PT980246E

PT980246E - Terapia para a obstipação

Info

Publication number: PT980246E
Application number: PT98918987T
Authority: PT
Inventors: Thomas Julius Borody
Original assignee: Borody Thomas J
Priority date: 1997-05-07
Filing date: 1998-05-07
Publication date: 2007-02-28
Also published as: EP0980246B1; DE69836735D1; CA2289717A1; EP0980246A1; CY1107586T1; DK0980246T3; EP0980246A4; AUPO665397A0; ES2279573T3; AR012671A1; WO1998050043A1; US6426338B1; ATE349216T1; DE69836735T2; ZA983852B; CA2289717C

Description

ΡΕ0980246 1

DESCRIÇÃO "TERAPIA PARA A OBSTIPAÇÃO"

DOMÍNIO TÉCNICO

Esta invenção diz respeito a medicamentos para o tratamento de patologias intestinais caracterizadas pela obstipação. Incluem-se nessas patologias o Sindrome de Intestino Irritável (IBS) caracterizado por obstipação, pseudo-obstrução crónica, sindrome de inchaço abdominal crónico e obstipação funcional. Incluem-se nos sintomas a dor abdominal, a obstipação, o inchamento, as regurgitações ácidas, a flatulência, a náusea e os vómitos, a letargia crónica e as patologias do sono.

TÉCNICA ANTERIOR A obstipação é um estado muito habitual no mundo ocidental, afectando cerca de 20 % da população. No entanto, até à data, não se encontra disponível nenhuma terapia eficaz. A obstipação crónica é um estado que se limita em grande medida às mulheres, e cuja etiologia é desconhecida. A dieta, a psicologia, as perturbações da motilidade e a displasia entérica nervosa foram identificadas como suas causas ou factores possíveis. No entanto, para a maioria dos pacientes, a causa da obstipação ΡΕ0980246 permanece obscura. A patogénese da síndrome de intestino irritável também permanece desconhecida até hoje. Os tratamentos convencionais têm sido pouco satisfatórios como o demonstra o grande número de terapias disponíveis e recomendadas de tempo a tempo. Nestas se tem incluído a psicoterapia, os regimes dietéticos, e os laxativos. Até à data, não existe evidência de que quaisquer dessas terapias influenciem o mecanismo subjacente à patologia, e é certo que não é possível uma cura.

Em geral, portanto, o tratamento da obstipação e do inchamento bem como da pseudo-obstrução e da obstipação funcional depende ainda da utilização de laxativos. Tem havido de facto poucas tentativas para tratar qualquer estado fisiopatológico subjacente, uma vez que o estado subjacente ainda não é compreendido. No entanto, tal como descrito por Borody, TJ et al., (Oral vancomycin can reverse idiopathic obstipation, Gastroenterology (1989) 96, 52A) , existem alguns dados acerca do facto de em pacientes com obstipação, a flora intestinal anormal pode ter sido invadida por bactérias patogénicas ainda não caracterizadas que manufacturam neurotrasmissores falsos que se ligam aos nervos e à fibras dos músculos do sistema nervoso entérico e afectam a motilidade intestinal. A obstipação e a pseudo-obstrução podem seguir-se a partir de uma tal infecção. A partir de observações clínicas e da resposta a antibióticos, é aparente que a maior parte das vezes a obstipação é provocada por uma infecção da flora entérica normal por bactérias que manufacturam substâncias com características de endorfinas. 3 ΡΕ0980246

No entanto, a utilização de antibióticos para tratamento de longo termo tem sido pouco útil para resolver o problema da obstipação, por causa dos efeitos colaterais potenciais. Por exemplo, a vancomicina é neurotóxica. Para além disso, os custos de tais antibióticos para o paciente seriam proibitivos.

Mais recentemente, a colchicina, um fármaco utilizado há diversas décadas para o tratamento da gota e que se sabe provocar diarreia, tem sido experimentado na obstipação severa (Verne, GN et al.: Colchicine is an effective treatment for patients with severe idiopathic obstipation, Gastroenterology (1995) 108 A705). No entanto, a colchicina administrada por si só nas doses descritas no artigo é perigosa a longo termo, uma vez que ela pode provocar danos musculares e nos nervos (miopatia e neuropatia) , e não tem portanto nenhuma utilização prática na obstipação crónica.

Numa dose menor ela é insuficiente, na maior parte dos pacientes, para estimular a defecação. Portanto, por si só, a colchicina é clinicamente interessante mas não tem utilidade prática para este conjunto de estados. A patente australiana N°. 652191 descreve a utilidade de derivados do ácido salicílico no tratamento de patologias intestinais incluindo a obstipação. No entanto, apenas doses maiores, de entre 1,0 e 1,5 g de derivados de 4 ΡΕ0980246 ácido amino-salicílico aliviam eficazmente os sintomas da obstipação, e a percentagem de pacientes cuja obstipação é de facto melhorada pela administração de derivados de ácido amino-salicílico por si sós, é relativamente pequena.

Persiste portanto uma necessidade de uma terapia alternativa para a obstipação. É um objecto da invenção presente proporcionar uma composição e um método para o tratamento da obstipação.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção presente provém de observações por parte do inventor, de que o tratamento da obstipação em pacientes com colchicina, embora eficaz, necessita de doses elevadas, tal como acontece no tratamento com derivados de ácido amino-salicílico. Foi apenas quando se combinaram estes dois agentes a doses inferiores que se observou que de uma tal combinação se verificam os melhores resultados para o paciente, até à data. 0 efeito clínico sobre os sintomas das patologias intestinais caracterizadas pela obstipação, após administração combinada de doses pequenas de derivados de ácido amino-salicílico e de colchicina, é surpreendentemente superior ao que seria de esperar da soma dos efeitos conhecidos de administração destas mesmas doses, quer dos derivados de ácido amino-salicílico, quer da colchicina, por si sós.

Numa primeira concretização, portanto, a invenção 5 ΡΕ0980246 proporciona uma composição farmacêutica incluindo ou sendo constituída por 0,1 mg a 3 mg de colchicina e entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina, ou de um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico destes compostos.

Numa segunda concretização, a invenção proporciona a utilização de 0,1 mg a 3 mg de colchicina e entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina, ou de um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico destes compostos para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou para a profilaxia da obstipação. A invenção proporciona também um medicamento constituído por uma embalagem que inclui uma pluralidade de medicamentos de acordo com a invenção, e um medicamento constituído por um estojo contendo uma pluralidade de contentores, diferindo total ou parcialmente um do outro os conteúdos de pelo menos dois dos contentores referidos, em que pelo menos um dos contentores referidos contenha entre 0,1 mg e 3 mg de colchicina e outro dos contentores referidos contenha entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Tal como se utilize neste documento, a expressão "derivado de um ácido amino-salicílico" significa ácido 4-amino-salicílico, ácido 5-amino-salicílico, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um precursor destes. 6 ΡΕ0980246

Nos medicamentos e nas utilizações de acordo com a invenção, o derivado de ácido amino-salicilico é selec-cionado de entre a olsalazina e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Podem preparar-se as composições da invenção por métodos conhecidos na técnica para a preparação de composições farmacêuticas, incluindo a mistura, a moenda, a homogeneização, a suspensão, a dissolução, a emulsionação, a dispersão, e, sempre que seja apropriado, a mistura da colchicina e do(s) derivado(s) de ácido(s) amino-salicilico (s), opcionalmente em conjunto com um ou mais exci-pientes, diluentes, veículos e adjuvantes seleccionados. A composição farmacêutica da invenção pode assumir a forma de um comprimido, de uma drageia, de uma pílula, de um trocisco, de uma cápsula, de uma cápsula de gel mole, de uma saqueta , ou outro veículo de combinação, elixir, pó, incluindo pó liofilizado, solução, grânulo, suspensão, emulsão, xarope ou tintura. Também se podem preparar formas de libertação controlada ou de libertação a termo, por exemplo sob a forma de partículas revestidas, comprimidos com múltiplas camadas ou micro grânulos. As composições também podem ser apresentadas em embalagens blister que aumentem a observância .

As formas sólidas para administração por via oral podem conter ligantes, edulcorantes, agentes desinte-grantes, diluentes, saborizantes, agentes de revestimento, 7 ΡΕ0980246 conservantes, lubrificantes e/ou agentes indutores de atraso aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos ligantes adequados a goma-arábica, a gelatina, o amido de milho, a goma de tragacanto, o alginato de sódio, a carboximetilcelulose ou o polietilenoglicol. Incluem-se nos edulcorantes adequados a sacarose, a lactose, a glucose, o aspartame ou a sacarina. Incluem-se nos agentes desintegrantes adequados o amido de milho, a metilcelulose, a polivinilpirrolidona, a goma xantana, a bentonite, o ácido algínico ou o agar. Incluem-se nos diluentes adequados a lactose, 0 sorbitol, o manitol, a dextrose, o caulino, a celulose, 0 carbonato de cálcio, o silicato de cálcio ou o difosfato cálcico. Incluem-se nos agentes saborizantes adequados o óleo de hortelã-pimenta, o óleo de gualtéria, sabor a cereja, a laranja ou a framboesa. Incluem-se nos agentes de revestimento adequados, polímeros ou copolímeros de ácido acrílico e/ou de ácido metacrílico e/ou dos seus ésteres, as ceras, os álcoois gordos, a zeína, shellac ou glúten. Incluem-se nos conservantes adequados, o benzoato de sódio, a vitamina E, o alfa- tocoferol, o ácido ascórbico, o metil parabeno, o propil parabeno ou o bissulfito de sódio. Incluem-se nos lubrificantes adequados o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o oleato de sódio, o cloreto de sódio ou o talco. Incluem-se nos agentes de indução de atraso adequados, o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo.

As formas líquidas para administraçao oral podem ΡΕ0980246 conter, para além dos agentes acima, um veículo líquido. Incluem-se nos veículos líquidos adequados, a água, os óleos tais como azeite, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de amendoim, óleo de coco, parafina líquida, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, álcoois gordos, triacilgliceróis ou misturas de todos estes.

As suspensões para administração por via oral podem incluir também agentes dispersantes e/ou agentes de suspensão. Incluem-se nos agentes de suspensão adequados a carboximetilcelulose sódica, a metilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose, a polivinilpirrolidona, o algi-nato de sódio ou o álcool cetílico. Incluem-se nos agentes de dispersão adequados a lecitina, os esteres polioxi-etilénicos de ácidos gordos tais como o ácido esteárico, o mono- ou o di-oleato, -estearato ou -laurato de poli-oxietileno-sorbitol, o mono- ou o di-oleato, -estearato ou -laurato de polioxietileno-sorbitano, e outros semelhantes.

As emulsões para administração por via oral podem também incluir um ou mais agentes emulsionantes. Incluem-se nos agentes emulsionantes adequados os agentes dispersantes tais como se exemplificaram acima, ou as gomas naturais tais como a goma-arábica ou a goma de tragacanto.

Uma composição da primeira concretização contém tipicamente entre 0,1 mg e 3 mg de colchicina, mais 9 ΡΕ0980246 tipicamente entre 0,5 mg e 2,0 mg, ainda mais tipicamente entre 0,5 mg e 1,5 mg; e entre 100 mg e 1000 mg, mais tipicamente entre 200 mg e 500 mg, ainda mais tipicamente entre 250 mg e 400 mg do derivado de ácido amino- salicílico.

Para administração sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula, pode combinar-se a colchicina e A olsalazina sob forma de um pó ou de grânulos, por exemplo por compressão a um comprimido ou como enchimento para uma cápsula. Em alternativa, a composição da primeira concretização pode ser apresentada sob a forma de um comprimi-do/cápsula contendo uma ou ambas de entre a colchicina e olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico sob forma micro encapsulada. Como outra possibilidade, a composição da primeira concretização pode ser apresentada sob a forma de um comprimido/cápsula contendo a colchicina ou a olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico sob a forma de um pó, e a outra sob a forma micro encapsulada. A titulo de uma possibilidade adicional, a composição da primeira concretização pode ser apresentada sob a forma de um comprimido/cápsula contendo a colchicina e a olsalazina, cada uma delas sob uma forma micro encapsulada. Noutras possibilidades adicionais, a composição da primeira concretização pode ser apresentada sob a forma de um comprimido contendo a colchicina ou a olsalazina numa cápsula que contém a outra, numa cápsula que contenha uma de entre a colchicina ou a olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico num 10 ΡΕ0980246 comprimido contendo a outra, ou numa cápsula contendo a colchicina ou a olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, dentro de uma cápsula contendo a outra.

De preferência, a olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico é apresentada sob uma forma que facilite a sua libertação no intestino delgado distai. Por exemplo, numa composição da invenção, pode apresentar-se a olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico provida de um revestimento entérico ou dentro de uma cápsula provida de um revestimento entérico, ou as partículas de colchicina micro encapsuladas podem estar colocadas numa cápsula com olsalazina que assegure a libertação deste fármaco na zona distai. Quando a colchicina é administrada a uma dose relativamente elevada, tal como por exemplo a 1,4 mg por dia ou mais, é essencial que a colchicina seja provida de um revestimento entérico. São conhecidos na técnica materiais adequados para os revestimentos entéricos, neles se incluindo diversas resinas sintéticas contendo grupos carboxilo, sali-cilato de fenilo, e shellac. São exemplos desses materiais para revestimento entérico o ácido polimetacrílico e os copolímeros de ácido metacrílico, tais como copolímeros de ácido metacrílico com ésteres de ácido acrílico; ésteres de celulose modificados tais como ftalato de hidroxipropil-celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de 11 ΡΕ0980246 etilcelulose, ftalato de metilcelulose e as suas misturas, ftalato de celulose, succinato de hidroxipropilmetil-celulose, succinato de etilcelulose, succinato de metilcelulose e misturas de todos estes, trimelitato acetato de celulose, ftalatos de éteres celulósicos; e ftalato acetato, succinato ou trimelitato de polivinilo. Um revestimento entérico preferido é o Opadry OY-P 22920, disponível na Colorcon, 415 Moyer Blvd, West Point, PA 19486, Estados Unidos da América. São descritas composições que formam filmes entéricos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.556.552 e 4.704.295, cujas descrições se incorporam neste documento por citação. A utilização da segunda concretização apresenta a utilização da combinação da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da obstipação. A obstipação pode estar associada, por exemplo, a um IBS com predomínio de obstipação, a uma pseudo obstrução ou a uma obstipação funcional.

Numa utilização da segunda concretização, o mamífero é tipicamente um ser humano.

Numa utilização da segunda concretização, a colchicina e a olsalazina podem ser administradas uma, duas, três vezes ou dia, ou mais frequentemente. As dosagens podem encontrar-se na gama de entre 1 mg e 5 mg de colchicina por dia, mais tipicamente entre 0,5 mg e 5mg por dia, ainda mais tipicamente 0,5 e 3 mg por dia. A dosagem 12 ΡΕ0980246 da olsalazina pode variar de entre 100 mg e 5 g por dia, mais tipicamente entre 200 mg e 4 g por dia, ainda mais tipicamente entre 500 mg e 2 g por dia. A colchicina e a olsazina são habitualmente administradas duas vezes ao dia. Regra geral, para uma terapia a longo termo, a dosagem pode começar a um teor pequeno, por exemplo diariamente, e ele ser aumentado para uma dosagem maior, tal como duas ou três vezes ao dia se tal for necessário. A administração ocorre tipicamente ao longo de um periodo de 30 dias a 60 dias ou mais, incluindo indefinidamente durante o resto da vida do paciente. Mais tipicamente, uma utilização da invenção produz alivio dos sintomas quando a colchicina e a olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico são administrados ao longo de um periodo de entre 60 dias e 120 dias. Depois de se conseguir o alivio dos sintomas, a administração da colchicina e da olsalazina ou de seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico podem ser interrompidas, diminuídas pouco a pouco, ou reduzidas para dosagens inferiores de manutenção durante um período indefinido.

Assim, uma forma adicional da invenção proporciona um medicamento constituído por uma embalagem contendo uma pluralidade de medicamentos da primeira concretização em dosagens individuais, com quantidades diferentes de colchicina e de olsalazina, sendo os medicamentos empacotados de tal forma que colchicina e as de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico sejam 13 ΡΕ0980246 tomadas de acordo com uma agenda de administração previamente determinada, pela pessoa a quem as dosagens são administradas.

Por exemplo, os medicamentos podem ser embalados em embalagens blister com uma disposição especial de fila, em círculo, ou outra disposição que facilite a administração sequencial, com instruções para que os medicamentos sejam tomados pelo paciente numa ordem especifica, começando por uma posição específica da embalagem. Por exemplo, quando os medicamentos são embalados em fila, a administração inicia-se tipicamente com o primeiro medicamento numa extremidade da fila, e continua com os medicamentos seguintes embalados ao longo da fila, variando as quantidades de colchicina e de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico em unidades sucessivas de medicamento de acordo com um regime de dosagem previamente determinado. Outros arranjos do género serão evidentes para as pessoas com conhecimentos médios da técnica. 0 inventor presente postula que tanto a colchicina como a olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico são capazes de segregar água para dentro do intestino, e são provavelmente capazes de suprimir flora bacteriana anormal no intestino. A colchicina tem actividade contra a tubilina e portanto inibe as bactérias. A olsalazina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico são agentes anti microbianos conhecidos, semelhantes ao ácido para-amino-salicilico. 14 ΡΕ0980246

Melhor método e outros métodos de se levar a invenção a cabo

Um medicamento preferido de acordo com a invenção é constituído por 375 mg de olsalazina numa cápsula que também contenha 0,8 mg de colchicina com revestimento entérico. Por exemplo, a colchicina revestida entericamente pode ser obtida pela micro encapsulação de uma quantidade adequada de grânulos de colchicina com Opadry OY-P 22920.

Um medicamento preferido em alternativa de acordo com a invenção é uma cápsula contendo 375 mg de olsalazina e um comprimido com 0,5 mg de colchicina revestido entericamente com Opadry OY-P 22920.

Numa utilização preferida para o tratamento da obstipação severa de acordo com a invenção, administra-se a um paciente, duas vezes ao dia, doses de 37 5mg de olsalazina e 0,8 mg de colchicina revestida entericamente. Continua-se a administração duas vezes ao dia até se conseguir a defecação. Um paciente com uma obstipação ligeira pode ser tratado com uma administração diária das doses, da manhã, de 375 mg de olsalazina e 0,8 mg de colchicina revestida entericamente, enquanto que alguns pacientes com obstipação obstinada pode necessitar de três doses, ou mais, por dia.

Um revestimento entérico sobre a colchicina impde 15 ΡΕ0980246 que a colchicina seja absorvida no intestino delgado, e diminui o perigo de uma sobre dosagem. Portanto, é evitado o perigo em relação aos efeitos graves de uma dose excessiva de colchicina que são conhecidos. No cólon, a partir do qual a colchicina não é absorvida, ele actua sobre as bactérias relevantes para a obstipação.

Exemplo

Composição incluindo 375 mg de olsalazina e 0,5 mg de colchicina A. Comprimidos com 0,5 mg de colchicina revestida entericamente

Aspergem-se 1 kg de comprimidos de 100 mg contendo 0,5 mg de colchicina (Comprimidos Colgout 0,5 mg, Fisons Pharmaceuticals) num aparelho adequado de revestimento por aspersão, com uma solução a 15 % em peso, de Opadry OY-P 22920 em etanol aquoso (a cerca de 80 % de etanol, em volume) com uma temperatura de entrada de ar de cerca de 70-75°C até que o aumento de massa dos comprimidos seja de pelo menos 8 % da massa dos comprimidos não revestidos de que provêm. B. Cápsulas com olsalazina e colchicina revestida entericamente

Preparam-se cápsulas contendo um comprimido 16 ΡΕ0980246 revestido obtido no passo A e uma cápsula com 3 75 mg de olsalazina, pelos métodos convencionais.

Casos de Estudo

Caso de Estudo 1

Uma paciente com 48 anos de idade que havia sido investigado por causa de cólicas abdominais crónicas, obstipação de trânsito lento com defecação ocorrendo uma vez por semana, com náuseas e cefaleias recorrentes, foi indicada para tratamento uma vez que tinha falhado o controlo dos seus sintomas com anti espasmódicos e com laxativos. Um exame por colonoscopia e as culturas de fezes eram todas normais. Apesar da utilização de fibra adicional e de laxativos, em conjunto com anti espasmódicos e com pró-cinéticos, ela continuava a sofrer os seus sintomas originais. Começou-se a tratá-la com colchicina, 0,5 mg duas vezes ao dia, em conjunto com olsalazina, 250 mg duas vezes ao dia. Passados 10 dias do inicio do tratamento, a paciente começou a defecar, e às 3 semanas defecava normalmente, com uma diminuição notável das cólicas abdominais, do inchamento e da náusea. Foi capaz de continuar com o mesmo alivio, com tratamento diário durante mais do que 8 meses.

Caso de Estudo 2

Um homem com 64 anos de idade que se apresentou 17 ΡΕ0980246 com inchamento, cólicas intestinais - em especial na fossa iliaca esquerda, e com ocorrência de defecação a cada quatro ou cinco dias, foi indicado depois de investigações prévias, tais como testes das fezes, colonoscopia e estudos de trânsito, terem sido levados a cabo.

Ele apresentava uma ligeira obstipação de trânsito, e o tratamento com conjuntos de laxativos tinha falhado. Iniciou-se o tratamento deste paciente com col- chicina, a 1 mg duas vezes ao dia, em conjunto com olsalazi na, a 250 mg duas vezes ao dia. Ele começou a defecar normalmente aos 14 dias, e depois a desenvolver um excesso de libertação de fezes. Diminuiu-se a colchicina para 0,5mg de manhã e 1 mg à noite, e continuou-se com a olsalazina a 250 mg duas vezes ao dia. A distensão abdominal do paciente, as suas cólicas abdominais e a obstipação eram bem controladas. Ele continuou a medicação durante 12 meses, altura em que a diminuição da medicação e por último a sua cessação não provocaram qualquer recaída da obstipação. Após 3-6 meses de cessar a medicação, o paciente não defecava tão facilmente como durante o tratamento, mas ele era capaz de defecar com uma normalidade relativa e uma periodicidade diária ou em dias alternados. Este caso proporciona uma indicação de que a composição e o método da invenção presente podem inverter o problema subjacente; isto é, que ela pode suprimir as bactérias patogénicas que provoca a obstipação. ΡΕ0980246 18

Caso de Estudo 3

Tratou-se uma mulher de 48 anos de idade, que sofria de obstipação crónica, inchamento e cólicas, com olsalazina, a 250 mg duas vezes ao dia, e com colchicina não revestida a 0, mg 3 vezes ao dia. passados cerca de 10 dias começou a defecação e o inchamento e houve alivio das cólicas. Mudou-se o regime para colchicina com revestimento entérico, a 0,5 mg 3 vezes ao dia, continuando a olsalazina a 250 mg, duas vezes ao dia. O paciente sofreu em seguida de excesso de defecação, e diminuiu-se a colchicina para 0,5 mg, com revestimento entérico, duas vezes ao dia, mantendo-se a olsalazina, 250 mg duas vezes ao dia. Depois desta alteração, a paciente passou a defecar normalmente, e não se perdeu o alivio do inchamento e das cólicas.

Lisboa, 31 de Janeiro de 2007

Claims

ΡΕ0980246 1 REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de entre 0,1 mg e 3 mg de colchicina e de entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da obstipação.
2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, de entre 0,5 mg e 2 mg de colchicina e de entre 250 mg e 500 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
3. A utilização de acordo com a reivindicação 1, de entre 0,5 mg e 2 mg de colchicina e de entre 250 mg e 500 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
4. A utilização de entre 0,1 mg e 3 mg de colchicina no fabrico de um medicamento para utilização com entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o tratamento ou a profilaxia da obstipação.
5. A utilização de acordo com a reivindicação 4, de entre 0,5 mg e 1,5 mg de colchicina e de entre 250 mg e 500 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 2 ΡΕ0980246
6. A utilização de acordo com a reivindicação 4, de entre 0,5 mg e 1,5 mg de colchicina e de entre 250 mg e 400 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
7. A utilização de entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico no fabrico de um medicamento para utilização com entre 0,1 mg e 3 mg de c a profilaxia da obstipação.
8. A utilização 7, de entre 250 mg e 500 mg aceitável do ponto de vista e 2 mg de colchicina.
9. A utilização 7, de entre 250 mg e 400 mg aceitável do ponto de vista e 1,5 mg de colchicina. ícina, para o tratamento ou de acordo com a reivindicação de olsalazina ou de um seu sal farmacêutico e de entre 0,5 mg de acordo com a reivindicação de olsalazina ou de um seu sal farmacêutico e de entre 0,5 mg
10. Um medicamento que inclua ou seja constituído por entre 0,1 mg e 3 mg de colchicina e entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
11. Um medicamento de acordo com a reivindicação 10, que inclua ou seja constituído por entre 0,5 mg e 2 mg 3 ΡΕ0980246 de colchicina e entre 250 mg e 500 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
12. Um medicamento de acordo com a reivindicação 10, que inclua ou seja constituído por entre 0,5 mg e 2 mg de colchicina e entre 250 mg e 400 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
13. Um medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que a colchicina seja revestida entericamente.
14. Um medicamento constituído por uma embalagem que inclua uma pluralidade de medicamentos de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, sendo os medicamentos referidos embalados de tal forma que as dosagens da colchicina referida e da olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico referidos, sejam tomados de acordo com uma agenda previamente determinada, por uma pessoa a quem as dosagens sejam administradas.
15. Um medicamento constituído por um estojo que inclua uma pluralidade de contentores, diferindo os conteúdos de pelo menos dois desses contentores um do outro, total ou parcialmente, em que pelo menos um dos contentores referidos contenha entre 0,1 mg e 3 mg de colchicina, e pelo menos um contentor diferente desse contenha entre 100 mg e 1000 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 4 ΡΕ0980246
16. Um medicamento constituído por um estojo de acordo com a reivindicação 15, em que pelo menos um dos contentores referidos contenha en0,5 mg e 2 mg de col-chicina, e pelo menos um contentor diferente contenha entre 250 mg e 500 mg de olsalazina ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
17. Um medicamento constituído por um estojo de acordo com a reivindicação 15, em que pelo menos um dos contentores referidos contenha entre 250 mg e 400 mg de ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 31 de Janeiro de 2007