SA05260347A - عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا - Google Patents

عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا Download PDF

Info

Publication number
SA05260347A
SA05260347A SA05260347A SA05260347A SA05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A SA 05260347 A SA05260347 A SA 05260347A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
tetrahydro
indino
furan
weight
crystals
Prior art date
Application number
SA05260347A
Other languages
English (en)
Inventor
اتسوشي إناجاكي
إيجو موتو
تاكاشي اوكادا
شيجيهارو سوجيساكي
شينيشي يوراياما
Original Assignee
تاكيدا فارماسيوتيكال كمبني ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36059992&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA05260347(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by تاكيدا فارماسيوتيكال كمبني ليمتد filed Critical تاكيدا فارماسيوتيكال كمبني ليمتد
Publication of SA05260347A publication Critical patent/SA05260347A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بعملية صناعدة لإنتاج مشتقات أمين فعالة نشطه ضوئيا وعلى درجة عالية من النقاوة . فيها يتم السيطرة على تكون النواتج الجانبية وفي هذه العملية يعرض .(C)-٢- ( ١ ، ٦ ، ٧ ، ٨- رباعي هيدرو-H٢- اندينو [٥ ، ٤-b] فيوران -٨- بلدين) ايثيل أمين إلى تفاعل اختزال غير منتظم والمركبات الناتجة من التفاعل تختزل بعوامل مساعدة تحت درجة حرارة تفاعل بين 40-١٠٠ درجة و PH من ٣-٩ .(S) -٢- ( ١ ، ٦ ، ٧ ، ٨- رباعي هيدرو-H٢- اندينو [٥ ، ٤-b] فيوران -٨- بلدين) ايثيل أمين إلى تفاعل إضافة البروبيون يتبعها البلورة من محلول التفاعل.

Description

ب ‎te‏ لإنتاج مشتقات أمين نشطة ‎Lis‏ ‏الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بعملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ‎Wigs‏ نقية جداً فيها يتم استبعاد تكون
النواتج الجانبية ‎٠‏
رغم أن الاختراعات 11-140073 ه-طل و 212063 2002 ‎JP-A‏ كشفت عن طريقة لإنتاج ‎(S)‏ ‏-؟- ‎I ١(‏ 7 4 - رباعي هيدرو - ‎2H‏ - أندين ]0 ؛ ؛ ‎[b=‏ فيوران -8- يل) إيثيل أمين
هيدروكلورايد بواسطة الاختراع غير التماثل من ‎(E)‏ -؟- ‎1a)‏ 7 8 - رباعي هيدرو 211
- أندين )0 ‎fc‏ - 5) فيوران ‎A=‏ يل وين) إيثيل أمين هيدروكلورايد كمادة بادئة فإن كل من
الطريقتين غير كافيتين للإنتاج البخاري بحيث يتم استبعاد إنتاج المواد الجانبية وتكوين بلورات ذات
درجة نقاء عالية من ‎(E)‏ لا ) ‎AV 1 + ١‏ - رباعي هيدرو 211 _ أندين )° ££ - ‎(b‏ ‎٠‏ فيوران ‎A=‏ وين) إيثيل أمين هيدروكلورايد وإنتاجه بنسبة عالية ‎٠‏
والمشكلة هي السيطرة على النواتج الجانبية التي تمثلها الصيغ التالية (111) و ‎(IV)‏
- ‎WH 5‏ بوط 0 ‎WH o -‏ يوط 3 لوا ‎H‏ ‎(mr) (rv)‏ ومن ناحية أخرى فإن عملية تكوين مركب مكون من جزيئين متماثلين بوجود عامل مساعد من البالاديوم موصوفة في المرجع ان — كمستري 55 ¢ ‎YA A 1) Yo‏ ( 3 جي . كيم . سوك ‎(A)‏ ‎(VATA) TYE‏ وهذه الحالات هي عبارة عن تكوين المركبات المتماثلة بربط حلقتين من الزرنيخ 0 وتركيب مركباتها المتماثلة يختلف عن تلك المتكونة من تفاعل حلقة أروماتية وموقع بنزيل مثلما هو موصوف بالصيغة أعلاه ‎(IV)‏ . وبالإضافة لذلك فإن المرجع جي . كيم . سوك ‎(PIV) 7776 (D)‏ يصف أكسدة موقع بنزيل لمركب بنزوقيوران الذي يحدث بوجود العامل المساعد 20 ولكن تكون وصف عام للاخترا 2 ‎٠‏ الهدف من الاختراع الحالي هو التزود بعملية صناعية لإنتاج مشتق من أمين نشط ضوئيا بنسبة إنتاج ونفادة عالية فيها يتم السيطرة على النواتج الجانبية . وكنتيجة للدراسات المكثفة لحل هذه المشكلة فقد وجد المخترعون الحاليون أن خطوات إنتاج مشتقات الأمين النشط ضوئياً فإن تكون النواتج الجانبية الممثلة بالصيغ أعلاه (111) و ‎(IV)‏ يمكن السيطرة
¢ عليها بالسيطرة على الرقم الهيدروجيني ودرجة حرارة محلول التفاعل في وقت الاختزال بالعامل المساعد مع ‎Pd-C‏ ومحلول ما بعد المعالجة وإتمام الاختراع الحالي أي أن التفاعل الحالي يزود : ‎١ )‏ ( عملية لإنتاج ‎AVY 1 ¢ ) -Y — (S)‏ - رباعي هيدرو — ‎2H‏ _ ]0 3 _ 0 فيوران -8- يل) إيثيل أمين أو ملحه تتألف من الخطوات:
3 0 خطوة للاختزال غير المتمائل للمركب ‎(E)‏ - 7 ) 26 2 8 - رباعي هيدرو - 211 - [ه ؛ ¢ - 1] فيوران ‎-A-‏ يل) إيثيل أمين أو ملحه مع عامل مساعد وخطوة
0 ‏بدرجة حرارة‎ (i) ‏خطوة اختزال بالعامل المساعد للمركب الناتج من الخطوة‎ (ii) . ‏مع عامل مساعد‎ 1 AT ‏مئوية و الرقم الهيدروجيني‎ ٠٠١ ‏مئوية إلى‎ ‏مئوية‎ ٠٠0 ‏وفيها درجة الحرارة في الخطوة (11) تكون‎ )١( ‏طبقاً لما هو مذكور في‎ ةيلمعلا_)١(‎ ٠ . ‏مئوية‎ ٠١ ‏إلى‎ ‎. 7 ‏في الخطوة (11) تكون © إلى‎ PH ‏وفيها‎ . )١( ‏العملية طبقا لما هو مذكور في‎ (YT) . RU-BINAP ‏وفيها العامل المساعد يكون‎ )١( ‏العملية طبقاً لما هو مذكور في‎ (%) . 00-6 ‏يكون‎ (i) ‏وفيها العامل المساعد في الخطوة‎ )١( ‏طبقاً لما هو مذكور في‎ Abed) (0) ‏رباعي هيدرو - 211 اندينو‎ “AV ١ -7( -N - (S) ‏عملية لإنتاج بلورات من‎ 0) Yo ‏إضافة البروبيون إلى‎ (a) ‏فيوران -*- يل) ايثيل) بروبيوأميد تتكون من الخطوة‎ (b= ‏؛‎ 0]
0 مجموعة الأمين و (5) = ‎=A 7 + 1 ١ (-7( = N‏ رباعي هيدرو- ‎2H‏ اندينو ‎o]‏ ؛ ‎(bt‏ فيوران ‎=A=‏ يل) ايقيل أمين أو ملحه الذي تم الحصول عليه طبقا للمذكور في ‎)١(‏ ‏والخطوة ‎(b)‏ : خطوة للبلورة بإضافة مذيب مائي إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في ‎(a)‏ ‎(v) 5‏ بلورات من ‎-A oY ¢ 1 ¢ ) =) — N _ (S)‏ رباعي هيدرو - 211 اندينو ‎(b- $ ‘ o]‏ فيوران ‎=A=‏ يل) ‎(Jl‏ بروبيوأميد وفيها كل محتويات المركبات الممثلة بالصيغ ‎(I)‏ » (11)؛ (111) و ‎(IV)‏ تكون 74,15 بالوزن أو أقل والمحتوى الكلي للمركبات الممثلة بالصيغ يكون ‎٠"‏ بالوزن أو أقل . ‎= 1 ;
M ‏ب " الى‎ N WH [Ty A N ‏م"‎ ‏فد‎ H ‏ال‎ 0 (1) ] (Ih MY . ar
A ‏ْم‎ , ‏الى‎ TY 0
A
0 ‏أ‎ ‎A
H 2
H
(vy (b- I 2[ ‏أندينو‎ 2H - ‏رباعي هيدرو‎ “ANY oT oY ) -Y ) - N - (S) ‏بلورات‎ (A) Ve ‏ايثيل) بروبيوأميد وفيه كل محتويات المركبات الممثلة بالصيغ (1) + (]1) ؛‎ (A= ‏فيوران‎
: (111) و ‎(IV)‏ تكون 7007 ‎55h‏ أو أقل من محتويات المركب الممثل بالصيغة ]] يتكون 7007 إلى 70015 بالوزن وأكثر من 70.7 بالوزن أو أقل . ; 2 0 ‎N \‏ نا ال ‎“A,‏ بأ / الى يض 0 الم ‎H‏ ‎th ١ 011 (ar)‏ ‎Wi oo‏ ‎oH [‏ 5 ‎PO‏ ‏لما , ‎NA‏ ‎H 2‏ ‎H‏ ‎(Iv)‏ ‏)4( البلورات طبقا للمذكور في (7) أو ‎(A)‏ وفيها المحتويات للمركبات الممثلة بالصيغة )1( > يكون ‎700٠0‏ بالوزن وأقل . ‎(V+)‏ مكونات مؤلفة من (5) - ‎TAY CT) SY) - N‏ رباعي هيدرو- ‎2H‏ اندينو ]0 ¢ ‎(bt‏ فيوران ‎A=‏ يل) ايثيل) بروبيون أميد والمركبات الممثلة بالصيغ من ‎)١(‏ إلى (17) وفييا النسبة إلى منة جز ‎os‏ من المركب ‎N - (S)‏ - ) ل ) 2 د دس رباعي هيدرو > ‎oo] suai 2H‏ 0-4) فيوران ‎(QB) (de mA‏ بروبيون أميد بالوزن يكون محتوى ‎١‏ المركبات الممثلة بالصيغ من ‎)١(‏ إلى ‎)١7(‏ هو ‎١015‏ جزء بالوزن والمحتوى الكلي لهذه المركبات يكون ‎١7‏ جزء بالوزن . ّ
لا 6 6 1 ‎WH [ “A oH 0 0‏ يب 0 ‎N WH‏ 1 "0 ‎(mn) 7 :‏ ٍ 10 ٍ 0 ‎A‏ ‎N oH 0‏ 0 > 1 حر 0 ‎NA, :‏ = 0 ‎(Iv)‏ ‎١١‏ ( مكونات تؤلف ‎١ ) - N - (S)‏ 1 ان ‎“A‏ رباعي هيدرو - ‎2H‏ اندينو ‎(b= Pg o]‏ فيوران -8- يل) ايثيل) بروبيون أميد يكون كل محتوى من هذه المركبات ‎١019‏ جزء بالوزن ومحتوى مركب الصيغة (11) يكون ‎١7‏ إلى ‎١15‏ جزء بالوزن وأكثر من ذلك > المحتوى الكلي لهذه المركبات الممثلة بالصيغ ‎)١(‏ إلى (17) يكون ‎٠١7‏ جزء بالوزن .
A
A ‏ا : ا‎ :
N WH / ‏يض ما‎ WH 0 Ay WH HB 0 0 : (in (a) : ‏إل‎ ‎Yr Lo
FF
0 0 “>
N 3
H Bi (Iv) ‏وفيها محتويات المركبات الممثلة بالصيغة‎ )١١( ‏أو‎ )٠١( ‏المكونات طبقا لما هو مذكور في‎ )(
TNS) ‏جزء بالوزن من‎ ٠٠١ ‏جزء بالوزن بالنسبة إلى‎ ١0٠١0 ‏تكون صفر إلى‎ )١( ‏فيوران سر يل) ايثيل)‎ (b-t¢ ¢ e] ‏اندينو‎ 2H - ‏رباعي هيدرو‎ “Ady oT 0 ) =) ‏بروبيون أميد‎ 2 - ‏ار‎ ٍ
M wh 0 0 ‏أعلاه كما‎ )٠١( ‏أو المكونات طبقا لما هو مذكور في‎ (V) ‏طبقا لما هو مذكور في‎ wl (Or) . ‏هي محضرة على نطاق تجاري‎
‎١ 3‏ ( عملية لإنتاج 7 21 7- رباعي هيدرو - ‎gail -8H‏ ]0 + ؟- ‎(b‏ فيوران م - ون تتألف من خطوة لإختزال ‎o—¢‏ ثنائي برومو - ‎١‏ ) 7 ) 31 1- رباعي هيدرو - ‎-8H‏ ‏اندينو ‎(b= 13 o]‏ فيوران سر - ون مع العامل المساعد ‎pd-c‏ تحت الشروط التالية معامل ضغط هيدروجين > ‎cdl X vey‏ غاز ‎/١( 3‏ ساعة) + 7 )10( استخدام البلورات ‎lida‏ لما هو مذكور في (7) في صناعة عامل للوقاية من أو علاج اختلال النوم . (13)_مكونات طبقا لما هو مذكور في ( ‎)٠‏ الذي يكون عامل للوقاية من أو للعلاج من اختلال النوم و ‎)١7( 0٠‏ طريقة للوقاية من أو علاج اختلال النوم تتألف من وصفة البلورات طبقا لما هو مذكور في ‎٠ )٠١( SY)‏ شرح مختصر للرسومات الشكل ‎)١(‏ هو رسم ‎HPLC‏ يبين نتيجة تحليل المركبات ‎١‏ إلى ‎SOY)‏ بلورات (5) - ‎Y]=N‏ « ‎A eV 6 0)‏ - رباعي هيدرو - ‎2H‏ - أندينو ‎co)‏ ؛ ‎b=‏ فيوران -<8- يل) إيثيل) بروبيون ‎yo‏ أميد .
0" ‎Cia dl‏ التفصبلي أمثلة على ملح )5( -7- )01 ‎A YT‏ - رباعي هيدرو - ‎(2H‏ أندينو ‎te]‏ - 5] فيوران - +- يل) ‎day‏ أمين في الاختراع الحالي تتضمن أملاح من حامض غير عضوي مثل حامض الهيدروكلوريك والكبريتيك والنيتريك . 0 وأملاح مع حوامض مثل حامض الفورميك والأستيك وثلاثي فلورو أستيك وما شابه ذلك . وبالإضافة لذلك فإن ‎(EB)‏ -؟- ‎ACY CT)‏ - رباعي هيدرو - 211 - أندينو (ه 6 4 - 6) فيوران -*- يل يدين) إيثيل أمين المستخدم كمادة خام لإنتاج )5( -7- ‎CTY)‏ 7 4 - رباعي هيدرو - ‎2H‏ - أندينو )0 + ؛ - 5) فيوران -8- يل ) إيثيل أمين أو ملحه من الاختراع الحالي يمكن إنتاجه بالطريقة الموصوفة في 212063 - 2002 - ‎JP - A‏ وهي طريقة الاختزال بالعامل ‎٠‏ المساعد للمركب ‎cf‏ © - ثنائي برومو - ‎١‏ ؛ 7 + 4 ؛ 7 - رباعي هيدرو - ‎sual - 8H‏ )© ؛ ‎(b-¢‏ فيوران -8- ون مع الاختزال بعامل مساعد ‎die‏ 70-0 ثم التفاعل مع الناتج ‎١ -7- ١‏ لا - رباعي هيدرو - ‎8H‏ - أندينو )0 ؛ - ‎(b‏ فيوران -8- ون مع ثنائي إيثيل سيانو ميثيل فوسفونات يتبعه الهدرجة بالعامل المساعد الكوبالت أو طريقة مماثلة . وفي خطوة الاختزال بالعامل المساعد للمركب 4 ؛ © - ثنائي برومو = ‎ed‏ 7 01 7 - رباعي هيدرو - ‎shail - 8H‏ )2 ؛ ‎(b-¢ oe‏ فيوران -8- ون يمكن القيام بها . وذلك بخلط 4 ؛ © - ثنائي برومو - ‎١7 01067 ١‏ - رباعي هيدرو - ‎8H‏ - أندينو (5 ؛ ؛ - ‎(b‏ فيوران -8- ون ومذيب عضوي ومع قاعدة عند الرغبة ثم يفصل بعد استبدال النظام مع النيتروجين يضاف عامل اختزال يتبعه الضغط مع غاز الهيدروجين والتحريك © ومن ناحية تكون الناتج الجانبي المسيطر عليه يفضل أن يجري التفاعل
١١ ‏تحت الهيدروجين وعامل حجم نقل الكتلة والذي يتفق مع غير المتساوية : ضغط الهيدروجين‎ ‏وهنا يمكن تحديد هذا العامل‎ ١,43 + )ةعاس/١( ‏عامل حجم نقل الكتلة‎ X = 07 > (MFa) . ١ ‏بطريقة كبريتات الصوديوم كما هو موصوف بالتفصيل في المثال‎ ‏والأفضل من 9,7 إلى‎ . MPa ١١ ‏إلى‎ ١ ‏وضغط الهيدروجين في الاختراع الحالي هو عادة من‎ ‏حيث يذوب في الغاز في‎ Na ‏وفي نظام الغاز - السائل يمكن التعبير عن معدل‎ . MPa 4,5 ‏المحلول لكل وحدة من مساحة المحتويات مثل حالة معدل الذوبان في نظام السائل - الصلب . معدل‎ ‏فرق‎ X ‏الاستخلاص في نظام السائل - السائل ونقل الحرارة والنظام على شكل (معامل نقل الكتلة‎ ‏التركيز)‎ ‎.)١( (C-C1) KL - ‏هي معامل نقل الكتلة للسائل ؛ و © هي التركيز في حالة الاتزان مع ضغط الغاز في زمن‎ KL ‏هنا‎ ٠ ‏محدد و 0-01 هي القوة المحركة لامتصاص الغاز . وبالإضافة لذلك إذا أخذنا بالاعتبار أن لم هي‎ ‏هي حجم السائل لأن زيادة معدل 06/01 71 لتركيز الغاز‎ VL ‏مساحة المحتوي من الغاز - السائل و‎ : ‏في المحلول يساوي معدل انحلال الغاز ويمكن الحصول على المعادلة التالية‎ (Y) 71 26/0 - 1 ‏وبذا فإن المعادلة‎ ١ (*) 7 ‏(له)‎ KIA = Dc/dt
١١ ‏بالمساحة الفاصلة بين الغاز‎ A/V ‏وإذا مثلت‎ (Y) ‏و‎ )١( ‏يمكن الحصول عليها من المعادلات‎ : ‏والسائل لكل وحدة مساحة فإن المعادلة التالية تعطى‎ ‏(؛)‎ )-01( KIA = + ‏وبما أنه من الصعب الحصول على المساحة الفاصلة في عملية التحريك في الغاز - السائل فإن‎ ‏يستخدم في جدول‎ KL ‏حيث أن ناتج معامل نقل الكتلة للسائل‎ KLa ‏معامل حجم نقل الكتلة لسائل‎ 5 ‏للتعبير عن ذائبية الغاز وبالإضافة لذلك فإنه عند زيادة معدل التحريك وعند زيادة السطح الفاصل بين‎ ‏تصبح أكبر مع معدل التحريك . ومن الأمثلة على المذيبات‎ KL ‏السائل والغاز فإنه بقال عند ذلك أن‎ ‏العضوية المستخدمة في الاختراع الحالي حامض الفورميك وحامض الأستيك والمثانول والإيثانول و‎ ‏ميثيل بروبيليدون والأفضل هو الميثانول . وهذه المذيبات يمكن أن تستخدم لوحدها أو مزيج‎ - N
Yo ‏إلى‎ ١١ ‏مل . والأفضل‎ ٠٠١ ‏.من اثنين منها أو أكثر . ومقدار المذيب المستخدم هو يبين © إلى‎ ٠ . ‏غم من المركب الخام‎ ١ ‏مل لكل‎ ‏ومن الأمثلة على القواعد المستخدمة في الاختراع الحالي أسيتات الصوديوم اللامائية و 1:07 هي‎ ‏المفضلة ومقدار القاعدة المستخدمة تكافئ 7 إلى 2 مول . ومن الأمثلة على العوامل المستخدمة‎ ‏[:11و00]. ومقدار العامل المساعد المستخدم يكافئ‎ « Rb - ‏وول‎ « PtO; « Pd-c ‏للاختراع‎ ‏إلى ١٠٠/؟ من مكافئ الموال بالنسبة إلى‎ ١/٠٠١ ‏مول . الأفضل من‎ 5/٠٠٠١ ‏مول إلى‎ ١/0 ١ ‏وحرارة التفاعل في الاختراع الحالي هي‎ . )١( ‏واحد مول من المركب الخام المستخدم في الخطوة‎ ‏إلى‎ ١ ‏مئوية والزمن اللازم لذلك من‎ ٠٠0 ‏مئوية‎ Te ‏مئوية . والأفضل من‎ ٠٠١ ‏مئوية إلى‎ ٠١ ‏عادة‎ ‎TAY TN) == (BE) ‏ساعات . ويمكن أن يستخدم‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏ساعة والأفضل من‎ ٠
VY
‏يلوين) إيثيل أمين على شكل مركب حر‎ A= ‏فيوران‎ Ib - 4 ‏أندينو ]0 ؛‎ - 2H - ‏رباعي هيدرو‎ ‏حامض‎ dis ‏أو ملح منه . ومن الأمثلة على هذه الأملاح هي أملاح الأحماض غير العضوية‎ ‏حامض الفورميك والأستيك‎ Jia ‏الهيدروكلوريك والكبريتيك والنيتريك وملح الأحماض العضوية‎ . ‏وحامض ثلاثي فلورو الأستيك‎ - ‏رباعي هيدرو - 211 - أندينو [ه ؛ ؛ - 0] فيوران‎ - ACY + ١ ) Y= )5( ‏وعملية إنتاج‎ ٠ ‏يل) إيثيل أمين أو ملحه تتألف من الخطوة‎ -+ ‏رباعي هيدرو‎ - ACY CT) Y= (BE) ‏الاختزال غير المتماثل للمركب الخام‎ (i) ‏والخطوة‎ dale ‏فيوران -+- يلوين) إيثيل أمين أو‎ [b - ‏أندينو ]0 « ؛‎ - 2H - )1( ‏الناتج الجانبي في نواتج التفاعل التي تم الحصول عليها في الخطوة‎ J) gas (i1) ‏لاستهداف مركب بالاختزال بالعامل المساعد . ويجري الاختزال غير المتمائل‎ ٠١
Ru - ( ‏باستخدام عامل مساعد ومن الأمثلة على هذه العوامل المساعدة‎ (i) ‏بالخطوة‎ ‎(Ru - BINAP) ‏والمساعد‎ (It - BINAP) 5 (Rh - BINAP) 4 (BINAP ‏و‎ RCL ‏(نزين)‎ [R-BINAP) CL” © BuyCly(® - BINAP ‏وخاصة‎ ‎- ‏(أسيمين‎ [Br R-BINAP 5 « RiCL)(P - ‏(أسينين‎ R-BINA(P)CL' ‏ويمكن تحضير هذه العوامل طبقا‎ Ry P - ‏أسيمين‎ (R-BINAP) 1 ‏و‎ R,Br(P Vo
JP-AL1-140073 ‏و‎ JP-B 07-57758 ‏الموصوفة في‎ Jie dig peal ‏للطرق‎ ‎[R-BINAP)CL™ ‏غير المتمائل يفضل استخدام‎ JI pay) ‏وكعامل مساعد في‎ + RaCL (nw)
¢ ) وعندما يستخدم ملح (5) = ؟- ) ‎Av + ١‏ - رباعي هيدرو - ‎2H‏ - أندينو [ه ‏ ؛ - 0] فيوران ‎(A=‏ إيثيل أمين في تفاعل الخطوة ‎(i)‏ فإنه يحول إلى مركب حر بالمعالجة مع قلوي مذاب في مذيب عضوي ويضاف عامل مساعد للاختزال غير المتمائل إلى المحلول ويجري التفاعل تحت ضغط من غاز الهيدروجين ومن الأمثلة على المذيبات العضوية الهيدروكربونات الأروماتية ‎٠‏ (مثل التولوين » البنزين) الكحول مثل الميثانول والإيثانول ؛ الاسترات الاليفائية مثل إسيتات الإيثيل ؛ أسيتات ‎—A‏ بروبيل والإيثر ‎die‏ ايزوبروبيل إيثر وثنائي ايثيل ايثر و ‎THE‏ والهيدروكربونات المهلجنة مثل ثنائي كلوروميثان والأميدات مثل 11,37- ثنائي ميثيل فورم أميد وهذه المذيبات يمكن استخدامها لوحدها أو مزيج منها ومثل_التولوين والميثانول أو ‎THF‏ وميثانول ومقدار المذيب المستخدم هو بين ‎١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ مل والأفضل ‎٠١ HY‏ مل لكل ‎١‏ غم من المركب الخام .
١ ‏مكافئ مول نسبة إلى‎ 1/7٠٠١ ‏من مكافئ المول إلى‎ ١/7 ‏ومقدار العامل المساعد المضاف هو‎ ٠ ١5١ ‏والحرارة هي بين صفر و‎ MPa ١15 ‏إلى‎ ١,5 ‏مول من المركب الخام وضغط الهيدروجين‎ 5٠ ‏ساعة والأفضل من © إلى‎ 50١ ‏إلى‎ ١5 ‏وزمن التفاعل هو‎ Ae ‏إلى‎ ٠٠١ ‏درجة والأفضل بين‎ . ‏ساعة‎ ‏وفي هذه الخطوة‎ (i) ‏ويجرى تفاعل الاختزال المذكور باستخدام محلول ثم الحصول عليه بالخطوة‎
‎١5‏ المركب الممثل بالصيغة ‎(IT)‏ يكون من ضمن النواتج الجانبية وفي الخطوة (11) يحول هذا الناتج الجانبي بواسطة تفاعل الاختزال إلى مركب مستهدف أي
Yo
HN” : WH 0 (Ir) ‏ويجرى التفاعل المذكور في الخطوة )11( كما يلي:‎ ‏سلسيوس ثم ينقل ناتج التفاعل إلى طبقة‎ ٠١ ‏الهيدروكلوريك لإذابة ناتج التفاعل عند درجة أقل من‎ ‏مع‎ ١ ‏فيها إلى 2 حوالي 4 ؛ والأفضل © إلى‎ PH ‏مائية بالتحريك ثم تفصل الطبقة المائية وتعدل‎ © ‏تحت ضغط الهيدروجين . ومن الأمثلة على‎ J AOU ‏ثم يضاف العامل المساعد‎ NaOH Jie ‏قاعدة‎ ‎RbCL (P) (CeHs)s , Rb-AL,O5 , PtO,, ‏العوامل المساعدة المستخدمة في عملية الاختزال‎ . Pd-C ‏مكافئ مول ؛‎ ١/7٠٠١ ‏مكافئ مول إلى‎ ١/7 ‏ومقدار العامل المساعد المستخدم في الاختزال هو‎ ‏مول من المركب الخام المستخدم في‎ ١ ‏من مكافئ المول إلى 1/500 نسبة إلى‎ 1/٠١ ‏الأفضل‎ ٠ . 102 ١١ ‏والأفضل من ؟ إلى‎ MPa Yo ‏إلى‎ ٠١,5 ‏الخطوة )1( وضغط الهيدروجين يكون‎ ‏وزمن التفاعل هو‎ 70-0٠. ‏درجة مئوية . والأفضل من‎ ٠٠١ ‏درجة إلى‎ fe ‏وحرارة التفاعل تكون‎ ‏ساعة والمحلول الناتج من التفاعل يرشح لإزالة العامل‎ 7١-٠“ ‏ساعة والأفضل من‎ ٠-٠ . ‏المساعد ويعالج بالتركيز والتبلور وإعادة البلورة واستخدام الكروماتوغرافي ليعطي‎
HEA ‏فيوران‎ ]5 - fee] ‏هيدرو - 211 - أندينو‎ lym ١7 CT) -7 - )58( ‏د‎ ‏أندينو‎ - 2H - ‏رباعي هيدرو‎ - AY CT) ‏أمين وأكثر من ذلك فإن الناتج (5) - ؟-‎
أل [ه ؛ € - ‎Ib‏ فيوران -*- يل) إيثيل أمين يمكن تحويله إلى ملح تبعا للطرق المناسبة وعندما يتم إجراء الخطوة ‎(i)‏ وعلاج التفاعل بعدها دون السيطرة على ‎PH‏ أي عندما تكون ‎PH‏ تحت ‎١‏ فإن المشتق المذكور أعلاه من بنزوفيوران ‎(ITT)‏ يتكون مع ‎a 1) m0‏ دايمر ثنائي هيدروبنزوفيوران مع حوالي 750.7 _من النواتج الجانبية ‎٠‏ وعكس ذلك فإنه يمكن تقليص نسبة النواتج الجانبية إلى أقل 5 .من 70.07 إلى 20.07 ‎PH cmd‏ من 4-7 والأفضل من ©- في الاختراع الحالي . وعملية انتاج بلورات من (5) - ؟- ‎AV eT + ١(‏ - رباعي هيدرو - 211 - ‎sual‏ ]0 4 - ض 6] فيوران ‎—A=‏ يل) إيثيل بروبيون أميد سيتم وصفها أدناه والعملية تتألف من الخطوة ‎(a)‏ إضافة البروبيون إلى مجموعة الأمين من (5) = ‎a1) mY‏ 6 7 ؛ ‎A‏ - رباعي هيدرو - 211 - أندينو , ‎[b - 4 «0‏ فيوران -*- يل) إيثيل أمين الخطوة ‎(b)‏ بلورة محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه ‎٠‏ في الخطوة ‎Jy (a)‏ الخطوة ‎(a)‏ فإن (5) - 7- ‎TV)‏ 7 8 - رباعي هيدرو - 211 = أندينو ‎[bb - 4 ©[‏ فيوران ‎A=‏ يل) إيثيل أمين في العملية أعلاه تتفاعل مع عامل إضافة بروبيون . , وعندما تستخدم المادة الخام (5) ‎AY 06 6 1( Y=‏ - رباعي هيدرو - ‎sual - 2H‏ ]0 ؛ 4 - 0] فيوران ‎A=‏ يل) إيثيل أمين لتكوين ملح فإنه يحول إلى مركب حر بالطرق الاعتيادية يتبعها . التعرض إلى تفاعل إضافة بروبيون ومن الأمثلة على هذه العوامل هاليدات البروبيونيل مثل كلوريد : ‎١‏ البروبيونيل ‎٠.‏ ومقدار هذا العامل يكون بنسبة ‎1-١‏ مول إلى ‎١‏ مول من (6) - ؟- ‎eT aN)‏ م : - رباعي هيدرو - ‎2H‏ - أندينو ‎co]‏ ؛ - ‎Ib‏ فيوران -*- يل) إيثيل أمين ويجرى التفاعل في : مذيب ومن الأمثلة على المذيبات الإيثرات مثل ‎THF‏ وثنائي ايثيل إيثر والديوكسان و ‎١‏ ىق 7 - ثنائي ميثوكسي إيثان والكحوليات مثل_الميثانول والإيثانول والبروبانول والهيدروكربونات مثل : البنزين والتولوين والهكسان والأميدان مثل ‎NN‏ - ثنائي ميثيل فورم أميد و ‎SENN‏ ميثيل أسيتو ;
و أميد والهيدروكربونات المهلجنة مثل ثنائي كلورو الميثان والكلوروفورم وتتراكلورايد وأسيتونيتريل وبروبيون نيتريل وسلفوكسيدز مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد أو مزيج منها . والمفضل منها ‎THE‏ ‏وزمن ‎Jeli)‏ هو من © دقائق ‎fh‏ ساعة . والأفضل هو من 0" دقيقة إلى ‎7١‏ ساعات . ودرجة التفاعل تكون عادة ‎Yam‏ مئوية إلى ‎٠٠0١0‏ مئوية والأفضل من ‎٠١‏ إلى ‎on‏ مئوية في الخطوة (5) يتم بلورة (5) ‎Av otc ) Y=‏ - رباعي هيدرو - 211 - أندينو ‎co]‏ ؛ ‎b=‏ فيوران -8- يل) إيثيل) بروبيو أميد بإذابة مذيب مائي إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في الخطوة (8) ومن ‎al‏ على هذه المذيبات الماء النقي ونسبة الماء المضاف تكون من ‎١.5‏ إلى © بالحجم إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في الخطوة ‎(A)‏ ودرجة التبلور تكون عادة من ‎Yom‏ مئوية إلى ‎٠١‏ ‏مئوية والأفضل من ‎٠١‏ مئوية - 50 مئوية . وبلورات (5) - ؟- ‎TA 7 TaN)‏ رباعي ‎٠‏ هيدرو - ‎2H‏ - أندينو [ه ؛ ؛ ‎[b=‏ فيوران ‎=A=‏ يل) إيثيل) بروبيو أميد يتم الحصول عليها بنسبة 7_بجمع البلورات المترسبة بعملية الترشيح . ويمكن الحصول على بلورات نقية من (5) - 7- ‎A eV eo)‏ - رباعي هيدرو - 211 - أندينو [ه © ؛ - ‎[b‏ فيوران -*8- يل) إيثيل ) بروبيو أميد بإعادة بلورة البلورات التي تم الحصول عليها من الإيثانول - الماء ‎(VY)‏ . ورغم أن بلورات (5) - ‎TAY TON) SY‏ رباعي هيدرو - ‎2H ١‏ - أندينو [ه ؛ ؛ - 5] فيوران ‎=A‏ يل) إيثيل - بروبيو أميد التي تم الحصول عليها بعملية الاختراع الحالي يمكن أن تحتوي على مركبات تمثل بالصيغ ‎(I)‏ إلى ‎(IV)‏ كشوائب فإن محتوى هذه الشوائب يشكل 7000 بالوزن أو أقل أو أن المحتوى الكلي لهذه الشوائب ‎(I)‏ إلى ‎(IV)‏ هو حوالي ‎٠‏ بالوزن أو أقل .
YA
A 1
N WH 0 hy ‏با / نا‎ “Ay WH 0 0 : ‏ض‎ \ (1 : (m (m) 2
A
N aH | ‏أ‎ ‎0 ‎J ‎0 =
A
N 3 : B (Iv) b - 4 3 °] ‏أندينو‎ - 2H - ‏رباعي هيدرو‎ —- A VY 4 1 ¢ ١ ) -Y — (S) ‏فى بلورات‎ Sed ‏بروبيو أميد الذي ثم الحصول عليه في عملية الاختراع ومحتويات كل‎ - Jal ‏فيوران سر يل)‎ « (HPLC) ‏كانت تحت الحد الأدنى للرصد بمقدار 70007 بالوزن‎ (IV) ‏و‎ (III) ‏من المركبات‎ ‏بالوزن أو أقل ومحتويات‎ Tey ‏هي حوالي 7001 بالوزن أو أقل والأفضل‎ (I) ‏محتويات المركب‎ <١ ‏هي حوالي‎ (IV) ‏المركب ]1 هي حوالي 7 بالوزن والمحتوى الكلي للمركبات من (]) إلى‎ 7 بالوزن أو أقل . وكما هو موصوف ‎Ded‏ فإن بلورات المركب ‎oo ) -7 — (S)‏ ا 8 - رباعي هيدرو - ‎2H‏ ‎[b - fc 0] sud -‏ فيوران ‎(A=‏ إيثيل بروبيون أميد يمكن إنتاجها بالسيطرة على محتويات ‎٠‏ الشوائب كنتيجة للسيطرة على عملية التبلور والثبات . وأكثر من ذلك فعند استعمال المركب (5) - ‎-Y‏ ) ح 2 ا ‎A‏ - رباعي هيدرو - ‎2H‏ - اندينو ‎b - ¢ o]‏ فيوران صر يل) ‎Jal‏ ‏بروبيون أميد كعلاج فإن اختزال الشوائب لديه أهمية كبرى من ناحية مراقبة الجودة يما يخصض
المرضى . وطبقاً للاختراع يمكن إنتاج البلورات على نطاق تجاري والمكونات يمكن صناعتها طبقاً لطريقة معروفة ومركب الاختراع الحالي (5) - ؟- ‎AY TON)‏ - رباعي هيدرو - 211 - أندينو [ه ؛ 4 - ‎[b‏ فيوران -*- يل) إيثيل بروبيون أميد لديه النشاط والفاعلية والقدرة على جذب مستقبل الميلاتونين ولديه سمية أقل وآثار جانبية أقل . وبالإضافة لذلك يمكن أن يستخدم للوقاية من 0 أو علاج ضعف النوم أو اختلال مواعيد النوم بالعمل ثلاثة نوبات في اليوم . . . إلخ ؛ والجنون الموسمي ومرض التكاثر والجنون العصبي ومرض الزهايمر وأمراض عديدة متعلقة بالشيخوخة ‎Ju)‏ منع الشيخوخة) ومثل اختلال الدورة الدموية المركزية وجروح الرأس والنخاع الشوكي والضغوط النفسية والصرع والغثيان والغضب والاكتئاب ومرض باركتسون والجلوكوما والسرطان والأنسوميا والسكري والصداع . كما وأنه فعال في حالات التكيف المناعي والثبات الفعلي والتكيف ‎Ye‏ مع التبويض في الدورة الشهرية . ومركبات الاختراع الحالي يمكن استخدامها مع علاجات أخرى ‎Jie‏ مضادات ‎SEY‏ (مثل أمبريمين + كلورمبريمين + نوكيتبلين + فيتليزين + أميربتيلين هيدروكلورايد © نورببتيلين هيدروكلورايد » أنوكسابين ؛ ميانسيرين ؛ هيدروكلورايد ؛ مابروتيلين هيدروكلورايد وفلوكمسونتين ؛ وفينالاكسين ؛ وميزازوبين وسيرترالين وأوتلابرام ودبلوكسيتين وريبوكسيتين وكعلاج مضاد للغضب ‎٠‏ (مثل ديازيبام ؛ أوكزلام + برومازوبام والبازولام وكلونازوبام وبسبيرون وتنادوسبيرون سيتراتيل والاستقرار الذهبي (مثل حامض الفالوببريك وكارنومازوبين) وعقار مضاد للجنون (مثل تاكرين ؛ ودونيبريل وريفانفيمين ؛ وكوالانتاين ‏ وميمانتين وعقار نفسي (مثل هالوربريدول وأولينزابين وريسبايريدين ¢ وكتيبين وزيبراسيدون وسيبليبريد وعقار مضاد للصرع (نثل فينوباربيتال وكابابنتين وتياغابين وبريفابالين وعقار لتحسين الدورة الدموية في المخ) ومن الأمتلة على أشكال الوصفة .
‎١ )‏ ( وصفة من المستحضر واحدة يتم الحصول عليها من مركب الاختراع واستخدام مركب آخر . ‎(T)‏ وصفة تستخدم في نفس الطريق في زمنين مختلفين لنوعين من المستحضرات تم تشكيلها من
مركبات الاختراع الحالي وعقار ‎JA‏ . (؟) ‏ وصفة آنية بواسطة طريقتين مختلفتين بنوعين من المركبات للاختراع الحالي . والاستخدام 0 وصفة بواسطة طريقتين مختلفتين في زمنين مختلفين لنوعين من المستحضرات تم الحصول
عليهما من تشكيل مركبات الاختراع الحالي والاستخدام المرافق لعقار بشكل منفصل .
‎٠‏ ويمكن اختبار جرعة العقار المرافق اعتماداً على الوصفة الطبية المقررة كما وأن نسبة خلط العقار المرافق وعقار الاختراع تعتمد على وصفة المريض وطريق الوصفة والمرض والأعراض. . . إلخ. فمثلاً للوصفة إلى مريض إنسان يمكن استخدام من ‎١001‏ إلى ‎٠٠١‏ جزء بالوزن من عقار مرافق نسبة إلى جزء واحد من مركب الاختراع . ويمكن أن يستخدم مركب الاختراع كمادة صيدلانية خام وذلك بطحنها ويمكن تعديلها على شكل
‏00 حبيبات بحيث يكون متوسط حجمها من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ملم . وحجم الحبيبات يمكن قياسه بأجهزة القياس المعروفة تجارياً كما يلي:
يشحن كأس سعته ‎٠٠١‏ مل مجهز بسدادة بمقدار ‎١.05‏ غرام من عينة ثم يضاف إليها ‎5٠‏ مل من وسط انتشار ثم يعرض المزيج إلى موجات فوق صوتية مدة © دقائق مع التحريك والخلط ليعطي معلق © يضاف ‎٠٠١‏ مل من هذه المعلق إلى ٠؛‏ مل من وسط الانتشار وتجري تجربة تحت الشروط التالية : [وسط التشخيص] ‎0١‏ محلول صوديوم كبريتات اللوريل المشبع مع (5) - 7- ‎CTY)‏ 7 4 = رباعي هيدرو ‎2H -‏ - أندينو [ه ؛ ؛ - 5] فيوران ‎=A‏ يل) إيثيل ) بروبيون أميد . [الجهاز] نظام هيلوس ‎RF‏ من ‎GmbH‏ ‎٠‏ مجس هيلوس وحدة انتشار (ناشر رطب) برنامج هيلوس قياس : ويندوكس 7,؟ لبرنامج ويندوز [شرط القياس] البعد البؤوري ‎٠٠١‏ ملم ‎Vo‏ سرعة التحريك : 750 زمن العينة : ‎١‏ ثانية زمن القياس : ‎٠١‏ ثواني
YY
‏ويمكن وصف مركب الاختراع الحالي بأمان عن طريق الفم أو غير الفم (مثل الطريقة الموضعي أو‎ ‏الشرجي أو الوريدي) ويمكن تشكيله على شكل أقراص مغلفة بالسكر أو مسحوق أو حبيبات أو‎ ‏كبسولات أو معلقات أو مستحلبات أو حقن أو تحاميل أو عوامل الإطلاق المستمرة أو المستحضرات‎ ‏الملتصقة مثل خلطة مع حاملات مقبولة صيدلانياً بطريقة ملائمة موصوفة في مراجع الصيدلة‎ ‏بالوزن‎ YAR ‏إلى‎ a ,+ ١ ‏إلخ . ومحتويات المركب المقبول صيدلانية هي حوالي‎ ce ‏اليابانية‎ ° . ‏وتعتمد على جميع المكون‎ . ‏وصف بفسر الاختراع الحالي بالرجوع إلى الأمثلة التالية والاختراع غير محدد بهذه الأمثلة‎ ‏والاختصارات في هذه الأمثلة هي كما يلي:‎ . ‏؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيوران‎ 7 : DBF . ‏ثنائي هيدرو فيوران - كاربالدهايد‎ - YY ‏م هر : ل‎ ‏؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيوران -*- يل بروبنوات)‎ 7( = v= (E) Ja : PPN ‏يل بروبيوات)‎ =o= ‏؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيوران‎ 7( -*- Ja) PPE ‏ثنائي برومو -7 ؛ ؟ - تنائي هيدروبنزوفيوران 0= يل بروبيونيك أسيد)‎ - YT) -© DBA b - ¢ o] ‏أندينو‎ -8H - ‏رباعي هيدرو‎ - YT oY ) ١ ‏ثنائي برومو‎ - © ( ¢ 3] ٠ ‏ون‎ TAT ‏فيوران‎ Ye ٠. ‏رباعي هيدرو - 811 - أندينو [ه ؛ ؛ - 0] فيوران -4- ون‎ - YG ١ 7 ١ :1
YY
٠ ‏فيوران صر ون‎ b -¢ o] ‏أندينو‎ - 2H - ‏رباعي هيدرو‎ - YT 2 7 + ١ (E) {ICN - ‏فيوران‎ (bm fee) ‏أندينو‎ - 2H - ‏رباعي هيدرو‎ =A CY CT) ) == (E) : EAI-HCI 4- يل إيثيل أميد هيدروكلورايد (b= tee) ‏رباعي هيدرو - 214 - أندينو‎ > 7 eT) -7- - )5( : )5( - AMI-HCI ‏د فيوران -+- يل إيثيل أميد هيدروكلورايد‎ )١( ‏المثال‎ "- 3- ثنائي بنزوهيدروفيوران - ‎=o‏ كربالدهايد
DMF
CHO
DBF FBA
ثم مزج 7 ؛ © - ثنائي هيدرو بنزوفيروان و ‎NON‏ - ثنائي ميثيل فورم أميد وسخنت ثم أضيف ‎Ye.‏ أوكسى كلورايد الفوسفور بدرجة حرارة من ‎٠‏ /امنوية — ‎Av‏ منوية مده ساعتين . ثم سحن التفاعل إلى درجة 80 مئوية إلى ‎fe‏ مئوية مجة 1,5 ساعة ثم أضيف المزيج إلى الماء ‎٠٠٠١(‏ مل) تحت التبريد ثم حرك عند درجة عند درجة حرارة الغرفة مدة © ساعات . واستخلص الناتج مع التولوين وغسل بالما ع ومحلول كربونات الصوديوم الهيدروجينية وركزت الطبقة العضوية لتعطى محلول من التولوين من مركب العنوان (المقدار ‎75٠0‏ غرام ؛ الناتج ‎7٠٠١‏ ) .
‏المثال ؟:‎ . ‏بروبانوات‎ (mom ‏ثنائي هيدروبنزوفيوران‎ - © OY) =r (BE) - Jad
0021 5 ‎(E10),p—" d‏ ض ‎Jd‏ ‏—_— ‎t-BuONa Tl.‏ ‎CHC toluene 2 0021‏ ‎FBA PPN‏ أضيف ثلاثي إيتيل فوسفونو أسيتات تحت التبريد إلى ‎TY‏ ثنائي هيدروبنزوفيوران ‎TOT‏ ‎oo‏ كاربالدهايد في تولوين تم الحصول عليه في الخطوة أعلاه . ثم أضيف معلق من صوديوم ‎Tl‏ ‏بيوتيلات في تولوين وحرك مدة ساعة ثم أضيف الماء وحامض الأستيك . ثم دفء التفاعل إلى درجة الغرفة وفصلت الطبقات . الطبقة العضوية غسلت مع كربونات الصوديوم الهيدروجينية والماء ثم ركزت إلى ‎7٠00‏ مل ثم أضيف الميثانول إلى الناتج وسخن حتى يذوب ثم أضيف الماء (900 غرام) بدرجة حرارة الغرفة وحرك لفصل البلورات التي جمعت بالترشيح ورشحت لتعطى مركب العنوان ب (المقدار ‎al ye ٠١١‏ ‘ الناتج ‎AAD‏ 7 01
المثال ؟ ‎Ja‏ ا 7 - ثنائي هيدرو بنرو فيوران سكمس يل بربيونات .
- 0
ح-ر”52 ات" ‎NF _ AcOH‏ 021 ‎PPN PPE‏
Yo ‏ثنائي هيدرو بنزوفيوران 0 يل) بروبيونات في حامض الاأستيك ثم‎ - TY) =r (BE) ‏أذيب‎ ‏استبدل نظام التفاعل مع النيتروجين . ثم أضيف المساعد 00/8 إلى المحلول وضغط مع الهيدروجين‎ ‏ثم‎ KPa 754 - 146 ‏مئوية مدة ساعة تحت ضغط‎ © ٠ ‏إلى 1473 108-7640 وتم التفاعل عند‎ ‏غرام) ليعطي محلول من مركب العنوان في‎ THA) ‏رشح العامل المساعد وغسل مع حامض الأستيك‎ . ‏حامض الأستيك‎ 5 . ) 7٠٠١٠ ‏(المقدار 7769 غرام » الناتج‎ ¢ Jud . ‏؟- ثناني هيدرو بنزوفيوران بدا ب يل حامض البروبيونيك)‎ ١ ‏برومو-‎ J x -Y 3 ) -Y 1) Bry © ‏جيم‎ AcONa © CO,H 2) Na,S0, 3 r
CH;3CN
PPE 3 DBA ‏في حامض الأستبك ثم أضيف البروم (777غ) مع‎ PPE ‏أضيف أسيتات الصوديوم إلى محلول من‎ ٠ ‏ساعتين . وبعد التفاعل مدة ؛؟ ساعات بدرجة حرارة الغرفة أضيف مزيج‎ a ‏التحريك والتبريد‎ ‏دقيقة ثم أضيف اسيتونيتريل‎ ٠١ ‏التفاعل إلى 59 من محلول كبريتيت الصوديوم المائي وحرك مدة‎ ‏عل وتفاعل مدة سا عثين مع التسخين بالريفلكس بالترشيح 3 غسلت بالما 3 وجففت‎ Lad) ‏إلى محلول‎ . ) 77,7 ‏غ والناتج‎ ١7,7 ‏لتعطي مركب العنوان (المقدار‎
اذ المثال © ¢ ¢ 0- ثناني برومو ‎Y=‏ 7 301 7- رباعي هيدرو - ‎8H‏ اندينو ‎b -$ o]‏ فيوران ‎=A‏ ٠نو‎ 1( ‏و5000‎ / 0 3 DMF, ODB S J = ‏لم‎ —— =
PP 2) AICl4 ar PL 2 008, MeOH ‏م‎ ‎2 DBA 008: o-dichlorobenzene BIF ‎ena) 2‏ ا ) ‎-Y [3 hs‏ ثنائي برومو - ‎Y‏ 3[ لان ‎(A‏ هيدرو بنزوفيوران ‎(Jro—‏ حامض البروبيونيك ‏و ©- ثنائي كلورو بنزين و [1,2]- ثنائي ‎Jiu‏ فورم أميد وخرجت ثم أضيف كلوريد الثيونيل ‏بدرجة حرارة 7 . تبع ذلك التحريك مدة .”40-7 دقيقة ليعطي محلول حامض الكلوريد تحت ‏التبريد بالجليد والتحريك مدة ‎٠١‏ دقائق أضيف محلول التفاعل إلى الميثانول بالقطارة حتى يتبلور ثم ‏ِ أضيف إلى محلول التبلور الماء وحرك مدة ‎5١‏ دقيقة . ‎NaHCO; ‏ثم جمعت البلورات بالترشيح وغسلت البلورات بالميثانول والماء ومحلول مشبع من‎ ٠ ‏والماء والميثانول تبعه التجفيف ليعطي 1,6" غ من مركب العنوان (الناتج 797,7 ) . ‎١ ‏المثتال‎ ‎=Y 21 2 7‏ رباعي هيدرو _ ‎-8H‏ اندينو ‎o]‏ ف حط] فيوران سار ون
Yv o 1) Ha Pd-C o 0 AcONa, MeQH 0 - ‏ااا‎ ‎2) MeOH
Br 8 BIF THI ‏أضيف كل من 4 ؛ 0 ثنائي برومو - 1 7 3 7- رباعي هيدرو- 811 = أندينو‎ (1)
TYAS ) ‏والميثانول‎ (as VY 5 ‏واسيتات الصوديوم‎ (&8 YA. ) ‏فيوران هر ون‎ b 4% o]
ToA) pd/C ‏من‎ 7٠١ ‏ليتر) واستبدل نظام التفاعل مع النيتروجين . ثم أضيف إلى التفاعل‎ ‏كغ) الجاف.‎ > ‏درجة مئوية مدة 4 ساعات مع التحريك رشح العامل المساعد‎ ٠ ‏ثم اختزل عند درجة‎ ‏والناتج ركز تحت الضغط ثم أضيف مزيد من الماء إلى الناتج تبعه التركيز لاستبدال المذيب‎ . ‏ثم التبريد مع التحريك مدة ساعة حتى ينضج‎ ‏والناتج‎ la ‏وزن‎ as YY ‏ثم رشح محلول التبلور ليعطي بلورات مركب العنوان (المقدار‎ ٠ ‏يخ ومحتويات الدايمر في البلورات الرطبة كانت أقل من 7001 بالوزن‎ ٠. ‏خطوة التنقية‎ (TV) ‏كغ) وحركت مدة ساعة تحت الريفلكس‎ ١773( ‏تم مزج البلورات والفحم المنشط والميثائول‎ (VF 3 L) ‏ورشحت تم ركز الناتج وسخن في الريفلكس مدة ساعة وبرد . وأضيف الماء‎ ١ ‏تحت التبريد ثم جمع الراسب بالترشيح تبعه التجفيف ليعطى مركب العنوان (المقدار‎ . ) 797,١ ‏د كغ والناتج‎
YA
‏عامل نقل حجم الكتلة الكلي للغاز - السائل‎ (Y) ٠. ‏تم هنا تحديد هذا العامل بطريقة كبريتات الصوديوم‎ ‏طريقة كبريتيت الصوديوم‎ )١ lsd (a) ‏يتحول كبريتيت الصوديوم إلى كبريتات الصوديوم بالتفاعل مع الأكسجين من الهواء ومعدل التفاعل‎ © ‏سريع بالمقارنة مع معدل الامتصاص للأكسجين في خطوة تحديد المعدل . لذا يمكن الحصول على‎ ‏معدل امتصاص الأكسجين (الصوديوم) بقياس تغير تركيز كبريتيت الصوديوم . وبذلك يمكن تعريف‎ : ‏العامل (عامل نقل كتلة الحجم في السائل - الغاز) . بالمعادلة التالية‎
Na =K,a(C1-C) ‏الأنه في هذا النظام من القياس يكون تركيز الأكسجين المذاب يمكن اعتبار على أنه صفر وبذا تعطي‎ ٠ : ‏المعادلة التالية‎
Kla = Na/c ‏ومن ناحية أخرى فإن ذائبية الأكسجين في المحلول المائي يمكن التعبير عنها بقانون هنري‎
C=P/H
Kla ‏ومن هذه يمكن حساب‎ 5
والرموز في المعادلة أعلاه لديها المعاني التالية : 8): عامل ‎J‏ كتلة الحجم للغاز - السائل ‎١(‏ / ساعة) ‎:Na‏ معدل امتصاص الأكسجين (مول / ‎L‏ - ساعة) © : تركيز الأكسجين في السائل (مول / لتر) "©: ذائبية الأكسجين في حالة التشبع (مول / لتر) ‎٠‏ ‎<P‏ الضغط الجزئي للأكسجين في الحالة الغازية ‎(Pa)‏ ‏1]: ثابت هنري (5) طريقة القياس (1) - الماء النقي (75؛ مل نفس حجم السائل بمعدل تغذية 77,74 غرام ‎(BIF‏ يشحن في ‎Ve‏ واحد لتر من جهاز التسخين (مفاعل زجاجي نوع ‎(Ten V-1000‏ )11( كبريتيت الصوديوم )4,0 غرام) أضيفت ومزجت مدة دقيقتين لتذوب . ‎(i)‏ أضيف محلول من كبريتات النحاس )0+ (مول / لتر) ‎£V0)‏ مل) إلى محلول ماني من كبريتيت الصوديوم ومزيج التاعل حرك ببطء مدة دقيقة (بدء التفاعل) . ‎(iv)‏ تؤخذ مباشرة عينة قدرها ‎٠١‏ مل من المحلول وتعاير طبقاً لما يلي (©) ‎٠‏ ‎Vo‏ حجم المعايرة = ‎-Timl‏
Y. ‏يحرك محلول التفاعل بمعدل دوران لفترة زمنية وفي هذا الوقت يضخ تيار من‎ (v) ‏الهواء في الجزء العلوي من الوعاء لمنع النقصان في الضغط الجزئي للأكسجين في‎ . ‏مل)‎ ٠٠١ / A) ‏مرحلة الغاز في جهاز التسخين‎ ‏وتعاير طبقاً للطريقة التالية‎ (V) ‏مل بدقة من المحلول في‎ ٠١ ‏تؤخذ عينة بمقدار‎ (vi) ٠ )0( ° . mliT, = ‏حجم المعايرة‎ ‏طبقاً للمعادلة التالية هنا‎ Nyy ‏من نتائج المعايرة يحسب معدل امتصاص الأكسجين‎ (vid) . ‏من محلول اليود‎ 17 / ٠١ ‏عامل من‎ F is ‏جيل‎ )0.1 * 2/4*10( )1:-17( . ‏طريقة المعايرة (طريقة معايرة كبريتيت الصوديوم)‎ (c) ٠١ ‏مل) ومحلول منظم من أسيتات‎ ٠٠١( ‏مل) يحتوي على ماء نقي‎ Yoo) ‏تم تجهيز كأس‎ (0) (de 40( ‏من محلول اليود‎ 11/٠١ ‏مل) و‎ ٠١( ‏الصوديوم وحامض الأستيك‎ . ‏مل)‎ ٠١( ‏أضيفت عينة من المحلول‎ (TY) +0) ‏بعد 0 دقائق تم معايرة العينة مع محلول ثيوسولفات الصوديوم باستخدام محلول النشا‎ (TV) . ‏مل) كمادة كاشفة‎ ١ - Vo
‎)١‏ - اعتمد ‎fae‏ المعايرة على أنه بعد أكسدة الشق الأيوني للكبريتيت في المحلول مع اليود ؛ تم معايرة اليود المتبقي مع ثيوسولفات الصوديوم . وكل خطوة يمكن تمثيلها بما يلي: أكسدة الشق الأيوني الكبريتيت : ‎Na,SO; + [5 == 2Nal + Na,SO4‏ ° معايرة ‎gall‏ 2 : ‎I + 2Na,S0; == 2Nal + Na,SO,‏ معادلة ")| أذيب ‎vo‏ غرام من أسيتات الصوديوم في ‎90٠0‏ مل من حامض الأستيك )1:7 = ‎(CH3COONa : H,0‏ ‎(vr‏ تم خلط ‎١‏ غرام من النشا مع ‎٠١‏ مل ماء وحقن الناتج في ‎٠6‏ مل من الماء ‎AL‏ ثم تم غليانه حتى أصبح شبه شفاف وترك ليبرد . المثال ‎T‏ ‎(E)‏ - +2 2 / - رباعي هيدرو - ‎2H‏ - أندينو )° ¢ - ‎(b‏ فيوران ‎—~A—‏ يليدين) أسيتونيتريل
YY
0 i CN o ‏يروج‎ on 0 DEPCN d /
MeONa
T toluene, MeOH
HI ICN
‏غرام) لمدة ساعة إلى محلول من‎ MT) ‏أضيف محلول صوديوم ميثوكسيد 778 في الميثانول‎ - ‏فيوران‎ b - % 6 °] ‏رباعي هيدرو - 81 _ أندينو‎ - VY TY ‏تولوين ) دا غرام) و‎
Ao) ‏ون تحت التبريد بالجليد وتم التفاعل مدة ؛ ساعات ثم أضيف الماء إلى محلول التفاعل‎ =A ‏الضغط.‎ Coal ‏غرام) ثم دفقاع وفصلت الطبقات . غسلت الطبقة العضوية بالماء ورشحت لإزالة الغبار‎ 2 ‏الطبقة العضوية ركزت ثم أضيف الميثانول إلى الناتج . وركز لاستبدال المذيب . وبعد التحريك مدة‎ ‏ساعة مع التسخين بالريفلكس ثم برد وترك مدة ساعة . تم ترشيح محلول التبلور وجففت البلورات‎ . ) 785,4 ‏غرام والناتج‎ 8,١ ‏لتعطي مركب العنوان (المقدار‎ ١7 Jbl ‏يليدين) إيثيل أمين‎ =A= (b= ‏رباعى هيدرو = 211 - أندينو (5 » ؛‎ - 8 +7 +1 ١ )-Y=(E) ٠ . ‏هيدروكلورايد‎ ‎cn 1( Ha activated Co 0 / NaOH, toluene ‏يل‎ jo ‏حيس‎ ‎2) HC! aq.
ICN EAI-HCI
أضيف الكوبالت المنشط ومحلول من هيدروكسيد البوتاسيوم إلى مزيج من معلق ‎0١ - (E)‏ 01 ؛ ‎Ac V‏ - رباعي هيدرو - 211 - أندينو ‎(b= 4 co)‏ فيوران -8- يليدين ) أسيتو نيتريل في تولوين وميثانول وحرك مدة 1,0 ساعة عند درجة حرارة ‎FE‏ إلى 80 ‎Ashe‏ تحت جو من الهيدروجين ‎MPa)‏ 0.2( .رشح محلول التفاعل والناتج أضيف إليه تولوين ‎(da VV)‏ والميثانول ‎Vo Ladd (Js ro) 2‏ طب ات . أضيف ‎ON‏ من ‎(aan‏ الهيدروكلوريك إلى الطبقة العضوية وحرك ‎Ye 32a‏ دقيقة عند ‎Yo‏ إلى ‎Tv.‏ ‎Agha‏ . ثم فصلت الطبقات ثم أضيف الفحم المنشط إلى الطبقة المائية تبعها التحريك ثم أزيل الفحم المنشط بالترشيح ليعطي مركب العنوان ‎YET)‏ غرام الصافي ‎١7١‏ غرام الناتج 744,5 ) . المتال ؟ ‎A ¢ Yo 1 4 \ ) -V- (S) Ve.‏ -— رباعى هيدرو - ‎2H‏ - أندينو )° 9[ ¢ - ‎(b‏ فيوران سير يل) ‎Ja)‏ ‏ل أمين هيدروكلورايد . ‎NaOH, toluene‏ )1 ايض لك ‎-HC! 2( Hy.
RU-BINAP a‏ رديه / ‎J‏ ‎HCl aq. 10%‏ )3 ‎Hy, 80-0‏ )4 ‎EAl-HCI 5) n-BuoH Ho (S-AMIHCI‏ أضيف تولوين ‎L)‏ 32 5( ومحلول من هيدر وكسيد الصوديوم ) 34 لتر ( إلى محلول ماني ‎(E) a‏ - ‎AV oo) -"‏ - رباعي هيدرو - 211 - أندينو ‎(b= too)‏ فيوران ‎A=‏ بليدين) إيثيل ‎١5‏ أمين هيدروكلورايد (177 كلغ) . ‎clad‏ الطبقات .ثم أضيف الميثانول إلى الطبقة العضوية
‎Yeo)‏ كلغ) وأضيف 511218001 © ‎AE) 2(RuCl)‏ غم) تحت جو من النيتروجين تبعه التحريك
‏عند درجة ‎Av‏ مئوية مدة ‎١١‏ ساعة تحت الهيدروجين )9,£ ‎(MPa‏ وبرد المحلول ثم أضيف الماء ‎TT)‏ لتر) وحمض الهيدروكلوريك المركز 87,9 كغ . في درجة دون ‎Fo‏ تبعه التحريك مدة ‎١‏ ‎Adds‏ ثم فصلت الطبقات وفصلت الطبقة المائية مع تولوين )130 ليتر) وعدلت ‎PH‏ لتصبح ‎١‏
‏© بإضافة £0 من محلول هيدروكسيد الصوديوم إلى الطبقة المائية ‎٠‏ أضيف ‎Zo‏ من ‎pd-c‏ الرطب ‎WY)‏ 4 كع وحرك المزيج عند درجة ‎Te‏ مئوية مدة 7 ساعات تحت جو من الهيدروجين ) 4,¢ ‎(MPa‏ رشح المزيج ‎PH alae‏ إلى 1 مع محلول ماني من هيدروكسيد الصوديوم أو حمض الهيدروكلوريك المخفف وتبع ذلك التركيز أعيد بلورة الناتج من مزيج من محلول ‎nn‏ بيوتيل والماء ليعطي مركب العنوان الناتج ‎AAY‏ غ ومركبات (]11) و ‎(IV)‏ لم يتم رصدها وبالإضافة لذلك تم
‎Ve‏ رصد محتويات ‎(III)‏ و ‎(IV)‏ (الدايمرز) من مركب العنوان بواسطة ‎HPLC‏ تحت الشروط التالية. الراصد: جهاز الامتصاص بالأشعة فوق البنفسجية (طول موجة القياس: ‎77١‏ نم) . العمود: ديفيكسيل ‎(4.6mm , X75mm, UG-3)‏ . العمود: الحرارة المعطاة حوالي ‎4a Yo‏ .
‎. ‏مول/لتر من ثنائي الهيدروجين فوسفات الصوديوم‎ ١٠ ‏المرحلة المتحركة: مزيج من‎ ١5 . )15:750( PH ٠0 ‏ميثانول/‎
Yo ‏المثال ؟‎ -4- ‏-0]فيوران‎ 4 eo] ‏تتراهيدرو-211-اندينو‎ -8+ 7 Ta) ‏(5)-لا-ل”-‎ )( . ‏يل) ايثيل) بروبيون أميد‎ 0 0 i
J § Nec “Ag , NaOH, THF A, 1: " H & 0 2( Recrystallization ‏لبلب‎ ‎(EtOH-H,0) ‎(S)-AMI-HCI 3) Puiverization ‏إلى مزيج من محلول‎ ) 770( (AY) ‏أضيف محلول من هيدروكسيد الصوديوم‎ > ‏-0]فيوران سجر‎ 2 o] ‏ان /- تتراهيدر و -211-اندينو‎ 2 ) =Y)=N=(S) (A 7545( slay (AAC) THF ‏كغ) في‎ VE) ‏يل) ايثيل أمين هيدروكلورايد‎ ‏كغ) وحرك بدرجة حرارة الغرفة مدة ساعة ثم أضيف‎ TYLA) ‏بروبيوتيل كلوريد‎ ‏كغ ؛ الناتج‎ VA) ‏الماء إلى محلول التفاعل (097 لتر) وجففت لتعطي مركب العنوان‎ ِ ( 74av,¢ Ve ‏خطوة التنقية‎ (11) (ES 78( ‏البلورات التي تم الحصول عليها من )1( أذيبت في محلول من الايثانول‎ ‏دقائق تبعه الترشيح‎ ٠١ ‏ثم أضيف الفحم المنشط وحرك مدة‎ )٠١:٠( ‏والماء النقي‎ ‏لتر) تحت التدفئة ثم برد وجمعت البلورات بواسطة‎ OAA) ‏وأضيف الماء إلى الراشح‎ ) 738,7 ‏كغ الناتج‎ VE) ‏د الترشيح ثم جففت لتعطي مركب العنوان على شكل بلورات‎
مركب ‎(I)‏ 70,07 ومركب ‎WS pes 70.03 (ID)‏ ]11 و (17) أقل من 70.07 ومجموع المواد المماثلة 705068 . ‎(ji)‏ حالة التحليل تم تحديد محتويات المركبات من ‎(I)‏ إلى ‎(IV)‏ في بلورات مركب العنوان بواسطة ‎HPLC‏ بالطريقة ‎oe‏ التالية : الراصد: جهاز الامتصاص بالأشعة فوق البنفسجية طول موجة القياس: ‎YAA‏ نم . العمود: 302 ‎4.6mm X 150mm , YMC-Pack CDS-AM AX‏ (صناعة ‎(YMC‏ . حرارة العمود: حوالي ‎Yo‏ درجة مئنوية . المرحلة المتحركة ‎A ٠‏ : مزيج_ من محلول )00+ ‎(Jilfdse‏ من الفوسفات للمحلول المنظم (4:1) اسيتونيتريل / ‎١7‏ 11ط . 8: مزيج من محلول )00+ ‎(Ads‏ من الفوسفات للمحلول المنظم (7:7) اسيتونيتريل / ‎١‏ 11 .
vv ‏جدول التدريج‎ time (min.)} |mobile phases A |mobile phase 3 0 | 30% | 10% 60 | 40% | 60% ‏:»مس الس‎ 170.1 | 90% | 10% 3 (I) ‏وكما هو مبين بهذا الشكل تم رصد المركبات‎ ١ ‏مبينة في الشكل التوضيحي‎ HPLC ‏نتائج‎ ‎. ‏على كل جانب من الارتفاع للمركب‎ (IT) ‏حر يل) ايثيل) بروبيون‎ ol sib PA o] ‏تتراهيدرو-211-اندينو‎ “AY ‏ب ) حي‎ ) -N.S . ‏أميد‎ 5 . 70.07 ‏كانت تحت حد الرصد أو أقل‎ (IV) ‏وكل من المركبين (111) و‎ ‏التطبيقات الصناعية‎ ‏لمحلول التفاعل في خطوة الاختزال بالعامل‎ PH ‏لعملية الاختراع الحالي بواسطة السيطرة على‎ Wh ‏المساعد وعلاج المحلول لاحقا ؛ يمكن إنتاج مشتقات الأمين نشطة ضوئيا على درجة عالية من النقاء‎ ‏صيدلانية خام‎ sol ‏وهى مفيدة كدوا ع ويمكن إنتاجها بنسبة عالية وبذا يمكن التزود بنو عية عالية من‎ Ye

Claims (1)

  1. YA ‏عناصر الحماية‎ b- $< o] ‏ا /(- رباعي هيدرو -211-اندينو‎ oT ) -Y- (S) ‏عملية لإنتاج‎ -١ ١
    7 فيوران -*- يل) ايثيل أمين أو ‎dale‏ تتألف من الخطوات :
    1 )1( خطوة للاختزال غير المتمائل للمركب ‎I EA‏ 7 +8- رباعي
    ا هيدرو -211-اندينو ‎[bt «of‏ فيوران -*8- يل) ايثيل أمين أو ملحه مع
    © عامل مساعد والخطوة
    1 )11( اختزال التفاعل للناتج في الخطوة ) \ ( بدرجة حرارة ‎٠١.‏ درجة و .. ‏مع العامل المساعد‎ 1-7 PH (if) ‏وفيه تكون درجة حرارة التفاعل في الخطوة‎ ١ ‏؟- العملية طبقا لعنصر الحماية‎ ١
    ‎Y‏ و .لا درجة . ى ‎: V=0 ‏تكون‎ (ii) ‏في الخطوة‎ PH ‏وفيها‎ ١ ‏العملية طبقا لعنصر الحماية‎ =F ١
    ‎Ru- ‏هو‎ (i) ‏وفيها العامل المساعد في الخطوة‎ ١ ‏؛- العملية طبقا لعنصر الحماية‎ ١
    ‎: | . BINAP Y
    ‎pd-c ‏هو‎ (ii) ‏وفيها العامل المساعد في الخطوة‎ ١ ‏العملية طبقا لعنصر الحماية‎ —0 ١
    ‎J
    ‎2
    ‎١‏ 1- عملية لإنتاج بلورات من ‎-N-S‏ نب ) 1 ا 8- رباعي هيدرو ‎-2H-‏ ‏7 اندينو ]0 2 0-4 فيوران -*8- يل) ايثيل أمين بروبيون تتألف من الخطوة ‎(a)‏ إضافة ‎T‏ البروبيون إلى الشق الأيوني من 5- ؟- (1ء 6 7 ‎mA‏ رباعي هيدرو -211- ‎H‏ اندينو ‎$x c]‏ -ط] فيوران مر يل) ‎J‏ أمين أو ملحه الذي ثم الحصول عليه طبقا ‎o‏ لما هو مذكور في ) ‎١‏ ( 1 والخطوة ‎(b)‏ البلورة بإضافة مذيب مائي إلى محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه في ‎١‏ الخطوة ‎(a)‏ ‎-Y \‏ بلورات من ‎-Y -N - (S)‏ ) حي ان ‎=A‏ رباعي هيدرو -211-اندينو ]2 ‎Y‏ 0-4] فيوران -*8- يل) ايتيل أمين وفيها محتويات المركبات الممثلة بالصيغ ,]111 ‎IV,‏ ‎TT‏ ,]1 تكون 70,15 بالوزن أو أقل والمحتوى الكلي لهذه المركبات يكون 7057 بالوزن ؛ أو أقل . ‎J‏ ‏ب" ‎N H BS A‏ 0 تلم ‎N‏ ‏0 ب لم اا > ‎y, oN‏ > ّ] لب“ ‎(mn) A 2‏ 7 0 : م1 : : 0 \ ب 0 ل ‎[a]‏ ‎CI‏ ‏0 ‏لما , ‎NAL‏ ‏1 8 ‎(IV)‏
    $e ¢ 0] ‏رباعى هيدرو -211-اتنديتو‎ =A VY 2 ( =Y =N - )5( ‏بلورات من‎ -“ ١ ‏فيوران -*- يل) بروبيون أميد . وفيه كل محتويات المركبات من )1( إلى‎ mt " eo ‏إلى‎ ١07 ‏تكون 70,15 بالوزن أووأقل ومحتويات الصيغة ]1 تكون بين‎ (IV) " ‏تكون 70:7 بالوزن أو أقل.‎ (IV) ‏؛ - بالوزن والمحتوى الكلي للمركبات من (]) إلى‎ x 0 0 le} N WH ‏يض ب‎ ! WH ٍِ “A oH my (h (1) (ul) A N ‏با لي‎ 0 TN ١ A 8 N 3 A 3 (Iv) ‏البلورات طبقا لعناصر الحماية يكنا وفيها محتويات المركبات الممظلة بالصيغة‎ -9 3 ‏بالوزن أو أقل.‎ 700٠١ ‏تكون‎ )١( Y ‏رباعي هيدرو -211-اندينو‎ “AVY 1 ) -Y -N - (S) ‏م مكونات تتألف من‎ ١ (1) ‏يل) بروبيون أميد والمركبات الممثلة بالصيغ من‎ =A ‏فيوران‎ [bt cel Y =A ‏اك‎ 02 ) -Y -N - (S) ‏جزء بالوزن من‎ Yoo ‏النسبة إلى‎ Ly (IV)! v ‏فيوران مير يل) بروبيون أميد وكل محتوى‎ b- ‏:م‎ o] ‏رباعي هيدرو -211-اندينو‎ N
    ١ ‏تتكون من صفر إلى 019 جزء‎ (IV) ‏من المركبات الممثلة بالصيغ من (1) إلى‎ 0 ٠ ‏جزء بالوزن‎ ١.7 ‏بالوزن والمحتوى الكلي لهذه المركبات يكون من صفر إلى‎ ١ 0 0 0 ‏مي جع‎ MEST (1) (1) ‏ا‎ (11) . o ‏و"‎ ‎“A " ‏ا‎ ‎0 ‎1 N 0 == NA ٍ 0 8 (Iv) ‏يأر رباعي هيدرو -]2[1-اندينو‎ ¢Y ‏حت‎ ¢ ) -Y -N - (S) ‏مكونات تشكل‎ -١11١ ١ ‏إلى‎ (I) ‏يل بروبيون أميد والمركبات الممثلة بالصيغ من‎ ~A= ‏فيوران‎ [b- Eo c] 7 ‏ا‎
    ‎(IV) Y‏ وفيها نسبة إلى ‎Yoo‏ جزء بالوزن من ‎-Y -N - (Sj‏ ) حك ا - رباعي
    ‏4 هيدرو -211-اندينو )0 ‎oot‏ فيوران -4- يل) بروبيون أميد وكل محتوى من
    ‏م المركبات الممثلة بالصيغ من (1) إلى ‎(IV)‏ تكون من صفر إلى 019 جزء بالوزن
    ‏6 ومحتويات المركب ‎(IT)‏ تكون من ‎١.07‏ إلى ‎١15‏ جزء بالوزن والمحتوى الكلي
    ‏للمركبات من (1) إلى ‎(TV)‏ يكون من صفر إلى ‎١7‏ جزء بالوزن ‎٠‏
    ‎oe 5‏ = ‎N —‏ ‎H oH 0 a oH 0 A WH TY‏ ‎(mm)‏ 110 : )01 ‎A 6 :‏ ‎A‏ ‎Kl 0‏ 3 0 > 1 ‎A —‏ ‎N 3‏ ‎i Bi‏ ‎(Iv)‏ ‎-\Y \‏ المكونات طبقا لعناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ وفيها محتويات المركب )0 تكون من " صفر إلى ‎١0٠١‏ جزء بالوزن نسبة إلى ‎٠٠١‏ جزء بالوزن من ‎CN) TY SN (S)‏ > لاء 8- رباعي هيدرو -211-اندينو ‎[bt co]‏ فيوران ‎mA‏ يل) بروبيون أميد . ‎A :‏ ‎N a 0‏ ¢ 0 ‎-١٠“9 ١‏ البلورات طبقا لعنصر الحماية 7 أو المكونات طبقا لعنصر الحماية ‎٠١‏ المحضرة ‎Y‏ على نطاق تجاري .
    اللا ايت ساس ات لمح لايع ندا لظو تيدم لافج حل مستستمضية ‎RISE WEIR RYE‏ لجرك ا لحك ‎FA ANE‏ 31 \ ¢\- البلورات لإنتاج ‎ad ART 2١7‏ رباعي هيدرو -8[]1- اندينو ‎o]‏ )13 حط] -7 6 27 ‏ون تتألف من خطوة لاختزال ؛ ؛ #- ثنائي برومو - ؛‎ A= gloss Y رباعي هيدرو -8[1- أندينو ‎[b— $ o]‏ فيوران ‎-A—‏ ون مع عامل مساعد تحت ؛ الشرط . © ضغط الهميدروجين 8 > 7 من ‎X‏ عامل نقل كتلة الحجم الكلي
    (v.67 + ةعاس/١(‎ 1 ‏لصناعة عامل للوقاية من أو علاج‎ ١ ‏استخدام البلورات طبقا لعنصر الحماية‎ =o) i : ‏اختلال النوم . ض‎ X ّ ‏وهو عامل للوقاية من أو علاج اختلال النوم‎ ٠١ ‏المكونات لبقا لعنصر الحماية‎ -١١ ١ 1 ‎-١7 ١‏ طريقة للوقاية من أو علاج اختلال النوم تتألف من وصفه بلورات طبقا لعخصر ‏" الحماية ‎A‏ أو المكونات طبقا لعنصر الحماية ‎J . ٠١‏ 7 3 ; ; ل 3 ‎A‏
SA05260347A 2004-09-13 2005-11-08 عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا SA05260347A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004265307 2004-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260347A true SA05260347A (ar) 2005-12-03

Family

ID=36059992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260347A SA05260347A (ar) 2004-09-13 2005-11-08 عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا

Country Status (31)

Country Link
US (4) US8097737B2 (ar)
EP (2) EP1792899B1 (ar)
JP (2) JP5127228B2 (ar)
KR (1) KR101298335B1 (ar)
CN (2) CN102516211A (ar)
AR (1) AR050737A1 (ar)
AU (1) AU2005283521B2 (ar)
BR (1) BRPI0515170A (ar)
CA (2) CA2579121C (ar)
CR (2) CR8975A (ar)
EC (1) ECSP077317A (ar)
ES (1) ES2485890T3 (ar)
GE (1) GEP20094725B (ar)
GT (2) GT200500257AA (ar)
HN (1) HN2005000548A (ar)
IL (2) IL181462A (ar)
MA (1) MA28855B1 (ar)
MX (1) MX2007002822A (ar)
MY (2) MY147822A (ar)
NO (1) NO20071866L (ar)
NZ (1) NZ553562A (ar)
PA (1) PA8645701A1 (ar)
PE (3) PE20130154A1 (ar)
RU (1) RU2385318C2 (ar)
SA (1) SA05260347A (ar)
SG (1) SG151330A1 (ar)
TW (1) TWI400220B (ar)
UA (1) UA95598C2 (ar)
UY (1) UY29118A1 (ar)
WO (1) WO2006030739A1 (ar)
ZA (1) ZA200701724B (ar)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5450056B2 (ja) * 2007-03-19 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 アリルアミン不斉水素化法
WO2008150953A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process of making ramelteon and related substances
EP2098519A1 (en) 2007-05-31 2009-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
US20090105490A1 (en) * 2007-07-12 2009-04-23 Nurit Perlman Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof
CN101531647B (zh) * 2008-03-13 2012-10-31 常州亚邦制药有限公司 (±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
US20110184058A1 (en) * 2008-07-14 2011-07-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of 6,7-dihydro-1h-indeno[5, 4-b] furan-8(2h)-one as intermediate in the preparation of remelteon
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
EP2396309A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of (s)-n-ý2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-ý5,4-b¨furan-8-yl)ethyl¨propionamide
CN101824012B (zh) * 2009-03-02 2011-12-07 四川大学 2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈及其制备方法和用途
WO2010103553A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of ramelteon
EP2243775A1 (en) 2009-04-07 2010-10-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-YL)ethanone as intermediate in the preparation of ramelteon
WO2011027323A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of ramelteon
WO2011027319A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an intermediate for ramelteon
CN101665477B (zh) * 2009-09-21 2012-05-09 四川大学 (e)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途
CN101648931B (zh) * 2009-09-21 2012-05-09 四川大学 一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法
CN102648192B (zh) 2009-09-29 2015-08-26 广州南沙龙沙有限公司 1,2,6,7-四氢-8h-茚并[5,4-b] 呋喃-8-酮的制备方法
WO2012035303A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Cipla Limited Et Al A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon
CN103664849B (zh) * 2012-08-31 2017-03-29 上海阳帆医药科技有限公司 制备2‑(1,6,7,8‑四氢‑2H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑亚基乙胺的方法
CN102924410A (zh) * 2012-10-29 2013-02-13 华润赛科药业有限责任公司 一种雷美替胺的制备方法及其中间体
CN103396387A (zh) * 2013-08-07 2013-11-20 安徽联创药物化学有限公司 雷美替胺中间体的制备方法
CN105277628B (zh) * 2014-07-07 2017-05-31 南京长澳医药科技有限公司 通过高效液相色谱法分离测定雷美替胺及其杂质的方法
CN104402848B (zh) * 2014-09-22 2017-02-08 珠海联邦制药股份有限公司 雷美替胺中的杂质化合物的制备方法及制备的标准品
CN105622557B (zh) * 2014-11-05 2018-12-04 上海医药工业研究院 雷美替胺中间体及其制备方法
KR102359229B1 (ko) 2020-04-16 2022-02-07 제이투에이치바이오텍 (주) 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물
CN115477628A (zh) * 2022-10-17 2022-12-16 江苏海悦康医药科技有限公司 一种雷美替胺二聚体的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
NZ302391A (en) 1995-03-02 1999-04-29 Sankyo Co Optically active thiazolidinone derivatives having vessel dilating and an anti-angina pectoris action and use thereof as pharmaceuticals
US6034239A (en) * 1996-03-08 2000-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
JP2884153B2 (ja) 1996-03-08 1999-04-19 武田薬品工業株式会社 三環性化合物、その製造法および剤
EP1199304A1 (en) * 1997-03-05 2002-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bicyclic compounds and pharmaceutical composition containing tricyclic compound for treating or preventing sleep disorders
JP4242940B2 (ja) 1997-02-13 2009-03-25 高砂香料工業株式会社 光学活性アミン誘導体の製造法
JP4081161B2 (ja) * 1997-09-05 2008-04-23 武田薬品工業株式会社 光学活性化合物の製造法
JP3509637B2 (ja) * 1998-06-09 2004-03-22 武田薬品工業株式会社 睡眠障害予防治療剤
AU4060599A (en) * 1998-06-09 1999-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders
WO2002040054A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation pharmaceutique contenant de la copolyvidone
JP3633895B2 (ja) * 2000-11-17 2005-03-30 武田薬品工業株式会社 コポリビドン含有製剤

Also Published As

Publication number Publication date
MY147822A (en) 2013-01-31
AR050737A1 (es) 2006-11-15
EP1792899B1 (en) 2014-07-09
NZ553562A (en) 2010-08-27
IL181462A0 (en) 2007-07-04
PA8645701A1 (es) 2006-09-22
ZA200701724B (en) 2008-08-27
GEP20094725B (en) 2009-07-10
US20140066499A1 (en) 2014-03-06
RU2007113811A (ru) 2008-10-20
WO2006030739A1 (ja) 2006-03-23
US20120088826A1 (en) 2012-04-12
BRPI0515170A (pt) 2008-07-08
JP2012116848A (ja) 2012-06-21
EP1792899A1 (en) 2007-06-06
PE20081390A1 (es) 2008-10-24
RU2385318C2 (ru) 2010-03-27
CA2579121A1 (en) 2006-03-23
ECSP077317A (es) 2007-04-26
CN101056867A (zh) 2007-10-17
CN101056867B (zh) 2011-12-07
US20090036521A1 (en) 2009-02-05
MA28855B1 (fr) 2007-09-03
KR101298335B1 (ko) 2013-08-20
JPWO2006030739A1 (ja) 2008-05-15
SG151330A1 (en) 2009-04-30
GT200500257A (es) 2006-04-17
HN2005000548A (es) 2007-04-20
GT200500257AA (es) 2008-07-28
CR8975A (es) 2007-08-28
JP5615304B2 (ja) 2014-10-29
NO20071866L (no) 2007-05-29
MX2007002822A (es) 2007-04-23
MY158073A (en) 2016-08-30
IL181462A (en) 2011-12-29
ES2485890T3 (es) 2014-08-14
UY29118A1 (es) 2006-06-30
US8609871B2 (en) 2013-12-17
US8097737B2 (en) 2012-01-17
AU2005283521B2 (en) 2011-10-13
CA2579121C (en) 2013-07-30
EP2537842A1 (en) 2012-12-26
AU2005283521A1 (en) 2006-03-23
CA2764314A1 (en) 2006-03-23
KR20070054200A (ko) 2007-05-28
TWI400220B (zh) 2013-07-01
JP5127228B2 (ja) 2013-01-23
IL207510A (en) 2013-02-28
UA95598C2 (ru) 2011-08-25
PE20130154A1 (es) 2013-02-27
CR20110698A (es) 2012-03-08
TW200613239A (en) 2006-05-01
PE20060662A1 (es) 2006-08-22
CA2764314C (en) 2014-06-17
EP1792899A4 (en) 2009-12-16
CN102516211A (zh) 2012-06-27
US20130079397A1 (en) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260347A (ar) عملية لإنتاج مشتقات أمين نشطة ضوئيا
EP3572401B1 (en) Ask1 inhibitor and preparation method and use thereof
EP3828170A1 (en) Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene
JP2018162278A (ja) 抗ウイルス化合物の固体形態
CN105153122A (zh) [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
EP3466958B1 (en) New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof
CN118076586A (zh) Kif18a抑制剂
ES2837084T3 (es) Sales de calcio se sacubitril
CN116348468A (zh) Cftr调节剂化合物、组合物及其用途
CN108218844A (zh) 一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用
JP7464613B2 (ja) ジアリールチオヒダントイン化合物結晶
CN109438370B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物无水晶型
EP2851363B1 (en) Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof
AU2022239519A1 (en) Polymorphic forms of compound and preparation method therefor and application thereof
CN111285855A (zh) 一种制备化合物Lifitegrast的方法
CN112028950B (zh) 一种三苄糖苷的制备方法
CN117903050B (zh) 阿立哌唑共晶及其药物组合物和应用
CN112028947B (zh) 一种三苄糖苷的合成方法
CN116003387B (zh) 一种氘代吲唑丙酰胺类化合物、药物组合物和用途
KR102281890B1 (ko) 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제
CN113943251A (zh) 双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途
CN101602750A (zh) (取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物
JPH08198876A (ja) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・１メタンスルホン酸塩・１水和物
CN116462663A (zh) 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物、药物组合物和用途
CN118108704A (zh) Kif18a抑制剂