CN111704625A - 一种拉氧头孢钠脱羧水解物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将拉氧头孢钠溶于有机溶剂碱的有机溶剂中，搅拌反应，然后向反应体系加入碱性水溶液，搅拌反应，再进一步调节pH至酸性，加入溶剂降温析晶，过滤，即可得到拉氧头孢脱羧水解物。本发明为拉氧头孢钠原料药和制剂的质量研究提供了便利，为拉氧头孢钠的生产和安全用药提供了检测方法和判定依据。

Description

一种拉氧头孢钠脱羧水解物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法
背景技术
拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社于1981年研发上市的氧头孢烯类抗生素，它是第一个引入临床的氧头孢烯类抗生素。拉氧头孢钠具有抗菌谱广、抗菌活性强、对β内酰胺酶高度稳定、几无耐药性、抗革兰阴性菌及厌氧菌活性强、临床使用方便、患者依从性好等特点，是目前临床广泛应用的头孢菌素。拉氧头孢钠对革兰氏阳性菌、阴性需氧菌及厌氧菌都具有良好的抗菌活性尤其是抗厌氧菌方面居β-内酰胺类抗生素的首位。临床上主要用于敏感细菌引起的感染，如呼吸系统消化系统、泌尿系统以及血液系统等细菌感染引起的炎症。
Figure BDA0002532768560000011
杂质研究是药品质量控制的关键要素之一，贯穿于药品研发的始终，会直接影响仿制药与原研药的疗效和安全性方面是否等效。人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)规定，应对表观含量高于0.1％的杂质进行定性研究，欧洲医药管理局(EMA)则对发酵以及半合成来源的抗生素限度进行了严格的要求。拉氧头孢钠属于第三代头孢菌素，经查询，目前仅有中国药典、日本药典和韩国药典收载了该品种，日本药典中仅对1-甲基-5巯基四氮唑和脱羧基拉氧头孢钠两个特定杂质进行了限度控制，未对其他杂质进行质控。
式I所列的化合物即为拉氧头孢脱羧水解物，该化合物为拉氧头孢钠的降解产物，文献(LC/MSn法快速分析拉氧头孢钠原料的杂质谱，中国抗生素杂志2019年7月第44卷第7期)首次提到了拉氧头孢钠降解会产生该化合物，但该篇文献仅使用液质推测了该杂质的结构，并未报道该杂质的获取方法。此外，杂质I无法通过强制降解试验获得对照品。因此，如何获取杂质I的样品是拉氧头孢钠质量研究中关键的因素和技术难题之一。
Figure BDA0002532768560000021
经检索，迄今为止，尚无拉氧头孢钠杂质I的制备方法、结构确认相关文献报道。因此，拉氧头孢钠的药物开发需求一种可稳定得到化合物(I)的制备方法，以用于质量研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物(I)的制备方法，，以克服现有技术无法获得化合物(I)的对照品，该制备方法可以稳定获得化合物(I)，可以给拉氧头孢钠的质量研究提供有关物质的对照品，满足质量研究的需求，为安全用药提供重要的指导。
本发明的主要技术方案如下：
一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
1)室温下，将拉氧头孢钠溶于含有碱的第一有机溶剂中，搅拌反应；所述的第一有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
2)然后向反应体系加入碱性水溶液，搅拌反应，保持室温；
3)调节pH至酸性，加入第二溶剂降温析晶，过滤，即可得到拉氧头孢脱羧水解物(I)。
Figure BDA0002532768560000031
本发明提供的化合物(I)制备方法中，所述的步骤1)中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
任选地，所述碱的使用量与拉氧头孢钠的摩尔比为1:1～10:1；
任选地，所述溶剂的使用量与拉氧头孢钠的质量比为5:1～100:1；
本发明提供的化合物(I)制备方法中，所述的步骤2)中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；使用的碱性水溶液的浓度为0.1mol/L；
任选地，所述碱性水溶液的使用量与拉氧头孢钠的质量比为10:1～100:1；
任选地，所述反应时间为1～36h；
本发明提供的化合物(I)制备方法中，所述的步骤3)中，使用的溶剂为水、甲叔醚、异丙醚、正庚烷中的一种或多种；
任选地，所述调节至酸性的pH范围是1～4；
任选地，所述使用的溶剂使用量与拉氧头孢钠的质量比为50:1～500:1；
任选地，所述的析晶的温度为-5～5℃；
任选地，所述析晶时间为1～24h。
本发明的关键步骤：
从上面反应式可知，拉氧头孢钠与拉氧头孢脱羧水解物的结构差异很小，都是拥有β-内酰胺，不同的是拉氧头孢钠的卞位有羧基取代和硫代杂环取代。本领域公知常识，通过加热等会破坏β-内酰胺环。拉氧头孢钠与拉氧头孢脱羧水解物两者结构相近，在常规方法(强制降解试验)是难以获得，本发明是首次发现新方法可以获得该物质。而析晶的温度、析晶溶剂选择是决定产物的得率高低的关键因素。
拉氧头孢脱羧水解物制备的关键步骤是溶剂的选择和温度的控制，即步骤1)中使用的第一有机溶剂和脱羧反应的温度。由于拉氧头孢钠为β氧内酰胺类抗生素，β-内酰胺环不稳定，在高温碱性水溶液中易被破坏。本发明创造性的选用碱性非质子性溶剂作为反应溶剂，同时控制室温下，可以促进拉氧头孢钠的脱羧反应，生成中间体，从而避免了一般脱羧反应所需要的高温条件，然后进一步水解脱去四氮唑侧链，制备得到拉氧头孢脱羧水解物。对比例可以看出如果采用常用水作为溶剂是无法获得化合物I，同时脱羧温度如果高于室温会破坏结构，难以获得化合物I，而产生其他杂质。
有益效果
1、本发明所提供的制备方法能高效的获得化合物(I)，且制备方法简单，操作容易，不涉及复杂反应和昂贵危险试剂的使用，适合规模化制备，所得产物纯度较高，满足拉氧头孢钠质量研究的需求，解决了无法获得杂质对照品的问题。
2、根据本发明所提供化合物(I)的制备方法能够高效制备得到化合物(I)。从而实现该杂质的合成定向制备，为拉氧头孢钠的质量研究及控制提供了可靠的杂质对照品。同时本发明制备方法简单，操作容易，生产效率高，能满足质量研究需求。
附图说明
图1：拉氧头孢钠降解杂质化合物(I)核磁共振氢谱图谱
图2：拉氧头孢钠降解杂质化合物(I)LC-MS图谱，A为LC谱，B为MS结果
图3：拉氧头孢钠降解杂质化合物(I)HPLC图谱
具体实施方式
实施例1
室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入112.8g二氧六环溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，然后维持温度搅拌24h。向反应液中加入112.8g 0.1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g异丙醚，搅拌降温至0～5℃，析晶12h，过滤，得到1.20g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。HPLC＝96.0％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.9181(s，3H，-OCH3)，3.3254(s，1H，ArCH2CO-)，3.4064(s，1H，ArCH2CO-)，3.4436(s，1H，-OH)，3.9613～4.2914(dd，2H，-OCH2-)，5.1671(s，1H，-CH2OH)，5.6920(s，1H，-OCHN-)，5.8667(s，1H，-CH2OH)，6.6793～6.7152(m，2H，Ar-H)，7.0416～7.0779(m，2H，Ar-H)，7.9667(s，1H，-NH-)，9.6903(s，1H，-ArOH)。ESI-MS：m/z＝379[M+H]+，m/z＝377[M-H]-。
实施例2
室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入112.8gDMSO溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(0.40g，10mmol)，然后维持温度搅拌6h。向反应液中加入112.8g 0.1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g异丙醚，搅拌降温至-5～0℃，析晶12h，过滤，得到1.51g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。
实施例3
室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入112.8gDMSO溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化锂(0.40g，10mmol)，然后维持温度搅拌6h。向反应液中加入112.8g 0.1mol/L氢氧化锂溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g甲叔醚，搅拌降温至0～5℃，析晶12h，过滤，得到1.08g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。
实施例4
室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入225.6gDMF溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，然后维持温度搅拌6h。向反应液中加入225.6g 0.1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g甲叔醚，搅拌降温至0～5℃，析晶12h，过滤，得到0.86g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。
上述实施例中拉氧头孢脱羧水解物(I)在拉氧头孢钠有关物质检测时作为杂质对照品使用
对比实施例1
室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入225.6g水溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，然后维持温度搅拌反应24h，体系为黄色澄清液体。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，降温至0～5℃，搅拌12h后，发现体系仍为澄清状态，无明显固体析出，未能得到目标产物。
对比实施例2
室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入225.6g水溶解，然后升温至80℃下搅拌脱羧反应，体系颜色逐渐变为棕色，反应3h后，降至室温，然后加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，维持温度搅拌12h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，搅拌降温至0～5℃，12h后，发现体系仍为棕色澄清状态，无固体析出，未能得到目标产物。

Claims (5)

1.一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
1）室温下，将拉氧头孢钠溶于含有碱的第一有机溶剂中，搅拌反应；所述的第一有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
2）然后向反应体系加入碱性水溶液，搅拌反应，保持室温；
3）调节pH至酸性，加入第二溶剂降温析晶，过滤，即可得到拉氧头孢脱羧水解物。
2.根据权利要求1所述的拉氧头孢脱羧水解物制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的拉氧头孢脱羧水解物制备方法，其特征在于，步骤1）中所述碱的使用量与拉氧头孢钠的摩尔比为1:1~10:1；所述溶剂的使用量与拉氧头孢钠的质量比为5:1~100:1。
4.根据权利要求1所述的拉氧头孢脱羧水解物制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；使用的碱性水溶液的浓度为0.1mol/L；所述碱性水溶液的使用量与拉氧头孢钠的质量比为10:1~100:1；所述反应时间为1~36h。
5.根据权利要求1所述的拉氧头孢脱羧水解物制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，使用的第二溶剂为水、甲叔醚、异丙醚、正庚烷中的一种或多种；
所述调节至酸性的pH范围是1~4；所述使用的溶剂使用量与拉氧头孢钠的质量比为50:1~500:1；所述的析晶的温度为-5~5℃；所述析晶时间为1~24h。
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