BRPI1103978A2 - composiÇÕes e mÉtodos para tratar sÍndorme mielodisplÁsica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR SÍN-DROME MIELODISPLÁSICA. Esta invenção refere-se a esquemas específicos de tratamento para tratar síndrome mielodispiásica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR SÍNDROME MIELODISPLÁSICA". CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a composições e métodos para tratar síndrome mielodisplásica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Síndrome mielodisplásica (MDS) refere-se a um grupo hetero- gêneo de distúrbios de células-tronco hematopoiéticas clonais caracteriza- dos por hematopoiese (produção de células sangüíneas) ineficaz, envolven- do uma ou mais linhagens de células (eritrócitos, leucócitos ou plaquetas) e um risco variável de transformação em leucemia mieloide aguda (AML). Esta síndrome se torna mais comum com a idade. Estima-se que a MDS afeta aproximadamente 300.000 pessoas no mundo inteiro. De acordo com a A- merican Câncer Society, 10.000 a 20.000 novos casos de MDS são diagnos- ticados a cada ano apenas nos Estados Unidos. As taxas de sobrevida u- sando a terapia atual fica na faixa entre 6 meses e 6 anos com pacientes freqüentemente precisando de transfusões de sangue para controlar sua doença.

Atualmente, há três fármacos aprovados para tratar MDS pela U.S. Food and Drug Administration (FDA). Lenalidomida está indicada para o tratamento de pacientes de MDS dependentes de transfusão com del(5q) r doença com risco inferior, enquanto que a azacitidina e decitabina estão a- provadas para todas categorias. Com a exceção de pacientes del(5q), a taxa de resposta é de aproximadamente 50%, enfatizando a necessidade ensaios clínicos de novos agentes.

Ezatiostat e seus sais estão descritos na patente n- US 5.763.570. Ezatiostat tem o nome químico IUPAC de (2S)-2-amino-5-[[(2R)- 3-benzil-sulfanil-1-[[(í/?)-2-etóxi-2-oxo-1-fenil-etil]amino]-1-oxopropan-2- il]amino]-5-oxopentanoato de etila. Um exemplo de um sal de ezatiostat é o sal cloridrato, cloridrato

de ezatiostat (USAN)1 que tem o peso molecular de 566,1, a marca registra- da Telintra®, e o número de registro CAS de 286942-97-0. O pedido de pa- tente η- US 13/041.136, depositado em 4 de março de 2011, descreve um solvato e polimorfos de cloridrato de ezatiostat.

O cloridrato de ezatiostat foi avaliado para o tratamento de MDS1 em um estudo de Fase I-Ila usando uma formulação lipossômica (patente ns US 7.029.695), como relatado no "2005 Annual Meeting of the American So- ciety for Hematology (Resumo n- 2250)" e por Raza et al., Journal of Hema- tology & Oncology, 2:20 (publicado em 13 de maio de 2009); e em um estu- do de Fase I usando uma formulação de comprimidos, como relatado no "2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Resumo ne 1454)" e por Raza et al. Blood, 113:6533-6540 (pré-publicado online em 27 de abril de 2009), e em relatório de caso de um único paciente por Quddus et al. Journal of Hematology & Oncology, 3:16 (publicado online em 23 de abril de 2010).

Os teores inteiros de cada uma das patentes, pedidos de paten- te e publicações citadas neste pedido de patente são incorporados neste pedido de patente como referência. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um método para tratar MDS em um paciente, método este que compreende administrar a es- te paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou uma quantidade equivalente de um seu sal de até cerca de 2 gramas (g) por dia de cloridrato de ezatiostat durante pelo menos 2 semanas. Em uma modali- dade preferida, a dosagem de ezatiostat ou um seu sal é uma quantidade terapeuticamente eficaz de até cerca de 1 grama de cloridrato de ezatiostat (ou equivalente) administrada duas vezes ao dia (b.i.d.). Em uma modalida- de, ezatiostat ou um seu sal é administrado por via oral.

Em uma modalidade desta invenção, o paciente é tratado com ezatiostat ou um seu sal equivalente a até cerca de 2 gramas por dia de clo- ridrato de ezatiostat por três semanas, e em seguida, faz-se uma interrupção de uma semana sem tratamento com ezatiostat. Depois da quarta semana, o esquema pode ser repetido conforme necessário. De preferência, o ezatios- tat ou um seu sal é administrado duas vezes ao dia, por exemplo, em doses iguais.

Em outro aspecto, esta invenção refere-se ao uso de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um seu sal para a prepara- ção de um medicamento oral para tratar uma síndrome mielodisplásica, sen- do que o dito ezatiostat ou um seu sal é equivalente a até cerca de 2 gramas de cloridrato de of ezatiostat por dia por pelo menos 2 semanas.

Em outra modalidade desta invenção, o paciente é tratado conti- nuamente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um seu sal equivalente a até cerca de 2 gramas por dia de cloridrato de ezatios- tat, de preferência administrada em doses divididas duas vezes ao dia. Con- templa-se que nesta modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um seu sal possa ser menos do que quando há uma semana de interrupção no esquema de tratamento.

Em uma modalidade, ezatiostat ou um seu sal pode ser adminis- trado como uma formulação de comprimido. Tal formulação de comprimido está descrita no pedido de patente ns 13/075.116, depositado em 29 de mar- ço de 2011, intitulado "TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT," que é incorporado como referência em sua totalidade.

Estas e outras modalidades desta invenção serão descritas mais detalhadamente no texto abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como assinalado acima, esta invenção refere-se a um esquema de tratamento para tratar MDS usando ezatiostat ou um seu sal. Entretanto, antes de descrever esta invenção detalhadamente, os termos que se se- guem serão definidos.

Deve-se assinalar que, como utilizadas neste relatório descritivo e nas reivindicações apensadas, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem os referentes no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim sendo, por exemplo, uma referência a "um excipiente far- maceuticamente aceitável" inclui uma pluralidade de excipientes farmaceuti- camente aceitáveis.

O termo "compreendendo" ou "compreende" significa que as composições e métodos incluem os elementos citados, mas não excluem outros. "Consistir essencialmente em", quando utilizado para definir compo- sições e métodos, deve significar que exclui outros elementos de qualquer significância essencial à combinação para o propósito assinalado. Assim sendo, uma composição que consiste essencialmente nos elementos aqui definidos não excluiria outros materiais ou etapas que não afetem material- mente as características básicas e inusitadas da invenção reivindicada. "Consistir em" significa que exclui mais do que elementos vestigiais de ou- tros ingredientes e etapas substanciais do método. As modalidades definidas por cada um desses termos de transição estão dentro do âmbito desta in- venção.

Como aqui utilizado, o termo "tratamento" ou "tratar" significa qualquer tratamento de MDS em um paciente, que produz um ou mais entre os seguintes:

· inibir a doença ou condição, isto é, deter ou suprimir o desenvolvi- mento de sintomas (por exemplo, necessidade de transfusão de sangue, hematimetria anormal, e similares); e/ou

• aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão de sintomas.

Como aqui utilizado, o termo "paciente" refere-se a mamíferos e inclui seres humanos e mamíferos não-humanos.

O termo "cerca de" quando utilizado antes de uma designação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade e concentração, incluindo faixa, indica aproximações que podem variar em ( + ) ou (-) 15%, 10%, 5% ou 1%.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quan-

tidade de ezatiostat ou um seu sal, que é uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento, como aqui definido, quando administrada a um indiví- duo que necessita desse tratamento. Em uma modalidade, a quantidade te- rapeuticamente eficaz deverá ser ezatiostat oum um seu sal equivalente a até cerca de 2 gramas por dia de cloridrato de ezatiostat administrados por dia. De preferência, ezatiostat ou um seu sal é administrado em uma quanti- dade de 2 gramas por dia e, mais preferivelmente, é administrado duas ve- zes ao dia em doses iguais de 1 grama. Tal quantidade terapeuticamente eficaz é particularmente relevante quando o esquema de tratamento é du- rante 3 semanas de administração de ezatiostat ou um seu sal, e em segui- da, uma semana sem qualquer administração do fármaco.

Contempla-se, entretanto, que as quantidades terapeuticamente

eficazes usadas em administração contínua possam ser mais baixas do que as quantidades usadas durante um ciclo de tratamento de três semanas se- guido de uma semana sem qualquer administração.

Embora uma administração de duas vezes ao dia seja preferida, contempla-se que uma administração de uma vez ao dia ou uma administra- ção 3 vezes ao dia possa ser empregada. No caso anterior, uma administra- ção de uma vez ao dia ajudaria na adesão do paciente ao tratamento; en- quanto que no último caso, comprimidos menores poderiam ser usados para os pacientes que têm dificuldade de deglutir comprimidos maiores. Deve-se entender que esta invenção não está limitada às moda-

lidades específicas descritas, pois elas podem evidentemente variar. Deve- se entender também que a terminologia aqui utilizada tem o propósito de meramente descrever modalidades específicas, e não pretende ser Iimitati- va, pois o âmbito da presente invenção deve estar limitado apenas pelas reivindicações apensadas. Métodos da Invenção

Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um método para tratar MDS em um paciente necessitado, método este que compreende ad- ministrar por via oral a esse paciente uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ezatiostat ou um seu sal equivalente a até cerca de 2 gramas por dia de cloridrato de ezatiostat por pelo menos 2 semanas. Em uma modalidade preferida, a dosagem de ezatiostat ou um seu sal é uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de até cerca de 1 grama de cloridrato de ezatiostat (ou e- quivalente) administrada duas vezes ao dia. Em uma modalidade desta invenção, ezatiostat ou um seu sal é

administrado em dosagens de 1 grama duas vezes ao dia por três semanas, e em seguida, uma interrupção de 1 semana. Após a interrupção, o esque- ma pode ser repetido como necessário. Este esquema pode ser referido co- mo o "esquema de três semanas".

Em outra modalidade desta invenção, o paciente é tratado conti- nuamente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um seu sal equivalente a até cerca de 2 gramas por dia de cloridrato de ezatios- tat, de preferência em duas doses divididas, por pelo menos duas semanas. Nesta modalidade, ezatiostat ou um seu sal pode ser administrado desde que o paciente esteja necessitado e possa tolerar tal tratamento. Contempla- se que nesta modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de ezatios- tat ou um seu sal possa ser menor do que quando há uma interrupção no esquema de tratamento. Este esquema pode ser referido como o "esquema contínuo".

O tratamento com ezatiostat ou um seu sal pode envolver um esquema ou uma combinação de dois ou mais esquemas de dosagem como aqui descrito. Abaixo estão exemplificados programas de dosagem de clori- drato de ezatiostat:

• 1 grama de cloridrato de ezatiostat (ou equivalente de ezatiostat

ou outro sal) administrado duas vezes por dia por 3 semanas para ua dosa- gem total agregada de 42 gramas, e em seguida, uma semana sem qualquer administração de ezatiostat ou um seu sal;

• 1 grama de cloridrato de ezatiostat (ou equivalente de ezatiostat ou outro sal) administrado duas vezes por dia continuamente até que o mé- dico atendente julgue apropriado para que o paciente não receba mais a administração;

· uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de clo-

ridrato de ezatiostat (ou equivalente de ezatiostat ou outro sal) por dia admi- nistrados em uma, duas ou três doses divididas por 3 semanas, e em segui- da, uma semana quando nenhum ezatiostat ou um sal é administrado; e/ou

• uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de clo- ridrato de ezatiostat (ou equivalente de ezatiostat ou outro sal) por dia admi- nistrados em uma, duas ou três doses divididas continuamente até que o médico atendente julgue apropriado para que o não receba mais administra- ção.

O cloridrato de ezatiostat nas dosagens acima pode ser substitu- ído por uma quantidade equivalente (em termos de teor de ezatiostat) de ezatiostat em si ou outro sal de ezatiostat.

Nos esquemas de tratamento acima, ezatiostat ou um seu sal

pode ser distribuído como um comprimido. Os exemplos dessa formulação de comprimdio estão descritos no pedido de patente n2 US 13/075.116, de- positado em 29 de março de 2011, intitulado "TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT," que é incorporado como referência em sua totalidade. Quando a administração de ezatiostat ou um seu sal é duas ve-

zes ao dia, prefere-se que o intervalo entre as primeira e segunda doses seja entre cerca de 6 e 14 horas, e mais preferivelmente, entre cerca de 8 e 14 horas. Exemplo

A presente invenção será definida adicionalmente fazendo refe-

rência aos exemplos que se seguem. Os versados nessas técnicas devem avaliar que muitas modificações, tanto quanto nos materiais como nos méto- dos, podem ser praticadas sem fugir do âmbito da presente invenção.

Oitenta e sete pacientes foram divididos aleatoriamente e trata- dos em 23 locais de investigação. Depois da faixa de dose inicial em 14 pa- cientes, dois níveis de doses foram selecionados para estudo adicional. Subseqüentemente, 37 pacientes foram tratados com 3 gramas diariamente por duas semanas, e em seguida, uma semana de período de descanso, e 36 pacientes foram tratados com 2 gramas diariamente, e em seguida, uma semana de período de descanso. Os dados sobre estes 73 pacientes foram juntados para esta análise preliminar.

A idade média era 72 anos, com uma distribuição da população de pacientes de acordo com o International Prognostic Scoring System (IPSS) baixo risco (23 pacientes, 32%) e risco intermediário 1 (50 pacientes, 68%). Os pacientes tinham recebido uma média de três terapias anteriores para MDS incluindo, 34 pacientes (47%) com Revlimid® (IenaIidomide) ante- rior e 28 pacientes (38%) com inibidores de DNA metiltransferase (DMTI) anterior [azacitidina, decitabina],

Na hora da análise preliminar, 8 pacientes permaneceram em tratamento para benefício clínico continuado. A Melhora Hematológica global - taxa Eritroide (HI-E) foi 22%, 13 dos 60 pacientes avaliáveis (95% Cl1 12,1-34,2). A duração média da resposta Hl-E foi de 46 semanas (faixa 2- 51). O nível médio de hemoglobina aumentou em 2,0 g/dL em respondedo- res. Onze dos 38 pacientes dependentes de transfusão de eritrócitos (RBC) (29%) tiveram reduções clinicamente significantes de transfusão de RBC (redução de 4U/8 semanas, IWG 2006) com 4 pacientes (11%) atingindo independência de transfusão de RBC e 3 pacientes continuando em trata- mento. Além disso, um paciente continuou em completa remissão por mais do que 12 meses depois da descontinuação da terapia (Quddus et. ai, J. Hem. and Onc., abril de 2010, 3:15).

Telintra® continua a demonstrar melhora hematológica de múlti- pias linhagens. Houve uma Melhora Hematológica de 15 % - taxa de Neutró- filos (HI-N) observada em 3 de 20 pacientes (95% Cl, 3,2-37,9), e a taxa Hl bilinhagem (Hl-E e Hl-N) foi 11%, 2 de 19 pacientes (95% Cl, 1,3-33,1).

Houve três respostas citogenéticas completas, uma em um paci- ente com 45X,-Y[4], 46, XY [16] de citogenética anormal que converteu para normal depois de quatro ciclos de terapia. Dos quatro pacientes alistados no estudo com dei 5q menos, dois tiveram uma resposta citogenética completa, incluindo um para o qual a terapia anterior com Revlimid® falhou.

Uma análise de regressão logística planejada foi usada para a- valiar todas as características prognósticas conhecidas para definir os paci- entes que tiveram uma maior possibilidade de resposta Hl-E a Telintra®. O tratamento anterior com DMTI prevê um decréscimo de cinco vezes nas possibilidades de resposta Hl-E a Telintra® (p = 0,023). O tratamento anterior com Revlimid® demonstrou intensificar a resposta Hl-E a Telintra®.

• Houve uma taxa de Hl-E de 40% (6 de 15 pacientes, 95% Cl, 16,3%-67,7%) em pacientes que tiveram tratamento anterior com Revlimid®, mas nenhum tratamento anterior com DMTI. Dentro deste grupo de pacien- tes, cinco de 11 pacientes (45%) atingiram redução significante de transfu- são de RBC com três destes pacientes (27%) atingindo independência de transfusão.

• Houve uma taxa de Hl-E de 26% (6 de 23 pacientes, 95% Cl, 10,2 %-48,4%) em pacientes que tiveram tratamento anterior com Revlimid®

e nenhum tratamento anterior com DMTI. Dentro deste grupo, cinco de 11 pacientes (45%) atingiram redução significante de transfusão de RBC.

• Houve uma taxa de Hl-E de 0% (0 de 17 pacientes, 95% Cl, 0%- 19,5 %) em pacientes que não tiveram qualquer tratamento anterior com Re- vlimid®, mas que receberam tratamento anterior com DMTI.

Mais do que 403 ciclos de terapia com Telintra® foram adminis-

trados. Os dados de segurança baseiam-se em todos pacientes tratados. Os efeitos adversos não hematológicos mais comuns (AEs) foram gastrointesti- nal (GI) Grau 1 e 2 respectivamente, náusea (45%, 16%), diarréia (25%, 7%) e vômito (30%, 12%). Episódios Grau 3 foram incomuns: náusea (1%), diar- reia (3%) e vômito (2%). O tratamento anterior com DMTI foi associado a uma maior incidência de Gl AEs.

O tratamento com Telintra® pode resultar em melhora hematoló- gica clinicamente significante em pacientes com MDS e pode oferecer uma alternativa a transfusões de RBC. Estes resultados são consistentes com níveis de eficácia observados em estudos anteriores com Telintra®, o primei- ro inibidor de enzima GST P1-1 testado em pacientes com MDS.

A tabela abaixo resume os resultados deste estudo clínico.

Os dados indicam que a administração de 2 gramas de cloridrato de ezatiostat por dia durante um período de 3 semanas e também a adminis- tração de 3 gramas de cloridrato de ezatiostat por dia durante um período de 2 semanas proporcionou eficácia em tratar MDS. Adicionalmente e inespe- radamente, os dados indicam que a administração de 2 gramas de fármaco por dia durante um período de 3 semanas deu uma duração de resposta de 46,1 semanas versus 18,4 semanas quando 3 gramas de cloridrato de ezati- ostat por dia foram administrados durante um período de 2 semanas. Tabela 1

Melhora Hematológica—Eritroide (Hl-E): Tempo para Resposta e Duração da Resposta

Dose Inicial de Telintra® de 3.000 mg/dia (1,5 g b.i.d.) ou 2.000 mg/dia (1 g b.i.d.)

3opulação Avaliável de Eficácia) Programa de Dosagem de Telintra® 1,5 g b.i.d. 2 semanas com 1 g b.i.d. 3 semanas com & 1 semana sem & 1 semana sem (N=29) (N=31) Tempo para Resposta Hl-E (Semanas) [1] N 7 6 Média 8,4 (0,72) 8,9 (1,29) Mediana 8,1 8,4 Min, Max 8,0, 10,0 8,0, 11,3 Duração da Resposta Hl-E (Semanas) [2] Ns de Episódios 5 (71,4 %) 2 (33,3%) N2 Aprovado 2 (28,6 %) 4 (66,7%) Mediana (95% Cl) 18,4 (3,1-51,0) 46,1 (10,0-46,1) Min, Max 1,9-51,0 2,4-46.1

[1] Dias desde a data da primeira dose de medicação em estudo até a data da primeira documentação de resposta mais um dividido por 7.

[2] Número total de dias de onde a resposta é observada, dividido por 7.

Claims (17)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatios- tat ou um seu sal, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento oral para tratar uma síndrome mielodisplásica, sendo o dito ezatiostat ou um seu sal equivalente a até cerca de 2 gramas de cloridrato de ezatiostat por dia por pelo menos 2 semanas.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou um seu sal é cloridrato de ezatiostat.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de ezatiostat é 2 gramas por dia.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado em duas doses separadas de 1 grama por dia.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fa- to de que a segunda dose é administrada em um intervalo entre 6 e 14 horas depois da primeira dose.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou um seu sal é administrado em uma forma de comprimido.

7. Uso de ezatiostat ou um seu sal, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar síndrome mielodisplá- sica, sendo o dito ezatiostat ou um seu sal equivalente a dosagens de 1 grama de cloridrato de ezatiostat duas vezes ao dia por três semanas, e em seguida, uma semana na qual nenhum ezatiostat ou um seu sal é adminis- trado.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que depois da quarta semana, a administração de ezatiostat ou um seu sal é repetida.

9. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pe- lo fato de que o ezatiostat ou um seu sal é administrado em uma forma de comprimido.

10. Método para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar por via oral ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um seu sal equivalente a até cerca de 2 gramas por dia de cloridrato de eza- tiostat por pelo menos 2 semanas.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe- lo fato de que o ezatiostat ou um seu sal é cloridrato de ezatiostat.

12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe- lo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de ezatiostat é 2 gramas por dia.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pe- lo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado em duas doses sepa- radas de 1 grama por dia.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- Io fato de que a segunda dose é administrada em um intervalo entre 6 e 14 horas depois da primeira dose.

15. Método para tratar MDS em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ezatiostat ou um seu sal equivalente a dosagens de 1 grama de cloridrato de ezatiostat duas vezes ao dia por três semanas, e em seguida, uma semana na qual nenhum ezatiostat ou um seu sal é administrado.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pe- lo fato de que depois da quarta semana, o esquema de tratamento com eza- tiostat ou um seu sal é repetido.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações ΙΟ- Ι 6, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou um seu sal é administrado em uma forma de comprimido.