酵素の合成と化学合成の組合せを使用して合成することもできる。一例として、脂肪酸メチルエステルは、メタノールおよび同種のアルカリ触媒を使用して、精製油/食用タイプの油のトリグリセリドのエステル交換により生成することができる。
本発明は、本明細書中に開示されているPUFA誘導体を使用した、病原性のAβに伴う神経系疾患、例えばADおよび脳卒中などの治療を想定している。本発明はまた、本明細書中に開示されているPUFA誘導体を使用した、病原性のAβに伴う神経系疾患の予防を想定している。任意の特定の機序に限定されることなく、PKCεの選択的活性化は、結果としてTACEの活性化の増加を生じることができ、同時にAβの産生を低下させる。しかし、これは主に非神経細胞、例えば線維芽細胞などに生じているようである。PKCεの活性化はまた、ADにおける病原性タウタンパク質の過リン酸化を減少させることもできる。PKCεの活性化はまた、シナプス形成を誘発し、またはADにおけるまたは脳卒中後のアポトーシスを防止することもできる。PKCεの活性化はまた、GSΚ−3βの阻害を介して、Aβ−媒介性神経毒性からラット神経細胞を保護することもできる。PKCεアクチベーターはまた、PKCα/εの下方制御に対するAβの作用に反作用することもでき、これによって、Aβ誘発性変化を逆行させるまたは防止することもできる。別の可能な作用機構は、Aβ−分解酵素、例えばエンドセリン変換酵素などの活性化である。実施例で提示された実験結果は、これが作用機構となり得ることを示唆している。
PUFA誘導体は、これらが血液−脳バリアを通過することを可能にする任意の経路による投与に有用な用量単位で生産することができる。血漿のPUFAは、脳を通過することができることが実証されている。Rapoportら、J.LipidRes.2001年.42巻:678〜685頁。例示的経路として、経口、非経口、経粘膜、鼻腔内、吸入、または経皮経路が挙げられる。非経口の経路として、静脈内、細動脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、側脳室内、くも膜下腔内、および脳内の投与が挙げられる。
PUFA化合物は、ADまたはAβに関連する他の神経学的障害を有する患者を治療するために、障害を治療するために同様に使用される他の薬物と併用して使用することができる。ADの治療に対して米国で認可された、例示的、非限定的な薬理作用のある物質として、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばAricept(登録商標)(ドネペジル)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、Reminyl(登録商標)(ガランタミン)など、およびNMDA受容体アンタゴニスト、例えばNamenda(登録商標)(メマンチン)などが挙げられる。他の有望な治療薬として、プロテアーゼ阻害剤(例えば、米国特許第5,863,902号;第5,872,101号を参照);Aβ産生阻害剤、例えば米国特許第7,011,901号;第6,495,540号;第6,610,734号;第6,632,812号;第6,713,476号;および第6,737,420号に記載のものなど;Aβ凝集モジュレーター、第6,303,567号;第6,689,752号に記載のものなど;ならびにBACE阻害剤、例えば米国特許第第6,982,264号;第7,034,182号;第7,030,239号に開示ものなどが挙げられる。脳卒中の治療のために使用される例示的薬物として、アスピリン、抗血小板薬剤、例えば組織プラスミノゲンアクチベーターまたは他の抗凝血剤などが挙げられる。
本発明のPUFA誘導体を用いた治療の評価は、疾患の症状または臨床代理マーカーにおける評価の改善により行うことができる。例えば、治療したAD対象における記憶または認知スキルの改善は、病原性のAβ蓄積が減少していることを示唆し得る。認知表現型の例として、これらに限らないが、健忘、失語症、失行症および認知不能症が挙げられる。精神医学的症状の例として、これらに限らないが、人格変化、うつ病、幻覚および妄想が挙げられる。1つの非限定的な例として、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders、第4版(DSM−IV−TR)(American Psychiatric Associationより出版)は、アルツハイマータイプの認知症に対する基準を含有する。
アルツハイマー病患者(AD)、非AD認知症(ハンチントン病、パーキンソン病および前頭側頭認知症)患者、および年齢をマッチさせた対照(AC)症例のヒト皮膚線維芽細胞を、Coriell Institute of Medical Research(Camden、NJ)から入手した。線維芽細胞は、10%FBSを補充した低グルコース(Invitrogen、USA)を含むDMEM中で維持し、培養して実験前に100%コンフルエンスにした。異なる10例のAD患者(4つの家族性タイプおよび6つの散発性;これらの中で、10例のうち9例は、病理解剖で確認した)、11例のACおよび8例のハンチントン病、1例のパーキンソン病および1例の前頭側頭型認知症が研究(表:1)に対して検討された。AD症例の平均年齢は69.6±13.01(SD)才であり、AC症例の平均年齢は63.364±7.65(SD)才であり、非AD認知症症例の平均年齢は56.44±9.7(SD)才であった。
プロテインキナーゼCアッセイ。組換えPKC(1ngのアルファまたはイプシロンアイソフォーム)を、10マイクロモルのヒストン、5mM CaCl2、1.2μg/μlのホスファチジル−L−セリン、0.18μg/μlの1,2ジオクタノイル−sn−グリセロール(DAG)、10mM MgCl2、20mM HEPES(pH7.4)、0.8mM EDTA、4mM EGTA、4%グリセロール、8μg/mlのアプロチニン、8μg/mlのロイペプチン、および2mM ベンズアミジンの存在下、BR−101(DCP−LA)と混合した。0.5マイクロCi[γ32P]ATPを添加した。このインキュベーション混合物を、総量10マイクロリットルで、37度で15分間インキュベートした。1×2cmのセルロースホスフェート紙片(Whatman P81)の上にこの反応混合物をスポットすることによって、この反応を中止し、即時に0.5%H3PO4中で2回、1時間に渡り洗浄した。このセルロースホスフェートの紙片をシンチレーションカウンターでカウントした。一部の実験では、ホスファチジルセリン、ジアシルグリセロール、および/またはカルシウムを取り除いた。
精製されたPKCεを使用したPKC測定は、試験した最低の濃度(10nM)において、化合物BR−101は、2.75倍のPKCεの活性化を生じたことを示した。PKCαは、影響を受けなかった(データは示されていない)。化合物BR−102はまた、活性化されていないPKCεのおよそ1.75倍までPKCεの活性化を選択的に誘発した。低濃度でPKCεを活性化するこれら化合物の有効性は、これらが優れた治療的候補となることを示唆している。
材料。培地はK−D Medical(Columbia、MD)またはInvitrogen(Carlsbad、CA)から得た。Aβ1−42はAnaspec(San Jose、CA)から購入した。多価不飽和脂肪酸メチルエステルはCayman Chemicals、Ann Arbor、MIから入手した。他の化学薬品はSigma−Aldrich ChemicalCo.(St.Louis、MO)から入手した。PKCアイソザイムは、Calbiochem(San Diego、CA)から入手した。精製されたPKCεはCalbiochemから購入した。
これらのPKCアイソザイム特異性を判定するため、新しい化合物を精製されたPKCと共に5分間プレインキュベートし、PKC活性を放射分析により測定した。上の例2に対して示されているように、BR−101(DCP−LA)は、10μΜでPKCの効果的なアクチベーターであるが、他のPKCアイソフォームに対する作用は比較的低かった(データは示されていない)。より高い濃度では、BR−101(DCP−LA)は、PKCδ(およそ1〜100μΜ)を部分的に阻害し、PKCγ(50〜100μΜ)を活性化した(データは示されていない)。
細胞培養。例3に対して上で記載されているように細胞培養を実施した。
Aβ産生に対するPKCε活性化の効果を測定するため、本発明者らは、多量のAβを産生する、ヒトAPPS we/PSIDを形質移入したマウスneuro2a(N2a)神経芽細胞腫細胞を使用した。Petanceskaら、JNeurochem.1996年;74巻:1878〜84頁。様々な濃度のPKCアクチベーター、ブリオスタチン、BR−101(DCP−LA)およびBR−111(DHA−CP6)との、これらの細胞の24時間のインキュベーションは、細胞内と分泌されたAβの両方のレベルを著しく減少させた。ジアシルグリセロール結合部位への結合によりPKCを活性化するブリオスタチンを用いた場合、阻害は二相性であり、20nM以上の濃度では正味の影響はない。これは、このクラスのPKCアクチベーターが高濃度で使用された場合の、PKCを下方制御するその能力から説明することができる。対照的に、PKCのホスファチジルセリン部位に結合するBR−101(DCP−LA)およびBR−111(DHA−CP6)は、10〜100μΜまでの濃度で阻害を単調に増加させ、より高い濃度では下方制御の証拠がないことを示した。
TACEアッセイ。5μlの細胞ホモジネート、3μlの緩衝液(50mM TRIS−HCl 7.4プラス25mM NaClプラス4%グリセロール)、および1μlの100μΜ TACE基質IV(Aβz−LAQAVRSSSR−DPa)(Calbiochem)を1.5mlポリプロピレン遠心管内で、37°で20分間インキュベートすることによりTACEを測定した(Jinら、Anal.Biochem.2002年;302巻:269〜75頁)。4℃まで冷却することにより、この反応を停止した。試料を1mlに希釈し、Spex Fluorolog 2蛍光分光計内で蛍光を素早く測定した(ex=320nm、em=420nm)。
以前の研究者らは、ホルボール12−ミリスチン酸エステル13−アセテートなどのPKCアクチベーターは、sAPPαの増加およびAβの低下と相関するTACE活性において大きな増加を生じ、これはAPP基質の利用可能性に対してTACEおよびBACE1が競合していることを示唆し、PKCアクチベーターは、この競合をTACE優位へとシフトさせることを報告した。Buxbaumら、J.Biol.Chem.1998年;273巻:27765〜67頁;Etcheberrigarayら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2006年:103巻:8215−20頁。しかし、これら以前の研究の多くは、線維芽細胞および他の非神経細胞型において行われ、これら細胞は、PKCアクチベーターに対して神経細胞とは異なる反応をするようである。例えば、Etcheberrigarayらは、10pM〜100pMブリオスタチンによるヒト線維芽細胞におけるPKCの活性化が、α−セクレターゼ活性の初期速度をそれぞれ16倍および132倍増加させたことを発見した(Etcheberrigarayら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2006年)。しかし、ヒトSH−SY5Yニューロブラストーマ細胞、N2aマウス神経芽細胞腫細胞、およびラット海馬の初代神経細胞において、PKCアクチベーターであるブリオスタチン、BR−101(DCP−LA)および/またはBR−111(DHA−CP6)は、TACE活性においてわずかな増加しか起こさなかった。これは、PKCアクチベーターによる神経細胞のAβレベルの減少が、TACEの活性化以外のいくつかの他の機構により引き起こされているに違いないことを示唆している。
ECEアッセイ。SH−S757ニューロブラストーマ細胞を、ブリオスタチン(0.27nM)、BR−101(DCP−LA)(1μΜ)、およびBR−111(DHA−CP6)(1μΜ)と共にインキュベートした。エンドセリン−変換酵素(ECE)を、JohnsonおよびAhn、Anal.Biochem.2000年;286巻:112〜118頁の方法を使用して蛍光分析により測定した。細胞ホモジネート試料(20μl)を、50mM MES−KOH、pH6.0、0.01% C12E10(ポリオキシエチレン−10−ラウリルエーテル)、および15μΜ McaBK2(7−メトキシクマリン−4−アセチル[Ala7−(2,4−ジニトロフェニル)Lys9]−ブラジキニントリフルオロアセテート塩)(Sigma−Aldrich)内でインキュベートした。37℃で60分後、トリフルオロ酢酸を0.5%まで添加することによって、この反応をクエンチした。試料を水で1.4mlに希釈し、蛍光を、ex=334nm、em=398nmで測定した。
Aβは、インスリン分解酵素(インスリジン)、ネプリライシン、およびECEを含めたいくつかの酵素で、インビボで分解することができる。PKCεの過剰発現は、ECEを活性化することが報告されているので(Choiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2006年;103巻:8215〜20頁)、本発明者らは、ECEに対するPKCアクチベーターの効果を試験した。ブリオスタチン、BR−101(DCP−LA)、およびBR−111(DHA−CP6)はすべて、ECE活性の持続的増加を生じた。ECEは、ジアシルグリセロール結合CIドメインを有さないので、これは、ブリオスタチンによる活性化は、ECEの直接的活性化によるものではなく、PKCによる、ECEまたはいくつかのECE活性化中間体のリン酸化から生じるものに違いないことを示唆している。この結果はまた、PKCアクチベーターによる間接的活性化ECEは、患者におけるAβのレベルを減少させる有用な手段となり得ることを示唆している。
Claims (55)
- ヒト対象においてアルツハイマー病を診断する方法であって、
a)前記ヒト対象のPKCイプシロンレベルを判定するステップと、
b)前記ヒト対象のPKCイプシロンレベルを、対照対象のPKCイプシロンレベルと比較するステップと
を含み、前記ヒト対象のPKCイプシロンレベルが、前記対照対象のPKCイプシロンレベルより低い場合、前記方法は、前記ヒト対象におけるアルツハイマー病を示す方法。 - 前記PKCイプシロンレベルが、1以上の細胞において測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、PKCイプシロンタンパク質レベルまたはPKCイプシロン活性レベルである、請求項1に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、RT−PCRにより測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記対照対象が、アルツハイマー病を有さない、請求項1に記載の方法。
- 前記判定するステップ(a)が、インビトロで行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、線維芽細胞、口腔粘膜細胞、神経細胞、または血液細胞である、請求項2に記載の方法。
- 前記判定するステップ(a)が、放射免疫アッセイ、ウエスタンブロットアッセイ、免疫蛍光アッセイ、酵素免疫アッセイ、免疫沈降法、化学発光アッセイ、免疫組織化学的アッセイ、ドットブロットアッセイおよびスロットブロットアッセイからなる群から選択される方法を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト対象の前記PKCイプシロンレベルが、前記対照対象のPKCイプシロンレベル以上である場合、前記ヒト対象においてアルツハイマー病が存在しないことが示される、請求項1に記載の方法。
- ヒト対象においてアルツハイマー病を診断する方法であって、
a)ヒト対象から1以上の細胞を得るステップと、
b)前記1以上の細胞のPKCイプシロンレベルを判定するステップと、
c)ステップ(a)の前記1以上の細胞を、PKCイプシロンアクチベーターである薬剤と接触させるステップと、
d)ステップ(c)の前記1以上の細胞のPKCイプシロンレベルを、ステップ(c)における前記接触の後に判定するステップと
を含み、ステップ(d)で判定されたPKCイプシロンレベルが、ステップ(b)で判定されたPKCイプシロンレベルより大きい場合、アルツハイマー病が前記ヒト対象において示される方法。 - 前記PKCイプシロンレベルが、PKCイプシロンタンパク質レベルまたはPKCイプシロン活性レベルである、請求項10に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルがRT−PCRにより測定される、請求項10に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、1以上の細胞において測定される、請求項10に記載の方法。
- 前記ステップ(b)、(c)および(d)が、インビトロで行われる、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞が、線維芽細胞、口腔粘膜細胞、神経細胞、または血液細胞である、請求項10に記載の方法。
- 前記判定するステップ(b)、(d)、または(b)および(d)の両方が、放射免疫アッセイ、ウエスタンブロットアッセイ、免疫蛍光アッセイ、酵素免疫アッセイ、免疫沈降法、化学発光アッセイ、免疫組織化学的アッセイ、ドットブロットアッセイおよびスロットブロットアッセイからなる群から選択される方法を含む、請求項10に記載の方法。
- ステップ(d)で判定された前記PKCイプシロンレベルが、ステップ(b)で判定されたPKCイプシロンレベル以下である場合、前記ヒト対象においてアルツハイマー病が存在しないことが示される、請求項10に記載の方法。
- ヒト対象におけるアルツハイマー病の進行を判定またはモニターする方法であって、
a)前記ヒト対象のPKCイプシロンレベルを判定するステップと、
b)前記ヒト対象のPKCイプシロンレベルを、対照対象のPKCイプシロンレベルと比較するステップと、
c)ステップ(b)における前記比較に基づいて、前記アルツハイマー病の進行を判定またはモニターするステップと
を含む方法。 - アルツハイマー病が進行するにつれて、前記ヒト対象のPKCイプシロンレベルが低下する、請求項18に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、1以上の細胞において測定される、請求項18に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、PKCイプシロンタンパク質レベルまたはPKCイプシロン活性レベルである、請求項18に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、RT−PCRにより測定される、請求項18に記載の方法。
- 前記対照対象が、アルツハイマー病を有さない、請求項18に記載の方法。
- 前記判定するステップ(a)が、インビトロで行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、線維芽細胞、口腔粘膜細胞、神経細胞、または血液細胞である、請求項20に記載の方法。
- 前記判定するステップ(a)が、放射免疫アッセイ、ウエスタンブロットアッセイ、免疫蛍光アッセイ、酵素免疫アッセイ、免疫沈降法、化学発光アッセイ、免疫組織化学的アッセイ、ドットブロットアッセイおよびスロットブロットアッセイからなる群から選択される方法を含む、請求項18に記載の方法。
- アルツハイマー病の進行が逆行するにつれて、PKCイプシロンレベルが前記ヒト対象において増加する、請求項18に記載の方法。
- 細胞のPKCイプシロンタンパク質レベルを上げるための方法であって、1以上のヒト細胞を、無接触のヒト細胞と比較して前記細胞のPKCイプシロンタンパク質レベルを上げるために効果的な、ある量のPKCアクチベーターと接触させるステップを含む方法。
- 前記ヒト細胞が、線維芽細胞、口腔粘膜細胞、神経細胞、または血液細胞である、請求項28に記載の方法。
- 前記PKCアクチベーターが大環状ラクトンである、請求項28に記載の方法。
- 前記大環状ラクトンがブリオスタチンである、請求項30に記載の方法。
- 前記ブリオスタチンがブリオスタチン1である、請求項31に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、PKCイプシロンタンパク質レベルまたはPKCイプシロン活性レベルである、請求項28に記載の方法。
- ヒト対象においてアルツハイマー病を診断する方法であって、
a)ヒト対象から1以上の細胞を得るステップと、
b)前記1以上の細胞のPKCイプシロンレベルを判定するステップと、
c)ステップ(a)の前記1以上の細胞をAβペプチドと接触させるステップと、
d)ステップ(c)の前記1以上の細胞のPKCイプシロンレベルを、ステップ(c)における前記接触の後に判定するステップと
を含み、ステップ(d)で判定されたPKCイプシロンレベルが、ステップ(b)で判定されたPKCイプシロンレベルと有意に異ならない場合、アルツハイマー病が前記ヒト対象において示される方法。 - 前記PKCイプシロンレベルが、PKCイプシロンタンパク質レベルまたはPKCイプシロン活性レベルである、請求項34に記載の方法。
- 前記AβペプチドがAβ1−42である、請求項34に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルがRT−PCRにより測定される、請求項34に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが1以上の細胞において測定される、請求項34に記載の方法。
- 前記ステップ(b)、(c)および(d)がインビトロで行われる、請求項に記載の方法。
- 前記細胞が、線維芽細胞、口腔粘膜細胞、神経細胞、または血液細胞である、請求項34に記載の方法。
- 前記判定するステップ(b)、(d)、または(b)および(d)の両方が、放射免疫アッセイ、ウエスタンブロットアッセイ、免疫蛍光アッセイ、酵素免疫アッセイ、免疫沈降法、化学発光アッセイ、免疫組織化学的アッセイ、ドットブロットアッセイおよびスロットブロットアッセイからなる群から選択される方法を含む、請求項34に記載の方法。
- ステップ(d)で判定された前記PKCイプシロンレベルが、ステップ(b)で判定されたPKCイプシロンレベル未満である場合、前記ヒト対象においてアルツハイマー病が存在しないことが示される、請求項34に記載の方法。
- PKCイプシロンに特異的な1以上の抗体を含むキット。
- PKCアクチベーターをさらに含む、請求項43に記載のキット。
- PKCイプシロンアクチベーターをさらに含む、請求項43に記載のキット。
- PKCイプシロンをコードしている遺伝子に特異的な1以上のオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項43に記載のキット。
- PKCイプシロンをコードしている遺伝子に特異的な1以上のオリゴヌクレオチドを含むキット。
- PKCアクチベーターをさらに含む、請求項47に記載のキット。
- PKCイプシロンアクチベーターをさらに含む、請求項47に記載のキット。
- アルツハイマー病の治療に有用な化合物を同定する方法であって、
a)アルツハイマー病対象から1以上の細胞を得ることと、
b)前記1以上の細胞のPKCイプシロンレベルを判定することと、
c)前記細胞を候補化合物と接触させることと、
d)前記接触させるステップ(c)の後に前記1以上の細胞のPKCイプシロンレベルを判定することと
を含み、ステップ(d)で判定されたPKCイプシロンレベルが、ステップ(b)で判定されたPKCイプシロンレベルより大きい場合、前記候補化合物がアルツハイマー病の治療に有用な化合物であると同定される方法。 - 前記PKCイプシロンレベルが、PKCイプシロンタンパク質レベルまたはPKCイプシロン活性レベルである、請求項50に記載の方法。
- 前記PKCイプシロンレベルが、RT−PCRにより測定される、請求項50に記載の方法。
- 前記ステップがインビトロで行われる、請求項50に記載の方法。
- 前記細胞が、線維芽細胞、口腔粘膜細胞、神経細胞、または血液細胞である、請求項50に記載の方法。
- 前記判定するステップ(b)もしくは(d)、または両方が、放射免疫アッセイ、ウエスタンブロットアッセイ、免疫蛍光アッセイ、酵素免疫アッセイ、免疫沈降法、化学発光アッセイ、免疫組織化学的アッセイ、ドットブロットアッセイおよびスロットブロットアッセイからなる群から選択される方法を含む、請求項50に記載の方法。
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