SA05260347A - عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا - Google Patents
عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260347A SA05260347A SA05260347A SA05260347A SA05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- indino
- furan
- weight
- crystals
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims 3
- 101000998814 Escherichia coli O6:H1 (strain CFT073 / ATCC 700928 / UPEC) N-acetylneuraminate lyase 1 Proteins 0.000 claims 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 11
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 abstract 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 description 7
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)C(N)=O XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- ZKPIIYAYSXXUDC-UOCXRWNNSA-N (2s)-4-[(8r,13r)-8,13-dihydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCC[C@H](O)CCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 ZKPIIYAYSXXUDC-UOCXRWNNSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylfuran Chemical compound CCC1=CC=CO1 HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSGWAXIEMEWCQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroheptane Chemical compound CCCC(Cl)CCC MGSGWAXIEMEWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ZKPIIYAYSXXUDC-AQINZGROSA-N Asimin Natural products O=C1C(CCCCCCC[C@@H](O)CCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 ZKPIIYAYSXXUDC-AQINZGROSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-UHFFFAOYSA-N Maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCCNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAOQJNBYYIDSI-UHFFFAOYSA-N [O].[Na] Chemical compound [O].[Na] IVAOQJNBYYIDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940047127 fiore Drugs 0.000 description 1
- LYINKTVZUSKQEQ-UHFFFAOYSA-N furan-3-one Chemical compound O=C1COC=C1 LYINKTVZUSKQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUVXOOHBUUGBH-UHFFFAOYSA-N furan;methanol Chemical compound OC.C=1C=COC=1 GTUVXOOHBUUGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ABMDIECEEGFXNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropanamide Chemical compound CCNC(=O)CC ABMDIECEEGFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بعملية صناعدة لإنتاج مشتقات أمين فعالة نشطه ضوئيا وعلى درجة عالية من النقاوة . فيها يتم السيطرة على تكون النواتج الجانبية وفي هذه العملية يعرض .(C)-٢- ( ١ ، ٦ ، ٧ ، ٨- رباعي هيدرو-H٢- اندينو [٥ ، ٤-b] فيوران -٨- بلدين) ايثيل أمين إلى تفاعل اختزال غير منتظم والمركبات الناتجة من التفاعل تختزل بعوامل مساعدة تحت درجة حرارة تفاعل بين 40-١٠٠ درجة و PH من ٣-٩ .(S) -٢- ( ١ ، ٦ ، ٧ ، ٨- رباعي هيدرو-H٢- اندينو [٥ ، ٤-b] فيوران -٨- بلدين) ايثيل أمين إلى تفاعل إضافة البروبيون يتبعها البلورة من محلول التفاعل.
Description
ب te لإنتاج مشتقات أمين نشطة Lis الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بعملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة Wigs نقية جداً فيها يتم استبعاد تكون
النواتج الجانبية ٠
رغم أن الاختراعات 11-140073 ه-طل و 212063 2002 JP-A كشفت عن طريقة لإنتاج (S) -؟- I ١( 7 4 - رباعي هيدرو - 2H - أندين ]0 ؛ ؛ [b= فيوران -8- يل) إيثيل أمين
هيدروكلورايد بواسطة الاختراع غير التماثل من (E) -؟- 1a) 7 8 - رباعي هيدرو 211
- أندين )0 fc - 5) فيوران A= يل وين) إيثيل أمين هيدروكلورايد كمادة بادئة فإن كل من
الطريقتين غير كافيتين للإنتاج البخاري بحيث يتم استبعاد إنتاج المواد الجانبية وتكوين بلورات ذات
درجة نقاء عالية من (E) لا ) AV 1 + ١ - رباعي هيدرو 211 _ أندين )° ££ - (b ٠ فيوران A= وين) إيثيل أمين هيدروكلورايد وإنتاجه بنسبة عالية ٠
والمشكلة هي السيطرة على النواتج الجانبية التي تمثلها الصيغ التالية (111) و (IV)
- WH 5 بوط 0 WH o - يوط 3 لوا H (mr) (rv) ومن ناحية أخرى فإن عملية تكوين مركب مكون من جزيئين متماثلين بوجود عامل مساعد من البالاديوم موصوفة في المرجع ان — كمستري 55 ¢ YA A 1) Yo ( 3 جي . كيم . سوك (A) (VATA) TYE وهذه الحالات هي عبارة عن تكوين المركبات المتماثلة بربط حلقتين من الزرنيخ 0 وتركيب مركباتها المتماثلة يختلف عن تلك المتكونة من تفاعل حلقة أروماتية وموقع بنزيل مثلما هو موصوف بالصيغة أعلاه (IV) . وبالإضافة لذلك فإن المرجع جي . كيم . سوك (PIV) 7776 (D) يصف أكسدة موقع بنزيل لمركب بنزوقيوران الذي يحدث بوجود العامل المساعد 20 ولكن تكون وصف عام للاخترا 2 ٠ الهدف من الاختراع الحالي هو التزود بعملية صناعية لإنتاج مشتق من أمين نشط ضوئيا بنسبة إنتاج ونفادة عالية فيها يتم السيطرة على النواتج الجانبية . وكنتيجة للدراسات المكثفة لحل هذه المشكلة فقد وجد المخترعون الحاليون أن خطوات إنتاج مشتقات الأمين النشط ضوئياً فإن تكون النواتج الجانبية الممثلة بالصيغ أعلاه (111) و (IV) يمكن السيطرة
¢ عليها بالسيطرة على الرقم الهيدروجيني ودرجة حرارة محلول التفاعل في وقت الاختزال بالعامل المساعد مع Pd-C ومحلول ما بعد المعالجة وإتمام الاختراع الحالي أي أن التفاعل الحالي يزود : ١ ) ( عملية لإنتاج AVY 1 ¢ ) -Y — (S) - رباعي هيدرو — 2H _ ]0 3 _ 0 فيوران -8- يل) إيثيل أمين أو ملحه تتألف من الخطوات:
3 0 خطوة للاختزال غير المتمائل للمركب (E) - 7 ) 26 2 8 - رباعي هيدرو - 211 - [ه ؛ ¢ - 1] فيوران -A- يل) إيثيل أمين أو ملحه مع عامل مساعد وخطوة
0 بدرجة حرارة (i) خطوة اختزال بالعامل المساعد للمركب الناتج من الخطوة (ii) . مع عامل مساعد 1 AT مئوية و الرقم الهيدروجيني ٠٠١ مئوية إلى مئوية ٠٠0 وفيها درجة الحرارة في الخطوة (11) تكون )١( طبقاً لما هو مذكور في ةيلمعلا_)١( ٠ . مئوية ٠١ إلى . 7 في الخطوة (11) تكون © إلى PH وفيها . )١( العملية طبقا لما هو مذكور في (YT) . RU-BINAP وفيها العامل المساعد يكون )١( العملية طبقاً لما هو مذكور في (%) . 00-6 يكون (i) وفيها العامل المساعد في الخطوة )١( طبقاً لما هو مذكور في Abed) (0) رباعي هيدرو - 211 اندينو “AV ١ -7( -N - (S) عملية لإنتاج بلورات من 0) Yo إضافة البروبيون إلى (a) فيوران -*- يل) ايثيل) بروبيوأميد تتكون من الخطوة (b= ؛ 0]
0 مجموعة الأمين و (5) = =A 7 + 1 ١ (-7( = N رباعي هيدرو- 2H اندينو o] ؛ (bt فيوران =A= يل) ايقيل أمين أو ملحه الذي تم الحصول عليه طبقا للمذكور في )١( والخطوة (b) : خطوة للبلورة بإضافة مذيب مائي إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في (a) (v) 5 بلورات من -A oY ¢ 1 ¢ ) =) — N _ (S) رباعي هيدرو - 211 اندينو (b- $ ‘ o] فيوران =A= يل) (Jl بروبيوأميد وفيها كل محتويات المركبات الممثلة بالصيغ (I) » (11)؛ (111) و (IV) تكون 74,15 بالوزن أو أقل والمحتوى الكلي للمركبات الممثلة بالصيغ يكون ٠" بالوزن أو أقل . = 1 ;
M ب " الى N WH [Ty A N م" فد H ال 0 (1) ] (Ih MY . ar
A ْم , الى TY 0
A
0 أ A
H 2
H
(vy (b- I 2[ أندينو 2H - رباعي هيدرو “ANY oT oY ) -Y ) - N - (S) بلورات (A) Ve ايثيل) بروبيوأميد وفيه كل محتويات المركبات الممثلة بالصيغ (1) + (]1) ؛ (A= فيوران
: (111) و (IV) تكون 7007 55h أو أقل من محتويات المركب الممثل بالصيغة ]] يتكون 7007 إلى 70015 بالوزن وأكثر من 70.7 بالوزن أو أقل . ; 2 0 N \ نا ال “A, بأ / الى يض 0 الم H th ١ 011 (ar) Wi oo oH [ 5 PO لما , NA H 2 H (Iv) )4( البلورات طبقا للمذكور في (7) أو (A) وفيها المحتويات للمركبات الممثلة بالصيغة )1( > يكون 700٠0 بالوزن وأقل . (V+) مكونات مؤلفة من (5) - TAY CT) SY) - N رباعي هيدرو- 2H اندينو ]0 ¢ (bt فيوران A= يل) ايثيل) بروبيون أميد والمركبات الممثلة بالصيغ من )١( إلى (17) وفييا النسبة إلى منة جز os من المركب N - (S) - ) ل ) 2 د دس رباعي هيدرو > oo] suai 2H 0-4) فيوران (QB) (de mA بروبيون أميد بالوزن يكون محتوى ١ المركبات الممثلة بالصيغ من )١( إلى )١7( هو ١015 جزء بالوزن والمحتوى الكلي لهذه المركبات يكون ١7 جزء بالوزن . ّ
لا 6 6 1 WH [ “A oH 0 0 يب 0 N WH 1 "0 (mn) 7 : ٍ 10 ٍ 0 A N oH 0 0 > 1 حر 0 NA, : = 0 (Iv) ١١ ( مكونات تؤلف ١ ) - N - (S) 1 ان “A رباعي هيدرو - 2H اندينو (b= Pg o] فيوران -8- يل) ايثيل) بروبيون أميد يكون كل محتوى من هذه المركبات ١019 جزء بالوزن ومحتوى مركب الصيغة (11) يكون ١7 إلى ١15 جزء بالوزن وأكثر من ذلك > المحتوى الكلي لهذه المركبات الممثلة بالصيغ )١( إلى (17) يكون ٠١7 جزء بالوزن .
A
A ا : ا :
N WH / يض ما WH 0 Ay WH HB 0 0 : (in (a) : إل Yr Lo
FF
0 0 “>
N 3
H Bi (Iv) وفيها محتويات المركبات الممثلة بالصيغة )١١( أو )٠١( المكونات طبقا لما هو مذكور في )(
TNS) جزء بالوزن من ٠٠١ جزء بالوزن بالنسبة إلى ١0٠١0 تكون صفر إلى )١( فيوران سر يل) ايثيل) (b-t¢ ¢ e] اندينو 2H - رباعي هيدرو “Ady oT 0 ) =) بروبيون أميد 2 - ار ٍ
M wh 0 0 أعلاه كما )٠١( أو المكونات طبقا لما هو مذكور في (V) طبقا لما هو مذكور في wl (Or) . هي محضرة على نطاق تجاري
١ 3 ( عملية لإنتاج 7 21 7- رباعي هيدرو - gail -8H ]0 + ؟- (b فيوران م - ون تتألف من خطوة لإختزال o—¢ ثنائي برومو - ١ ) 7 ) 31 1- رباعي هيدرو - -8H اندينو (b= 13 o] فيوران سر - ون مع العامل المساعد pd-c تحت الشروط التالية معامل ضغط هيدروجين > cdl X vey غاز /١( 3 ساعة) + 7 )10( استخدام البلورات lida لما هو مذكور في (7) في صناعة عامل للوقاية من أو علاج اختلال النوم . (13)_مكونات طبقا لما هو مذكور في ( )٠ الذي يكون عامل للوقاية من أو للعلاج من اختلال النوم و )١7( 0٠ طريقة للوقاية من أو علاج اختلال النوم تتألف من وصفة البلورات طبقا لما هو مذكور في ٠ )٠١( SY) شرح مختصر للرسومات الشكل )١( هو رسم HPLC يبين نتيجة تحليل المركبات ١ إلى SOY) بلورات (5) - Y]=N « A eV 6 0) - رباعي هيدرو - 2H - أندينو co) ؛ b= فيوران -<8- يل) إيثيل) بروبيون yo أميد .
0" Cia dl التفصبلي أمثلة على ملح )5( -7- )01 A YT - رباعي هيدرو - (2H أندينو te] - 5] فيوران - +- يل) day أمين في الاختراع الحالي تتضمن أملاح من حامض غير عضوي مثل حامض الهيدروكلوريك والكبريتيك والنيتريك . 0 وأملاح مع حوامض مثل حامض الفورميك والأستيك وثلاثي فلورو أستيك وما شابه ذلك . وبالإضافة لذلك فإن (EB) -؟- ACY CT) - رباعي هيدرو - 211 - أندينو (ه 6 4 - 6) فيوران -*- يل يدين) إيثيل أمين المستخدم كمادة خام لإنتاج )5( -7- CTY) 7 4 - رباعي هيدرو - 2H - أندينو )0 + ؛ - 5) فيوران -8- يل ) إيثيل أمين أو ملحه من الاختراع الحالي يمكن إنتاجه بالطريقة الموصوفة في 212063 - 2002 - JP - A وهي طريقة الاختزال بالعامل ٠ المساعد للمركب cf © - ثنائي برومو - ١ ؛ 7 + 4 ؛ 7 - رباعي هيدرو - sual - 8H )© ؛ (b-¢ فيوران -8- ون مع الاختزال بعامل مساعد die 70-0 ثم التفاعل مع الناتج ١ -7- ١ لا - رباعي هيدرو - 8H - أندينو )0 ؛ - (b فيوران -8- ون مع ثنائي إيثيل سيانو ميثيل فوسفونات يتبعه الهدرجة بالعامل المساعد الكوبالت أو طريقة مماثلة . وفي خطوة الاختزال بالعامل المساعد للمركب 4 ؛ © - ثنائي برومو = ed 7 01 7 - رباعي هيدرو - shail - 8H )2 ؛ (b-¢ oe فيوران -8- ون يمكن القيام بها . وذلك بخلط 4 ؛ © - ثنائي برومو - ١7 01067 ١ - رباعي هيدرو - 8H - أندينو (5 ؛ ؛ - (b فيوران -8- ون ومذيب عضوي ومع قاعدة عند الرغبة ثم يفصل بعد استبدال النظام مع النيتروجين يضاف عامل اختزال يتبعه الضغط مع غاز الهيدروجين والتحريك © ومن ناحية تكون الناتج الجانبي المسيطر عليه يفضل أن يجري التفاعل
١١ تحت الهيدروجين وعامل حجم نقل الكتلة والذي يتفق مع غير المتساوية : ضغط الهيدروجين وهنا يمكن تحديد هذا العامل ١,43 + )ةعاس/١( عامل حجم نقل الكتلة X = 07 > (MFa) . ١ بطريقة كبريتات الصوديوم كما هو موصوف بالتفصيل في المثال والأفضل من 9,7 إلى . MPa ١١ إلى ١ وضغط الهيدروجين في الاختراع الحالي هو عادة من حيث يذوب في الغاز في Na وفي نظام الغاز - السائل يمكن التعبير عن معدل . MPa 4,5 المحلول لكل وحدة من مساحة المحتويات مثل حالة معدل الذوبان في نظام السائل - الصلب . معدل فرق X الاستخلاص في نظام السائل - السائل ونقل الحرارة والنظام على شكل (معامل نقل الكتلة التركيز) .)١( (C-C1) KL - هي معامل نقل الكتلة للسائل ؛ و © هي التركيز في حالة الاتزان مع ضغط الغاز في زمن KL هنا ٠ محدد و 0-01 هي القوة المحركة لامتصاص الغاز . وبالإضافة لذلك إذا أخذنا بالاعتبار أن لم هي هي حجم السائل لأن زيادة معدل 06/01 71 لتركيز الغاز VL مساحة المحتوي من الغاز - السائل و : في المحلول يساوي معدل انحلال الغاز ويمكن الحصول على المعادلة التالية (Y) 71 26/0 - 1 وبذا فإن المعادلة ١ (*) 7 (له) KIA = Dc/dt
١١ بالمساحة الفاصلة بين الغاز A/V وإذا مثلت (Y) و )١( يمكن الحصول عليها من المعادلات : والسائل لكل وحدة مساحة فإن المعادلة التالية تعطى (؛) )-01( KIA = + وبما أنه من الصعب الحصول على المساحة الفاصلة في عملية التحريك في الغاز - السائل فإن يستخدم في جدول KL حيث أن ناتج معامل نقل الكتلة للسائل KLa معامل حجم نقل الكتلة لسائل 5 للتعبير عن ذائبية الغاز وبالإضافة لذلك فإنه عند زيادة معدل التحريك وعند زيادة السطح الفاصل بين تصبح أكبر مع معدل التحريك . ومن الأمثلة على المذيبات KL السائل والغاز فإنه بقال عند ذلك أن العضوية المستخدمة في الاختراع الحالي حامض الفورميك وحامض الأستيك والمثانول والإيثانول و ميثيل بروبيليدون والأفضل هو الميثانول . وهذه المذيبات يمكن أن تستخدم لوحدها أو مزيج - N
Yo إلى ١١ مل . والأفضل ٠٠١ .من اثنين منها أو أكثر . ومقدار المذيب المستخدم هو يبين © إلى ٠ . غم من المركب الخام ١ مل لكل ومن الأمثلة على القواعد المستخدمة في الاختراع الحالي أسيتات الصوديوم اللامائية و 1:07 هي المفضلة ومقدار القاعدة المستخدمة تكافئ 7 إلى 2 مول . ومن الأمثلة على العوامل المستخدمة [:11و00]. ومقدار العامل المساعد المستخدم يكافئ « Rb - وول « PtO; « Pd-c للاختراع إلى ١٠٠/؟ من مكافئ الموال بالنسبة إلى ١/٠٠١ مول . الأفضل من 5/٠٠٠١ مول إلى ١/0 ١ وحرارة التفاعل في الاختراع الحالي هي . )١( واحد مول من المركب الخام المستخدم في الخطوة إلى ١ مئوية والزمن اللازم لذلك من ٠٠0 مئوية Te مئوية . والأفضل من ٠٠١ مئوية إلى ٠١ عادة TAY TN) == (BE) ساعات . ويمكن أن يستخدم ٠١ إلى ١ ساعة والأفضل من ٠
VY
يلوين) إيثيل أمين على شكل مركب حر A= فيوران Ib - 4 أندينو ]0 ؛ - 2H - رباعي هيدرو حامض dis أو ملح منه . ومن الأمثلة على هذه الأملاح هي أملاح الأحماض غير العضوية حامض الفورميك والأستيك Jia الهيدروكلوريك والكبريتيك والنيتريك وملح الأحماض العضوية . وحامض ثلاثي فلورو الأستيك - رباعي هيدرو - 211 - أندينو [ه ؛ ؛ - 0] فيوران - ACY + ١ ) Y= )5( وعملية إنتاج ٠ يل) إيثيل أمين أو ملحه تتألف من الخطوة -+ رباعي هيدرو - ACY CT) Y= (BE) الاختزال غير المتماثل للمركب الخام (i) والخطوة dale فيوران -+- يلوين) إيثيل أمين أو [b - أندينو ]0 « ؛ - 2H - )1( الناتج الجانبي في نواتج التفاعل التي تم الحصول عليها في الخطوة J) gas (i1) لاستهداف مركب بالاختزال بالعامل المساعد . ويجري الاختزال غير المتمائل ٠١
Ru - ( باستخدام عامل مساعد ومن الأمثلة على هذه العوامل المساعدة (i) بالخطوة (Ru - BINAP) والمساعد (It - BINAP) 5 (Rh - BINAP) 4 (BINAP و RCL (نزين) [R-BINAP) CL” © BuyCly(® - BINAP وخاصة - (أسيمين [Br R-BINAP 5 « RiCL)(P - (أسينين R-BINA(P)CL' ويمكن تحضير هذه العوامل طبقا Ry P - أسيمين (R-BINAP) 1 و R,Br(P Vo
JP-AL1-140073 و JP-B 07-57758 الموصوفة في Jie dig peal للطرق [R-BINAP)CL™ غير المتمائل يفضل استخدام JI pay) وكعامل مساعد في + RaCL (nw)
¢ ) وعندما يستخدم ملح (5) = ؟- ) Av + ١ - رباعي هيدرو - 2H - أندينو [ه ؛ - 0] فيوران (A= إيثيل أمين في تفاعل الخطوة (i) فإنه يحول إلى مركب حر بالمعالجة مع قلوي مذاب في مذيب عضوي ويضاف عامل مساعد للاختزال غير المتمائل إلى المحلول ويجري التفاعل تحت ضغط من غاز الهيدروجين ومن الأمثلة على المذيبات العضوية الهيدروكربونات الأروماتية ٠ (مثل التولوين » البنزين) الكحول مثل الميثانول والإيثانول ؛ الاسترات الاليفائية مثل إسيتات الإيثيل ؛ أسيتات —A بروبيل والإيثر die ايزوبروبيل إيثر وثنائي ايثيل ايثر و THE والهيدروكربونات المهلجنة مثل ثنائي كلوروميثان والأميدات مثل 11,37- ثنائي ميثيل فورم أميد وهذه المذيبات يمكن استخدامها لوحدها أو مزيج منها ومثل_التولوين والميثانول أو THF وميثانول ومقدار المذيب المستخدم هو بين ١ إلى ٠٠٠١ مل والأفضل ٠١ HY مل لكل ١ غم من المركب الخام .
١ مكافئ مول نسبة إلى 1/7٠٠١ من مكافئ المول إلى ١/7 ومقدار العامل المساعد المضاف هو ٠ ١5١ والحرارة هي بين صفر و MPa ١15 إلى ١,5 مول من المركب الخام وضغط الهيدروجين 5٠ ساعة والأفضل من © إلى 50١ إلى ١5 وزمن التفاعل هو Ae إلى ٠٠١ درجة والأفضل بين . ساعة وفي هذه الخطوة (i) ويجرى تفاعل الاختزال المذكور باستخدام محلول ثم الحصول عليه بالخطوة
١5 المركب الممثل بالصيغة (IT) يكون من ضمن النواتج الجانبية وفي الخطوة (11) يحول هذا الناتج الجانبي بواسطة تفاعل الاختزال إلى مركب مستهدف أي
Yo
HN” : WH 0 (Ir) ويجرى التفاعل المذكور في الخطوة )11( كما يلي: سلسيوس ثم ينقل ناتج التفاعل إلى طبقة ٠١ الهيدروكلوريك لإذابة ناتج التفاعل عند درجة أقل من مع ١ فيها إلى 2 حوالي 4 ؛ والأفضل © إلى PH مائية بالتحريك ثم تفصل الطبقة المائية وتعدل © تحت ضغط الهيدروجين . ومن الأمثلة على J AOU ثم يضاف العامل المساعد NaOH Jie قاعدة RbCL (P) (CeHs)s , Rb-AL,O5 , PtO,, العوامل المساعدة المستخدمة في عملية الاختزال . Pd-C مكافئ مول ؛ ١/7٠٠١ مكافئ مول إلى ١/7 ومقدار العامل المساعد المستخدم في الاختزال هو مول من المركب الخام المستخدم في ١ من مكافئ المول إلى 1/500 نسبة إلى 1/٠١ الأفضل ٠ . 102 ١١ والأفضل من ؟ إلى MPa Yo إلى ٠١,5 الخطوة )1( وضغط الهيدروجين يكون وزمن التفاعل هو 70-0٠. درجة مئوية . والأفضل من ٠٠١ درجة إلى fe وحرارة التفاعل تكون ساعة والمحلول الناتج من التفاعل يرشح لإزالة العامل 7١-٠“ ساعة والأفضل من ٠-٠ . المساعد ويعالج بالتركيز والتبلور وإعادة البلورة واستخدام الكروماتوغرافي ليعطي
HEA فيوران ]5 - fee] هيدرو - 211 - أندينو lym ١7 CT) -7 - )58( د أندينو - 2H - رباعي هيدرو - AY CT) أمين وأكثر من ذلك فإن الناتج (5) - ؟-
أل [ه ؛ € - Ib فيوران -*- يل) إيثيل أمين يمكن تحويله إلى ملح تبعا للطرق المناسبة وعندما يتم إجراء الخطوة (i) وعلاج التفاعل بعدها دون السيطرة على PH أي عندما تكون PH تحت ١ فإن المشتق المذكور أعلاه من بنزوفيوران (ITT) يتكون مع a 1) m0 دايمر ثنائي هيدروبنزوفيوران مع حوالي 750.7 _من النواتج الجانبية ٠ وعكس ذلك فإنه يمكن تقليص نسبة النواتج الجانبية إلى أقل 5 .من 70.07 إلى 20.07 PH cmd من 4-7 والأفضل من ©- في الاختراع الحالي . وعملية انتاج بلورات من (5) - ؟- AV eT + ١( - رباعي هيدرو - 211 - sual ]0 4 - ض 6] فيوران —A= يل) إيثيل بروبيون أميد سيتم وصفها أدناه والعملية تتألف من الخطوة (a) إضافة البروبيون إلى مجموعة الأمين من (5) = a1) mY 6 7 ؛ A - رباعي هيدرو - 211 - أندينو , [b - 4 «0 فيوران -*- يل) إيثيل أمين الخطوة (b) بلورة محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه ٠ في الخطوة Jy (a) الخطوة (a) فإن (5) - 7- TV) 7 8 - رباعي هيدرو - 211 = أندينو [bb - 4 ©[ فيوران A= يل) إيثيل أمين في العملية أعلاه تتفاعل مع عامل إضافة بروبيون . , وعندما تستخدم المادة الخام (5) AY 06 6 1( Y= - رباعي هيدرو - sual - 2H ]0 ؛ 4 - 0] فيوران A= يل) إيثيل أمين لتكوين ملح فإنه يحول إلى مركب حر بالطرق الاعتيادية يتبعها . التعرض إلى تفاعل إضافة بروبيون ومن الأمثلة على هذه العوامل هاليدات البروبيونيل مثل كلوريد : ١ البروبيونيل ٠. ومقدار هذا العامل يكون بنسبة 1-١ مول إلى ١ مول من (6) - ؟- eT aN) م : - رباعي هيدرو - 2H - أندينو co] ؛ - Ib فيوران -*- يل) إيثيل أمين ويجرى التفاعل في : مذيب ومن الأمثلة على المذيبات الإيثرات مثل THF وثنائي ايثيل إيثر والديوكسان و ١ ىق 7 - ثنائي ميثوكسي إيثان والكحوليات مثل_الميثانول والإيثانول والبروبانول والهيدروكربونات مثل : البنزين والتولوين والهكسان والأميدان مثل NN - ثنائي ميثيل فورم أميد و SENN ميثيل أسيتو ;
و أميد والهيدروكربونات المهلجنة مثل ثنائي كلورو الميثان والكلوروفورم وتتراكلورايد وأسيتونيتريل وبروبيون نيتريل وسلفوكسيدز مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد أو مزيج منها . والمفضل منها THE وزمن Jeli) هو من © دقائق fh ساعة . والأفضل هو من 0" دقيقة إلى 7١ ساعات . ودرجة التفاعل تكون عادة Yam مئوية إلى ٠٠0١0 مئوية والأفضل من ٠١ إلى on مئوية في الخطوة (5) يتم بلورة (5) Av otc ) Y= - رباعي هيدرو - 211 - أندينو co] ؛ b= فيوران -8- يل) إيثيل) بروبيو أميد بإذابة مذيب مائي إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في الخطوة (8) ومن al على هذه المذيبات الماء النقي ونسبة الماء المضاف تكون من ١.5 إلى © بالحجم إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في الخطوة (A) ودرجة التبلور تكون عادة من Yom مئوية إلى ٠١ مئوية والأفضل من ٠١ مئوية - 50 مئوية . وبلورات (5) - ؟- TA 7 TaN) رباعي ٠ هيدرو - 2H - أندينو [ه ؛ ؛ [b= فيوران =A= يل) إيثيل) بروبيو أميد يتم الحصول عليها بنسبة 7_بجمع البلورات المترسبة بعملية الترشيح . ويمكن الحصول على بلورات نقية من (5) - 7- A eV eo) - رباعي هيدرو - 211 - أندينو [ه © ؛ - [b فيوران -*8- يل) إيثيل ) بروبيو أميد بإعادة بلورة البلورات التي تم الحصول عليها من الإيثانول - الماء (VY) . ورغم أن بلورات (5) - TAY TON) SY رباعي هيدرو - 2H ١ - أندينو [ه ؛ ؛ - 5] فيوران =A يل) إيثيل - بروبيو أميد التي تم الحصول عليها بعملية الاختراع الحالي يمكن أن تحتوي على مركبات تمثل بالصيغ (I) إلى (IV) كشوائب فإن محتوى هذه الشوائب يشكل 7000 بالوزن أو أقل أو أن المحتوى الكلي لهذه الشوائب (I) إلى (IV) هو حوالي ٠ بالوزن أو أقل .
YA
A 1
N WH 0 hy با / نا “Ay WH 0 0 : ض \ (1 : (m (m) 2
A
N aH | أ 0 J 0 =
A
N 3 : B (Iv) b - 4 3 °] أندينو - 2H - رباعي هيدرو —- A VY 4 1 ¢ ١ ) -Y — (S) فى بلورات Sed بروبيو أميد الذي ثم الحصول عليه في عملية الاختراع ومحتويات كل - Jal فيوران سر يل) « (HPLC) كانت تحت الحد الأدنى للرصد بمقدار 70007 بالوزن (IV) و (III) من المركبات بالوزن أو أقل ومحتويات Tey هي حوالي 7001 بالوزن أو أقل والأفضل (I) محتويات المركب <١ هي حوالي (IV) المركب ]1 هي حوالي 7 بالوزن والمحتوى الكلي للمركبات من (]) إلى 7 بالوزن أو أقل . وكما هو موصوف Ded فإن بلورات المركب oo ) -7 — (S) ا 8 - رباعي هيدرو - 2H [b - fc 0] sud - فيوران (A= إيثيل بروبيون أميد يمكن إنتاجها بالسيطرة على محتويات ٠ الشوائب كنتيجة للسيطرة على عملية التبلور والثبات . وأكثر من ذلك فعند استعمال المركب (5) - -Y ) ح 2 ا A - رباعي هيدرو - 2H - اندينو b - ¢ o] فيوران صر يل) Jal بروبيون أميد كعلاج فإن اختزال الشوائب لديه أهمية كبرى من ناحية مراقبة الجودة يما يخصض
المرضى . وطبقاً للاختراع يمكن إنتاج البلورات على نطاق تجاري والمكونات يمكن صناعتها طبقاً لطريقة معروفة ومركب الاختراع الحالي (5) - ؟- AY TON) - رباعي هيدرو - 211 - أندينو [ه ؛ 4 - [b فيوران -*- يل) إيثيل بروبيون أميد لديه النشاط والفاعلية والقدرة على جذب مستقبل الميلاتونين ولديه سمية أقل وآثار جانبية أقل . وبالإضافة لذلك يمكن أن يستخدم للوقاية من 0 أو علاج ضعف النوم أو اختلال مواعيد النوم بالعمل ثلاثة نوبات في اليوم . . . إلخ ؛ والجنون الموسمي ومرض التكاثر والجنون العصبي ومرض الزهايمر وأمراض عديدة متعلقة بالشيخوخة Ju) منع الشيخوخة) ومثل اختلال الدورة الدموية المركزية وجروح الرأس والنخاع الشوكي والضغوط النفسية والصرع والغثيان والغضب والاكتئاب ومرض باركتسون والجلوكوما والسرطان والأنسوميا والسكري والصداع . كما وأنه فعال في حالات التكيف المناعي والثبات الفعلي والتكيف Ye مع التبويض في الدورة الشهرية . ومركبات الاختراع الحالي يمكن استخدامها مع علاجات أخرى Jie مضادات SEY (مثل أمبريمين + كلورمبريمين + نوكيتبلين + فيتليزين + أميربتيلين هيدروكلورايد © نورببتيلين هيدروكلورايد » أنوكسابين ؛ ميانسيرين ؛ هيدروكلورايد ؛ مابروتيلين هيدروكلورايد وفلوكمسونتين ؛ وفينالاكسين ؛ وميزازوبين وسيرترالين وأوتلابرام ودبلوكسيتين وريبوكسيتين وكعلاج مضاد للغضب ٠ (مثل ديازيبام ؛ أوكزلام + برومازوبام والبازولام وكلونازوبام وبسبيرون وتنادوسبيرون سيتراتيل والاستقرار الذهبي (مثل حامض الفالوببريك وكارنومازوبين) وعقار مضاد للجنون (مثل تاكرين ؛ ودونيبريل وريفانفيمين ؛ وكوالانتاين وميمانتين وعقار نفسي (مثل هالوربريدول وأولينزابين وريسبايريدين ¢ وكتيبين وزيبراسيدون وسيبليبريد وعقار مضاد للصرع (نثل فينوباربيتال وكابابنتين وتياغابين وبريفابالين وعقار لتحسين الدورة الدموية في المخ) ومن الأمتلة على أشكال الوصفة .
١ ) ( وصفة من المستحضر واحدة يتم الحصول عليها من مركب الاختراع واستخدام مركب آخر . (T) وصفة تستخدم في نفس الطريق في زمنين مختلفين لنوعين من المستحضرات تم تشكيلها من
مركبات الاختراع الحالي وعقار JA . (؟) وصفة آنية بواسطة طريقتين مختلفتين بنوعين من المركبات للاختراع الحالي . والاستخدام 0 وصفة بواسطة طريقتين مختلفتين في زمنين مختلفين لنوعين من المستحضرات تم الحصول
عليهما من تشكيل مركبات الاختراع الحالي والاستخدام المرافق لعقار بشكل منفصل .
٠ ويمكن اختبار جرعة العقار المرافق اعتماداً على الوصفة الطبية المقررة كما وأن نسبة خلط العقار المرافق وعقار الاختراع تعتمد على وصفة المريض وطريق الوصفة والمرض والأعراض. . . إلخ. فمثلاً للوصفة إلى مريض إنسان يمكن استخدام من ١001 إلى ٠٠١ جزء بالوزن من عقار مرافق نسبة إلى جزء واحد من مركب الاختراع . ويمكن أن يستخدم مركب الاختراع كمادة صيدلانية خام وذلك بطحنها ويمكن تعديلها على شكل
00 حبيبات بحيث يكون متوسط حجمها من ١ إلى ٠١ ملم . وحجم الحبيبات يمكن قياسه بأجهزة القياس المعروفة تجارياً كما يلي:
يشحن كأس سعته ٠٠١ مل مجهز بسدادة بمقدار ١.05 غرام من عينة ثم يضاف إليها 5٠ مل من وسط انتشار ثم يعرض المزيج إلى موجات فوق صوتية مدة © دقائق مع التحريك والخلط ليعطي معلق © يضاف ٠٠١ مل من هذه المعلق إلى ٠؛ مل من وسط الانتشار وتجري تجربة تحت الشروط التالية : [وسط التشخيص] 0١ محلول صوديوم كبريتات اللوريل المشبع مع (5) - 7- CTY) 7 4 = رباعي هيدرو 2H - - أندينو [ه ؛ ؛ - 5] فيوران =A يل) إيثيل ) بروبيون أميد . [الجهاز] نظام هيلوس RF من GmbH ٠ مجس هيلوس وحدة انتشار (ناشر رطب) برنامج هيلوس قياس : ويندوكس 7,؟ لبرنامج ويندوز [شرط القياس] البعد البؤوري ٠٠١ ملم Vo سرعة التحريك : 750 زمن العينة : ١ ثانية زمن القياس : ٠١ ثواني
YY
ويمكن وصف مركب الاختراع الحالي بأمان عن طريق الفم أو غير الفم (مثل الطريقة الموضعي أو الشرجي أو الوريدي) ويمكن تشكيله على شكل أقراص مغلفة بالسكر أو مسحوق أو حبيبات أو كبسولات أو معلقات أو مستحلبات أو حقن أو تحاميل أو عوامل الإطلاق المستمرة أو المستحضرات الملتصقة مثل خلطة مع حاملات مقبولة صيدلانياً بطريقة ملائمة موصوفة في مراجع الصيدلة بالوزن YAR إلى a ,+ ١ إلخ . ومحتويات المركب المقبول صيدلانية هي حوالي ce اليابانية ° . وتعتمد على جميع المكون . وصف بفسر الاختراع الحالي بالرجوع إلى الأمثلة التالية والاختراع غير محدد بهذه الأمثلة والاختصارات في هذه الأمثلة هي كما يلي: . ؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيوران 7 : DBF . ثنائي هيدرو فيوران - كاربالدهايد - YY م هر : ل ؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيوران -*- يل بروبنوات) 7( = v= (E) Ja : PPN يل بروبيوات) =o= ؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيوران 7( -*- Ja) PPE ثنائي برومو -7 ؛ ؟ - تنائي هيدروبنزوفيوران 0= يل بروبيونيك أسيد) - YT) -© DBA b - ¢ o] أندينو -8H - رباعي هيدرو - YT oY ) ١ ثنائي برومو - © ( ¢ 3] ٠ ون TAT فيوران Ye ٠. رباعي هيدرو - 811 - أندينو [ه ؛ ؛ - 0] فيوران -4- ون - YG ١ 7 ١ :1
YY
٠ فيوران صر ون b -¢ o] أندينو - 2H - رباعي هيدرو - YT 2 7 + ١ (E) {ICN - فيوران (bm fee) أندينو - 2H - رباعي هيدرو =A CY CT) ) == (E) : EAI-HCI 4- يل إيثيل أميد هيدروكلورايد (b= tee) رباعي هيدرو - 214 - أندينو > 7 eT) -7- - )5( : )5( - AMI-HCI د فيوران -+- يل إيثيل أميد هيدروكلورايد )١( المثال "- 3- ثنائي بنزوهيدروفيوران - =o كربالدهايد
DMF
CHO
DBF FBA
ثم مزج 7 ؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيروان و NON - ثنائي ميثيل فورم أميد وسخنت ثم أضيف Ye. أوكسى كلورايد الفوسفور بدرجة حرارة من ٠ /امنوية — Av منوية مده ساعتين . ثم سحن التفاعل إلى درجة 80 مئوية إلى fe مئوية مجة 1,5 ساعة ثم أضيف المزيج إلى الماء ٠٠٠١( مل) تحت التبريد ثم حرك عند درجة عند درجة حرارة الغرفة مدة © ساعات . واستخلص الناتج مع التولوين وغسل بالما ع ومحلول كربونات الصوديوم الهيدروجينية وركزت الطبقة العضوية لتعطى محلول من التولوين من مركب العنوان (المقدار 75٠0 غرام ؛ الناتج 7٠٠١ ) .
المثال ؟: . بروبانوات (mom ثنائي هيدروبنزوفيوران - © OY) =r (BE) - Jad
0021 5 (E10),p—" d ض Jd —_— t-BuONa Tl. CHC toluene 2 0021 FBA PPN أضيف ثلاثي إيتيل فوسفونو أسيتات تحت التبريد إلى TY ثنائي هيدروبنزوفيوران TOT oo كاربالدهايد في تولوين تم الحصول عليه في الخطوة أعلاه . ثم أضيف معلق من صوديوم Tl بيوتيلات في تولوين وحرك مدة ساعة ثم أضيف الماء وحامض الأستيك . ثم دفء التفاعل إلى درجة الغرفة وفصلت الطبقات . الطبقة العضوية غسلت مع كربونات الصوديوم الهيدروجينية والماء ثم ركزت إلى 7٠00 مل ثم أضيف الميثانول إلى الناتج وسخن حتى يذوب ثم أضيف الماء (900 غرام) بدرجة حرارة الغرفة وحرك لفصل البلورات التي جمعت بالترشيح ورشحت لتعطى مركب العنوان ب (المقدار al ye ٠١١ ‘ الناتج AAD 7 01
المثال ؟ Ja ا 7 - ثنائي هيدرو بنرو فيوران سكمس يل بربيونات .
- 0
ح-ر”52 ات" NF _ AcOH 021 PPN PPE
Yo ثنائي هيدرو بنزوفيوران 0 يل) بروبيونات في حامض الاأستيك ثم - TY) =r (BE) أذيب استبدل نظام التفاعل مع النيتروجين . ثم أضيف المساعد 00/8 إلى المحلول وضغط مع الهيدروجين ثم KPa 754 - 146 مئوية مدة ساعة تحت ضغط © ٠ إلى 1473 108-7640 وتم التفاعل عند غرام) ليعطي محلول من مركب العنوان في THA) رشح العامل المساعد وغسل مع حامض الأستيك . حامض الأستيك 5 . ) 7٠٠١٠ (المقدار 7769 غرام » الناتج ¢ Jud . ؟- ثناني هيدرو بنزوفيوران بدا ب يل حامض البروبيونيك) ١ برومو- J x -Y 3 ) -Y 1) Bry © جيم AcONa © CO,H 2) Na,S0, 3 r
CH;3CN
PPE 3 DBA في حامض الأستبك ثم أضيف البروم (777غ) مع PPE أضيف أسيتات الصوديوم إلى محلول من ٠ ساعتين . وبعد التفاعل مدة ؛؟ ساعات بدرجة حرارة الغرفة أضيف مزيج a التحريك والتبريد دقيقة ثم أضيف اسيتونيتريل ٠١ التفاعل إلى 59 من محلول كبريتيت الصوديوم المائي وحرك مدة عل وتفاعل مدة سا عثين مع التسخين بالريفلكس بالترشيح 3 غسلت بالما 3 وجففت Lad) إلى محلول . ) 77,7 غ والناتج ١7,7 لتعطي مركب العنوان (المقدار
اذ المثال © ¢ ¢ 0- ثناني برومو Y= 7 301 7- رباعي هيدرو - 8H اندينو b -$ o] فيوران =A ٠نو 1( و5000 / 0 3 DMF, ODB S J = لم —— =
PP 2) AICl4 ar PL 2 008, MeOH م 2 DBA 008: o-dichlorobenzene BIF ena) 2 ا ) -Y [3 hs ثنائي برومو - Y 3[ لان (A هيدرو بنزوفيوران (Jro— حامض البروبيونيك و ©- ثنائي كلورو بنزين و [1,2]- ثنائي Jiu فورم أميد وخرجت ثم أضيف كلوريد الثيونيل بدرجة حرارة 7 . تبع ذلك التحريك مدة .”40-7 دقيقة ليعطي محلول حامض الكلوريد تحت التبريد بالجليد والتحريك مدة ٠١ دقائق أضيف محلول التفاعل إلى الميثانول بالقطارة حتى يتبلور ثم ِ أضيف إلى محلول التبلور الماء وحرك مدة 5١ دقيقة . NaHCO; ثم جمعت البلورات بالترشيح وغسلت البلورات بالميثانول والماء ومحلول مشبع من ٠ والماء والميثانول تبعه التجفيف ليعطي 1,6" غ من مركب العنوان (الناتج 797,7 ) . ١ المثتال =Y 21 2 7 رباعي هيدرو _ -8H اندينو o] ف حط] فيوران سار ون
Yv o 1) Ha Pd-C o 0 AcONa, MeQH 0 - ااا 2) MeOH
Br 8 BIF THI أضيف كل من 4 ؛ 0 ثنائي برومو - 1 7 3 7- رباعي هيدرو- 811 = أندينو (1)
TYAS ) والميثانول (as VY 5 واسيتات الصوديوم (&8 YA. ) فيوران هر ون b 4% o]
ToA) pd/C من 7٠١ ليتر) واستبدل نظام التفاعل مع النيتروجين . ثم أضيف إلى التفاعل كغ) الجاف. > درجة مئوية مدة 4 ساعات مع التحريك رشح العامل المساعد ٠ ثم اختزل عند درجة والناتج ركز تحت الضغط ثم أضيف مزيد من الماء إلى الناتج تبعه التركيز لاستبدال المذيب . ثم التبريد مع التحريك مدة ساعة حتى ينضج والناتج la وزن as YY ثم رشح محلول التبلور ليعطي بلورات مركب العنوان (المقدار ٠ يخ ومحتويات الدايمر في البلورات الرطبة كانت أقل من 7001 بالوزن ٠. خطوة التنقية (TV) كغ) وحركت مدة ساعة تحت الريفلكس ١773( تم مزج البلورات والفحم المنشط والميثائول (VF 3 L) ورشحت تم ركز الناتج وسخن في الريفلكس مدة ساعة وبرد . وأضيف الماء ١ تحت التبريد ثم جمع الراسب بالترشيح تبعه التجفيف ليعطى مركب العنوان (المقدار . ) 797,١ د كغ والناتج
YA
عامل نقل حجم الكتلة الكلي للغاز - السائل (Y) ٠. تم هنا تحديد هذا العامل بطريقة كبريتات الصوديوم طريقة كبريتيت الصوديوم )١ lsd (a) يتحول كبريتيت الصوديوم إلى كبريتات الصوديوم بالتفاعل مع الأكسجين من الهواء ومعدل التفاعل © سريع بالمقارنة مع معدل الامتصاص للأكسجين في خطوة تحديد المعدل . لذا يمكن الحصول على معدل امتصاص الأكسجين (الصوديوم) بقياس تغير تركيز كبريتيت الصوديوم . وبذلك يمكن تعريف : العامل (عامل نقل كتلة الحجم في السائل - الغاز) . بالمعادلة التالية
Na =K,a(C1-C) الأنه في هذا النظام من القياس يكون تركيز الأكسجين المذاب يمكن اعتبار على أنه صفر وبذا تعطي ٠ : المعادلة التالية
Kla = Na/c ومن ناحية أخرى فإن ذائبية الأكسجين في المحلول المائي يمكن التعبير عنها بقانون هنري
C=P/H
Kla ومن هذه يمكن حساب 5
والرموز في المعادلة أعلاه لديها المعاني التالية : 8): عامل J كتلة الحجم للغاز - السائل ١( / ساعة) :Na معدل امتصاص الأكسجين (مول / L - ساعة) © : تركيز الأكسجين في السائل (مول / لتر) "©: ذائبية الأكسجين في حالة التشبع (مول / لتر) ٠ <P الضغط الجزئي للأكسجين في الحالة الغازية (Pa) 1]: ثابت هنري (5) طريقة القياس (1) - الماء النقي (75؛ مل نفس حجم السائل بمعدل تغذية 77,74 غرام (BIF يشحن في Ve واحد لتر من جهاز التسخين (مفاعل زجاجي نوع (Ten V-1000 )11( كبريتيت الصوديوم )4,0 غرام) أضيفت ومزجت مدة دقيقتين لتذوب . (i) أضيف محلول من كبريتات النحاس )0+ (مول / لتر) £V0) مل) إلى محلول ماني من كبريتيت الصوديوم ومزيج التاعل حرك ببطء مدة دقيقة (بدء التفاعل) . (iv) تؤخذ مباشرة عينة قدرها ٠١ مل من المحلول وتعاير طبقاً لما يلي (©) ٠ Vo حجم المعايرة = -Timl
Y. يحرك محلول التفاعل بمعدل دوران لفترة زمنية وفي هذا الوقت يضخ تيار من (v) الهواء في الجزء العلوي من الوعاء لمنع النقصان في الضغط الجزئي للأكسجين في . مل) ٠٠١ / A) مرحلة الغاز في جهاز التسخين وتعاير طبقاً للطريقة التالية (V) مل بدقة من المحلول في ٠١ تؤخذ عينة بمقدار (vi) ٠ )0( ° . mliT, = حجم المعايرة طبقاً للمعادلة التالية هنا Nyy من نتائج المعايرة يحسب معدل امتصاص الأكسجين (vid) . من محلول اليود 17 / ٠١ عامل من F is جيل )0.1 * 2/4*10( )1:-17( . طريقة المعايرة (طريقة معايرة كبريتيت الصوديوم) (c) ٠١ مل) ومحلول منظم من أسيتات ٠٠١( مل) يحتوي على ماء نقي Yoo) تم تجهيز كأس (0) (de 40( من محلول اليود 11/٠١ مل) و ٠١( الصوديوم وحامض الأستيك . مل) ٠١( أضيفت عينة من المحلول (TY) +0) بعد 0 دقائق تم معايرة العينة مع محلول ثيوسولفات الصوديوم باستخدام محلول النشا (TV) . مل) كمادة كاشفة ١ - Vo
)١ - اعتمد fae المعايرة على أنه بعد أكسدة الشق الأيوني للكبريتيت في المحلول مع اليود ؛ تم معايرة اليود المتبقي مع ثيوسولفات الصوديوم . وكل خطوة يمكن تمثيلها بما يلي: أكسدة الشق الأيوني الكبريتيت : Na,SO; + [5 == 2Nal + Na,SO4 ° معايرة gall 2 : I + 2Na,S0; == 2Nal + Na,SO, معادلة ")| أذيب vo غرام من أسيتات الصوديوم في 90٠0 مل من حامض الأستيك )1:7 = (CH3COONa : H,0 (vr تم خلط ١ غرام من النشا مع ٠١ مل ماء وحقن الناتج في ٠6 مل من الماء AL ثم تم غليانه حتى أصبح شبه شفاف وترك ليبرد . المثال T (E) - +2 2 / - رباعي هيدرو - 2H - أندينو )° ¢ - (b فيوران —~A— يليدين) أسيتونيتريل
YY
0 i CN o يروج on 0 DEPCN d /
MeONa
T toluene, MeOH
HI ICN
غرام) لمدة ساعة إلى محلول من MT) أضيف محلول صوديوم ميثوكسيد 778 في الميثانول - فيوران b - % 6 °] رباعي هيدرو - 81 _ أندينو - VY TY تولوين ) دا غرام) و
Ao) ون تحت التبريد بالجليد وتم التفاعل مدة ؛ ساعات ثم أضيف الماء إلى محلول التفاعل =A الضغط. Coal غرام) ثم دفقاع وفصلت الطبقات . غسلت الطبقة العضوية بالماء ورشحت لإزالة الغبار 2 الطبقة العضوية ركزت ثم أضيف الميثانول إلى الناتج . وركز لاستبدال المذيب . وبعد التحريك مدة ساعة مع التسخين بالريفلكس ثم برد وترك مدة ساعة . تم ترشيح محلول التبلور وجففت البلورات . ) 785,4 غرام والناتج 8,١ لتعطي مركب العنوان (المقدار ١7 Jbl يليدين) إيثيل أمين =A= (b= رباعى هيدرو = 211 - أندينو (5 » ؛ - 8 +7 +1 ١ )-Y=(E) ٠ . هيدروكلورايد cn 1( Ha activated Co 0 / NaOH, toluene يل jo حيس 2) HC! aq.
ICN EAI-HCI
أضيف الكوبالت المنشط ومحلول من هيدروكسيد البوتاسيوم إلى مزيج من معلق 0١ - (E) 01 ؛ Ac V - رباعي هيدرو - 211 - أندينو (b= 4 co) فيوران -8- يليدين ) أسيتو نيتريل في تولوين وميثانول وحرك مدة 1,0 ساعة عند درجة حرارة FE إلى 80 Ashe تحت جو من الهيدروجين MPa) 0.2( .رشح محلول التفاعل والناتج أضيف إليه تولوين (da VV) والميثانول Vo Ladd (Js ro) 2 طب ات . أضيف ON من (aan الهيدروكلوريك إلى الطبقة العضوية وحرك Ye 32a دقيقة عند Yo إلى Tv. Agha . ثم فصلت الطبقات ثم أضيف الفحم المنشط إلى الطبقة المائية تبعها التحريك ثم أزيل الفحم المنشط بالترشيح ليعطي مركب العنوان YET) غرام الصافي ١7١ غرام الناتج 744,5 ) . المتال ؟ A ¢ Yo 1 4 \ ) -V- (S) Ve. -— رباعى هيدرو - 2H - أندينو )° 9[ ¢ - (b فيوران سير يل) Ja) ل أمين هيدروكلورايد . NaOH, toluene )1 ايض لك -HC! 2( Hy.
RU-BINAP a رديه / J HCl aq. 10% )3 Hy, 80-0 )4 EAl-HCI 5) n-BuoH Ho (S-AMIHCI أضيف تولوين L) 32 5( ومحلول من هيدر وكسيد الصوديوم ) 34 لتر ( إلى محلول ماني (E) a - AV oo) -" - رباعي هيدرو - 211 - أندينو (b= too) فيوران A= بليدين) إيثيل ١5 أمين هيدروكلورايد (177 كلغ) . clad الطبقات .ثم أضيف الميثانول إلى الطبقة العضوية
Yeo) كلغ) وأضيف 511218001 © AE) 2(RuCl) غم) تحت جو من النيتروجين تبعه التحريك
عند درجة Av مئوية مدة ١١ ساعة تحت الهيدروجين )9,£ (MPa وبرد المحلول ثم أضيف الماء TT) لتر) وحمض الهيدروكلوريك المركز 87,9 كغ . في درجة دون Fo تبعه التحريك مدة ١ Adds ثم فصلت الطبقات وفصلت الطبقة المائية مع تولوين )130 ليتر) وعدلت PH لتصبح ١
© بإضافة £0 من محلول هيدروكسيد الصوديوم إلى الطبقة المائية ٠ أضيف Zo من pd-c الرطب WY) 4 كع وحرك المزيج عند درجة Te مئوية مدة 7 ساعات تحت جو من الهيدروجين ) 4,¢ (MPa رشح المزيج PH alae إلى 1 مع محلول ماني من هيدروكسيد الصوديوم أو حمض الهيدروكلوريك المخفف وتبع ذلك التركيز أعيد بلورة الناتج من مزيج من محلول nn بيوتيل والماء ليعطي مركب العنوان الناتج AAY غ ومركبات (]11) و (IV) لم يتم رصدها وبالإضافة لذلك تم
Ve رصد محتويات (III) و (IV) (الدايمرز) من مركب العنوان بواسطة HPLC تحت الشروط التالية. الراصد: جهاز الامتصاص بالأشعة فوق البنفسجية (طول موجة القياس: 77١ نم) . العمود: ديفيكسيل (4.6mm , X75mm, UG-3) . العمود: الحرارة المعطاة حوالي 4a Yo .
. مول/لتر من ثنائي الهيدروجين فوسفات الصوديوم ١٠ المرحلة المتحركة: مزيج من ١5 . )15:750( PH ٠0 ميثانول/
Yo المثال ؟ -4- -0]فيوران 4 eo] تتراهيدرو-211-اندينو -8+ 7 Ta) (5)-لا-ل”- )( . يل) ايثيل) بروبيون أميد 0 0 i
J § Nec “Ag , NaOH, THF A, 1: " H & 0 2( Recrystallization لبلب (EtOH-H,0) (S)-AMI-HCI 3) Puiverization إلى مزيج من محلول ) 770( (AY) أضيف محلول من هيدروكسيد الصوديوم > -0]فيوران سجر 2 o] ان /- تتراهيدر و -211-اندينو 2 ) =Y)=N=(S) (A 7545( slay (AAC) THF كغ) في VE) يل) ايثيل أمين هيدروكلورايد كغ) وحرك بدرجة حرارة الغرفة مدة ساعة ثم أضيف TYLA) بروبيوتيل كلوريد كغ ؛ الناتج VA) الماء إلى محلول التفاعل (097 لتر) وجففت لتعطي مركب العنوان ِ ( 74av,¢ Ve خطوة التنقية (11) (ES 78( البلورات التي تم الحصول عليها من )1( أذيبت في محلول من الايثانول دقائق تبعه الترشيح ٠١ ثم أضيف الفحم المنشط وحرك مدة )٠١:٠( والماء النقي لتر) تحت التدفئة ثم برد وجمعت البلورات بواسطة OAA) وأضيف الماء إلى الراشح ) 738,7 كغ الناتج VE) د الترشيح ثم جففت لتعطي مركب العنوان على شكل بلورات
مركب (I) 70,07 ومركب WS pes 70.03 (ID) ]11 و (17) أقل من 70.07 ومجموع المواد المماثلة 705068 . (ji) حالة التحليل تم تحديد محتويات المركبات من (I) إلى (IV) في بلورات مركب العنوان بواسطة HPLC بالطريقة oe التالية : الراصد: جهاز الامتصاص بالأشعة فوق البنفسجية طول موجة القياس: YAA نم . العمود: 302 4.6mm X 150mm , YMC-Pack CDS-AM AX (صناعة (YMC . حرارة العمود: حوالي Yo درجة مئنوية . المرحلة المتحركة A ٠ : مزيج_ من محلول )00+ (Jilfdse من الفوسفات للمحلول المنظم (4:1) اسيتونيتريل / ١7 11ط . 8: مزيج من محلول )00+ (Ads من الفوسفات للمحلول المنظم (7:7) اسيتونيتريل / ١ 11 .
vv جدول التدريج time (min.)} |mobile phases A |mobile phase 3 0 | 30% | 10% 60 | 40% | 60% :»مس الس 170.1 | 90% | 10% 3 (I) وكما هو مبين بهذا الشكل تم رصد المركبات ١ مبينة في الشكل التوضيحي HPLC نتائج . على كل جانب من الارتفاع للمركب (IT) حر يل) ايثيل) بروبيون ol sib PA o] تتراهيدرو-211-اندينو “AY ب ) حي ) -N.S . أميد 5 . 70.07 كانت تحت حد الرصد أو أقل (IV) وكل من المركبين (111) و التطبيقات الصناعية لمحلول التفاعل في خطوة الاختزال بالعامل PH لعملية الاختراع الحالي بواسطة السيطرة على Wh المساعد وعلاج المحلول لاحقا ؛ يمكن إنتاج مشتقات الأمين نشطة ضوئيا على درجة عالية من النقاء صيدلانية خام sol وهى مفيدة كدوا ع ويمكن إنتاجها بنسبة عالية وبذا يمكن التزود بنو عية عالية من Ye
Claims (1)
- YA عناصر الحماية b- $< o] ا /(- رباعي هيدرو -211-اندينو oT ) -Y- (S) عملية لإنتاج -١ ١7 فيوران -*- يل) ايثيل أمين أو dale تتألف من الخطوات :1 )1( خطوة للاختزال غير المتمائل للمركب I EA 7 +8- رباعيا هيدرو -211-اندينو [bt «of فيوران -*8- يل) ايثيل أمين أو ملحه مع© عامل مساعد والخطوة1 )11( اختزال التفاعل للناتج في الخطوة ) \ ( بدرجة حرارة ٠١. درجة و .. مع العامل المساعد 1-7 PH (if) وفيه تكون درجة حرارة التفاعل في الخطوة ١ ؟- العملية طبقا لعنصر الحماية ١Y و .لا درجة . ى : V=0 تكون (ii) في الخطوة PH وفيها ١ العملية طبقا لعنصر الحماية =F ١Ru- هو (i) وفيها العامل المساعد في الخطوة ١ ؛- العملية طبقا لعنصر الحماية ١: | . BINAP Ypd-c هو (ii) وفيها العامل المساعد في الخطوة ١ العملية طبقا لعنصر الحماية —0 ١J2١ 1- عملية لإنتاج بلورات من -N-S نب ) 1 ا 8- رباعي هيدرو -2H- 7 اندينو ]0 2 0-4 فيوران -*8- يل) ايثيل أمين بروبيون تتألف من الخطوة (a) إضافة T البروبيون إلى الشق الأيوني من 5- ؟- (1ء 6 7 mA رباعي هيدرو -211- H اندينو $x c] -ط] فيوران مر يل) J أمين أو ملحه الذي ثم الحصول عليه طبقا o لما هو مذكور في ) ١ ( 1 والخطوة (b) البلورة بإضافة مذيب مائي إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في ١ الخطوة (a) -Y \ بلورات من -Y -N - (S) ) حي ان =A رباعي هيدرو -211-اندينو ]2 Y 0-4] فيوران -*8- يل) ايتيل أمين وفيها محتويات المركبات الممثلة بالصيغ ,]111 IV, TT ,]1 تكون 70,15 بالوزن أو أقل والمحتوى الكلي لهذه المركبات يكون 7057 بالوزن ؛ أو أقل . J ب" N H BS A 0 تلم N 0 ب لم اا > y, oN > ّ] لب“ (mn) A 2 7 0 : م1 : : 0 \ ب 0 ل [a] CI 0 لما , NAL 1 8 (IV)$e ¢ 0] رباعى هيدرو -211-اتنديتو =A VY 2 ( =Y =N - )5( بلورات من -“ ١ فيوران -*- يل) بروبيون أميد . وفيه كل محتويات المركبات من )1( إلى mt " eo إلى ١07 تكون 70,15 بالوزن أووأقل ومحتويات الصيغة ]1 تكون بين (IV) " تكون 70:7 بالوزن أو أقل. (IV) ؛ - بالوزن والمحتوى الكلي للمركبات من (]) إلى x 0 0 le} N WH يض ب ! WH ٍِ “A oH my (h (1) (ul) A N با لي 0 TN ١ A 8 N 3 A 3 (Iv) البلورات طبقا لعناصر الحماية يكنا وفيها محتويات المركبات الممظلة بالصيغة -9 3 بالوزن أو أقل. 700٠١ تكون )١( Y رباعي هيدرو -211-اندينو “AVY 1 ) -Y -N - (S) م مكونات تتألف من ١ (1) يل) بروبيون أميد والمركبات الممثلة بالصيغ من =A فيوران [bt cel Y =A اك 02 ) -Y -N - (S) جزء بالوزن من Yoo النسبة إلى Ly (IV)! v فيوران مير يل) بروبيون أميد وكل محتوى b- :م o] رباعي هيدرو -211-اندينو N١ تتكون من صفر إلى 019 جزء (IV) من المركبات الممثلة بالصيغ من (1) إلى 0 ٠ جزء بالوزن ١.7 بالوزن والمحتوى الكلي لهذه المركبات يكون من صفر إلى ١ 0 0 0 مي جع MEST (1) (1) ا (11) . o و" “A " ا 0 1 N 0 == NA ٍ 0 8 (Iv) يأر رباعي هيدرو -]2[1-اندينو ¢Y حت ¢ ) -Y -N - (S) مكونات تشكل -١11١ ١ إلى (I) يل بروبيون أميد والمركبات الممثلة بالصيغ من ~A= فيوران [b- Eo c] 7 ا(IV) Y وفيها نسبة إلى Yoo جزء بالوزن من -Y -N - (Sj ) حك ا - رباعي4 هيدرو -211-اندينو )0 oot فيوران -4- يل) بروبيون أميد وكل محتوى منم المركبات الممثلة بالصيغ من (1) إلى (IV) تكون من صفر إلى 019 جزء بالوزن6 ومحتويات المركب (IT) تكون من ١.07 إلى ١15 جزء بالوزن والمحتوى الكليللمركبات من (1) إلى (TV) يكون من صفر إلى ١7 جزء بالوزن ٠oe 5 = N — H oH 0 a oH 0 A WH TY (mm) 110 : )01 A 6 : A Kl 0 3 0 > 1 A — N 3 i Bi (Iv) -\Y \ المكونات طبقا لعناصر الحماية ١ إلى ١١ وفيها محتويات المركب )0 تكون من " صفر إلى ١0٠١ جزء بالوزن نسبة إلى ٠٠١ جزء بالوزن من CN) TY SN (S) > لاء 8- رباعي هيدرو -211-اندينو [bt co] فيوران mA يل) بروبيون أميد . A : N a 0 ¢ 0 -١٠“9 ١ البلورات طبقا لعنصر الحماية 7 أو المكونات طبقا لعنصر الحماية ٠١ المحضرة Y على نطاق تجاري .اللا ايت ساس ات لمح لايع ندا لظو تيدم لافج حل مستستمضية RISE WEIR RYE لجرك ا لحك FA ANE 31 \ ¢\- البلورات لإنتاج ad ART 2١7 رباعي هيدرو -8[]1- اندينو o] )13 حط] -7 6 27 ون تتألف من خطوة لاختزال ؛ ؛ #- ثنائي برومو - ؛ A= gloss Y رباعي هيدرو -8[1- أندينو [b— $ o] فيوران -A— ون مع عامل مساعد تحت ؛ الشرط . © ضغط الهميدروجين 8 > 7 من X عامل نقل كتلة الحجم الكلي(v.67 + ةعاس/١( 1 لصناعة عامل للوقاية من أو علاج ١ استخدام البلورات طبقا لعنصر الحماية =o) i : اختلال النوم . ض X ّ وهو عامل للوقاية من أو علاج اختلال النوم ٠١ المكونات لبقا لعنصر الحماية -١١ ١ 1 -١7 ١ طريقة للوقاية من أو علاج اختلال النوم تتألف من وصفه بلورات طبقا لعخصر " الحماية A أو المكونات طبقا لعنصر الحماية J . ٠١ 7 3 ; ; ل 3 A
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004265307 | 2004-09-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA05260347A true SA05260347A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=36059992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA05260347A SA05260347A (ar) | 2004-09-13 | 2005-11-08 | عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8097737B2 (ar) |
EP (2) | EP2537842A1 (ar) |
JP (2) | JP5127228B2 (ar) |
KR (1) | KR101298335B1 (ar) |
CN (2) | CN102516211A (ar) |
AR (1) | AR050737A1 (ar) |
AU (1) | AU2005283521B2 (ar) |
BR (1) | BRPI0515170A (ar) |
CA (2) | CA2579121C (ar) |
CR (2) | CR8975A (ar) |
EC (1) | ECSP077317A (ar) |
ES (1) | ES2485890T3 (ar) |
GE (1) | GEP20094725B (ar) |
GT (2) | GT200500257AA (ar) |
HN (1) | HN2005000548A (ar) |
IL (2) | IL181462A (ar) |
MA (1) | MA28855B1 (ar) |
MX (1) | MX2007002822A (ar) |
MY (2) | MY147822A (ar) |
NO (1) | NO20071866L (ar) |
NZ (1) | NZ553562A (ar) |
PA (1) | PA8645701A1 (ar) |
PE (3) | PE20060662A1 (ar) |
RU (1) | RU2385318C2 (ar) |
SA (1) | SA05260347A (ar) |
SG (1) | SG151330A1 (ar) |
TW (1) | TWI400220B (ar) |
UA (1) | UA95598C2 (ar) |
UY (1) | UY29118A1 (ar) |
WO (1) | WO2006030739A1 (ar) |
ZA (1) | ZA200701724B (ar) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5450056B2 (ja) * | 2007-03-19 | 2014-03-26 | 武田薬品工業株式会社 | アリルアミン不斉水素化法 |
WO2008150953A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process of making ramelteon and related substances |
WO2008151170A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
WO2009060318A2 (en) * | 2007-07-12 | 2009-05-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof |
CN101531647B (zh) * | 2008-03-13 | 2012-10-31 | 常州亚邦制药有限公司 | (±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法 |
JP2011528012A (ja) * | 2008-07-14 | 2011-11-10 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | ラメルテオンの調製における中間体としての6,7−ジヒドロ−1h−インデノ[5,4−b]フラン−8(2h)−オンの合成 |
US20100152468A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
EP2396309A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of (s)-n-ý2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-ý5,4-b¨furan-8-yl)ethyl¨propionamide |
CN101824012B (zh) * | 2009-03-02 | 2011-12-07 | 四川大学 | 2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈及其制备方法和用途 |
WO2010103553A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of ramelteon |
EP2243775A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-YL)ethanone as intermediate in the preparation of ramelteon |
WO2011027323A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of ramelteon |
WO2011027319A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate for ramelteon |
CN101665477B (zh) * | 2009-09-21 | 2012-05-09 | 四川大学 | (e)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途 |
CN101648931B (zh) * | 2009-09-21 | 2012-05-09 | 四川大学 | 一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法 |
EP2483258A1 (en) | 2009-09-29 | 2012-08-08 | Lonza Ltd. | Process for preparing 1,2,6,7-tetrahydro-8h-indeno[5,4-b]furan-8-one |
WO2012035303A2 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Cipla Limited Et Al | A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon |
CN103664849B (zh) * | 2012-08-31 | 2017-03-29 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备2‑(1,6,7,8‑四氢‑2H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑亚基乙胺的方法 |
CN102924410A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-02-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种雷美替胺的制备方法及其中间体 |
CN103396387A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-11-20 | 安徽联创药物化学有限公司 | 雷美替胺中间体的制备方法 |
CN105277628B (zh) * | 2014-07-07 | 2017-05-31 | 南京长澳医药科技有限公司 | 通过高效液相色谱法分离测定雷美替胺及其杂质的方法 |
CN104402848B (zh) * | 2014-09-22 | 2017-02-08 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 雷美替胺中的杂质化合物的制备方法及制备的标准品 |
CN105622557B (zh) * | 2014-11-05 | 2018-12-04 | 上海医药工业研究院 | 雷美替胺中间体及其制备方法 |
KR102359229B1 (ko) | 2020-04-16 | 2022-02-07 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 |
CN115477628A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-16 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种雷美替胺二聚体的合成方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0757758B2 (ja) | 1988-10-24 | 1995-06-21 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム―ホスフィン錯体 |
US6060503A (en) | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
PT812835E (pt) | 1995-03-02 | 2001-08-30 | Sankyo Co | Derivados opticamente activos de tiazolidinona |
EP1199304A1 (en) * | 1997-03-05 | 2002-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bicyclic compounds and pharmaceutical composition containing tricyclic compound for treating or preventing sleep disorders |
US6034239A (en) * | 1996-03-08 | 2000-03-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compounds, their production and use |
JP2884153B2 (ja) | 1996-03-08 | 1999-04-19 | 武田薬品工業株式会社 | 三環性化合物、その製造法および剤 |
JP4242940B2 (ja) | 1997-02-13 | 2009-03-25 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アミン誘導体の製造法 |
JP4081161B2 (ja) * | 1997-09-05 | 2008-04-23 | 武田薬品工業株式会社 | 光学活性化合物の製造法 |
JP3509637B2 (ja) * | 1998-06-09 | 2004-03-22 | 武田薬品工業株式会社 | 睡眠障害予防治療剤 |
CA2332521C (en) * | 1998-06-09 | 2009-02-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders |
CA2650698C (en) * | 2000-11-17 | 2013-05-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Copolyvidone-containing preparation |
JP3633895B2 (ja) * | 2000-11-17 | 2005-03-30 | 武田薬品工業株式会社 | コポリビドン含有製剤 |
-
2005
- 2005-09-06 TW TW094130493A patent/TWI400220B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-09-09 PE PE2005001052A patent/PE20060662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-09 PE PE2012001990A patent/PE20130154A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-09 PE PE2008001369A patent/PE20081390A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 RU RU2007113811/04A patent/RU2385318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-12 EP EP12182935A patent/EP2537842A1/en not_active Withdrawn
- 2005-09-12 NZ NZ553562A patent/NZ553562A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-12 SG SG200902222-9A patent/SG151330A1/en unknown
- 2005-09-12 EP EP05782085.4A patent/EP1792899B1/en active Active
- 2005-09-12 MY MYPI20054286A patent/MY147822A/en unknown
- 2005-09-12 WO PCT/JP2005/016761 patent/WO2006030739A1/ja active Application Filing
- 2005-09-12 CN CN201110304598XA patent/CN102516211A/zh active Pending
- 2005-09-12 CA CA2579121A patent/CA2579121C/en active Active
- 2005-09-12 CA CA2764314A patent/CA2764314C/en active Active
- 2005-09-12 US US11/662,684 patent/US8097737B2/en active Active
- 2005-09-12 UA UAA200702582A patent/UA95598C2/ru unknown
- 2005-09-12 CN CN2005800388478A patent/CN101056867B/zh active Active
- 2005-09-12 MY MYPI20091231A patent/MY158073A/en unknown
- 2005-09-12 JP JP2006535875A patent/JP5127228B2/ja active Active
- 2005-09-12 AR ARP050103792A patent/AR050737A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 BR BRPI0515170-8A patent/BRPI0515170A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-12 MX MX2007002822A patent/MX2007002822A/es active IP Right Grant
- 2005-09-12 ES ES05782085.4T patent/ES2485890T3/es active Active
- 2005-09-12 GE GEAP20059926A patent/GEP20094725B/en unknown
- 2005-09-12 KR KR1020077005754A patent/KR101298335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-09-12 AU AU2005283521A patent/AU2005283521B2/en not_active Ceased
- 2005-09-12 ZA ZA200701724A patent/ZA200701724B/xx unknown
- 2005-09-13 HN HN2005000548A patent/HN2005000548A/es unknown
- 2005-09-13 UY UY29118A patent/UY29118A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-13 GT GT200500257AK patent/GT200500257AA/es unknown
- 2005-09-13 GT GT200500257A patent/GT200500257A/es unknown
- 2005-09-13 PA PA20058645701A patent/PA8645701A1/es unknown
- 2005-11-08 SA SA05260347A patent/SA05260347A/ar unknown
-
2007
- 2007-02-20 IL IL181462A patent/IL181462A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-06 CR CR8975A patent/CR8975A/es unknown
- 2007-03-09 MA MA29745A patent/MA28855B1/fr unknown
- 2007-03-13 EC EC2007007317A patent/ECSP077317A/es unknown
- 2007-04-12 NO NO20071866A patent/NO20071866L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-08-09 IL IL207510A patent/IL207510A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-14 US US13/325,946 patent/US20120088826A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-21 CR CR20110698A patent/CR20110698A/es unknown
-
2012
- 2012-01-26 JP JP2012014435A patent/JP5615304B2/ja active Active
- 2012-08-29 US US13/597,361 patent/US8609871B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-13 US US14/079,607 patent/US20140066499A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA05260347A (ar) | عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا | |
EP3572401B1 (en) | Ask1 inhibitor and preparation method and use thereof | |
EP3828170A1 (en) | Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene | |
CN115315427B (zh) | Hpk1抑制剂及其制备方法和用途 | |
JP2018162278A (ja) | 抗ウイルス化合物の固体形態 | |
CN105153122A (zh) | [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用 | |
EP3466958B1 (en) | New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof | |
CN118076586A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
ES2837084T3 (es) | Sales de calcio se sacubitril | |
CN116348468A (zh) | Cftr调节剂化合物、组合物及其用途 | |
CN108218844A (zh) | 一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用 | |
JP7464613B2 (ja) | ジアリールチオヒダントイン化合物結晶 | |
CN109438370B (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物无水晶型 | |
EP2851363B1 (en) | Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof | |
AU2022239519A1 (en) | Polymorphic forms of compound and preparation method therefor and application thereof | |
CN107325058B (zh) | 二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用 | |
CN111285855A (zh) | 一种制备化合物Lifitegrast的方法 | |
CN112028950B (zh) | 一种三苄糖苷的制备方法 | |
CN117903050B (zh) | 阿立哌唑共晶及其药物组合物和应用 | |
CN112028947B (zh) | 一种三苄糖苷的合成方法 | |
CN116003387B (zh) | 一种氘代吲唑丙酰胺类化合物、药物组合物和用途 | |
KR102281890B1 (ko) | 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 | |
CN113943251A (zh) | 双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途 | |
JPH08198876A (ja) | トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・1メタンスルホン酸塩・1水和物 | |
CN116462663A (zh) | 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物、药物组合物和用途 |