JP2023513106A - 一酸化窒素放出抗菌化合物、製剤、およびそれらに関連する方法 - Google Patents

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Abstract

ＮＯ放出化合物のいくつかの実施形態が開示される。いくつかの実施形態では、構造は、一酸化窒素を貯蔵および放出するように共有結合的に修飾される。いくつかの実施形態は、これらの構造の作製および使用の方法に関する。化合物は、制御された様式で一酸化窒素を放出するように調整されてもよく、例えば、微生物感染症の治療もしくは予防、または微生物感染症の微生物負荷の低減に有用であり得る。【選択図】図１５

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２０年２月７日に出願された、「ＮＩＴＲＩＣ ＯＸＩＤＥ－ＲＥＬＥＡＳＩＮＧ ＡＮＴＩＢＡＣＴＥＲＩＡＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ，ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＰＥＲＴＡＩＮＩＮＧ ＴＨＥＲＥＴＯ」という名称の米国仮特許出願第６２／９７１，６２４号の利益および優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、一酸化窒素放出化合物、それらの合成、および抗菌化合物としてのそれらの使用に関する。これらの化合物を含む抗菌組成物およびそれらの使用方法もまた、開示される。
呼吸器ウイルス、ライノウイルスおよびエンテロウイルス（ピコルナウイルス科）、インフルエンザウイルス（オルトミクソウイルス科）、パラインフルエンザ、メタニューモウイルスおよび呼吸器多核体ウイルス（パラミクソウイルス科）、コロナウイルス（コロナウイルス科）、およびいくつかのアデノウイルスが挙げられ、これらはまた人間の健康に大きな課題をもたらす。さらに、呼吸器ウイルスへの曝露は、しばしば二次細菌感染をもたらす。
細菌感染は、コミュニティおよび病院の環境において、人間の健康に大きな課題をもたらし、抗菌剤耐性により多剤耐性細菌が生まれ、その治療はますます困難になっている。
バイオフィルムは、宿主免疫応答および抗生物質から細菌を保護するエキソ多糖（ＥＰＳ）マトリックスによってカプセル化された細菌の協同コミュニティである。バイオフィルム中で成長する細菌は、典型的には、浮遊細胞よりも抗生物質および消毒剤に対する耐性が高く、その耐性はバイオフィルムの経年とともに増加する。細菌バイオフィルムはまた、乾燥、極端な温度または光に対する物理的耐性の増加を示し、従来の抗生物質処理は、バイオフィルムの処理において効果的でないことが多い。
微生物感染症のための従来の治療は、典型的には、抗菌剤（抗生物質または抗ウイルス薬）の全身投与を伴い、これは、薬剤耐性および聴力損失から胃腸障害までの多くの有害な影響をもたらす可能性がある。微生物感染症を治療するために直交する作用機序を使用した微生物感染症のための代替治療を有することは有利であろう。
一酸化窒素は、そのような直交する抗菌作用機序を有することで知られている。例えば、米国特許出願公開第２０１９／０３２２７７０号を参照されたい。一酸化窒素（ＮＯ）が様々な細胞内病原体の複製を停止させるか、または阻害する正確な機構は完全には理解されていないが、細胞代謝に関与する鉄中心に対する反応性、ニトロソ化ストレスの賦課、および宿主免疫の活性化が関与する可能性が高い。一酸化窒素はまた、システインプロテアーゼを標的とすることも理解されている（Ｓａｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １０，Ｉｓｓｕｅ １，１ Ｊａｎｕａｒｙ １９９９，Ｐａｇｅｓ２１－２８）。ＮＯ Ｓは、特定のウイルスプロテアーゼの活性部位におけるシステイン残基をニトロシル化して、プロテアーゼ活性を阻害し、ウイルスのライフサイクルを妨害する。システインプロテアーゼは、多くのウイルス、細菌、および寄生虫の病原性または複製に重要であるため、ＮＯを使用して微生物感染症を治療することができる。潜在的に有益な治療薬として長い間見られてきたが、吸入を介したＮＯガスの投与は困難で時間がかかり、抗菌レベルが治療レベルに近く、安全間隔がほとんど残されない。
ＮＯ放出化合物（すなわち、ＮＯドナー）は、多くの場合、ニトロソチオールおよびジアゼニウムジオレートなどの、一酸化窒素放出部分を含む側鎖を有するポリマーの形態である治療薬として提案されている。一酸化窒素放出ポリマーは、限定されたＮＯペイロード、所望より速いＮＯ放出速度、および標的化ＮＯ送達の欠如に少なくとも部分的に基づいて、これまで治療薬として十分に活用されていなかった。
抗菌濃度のＮＯを患者に送達するために、ＮＯドナーを含む薬学的組成物を有することが有利であろう。微生物感染症を治療するための追加の化合物、組成物、および方法、特に薬剤耐性微生物の治療およびバイオフィルムの治療に有効な化合物および方法を有することも有利であろう。本発明は、かかる化合物、組成物、および方法を提供する。
一酸化窒素は、内因的に産生される二原子フリーラジカルであり、多数の生物学的プロセスに関連する。外因性ＮＯ送達は、微生物感染症を治療または予防するための効果的な戦略であり得る。一酸化窒素放出化合物（一酸化窒素ドナーまたはＮＯドナーとも称される）、そのような化合物を含有する組成物、ならびに化合物および組成物を使用して微生物感染症を治療する方法が開示される。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、以下の式を有し、
Figure 2023513106000002

式中、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、Ｒ、およびＲＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒは、本明細書に定義される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、
Ｍ＋は、薬学的に許容されるカチオンである。
いくつかの実施形態では、Ｍ＋は、例えば、＋２または＋３以外の価数を有するカチオンであり、この場合、式Ｉの化合物とカチオンとの比は、総正電荷と総負電荷とが等しくなるようなものである。よって、総電荷が－３である化合物および総電荷が＋２であるカチオンの場合、２つの化合物と３つのカチオンが存在する。
代表的な正帯電カチオンとしては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、および四級アンモニウム塩が挙げられる。
これらの化合物を作製する方法もまた、開示される。一実施形態では、ｔ－ブチル基のように、アリール、ヘテロアリール、および分岐アルキル基などの酸性α Ｃ－Ｈ（すなわち、カルボニルに対するα）を含まないＲ（ＣＯ）－部分を有する化合物は、式Ｒ（ＣＯ）ＣＨ３を有する化合物のメチル基上のすべての酸性α Ｃ－Ｈを、塩基性メタノール中の一酸化窒素と反応させて、トリスジアゼニウムジオレートを得ることによって調製することができる。代表的な反応を以下に示す。
Figure 2023513106000003
例として、ＫＯＨ／メタノール中のアセトフェノンと一酸化窒素との反応生成物は、
Figure 2023513106000004

である。
別の実施形態では、ＸがＨまたはＤである化合物は、塩基性メタノールまたは重水素化メタノール中の一酸化窒素とアセトンを反応させてトリス－ジアゼニウムジオレートを得ることによって調製することができる。
別の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、式ＩＩの構造を有し、
Figure 2023513106000005

式中、Ｍ＋は、式Ｉに関して上で定義される通りである。いくつかの実施形態では、カチオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、または四級アンモニウム塩である。
１つ以上のジアゼニウムジオレート含有種を形成するために、例えば、任意選択的に、高圧（すなわち、大気圧を超える圧力、理想的には約２気圧超の圧力、好ましくは約１０気圧超の圧力）で、塩基（例えば、メトキシド／メタノール溶液）の存在下、アセトン、アセトニトリル、またはエタノールをＮＯと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に従って、高純度化合物（約８０％超、約９０％超、約９５％超、または約９８％超）を産生することができる。
さらに別の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、式ＩＩＩの構造を有する。
Figure 2023513106000006
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのうちのいずれかの化合物は、９６％を超える、９７％を超える、９８％を超える、９９％を超える、または９９．５％を超える純度を有する。本開示はまた、この純度レベルを有する化合物に関する。
一実施形態では、一酸化窒素放出化合物は、通常の生理学的温度およびｐＨで、０．１～２４時間のＮＯ放出半減期を有する。別の実施形態では、ＮＯ放出半減期は、少なくとも１５分である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＮＯドナー化合物１ｍｇ当たり２～１０μｍｏｌのＮＯの範囲の総放出性ＮＯ貯蔵を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、１～６０時間の範囲の総ＮＯ放出持続時間を有する。いくつかの実施形態では、４時間後の総ＮＯ放出は、化合物１ｍｇ当たり０．１～１．０μｍｏｌのＮＯの範囲である。
化合物は、様々な薬学的組成物において、静脈内、吸入、噴霧、鼻腔内投与、経口投与、注射、直腸または膣投与、および局所投与による送達のために製剤化され得る。
一実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の１つ以上の一酸化窒素放出化合物および水溶液を含む。本実施形態の一態様において、一酸化窒素放出化合物は、生理学的に適合するｐＨで、水溶液中に少なくとも約２５ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。
薬学的組成物は、治療される微生物感染症の種類に応じて、１つ以上の追加の活性剤をさらに含むことができる。例えば、感染症が細菌、ウイルス、または真菌感染症である場合、１つ以上の抗菌、抗ウイルス、または抗真菌化合物が存在し得る。また、抗炎症性化合物も存在し得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、キレート剤、粘膜付着剤、または低分子量ポリエチレングリコールのうちの１つ以上をさらに含み得る。
一実施形態では、組成物は、ガリウム塩をさらに含む。
ある特定の実施形態では、小分子一酸化窒素ドナーが、希釈溶液で（例えば、噴霧、気化または吸入のために）提供され、他の実施形態では、例えば、局所投与のために、ゲルまたは粘性液体の形態で提供される。
微生物感染症を治療する方法もまた、開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのうちのいずれかの化合物を送達することによって、抗菌治療を必要とする対象に一酸化窒素を送達することと、生理的ｐＨおよび温度への曝露時に化合物を分解させて一酸化窒素を放出させることと、を含む。いくつかの実施形態では、投与される化合物の量は、所望の抗菌効果、すなわち、治療、予防、もしくは微生物負荷の低減をもたらすための、化合物、または化合物を含む組成物の有効量である。
代表的な微生物としては、ウイルス、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、薬剤耐性細菌、カビ、酵母、真菌、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、微生物は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、薬剤耐性細菌、真菌、酵母、およびウイルスのうちの１つ、２つ、またはそれ以上を含む。
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、化合物は、一酸化窒素を生成し、微生物ＤＮＡおよび膜構造に対する酸化的および／もしくはニトロソ化損傷を誘発し、それによって、微生物感染症を治療し、微生物感染症を予防し、生存微生物の数を減少させることによる微生物負荷を低減し、ならびに／または微生物によるコロニー形成もしくは感染症を予防すると考えられる。いくつかの実施形態では、化合物または組成物のＮＯドナーは、ＮＯを生成し、微生物の膜および／またはＤＮＡに対する損傷を誘発する。
代表的な微生物感染症としては、細菌感染症、真菌感染症、およびウイルス感染症が挙げられ、具体的には、胃腸障害、呼吸器障害、および性的感染症をもたらすものが挙げられる。
治療できる代表的なウイルス感染症としては、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、インフルエンザ、肝炎、コクサッキーウイルス、帯状疱疹、麻疹、おたふく風邪、風疹、狂犬病、肺炎、出血性ウイルス熱、Ｈ１Ｎ１、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のうちの１つ以上に関連するものが挙げられる。治療できる代表的な真菌感染症としては、黒カビ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒなどのカビに関連するものが挙げられる。
治療できる代表的な細菌感染症としては、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ａ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ならびにＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａが挙げられる。いくつかの実施形態では、微生物負荷は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを含む。いくつかの実施形態では、微生物負荷は、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅを含む。いくつかの実施形態では、微生物負荷は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを含む。いくつかの実施形態では、微生物負荷は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。いくつかの実施形態では、微生物負荷は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａを含む。
いくつかの実施形態では、微生物は、寄生虫である。
いくつかの実施形態では、治療される微生物感染症は、上皮組織を含むヒトまたは動物の皮膚などの有機表面、または創傷表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用は、皮膚刺激を誘発しない。皮膚表面は、例えば、口または周囲の組織（例えば、唇、鼻孔、歯、歯肉など）、口腔粘膜、消化管の任意の部分、もしくは肺、または気道の任意の他の部分中にあり得る。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物または組成物は、噴霧により溶液として投与される。いくつかの実施形態では、対象は、肺感染症に罹患している患者であり、化合物は、感染症を治療するために、および理想的には、感染症を排除するために投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、胃腸管または別の組織もしくは器官の感染症を有し、本開示の組成物は、抗感染症薬として投与される。埋め込みデバイス、慢性創傷、および嚢胞性線維症に関連するものなどのいくつかの慢性感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓなどのバイオフィルム形成病原体によって頻繁に引き起こされる。バイオフィルムは、宿主免疫応答および抗生物質から細菌を保護するエキソ多糖（ＥＰＳ）マトリックスによってカプセル化された細菌の協同コミュニティである。バイオフィルムを根絶するには、浮遊生物細菌に必要とされるものと比較して最大１０００倍高い抗生物質濃度が必要となる場合があることが報告されている。耐性呼吸器感染症は、気道粘液内に保護バイオフィルムを形成し、数十年間生存することができるため、治療することが特に困難である。従来の抗菌剤に対するバイオフィルムの耐性のため、新たな抗菌組成物の必要性が当該技術分野に存在する。
ガリウムは、抗菌作用および免疫抑制作用の両方を有することが報告されている。ウイルスに対する活性（Ｎａｒａｙａｎａｓａｍｙ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ－ａｃｔｉｎｇ，Ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｇａｌｌｉｕｍ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｐｏｔｅｎｔｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｂｏｔｈ ＨＩＶ ａｎｄ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ Ｃｏ－Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，”Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５，８８２４（２０１５））が実証されている。同様に、ガリウムは、細菌内の主要な鉄依存性酵素を損傷し（Ｇｏｓｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｌｌｉｕｍ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｈａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｌｕｎｇ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，”Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８；１０（４６０）：ｅａａｔ７５２０を参照）、これにより、医薬品としてクエン酸ガリウムが使用されるようになった（ＡｒｉｄｉｓによるＡＲ－５０１）。ガリウムは、浮遊バイオフィルムおよびインビボＰＡに対して研究されている（Ｋａｎｅｋｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００７；１１７（４）：８７７－８８８を参照）。浮遊性のマクロファージ成長非結核性ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ（ＮＴＭ）に対して試験したところ、ガリウムは、慢性感染症の治療にある程度有望性を示した（Ａｂｄａｌｌａ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１５；５９（８）：４８２６－４８３４を参照）。
ガリウムと、本明細書に記載される一酸化窒素ドナー化合物のうちの１つ以上とを組み合わせることにより、例えば、従来の抗菌組成物で治療することが著しく困難であるバイオフィルムに対する相乗的な抗微生物効果を生み出すことができる。それらの組み合わせは、シデロホアをさらに含むことができる。ガリウムと、本明細書に記載される少なくとも１つの一酸化窒素ドナー化合物と、任意選択的に、少なくとも１つのシデロホアと、を含む組成物は、浮遊細菌およびバイオフィルムに対する相乗効果も示す。
以下にさらに詳細に記載される組成物および関連する方法は、医師が取る特定の行為を説明する。しかしながら、それらはまた、別の当事者によるそれらの行為の指示も含み得ることが理解されるべきである。したがって、「ＮＯ供与化合物を投与すること」などの行為は、「ＮＯ供与化合物の投与を指示すること」を含む。
先に検討した実施形態は、以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるであろう。
式ＩＩＩの化合物のＦＴＩＲスペクトルを示す。 式ＩＩＩの化合物を含む組成物のイオン交換クロマトグラムを示し、保持時間は１１分（λ＝２５２ｎｍ）である。およそ６分間保持した分析対象物のＵＶ吸光度スペクトル、およそ１０分間保持した分析対象物のＵＶ吸光度スペクトル、およびおよそ１１分間保持した分析対象物のＵＶ吸光度スペクトルを挿入図に示す。 Ｄ２Ｏにおける式ＩＩＩの化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 式ＩＩＩの化合物の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 式ＩＩＩの化合物の２Ｄ ＮＭＲを示す。 Ａ）式ＩＩＩの化合物（ＭＤ３と称される）の酸分解前の成分の分離を示す上部クロマトグラム、５時間の酸分解後の成分の分離を示す中間クロマトグラム、および２４時間の酸分解後の成分の分離を示す下部クロマトグラムを有するＨＰＬＣクロマトグラム（ＩＥＸ－ＵＶ）、Ｂ）酸分解成分の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、Ｃ）酸分解前後の式ＩＩＩの化合物のＮＯＡ合計の表を示す。 式ＩＩＩの化合物を室温で中和（ｐＨ７）した場合の反応生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 式ＩＩＩの化合物を室温で中和（ｐＨ７）した場合の反応生成物の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 およそ３．７５時間のＴ１／２で放出される６．７μｍｏｌ ＮＯ／ｍｇの材料を示す、化学発光によって測定した、ｐＨ７．４の式ＩＩＩの化合物に関する一酸化窒素分析（ＮＯＡ）放出プロファイルのグラフ表示を示し、７．６μｍｏｌ ＮＯ／ｍｇの理論負荷を有する単一のジアゼニウムジオレート基のみが放出されることを示唆する。 好気性および嫌気性条件下で成長した場合の２１株のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＭＢＣ結果を比較する。 式ＩＩＩの化合物に曝露した後の、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの用量依存的な時間殺傷結果を、時間（時間）に対する（ＣＦＵ／ｍｌ）として示すグラフである。 式ＩＩＩの化合物（０．１２５ｍｇ／ｍｌ）に曝露した後の、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの時間殺傷結果に対するｐＨの効果を示す。 式ＩＩＩの化合物（０．０６２５ｍｇ／ｍｌ）に曝露した後の、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの時間殺傷結果に対するｐＨの効果を示す。 式ＩＩＩの化合物（０．０３１２５ｍｇ／ｍｌ）に曝露した後の、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの時間殺傷結果に対するｐＨの効果を示す。 出発反応物であるアセトニトリル（上）、エタノール（中）、およびアセトン（下）で製造した式ＩＩＩの化合物の異なるロットのクロマトグラム（不純物プロファイル）を比較する。
一酸化窒素（ＮＯ）は抗菌性であるが、治療薬としてのその役割は、治療組成物の限定されたＮＯペイロード、所望より速いＮＯ放出速度、および標的化ＮＯ送達の欠如に少なくとも部分的に基づいて、これまで十分に活用されていなかった。
ＮＯ放出化合物、そのような化合物を含む組成物、そのような化合物および組成物を産生する方法、および微生物感染症を治療もしくは予防する方法、または微生物負荷を低減する方法が開示される。いくつかの実施形態では、化合物は、粘度およびゲル化などの所望の物理的特性を有する薬学的組成物中に存在する。
化合物は、低分子であり、つまり、関連するカチオンを含まない、約５００ｇ／モル未満、およびいくつかの実施形態では約２００ｇ／モルの分子量を有する。ポリマーよりも小さな分子を使用する利点のうちの１つは、化合物がポリマー化合物よりも比較的低い不純物レベルで調製され得ることである。さらに、本明細書に記載のように、ＮＯと骨格とのパーセント組成比を最大化することができるため、ＮＯ負荷は、ポリマー化合物と比較して、より高くすることができる。
本明細書に記載されるＮＯ放出化合物に変換され得る小分子前駆体化合物は、比較的少数の反応性基、例えば、カルボニル基に隣接するα水素で選択することができ、多くの異なる種がニトロ化反応から生じる可能性を低減する。結果として、ＮＯ前駆体のニトロシル化は、部分的な反応生成物をほとんどまたは全く伴わずに進行することができ、比較的純粋な生成物の可能性を提供する。
小分子の構造を知ることにより、放出動態は、ポリマーで得られるものよりもより予測可能なものとなり得る。追加的に、望ましくは、負帯電ジアゼニウムイオンと会合するカチオンは、望ましい特性も有するように選択することができる。例えば、四級アンモニウム塩も抗菌特性を有する。
本開示をさらに説明する前に、本開示は、以下に記載される本開示の特定の実施形態の変形が行われてもよく、依然として添付の特許請求の範囲に含まれるため、特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。代わりに、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって確立される。
本明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の参照を含む。別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
本発明は、以下の定義を参照することにより、より良く理解される。
定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本主題が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書の主題の説明で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、主題を限定することを意図するものではない。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、広義には、微生物感染症に罹患している対象における微生物負荷を治療するか、予防するか、または低減するのに有効な、列挙された化合物の量を指す。これには、当該技術分野で周知であるように、（例えば、１つ以上の症状における）対象の状態を改善すること、感染症の進行を遅延させるか、もしくは低減すること、感染症の発生を予防するか、もしくは遅延すること、および／または臨床パラメータ、疾患もしくは病気を変更することなどが含まれる。
例えば、有効量は、対象における状態を少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも１００％改善する組成物、化合物、または薬剤の量を指すことができる。
いくつかの実施形態では、状態の改善は、感染症の低減であってもよい。いくつかの実施形態では、改善は、表面上または対象における細菌負荷（例えば、バイオ負荷）の低減であり得る。本開示の主題の活性組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の対象に対して所望の応答を達成するのに有効である活性化合物の量を投与するように、変動され得る。選択された投薬量レベルは、組成物の活性、処方、投与経路、他の薬物または治療との組み合わせ、治療される状態の重症度、および治療される対象の身体状態および以前の病歴を含むがこれらに限定されない様々な要因に依存するであろう。いくつかの実施形態では、最小用量が投与され、用量制限毒性がない場合、用量は最小有効量に漸増される。有効用量の決定および調整、ならびにそのような調整をいつおよびどのように行うかの評価が本明細書で企図される。
「治療する」または「治療すること」または「治療」は、広義には、微生物感染症を治療するか、もしくは予防すること、微生物負荷を低減すること、（例えば、１つ以上の症状において）対象の状態を改善すること、感染症の進行を遅延させるか、もしくは低減させること、および／または１つ以上の臨床パラメータを変更することを含む、所望の抗菌効果を付与する任意の種類の行為を指す。
「破壊すること」および「根絶すること」という用語は、広義には、本開示の構造がバイオフィルムに対抗する能力を指す。バイオフィルムは、部分的に根絶されるか、または破壊されてもよく、これは、細胞が互いにまたは表面に結合しなくなることを意味する。バイオフィルムは、完全に根絶されてもよく、これは、バイオフィルムが、もはや実質的に、細胞の相互接続的、凝集的、または連続的なネットワークではなくなったことを意味する。
「一酸化窒素ドナー」または「ＮＯドナー」という用語は、広義には、一酸化窒素種の生物学的活性が意図された作用部位で発現されるように、一酸化窒素種を供与し、放出し、および／または直接的もしくは間接的に移行させ、かつ／あるいは一酸化窒素種のインビボでの内因性産生を刺激し、かつ／あるいはインビボでの一酸化窒素の内因性レベルを上昇させる種および／または分子を指す。
「一酸化窒素放出」または「一酸化窒素供与」という用語は、一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ－、ＮＯ（例えば、・・・ＮＯ））のうちのいずれか１つ（もしくは２つ以上）を供与し、放出し、および／または直接的もしくは間接的に移行させる種、ならびに／あるいは一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ－、ＮＯ）のうちのいずれか１つ（または２つ以上）を供与し、放出し、および／または直接的もしくは間接的に移行させる方法を指す。いくつかの実施形態では、一酸化窒素放出は、一酸化窒素種の生物活性が意図される作用部位で発現されるように達成される。
本明細書で使用される場合、「微生物感染症」という用語は、広義には、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、酵母感染症、および他の微生物、ならびにそれらの組み合わせを指す。
「気道（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ）」という用語は、肺だけでなく、口、鼻道、喉、食道、喉頭、咽頭、および気管も含む。肺内では、療法は、細気管支、気管支、上気道、および下気道のうちの１つ以上を標的とすることができる。本明細書に記載される治療的アプローチは、多くの異なる種類の呼吸障害を治療もしくは予防するか、その進行を遅延させるか、またはそれに関連する損傷を逆転させるために使用することができる。特定の呼吸器障害は、微生物感染症に関連しており、障害を治療するために使用される化合物は、微生物を死滅させるのに有効な濃度の一酸化窒素を産生することができる。ＣＯＰＤ、肺気腫、ならびに急性および慢性気管支炎の両方などの特定の呼吸器障害は、血管形成不良と関連し、および／または血管形成の増加から利益を得ることができる。本明細書に記載の化合物が分解を受けると放出される外因性一酸化窒素は、血管形成を増加させることができるため、そのような障害の治療に特に有効であり得る。
本明細書に開示されるような、治療される「患者」または「対象」は、いくつかの実施形態では、ヒト患者であるが、本開示の主題の原理は、本開示の主題が、「対象」および「患者」という用語に含まれることが意図される哺乳類を含むすべての脊椎動物種に対して有効であることを示すことが理解されるべきである。好適な対象は、一般に、哺乳類対象である。本明細書に記載の主題は、研究ならびに獣医および医療用途での使用が見出されている。本明細書で使用される「哺乳類」という用語には、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、げっ歯類（例えば、ラットまたはマウス）、サルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヒト対象には、新生児、乳幼児、少年、成人および老年対象が含まれる。本明細書に開示される方法を「必要とする」対象は、疾患状態を経験しているおよび／または疾患状態を経験することが予想される対象であることができ、本発明の方法および組成物は、治療および／または予防的治療のために使用される。
本明細書に提供される一般的な化学式について、置換基が示されない場合、当業者は、置換基が水素であることを理解するであろう。原子に接続されていないが示されている結合は、そのような置換基の位置が可変であることを示す。ギザギザの線、波線、結合を通してまたは結合の端に引かれた２本の波線は、何らかの追加の構造がその位置に結合されていることを示す。本明細書に開示されているが、構造において明示的に示されていない多くの追加の単量体について、ポリマーの当業者は、そのような区別が予想され得ることを元素分析が示さない場合でも、これらの単量体を添加して、得られるポリマー材料の物理的特性を変更できることを理解する。そのような物理的特性は、溶解度、電荷、安定性、架橋、二次および三次構造などを含む。さらに、１つ以上のキラル中心を有する化合物について立体化学が示されない場合、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。同様に、列挙された脂肪族基またはアルキル基についても、それらのすべての構造異性体もまた含まれる。別段に記載されない限り、本明細書に提供される一般式において、Ａ１～Ａｎとして示され、本明細書でアルキル基と称される基は、独立して、アルキルまたは脂肪族基、特に、２０個以下の炭素原子を有するアルキル、ならびにさらにより典型的には、１０個以下の原子を有する低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチル）から選択される。アルキルは、任意選択的に置換されてもよい（例えば、本明細書の他の場所に開示されているように、置換されていても、置換されていなくてもよい）。アルキルは、置換アルキル基、例えば、ハロゲン化アルキル（例えば、－ＣＸ３（式中、Ｘはハロゲン化物、およびその組み合わせ（鎖内またはそれに結合しているかのいずれか）である））、アルコール（例えば、脂肪族もしくはアルキルヒドロキシル、特に低級アルキルヒドロキシル）、または他の同様に置換された部分（例えば、アミノ－、アミノ酸－、アリール－、アルキルアリール－、アルキルエステル－、エーテル－、ケト－、ニトロ－、スルフヒドリル－、スルホニル－、スルホキシド修飾－アルキル基）であってもよい。
「アミノ」および「アミン」という用語は、ＮＲ３、ＮＨ３、ＮＨＲ２、およびＮＨ２Ｒなどの窒素含有基を指し、式中、Ｒは、本明細書の他の場所に記載される通りであり得る。したがって、本明細書で使用される場合、「アミノ」は、一級アミン、二級アミン、または三級アミンを指すことができる。いくつかの実施形態では、アミノ基の１つのＲは、ジアゼニウムジオレート（例えば、ＮＯＮＯ）であり得る。
基が「任意選択的に置換された」と記載される場合、その基は、非置換であってもよく、または示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、基が「非置換または置換」（または「置換または非置換」）であると記載されるとき、置換である場合には、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示された「任意選択的に置換された」または「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）、二置換アミン（アルキル）、ジアミノ基、ポリアミノ基、ジエーテル基、およびポリエーテル基から個々にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、基中の炭素原子の数を指す。示される基は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル（Ｃ１ ｔｏ Ｃ４ａｌｋｙｌ）」または「Ｃ１～Ｃ４アルキル（Ｃ１－Ｃ４ａｌｋｙｌ）」基は、広義には、１～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、および（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。「ａ」および「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、広義には、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐鎖または直鎖であってもよい。分岐鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書に現れる場合、「１～３０」などの数値範囲は、広義には、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義には、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在も含まれる）。「アルキル」基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。「アルキル」基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。アルキル基は、置換または非置換であってもよい。一例にすぎないが、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」は、アルキル鎖中に１～５個の炭素原子が存在することを示し、例えば、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）などから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、広義には、二価の完全に飽和した直鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例として、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、およびオクチレンが挙げられる。アルキレン基は、
Figure 2023513106000007

、続いて炭素原子数、続いて「＊」で表され得る。例えば、
Figure 2023513106000008

は、エチレンを表すためのものである。アルキレン基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書に現れる場合、「１～３０」などの数値範囲は、広義には、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義には、数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語の存在も含まれる）。「アルキレン」基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。「アルキレン」基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。アルキレン基は、置換または非置換であってもよい。例えば、低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、および／または同じ炭素上の両方の水素をＣ３～６単環式シクロアルキル基で置換することによって、置換され得る。
（例えば、
Figure 2023513106000009
）。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、広義には、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどを含むがこれらに限定されない、炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、広義には、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニルなどを含むがこれらに限定されない炭素三重結合を含有する、２～２０個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、広義には、完全に飽和した（二重結合または三重結合を伴わない）単環式または多環式（二環式など）炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合、架橋、またはスピロ様式で一緒に接合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、広義には、２つの原子および１つの結合を共通に有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、広義には、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１つ以上の原子の連結を含む化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、広義には、１つの原子を共通に有する２つの環を指し、これら２つの環は、架橋によって連結されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換または置換であり得る。モノ－シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニルおよびテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニルおよびノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例は、スピロ［３．３］ヘプタンおよびスピロ［４．５］デカンである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、広義には、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含む、単環式または多環式（二環式など）炭化水素環系を指すが、２つ以上存在する場合には、二重結合は、すべての環全体にわたって、完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、当該基は、本明細書で定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有することができる。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合、架橋、またはスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、広義には、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（すべての炭素）の単環式または多環式（二環式など）芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、アズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換または非置換であってもよい。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、または３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式または多環式（二環式など）芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子数は、異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、または環中に５～６個の原子、例えば、９個の炭素原子および１個のヘテロ原子、８個の炭素原子および２個のヘテロ原子、７個の炭素原子および３個のヘテロ原子、８個の炭素原子および１個のヘテロ原子、７個の炭素原子および２個のヘテロ原子、６個の炭素原子および３個のヘテロ原子、５個の炭素原子および４個のヘテロ原子、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含有することができる。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環などの２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）」は、広義には、炭素原子と１～５個のヘテロ原子とが一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、および三環式環系を指す。しかしながら、ヘテロ環は、完全に非局在化したπ電子系がすべての環にわたって生じないような方法で位置する１つ以上の不飽和結合を任意選択的に含んでもよい。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有し得、定義のように、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、および環状カルバメートなどのオキソ系およびチオ系を含む。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合、架橋、またはスピロ様式で一緒に接合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２つの原子および１つの結合を共通に有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」または「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１つ以上の原子の連結を含む化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１つの原子を共通に有する２つの環を指し、これら２つの環は、架橋によって連結されていない。ヘテロシクリルまたはヘテロアリシクリル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子、１個の炭素原子および４個のヘテロ原子、３個の炭素原子および１個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および１個のヘテロ原子である。追加的に、ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基は、非置換または置換であり得る。そのような「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、ならびにそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および／または３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、および２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、広義には、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換または非置換であってもよい。例として、限定されないが、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル（アルキル）」は、広義には、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるシクロアルキル基を指す。シクロアルキル（アルキル）の低級アルキレンおよびシクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、広義には、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。例としては、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、ならびにそれらのベンゾ融合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」は、広義には、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロ環式またはヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換または非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、および１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、広義には、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、広義には、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、およびベンゾオキシである。アルコキシは、置換または非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、広義には、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、およびヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは、置換または非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シアノ」基は、広義には、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などの、元素周期表の第７列の放射性安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
「チオカルボニル」基は、広義には、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであり得る。チオカルボニルは、置換または非置換であってもよい。「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－カルバミルは、置換または非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、広義には、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－カルバミルは、置換または非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、広義には、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－チオカルバミルは、置換または非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、広義には、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－チオカルバミルは、置換または非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、広義には、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ－アミドは、置換または非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、広義には、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－アミドは、置換または非置換であってもよい。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、広義には、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ－スルホンアミドは、置換または非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、広義には、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－スルホンアミドは、置換または非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、広義には、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－カルボキシは、置換または非置換であってもよい。
「エステル」および「Ｃ－カルボキシ」という用語は、広義には、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであり得る。エステルおよびＣ－カルボキシは、置換または非置換であり得る。
「ニトロ」基は、広義には、「－ＮＯ２」基を指す。
「スルフェニル」基は、広義には、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換または非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、広義には、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであり得る。スルフィニルは、置換または非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、広義には、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであり得る。スルホニルは、置換または非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、広義には、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルキル基（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、トリ－ハロアルキル、およびポリハロアルキル）を指す。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、２－フルオロイソブチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換または非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、広義には、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、およびトリ－ハロアルコキシ）を指す。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、および２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換または非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」および「非置換アミノ」という用語は、広義には、－ＮＨ２基を指す。
「一置換アミン」基は、広義には、「－ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡは、置換または非置換であってもよい。一置換アミン基は、例えば、モノ－アルキルアミン基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、モノ－アリールアミン基、モノ－Ｃ６－Ｃ１０アリールアミン基などを含み得る。一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミン」基は、広義には、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡおよびＲＢは、独立して、置換または非置換であり得る。二置換アミン基は、例えば、ジ－アルキルアミン基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ジ－アリールアミン基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン基などを含み得る。二置換アミン基の例としては、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「一置換アミン（アルキル）」基は、広義には、低級アルキレン基を介して置換基として接続される、本明細書で提供される一置換アミンを指す。一置換アミン（アルキル）は、置換または非置換であってもよい。一置換アミン（アルキル）基としては、例えば、モノ－アルキルアミン（アルキル）基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、モノ－アリールアミン（アルキル）基、モノ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などが挙げられる。一置換アミン（アルキル）基の例としては、－ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ジ置換アミン（アルキル）」基は、広義には、低級アルキレン基を介して置換基として接続される、本明細書に提供されるジ置換アミンを指す。二置換アミン（アルキル）は、置換または非置換であってもよい。二置換アミン（アルキル）基としては、例えば、ジアルキルアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、ジ－アリールアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などが挙げられる。二置換アミン（アルキル）基の例としては、－ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＣＨ２Ｎ（エチル）（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ジアミノ－」という用語は、「－Ｎ（ＲＡ）ＲＢ－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）」基を示し、式中、ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、本明細書で定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であってもよく、ＲＢは、２つの「Ｎ」基を接続し、（ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤとは独立して）置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立してさらに、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ポリアミノ」という用語は、「－（Ｎ（ＲＡ）ＲＢ－）ｎ－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）」を示す。例示のために、ポリアミノという用語は、－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｈを含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリアミノのアルキルは、本明細書の他の箇所に開示される。この例は、４つの繰り返し単位のみを有するが、「ポリアミノ」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の繰り返し単位からなってもよい。ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、式中、ＲＢは、２つの「Ｎ」基を接続し、（ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤとは独立して）置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、独立してさらに、置換または非置換であり得る。本明細書に記載されるように、ポリアミノは、介在アルキル基を有するアミン基を含む（アルキルは、本明細書の他の場所で定義される通りである）。
本明細書で使用される場合、「ジエーテル－」という用語は、「－ＯＲＢＯ－ＲＡ」基を示し、式中、ＲＡは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、ＲＢは、２つの「Ｏ」基を接続し、置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡは、独立してさらに、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ポリエーテル」という用語は、繰り返し－（ＯＲＢ－）ｎＯＲＡ基を示す。例示のために、ポリエーテルという用語は、－Ｏアルキル－Ｏアルキル－Ｏアルキル－Ｏアルキル－ＯＲＡを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリエーテルのアルキルは、本明細書の他の箇所に開示される通りである。この例は、４つの繰り返し単位のみを有するが、「ポリエーテル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の繰り返し単位からなってもよい。ＲＡは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＢは、置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡは、独立してさらに、置換または非置換であり得る。本明細書に記載されるように、ポリエーテルは、介在するアルキル基を有するエーテル基を含む（ここで、アルキルは本明細書の他の場所で定義される通りであり、任意選択的に置換され得る）。
置換基の数が特定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、または３個の原子を含有する同じまたは異なるアルコキシ基のうちの１個以上を含んでもよい。本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るように、単一の非対電子を有する種を示す。したがって、この文脈において、ラジカルは、必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きな分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
整数のある範囲が与えられる場合、当該範囲は、その範囲内に収まる任意の数およびその範囲の両端を定義する数を含む。例えば、「１～２０の整数」という用語が使用される場合、当該範囲に含まれる整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０などであり、最大２０であり、２０を含む。
量、濃度、または他の値もしくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値および好ましい下限値の列挙のいずれかとして与えられる場合、これは、範囲が個別に開示されているかどうかにかかわらず、任意の上限もしくは好ましい値と任意の下限もしくは好ましい値との任意の対から形成されるすべての範囲を具体的に開示するものと理解される。本明細書で数値の範囲が列挙される場合、別段に記載されない限り、当該範囲は、その端点、ならびにその範囲内のすべての整数および分数を含むことが意図される。本発明の範囲が、範囲を定義するときに列挙される特定の値に限定されることは意図されていない。
本明細書に開示される範囲はまた、任意のおよびすべての重複、サブ範囲、ならびにそれらの組み合わせも包含する。「最大」、「少なくとも」、「超（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」、「未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）」、「間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」などの言語は、列挙される数を含む。「約」または「およそ」などの用語の前に付される数字は、列挙される数字を含む。例えば、「約１０ ミリパスカル秒」は、「１０ ミリパスカル秒」を含む。
また、本明細書で使用される場合、「および／または」は、広義には、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意およびすべての可能な組み合わせ、ならびに択一的に解釈されるとき（「または」）の組み合わせの欠如を指し、これらを包含する。
さらに、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、本発明の化合物または薬剤の量、用量、時間、温度などの測定可能な値を指す場合、指定された量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらに±０．１％の変動を包含することを意味する。「から本質的になる」という用語（および文法的な変形）は、その通常の意味を与えられるものとし、また、追加の構成要素が組成物または方法を実質的に変更しない限り、言及される組成物または方法が、追加の構成要素を含有することができることを意味する。「からなる」という用語（および文法的な変形）は、その通常の意味を与えられるものとし、また、言及される組成物または方法が、追加の構成要素に対して閉じられていることも意味するものとする。「含む」という用語（および文法的な変形）は、その通常の意味を与えられるものとし、また、言及される組成物または方法が、追加の構成要素に対して閉じられていることも意味するものとする。
以下、本開示の主題についてさらに詳細に説明する。しかしながら、本明細書に記載される本開示の主題の多くの修正および他の実施形態は、前述の説明に提示される教示の利益を有する、本開示の主題が関連する当業者に想起されるであろう。したがって、本開示の主題は、開示される特定の実施形態に限定されず、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されていることを理解すべきである。言い換えれば、本明細書に記載の主題は、すべての代替物、修飾物、および均等物を含む。組み込まれた文献、特許、および類似の資料のうちの１つ以上が、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含むがこれらに限定されない本出願と異なるか、または矛盾する場合、本出願が優先される。別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
Ｉ．化合物
本明細書の他の場所に開示されているように、本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、抗菌活性を達成するためにＮＯを送達することが可能な小分子に関する。いくつかの実施形態では、小分子中に存在するカチオンは、抗菌または他の所望の生理学的特性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、水溶性である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの構造を含む、強力な抗菌特徴を示すＮＯ放出化合物であり、
Figure 2023513106000010

式中、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、Ｒ、およびＲＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒは、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、
置換基は、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－（ＣＨ２）ｃＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－（ＣＨ２）ｆＨ、－Ｏ－（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－Ｈ、－Ｏ－（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－（ＣＨ２）ｃＨ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－Ｈ、および－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－（ＣＨ２）ｆＨからなる群から選択され、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌの各事例は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の整数から選択され、
Ｍ＋は、薬学的に許容されるカチオンである。
いくつかの実施形態では、Ｍ＋は、例えば、＋２または＋３以外の価数を有するカチオンであり、この場合、式Ｉの化合物とカチオンとの比は、総正電荷と総負電荷とが等しくなるようなものである。よって、総電荷が－３である化合物および総電荷が＋２であるカチオンの場合、２つの化合物と３つのカチオンが存在する。
代表的な正帯電カチオンとしては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、および四級アンモニウム塩が挙げられる。
別の実施形態では、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2023513106000011

式中、Ｍ＋は、薬学的に許容されるカチオンを指す。カチオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または置換アンモニウムを含むが、これらに限定されない、当業者に既知の任意の薬学的に許容される無毒のカチオンであり得る。カチオン（Ｍ）が１を超える価数を有する場合、メチルトリスジアゼニウムジオレート部分中の負電荷と、カチオン中の正電荷との比がバランスすることが、当業者には理解されるであろう。例えば、カチオン（Ｍ）が＋２の電荷を有する場合、メチルトリスジアゼニウムジオレート部分と、Ｍ＋２イオンとの比は２／３であり、カチオン（Ｍ）が＋３の電荷を有する場合、カチオンとメチルトリスジアゼニウムジオレートとの比は１／１である。
１つの代表的な化合物を以下に示す。
Figure 2023513106000012
式ＩＩはまた、メタントリスジアゼニウムジオレート（ＭＴＤＤ）として記載されており、式ＩＩＩは、メタントリスジアゼニウムジオレートナトリウム塩として記載されている。
様々なＮＯドナー（例えば、ジアゼニウムジオレート、Ｓ－ニトロソチオール、金属ニトロシル、有機ニトレート）は、制御された外因性ＮＯ送達を提供することが知られているが、本明細書に開示される化合物中のジアゼニウムジオレート部分は、それらの良好な安定性および容易な貯蔵のために、かつそれらが生理学的条件下でプロトンによって引き起こされる解離を自発的に受けて、ＮＯラジカルを含む一酸化窒素を再生するために、魅力的である。
本明細書に記載のＣ－ジアゼニウムジオレートは、ｐＨによって引き起こされるＮＯ放出ドナーである。生理学的条件（例えば、３７℃、ｐＨ７．４）下でプロトンと反応すると、式ＩＩＩの１モルは、２モルのＮＯラジカルおよび２～３モルのニトロキシル化合物を生成する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の利点のうちの１つ以上を有する：効率的かつ独自の合成経路、および結果として生じる小分子の化学的組成。
いくつかの実施形態では、ＮＯ放出化合物は、様々な温度２０℃（例えば、４０℃、４５℃、５５℃、６０℃、８０℃など）で安定であり、長期間の貯蔵期間（例えば、１０時間、２０時間、２２時間、２５時間、３０時間など、１日間、３日間、５日間、６日間、７日間、１５日間、３０日間、４５日間など、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間など、１ヶ月間、２ヶ月、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間など、またはさらに１年間（１年間以上）など）にわたって安定である。
いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上のＮＯ貯蔵容量（化合物１ｍｇ当たりのＮＯのμｍｏｌ）を有する。いくつかの実施形態では、ＰＢＳ緩衝液に添加されてから２時間以内に、化合物は、結合ＮＯの総重量％の２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、１００％、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上を放出する。いくつかの実施形態では、バイオフィルムを低減または排除するのに使用される際のＮＯ放出は、類似の量、例えば、結合ＮＯの総重量％の約２０～２５％、約３０～５０％、約６０～７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲の量で生じる。
いくつかの実施形態では、ＮＯ放出は、約０．０１時間、０．１時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲の期間にわたって生じ得る。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出半減期は、約０．０１時間、０．１時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出は、約０．０１時間、０．１時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下である。
いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２％、０．５％、１．０％、１．５％、２．５％、５．０％、１０％、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下のミラーゼ酵素曝露アッセイにおける分解速度／時間を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、抗菌活性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、天然の組織および患者の細胞（例えば、真核生物細胞、哺乳類細胞、ヒト細胞など）に対して低い毒性を有する微生物（例えば、原核生物細胞、細菌、ウイルス、原生動物、真菌、藻類、アメーバ、粘菌など）を効率的に根絶するか、またはそれらの生存能を効率的に低減することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、約４ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下の濃度のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ、および／またはＳ．ｍｕｔａｎｓのうちの１つ以上に対して、静的条件下、２時間にわたって実行される細菌生存能アッセイにおいて、９０％以上の細菌減少を提供する。いくつかの実施形態では、開示される官能化ＮＯ放出化合物は、約４ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下の濃度のグラム陽性細菌に対して、静的条件下、２時間にわたって実行される細菌生存能アッセイにおいて、９９％以上の細菌減少、および／または２～３の対数減少を提供する。いくつかの実施形態では、開示される官能化ＮＯ放出ポリマーは、約４ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下のｒ濃度のグラム陰性細菌に対して、静的条件下、２時間にわたって実行される細菌生存能アッセイにおいて、９９％以上の細菌減少、および／または２～３の対数減少を提供する。いくつかの実施形態では、細菌減少は、９５％超、９８％超、または９９％超である。
ＩＩ．化合物の合成
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるジアゼニウムジオレートＮＯドナー修飾化合物の合成および特徴付けを行うものである。制御されたＮＯ貯蔵および放出が可能な化合物の合成は、生理学におけるＮＯの役割を利用し、ＮＯをベースとする治療薬を開発するために重要である。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の利点のうちの１つ以上を有する：効率的かつ独自の合成経路、および結果として生じる構築物の化学的組成。本明細書に記載されるある特定の化合物は、以前に開示されているが、本開示は、薬学的組成物におけるそれらの合成および有用性、ならびに微生物感染症を治療もしくは予防するか、または微生物負荷を低減する方法を記載する。
式Ｉの化合物を作製する方法はいくつか存在する。一実施形態では、ｔ－ブチル基のように、アリール、ヘテロアリール、および分岐アルキル基などの酸性α Ｃ－Ｈ（すなわち、カルボニルに対するα）を含まないＲ（ＣＯ）－部分を有する化合物は、式Ｒ（ＣＯ）ＣＨ３を有する化合物のメチル基上のすべての酸性α Ｃ－Ｈを、塩基性メタノール中の一酸化窒素と反応させて、トリスジアゼニウムジオレートを得ることによって調製することができる。代表的な反応を以下に示す。
Figure 2023513106000013
例として、ＫＯＨ／メタノール中のアセトフェノンと一酸化窒素との反応生成物は、
Figure 2023513106000014
別の実施形態では、ＸがＨまたはＤである化合物は、塩基性メタノールまたは重水素化メタノール中の一酸化窒素とアセトンを反応させてトリス－ジアゼニウムジオレートを得ることによって調製することができる。
式ＩＩは、塩基性メタノール溶液の存在下でのエタノール、アセトニトリル、またはアセトンと一酸化窒素ガスとの反応を含む、多くの異なるアプローチにより調製することができる。理想的には、一酸化窒素ガスは、大気圧を超える圧力、より理想的には、２気圧超の圧力、好ましくは１０気圧超の圧力で存在する。より高い圧力は、完全な反応を確実にするのに役立つ。反応が不完全である場合、反応の副産物のうちの１つは、メタンビス－ジアゼニウムジオレートである。
Figure 2023513106000015
メタンビス－ジアゼニウムジオレートは、生理学的条件下ではＮＯもＮＨＯも放出しない。
比較的高い圧力で、メタノール中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基性メタノール溶液の存在下、アセトンと一酸化窒素とを反応させると、最も純粋な化合物が得られる傾向がある。このアプローチを使用して調製したメタントリス－ジアゼニウムジオレートの１３Ｃ ＮＭＲを図８に示し、この図中に見られるように、１つの生成物ピークが存在する。
メタノール中の水酸化ナトリウムを使用して、Ｍ＋がＮａ＋である化合物を提供する、この反応の背後にある提案された反応機構を以下に示す。
Figure 2023513106000016
以下の提案されている機構は、この化合物の分解による一酸化窒素の形成に関する。
Figure 2023513106000017
分解生成物の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをそれぞれ図７および図８に示す。明示的に示されていないが、Ｎ２Ｏが直接生成されるのではなく、２モルのニトロキシル（ＨＮＯ）が放出されたときに形成され、次に二量体化し、反応して、示されるようなＮ２ＯおよびＨ２Ｏを形成することが予想される。ニトロキシル基は反応性窒素分子であり、式ＩＩＩの化合物の抗菌活性を増強する上でそれら自体が役割を果たすことができる。
分解経路は、炭素結合ジアゼニウムジオレートからＮＯがどのように産生されるかを明確にするため、特に興味深い。典型的には、炭素結合ジアゼニウムジオレートはＮＯを生成しない。代わりに、それらはＨＮＯを産生し、ＨＮＯが二量体化して亜酸化窒素Ｎ２Ｏを形成する。この場合、式ＩＩＩの初期崩壊は、予想されるＨＮＯ経路に従い、次いで、中間体アルコールが形成される。アルコール中間体の再構成時に、２モルのＮＯガスが放出され得る。これは、１モルの式ＩＩＩの化合物がおよそ２モルのＮＯを放出することを示す実験結果と一致する。分解された式ＩＩＩ副生成物（図９および図１０に示す）のＮＭＲも、完全に分解した分子について提案された構造と一致する。
ＩＩＩ．薬学的組成物
好適な薬学的に許容される担体または賦形剤とともに、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのうちの１つ以上の化合物を含む薬学的組成物もまた開示される。
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載の化合物は、約１００μｇ／ｍＬ以上の濃度を含む水溶液中に存在することができ、例えば、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、もしくは約４０ｍｇ／ｍｌ、またはそれ以上であることができる。水性組成物中の第２の化合物の量は、第１の化合物の重量に基づいて、少なくとも約１０重量％であることができ、また、同じ基準で、より高い、例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約５０重量％であってもよい。水性組成物中の化合物は、化合物が相互に混和性であるように選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、本明細書において検討されるＮＯ放出化合物を提供し、このＮＯ放出化合物は、約２．０、４．０、６．０、８．０、もしくは１０．０、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上のＮＯ貯蔵容量（粉末１ｍｇ当たりのＮＯのμｍｏｌ）を有する。いくつかの実施形態では、実施例に記載のＰＢＳ緩衝液に添加されてから２時間以内に、ＮＯ放出化合物は、結合ＮＯの総重量％の約２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、１００％、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上を放出する。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体、乾燥粉末、ゲル、またはエアロゾルの形態である。組成物は、吸入器などの送達デバイスに装填された製剤の形態で提供されてもよい。
いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下の濃度の本明細書に記載の化合物を含む。
肺投与用製剤
いくつかの実施形態では、化合物は、肺管に（すなわち、肺投与により）投与される。１つの特定の実施形態では、肺投与は、典型的には、粒子または液滴の形態で、例えば、経鼻、経口吸入、またはその両方によって、化合物を吸入することを含む。製剤は、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、液体スプレー、またはネブライザーによってエアロゾル化されるように開発され得る。噴霧は、圧縮空気、超音波エネルギー、または振動メッシュによって達成されて、ＮＯ放出化合物を含む複数の液滴または固体粒子を形成することができる。
この実施形態の一態様では、粒子は、エアロゾル（すなわち、ガス状媒体中に本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を含む粒子の安定した分散液または懸濁液の液滴）として製剤化され得る。エアロゾルによって送達される粒子は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散によって気道に堆積され得る。
吸入によって投与するか、噴霧によって投与するかにかかわらず、粒子または液滴は、２つ以上の別個の投与（用量）で投与することができる。
一実施形態では、組成物は、嚢胞性線維症に関連する細菌感染症を治療するために吸入により投与される。嚢胞性線維症に関連する細菌感染症としては、ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎｉｓ、ｍｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｉｒｅおよびｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ、ｂｕｒｋｈｏｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
生分解性粒子は、本明細書に記載される化合物の制御放出および送達に使用され得る。治療剤を気道に送達するためのエアロゾルが開発されている。Ａｄｊｅｉ，Ａ．ａｎｄ Ｇａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．７，５６５－５６９（１９９０）、およびＺａｎｅｎ，Ｐ．ａｎｄ Ｌａｍｍ，Ｊ．－Ｗ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１４，１１１－１１５（１９９５）。
多孔質粒子
気道は、口腔咽頭および喉頭を含む上気道、続いて気管を含む下気道、続いて気管支および細気管支への分岐を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれる。その後、終末細気管支は呼吸細気管支に分かれ、最終的な呼吸域、肺胞、または深肺につながる。Ｇｏｎｄａ，Ｉ．”Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ，”ｉｎ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ６：２７３－３１３，１９９０。深肺または肺胞は、全身薬物送達のための吸入治療用エアロゾルの主な標的である。
したがって、抗ウイルス粒子を深肺（すなわち、肺の肺胞領域）に送達することが重要であり得る。比較的大きな粒子は、口腔咽頭腔内に閉じ込められる傾向があり、吸入された薬物の過剰喪失につながる可能性がある。比較的小さい粒子は、深肺に送達され得るが、貪食され得る。口腔咽頭腔内への過度の閉じ込めを回避するのに十分軽い比較的大きな粒子（食作用を回避するようなサイズ）を送達する方法の１つは、多孔質粒子を使用することである。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物を肺の肺胞領域に送達するための粒子は、米国特許第６，９７７，０８７号に記載されているように、多孔質の「空気力学的に軽い」粒子である。空気力学的に軽い粒子は、生分解性材料から作製することができ、典型的には、０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度および５μｍ～３０μｍの質量平均直径を有する。粒子は、生分解性ポリマーなどの生分解性材料から形成されてもよい。例えば、粒子は、本明細書に組み込まれる少なくとも１つのアミノ酸基と、ポリエステル骨格内のアミノ酸基から延びる少なくとも１つのポリ（アミノ酸）側鎖と、を有する直鎖状αヒドロキシ酸ポリエステル骨格からなる官能化ポリエステルグラフトコポリマーから形成されてもよい。一実施形態では、大きな平均直径、例えば、５μｍを超える空気力学的に軽い粒子を使用して、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の肺の肺胞領域への送達を増強することができる。
水溶液
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を、例えば、局所的に、鼻腔内に、静脈内に、注射によって、および噴霧によって、水溶液として投与して送達する。いくつかの実施形態では、溶液は、１つ以上の塩を含み、等張性である。
経口薬物送達ビヒクル
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の技術を使用して調製される錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態をとることができる。代表的な賦形剤としては、結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、懸濁剤、可溶化剤、およびそれらの混合物が挙げられる。
錠剤は、当該技術分野で既知の方法によってコーティングすることができる。例えば、治療剤は、ヒドロクロロチアジドと組み合わせて、治療剤が標的臓器に到達するまで保護する腸溶性または遅延放出コーティングを有するｐＨ安定化コアとして製剤化することができる。
経口または局所投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、またはそれらは、使用前に水もしくは別の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示することができる。かかる液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）、および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物を用いて従来の技術によって調製することができる。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することができる。経口投与のための調製物を好適に製剤化して、活性化合物の制御放出を行うことができる。頬側投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
ナノ粒子組成物
本明細書に記載の化合物は、ナノ粒子組成物の形態で投与することもできる。一実施形態では、制御放出ナノ粒子製剤は、投与されるナノ粒子活性剤と、投与後に薬剤の放出を延長するように機能する速度制御ポリマーと、を含む。この実施形態では、組成物は、投与後、約２～約２４時間、または最大３０日以上の範囲の期間、活性剤を放出することができる。活性剤のナノ粒子形態を含む代表的な制御放出製剤は、例えば、米国特許第８，２９３，２７７号に記載されている。
ナノ粒子組成物は、本明細書に記載される活性剤の粒子を含み、それらの表面上に吸着されるか、またはそれらの表面と会合する非架橋表面安定剤を有する。ナノ粒子の平均粒径は、典型的には約８００ｎｍ未満、より典型的には約６００ｎｍ未満、さらに典型的には約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満である。本実施形態の一態様において、活性剤の粒子の少なくとも５０％は、光散乱技術によって測定した場合、それぞれ約８００、６００、４００、３００、２５０、１００、または５０ｎｍ未満の平均粒径を有する。
様々な表面安定剤は、典型的には、粒子の集塊または凝集を防止するためにナノ粒子組成物とともに使用される。代表的な表面安定剤は、ゼラチン、レシチン、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、ポロキサミン、ポロキサミン９０８、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとの混合物、ｐ－イソノニルフェノキシポリ－（グリシドール）、ＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－デシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－デシル－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－ドデシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ドデシル－Ｄ－マルトシド、ヘプタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－チオグルコシド、ｎ－ヘキシル－Ｄ－グルコピラノシド、ノナノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－ノニル－Ｄ－グルコピラノシド、オクタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－オクチル－Ｄ－グルコピラノシド、およびオクチル－Ｄ－チオグルコピラノシドからなる群から選択される。リゾチームは、ナノ粒子組成物の表面安定剤としても使用することができる。
ナノ粒子が製剤化され得る代表的な速度制御ポリマーとしては、キトサン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアセテートフタレート、アラビアゴム、寒天、グアーガム、シリアルガム（ｃｅｒｅａｌ ｇｕｍｓ）、デキストラン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ワックス、シェラック、水素化植物油、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（ビニルアセテート）、アクリル酸またはメタクリル酸およびそれらのそれぞれのエステルに由来するポリマー、ならびにアクリルまたはメタクリル酸およびそれらのそれぞれのエステルに由来するコポリマーが挙げられる。
ナノ粒子組成物の作製方法は、例えば、米国特許第５，５１８，１８７号および同第５，８６２，９９９号（いずれも、「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」について）、米国特許第５，７１８，３８８号（「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」について）、および米国特許第５，５１０，１１８号（「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」について）に記載されている。
制御放出製剤
好ましい実施形態では、活性化合物は、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含むが、これらに限定されない制御放出製剤とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。例えば、腸溶性コーティングされた化合物を使用して、胃酸による切断を保護することができる。このような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。好適な材料は、商業的に得ることもできる。
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞に標的化されるリポソームを含むが、これらに限定されない）もまた、薬学的に許容される担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により組み込まれる）に記載されるように、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラチャドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を、次に蒸発させる無機溶媒に溶解させ、乾燥した脂質の薄膜を容器の表面上に残すことによって調製することができる。次に、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手で旋回させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
粘膜付着剤
粘膜付着は、現在、２つの材料間の付着として定義され、そのうちの少なくとも１つは、粘膜表面である。ＮＯドナーなどの化合物は、それらの半減期が全身分布に必要とされる時間未満であることが多いため、局所的に送達されることが多い。本明細書に記載の粘膜付着剤は、粘膜付着薬物送達系（頬、鼻、眼、胃、膣、および直腸）に好適な製剤を可能にする。粘膜付着剤含有局所（ｔｏｐｉｃａｌ）および局部（ｌｏｃａｌ）系は、増強されたバイオアベイラビリティを示すことが示されている。例えば、それは、典型的には、（非粘膜付着製剤と比較して）吸収を増強させ、高い表面積および高い血流を有する粘膜組織を利用する。
いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、粘膜付着性ポリマーである。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、およびサルフェートなどの多数の親水基を有する。これらの基は、水素結合、疎水性相互作用、静電相互作用、または立体配座相互作用などの物理的および化学的相互作用を通じて、粘液または細胞膜への結合を可能にする。親水性は、より大きな水和のために水を引くことによって増大し、ゼラチン状態である場合、物理的に膨潤する。適切な粘膜付着剤を選択する際に考慮される態様としては、以下が挙げられる。
１．吸収性および粘液表面刺激を考慮して、粘膜付着剤およびあらゆる潜在的な分解生成物、ＮＯドナー、およびニトロソ化環境の毒性、
２．ＮＯドナーとの製剤適合性、
３．粘液および上皮細胞表面との生化学的粘膜付着特性（付着、動態、特異性、ｐＨおよび浸透圧に対する影響、安定性など）、ならびに
４．商業的考慮事項（規制状況、コスト、入手可能性など）。
一実施形態では、粘膜付着剤は、主に静電的な性質である非特異的な非共有相互作用を通じて粘膜表面に付着する。別の実施形態では、粘膜付着剤は、生物学的基質上の類似の基と水素結合する親水性官能基を介して粘膜表面に付着する。別の実施形態では、粘膜付着剤は、細胞または粘液表面上の特定の受容体部位を介して粘膜表面に付着する。例えば、レクチンおよびチオレート化ポリマーは、細胞または粘液表面上の特定の受容体部位を介して粘膜表面に付着する。本明細書で使用される場合、レクチンは、非共有結合的様式で選択的に糖を結合することができる非免疫起源のタンパク質または糖タンパク質複合体である。レクチンは粘液または上皮細胞表面の炭水化物に結合することが提案されている。チオレート化ポリマーまたはチオマーは、例えばポリアクリレートまたはセルロース系高分子骨格に親水性を付与するペンダントチオールを有する。チオール基は、粘液糖タンパク質と安定な共有結合を形成して、常駐性の増加およびバイオアベイラビリティの向上をもたらし得る。
そのような粘膜付着剤の多くは、当該技術分野において既知である。有用な粘膜付着性ポリマーとしては、カルボポール、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド、ポリビニルアルコール／ポリビニルピロリドン、デキストラン、ヒドロキシエチルメタクリレート／メタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール／ポリ乳酸、カルボキシメチルキトサン、およびコラーゲンが挙げられるが、これらに限定されない。粘膜付着剤は、ポリカルボフィルおよび他のアクリレート／メタクリレートポリマー、メタクリル酸エステルをベースとするアニオン性ポリマーを含んでもよく、これらは、概して約ｐＨ５．５～約ｐＨ７．５の生理学的に特定されたｐＨ範囲内で溶解する（生理学的条件がＮＯと相互作用し、さらにＮＯの放出を開始させることを可能にする）ｐＨ選択的に溶解可能なヒドロゲルを形成する。約５．５～約６．０のｐＨ範囲で溶解するこのような製剤は、十二指腸を標的化するのに有用である。より高いｐＨでの溶解は、一般に、腸の下部を標的とする。例えば、約６．５～約７．０の溶解ｐＨは、結腸を標的化するのに有用であり得る。
いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、水溶性ポリマーを含む。特に、水溶性ポリマーは、水和したときにある程度ヒドロゲルを形成する場合も形成しない場合もあるが、流動性水溶液を形成することができる。この種類の粘膜付着剤には、ポリオールおよび多糖質、ヒドロキシル化セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロース）が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、粘膜付着剤は、標的部位、例えば、気道における一酸化窒素ドナーの共鳴時間を延長する。
他のある特定の実施形態では、粘膜付着剤はまた、病原性種を含むバイオフィルムへの接着特異性を有し得る。例えば、いくつかのアルギン酸オリゴマーは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムと相互作用することが知られている。
キレート剤
例示的な実施形態では、本明細書に開示される組成物は、１つ以上のキレート剤を含んでもよい。一態様によれば、キレート剤は、ＮＯドナー化合物に対する潜在的な有害な作用を抑制するために、微量金属を捕集するために含まれる。例示的なキレート剤は、当該技術分野で既知であり、例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、さらにＢａｌｄａｒｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｃｏｐｐｅｒ Ｃｈｅｌａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０２０；２１（３）：１０６９．（２０２０）に記載されるさらに他の化合物が挙げられる。
ガリウム
本発明の一態様は、ＮＯおよびガリウムの相乗的抗菌特性を利用した薬学的組成物である。相乗作用は当該技術分野で既知の概念であり、相乗作用を決定するための方法を以下に提供する。抗菌相乗作用測定のミニレビューは、Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｄｅｒｎによって調製され、ｊｃｍ．ａｓｍ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｊｃｍ／５２／１２／４１２４．ｆｕｌｌ．ｐｄｆ（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
例示的な実施形態では、一酸化窒素放出化合物と、ガリウムを含む水溶液と、を含む薬学的組成物が開示される。一実施形態では、一酸化窒素放出化合物は、ジアゼニウムジオレートまたはニトロソチオールである。一実施形態では、ガリウムは、クエン酸部分と水溶液中で少なくとも部分的に複合体化される。水溶液はまた、塩化物イオンを含んでもよい。これらの塩化物イオンは、例えば、塩化ガリウムを溶液中に溶解させると残留する。水溶液はまた、硝酸イオンを含んでもよい。これらの硝酸イオンは、例えば、硝酸ガリウムを溶液中に溶解させると残留する。本明細書に記載されるシトレートまたは他のキレート剤は、水酸化ガリウムの形成に対してガリウムを安定化させるための製剤に含まれてもよく、水酸化ガリウムは水に高度に溶解しないので沈殿し得る。一実施形態では、ガリウムの形態は、硝酸ガリウムである。
さらに、ガリウムおよび一酸化窒素放出シクロデキストリンを含む抗菌組成物および微生物負荷を減少させる際のそれらの使用が本明細書で提供される。本出願の発明者らは、驚くべきことに、浮遊細菌およびバイオフィルムに対して有効な一酸化窒素ドナーおよびガリウムを含む組成物だけでなく、これらの組成物が、それらに対する相乗効果を示すことも発見した。
本明細書には、ガリウムおよび本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を含む組成物、ならびにＮＯ供与化合物と組み合わされたガリウムの相乗効果を利用するこのような組成物を使用して、ＮＯを放出する薬理学的化合物および組成物の十分な可能性を利用して、増強されたＮＯ放出性特徴および有益な物理的特性を利用する様々な病態生理学を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗菌剤として非常に有効な組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、有益な抗菌特性を有する組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリマーおよび／または骨格は、本明細書に記載される粘膜付着剤またはキレート剤として有利な活性を有する。
ガリウムは、ガリウム（ＩＩＩ）、硝酸ガリウム（Ｇａ（ＮＯ３）３）、塩化ガリウム、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される複合体、またはそれらの組み合わせであってよい。
組成物は、約０．００１ｍｇ～１００ｍｇのガリウムを含んでもよい。例えば、組成物は、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、または０．０１ｍｇのガリウムを含んでもよい。組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇのガリウムを含んでもよい。組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０ｍｇのガリウムを含んでもよい。組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇのガリウムを含んでもよい。組成物は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｍｇのガリウムを含んでもよい。
組成物は、患者１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ～１００ｍｇのガリウムで投薬されるガリウムを含んでもよい。組成物は、患者１ｋｇ当たり約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｍｇのガリウムで投薬されるガリウムを含んでもよい。
ガリウムは、薬学的に許容される塩または薬学的に許容される複合体の形態であってもよい。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ニトレート、シトレート、塩化物、アセテート、イソシトレート、タルトレート、およびそれらの混合物からなる群から選択されるアニオンである。別の実施形態では、アニオンは本明細書に記載の化合物であり、すなわち、Ｍ＋はガリウムである。アニオンが本明細書に記載の化合物ではない場合、ガリウムは異なるアニオンとともに存在し、化合物は異なるカチオンとともに存在するが、ある程度のメタセシスが生じて、平衡状態で本明細書に記載の化合物のガリウム塩の形成をもたらし得る。
キレート剤として本明細書にも記載される薬学的に許容される複合体剤は、マンニトール、マルトレートまたは誘導体、プロトポルフィリンＩＸまたは誘導体、ラクトフェリン、トランスフェリン、フェリチン、カテコレート、ヒドロキサメートおよびヒドロキシカルボキシレート基に属する細菌シデロホア、細菌ヘモフォア、ならびに任意の鉄のキレート化剤であってもよい。
シデロホア
シデロホアは、鉄およびアルミニウムの過負荷療法のための薬剤および標的化の改善のための抗生物質に使用されてきた。例えば、鉄キレート微生物シデロホアを抗生物質または抗菌剤にコンジュゲートして、取り込みおよび抗菌力を増強することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、少なくとも１つのシデロホアと任意選択的に組み合わせて、少なくとも１つの一酸化窒素放出部分を含む薬学的製剤に関する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのシデロホアは、ＮＯ供与基によって官能化され、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
移植
いくつかの実施形態では、開示される組成物はまた、移植のための調製物として製剤化することができる。したがって、例えば、組成物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）もしくはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩として）で製剤化され得る。組成物はまた、直腸組成物（例えば、ココアバターもしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを含有する坐剤または保持浣腸）、クリームもしくはローション、または経皮的パッチで製剤化することができる。
組成物の特性
いくつかの実施形態では、化合物の分子量、濃度、または他の化学的特質、および組成物中の他の成分を含む、薬学的組成物のすべての様々な成分の組み合わせは、本明細書に開示される組成物の特性の調節可能性に寄与する。いくつかの実施形態では、これらの特質のうちの１つ以上を変更することによって、組成物の１つ以上の特性は、本明細書に記載の好ましい特性に従って調節することができる。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出速度、抗菌効果、水溶性、分解速度、粘度、ゲル硬度（製剤がゲルを形成する場合）、粘弾性、弾性率などが調節可能である。
ポリマーが本明細書に記載される小分子ＮＯ放出化合物とともに製剤中に存在する実施形態では、組成物の特性は、製剤中に使用されるある特定のポリマーの分子量を調整することによって調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）（ｋＤａ）は、２．５、５．０、７．０、１０、１５、３０、５０、１００、２００、５００、７５０、１，０００、２，０００、１０，０００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）（ｋＤａ）は、２．５、５．０、７．０、１０、１５、３０、５０、９０、１００、２００、５００、７００、１，０００、２，０００、１０，０００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリマーは、ｎ個の繰り返し単位を有し得る。いくつかの実施形態では、ｎは、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００、２５００、５０００、１００００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、本明細書において開示される骨格構造の分子量を測定するために使用できる。いくつかの実施形態では、多角度光散乱（ＳＥＣ－ＭＡＬＳ）検出器を使用することができる。いくつかの実施形態では、骨格構造は、それらの多分散性指数を使用して特徴付けることができる。多分散性指数（ＰＤＩ）は、所与のポリマー試料における分子量の分布の尺度である。ＰＤＩは、重量平均分子量および数平均分子量を割ることによって算出することができる。いくつかの実施形態では、骨格構造は、約１．０５、１．１、１．２、１．３、１．５、１．７、１．８、１．９、２．０、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上のＰＤＩを有する。
代表的なポリマーとしては、米国特許出願第６２／４４１，７４２号、米国特許出願第６２／４８３，５０５号、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５００５１号、米国特許出願第６２／４４７，５６４号、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５２１４４号、米国特許出願第１４／４２１５２５号、米国特許出願第６２／６３９，１１９号、および米国特許出願第６２／７３７，６０３号のそれぞれに開示されるものが挙げられ、それらを使用する。これらの出願および刊行物の各々は、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、組成物（すべての成分を含む）は、水溶性および／または互いに混和性であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上の濃度で、水（約２０℃）に可溶である。
いくつかの実施形態によれば、ＮＯドナーは、１００μｇ／ｍＬ以上の濃度で、薬学的製剤内で製剤化することができ、例えば、より高い、例えば、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ以上であり得る。例示的な実施形態では、ポリマー種は、１００μｇ／ｍＬ以上の濃度で、薬学的製剤内で製剤化することができ、例えば、より高い、例えば、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ以上であり得る。水性組成物中のポリマーの量は、ＮＯドナーの重量に基づいて、少なくとも約１０重量％であることができ、また、同じ基準で、より高い、例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約５０重量％であってもよい。水性組成物中のＮＯドナーおよびポリマーの任意の組み合わせは、互いに混和性であるように選択される。上述のように、抗菌活性を有するＮＯドナーおよびポリマーは、少なくとも約９０％のポリマー成分が、可視的な検査の際に、１ｍｇ／ｍｌの各ポリマーの濃度で水中で混合し、室温で維持した後２４時間後に互いに可溶性のままである場合、互いに混和性であるとみなされる。驚くべきことに、本明細書に記載される１ｍｇ／ｍｌの濃度および分子量での相分離が予想されるにもかかわらず、ＮＯドナーとの水溶性ポリマーのこのような相互混和性を達成することができる。本明細書に記載の水性組成物は、個々の製剤成分を水と混合することによって、例えば、室温で撹拌しながら調製することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、粘性流体および／またはゲルに特徴的な特性を有する。いくつかの実施形態では、組成物のゲル化点は、約０．５％、１％、２．５％、５％、１０％、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下の濃度（ｗ／ｗ％）で、室温（水中またはＰＢＳ中）である。いくつかの実施形態では、組成物は、水中でゲル化点を有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上の濃度で、水（約２０℃）中でゲル化する。いくつかの実施形態では、５％ｗ／ｗ溶液の濃度で、ポリマーの粘度（２０℃、ｃＰａ）は、約１０、５０、１００、１，０００、２，０００、５，０００、１０，０００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、ポリマーの固有粘度は、約０．５ｍ３／ｋｇ、１．０ｍ３／ｋｇ、２．０ｍ３／ｋｇ、４．０ｍ３／ｋｇ、８．０ｍ３／ｋｇ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。
いくつかの実施形態では、５％ｗ／ｗ溶液の濃度で、組成物の硬度は、１．０ｍＮ、２．５ｍＮ、５ｍＮ、１０ｍＮ、１５ｍＮ、２０ｍＮ、３０ｍＮ、５０ｍＮ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、５％ｗ／ｗ溶液の濃度で、製剤の付着仕事量（ｍＮ＊ｍｍ）は、約１．０、２．５、５、１０、１５、２０、３０、５０、１００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、５％ｗ／ｗ溶液の濃度で、組成物の貯蔵弾性率（Ｇ’）は、約２５０、５００、１，０００、２，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、５％ｗ／ｗ溶液の濃度で、組成物の弾性率（Ｇ”）は、２５、５０、１００、２００、４００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以上である。いくつかの実施形態では、水性組成物は、４０ｍｇ／ｍｌ以下の総骨格濃度で２ｌｏｇを超える、アニオン性色素の拡散速度の減少によって測定されるバリア活性を特徴とする。
いくつかの実施形態では、製剤はゲルであり、このゲルは、様々な温度２０℃（例えば、４０℃、４５℃、５５℃、６０℃、８０℃など）で安定であり、長期間の貯蔵期間（例えば、１０時間、２０時間、２２時間、２５時間、３０時間など、１日間、３日間、５日間、６日間、７日間、１５日間、３０日間、４５日間など、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間など、１ヶ月間、２ヶ月、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間など、またはさらに１年間（１年間以上）など）にわたって安定である。
いくつかの実施形態では、組成物の粘度は、温度の上昇に伴って増加するか、または温度の低下に伴って低下する。例えば、組成物は、ゲル化温度を上回る場合には、比較的高い粘度（ゲルの形態など）を有し、ゲル化温度を下回るように冷却される場合には、その粘度が低下する（液体の形態など）。いくつかの実施形態では、したがって、本明細書に開示されるポリマーは、可逆性ポリマー（例えば、熱可逆性ポリマー）であってもよく、この場合、液体からゲルへの移行は、適切な条件への曝露時に逆転され得る。例えば、上記のように、本開示の組成物は、温度可逆性ポリマーを含み、組成物の粘度は、組成物の温度に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、粘度の調節可能性により、送達時に組成物プロファイルの調整が可能になる（例えば、送達温度ではより液状であり、例えば、体温ではより粘性である）。
いくつかの実施形態では、組成物は、水に曝露されたときの膨張度を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の膨張度％は、約１００、２５０、５００、１０００、２０００、５０００、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらの値にわたる範囲以下である。換言すれば、組成物は、２倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、またはそれ以上膨張し得るか、または別の方法で拡張し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ヒト体温に類似するような、対象の正常体温に類似するゲル化温度、または３７℃を有する。ゲル化温度とは、弾性係数のプロットと粘性係数のプロットとの交点を意味する。ある場合には、組成物がゲル化温度未満である場合、組成物は、液体の形態などの比較的低い粘度を有する。いくつかの例では、組成物がゲル化温度を上回る場合、組成物は、ゲルの形態であるように、その粘度が増加する（例えば、重合する）。液体からゲルへと移行する組成物は、例えば、ゲル化温度未満の温度での低粘度（例えば、液体）組成物の注入を促進することによって、対象への組成物の投与を促進し得る。組成物を標的処理部位に注入した後、組成物の温度は、周囲の体組織からの熱の吸収によって上昇し得、その結果、組成物の粘度が増加し（例えば、液体からゲルへの移行、または重合し）、それにより、標的処理部位の体組織が構造的および／または幾何学的に支持される。いくつかの事例では、標的処理部位での組成物のゲル化はまた、処理部位から離れた組成物の拡散および／または移動を低減することによって、処理部位での組成物の保持を促進し得る。ある特定の実施形態では、本組成物は、３０℃～４０℃、例えば３２℃～４０℃（３５℃～４０℃を含む）のゲル化温度を有する。特定の事例では、組成物は３７℃のゲル化温度を有する。
併用療法
本明細書に記載の化合物は、従来の抗菌化合物と組み合わせることができる。例えば、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を投与することに加えて、患者に、従来の抗菌剤を投与することもできる。
従来の抗生物質薬剤の例としては、アミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ピペラシリン、メズロシリン、チカルシリン、イミペネム、シプロフロキサシン、セフタジム、アズトレオナム、チカルシリン－クラブラネート、ジクロキサシリン、アモキシシリン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、セファレキシン、ピペラシリン－タゾバクタム、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、コリスチン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、アモキシシリンおよびクラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標））、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セフジニル、セフプロジル、セファクロル、セフロキシム、エリスロマイシン／スルフィソキサゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、イミペネム、メロペネム、コリスチメタート／Ｃｏｌｉｓｔｉｎ（登録商標）、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、カルベニシリン、アズロシリン、ピペラシリンおよびタゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ（登録商標））、セフェピム、エタンブトール、リファンピン、ならびにメロペネムが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの抗生物質はまた、細菌毒素に結合するかまたはそれらを吸着する化合物と組み合わせることもでき、これは、細菌毒素が組織損傷をもたらす場合に特に有用であり得る。例として、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、宿主における細胞溶解および組織損傷につながる様々な毒素を産生する。ＩＩ型毒素には、溶解をもたらす真核細胞の形質膜を分解する外毒素Ｕ（Ｅｘｏ Ｕ）、組織損傷を引き起こし炎症を刺激する細胞リン脂質を損傷するホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）、組織損傷を引き起こすアルカリプロテアーゼ、白血球の細胞膜を損傷し、微小血管損傷を引き起こす細胞毒素、肺組織の成分であるタンパク質であるエラスチンを破壊するエラスターゼ、および組織損傷毒性酸素ラジカルの形成を触媒し、毛様体機能を低下させ、炎症を刺激する緑色～青色の水溶性色素であるピオシアニンが含まれる。これらの毒素を結合する化合物の例としては、ポリフェノールおよびポリアニオン性ポリマーが挙げられる。
抗真菌剤は、微生物が真菌である場合、同時投与することもできる。使用され得る代表的な抗真菌剤としては、フルコナゾール、ポサコナゾール、ビロコナゾール、イトラコナゾール、エキノカンジン、アムホテリシン、およびフルシトシンが挙げられる。適切な抗真菌剤の選択は、治療する医師によって行うことができ、以下は、真菌性肺感染症およびそれらの治療の概要である。
ヒストプラズマ症は、真菌であるＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍによって引き起こされ、従来の治療としては、イトラコナゾールの軽度および慢性肺疾患、ならびに中等度～重度のヒストプラズマ症にはイトラコナゾールとアムホテリシンＢ（ＡｍＢ）との併用が挙げられる。
ブラストミセス症は、ブラストミセス皮膚炎によって引き起こされ、従来の治療としては、軽度～中等度の疾患にはイトラコナゾール、および生命を脅かす肺感染症にはリポソームＡｍＢ（Ｌ－ＡｍＢ）と、それに続くイトラコナゾールが挙げられる。
スポロトリクム症は、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉによって引き起こされ、軽度～中等度の肺疾患の従来の治療としては、イトラコナゾールが必要であるが、重度の疾患にはＡｍＢと、それに続くイトラコナゾールが推奨される。
コクシジオイデス症は、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓおよびＣｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｐｏｓａｄａｓｉｉによって引き起こされる。免疫能力のある感染宿主は治療を必要としない場合があるが、免疫不全患者はフルコナゾールまたはイトラコナゾールで治療され、重篤な場合はＡｍＢと、それに続いてアゾールで治療される。
日和見真菌感染症は、主に、先天性または後天性の疾患プロセスを通じて免疫不全に陥る傾向にある患者において感染症を引き起こす。代表的な日和見感染症について以下で検討する。
アスペルギルス症はＡｓｐｅｒｇｉｌｌｉによって引き起こされ、関連する障害には、侵襲性肺アスペルギルス症（ＩＰＡ）、慢性壊死性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症が含まれる。ＩＰＡの従来の治療としては、ボリコナゾール、脂質系ＡｍＢ製剤、エキノカンジン、およびポサコナゾールが挙げられる。
クリプトコッカス症は、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ患者および臓器移植レシピエントを含む、免疫不全の個体で見られる日和見感染症である。従来の治療としては、ＡｍＢ（フルシトシンを併用するかまたは併用しない）と、それに続く経口フルコナゾールが挙げられる。軽度～中等度の症状を示す免疫抑制または免疫能力のある患者には、フルコナゾール療法が推奨される。
カンジダ症は、肺実質にＣａｎｄｉｄａ種がコロニー形成すると引き起こされる。多くの重症患者は、広域抗生物質で経験的に治療される。これらの症例がさらに臨床的に悪化し、かつ改善が見られない場合には、経験的抗真菌療法の開始が示唆される。トリアゾール抗真菌剤およびエキノカンジンは、優れた肺浸透性を示すので、ＡｍＢ製剤に加えて、肺カンジダ症の治療に使用することができる。
ムコール症は、真性糖尿病、臓器移植もしくは造血幹細胞移植、好中球減少症、または悪性腫瘍を有する患者で発症することが多い。肺ムコール症は、主に好中球減少症またはコルチコステロイド使用の素因を有する患者で観察される。内皮細胞への真菌の付着および内皮細胞の損傷、真菌の血管侵入、血管血栓症、および連続的な組織壊死により、従来の抗真菌剤は肺組織に浸透するのが困難である。このため、従来の治療は、ＡｍＢ製剤、ポサコナゾール、および鉄キレート療法を使用して、壊死性組織の壊死組織除去術および抗真菌療法を含む。
Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ肺炎（ＰＣＰ）は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、血液および固形悪性腫瘍、臓器移植、ならびに免疫抑制剤を必要とする疾患を有する患者に生じる。ＰＣＰは、ＡｍＢ製剤およびトリアゾール抗真菌剤を含む一般的な抗真菌剤療法に対して極めて耐性があるが、トリメトプリム／スルファメトキサゾールで治療することができる。第二選択薬は、プリマキン＋クリンダマイシン、アトバコン、ＩＶペンタミジン、またはダプソンである。
本明細書に特定される抗真菌剤は、本明細書に記載される治療的アプローチと同時投与することができる。
患者がウイルス性肺感染症を有する場合、そのようなウイルスに対して使用される従来の抗ウイルス剤を投与することができる。抗ウイルス薬の選択は、典型的には、治療されるウイルス感染症に依存する。インフルエンザウイルスは、典型的には、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ）、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ）、またはペルアミビル（Ｒａｐｉｖａｂ）で治療され、ＲＳＶは、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌ）で治療される。コロナウイルスはまた、Ｔａｍｉｆｌｕ、リバビリン、特定の抗ＨＩＶ化合物、およびＢｅｔａｆｅｒｏｎ、Ａｌｆｅｒｏｎ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、およびＷｅｌｌｆｅｒｏｎを含む特定のインターフェロンで治療されている。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染症の治療において特定的に使用するための併用療法
本明細書に記載の化合物は、ＮＯの放出によっても治療される疾患状態を治療するのに有用な追加の化合物と組み合わせることができる。具体的には、以下で検討する化合物は、Ｃｏｖｉｄ－１９感染症、または類似の病態を有する他の呼吸器感染症を治療するための併用療法に使用することができる。
本明細書に記載の化合物と組み合わせることができる様々な化合物を以下で検討する。
本実施形態の一態様では、少なくとも１つの他の活性剤は、融合阻害剤、侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、レムデシビル、ＧＳ－４４１５２４、Ｎ４－ヒドロキシシチジン、および米国特許第９，８０９，６１６号に開示される他の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）阻害剤、ＣＲ３０２２を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ特異的ヒトモノクローナル抗体、ならびに別個のまたは未知の機構の薬剤からなる群から選択される。
ウミフェノビル（Ａｒｂｉｄｏｌとしても知られる）は、代表的な融合阻害剤である。
代表的な侵入阻害剤としては、Ｃａｍｏｓｔａｔ、ルテオリン、ＭＤＬ２８１７０、ＳＳＡＡ０９Ｅ２、ＳＳＡＡ０９Ｅ１（カテプシンＬ阻害剤として作用する）、ＳＳＡＡ０９Ｅ３、およびテトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース（ＴＧＧ）が挙げられる。これらの化合物のいくつかの化学式を以下に提供する。
Figure 2023513106000018
他の侵入阻害剤は、以下を含む。
Figure 2023513106000019
レムデシビル、ソホスブビル、リバビリン、ＩＤＸ－１８４、およびＧＳ－４４１５２４は、以下の式を有する。
Figure 2023513106000020
追加的に、血栓に対処するデキサメタゾン、抗凝固剤および／または血小板凝集阻害剤などのサイトカインストームを阻害する化合物、またはＣＯＶＩＤ－１９などのウイルスによってヘモグロビンから放出される鉄イオンをキレート化する化合物を投与することができる。
代表的なＡＣＥ－２阻害剤には、アラセプリル、カプトプリル（ｃａｐｏｔｅｎ）、およびゼフノプリルなどのスルフヒドリル含有剤、エナラプリル（ｖａｓｏｔｅｃ）、ラミプリル（ａｌｔａｃｅ）、キナプリル（ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｃｏｖｅｒｓｙｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｔｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、イミダプリル（ｔａｎａｔｒｉｌ）、トランドラプリル（ｍａｖｉｋ）、およびシラザプリル（ｉｎｈｉｂａｃｅ）などのジカルボキシレート含有剤、ならびにホシノプリル（ｆｏｓｉｔｅｎ／ｍｏｎｏｐｒｉｌ）などのホスホネート含有剤が含まれる。
例えば、感染症を治療または予防するために使用される場合、活性化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩は、上記の式のものが挙げられるがこれらに限定されない別の抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与することができる。一般に、併用療法では、２つ以上の薬剤の有効投薬量が一緒に投与されるが、交互療法の間、各薬剤の有効投薬量が連続的に投与される。投薬量は、薬物の吸収、不活性化、および排泄速度、ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。投薬量値もまた、緩和される状態の重症度によって変化するであろうことに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投薬計画およびスケジュールは、個々のニーズおよび組成物を投与するまたはその投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることをさらに理解されたい。
本明細書に記載の化合物と組み合わせるためのいくつかの薬剤は、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｆｆｏｒｔｓ Ｔｏｗａｒｄ ＳＡＲＳ－Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｎｄ Ｃｏｖｉｄ－１９ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ １０．１００２／ｃｍｄｃ．２０２０００２２３に開示されている。
本明細書に開示される化合物と併用され得る抗ウイルス剤の非限定的な例としては、以下に列挙されるものが挙げられる。
サイトカインストームを阻害するための化合物
その活性化を通じて、炎症応答は、「サイトカインストーム」としても知られる損傷性の全身炎症を防止するために調節されなければならない。ＩＬ－１０および形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）などの抗炎症性を有する多数のサイトカインがこれを担う。各サイトカインは、炎症反応の異なる部分に作用する。例えば、Ｔｈ２免疫応答産物は、Ｔｈ１免疫応答を抑制し、逆も同様である。
炎症を解消することで、周囲の細胞への付随的な損傷を最小限に抑えることができ、患者に対する長期的な損傷はほとんどない。したがって、ウイルス感染症を阻害するために本明細書に記載の化合物を使用することに加えて、サイトカインストームを阻害する１つ以上の化合物を同時に投与することができる。
サイトカインストームを阻害する化合物としては、ケモカインネットワークおよびコリン作動性抗炎症経路などの基本的な免疫経路を標的とする化合物が挙げられる。
ＪＡＫ１阻害剤およびＪＡＫ２阻害剤などのＪＡＫ阻害剤は、サイトカインストームを阻害することができ、場合によっては抗ウイルス性でもある。代表的なＪＡＫ阻害剤としては、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、およびバリシチニブなどの米国特許第１０，０２２，３７８号に開示されているもの、ならびにＬＹ３００９１０４／ＩＮＣＢ２８０５０、パクリチニブ／ＳＢ１５１８、ＶＸ－５０９、ＧＬＰＧ０６３４、ＩＮＣ４２４、Ｒ－３４８、ＣＹＴ３８７、ＴＧ１０１３８、ＡＥＧ３４８２、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられる。
サイトカインストームを下方調節するＨＭＧＢ１抗体およびＣＯＸ－２阻害剤を使用することができる。そのような化合物の例としては、Ａｃｔｅｍｒａ（Ｒｏｃｈｅ）が挙げられる。Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（セレコキシブ）、ＣＯＸ－２阻害剤を使用することができる。ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）阻害剤も使用することができる。
ＰＦ－０４１７８９０３などのケモカイン受容体ＣＣＲ２アンタゴニストは、肺免疫病理を低減することができる。
ＧＴＳ－２１（ＤＭＸＢ－Ａ）およびＣＮＩ－１４９５などの選択的α７Ａｃｈ受容体アゴニストを使用することができる。これらの化合物は、ＴＮＦ－αを低減する。敗血症の後期メディエーターであるＨＭＧＢ１は、ＩＦＮ－γ経路を下方調節し、ＩＬ－１０およびＳＴＡＴ３機構のＬＰＳ誘導性抑制を防止する。
血栓を治療または予防するための化合物
Ｃｏｖｉｄ－１９などのコロナウイルスを含む呼吸器感染症を引き起こすウイルスは、肺血栓、および心臓にも損傷を与える可能性のある血栓に関連する可能性がある。
本明細書に記載の化合物は、血栓形成を阻害する化合物、例えば、血液希釈剤、または組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、インテグリリン（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ）またはチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）などの既存の血栓を分解する化合物と同時投与することができる。
血液希釈剤は、血栓が形成されるのを防ぎ、既存の血栓が大きくなるのを防ぐ。血液希釈剤には大きく分けて２つの種類がある。ヘパリンまたはワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎとも呼ばれる）などの抗凝固剤は、凝血を生成するための生物学的プロセスを遅らせ、Ｐｌａｖｉｘ、アスピリンなどの抗血小板凝集薬は、血小板と呼ばれる血球が集塊をなして凝血塊（ｃｌｏｔ）を形成するのを防ぐ。
一例として、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標）は、典型的には、最大９６時間の療法のために、２ｍｃｇ／ｋｇ／分の連続注入（初回ボーラスの後）を伴って、診断後にできるだけ早く投与される静脈内ボーラスで１８０ｍｃｇ／ｋｇの投薬量で投与される。
代表的な血小板凝集阻害剤としては、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン再取り込み阻害剤、およびアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤が挙げられる。これらは、任意選択的に、抗凝固剤と組み合わせて投与することができる。
代表的な抗凝固剤としては、未分画ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、および超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）を含むクマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、ヘパリンおよびそれらの誘導体；Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、およびＩｄｒａｂｉｏｔａｐａｒｉｎｕｘを含む第Ｘａ因子の合成五糖阻害剤；ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、およびベトリキサバンなどの直接作用型経口抗凝固剤（ＤＡＯＣ）；ならびに二価薬物ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジンおよび一価アルガトロバンなどの抗トロンビンタンパク質治療薬／トロンビン阻害剤が挙げられる。
代表的な血小板凝集阻害剤としては、プラバスタチン、Ｐｌａｖｉｘ（重硫酸クロピドグレル）、Ｐｌｅｔａｌ（シロスタゾール）、Ｅｆｆｉｅｎｔ（プラズグレル）、Ａｇｇｒｅｎｏｘ（アスピリンおよびジピリダモール）、Ｂｒｉｌｉｎｔａ（チカグレロール）、カプラシズマブ、Ｋｅｎｇｒｅａｌ（カングレロール）、Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（ジピリダモール）、Ｔｉｃｌｉｄ（チクロピジン）、Ｙｏｓｐｒａｌａ（アスピリンおよびオメプラゾール）が挙げられる。
使用することができる追加の化合物
併用療法で使用され得る追加の化合物および化合物クラスとしては、以下が挙げられる：モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、アルビドール（ｕｍｉｆｅｎｏｖｉｒ）、アクテムラ（トシリズマブ）、ＡＰＮ０１（Ａｐｅｒｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＲＭＳ－１（セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）を含む）、ＡＳＣ０９（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴ－００１（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの抗体Ｉｎｃ．）およびその他のアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）、ＡＴＹＲ１９２３（ａＴｙｒ Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ（Ｒｅｌｉｅｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａｚｖｕｄｉｎｅ、Ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ、ＢＬＤ－２６６０（Ｂｌａｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｒｅｎｓｏｃａｔｉｂ、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、Ｃａｍｏｓｔａｔ ｍｅｓｙｌａｔｅ（ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤）、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、ＣＡＰ－１００２（Ｃａｐｒｉｃｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＤ２４Ｆｃｍ、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、（ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＣＭ４６２０－ＩＥ（ＣａｌｃｉＭｅｄｉｃａ Ｉｎｃ．、ＣＲＡＣチャネル阻害剤）、Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ、回復性血漿、ＣＹＮＫ－００１（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＤＡＳ１８１（Ａｎｓｕｎ Ｐｈａｒｍａ）、Ｄｅｓｆｅｒａｌ、Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ）、Ｄｏｃｉｐａｒｓｔａｔナトリウム（ＤＳＴＡＴ）、Ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ、Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ、ＥＩＤＤ－２８０１（Ｒｉｄｇｅｂａｃｋ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ、Ｆａｄｒａｃｉｃｌｉｂ（ＣＹＣ０６５）およびｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ（ＣＤＫ））阻害剤）、Ｆａｒｘｉｇａ（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、Ｆａｖｉｌａｖｉｒ／Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ／Ｔ－７０５／Ａｖｉｇａｎ、Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ、Ｇａｎｏｖｏ（ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）（スフィンゴシン１－リン酸受容体モジュレーター）、Ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ、ＩＦＸ－１、Ｉｌａｒｉｓ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、静脈内免疫グロブリン、Ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ（ｉｍｐｏｒｔｉｎα／β阻害剤）、カレトラ／アルビア（ロピナビル／リトナビル）、ケブザラ（サリルマブ）、キネレット（アナキンラ）、ＬＡＵ－７ｂ（フェンレチニド）、レンジルマブ、レロンリマブ（ＰＲＯ １４０）、ＬＹ３１２７８０４（抗Ａｎｇ２抗体）、ロイキン（サルグラモスティム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン（アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）、メプラズマブ、メタブロック（ＬＳＡＬＴペプチド、ＤＰＥＰ１阻害剤）、メチルプレドニゾロンおよびその他のコルチコステロイド、ＭＮ－１６６（イブジラスト、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）阻害剤）、ＭＲｘ－４ＤＰ０００４（ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅの株、４Ｄ Ｐｈａｒｍａ）、Ｎａｆａｍｏｓｔａｔ（セリンプロテアーゼ阻害剤）、Ｔａｍｉｆｌｕ（オセルタミビル）などのニューラミニダーゼ阻害剤、Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤）、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＯＴ－１０１（Ｍａｔｅｏｎ）、ノバフェロン（人工インターフェロン）、オセルタミビル（ｙｅｌｉｖａ）（スフィンゴシンキナーゼ－２阻害剤）、Ｏｔｉｌｉｍａｂ、ＰＤ－１ブロッキング抗体、ペグインターフェロンラムダなどのペグインターフェロン、Ｐｅｐｃｉｄ（ファモチジン）、Ｐｉｃｌｉｄｅｎｏｓｏｎ（Ａ３アデノシン受容体アゴニスト）、Ｐｒｅｚｃｏｂｉｘ（ダルナビル）、ＰＵＬ－０４２（Ｐｕｌｍｏｔｅｃｔ、Ｉｎｃ．、トール様受容体（ＴＬＲ）バインダー）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンベータ－１ａ）、ＲＨＢ－１０７（ウパモスタット）（セリンプロテアーゼ阻害剤、ＲｅｄＨｉｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．）、Ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ（核輸出の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ））、ＳＮＧ００１（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ、吸入インターフェロンベータ－１ａ）、ソルナチド、間葉系幹細胞を含む幹細胞、ＭｕｌｔｉＳｔｅｍ（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、およびＰＬＸ（Ｐｌｕｒｉｓｔｅｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ、ＴＪＭ２（ＴＪ００３２３４）、Ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ（ニューロキニン－１受容体）アンタゴニスト）、Ｔｒｕｖａｄａ（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅおよびｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ－ｃｗｖｚ）、Ｖａｚｅｇｅｐａｎｔ（ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストまたはブロッカー）、およびＸｏｆｌｕｚａ（ｂａｌｏｘａｖｉｒ ｍａｒｂｏｘｉｌ）。
再利用される抗ウイルス剤
他のウイルスに対して活性な薬剤を含む多くの医薬品が、Ｃｏｖｉｄ－１９に対して評価されており、活性を有することが見出されている。これらの化合物のうちのいずれも、本明細書に記載の化合物と組み合わせることができる。代表的な化合物としては、ロピナビル、リトナビル、ニクロサミド、プロマジン、ＰＮＵ、ＵＣ２、シナンセリン（ＳＱ１０，６４３）、カルミダゾリウム（Ｃ３９３０）、タンニン酸、３－イソテアフラビン－３－ガラート、テアフラビン－３，３’－ジガラート、グリシルリジン、Ｓ－ニトロ－Ｎ－アセチルペニシラミン、ネルフィナビル、ニクロサミド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、５－ベンジルオキシグラミン、リバビリン、インターフェロン（ＩＦＮ）－α、ＩＦＮ－β、およびそれらのペグ化バージョンなどのインターフェロン、ならびにこれらの化合物とリバビリン、クロルプロマジン塩酸塩、トリフルプロマジン塩酸塩、ゲムシタビン、イマチニブメシレート、ダサチニブ、およびイマチンとの組み合わせが挙げられる。
ＩＶ．治療可能な微生物の種類
以下は、本明細書に記載の化合物を使用して治療することができる細菌、ウイルス、および真菌を含む微生物の非限定的な例である。
治療可能な細菌感染症の種類
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、気道における細菌感染症を治療するために用いられる。治療可能な病原体の例としては、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｗａｒｎｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｌｌｅｒｉ／ａｎｇｉｎｏｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、非結核性ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ属、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｐａｎｄｏｒａｅａｓｐｕｔｏｒｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐｉｔｔｍａｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、薬物耐性Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｉｎｑｕｉｌｉｎｕｓ ｌｉｍｏｓｕｓ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｍａｎｎｉｔｏｌｉｌｙｔｉｃａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ａｐｉｓｔａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｐｎｏｍｅｎｕｓａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｓｐｕｔｏｒｕｍ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｖａｍｐｉｒｏｖｉｂｒｉｏ ｃｈｌｏｒｅｌｌａｖｏｒｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ、Ｃｕｐｒｉａｄｉｄｕｓ ｍｅｔａｌｌｉｄｕｒａｎｓ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｐａｕｃｕｌｕｓ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｒｅｓｐｉｒａｃｕｌｉ、Ｄｅｌｆｔｉａ ａｃｉｄｉｖｏｒｄａｎｓ、Ｅｘｏｐｈｉｌｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｆｒｉｓｉｎｇｅｎｓｅ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｓｅｒｏｐｅｄｉｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｎｏｒｉｍｂｅｒｇｅｎｓｉｓ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｐｕｌｍｏｎｉｃｏｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｍｅｎｄｏｃｉｎａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｓｅｕｄｏａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｉｎｓｉｄｉｏｓａ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｐｉｃｋｅｔｔｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、ＮＤＭ－１陽性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、クリンダマイシン耐性Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｑｕａｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏａｎａｅｒｏｂａｃｕｌｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ；Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ；Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ；Ｄｅｌｆｔｉａ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ；Ｐａｎｄｏｒａｅａ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ；Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、およびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａが挙げられる。
代表的な非結核性ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍとしては、マイコバクテリウム膿瘍、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｏｒｄｏｎａｅ，Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｍａｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｅｒｒａｅ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎｉが挙げられる。
代表的なＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ属としては、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｔａｂｉｌｉｓ，Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｄｏｌｏｓａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ａｍｂｉｆａｒｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ａｎｔｈｉｎａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｙｒｒｏｃｉｎｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｕｂｏｎｅｎｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ａｒｂｏｒｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｌａｔｅｎｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｌａｔａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍｅｔａｌｌｉｃａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｅｍｉｎａｌｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｏｎｔａｍｉｎａｎｓ、およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｄｉｆｆｕｓａが挙げられる。
いくつかの実施形態では、細菌は薬剤耐性であり、これらの実施形態のいくつかの態様では、細菌は多剤耐性である。例えば、細菌は、アミカシン、アズトレオナム、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、コリスチン、デラマニド、プレソマニド、クロファジミン、ベダキリン、および／またはトブラマイシンなどの抗生物質に耐性であり得る。
細菌は、これらの薬物に対する耐性を発達させ得るが、本明細書に記載される一酸化窒素に基づくアプローチに対する耐性を容易に発達させることはできない。
治療可能なウイルス感染症の種類
治療することができるＲＮＡおよびＤＮＡウイルスを以下にまとめる。
ＲＮＡウイルス
現在、５目および４７科のＲＮＡウイルスが認められており、割り当てられていない種および属も多数存在する。ＲＮＡウイルスに関連するが、ＲＮＡウイルスとは異なるのは、ウイロイドおよびＲＮＡサテライトウイルスである。
いくつかの主要な分類群が存在する：レビウイルスおよび関連ウイルス、ピコルナウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、ｄｓＲＮＡウイルス、およびマイナス鎖ウイルス（Ｗｏｌｆ ｅｔ ａｌ．，”Ｏｒｉｇｉｎｓ ａｎｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ ＲＮＡ Ｖｉｒｏｍｅ，”ｍＢｉｏ，９（６）（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１８））。
プラス鎖ＲＮＡウイルスは、３０科を有するＲＮＡウイルスの最大の単一グループである。このうち、認められているのは３つのグループである。ピコルナグループ（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒａｔａ）には、ビモウイルス、コモウイルス、ネポウイルス、ノダウイルス、ピコルナウイルス、ポティウイルス、オベモウイルス（ｏｂｅｍｏｖｉｒｕｓｅｓ）、およびルテオウイルスのサブセット（ビート西部萎黄ウイルスおよびジャガイモ葉捲ウイルス）が含まれる。フラビ様グループ（Ｆｌａｖｉｖｉｒａｔａ）には、カルモウイルス、ダイアンソウイルス、フラビウイルス、ペスチウイルス、スタトウイルス（ｓｔａｔｏｖｉｒｕｓｅｓ）、トンブスウイルス、一本鎖ＲＮＡバクテリオファージ、Ｃ型肝炎ウイルス、およびルテオウイルス（オオムギ黄化萎縮ウイルス）のサブセットが含まれる。アルファ様グループ（Ｒｕｂｉｖｉｒａｔａ）には、アルファウイルス、カーラウイルス、フロウイルス、ホルデイウイルス、ポテックスウイルス、ルビウイルス、トブラウイルス、トリコルナウイルス、チモウイルス、リンゴ－クロロティック－リーフ－スポットウイルス、ビート萎黄ウイルスおよびＥ型肝炎ウイルスが含まれる。
アルファ様（シンドビス様）スーパーグループの分割が提案されており、２つのグループが提案されている。「アルトウイルス（ａｌｔｏｖｉｒｕｓ）」グループには、アルファウイルス、フロウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ホルデイウイルス、タバモウイルス、トブラウイルス、トリコルナウイルス、およびルビウイルスが含まれ、「タイポウイルス（ｔｙｐｏｖｉｒｕｓ）」グループには、リンゴ－クロロティック－リーフ－スポットウイルス、カーラウイルス、ポテックスウイルス、およびチモウイルスが含まれる。
それぞれ、４つ、３つ、３つ、３つ、および１つの目を含有する５つの正鎖ＲＮＡウイルスグループがある。これらの１４目には、３１のウイルス科（１７の植物ウイルス科を含む）と４８属（３０の植物ウイルス属を含む）が含まれている。アルファウイルスおよびフラビウイルスは、ＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅおよびＦｌａｖｉｒｉｄａｅの２つの科に分けることができる。
この分析はまた、ｄｓＲＮＡウイルスが互いに密接に関連していないが、代わりに、４つの追加の綱であるＢｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ綱、Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ綱、Ｐａｒｔｉｔｉｖｉｒｉｄａｅ綱、およびＲｅｏｖｉｒｉｄａｅ綱、ならびに正鎖ＲＮＡウイルスと同じ亜門のポジティブｓｓＲＮＡウイルスの綱のうちの１つの、１つの追加の目（Ｔｏｔｉｖｉｒｉｄａｅ）に属することも示唆している。
以下の２つの大きなクレードが存在する。１つ目は、Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、およびＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科を含み、２つ目は、Ａｌｐｈａｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｎｏｄａｖｉｒｉｄａｅ科、およびＰｅｒｍｕｔｏｔｒｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ科を含む。
サテライトウイルスとしては、Ａｌｂｅｔｏｖｉｒｕｓ、Ａｕｍａｉｖｉｒｕｓ、Ｐａｐａｎｉｖｉｒｕｓ、Ｖｉｒｔｏｖｉｒｕｓ、およびＭａｃｒｏｎｏｖｉｒｕｓ属を含むＳａｒｔｈｒｏｖｉｒｉｄａｅが含まれる。
二本鎖ＲＮＡウイルス（ｄｓＲＮＡウイルス）は、１２科、およびこのグループで認識されているいくつかの割り当てられていない属および種を含む。これらの科には、Ａｍａｌｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｈｒｙｓｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｅｎｄｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｙｐｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｍｅｇａｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒｔｉｔｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ（Ｒｏｔａｖｉｒｕｓを含む）、Ｔｏｔｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｑｕａｄｒｉｖｉｒｉｄａｅが含まれる。ボチビルナウイルス（Ｂｏｔｙｂｉｒｎａｖｉｒｕｓ）は１つの属であり、割り当てられていない種としては、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｐｏｒｒｉ ＲＮＡウイルス１、Ｃｉｒｃｕｌｉｆｅｒ ｔｅｎｅｌｌｕｓウイルス１、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｍｅｌｌｉａｅ ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓウイルス１、Ｃｕｃｕｒｂｉｔ ｙｅｌｌｏｗｓ関連ウイルス、Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ ｄｅｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ関連ウイルス、およびＳｐｉｓｓｉｓｔｉｌｕｓ ｆｅｓｔｉｎｕｓウイルス１が挙げられる。
ポジティブセンスｓｓＲＮＡウイルス（陽性センス一本鎖ＲＮＡウイルス）は、３目および３４科、ならびにいくつかの分類されていない種および属を含む。Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ目には、Ａｒｔｅｒｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科が含まれ、これには、ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭｅｓｏｎｉｖｉｒｉｄａｅおよびＲｏｎｉｖｉｒｉｄａｅなどのコロナウイルスが含まれる。Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒａｌｅｓ目には、Ｄｉｃｉｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｉｆｌａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｍａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、ポリオウイルス、ライノウイルス（感冒ウイルス）、およびＡ型肝炎ウイルスを含むＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｃｏｍｏｖｉｒｉｎａｅ亜科を含むＳｅｃｏｖｉｒｉｄａｅ科、ならびにＢａｃｉｌｌａｒｉｏｒｎａｖｉｒｕｓ属およびＫｅｌｐ ｆｌｙウイルス種が含まれる。Ｔｙｍｏｖｉｒａｌｅｓ目には、Ａｌｐｈａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｂｅｔａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｇａｍｍａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｔｙｍｏｖｉｒｉｄａｅ科が含まれる。いくつかの科はこれらの目のうちのいずれにも割り当てられておらず、これらには、Ａｌｐｈａｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｌｖｅｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｂａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｂｅｎｙｖｉｒｉｄａｅ科、Ｂｏｔｏｕｒｍｉａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｂｒｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｎｏｒｗａｌｋウイルス（すなわち、ノロウイルス）を含むＣａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｃａｒｍｏｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｃｌｏｓｔｅｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、およびジカウイルスを含むＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｕｓａｒｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｙｐｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｌｅｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、オオムギ黄化萎縮ウイルスを含むＬｕｔｅｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｃｉｐｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｎａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｎｏｄａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｅｒｍｕｔｏｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｔｙｖｉｒｉｄａｅ科、Ｓａｒｔｈｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｓｔａｔｏｖｉｒｕｓ科、風しんウイルス、ロスリバーウイルス、シンドビスウイルス、およびチクングニヤウイルスを含むＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｔｏｍｂｕｓｖｉｒｉｄａｅ科、ならびにＶｉｒｇａｖｉｒｉｄａｅ科が含まれる。割り当てられていない属には、Ｂｌｕｎｅｒｖｉｒｕｓ、Ｃｉｌｅｖｉｒｕｓ、Ｈｉｇｒｅｖｉｒｕｓ、Ｉｄａｅｏｖｉｒｕｓ、Ｎｅｇｅｖｉｒｕｓ、Ｏｕｒｍｉａｖｉｒｕｓ、Ｐｏｌｅｍｏｖｉｒｕｓ、Ｓｉｎａｉｖｉｒｕｓ、およびＳｏｂｅｍｏｖｉｒｕｓが含まれる。割り当てられていない種としては、Ａｃｙｒｔｈｏｓｉｐｈｏｎ ｐｉｓｕｍウイルス、Ｂａｓｔｒｏｖｉｒｕｓ、Ｂｌａｃｋｆｏｒｄウイルス、Ｂｌｕｅｂｅｒｒｙ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｒｉｎｇ ｂｌｏｔｃｈウイルス、Ｃａｄｉｃｉｓｔｒｏｖｉｒｕｓ、Ｃｈａｒａ ａｕｓｔｒａｌｉｓウイルス、Ｅｘｔｒａ ｓｍａｌｌウイルス、Ｇｏｊｉ ｂｅｒｒｙ ｃｈｌｏｒｏｓｉｓウイルス、Ｈａｒｍｏｎｉａ ａｘｙｒｉｄｉｓウイルス１、Ｈｅｐｅｌｉｖｉｒｕｓ、Ｊｉｎｇｍｅｎ ｔｉｃｋウイルス、Ｌｅ Ｂｌａｎｃウイルス、Ｎｅｄｉｃｉｓｔｒｏｖｉｒｕｓ、Ｎｅｓｉｄｉｏｃｏｒｉｓ ｔｅｎｕｉｓウイルス１、Ｎｉｆｌａｖｉｒｕｓ、Ｎｙｌａｎｄｅｒｉａ ｆｕｌｖａウイルス１、Ｏｒｓａｙウイルス、Ｏｓｅｄａｘ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ ＲＮＡウイルス１、Ｐｉｃａｌｉｖｉｒｕｓ、プラナリア分泌細胞ニドウイルス、Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ ｈａｌｓｔｅｄｉｉウイルス、Ｒｏｓｅｌｌｉｎｉａ ｎｅｃａｔｒｉｘ ｆｕｓａｒｉｖｉｒｕｓ１、Ｓａｎｔｅｕｉｌウイルスが挙げられる。Ｓｅｃａｌｉｖｉｒｕｓ、Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ ｉｎｖｉｃｔａウイルス３、およびＷｕｈａｎ ｌａｒｇｅ ｐｉｇ ｒｏｕｎｄｗｏｒｍウイルス。
サテライトウイルスとしては、Ｓａｒｔｈｒｏｖｉｒｉｄａｅ科およびＡｌｂｅｔｏｖｉｒｕｓ属、Ａｕｍａｉｖｉｒｕｓ属、Ｐａｐａｎｉｖｉｒｕｓ属、Ｖｉｒｔｏｖｉｒｕｓ属、および慢性ミツバチ麻痺ウイルスが挙げられる。このグループでは、現在、６綱、７目、２４科が認められている。いくつかの割り当てられていない種および属はまだ分類されていない。
ネガティブセンスｓｓＲＮＡウイルス（ネガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルス）は、Ｄ型肝炎ウイルスを除いて、単一の門であるＮｅｇａｒｎａｖｉｒｉｃｏｔａ門に属し、これにはＨａｐｌｏｖｉｒｉｃｏｔｉｎａおよびＰｏｌｙｐｌｏｖｉｒｉｃｏｔｉｎａという２つの亜門、Ｃｈｕｎｑｉｕｖｉｒｉｃｅｔｅｓ、Ｍｉｌｎｅｖｉｒｉｃｅｔｅｓ、Ｍｏｎｊｉｖｉｒｉｃｅｔｅｓ、およびＹｕｎｃｈａｎｇｖｉｒｉｃｅｔｅｓという４つの綱が含まれる。Ｐｏｌｙｐｌｏｖｉｒｉｃｏｔｉｎａ亜門には、ＥｌｌｉｏｖｉｒｉｃｅｔｅｓおよびＩｎｓｔｈｏｖｉｒｉｃｅｔｅｓという２つの綱がある。
割り当てられていない種および属もいくつか存在する。Ｎｅｇａｒｎａｖｉｒｉｃｏｔａ門には、Ｈａｐｌｏｖｉｒｉｃｏｔｉｎａ亜門、Ｃｈｕｎｑｉｕｖｉｒｉｃｅｔｅｓ綱、Ｍｕｖｉｒａｌｅｓ目、Ｑｉｎｖｉｒｉｄａｅ科が含まれる。Ｍｉｌｎｅｖｉｒｉｃｅｔｅｓ綱には、Ｓｅｒｐｅｎｔｏｖｉｒａｌｅｓ目およびＡｓｐｉｖｉｒｉｄａｅ科が含まれる。Ｍｏｎｊｉｖｉｒｉｃｅｔｅｓ綱には、Ｊｉｎｇｃｈｕｖｉｒａｌｅｓ目およびＣｈｕｖｉｒｉｄａｅ科が含まれる。
Ｍｏｎｏｎｅｇａｖｉｒａｌｅｓには、ボルナ病ウイルスを含むＢｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、エボラウイルスおよびマールブルクウイルスを含むＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｍｙｍｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｎｙａｍｉｖｉｒｉｄａｅ科、麻疹、おたふく風邪、ニパ、ヘンドラ、およびＮＤＶを含むＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、ＲＳＶおよびメタニューモウイルスを含むＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ科、狂犬病を含むＲｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ科、およびＳｕｎｖｉｒｉｄａｅ科、ならびにＡｎｐｈｅｖｉｒｕｓ属、Ａｒｌｉｖｉｒｕｓ属、Ｃｈｅｎｇｔｉｖｉｒｕｓ属、Ｃｒｕｓｔａｖｉｒｕｓ属、およびＷａｓｔｒｉｖｉｒｕｓ属が含まれる。Ｙｕｎｃｈａｎｇｖｉｒｉｃｅｔｅｓ綱には、Ｇｏｕｊｉａｎｖｉｒａｌｅｓ目およびＹｕｅｖｉｒｉｄａｅ科が含まれる。
Ｐｏｌｙｐｌｏｖｉｒｉｃｏｔｉｎａ亜門には、Ｅｌｌｉｏｖｉｒｉｃｅｔｅｓ綱、Ｂｕｎｙａｖｉｒａｌｅｓ目、およびラッサウイルスを含むＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｃｒｕｌｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｅｒａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｉｍｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈａｎｔａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｊｏｎｖｉｒｉｄａｅ科、Ｎａｉｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｅｒｉｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｈａｓｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｈｅｎｕｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｔｏｓｐｏｖｉｒｉｄａｅ科、ならびにＴｉｌａｐｉｎｅｖｉｒｉｄａｅ属が含まれる。
Ｉｎｓｔｈｏｖｉｒｉｃｅｔｅｓ綱には、Ａｒｔｉｃｕｌａｖｉｒａｌｅｓ目、およびＴａａｓｔｒｕｐウイルスを含むＡｍｎｏｏｎｖｉｒｉｄａｅ科、ならびにインフルエンザウイルスを含むＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科が含まれる。
Ｄｅｌｔａｖｉｒｕｓ属には、Ｄ型肝炎ウイルスが含まれる。
具体的なウイルスとしては、ベータコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２およびＭＥＲＳ－ＣＯＶ）、ライノウイルス、インフルエンザウイルス（インフルエンザＡおよびＢを含む）、パラインフルエンザなどの気道の粘膜表面の感染症に関連するものが挙げられる。一般に、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルスを治療することができる。
ＤＮＡウイルス
ＤＮＡウイルスは、ＤＮＡを遺伝物質とし、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼを用いて複製するウイルスである。核酸は通常、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）であるが、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）であってもよい。ＤＮＡウイルスは、ウイルスのボルチモア分類体系のグループＩまたはグループＩＩのいずれかに属する。一本鎖ＤＮＡは、通常、感染細胞において二本鎖ＤＮＡに拡張される。Ｂ型肝炎などのグループＶＩＩウイルスはＤＮＡゲノムを含有するが、これらはボルチモア分類によるＤＮＡウイルスではなく、ＲＮＡ中間体を介して複製するため逆転写ウイルスとみなされる。天然痘、ヘルペス、および水痘などの有名な疾患は、そのようなＤＮＡウイルスによって引き起こされる。
環状ゲノムを有するもの（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ、およびＰｏｌｙｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）もあれば、線状ゲノムを有するもの（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、および一部のファージ）もある。科の中には、環状置換された線状ゲノムを有する（ファージＴ４および一部のＩｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ）。また、共有結合性閉端を有する線状ゲノムを持つものもある（ポックスウイルス科とフィコドナウイルス科）。
Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒａｌｅｓ目の３科すべておよび以下の科を含む１５科が包摂されている。Ａｓｃｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｍｐｕｌｌａｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｓｆａｒｖｉｒｉｄａｅ科、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｕｓｅｌｌｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｇｌｏｂｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｇｕｔｔａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｙｔｒｏｓａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｉｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｌｉｐｏｔｈｒｉｘｖｉｒｉｄａｅ科、Ｎｉｍａｖｉｒｉｄａｅ、およびＰｏｘｖｉｒｉｄａｅ科。
このうち、Ａｌｌｏｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（ヒトヘルペスウイルスおよび水痘帯状疱疹を含む）を含むＨｅｒｐｅｓｖｉｒａｌｅｓ目、ならびにＡｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（ヒトアデノウイルス感染症を引き起こすウイルスを含む）、ならびにＭａｌａｃｏｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科の種は、脊椎動物に感染する。
アフリカ豚熱ウイルスを含むＡｓｆａｒｖｉｒｉｄａｅ、Ｉｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ、シミアンウイルス４０、ＪＣウイルス、およびＢＫウイルスを含むＰｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ、ならびに牛痘ウイルスおよび天然痘を含むＰｏｘｖｉｒｉｄａｅは、脊椎動物に感染する。ＡｎｅｌｌｏｖｉｒｉｄａｅおよびＣｉｒｃｏｖｉｒｉｄａｅは、動物（それぞれ哺乳類および鳥類）にも感染する。
Ｓｍａｃｏｖｉｒｉｄａｅ科は、様々な哺乳類の糞から単離されたいくつかの一本鎖ＤＮＡウイルスを含み、この科には、Ｂｏｖｉｓｍａｃｏｖｉｒｕｓ、Ｃｏｓｍａｃｏｖｉｒｕｓ、Ｄｒａｇｓｍａｃｏｖｉｒｕｓ、Ｄｒｏｓｍａｃｏｖｉｒｕｓ、Ｈｕｃｈｉｓｍａｃｏｖｉｒｕｓ、およびＰｏｒｐｒｉｓｍａｃｏｖｉｒｕｓの６つの属を含む４３種が存在する。ヒトの糞便からサーコ様ウイルスブラジル（Ｃｉｒｃｏ－ｌｉｋｅ ｖｉｒｕｓ Ｂｒａｚｉｌ）ｈｓ１およびｈｓ２も単離されている。ｓｓＤＮＡウイルスの無関係なグループには、牛糞便関連環状ウイルス（ｂｏｖｉｎｅ ｓｔｏｏｌ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ｖｉｒｕｓ）およびチンパンジー糞便関連環状ウイルス（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ ｓｔｏｏｌ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ｖｉｒｕｓ）種が含まれる。
動物ウイルスには、パルボウイルス様ウイルスが含まれ、これらは直鎖一本鎖ＤＮＡゲノムを有するが、パルボウイルスとは異なり、ゲノムは二分割されている。このグループには、肝膵臓パルボ様ウイルス（Ｈｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｐａｒｖｏ－ｌｉｋｅ ｖｉｒｕｓ）およびリンパパルボ様ウイルス（Ｌｙｍｐｈｏｉｄａｌ ｐａｒｖｏ－ｌｉｋｅ ｖｉｒｕｓ）が含まれる。パルボウイルスは、哺乳類を含む多様な動物種の生殖細胞系統に頻繁に侵入してきた。
ヒト呼吸器関連ＰＳＣＶ－５様ウイルスは、気道から単離されている。
本明細書に記載の方法を使用して治療することができる肺感染症に関連する代表的なウイルスとしては、コロナウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス（インフルエンザＡおよびＢを含む）、感冒、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、アデノウイルス、パラインフルエンザ、ライノウイルス、およびＳＡＲＳが挙げられる）。一般に、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルスを治療することができる。
気管支炎、副鼻腔炎、および／または肺炎を引き起こす、呼吸器感染症と関連するウイルスに加えて、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、特定の咽頭がんと関連する。
治療可能な真菌感染症の種類
治療することができる代表的な真菌感染症としては、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、薬物耐性Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、および／またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓが挙げられる。
Ｖ．治療方法
本明細書に開示される化合物は、抗感染／抗菌用途に使用することができる。感染の場所に応じて、本明細書で検討される化合物および／または組成物は、例えば、感染した組織に、吸入、噴霧、鼻腔内送達、直接注射または適用によって投与することができる。投与には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、もしくは腹腔内注射）、皮下投与、血管空間への投与、および／または関節への投与（例えば、関節内注射）も含まれ得る。
化合物はまた、局所、膣、直腸、頬、くも膜下腔内、および動脈内投与により投与されるか、または処理部位に液体またはゲルとして適用されることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、微生物（例えば、原核細胞、細菌、原生動物、真菌、藻類、アメーバ、粘菌など）の生存能の効率的な低減および／またはそれらの効率的な根絶を可能にする。特に、かかる化合物は、単独で、または他の既知の抗菌療法もしくは抗ウイルス療法と組み合わせて、従来の抗菌療法もしくは抗ウイルス療法に対する少なくともある程度の薬剤耐性を開発したかかる微生物に対して有効である。
従来の抗菌治療とは異なり、内因的に産生されたフリーラジカルであるＮＯは、脂質過酸化、膜タンパク質のニトロソ化、および反応性酸素／窒素種（例えば、ペルオキシニトライト、三酸化二窒素）を介したＤＮＡ損傷を含むがこれらに限定されない様々な機序を使用して細菌を根絶する。複数の殺生機構により、ＮＯは微生物耐性を促進するリスクを著しく低下させることができる。さらに、ＮＯは、バイオフィルムマトリックスおよび粘膜構造の両方を能動的に分解する改善された能力を有し、したがって、バイオフィルムおよび／または過剰な粘膜に関連する感染症において、より効率的な殺生作用および粘膜繊毛クリアランスを可能にする。
ＮＯはまた、ニトロソ化ストレスおよび／または酸化ストレスを介して細菌に作用する強力な抗菌剤でもある。ＮＯは広域抗菌剤であり、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はＮＯを送達し、したがって、細菌およびバイオフィルムの両方を、潜在的には微生物ＤＮＡおよび／または膜構造に酸化およびニトロソ化損傷を引き起こす反応性ＮＯ副産物（例えば、ペルオキシニトライトおよび三酸化二窒素）の形成を介して、根絶することができる。有利には、ＮＯがその抗菌効果を発揮する幅広い機構は、細菌が耐性を発達させるリスクを低減する。したがって、本明細書に記載のＮＯ放出化合物は、細菌感染症の対策に有用である。ＮＯ放出材料の抗菌効果は、ＮＯペイロードおよび関連する放出動態の両方に依存する。いくつかの場合において、総ＮＯ量が多いことは、好適な化合物の貯蔵容量を効果的に評価するための重要なパラメータである。しかしながら、ＮＯ放出が速すぎる、かつＮＯ貯蔵が多いと、哺乳類細胞に対する望ましくない毒性をもたらす可能性がある。したがって、高いＮＯ貯蔵および低い細胞毒性を有する生体適合性ＮＯ放出材料の調製に課題が存在し、とりわけ、そのような課題は、本明細書に開示されるいくつかの実施形態に従って対処される。
ＮＯのリアルタイム検出は、化学発光ベースの一酸化窒素分析装置（ＮＯＡ）を使用して実行することができる。水溶性ＮＯドナーの総ＮＯ貯蔵および解離動態を生理学的状態（ｐＨ７．４０、３７℃）で測定した。得られたＮＯ放出パラメータ（例えば、総ＮＯ貯蔵、ＮＯ放出の半減期、最大フラックス、および変換効率）を、医薬品としての好適性について評価した。一般に、多くの化合物の低分子誘導体は、一定のＮＯ放出動態（例えば、０．５時間～２４時間のＮＯ放出半減期を一貫して有する種）を有する大きなＮＯ貯蔵容量を示すように設計することができる。
薬剤耐性細菌の処理
いくつかの実施形態では、低減および／または排除される微生物負荷は、薬剤耐性細菌を含む。いくつかの実施形態では、薬剤耐性細菌は、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅを含む。いくつかの実施形態では、薬剤耐性細菌は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを含む。いくつかの実施形態では、微生物は、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、インフルエンザ、肝炎、コクサッキーウイルス、帯状疱疹、麻疹、おたふく風邪、風疹、狂犬病、肺炎、（出血性ウイルス熱、Ｈ１Ｎ１など）、プリオン、寄生虫、真菌、カビ、酵母、および細菌（グラム陽性およびグラム陰性の両方）を含み、とりわけ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｇｒｏｕｐ Ａ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ、および／またはＳ．ｍｕｔａｎｓ、ならびに多様な薬剤耐性細菌を含む。微生物（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）および微生物（ｍｉｃｒｏｂｅ）という用語は、互換的に使用されるものとする。微生物は、野生型、遺伝子操作された、または修飾された生物を含むことができる。
肺感染症の治療
本明細書に記載の方法は、対象における１つ以上の肺疾患または感染症に関連する症状および感染症を治療、予防、管理、またはそれらの重症度を軽減するために使用することができる。本方法は、本明細書において記載される化合物のうちの１つ以上を、対象に投与することを伴う。化合物は、口、鼻腔、喉、食道、喉頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、上気道、下気道、皮下、またはインプラントを介して（例えば、肋骨の下までおよび胸腔内に）、ならびにそれらの組み合わせに投与することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は噴霧されるか、吸入されるか、または鼻腔内に送達される。ある特定の実施形態では、方法は、噴霧によりエアロゾル化された本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を含む粒子の吸入を含む。噴霧器は一般に、圧縮空気または超音波電力を使用して、粒子またはその懸濁液の吸入可能なエアゾール液滴を作製する。この実施形態では、噴霧により、粒子またはその懸濁液のエアロゾル液滴が対象へと肺送達される。別の実施形態では、本方法は、ｐＭＤＩによりエアロゾル化された粒子の吸入を含み、粒子またはその懸濁液は、計量弁で密封された加圧容器内の少なくとも１つの液化ガスを含有する好適な推進剤系（限定するものではないが、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む）に懸濁される。バルブの作動により、計量用量の、粒子またはその懸濁液のエアゾールスプレーが送達される。
一実施形態では、化合物は、肺洗浄中に投与され、これは、全肺洗浄または気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）であり得る。気管支肺胞洗浄とも呼ばれるＢＡＬでは、気管支鏡を口または鼻から肺に通し、流体を肺の小部分内に噴出させてから収集して検査する。化合物は、流体を介して移動し、肺の流体コーティング部分全体を処理することができる。
気管支肺胞洗浄は、免疫系の問題を有する人々の感染症、人工呼吸器を使用している人々の肺炎、いくつかの種類の肺がん、および肺の瘢痕（間質性肺疾患）を診断するために一般的に使用される。これは、上皮被覆流体（ＥＬＦ）をサンプリングし、肺気道のタンパク質組成を決定するために使用される最も一般的な方法である。これは、肺における細胞（例えば、Ｔ細胞）または病原体レベル（例えば、インフルエンザウイルス）をサンプリングする手段として、免疫学的研究でしばしば使用される。この手順の間、本明細書に記載の化合物を投与することができる。全肺洗浄（ＷＬＬ、または「肺洗浄」）は、肺胞蛋白症の治療薬である。肺が洗浄されている間、化合物を用いた療法を投与することもでき、流体により、化合物が肺の流体コーティング表面全体に接触することが可能になる。
いくつかの実施形態では、化合物は、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ２を含む、コロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされるものを含む微生物感染症を治療または予防するために使用される。
他の実施形態では、感染症は、特定の細菌およびすべての真菌などの胞子形成微生物によって引き起こされる。ほとんどの医薬品は、胞子形態でない場合にのみ細菌または真菌に対して活性であるため、胞子が活性細菌／真菌となり、抗菌剤で処理されるように、治療は長期間にわたって行われなければならない。
本明細書に記載の化合物は、活性細菌／真菌を死滅させるだけでなく、胞子に対する死滅させるのにも有効である。したがって、本明細書に記載の方法を使用して、治療期間を短縮することができる。例として、結核またはＮＴＭ（非結核性マイコバクテリア感染症）などの感染症の治療は、主に胞子が継続的に存在するために、効果的な治療には約１年を要する。ＨＩＶの治療に一般的に使用される薬物は、結核の治療に使用される薬物と適合性がないため、治療の期間はしばしば、特にＨＩＶに同時に感染した患者に関して、患者のコンプライアンスの低下につながる。結核／ＨＩＶ同時感染の管理における薬物相互作用の主な原因は、抗菌化合物リファンピシンがシトクロムＰ４５０系を誘導することによる影響であり、これは、ＨＩＶの治療に使用される多くの薬物の代謝に影響を及ぼす。本明細書に記載される方法を使用して、治療時間を最小限に抑え、したがって患者コンプライアンスを増加させ、ＨＩＶを治療するために使用される薬物との薬物相互作用に関連する問題を最小限に抑えるか、または回避することができる。
一態様において、肺疾患または感染症は、嚢胞性線維症の結果であるか、またはそれに関連する。カルボシステインは、粘膜の分解を助けることができ、本明細書に記載される化合物と同時投与することができる粘液分解剤である。
別の態様では、対象は、少なくとも１回の肺感染を有し、２回以上の肺感染がある場合、感染は、同時にまたは連続している。
いくつかの態様では、肺感染症は、一方の肺にあり、他の態様では、両方の肺にあり、右肺の３つの葉のうちの１つ以上、または左肺の２つの葉のうちの１つまたは両方にあり得る。
治療することができる肺感染症の例としては、気管支拡張症感染症、肺炎、渓谷熱、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、人工呼吸器後天性肺炎、院内感染性肺炎、市中肺炎、人工呼吸器関連気管気管支炎、下気道感染症、非結核性マイコバクテリア症、炭疽病、レジオネラ症、百日咳、気管支炎、細気管支炎、ＣＯＰＤ関連感染症、および肺移植後に関連する感染症が挙げられる。
肺感染症は、１つ以上の細菌または真菌病原体によって引き起こされ得る。
肺感染症がＣＦ関連肺感染症である場合、本明細書に記載の方法を使用して、ＣＦ関連肺感染症を治療、管理、またはその重症度を軽減することができる。
いくつかの実施形態では、肺感染症は、肺粘膜、気管支および／または細気管支の内部またはその上に位置する。
いくつかの実施形態では、肺感染症は、細菌バイオフィルム、凝集細菌、真菌バイオフィルム、もしくは凝集真菌の表面上または内部に位置する。
さらに他の実施形態では、肺感染症は、痰中に位置する。
細菌病原体は、グラム陽性細菌またはグラム陰性細菌であり得、細菌バイオフィルムおよび浮遊細菌のうちの１つ以上を含み得る。
本明細書に記載の化合物は、バイオフィルムを貫通および破壊することができるので、細菌バイオフィルムが存在する実施形態では、本方法は、（ｉ）細菌バイオフィルムを低減すること、（ｉｉ）細菌バイオフィルムの成長を損なうこと、および（ｉｉｉ）細菌バイオフィルムの再形成を防止すること、を伴うことができる。
さらに他の実施形態では、浮遊真菌および／またはバイオフィルム真菌を含むことができる真菌病原体が存在する。
本方法は、細菌または真菌病原体による感染の予防、細菌もしくは真菌病原体の低減、および／または痰の粘度の低減のうちの１つまたは両方による肺感染症の治療、管理、あるいはその重症度の低減に使用することができる。
本方法は、細菌もしくは真菌病原体からの外毒素の精製または分泌を防止すること、細菌もしくは真菌病原体の浮遊細胞の細胞生存能または細胞成長を阻害すること、細菌または真菌病原体によるバイオフィルム形成を阻害すること、ならびにバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長を阻害することによって、肺感染症を治療、管理、あるいはその重症度を軽減することができる。
本明細書に記載の方法を使用して死滅させることができる代表的な病原体の例としては、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｗａｒｎｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｌｌｅｒｉ／ａｎｇｉｎｏｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、非結核性ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ属、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｐａｎｄｏｒａｅａｓｐｕｔｏｒｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐｉｔｔｍａｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃａｎｄｉｄｉａ ａｌｂａｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｉｎｑｕｉｌｉｎｕｓ ｌｉｍｏｓｕｓ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｍａｎｎｉｔｏｌｉｌｙｔｉｃａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ａｐｉｓｔａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｐｎｏｍｅｎｕｓａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｓｐｕｔｏｒｕｍ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｖａｍｐｉｒｏｖｉｂｒｉｏ ｃｈｌｏｒｅｌｌａｖｏｒｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ、Ｃｕｐｒｉａｄｉｄｕｓ ｍｅｔａｌｌｉｄｕｒａｎｓ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｐａｕｃｕｌｕｓ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｒｅｓｐｉｒａｃｕｌｉ、Ｄｅｌｆｔｉａ ａｃｉｄｉｖｏｒｄａｎｓ、Ｅｘｏｐｈｉｌｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｆｒｉｓｉｎｇｅｎｓｅ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｓｅｒｏｐｅｄｉｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｎｏｒｉｍｂｅｒｇｅｎｓｉｓ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｐｕｌｍｏｎｉｃｏｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍｅｎｄｏｃｉｎａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｓｅｕｄｏａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｉｎｓｉｄｉｏｓａ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｐｉｃｋｅｔｔｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、ＮＤＭ－１陽性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、クリンダマイシン耐性Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｑｕａｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏａｎａｅｒｏｂａｃｕｌｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ；Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ；Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ；Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ；Ｄｅｌｆｔｉａ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ；Ｐａｎｄｏｒａｅａ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ；Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、およびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａが挙げられる。
一般的な肺感染症としては、吸入炭疽菌、百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）（百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）とも呼ばれ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって引き起こされる）、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよび非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）肺疾患（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）、Ｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ ｓｚｕｌｇａｉ、およびＭ ｘｅｎｏｐｉ）を含むマイコバクテリアが挙げられる。
本明細書に記載される方法は、治療される対象における以下の症状のうちの１つ以上の重症度を軽減することができる：咳、喘鳴、呼吸困難、気管支拡張症、鼻ポリープ、喀血、呼吸不全、および肺増悪。
コロナウイルス感染症を治療または予防するための本明細書に記載の化合物の投与
本明細書に記載の化合物は、患者の気道の１つ以上の領域に、例えば、コロナウイルス感染症を治療または予防するために、十分な期間、ネブライザーまたは鼻スプレーを使用して送達することができる。化合物が分解する際に生成される一酸化窒素は、コロナウイルス感染症の治療または予防に有効であり得る。化合物、およびこれらの化合物によって産生される一酸化窒素への曝露は、長期間行われても、肺組織に著しく損傷を与えることはない。
化合物は、患者の感染状態に応じて、気道に沿った任意の場所に投与することができる。ウイルスが肺に大量に存在せず、主に患者の口、鼻、および喉に限定される場合、療法は気道のそれらの領域に限定され得る。
このアプローチはまた、コロナウイルス感染症を有する個人と接触したことがある、または接触した疑いがあることにより、コロナウイルス感染症を発症するリスクがある患者に対して予防的に使用することができる。
患者の肺が感染している場合、化合物を肺に直接投与することがより望ましい。化合物は、例えば、ネブライザーを介して投与することができる。ウイルス感染の治療に加えて、化合物は、細菌によって引き起こされ、ウイルス感染に頻繁に続く、気管支炎または肺炎などの二次感染の予防にも役立つ。二次感染のリスクの最小化は、場合によっては、基礎となるウイルス感染症の治療よりもさらに重要であり得る。
治療の経過を追跡することが重要であり、特に、患者が活動性感染症を有し、治療が成功しない場合に重篤な有害な結果を経験する場合、または経時的に進行するＣＯＰＤなどの疾患を有する場合があり、疾患の進行を監視することが重要であり得る。
治療の経過を追跡する方法は、パルスオキシメータで定期的な測定値を取得すること、および定期的な胸部Ｘ線／超音波／ＣＴスキャンを取得することを含む。また、例えば、ＥＬＩＳＡ検査、または特定の微生物感染症に特異的な抗体を探す他の検査を使用して、残留微生物感染をチェックすること、ならびに残留感染について血液または痰試料を分析することもできる。特に短期間の微生物感染症の治療を追跡するために、患者の体温も追跡することができる。
肺炎症性障害については、肺活量測定だけでなく、パフォーマンステスト（患者が所与の期間に歩くことができる距離など）も含み得る定期的な肺機能検査を使用して治療の経過を追跡することが有用であり得る。
嚢胞性線維症の治療
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、粘膜繊毛クリアランスの低下および慢性細菌感染を特徴とする遺伝子障害である。本明細書に示されるように、いくつかの実施形態では、一酸化窒素（ＮＯ）は、ＣＦ関連細菌に対する広いスペクトル抗菌活性を有し、従来の抗生物質の魅力的な代替物質となる。ＮＯでの処置は、その複数の殺生機構（例えば、ニトロソ化ストレスおよび酸化ストレスの誘発）に起因する細菌耐性を制限する。本明細書に記載される化合物にＮＯを貯蔵することにより、殺菌効果が向上し、全身細胞毒性が低下することが驚くべきことに見出されている。処理は、浮遊およびバイオフィルム系の病原体に対して有効であり、哺乳類の肺細胞に対する細胞傷害性アッセイは、治療された対象の細胞にほとんど害を及ぼさないことを実証している。また、驚くべきことに、ガリウムとＮＯドナーとの組み合わせは相乗的に有効であることが見出されている。
ＣＦは、肺の慢性的な細菌感染を特徴とする衰弱性疾患であり、その結果、平均余命は２０年と短くなる。ＣＦ膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）の遺伝的欠陥は、気道表面液体へのイオン（例えば、Ｃｌ－）の正常な輸送を妨げ、水輸送を阻害する。したがって、気道上皮は脱水し、粘液繊毛クリアランス機構を介しては効率的に除去できない濃厚な粘液を作り出す。杯細胞がムチンを脱水した気道に継続的に排出すると、繊毛が損傷するか、または機能しなくなるまで粘液の蓄積が加速され、気道から粘液を除去することができなくなる。浮遊細菌はこの静的環境で繁栄し、バイオフィルムとして知られる病原性細菌の複雑な群落の形成を促進する。これらのバイオフィルムによって産生されるエキソ多糖マトリックスは、酸素拡散を阻害し、嫌気性環境のポケットを作り出し、細菌の代謝を変更する。濃縮粘液層と堅牢なバイオフィルムのこの組み合わせは、一般的なＣＦ療法の抗菌効果を著しく低減する。
肺の炎症性障害
炎症性成分を伴ういくつかの追加の肺疾患がある。代表的な障害としては、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気腫（およびレチノイド（例えば、レチノイドＡ）との同時投与は、肺胞の再建を助けることができる）、急性気管支炎（ウイルス性または細菌性）、気嚢（肺胞）および／または間質に影響を及ぼす肺疾患としては、肺炎、結核（結核菌によって引き起こされる）、肺気腫、肺水腫（ＣＯＰＤ、心不全、または肺への直接的な傷害によって引き起こされるかにかかわらず）、肺がん、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺炎、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、および自己免疫疾患が挙げられる。
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺線維症などの障害は、進行中の炎症プロセスの結果である。喘息は、気道が煙、大気汚染、アレルゲンなどの外部要因に過剰に反応する、気管支の持続的な疾患である。気道を覆う組織に炎症が生じるため、気管支チューブは狭くなる。次に、呼吸困難の症状を引き起こする。患者は呼吸困難を訴え、肺内外の空気を動かすことが困難である。
ＣＯＰＤは、気道と肺組織の両方が影響を受ける別の炎症性疾患である。これは、慢性閉塞性気管支炎と肺気腫の組み合わせとして現れることがあり、前者は気管支管の慢性炎症の結果であり、後者は肺胞の破壊によるものである。
肺線維症は、酸素交換に影響を及ぼす肺の瘢痕または肥厚に起因する別の慢性肺疾患である。
これらの肺疾患の症状には、呼吸困難、息切れ、運動不能または運動能力の低下、血液や粘液の有無にかかわらずの咳嗽、呼吸時の痛みが含れる。喘息の場合、喘鳴と胸の圧迫感は、咳嗽と息切れとともに一般的な症状である。ＣＯＰＤ患者は通常、大量の粘液産生を伴う慢性咳嗽、ならびに喘息と同様の症状を呈する。肺線維症は、乾燥した咳、疲労、原因不明の体重減少、および筋骨格系の痛みを引き起こす可能性がある。
胸部Ｘ線検査では、瘢痕組織、肺ハイパーインフレーション、横隔膜の扁平化、または気管支壁の肥厚が認められる。コンピュータ断層撮影スキャン、スパイロメトリー、動脈血ガス、およびその他の検査は、臨床症状および病歴に応じて適切であり得る。
肺疾患のための従来の療法は、対症療法に有効であり得るが、治癒的ではない。治療は、当初、コルチコステロイド、βアゴニスト、ロイコトリエン修飾剤もしくは受容体拮抗薬、またはテオフィリンのようなメチルキサンチンからなる。肺疾患の早期段階では、これらの薬剤は単剤療法として投与することができるが、疾患が進行するにつれて、治療は、複数の薬剤、ならびに酸素補給および肺リハビリテーションから構成される可能性が高くなる。
これらの障害を患っている患者は、本明細書に記載される化合物での治療から利益を得ることができる。炎症性呼吸器障害を患っている患者は、しばしば根本的な微生物感染症を有するため、炎症性肺疾患および呼吸器感染症の両方を治療するために、抗炎症性化合物をＮＯ産生化合物と組み合わせることが有用であり得る。
治療される特定の肺障害に応じて、治療の経過は、異なる方法で追跡され得る。微生物感染症の治療は、例えば、症状の重症度、発熱の存在、パルスオキシメトリーの使用などを追跡することによって追跡することができる。肺炎症性疾患の治療に続いて、Ｘ線検査、肺機能検査等を行うことができる。チャレンジテストは、喘息の診断を確認するために使用される肺機能テストであり、患者は、ヒスタミンまたはメタコリンなどの喘息患者の症状を引き起こすことが知られている物質を少量吸入する。物質を吸入した後、肺機能を評価する。治療処理後、治療が開始される前と比較して、これらの物質の吸入後の肺機能の低下が軽減されるかどうかを判定することができ、これは、治療がそのような患者に有効であることを示す。
歯蝕の治療
虫歯（例えば、虫歯）は、ほとんどの工業国で学齢期の子供の６０％～７０％、および成人の大半に影響を及ぼすもう１つの重要な病気である。全人口の１１％が重度の歯周炎を患っており、歯の喪失や冠動脈疾患、循環器疾患、脳卒中、妊娠の有害転帰などの全身疾患の原因となっている。＞７００個の口腔内微生物のうち、腐生菌（例えば、変異連鎖球菌、放線菌）および歯周病原体（例えば、歯肉ポルフィロモナス、放線菌）は、口腔疾患の開始および進行に主要な役割を果たす。口腔疾患は、人間が直面する最も一般的な健康問題の１つである。グラム陽性のがん原性細菌（例えば、変異連鎖球菌、粘性放線菌）およびグラム陰性の歯周病性細菌（例えば、歯肉ポルフィロモナス、アグリガチバクター放線菌）は、それぞれ、歯のう蝕および歯周病の進化および進行に関連する主要な悪化因子を表す。残念ながら、これらの病原体に対抗するための現在の治療には望ましくない副作用が伴いる。例えば、抗生物質の全身的な使用は、消化管障害をもたらし、細菌抵抗性を促進し得る。一般的な経口消毒薬であるクロルヘキシジンは、味を変え、歯や舌を汚し、口腔粘膜を刺激する可能性がある。マクロ分子ＮＯ送達ビヒクル（例えば、シリカナノ粒子、金など）は、グラム陰性歯周病原体を死滅させる。しかしながら、これらの材料は、安全な濃度（例えば、殺菌性であるが、哺乳類細胞に対して無毒である濃度）でグラム陽性の腐肉生成細菌を殺すことが実証されていない。それらのナノ材料と同様に、シリカナノ粒子の生分解性および潜在的な細胞毒性の欠如は、生物医学的応用のためのそれらの将来を妨げる。現在の研究では、細菌耐性を育成することに苦しんでいた従来の抗生物質の代替物質として、銀、金、亜鉛、および銅を含むナノ材料の利用にも焦点を当てている。しかしながら、これらのナノ材料は、体内に蓄積し得、蓄積毒性を引き起こし得、特定の用途のためにそれらの将来を制限する。これらの疾患を引き起こす細菌を殺すことが可能な経口治療薬の開発は、健全な口腔を維持するために重要である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物（例えば、ＮＯ骨格を含む）は、これらの問題のうちの１つ以上、または他の問題を解決する。
創傷ケアの提供
創傷治癒、一般外科、および整形外科の分野で満たされていないニーズは、必要な速度でＮＯを放出することができ、所望の時間枠内で分解することができる抗菌材料である。この分解速度は、（適切な製剤を通じて）各特定の状態の治癒サイクルに合わせることができ、かつ／または創傷が感染の高い危険性がある時間に合わせることができる。これらの状態の例としては、ヘルニア修復、糖尿病性足潰瘍治癒、および数例を挙げると整形外科的腱修復などの処理が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物および材料は、調整可能な分解時間を有する組成物を対象とする。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物のいずれかを組織欠損部に位置決めすることを含む、組織欠損部を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、組織欠損は、創傷である。いくつかの実施形態は、創傷を治療するため、組織修復を行うため、および／または組織および臓器補充を提供するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、組織欠損、創傷、および／または組織の補充および交換を治療する第１のステップは、組織欠損の修復および治癒、創傷の治癒を支援するために抗菌骨格を必要とする患者を特定すること、または組織補充を必要とする患者を特定することを含む。
抗菌化合物を必要とする患者の非限定的なリストは、組織欠損を患っている患者を含む。いくつかの実施形態では、抗菌性骨格を必要とする患者は、火傷、皮膚潰瘍、裂傷、弾丸穴、動物咬傷、および感染しやすい他の創傷からの創傷を含む創傷に苦しむ。抗菌化合物はまた、糖尿病性足潰瘍、静脈性脚潰瘍、圧力潰瘍、切断部位、他の皮膚外傷、または他の創傷もしくは疾患の治療に使用することもできる。抗菌骨格を必要とする患者には、腱、靭帯、筋膜、および硬膜の修復および補充を必要とする患者も含まれる。本化合物はまた、限定するものではないが、回旋腱修復、アキレス腱修復、脚または腕の腱または靭帯修復（例えば、破れたＡＣＬ）、膣脱落修復、尿失禁のための膀胱スリング、手術後の乳房再建、ヘルニア修復、ステープルまたは縫合線補強、肥満手術修復、骨盤底再建、硬膜修復、歯肉修復、骨移植、および再建を含む手順で、補充組織で使用することができる。さらに、抗菌骨格を必要とする患者は、組織または臓器置換を必要とする患者も含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、充填剤として、および／または人工細胞外マトリックスとして作用することによって組織を補充および／または置き換えるために使用することができる。そのような用途では、抗菌骨格を使用して細胞および組織の成長をサポートすることができる。簡単に述べると、細胞を患者または生存宿主から採取し、インビボまたはエクスビボのいずれかで抗菌骨格に播種することができる。次に、患者の天然組織が物質に侵入すると、物質は分解され、天然に存在する組織と細胞のみを細菌感染から除外するように調整される。
いくつかの実施形態では、用途はまた、特に、局所部位への治療分子の送達、接着剤またはシーラントとしての使用、および粘性補助剤としての使用、および創傷治癒においての使用も含む。安定化組成物は、組織充填剤、皮膚充填剤、骨充填剤、増量剤、例えば、尿道または食道増量剤、ならびに塞栓剤、ならびに軟骨欠損／傷害を修復する薬剤、ならびに骨修復および／または成長を増強する薬剤としても使用することができる。いくつかの実施形態では、抗菌骨格を含む組成物は、例えば、空間を満たすための空隙内の患者の中または患者の上に配置することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、傷害された組織を修復するために使用される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象における標的治療部位への投与のために製剤化される。例えば、組成物は、対象における損傷または感染組織への投与を容易にするために製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、抗菌骨格を含むガリウムおよびＮＯドナー）の投与後、組成物は、対象の周囲の体組織からの熱の吸収に起因して温度を上昇させ得る。いくつかの実施形態では、対象の体温は、組成物に粘度の増加（例えば、液体からゲルへの移行）を引き起こすのに十分である。いくつかの実施形態では、粘度の増加（例えばゲル化）は、心臓組織（例えば、梗塞領域の心臓組織）などの体組織に構造的および／または幾何学的支持を提供するのに十分な三次元ネットワークを生じ得る。いくつかの実施形態では、シリンジまたはカテーテルを使用して、インビボで組成物を注入することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、治療部位に直接注入されてもよく、または注入前の組成物の粘度を増加させるためにシリンジ内で部分的に予熱されてもよい。いくつかの実施形態では、予め加熱された製剤は、粘度の低い組成物が注射後に目的の組織領域から拡散および／または移動し得る可能性を低減し得る。
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、式ＩＩＩの抗菌化合物を含む）の投与後、組成物は、対象の周囲の体組織からの熱の吸収に起因して温度が上昇し得る。
本発明を、以下の実施例においてさらに定義する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示してはいるが、単に例証として与えられていることを理解されたい。
実施例１：式ＩＩＩの化合物の合成および特性評価
本実施例は、式ＩＩＩの化合物の一実施形態の合成および識別に関する。本実施形態は、以下の特質、利点、および／または使用を有する。
いくつかの実施形態では、この分子は、ＮＯ放出材料が抗菌剤として作用する抗菌特性を有する。開示される化合物等は、特定の高圧一酸化窒素合成戦略の産物であることが見出された。この文脈において、化合物は、ＮＯ圧力、塩基含有量、温度、および反応物含有量などの反応条件に応じて、反応の主要成分に痕跡的に形成することができる。
メタントリスジアゼニウムジオレート、ナトリウム塩を、表１における以下の手順に従って調製した。
Figure 2023513106000021
合成した化合物を単離し、同一性を確認するために試験した。ＦＴＩＲ、ＨＰＬＣ、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法、１Ｈ ＮＭＲ、および１３Ｃ ＮＭＲ分析を使用して、合成が式ＩＩＩの化合物を得たという結論を支持した。
次に図１を参照すると、本開示による式ＩＩＩの化合物のＦＴＩＲスペクトルが示される。ここで図２を参照すると、１１分（λ＝２５２ｎｍ）の保持時間を有する式ＩＩＩの化合物のイオン交換クロマトグラムが示されている。およそ６分間保持した分析対象物のＵＶ吸光度スペクトル、およそ１０分間保持した分析対象物のＵＶ吸光度スペクトル、およびおよそ１１分間保持した分析対象物のＵＶ吸光度スペクトルを挿入図に示す。
図３は、式ＩＩＩの化合物の１Ｈ ＮＭＲを示す。７．５ｐｐｍにおけるピークは、式ＩＩＩの化合物上の単一プロトンに割り当てられる。図４は、式ＩＩＩの化合物の１３Ｃ ＮＭＲを示す。１００ｐｐｍでのピークは、式ＩＩＩの化合物上の単一炭素に割り当てられる。図５は、式ＩＩＩの化合物の２Ｄ ＮＭＲを示す。図６は、Ａ）式ＩＩＩの化合物（ＭＤ３と称される）の酸分解前の成分の分離を示す上部クロマトグラム（赤色）を有するＨＰＬＣクロマトグラム（ＩＥＸ－ＵＶ）、酸分解５時間後の成分の分離を示す中間クロマトグラム（青色）、および酸分解２４時間後の成分の分離を示す下部クロマトグラム（黒色）、Ｂ）酸分解成分の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、Ｃ）酸分解前後の式ＩＩＩの化合物についてのＮＯＡ合計の表を示す。図７は、１Ｈ ＮＭＲスペクトルであり、図８は、室温で中性ｐＨで分解した後の式ＩＩＩの化合物の生成物を含む組成物の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
式ＩＩＩの化合物の分析結果を表２に要約する。
Figure 2023513106000022
抗菌活性
ＰＨ７．４での式ＩＩＩの化合物のＮＯ放出を図９に示す。放出プロファイルを化学発光によって測定し、およそ３．７５時間のＴ１／２で６．７μｍｏｌ ＮＯ／ｍｇ物質放出を示した。記載の分解経路に合わせて、式ＩＩＩの１モル当たり２モルのＮＯを放出し、これを７．６μｍｏｌ ＮＯ／ｍｇの理論収率に変換する。
様々なシュードモナス菌株に対する合成例に従った式ＩＩＩの化合物の抗菌効果を表３－５に示す。代表的な賦形剤（β－シクロデキストリン）と混合した様々な量の化合物を試験した結果を表６に示す。
Figure 2023513106000023

Figure 2023513106000024

Figure 2023513106000025

Figure 2023513106000026
実施例２：Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する式ＩＩＩの化合物のインビトロ抗菌活性
最小阻害濃度／最小殺菌濃度（ＭＩＣ／ＭＢＣ）アッセイを、ＣＬＳＩ法を使用して行い、いくつかのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの実験室および臨床分離株に対する式ＩＩＩの化合物の有効性を評価した。
本明細書で使用される場合、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、細菌の９９．９％を殺傷する抗生物質の最低濃度として定義され、最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、静菌性（細菌の可視的増殖を防止する）抗菌成分または薬剤の最低濃度として定義される。
ＭＩＣは、微生物集団成長の阻害の観点から、定義された期間にわたって抗生物質／消毒剤の濃度を低下させる効果を測定することによって、様々な化合物の抗菌効果を評価するために使用される。これらの評価は、最終製品で必要とされる適切な濃度を決定するために、製品の研究開発段階で非常に有用であり得る。
様々な濃度の化合物を培養細菌に接種し、寒天希釈またはブロス希釈（マクロまたはマイクロ）を使用して結果を測定して、ＭＩＣエンドポイントがどのレベルで確立されるかを決定する。
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、試験剤を含まない寒天プレートに再培養し、２４時間培養することによって、ＭＩＣ試験のブロス希釈から決定することができる。ＭＢＣは、初期細菌接種の生存能を≧９９．９％などの所定の低下によって低下させる抗菌剤の最低濃度を決定することによって同定される。ＭＢＣは、ＭＩＣに対して相補的である。一方、ＭＩＣ試験は、成長を大きく阻害する抗菌剤の最低レベルを示すが、ＭＢＣは、微生物死をもたらす抗菌剤の最低レベルを示す。言い換えれば、ＭＩＣが阻害を示す場合、抗菌剤が死亡を引き起こさなかったので、細菌を寒天上に播種することは、依然として生物増殖をもたらし得る。抗菌剤は、通常、ＭＢＣがＭＩＣの４倍以下であれば殺菌剤とみなされる。
ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）は、製品にＭＩＣとＭＢＣを確立するためのプロトコルと基準を確立している。ＭＩＣに利用される一般的な方法論は、ＣＬＳＩ Ｍ０７－Ａ９，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ．である。ＣＬＳＩはまた、酵母、糸状菌、および嫌気性細菌に特異的な方法を開発した。ＭＢＣ測定のために、ＣＬＳＩ Ｍ２６－Ａ、抗菌剤の殺菌活性を決定するための方法は、許容される業界標準である。
表７に示すように、式ＩＩＩの化合物（表中でＭＤ３として参照される）は、試験した９株すべてに対して有効であり、０．１２５ｍｇ／ｍｌで、細菌（ＭＢＣ）の３対数低減をもたらした。
Figure 2023513106000027
したがって、ＭＤ３は、嚢胞性線維症患者に影響を与える主要な病原体であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して有効である。
実施例３：非結核性マイコバクテリウム、マイコバクテリウム膿瘍に対する式ＩＩＩの化合物のインビトロでの有効性
ＭＩＣ／ＭＢＣアッセイは、一般的なＮＴＭ種であるＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓのいくつかの実験室および臨床分離株に対する式ＩＩＩの化合物の有効性を評価するために、上述のＣＬＳＩ方法を使用して実施した。以下の表８に示されるように、式ＩＩＩの化合物は、試験した９株すべてに対して有効であり、１ｍｇ／ｍｌで、細菌生存率（ＭＢＣ）の３対数低下をもたらした。
Figure 2023513106000028
データは、化合物が、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを超えるインビトロ有効性を有することを示す。
実施例４：式ＩＩＩは広域抗菌剤である。
様々な病原体の追加の臨床分離株に対する式ＩＩＩの化合物の有効性を評価するために、ＣＬＳＩ法を使用してＭＩＣ／ＭＢＣアッセイを実施した。これらの結果を、以下の表９に示す。式ＩＩＩの化合物を表中でＭＤ３として参照する。
Figure 2023513106000029
データは、式ＩＩＩが広域抗微生物活性を有することを示す。
実施例５：シクロデキストリンＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムに対するインビトロでの有効性
９６ウェルプレートのｐｅｇ蓋上で増殖したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムを、１８～２４時間、式ＩＩＩの化合物に曝露し、次いで、バイオフィルムを単離し、生存細菌を列挙した。データは、式ＩＩＩの化合物が、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムを根絶したことを示した。０．３９１ｍｇ／ｍｌ ＭＤ３の濃度は、細菌バイオフィルムを根絶するのに十分であった（＞３対数低減）。
実施例６：好気性および嫌気性成長条件下でのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ表現型に対するインビトロでの有効性
実施例２で実施した作業の延長として、好気性および嫌気性の成長条件下で、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ２１株について、式ＩＩＩの化合物の抗微生物活性を比較した。結果を図１０に提示する。試験した２１株のうち、１８株について式ＩＩＩの化合物の活性は同一であった。これら２株の細菌株は嫌気条件下では増殖できなかったため、２株を比較することはできなかった。１つの株のみが感受性の違いを示したが、その違いは最小限であった。したがって、式ＩＩＩの化合物は、好気性および嫌気性の両方の成長条件下で、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して非常に一貫した抗微生物活性を示す。
実施例７：インビトロでの有効性－タイムキルアッセイ
式ＩＩＩの化合物の殺菌活性を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについて経時的に評価した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ培養物を、様々な濃度の式ＩＩＩの化合物を含むＰＢＳまたはカチオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）のいずれかで３７℃で増殖させ、増殖中の様々な時点で細菌を定量化した。ＰＢＳでは、細菌は生存できるが、複製する栄養素はない。ＣＡＭＨＢでは、細菌は成長に必要な栄養素を有し、時間とともに高力価に複製する。
図１１Ａ～Ｂに示すように、ＰＢＳおよびＣＡＭＨＢの両方において、式ＩＩＩの化合物（グラフではＭＤ３として参照される）は、用量および時間依存的な方法で細菌を根絶した。ＰＢＳ緩衝システム内では、細菌力価は、使用されるすべての濃度のＭＤ３について検出限界未満に減少するが、細菌を殺すのに必要な時間は、用量の減少とともに増加する。ＣＡＭＨＢ系においても同様の傾向が認められるが、ＣＡＭＨＢにおいて細菌が増殖するため、評価されたＭＤ３の最低２用量は、すべての細菌を殺すのに不十分であった。８時間まで生存した細菌は、２４時間で未処理対照群に近い力価を確立するために急速に再現された。０．１２５ｍｇ／ｍｌ以上のすべての用量は、８時間以内にすべての細菌を殺すのに十分な効果があった。しかし、用量が少ないほど、細菌を完全に殺すのにかかった時間は長かった。
実施例８：一酸化窒素は式ＩＩＩの化合物の抗菌活性の鍵である。
Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＳ．ａｕｒｅｕｓに対する式ＩＩＩの化合物の活性を、上述のＣＳＬＩ方法を用いて、その分解生成物（表中でＭＤ３ＮＯ－ｌｉｂとして参照される）の活性と比較した。式ＩＩＩの化合物の主な分解生成物は、生理的条件下でのＮ－ヒドロキシルホルムアミドである。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａでは、式ＩＩＩの化合物のＭＢＣは、ＭＤ３ＮＯ－ｌｉｂのＭＢＣよりも６４倍低く、Ｓ．ａｕｒｅｕｓでは、ＭＤ３のＭＢＣは、ＭＤ３ＯＧ－ｌｉｂのＭＢＣよりも１６倍低かった。これらのデータを、以下の表１０に示す。式ＩＩＩの化合物を表中でＭＤ３として参照する。
Figure 2023513106000030
式ＩＩＩの化合物は、ＮＯを放出することによって機能し、ＮＯ－Ｌｉｂは機能しないので、ＮＯは、インビトロにおける式ＩＩＩの殺菌活性の有意な駆動因子であると結論付けるのが妥当である。
式ＩＩＩの化合物の抗微生物活性においてＮＯが果たす重要な役割を支持するために、３つの異なるｐＨ条件：６．４、７．６、および８．４。ＮＯ放出の速度は、ｐＨに依存する。ｐＨが低いほど、式ＩＩＩの化合物は分解が早く、ＮＯを放出する。順に、放出されるＮＯが多いほど、バクティエリアは速く死滅する。図１２は、細菌による殺傷率がｐＨに依存することを示す時間殺傷アッセイ結果のグラフを示す。未処理の結果は、各ｐＨでの未処理試料の平均であり、殺傷速度の差は、ｐＨ自体に起因するものではなく、対応するｐＨ条件で各時点で放出される異なる量のＮＯに起因することを示す。
実施例９：式ＩＩＩの化合物による動物毒性試験。
重度の複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスを使用して、表１１の試験設計概要を使用して、動物試験を行った。最大用量群６（１００ｍｇ／ｋｇ）であっても、有害作用は観察されなかった。すべてのマウスは、研究期間を通じて明るく、警戒し、応答性を維持した。
Figure 2023513106000031
実施例１２：ＭＤ３およびＭＤ２の有効性の比較
場合によっては、ＭＤ３の合成はまた、本明細書においてＭＤ２と称される不純物、または以下の式を有するメタンビス－ジアゼニウムジオレートを生成した。
Figure 2023513106000032
これらの化合物の混合物の活性を、異なる試料中のＭＤ２に対する式ＩＩＩの化合物（表中でＭＤ３として参照される）の割合が、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する混合物の活性にどのように影響したかを決定することを目的として、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡＫ）に対して評価した。
Figure 2023513106000033
表１２に示す結果は、試料中の式ＩＩＩの化合物の割合がＭＤ２の割合と比較して高いほど、活性がＰＡＫに対して良好であることを示す。サンプルが模擬生理学的条件下で分解されている場合、そのＭＤ２はいかなる有意な程度にも分解されないことに留意すべきである。また、式ＩＩＩの化合物の分解生成物としても生育しない。したがって、ＭＤ２は、植物学的温度およびｐＨにさらされた場合、ＮＯまたはＨＮＯを放出しない。ＭＤ３の割合が示されている表では、１００％までの残高は、主にＭＤ２であり、他の少量の不純物がある。
実施例１３：式ＩＩＩの化合物のｐＨ対有効性
ＰＡＫに対する式ＩＩＩの化合物の有効性を、様々なｐＨ、６．４、７．６、および８．４で評価した。これらのすべては、ヒトの体内の異なる場所ではあるが、生理的ｐＨである。例えば、近位小腸の口腔ｐＨは５．５～７．０の範囲であり、遠位回腸では徐々に６．５～７．５に上昇する。終末回腸から盲腸への管腔ｐＨの低下がある（範囲５．５～７．５）。結腸におけるｐＨは、７．９～８．５の範囲であり得る。正常な血中ｐＨ値は７．４０であり、これは肺のｐＨ値とほぼ同じである。唾液のｐＨは６．５～７．５である。
下記図１２に示すように、０．１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６．４の投薬量での式ＩＩＩの化合物は、２時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６～１０２に減少させるのに十分であり、濃度はこのレベルで最大２５時間維持された。対照的に、０．１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ８．４の投薬量での式ＩＩＩの化合物は、６時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６～１０５に低下させるのに十分であり、濃度はこのレベルで最大２５時間維持された。０．１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．４の投薬量での式ＩＩＩの化合物は、４時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６～１０２に減少させるのに十分であり、濃度はこのレベルで最大２５時間維持された。未処理の対照におけるＰＡＫ濃度は、実験全体にわたって１０６のままであった。
下記図１３に示すように、実験を繰り返した場合、式ＩＩＩの化合物を０．０６２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６．４の投薬量で用いることで、２時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６～１０２まで低下させることができ、濃度はこのレベルで最大２５時間維持された。対照的に、０．１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ８．４の投薬量での式ＩＩＩの化合物は、８時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６～１０５に低下させるのに十分であり、２５時間で１０６に戻った。０．１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．４の投薬量での式ＩＩＩの化合物は、６時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６～１０２に低下させるのに十分であり、濃度は最大２５時間にわたってこのレベルに留まった。未処理の対照におけるＰＡＫ濃度は、実験全体にわたって１０６のままであった。
下記図１４に示すように、実験を繰り返した場合、式ＩＩＩの化合物を０．０３１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６．４の投薬量で用いると、３時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６～１０２に低下させるのに十分であり、濃度は最大２５時間このレベルに留まった。対照的に、０．０３１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ８．４の投薬量での式ＩＩＩの化合物は、ＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を有意に低下させるには不十分であった。０．０３１２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．４のＭＤ３は、８時間でＰＡＫ（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度を１０６から１０２に減少させるのに十分であり、濃度は最大２５時間このレベルに留まった。未処理の対照におけるＰＡＫ濃度は、実験全体にわたって１０６のままであった。
データに基づいて、式ＩＩＩの化合物からのＮＯ放出速度に影響を与えるｐＨの役割により、式ＩＩＩの化合物の有効性はｐＨ依存性であるという結論が得られる。
実施例１４：純度と合成プロセス最適化に関する様々な反応物質の比較
式ＩＩＩの化合物は、出発物質としてアセトン、エタノール、またはアセトニトリル、ならびに類似の官能基を有する他の化合物を使用して調製することができるが、エタノール、またはアセトニトリル（または任意の他の化合物）から調製される場合、それぞれの不純物プロファイルは独自のものとなる。一連のクロマトグラムは、アセトン、エタノール、およびアセトニトリルから調製された式ＩＩＩの化合物の試料を示す。各場合において、異なる一連の不純物を観察した。エタノールから調製された材料は、アセトンから調製された材料と純度が同等であったが（＞９０％面積）、アセトニトリルから調製された材料は、純度が著しく低かった（＜４０％面積）。
アセトンから出発して、式ＩＩＩの化合物を合成するためのプロセスを最適化した。一連の実験を実行して、生成された生成物の収率および純度に対する開始アセトン濃度（１４対３０ｍｇ／ｍＬ）、塩基等価物（４対６）、ＮＯ圧力（２．５対２０バー）、および温度（１０対２０℃）の効果を評価した。表１３に、アセトン濃度１４ｍｇ／ｍｌ、温度２０℃で４日間にわたって実施した実験の結果を示す。各条件を二重に実行した。
Figure 2023513106000034
これらの実験から特定された最良の全体的な条件は、ここに列挙されている：１４ｍｇ／ｍＬのアセトン濃度、２０ｂａｒのＮＯ圧力、および４の塩基当量。温度は、これらの条件下では１０℃から２０℃の間では影響を及ぼさなかった。これらの条件では、収率＞９５％で、約９７％の面積の平均純度を達成した。
実施例１５：式ＩＩＩの化合物と他のＮＯ放出化合物との抗菌活性の比較
他のＮＯ供与化合物は、その潜在的な抗微生物活性について研究されている。しかしながら、異なるＮＯドナーは、それらの様々な化学的特性により、抗微生物活性の範囲が異なることが予想され得る。負荷容量なし、放出速度なし、水溶性、ｐＫａ、分子量など。したがって、式ＩＩＩの化合物の抗菌活性は、我々の実験室で合成され、キャラセル化された他の２つのＮＯ供与化合物と比較された。第１のＮＯ供与化合物は、７個の二級アミンすべてがジアゼニウムジオレート基で官能化されたヘプタ置換エタノールアミンβ－シクロデキストリン化合物であり、第２のＮＯ供与化合物は、基で機能した２，６－シス－ジメチルピペリジンであった。これらの抗菌活性物質の結果を、表１４に示す。
Figure 2023513106000035
コンパイルされたデータから、式ＩＩＩの化合物の抗菌活性は、他の２つのＮＯドナー分子のいずれかの抗菌活性よりも大きいことが明らかである。活性の増加の一部は、その高いＮＯ負荷能力に起因することができるが、ｃｉｓ－ＤＭＰ／ＮＯよりも高くはなく、それでも細菌を殺すのに４倍の効果がある。これは、他のＮＯドナー化合物と比較して、式ＩＩＩの化合物のＮＯ半減期の延長が同様に重要な役割を果たしていることを示唆する。式ＩＩＩの化合物はまた、中性ｐＨ条件での分解時に、ＮＯに加えてニトロキシル（ＨＮＯ）を放出する。ＨＮＯは別の反応性窒素化合物である。それ自体で、ニトロキシルは、それ自体と二量体を形成し、それが再配置して、１モルのＮ２Ｏと１モルの水を得る。
上記に開示された実施形態の特定の特質および態様の様々な組み合わせまたはサブ組み合わせが行われ得、依然として１つ以上の発明に含まれることが企図される。さらに、実施形態に関連する任意の特定の特質、態様、方法、特性、特性、品質、属性、要素などの本明細書における開示は、本明細書に記載されるすべての他の実施形態では使用することができる。
したがって、開示された実施形態の様々な特質および態様が、開示された発明の様々なモードを形成するために、互いに組み合わされ得る、または置換され得ることが理解されるべきである。したがって、本明細書に開示される本発明の範囲は、上述される特定の開示された実施形態によって制限されるべきではないことが意図される。
さらに、本発明は、様々な修正、および代替形態の影響を受けやすいが、その具体例は、図面に示され、本明細書で詳細に説明される。しかしながら、本発明は開示される特定の形態または方法に限定されるべきではなく、それどころか、本発明は、記載される種々の実施形態および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるすべての変更、均等物、および代替物を網羅するものであることを理解されたい。本明細書に開示される任意の方法は、列挙された順序で実行される必要はない。
本明細書に開示される方法は、実践者によって取られた特定の行為を含むが、それらはまた、明示的または暗示的のいずれかによって、それらの行為の任意の第三者による指示を含むことができる。例えば、「ＮＯ供与性組成物を投与する」などの作用としては、「ＮＯ供与性組成物の投与を指示すること」が挙げられる。加えて、本開示の特質または態様がマークッシュグループの観点から記載されている場合、当業者であれば、本開示が、それによって、マークッシュグループの個々のメンバー、またはマークッシュグループのメンバーの任意のサブグループの観点からも記載されていることを認識するであろう。
本明細書で参照されるすべての文書の内容は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (46)

  1. 式ＩのＮＯ放出化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む抗菌組成物であって、式Ｉが、以下の構造を有し、
    Figure 2023513106000036

    式中、
    Ｘが、Ｈ、Ｄ、Ｒ、およびＲＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
    Ｒが、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記置換基が、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－（ＣＨ２）ｃＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－（ＣＨ２）ｆＨ、－Ｏ－（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－Ｈ、－Ｏ－（（ＣＨ２）ａＯ）ｂ－（ＣＨ２）ｃＨ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－Ｈ、および－ＮＨ－（（ＣＨ２）ｄＮＨ）ｅ－（ＣＨ２）ｆＨからなる群から選択され、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌの各事例が、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の整数から選択され、
    Ｍ＋が、薬学的に許容されるカチオンであり、Ｍ＋が、１以外の価数を有するカチオンである場合、前記式Ｉの化合物と前記カチオンとの比が、総正電荷と総負電荷とが等しくなるようなものである、組成物。
  2. 前記カチオンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、および置換アンモニウムからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記化合物が、以下の構造を有し、
    Figure 2023513106000037

    式中、Ｍ＋が、薬学的に許容されるカチオンを指す、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
    Figure 2023513106000038
  5. 前記式Ｉの化合物と、１つ以上の熱または酸分解物生成物との混合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記組成物中の前記式Ｉの化合物の濃度が約０．０１～９８％であるように水をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 噴霧可能な溶液の形態である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記化合物が、前記化合物１ｍｇ当たり０．１～８．０μｍｏｌのＮＯの範囲の総放出性ＮＯ貯蔵を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記化合物が、０．１～２４時間の範囲のＮＯ半減期を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記化合物が、１～６０時間の範囲の総ＮＯ放出持続時間を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  11. ４時間後の前記総ＮＯ放出が、前記化合物１ｍｇ当たり０．１～７．０μｍｏｌのＮＯの範囲である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 微生物感染症を治療するか、微生物感染症を予防するか、または微生物負荷を低減する方法であって、その治療を必要とする患者に、有効抗菌量の、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  13. 前記組成物中の前記化合物が、生理学的条件にさらされると、一酸化窒素を生成し、微生物ＤＮＡおよび膜構造に対する酸化的および／もしくはニトロソ化損傷を誘発し、それによって、前記微生物感染症を治療するか、前記微生物感染症を予防するか、または前記感染症の前記微生物負荷を低減する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記微生物感染症に関連する前記微生物が、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、真菌、酵母、およびウイルスのうちの２つ以上を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記微生物感染症が、ヒトまたは動物の皮膚の表面上に存在する、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記微生物感染症が、創傷内に存在する、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記適用が、皮膚刺激を誘発しない、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 前記微生物負荷が、薬剤耐性細菌を含む、請求項１２に記載の方法。
  19. 前記微生物感染症が、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、インフルエンザ、肝炎、コクサッキーウイルス、帯状疱疹、麻疹、おたふく風邪、風疹、狂犬病、肺炎、出血性ウイルス熱、Ｈ１Ｎ１、プリオン、寄生虫、真菌、カビ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ａ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ならびにＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａからなる群から選択される１つ以上の微生物に関連している、請求項１２に記載の方法。
  20. 前記微生物負荷が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを含む、請求項１２に記載の方法。
  21. 前記微生物負荷が、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅを含む、請求項１２に記載の方法。
  22. 前記微生物負荷が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを含む、請求項１２に記載の方法。
  23. 前記微生物負荷が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む、請求項１２に記載の方法。
  24. 前記微生物負荷が、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａを含む、請求項１２に記載の方法。
  25. 前記患者が、呼吸器感染症を有する、請求項１２に記載の方法。
  26. 前記呼吸器感染症が、肺感染症である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記呼吸器感染症が、嚢胞性線維症に関連する細菌によって引き起こされる、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記呼吸器感染症が、コロナウイルス、ピコルナウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、サイトメガロウイルス、およびアデノウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる感染症である、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記ウイルスが、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記組成物が、吸入、噴霧、鼻腔内送達、またはエアロゾルによる送達によって投与される、請求項２８に記載の方法。
  31. 第２の抗菌剤、抗炎症剤、抗凝固剤、血小板凝集阻害剤、キレート剤、抗体、ガリウム塩、またはシデロホアの同時投与をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
  32. 前記感染症が、胃腸管内にある、請求項１２に記載の方法。
  33. 前記微生物が、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｗａｒｎｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｌｌｅｒｉ／ａｎｇｉｎｏｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、非結核性ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ属、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｐａｎｄｏｒａｅａｓｐｕｔｏｒｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐｉｔｔｍａｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、薬物耐性Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｉｎｑｕｉｌｉｎｕｓ ｌｉｍｏｓｕｓ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｍａｎｎｉｔｏｌｉｌｙｔｉｃａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ａｐｉｓｔａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｐｎｏｍｅｎｕｓａ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｓｐｕｔｏｒｕｍ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｖａｍｐｉｒｏｖｉｂｒｉｏ ｃｈｌｏｒｅｌｌａｖｏｒｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ、Ｃｕｐｒｉａｄｉｄｕｓ ｍｅｔａｌｌｉｄｕｒａｎｓ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｐａｕｃｕｌｕｓ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｒｅｓｐｉｒａｃｕｌｉ、Ｄｅｌｆｔｉａ ａｃｉｄｉｖｏｒｄａｎｓ、Ｅｘｏｐｈｉｌｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｆｒｉｓｉｎｇｅｎｓｅ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｓｅｒｏｐｅｄｉｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｎｏｒｉｍｂｅｒｇｅｎｓｉｓ、Ｐａｎｄｏｒａｅａ ｐｕｌｍｏｎｉｃｏｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｍｅｎｄｏｃｉｎａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｓｅｕｄｏａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｉｎｓｉｄｉｏｓａ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｐｉｃｋｅｔｔｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、ＮＤＭ－１陽性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、クリンダマイシン耐性Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｑｕａｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏａｎａｅｒｏｂａｃｕｌｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ；Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ；Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ；Ｄｅｌｆｔｉａ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ；Ｐａｎｄｏｒａｅａ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ；Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、およびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａからなる群から選択される細菌である、請求項１２に記載の方法。
  34. 対象が、気管支拡張症感染症、肺炎、渓谷熱、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、人工呼吸器後天性肺炎、院内感染性肺炎、市中肺炎、人工呼吸器関連気管気管支炎、下気道感染症、非結核性マイコバクテリア症、炭疽病、レジオネラ症、百日咳、気管支炎、細気管支炎、ＣＯＰＤ関連感染症、および肺移植後に関連する感染症からなる群から選択される感染症を有する、請求項１２に記載の方法。
  35. 前記患者がまた、アミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ピペラシリン、メズロシリン、チカルシリン、イミペネム、シプロフロキサシン、セフタジム、アズトレオナム、チカルシリン－クラブラネート、ジクロキサシリン、アモキシシリン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、セファレキシン、ピペラシリン－タゾバクタム、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、コリスチン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、アモキシシリンおよびクラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標））、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セフジニル、セフプロジル、セファクロル、セフロキシム、エリスロマイシン／スルフィソキサゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、イミペネム、メロペネム、コリスチメタート／Ｃｏｌｉｓｔｉｎ（登録商標）、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、カルベニシリン、アズロシリン、ピペラシリンおよびタゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ（登録商標））、セフェピム、エタンブトール、リファンピン、ならびにメロペネムからなる群から選択される化合物で治療される、請求項１２に記載の方法。
  36. 前記微生物が、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｐｏｓａｄａｓｉｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ、およびＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉからなる群から選択される真菌である、請求項１２に記載の方法。
  37. 前記対象を、フルコナゾール、ポサコナゾール、ビロコナゾール、イトラコナゾール、エキノカンジン、アムホテリシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、プリマキン、クリンダマイシン、アトバコン、ＩＶペンタミジン、ダプソン、およびフルシトシンからなる群から選択される抗真菌化合物で治療することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  38. 微生物感染症の治療もしくは予防、および／または微生物感染症の微生物負荷の低減を必要とする対象に一酸化窒素を送達するように構成された薬剤の製造における、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  39. 肺炎症性障害を治療するか、予防するか、その重症度を低減するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、対象の肺を式Ｉ～ＩＩＩのうちのいずれかの化合物に曝露することを含む、方法。
  40. 前記障害が、ＣＯＰＤ、喘息、および肺線維症からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記対象に、気管支拡張剤、抗炎症剤、ステロイド、およびホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ－４）阻害剤からなる群から選択される薬剤を投与することをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記薬剤が、アクリジニウム（Ｔｕｄｏｒｚａ、Ｐｒｅｓｓａｉｒ）、アルフォルモテロール（Ｂｒｏｖａｎａ）、フォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ、Ｐｅｒｆｏｒｏｍｉｓｔ）、インダカテロール（Ａｒｃａｐｔａ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ、Ｕｃｅｒｉｓ）、フルチカゾン（Ｃｕｔｉｖａｔｅ、Ｆｌｏｖｅｎｔ ＨＦＡ）、アルブテロール、ロフルミラスト（Ｄａｌｉｒｅｓｐ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. 抗菌効果が、分解時の前記化合物からのＮＯおよびＨＮＯの放出に関連している、請求項１２～３７のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記化合物が、生理的ｐＨでＮＯを放出する、請求項１２～３７のいずれか一項に記載の方法。
  45. ＮＯの前記放出が、約６．５～７のｐＨで、約７．４～８．４のｐＨでよりも速い、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記化合物が、９６％を超える純度を有する、式ＩＩＩの化合物。
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