KR101864234B1 - 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는, 발기부전 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는, 발기부전 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 약학적 조성물, 의약외품, 건강기능식품 등이다. 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀, 특히 음경해면체 혈관주위세포 유래 엑소좀은 혈관내피세포에 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1, Platelet endothelial cell adhesion molecule-1), 혈관주위세포에 특이적 단백질인 NG2(eural/glial antigen 2), 평활근 세포에 특이적 단백질인 α-SMA(alpha-smooth muscle actin), 신경세포의 특이적 단백질인 베타-Ⅲ 튜블린의 발현을 증가시키고, 음경해면체 내피세포의 혈관형성능을 개선시킨다. 즉, 일시적인 혈류량 증가를 통한 발기부전 개선 효과를 꾀했던 종래의 발기부전 치료약들과는 달리 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 비정상화된 음경해면체의 구조를 근본적으로 해결하여 발기부전 치료효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 발기부전 관련 의생명 분야에서 다양하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 약학적 조성물, 의약외품, 건강기능식품 등이다.
엑소좀은 MVB(Multivesicular bodies)가 원형질막과 융합되어 생성되는 엑소좀과 원형질막에서 직접 방출되어 생성되는 마이크로베시클(microvesicle)을 총칭하는 것으로 세포밖 소포체(extracellular vesicle)라고도 한다. 최근 연구 보고에 따르면 엑소좀을 통해 세포 간 신호 전달 및 폐기 관리와 같은 과정에서 중요한 역할을 한다고 보고 되었다. 아울러, 엑소좀은 질병에 대한 예후, 치료 및 건강과 질병을 위한 바이오 마커로 사용될 수 있는 잠재력을 갖고 있고, 최근 임상 적용에 대한 관심이 증가하고 있다. 이에 최근에는 세포가 생성하는 엑소좀 양이 아주 작기 때문에 인공적으로 만든 엑소좀(엑소좀 모사체: exosome mimetics)를 이용한 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, 발기부전은 사회적으로 관심을 많이 많는 연구 분야 중 하나로, 그 원인은 크게 심인성 원인과 기질성 원인으로 구별된다. 상기 심인성 발기부전은 심리적, 정신적 영향에 의한 교감신경의 과다한 작용으로 인한 노르아드레날린(noradrenaline)의 과도한 분비, 음경해면체 평활근 긴장도 증가, 신경 전달물질의 분비 억제 등에 기인하는 질병이고, 기질성 발기 부전은 심리적 요인에 의한 발기부전인 심인성 발기부전 외 성기의 기질적 이상 등에 의하여 발생하는 질병으로, 그 원인에 따라, 신경인성, 혈관성, 및 내분비성 발기부전으로 보다 세부적으로 분류될 수 있다. 상기 혈관성 발기부전은 고지질혈증, 당뇨, 고혈압, 흡연, 전신 심혈관질환 등으로 인해서 음경 해면체와 그 안의 혈관내피세포, 혈관주위세포 및 신경세포 등이 손상되어 내피세포에서 일산화질소(nitric oxide: NO) 등의 이완성 물질의 분비가 원활하지 않아 생기는 장애이다.
최근 발기부전에 관한 연구는 기질성 원인에 더 비중을 두고 있고, 그의 치료로서 전세계적으로 경구용 PDE-5(phosphodiesterase-5) 저해제, 대표적인 예로 비아그라(viagra)가 주로 사용되고 있다. 상기 약물은 음경해면체에 특이적으로 분포하는 PDE-5의 저해에 의한 cGMP의 농도를 증가시킴으로써 음경해면체 내 혈류를 증대시고, 이에 따라 자연스럽게 발기를 유도함으로써 발기부전의 치료 효과를 나타낸다. 그러나 경구용 PDE-5 저해제 계열의 약물들은 두통, 안면홍조, 소화불량, 및 심장마비 등 여러 가지 부작용을 가지고 있을 뿐만 아니라 분자적 수준에서 일시적인 단백질 발현 및 관련 인자들을 조절하는 바, 발기부전에 대한 근본적인 치료라 보기는 어렵다. 더욱이 당뇨에 의한 발기부전의 경우, 치료 효과가 잘 나타나지 않을 뿐만 아니라, 설령 효과가 있다 해도 그 효능이 장기간 지속되지 못한다는 단점이 있다.
한편, 모세혈관벽은 편평한 내피세포만으로 이루어지고 그 주위를 감싸는 평로한 평활근층이나 결합조직층이 없으며 내피세포의 기저막층에는 산재성으로 결합조직성 세포가 나타난다. 이것을 혈관주위세포라고 한다. 이 세포는 많은 돌기를 뻗어서 모세혈관을 부둥켜 안고 세포전체가 기저판(외판)으로 둘러 싸인다. 이세포의 성질이 분명치는 않으나 미분화 간엽세포이고 조건에 따라서는 식작용을 나타내며, 또는 섬유아세포나 평활근으로 분화할 수 있는 능력을 갖추고 있는 것으로 생각하는 학자도 있다.
따라서, 발기부전의 근본적인 원인을 치료하고, 동시에 그 효능이 장시간 동안 유지되는 발기부전 치료제의 필요성이 요구된다. 이에 따라, 본 발명자들은 음경해면체 혈관주위세포 유래 엑소좀 또는 엑소좀 모사체와 음경발기의 관계 및, 발기부전 예방 또는 치료 효과를 확인하고 근본적인 발기부전 치료책의 일환으로 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 의약외품을 제공한다.
또한, 본 발명은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀, 특히 음경해면체 혈관주위세포 유래 엑소좀은 혈관내피세포에 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1, Platelet endothelial cell adhesion molecule-1), 혈관주위세포에 특이적 단백질인 NG2(eural/glial antigen 2), 평활근 세포에 특이적 단백질인 α-SMA(alpha-smooth muscle actin), 신경세포의 특이적 단백질인 베타-Ⅲ 튜블린의 발현을 증가시키고, 음경해면체 내피세포의 혈관형성능을 개선시킨다. 즉, 일시적인 혈류량 증가를 통한 발기부전 개선 효과를 꾀했던 종래의 발기부전 치료약들과는 달리 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 비정상화된 음경해면체의 구조를 근본적으로 해결하여 발기부전 치료효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 발기부전 관련 의생명 분야에서 다양하게 활용할 수 있다.
도 1은 전기자극을 통한 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 발기부전 치료 효과를 확인한 결과를 나타내는 도로, 구체적으로 도 1a는 음경해면체 내압 변화값에 대한 곡선을 나타낸 도이고, 도 1b는 최고 음경해면체 내압 변화값을 나타낸 도이며, 도 1c는 도 1a에 나타낸 음경해면체 내압 곡선의 면적을 그래프화하여 나타낸 도이다.
도 2는 면역조직화학 분석을 통한 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 발기부전 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 당뇨성 발기부전 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 도로, 도 3b는 도 3a에 나타낸 결과를 그래프화하여 나타낸 도이다.
도 2는 면역조직화학 분석을 통한 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 발기부전 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 당뇨성 발기부전 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 도로, 도 3b는 도 3a에 나타낸 결과를 그래프화하여 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 자세하게 설명한다.
본 발명은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
일례로, 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 의약외품이다.
본 발명에 있어서, '음경'은 음경 발기의 기능을 담당하는 해면체 조직과 이에 영양을 공급하는 소혈관들로 이루어져있는 조직으로, 남성의 음경 속에는 일반적으로 두 개의 음경해면체와 한 개의 요도해면체가 존재한다. 음경의 일 구성인 '음경해면체'는 음경이나 음핵의 주체를 이루는 스폰지 모양의 발기조직으로, 신경계의 작용으로 내부에 혈액이 충만해지면 커지고 딱딱해지는 특징이 있다.
본 발명에 있어서, '엑소좀'은 세포의 RNA 및 단백질을 운반하는 물질들이 들어있는 미세한 크기(30-150nm)의 소포를 지칭하는 것이다.
본 발명에 있어서, '음경해면체 유래 엑소좀'은 말그대로 음경해면체 조직에서 수득할 수 있는 엑소좀을 지칭하는 것으로, 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 음경해면체 혈관주위세포 유래 엑소좀, 혈관평활근세포 유래 엑소좀 또는 신경세포 유래 엑소좀일 수 있으며, 보다 바람직하게는 혈관주위세포 유래 엑소좀일 수 있으나, 음경해면체 부위로부터 수득한 엑소좀이라면 제한 없이 포함된다.
본 발명에 있어서, '예방'은 조성물의 투여에 의해 발기부전을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, '치료'는 조성물의 투여에 의해 발기부전을 낫게 하는 행위를 모두 의미한다.
본 발명에 있어서, '발기부전'은 남성 성기능 장애의 일종으로서, 남성의 성기가 발기되지 않거나 발기 상태가 지속되지 않아 성행위를 할 수 없는 상태, 즉 질환을 지칭하는 것으로, 혈관신생 과정 중 이동, 증식한 내피세포들이 분열을 계속하여 속이 빈 튜브 모양으로 성장하여 최종 혈관으로 분화하고 여기에 혈액이 들어가 혈관 생성이 완성되는 혈관형성 (tube formation)에 의하여 개선될 수 있다. 이에, 본 발명은 혈관내피세포에 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1, Platelet endothelial cell adhesion molecule-1), 혈관주위세포에 특이적 단백질인 NG2(eural/glial antigen 2), 평활근 세포에 특이적 단백질인 α-SMA(alpha-smooth muscle actin), 신경세포의 특이적 단백질인 베타-Ⅲ 튜블린의 발현을 증가시키고, 음경해면체 내피세포의 혈관형성능을 개선시킨다. 즉, 일시적인 혈류량 증가를 통한 발기부전 개선 효과를 꾀했던 종래의 발기부전 치료약들과는 달리 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 비정상화된 음경해면체의 구조를 근본적으로 해결하여 발기부전 치료효과를 가진다.
상기 발기부전은 심리적인 요인에 기인하는 심인성 발기부전과 육체적인 장애에 기인하는 기질성 발기부전으로 크게 나눌 수 있으며, 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 궁극적으로 음경의 기능을 개선시켜 심인성 및 기질성 발기부전을 모두 치료할 수 있으며, 바람직하게는 기질성 발기부전을 치료할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 기질성 발기부전은 당뇨병, 음경조직손상, 관상동맥질환, 신장병증, 신경병증, 고혈압, 동맥경화 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 1이상 선택된 원인에 의한 발기부전일 수 있으나 상기 예시에 한정되는 것이 아니라, 상기 원인은 발기에 영향을 줄 수 있는 질병이라면 제한 없이 포함된다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물과 의약외품은 실제 임상 투여시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다.
상기 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 상기 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 비경구투여는 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 사용하여 이루어질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물 또는 의약외품은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
용어 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 용어 '투여'는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 음경 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 발기부전을 개선하기 위하여 단독으로, 또는 수술, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또 다른 예로, 본 발명은 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, '개선'은 조성물의 투여에 의해 발기부전에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, '건강기능식품'은 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병 방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 예로는 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병 방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계된 식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생락하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예, 실험예 및 제제예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예, 실험예 및 제제예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 음경해면체 유래의 엑소좀의 수득
생후 2개월 된 수컷 마우스(C57BL/6J, 오리엔트 바이오)의 음경조직을 채취한 후 음경의 귀두, 요도 및 신경다발을 제거하여 음경해면체 부분만 취했다. 이어서, 음경해면체를 약 1 mm 크기로 자른 후 혈관주위세포만이 배양될 수 있도록 콜라겐-1이 도포된 배양접시에 부착한 뒤 DMEM 배지(FBS 20%, 항생제 1%, PEDF 0.5%)를 첨가한 후 37℃, 5% CO2조건의 배양기에서 배양하여 혈관주위세포 배양물을 수득하였다. 그리고 나서 상기 배양물을 10, 5, 1 μm 구멍 크기의 폴리카보네이트 막 필터에 통과시켜 정제하였고, 이어서 상기 배양물 7 mL를 50% 이오딕사놀(iodixanol) 1mL 및 10% 이오딕사놀 2 mL과 함께 초원심분리용 튜브에 첨가한 후 2시간동안 4℃ 조건 하에 100,000g 의 속도로 초원심분리를 수행하였다. 이에 따라, 농도구배에 의한 세 개의 용액 층으로 나뉘어졌고, 그 중 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀이 존재하는 가운데 층만을 분리하였다.
실험예 1. 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 발기부전 치료 효과 확인
1-1. 발기부전 마우스 모델을 이용한 대조군 및 실험군 구축
생후 2개월 된 수컷 마우스(C57BL/6J, 오리엔트 바이오)에 당뇨병에 의한 발기부전을 유도하였다. 구체적으로, 상기 마우스를 총 5마리씩 3개의 그룹으로 나누었다.
이 후 하나의 그룹은 음성대조군('control'으로 지칭)으로서, 어떤 약품도 처리하지 않았다. 또 다른 그룹은 양성대조군('DM+HBS'으로 지칭)으로 당뇨병을 유발하는 것으로 알려진 스트렙토조토신(streptozotocin) 50 mg/kg을 5일 연속으로 복강 내 투여한 후 8주 동안 방치하였으며, 이 후 음경해면체에 20 μL의 HBS(hepes-buffered solution)만을 투여하였다. 그리고 나머지 하나의 그룹은 실험군('DM+PC exosome'으로 지칭)으로 스트렙토조토신(streptozotocin) 50 mg/kg을 5일 연속으로 복강 내 투여한 후 8주 동안 방치하였으며, 이 후 주사를 이용하여 음경해면체에 상기 실시예 1에서 제조한 엑소좀을 5 μg/20 μL 농도로 투여하였다.
1-2. 전기자극을 통한 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 발기부전 치료 효과 확인
본 발명에 따른 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 발기력 개선 효과를 확인하기 위하여, 음경해면체의 신경을 자극하여 발기력 변화를 확인하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1에서 구축한 실험군에 대하여 2주가 경과한 후, 즉 음경해면체 유래 엑소좀 처리 후 2주가 경과한 후에 전립선의 후외측에 위치한 음경해면체신경(음경신경)이 잘 보이도록 각 마우스의 하복부에서 좌측 표피부분을 개복하였다. 이 후 음경신경 부위에 압력 전달기(바이오스팩 시스템, 미국)가 연결된 카테터를 삽입한 후, 음경신경에 전기자극을 가하기 위하여 백금전극을 음경신경에 위치고 약 1분 동안 5 V, 12 Hz의 강도로 전기자극을 가하였다. 이에 따라 상기 음경에 삽입되어 있던 카테터를 통하여 발기된 음경해면체 내압(ICP, Intracavernous Pressure)을 측정하였다. 그 결과 음경해면체 내압에 대한 곡선은 도 1a에 나타내고, 최고 음경해면체 내압은 도 1b에 나타내었으며, 도 1a에 나타낸 음경해면체 내압 곡선의 면적을 그래프화하여 도 1c에 나타내었다. 상기 ICP는 발기력을 나타내는 지표이며, 도 1a 내 가로측에 1분간의 전기자극 기간을 검정색 막대로 표시하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 실험군(DM+PC exosome)은 음성 대조군(control)과 유사한 수준으로 발기력이 회복되며, 양성 대조군(DM+HBS)에 비하여 현저한 발기력 개선 효과를 가짐을 확인하였다. 특히, 음경발기와 관련한 두 가지 변수인 최고 음경해면체 내압과 음경압력곡선의 면적이 음경해면체 유래 엑소좀 투여에 의하여 현저하게 증가함을 확인하였다. 이는 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀이 발기부전 치료 효과를 가짐을 나타낸다.
1-3. 면역조직화학 분석을 통한 본 발명의 음경해면체 유래
엑소좀에
의한 발기부전 치료 효과 확인
당뇨, 고지질증, 신경손상 등에 의해 음경해면체 조직의 병변 발생에 기인한 발기부전에서 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀의 발기부전 개선 효과를 확인하기 위하여 면역조직화학분석을 통한 음경해면체 내 혈관내피세포에 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1, Platelet endothelial cell adhesion molecule-1), 혈관주위세포에 특이적 단백질인 NG2(eural/glial antigen 2), 평활근 세포에 특이적 단백질인 α-SMA(alpha-smooth muscle actin), 신경세포의 특이적 단백질인 베타-Ⅲ 튜블린의 발현 변화를 분석하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1에서 구축한 실험군에 대하여 2주가 경과한 후, 즉 음경해면체 유래 엑소좀 처리 후 2주가 경과한 후에 각 마우스로부터 이 기술분야에서 일반적으로 사용되는 방식으로 음경해면체를 분리한 후, 4% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 이어서 상기 음경해면체 조직을 동결용 포매제를 이용하여 고정시킨 후, 동결 절편기에서 7㎛ 두께로 잘라 상기 조직을 절편으로 만들었다. 다음으로, 상기 절편을 슬라이드 상에 올리고, 4% 파라포름알데히드에서 약 5분간 고정시킨 후 세척 버퍼(2% FBS + 0.1% Sodium Azide in PBS)로 3회 세척하였으며, 이어서 비특이적 단백질 차단 버퍼(5% BSA in PBS)로 1시간 동안 블로킹하였다.
그리고 나서 4℃에서 1차 항체(항-PECAM-1 햄스터 항체 1:50, 항-NG2 랫트 항체 1:50, 항- α-SMA 마우스 항체 1:200, 항-베타-Ⅲ 튜블린 치킨(chicken) 항체 1:100)를 처리하고 16시간 동안 반응시켰으며, 남아 있는 항체를 제거하기 위해서 세척 버퍼로 3회 세척한 다음, 상온에서 2차 항체(FITC-표지된 항-햄스터 항체 또는 FITC-표지된 항-랫트 항체, FITC-표지된 항-마우스 항체 또는 TRITC-표지된 항-치킨 항체 1:1000)를 처리하여 2시간 동안 반응시켰다. 세척 버퍼로 다시 2회 세척한 후에 공초점 현미경을 이용하여 상기 절편을 분석하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 양성 대조군(DM+HBS)의 음경해면체에서는 PECAM-1, NG2, α-SMA(alpha-smooth muscle actin) 및 베타-Ⅲ 튜블린의 발현이 현저하게 감소되어 있으나, 실험군(DM+PC exosome)의 음경해면체에서는 PECAM-1, NG2, α-SMA(alpha-smooth muscle actin) 및 베타-Ⅲ 튜블린의 발현이 음성 대조군(control)의 음경해면체에서와 유사한 수준으로 회복됨을 확인하였다. 이는 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 단순히 혈류량 증가에 의한 임시적인 발기부전 개선이 아니라 음경해면체 조직 자체의 상태 개선이라는 근본적인 원인 해결을 통한 발기부전 치료 효과를 가짐을 나타낸다.
실험예 2. 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀에 의한 당뇨성 발기부전 치료 효과 확인
본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀의 당뇨성 발기부전 치료 효과, 즉 당뇨에 의하여 발생하는 음경내피세포의 손상에 따른 발기부전 치료 효과를 확인하기 위하여 혈관형성능(tube formation) 차이에 따른 음경해면체 내피세포의 두께 변화를 분석하였다.
우선, 마우스 음경해면체 내피세포(MCECs: Mouse Cavernous Endothelial Cells, 출처)를 3개의 군으로 나누어, 하나의 군은 음성 대조군('Normal glucose')으로 정상 범위의 혈당 수치와 유사한 5 mM 글루코스에 48시간 동안 노출시키고, 또 다른 군은 양성 대조군('High glucose')으로 고혈당 수치에 해당하는 30 mM 글루코스에 48시간 동안 노출시켰으며, 나머지 하나의 군은 실험군('High glucose+PC exosome 1 μg')으로 고혈당 수치에 해당하는 30 mM 글루코스에 노출시키면서 동시에 상기 실시예 1에서 제조한 음경해면체 유래 엑소좀 1 ㎍/㎖를 처리하여 48시간 동안 반응시켰다. 이 후 마트리겔(Matrigel)이 코팅된 세포 배양 접시에 각 군의 마우스 음경해면체 내피세포를 3×105 cells/㎠ 농도로 분주하고, 각 배양 접시 내 세포들의 혈관튜브의 형성을 유도하기 위하여 12 시간 동안 37 ℃, 5% CO2 조건의 배양기에서 상기 세포들을 배양한 후 이를 현미경을 통해 관찰하였다. 그 결과는 도 3a에 나타내었으며, 도 3b에 상기 결과를 그래프화하여 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 양성 대조군(High glucose)은 음성 대조군('Normal glucose')에 비하여 음경해면체의 내피세포 내 튜브 형성 정도가 현저하게 감소하나, 실험군('High glucose+PC exosome 1 μg')에서는 음경해면체의 내피세포 내 튜브 형성 정도가 현저하게 증가함을 확인하였다. 이는 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀이 당뇨로 인해 저해된 혈관내피세포 또는 해면체 내피세포의 분화에 영향을 주어 해면체 및 혈관 형성을 유도하여, 근본적인 발기부전 원인 해결을 통한 발기부전 치료효과를 가짐을 나타낸다.
종합적으로, 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀, 특히 음경해면체 혈관주위세포 유래 엑소좀은 혈관내피세포에 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1, Platelet endothelial cell adhesion molecule-1), 혈관주위세포에 특이적 단백질인 NG2(eural/glial antigen 2), 평활근 세포에 특이적 단백질인 α-SMA(alpha-smooth muscle actin), 신경세포의 특이적 단백질인 베타-Ⅲ 튜블린의 발현을 증가시키고, 음경해면체 내피세포의 혈관형성능을 개선시킨다. 즉, 일시적인 혈류량 증가를 통한 발기부전 개선 효과를 꾀했던 종래의 발기부전 치료약들과는 달리 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 비정상화된 음경해면체의 구조를 근본적으로 해결하여 발기부전 치료효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 발기부전 관련 의생명 분야에서 다양하게 활용할 수 있다.
이하 본 발명에 따른 약학적 조성물 및 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아니라, 본 발명을 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 조성물의 제조
1-1. 캡슐제의 제조
음경해면체 유래 엑소좀 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-2. 주사제의 제조
음경해면체 유래 엑소좀 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4?2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-3. 액제의 제조
음경해면체 유래 엑소좀 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
음경해면체 유래 엑소좀 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
Claims (7)
- 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 음경해면체 유래 엑소좀은 음경해면체 혈관주위세포 유래 엑소좀, 혈관평활근세포 유래 엑소좀 및 신경세포 유래 엑소좀으로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 엑소좀인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 음경해면체 내피세포의 재생을 유도하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 발기부전은 심인성 발기부전 또는 기질성 발기부전인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 기질성 발기부전은 당뇨병, 음경조직손상, 관상동맥질환, 신장병증, 신경병증, 고혈압, 동맥경화 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 1이상 선택된 원인에 의한 발기부전인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 의약외품.
- 음경해면체 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2017
- 2017-07-04 KR KR1020170084904A patent/KR101864234B1/ko active IP Right Grant
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