KR20070054200A

KR20070054200A - 광학 활성 아민 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070054200A
Application number: KR1020077005754A
Authority: KR
Inventors: 신이치 우라야마; 에이고 무토우; 아츠시 이나가키; 다카시 오카다; 시게하루 스기사키
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2007-05-28
Also published as: PA8645701A1; US8097737B2; GT200500257A; EP2537842A1; UY29118A1; IL207510A; JP5615304B2; EP1792899A1; US20130079397A1; MY147822A; CA2579121A1; GEP20094725B; EP1792899A4; CR20110698A; US8609871B2; HN2005000548A; NZ553562A; TW200613239A; US20090036521A1; PE20081390A1

Abstract

부산물 형성이 억제된, 고순도의 광학 활성 아민 유도체의 고수율의 공업적 제조 방법에 있어서, (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민을 비대칭 환원시키고, 수득된 생성물을 40 내지 100 ℃ 의 반응 온도 및 pH 3 내지 9 에서 촉매적으로 환원시키고, 수득된 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민을 프로피오닐화한 후, 반응 혼합물을 결정화화는 것을 포함하는 방법.

Description

광학 활성 아민 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE AMINE DERIVATIVES}

본 발명은, 부산물 형성이 억제된, 고순도의 광학 활성 아민 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

JP-A 11-140073 및 JP-A 2002-212063 은, 출발 원료로서의 (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 히드로클로라이드를 비대칭 환원시켜 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 두 방법 모두 부산물의 형성을 억제하면서 고순도의 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드의 결정을 고수율로 제조하는 공업적 제조 방법으로서는 충분하지 않다. 특히 하기 화학식 (III') 및 (IV') 로 나타내는 부산물의 제어가 문제이다.

한편, Pd-촉매 존재 하에서의 벤조푸란 화합물의 이량화가 문헌 [Liebigs. Ann. Chem., 10,945 (1989) 및 J. Chem. Soc. (A), 1324 (1968)] 에 기재되어 있다. 그러나, 이들 사례는 두 방향족 고리의 결합에 의한 이량화이며, 이들 이량체의 구조는 상기 화학식 (IV') 로 나타내는 화합물과 같은, 방향족 고리 및 벤질 위치 사이의 반응에 의해 형성되는 이량체의 구조와 상이하다. 또한, 문헌 [J. Chem. Soc. D, 736 (1970)] 은 Pd-촉매의 존재 하에서 벤조푸란 화합물의 벤질 위치에서 산화가 일어나는 것을 기재하고 있지만, 이량체의 형성에 대하여는 기재하고 있지 않다.

본 발명의 목적은, 부산물의 형성이 제어되는, 고순도 및 고수율의 광학 활성 아민 유도체의 공업적 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 문제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과 본 발명자들은 광학 활성 아민 유도체의 제조 단계에서 Pd-C 를 이용한 촉매적 환원시의 반응 용액 및 이의 후-처리에 있어서의 용액의 pH 및 온도를 제어함으로써 상기 화학식 (III') 및 (IV') 로 나타내는 부산물의 형성을 제어할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다:

(1) 하기의 단계를 포함하는, (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 또는 이의 염의 제조 방법:

단계 (i): (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 또는 이의 염을, 촉매를 이용하여 비대칭 환원시키는 단계, 및

단계 (ii): 단계 (i) 에서 수득된 반응 생성물을 40 ℃ 내지 100 ℃ 의 반응 온도 및 pH 3 내지 9 에서 촉매를 이용하여 촉매적으로 환원시키는 단계,

(2) 상기 (1) 에 있어서, 단계 (ii) 에서의 반응 온도가 50 ℃ 내지 70 ℃ 인 방법,

(3) 상기 (1) 에 있어서, 단계 (ii) 에서의 pH 가 5 내지 7 인 방법,

(4) 상기 (1) 에 있어서, 단계 (i) 에서의 촉매가 Ru-BINAP 촉매인 방법,

(5) 상기 (1) 에 있어서, 단계 (ii) 에서의 촉매가 Pd-C 촉매인 방법,

(6) 하기 단계를 포함하는, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정의 제조 방법:

단계 (a): 상기 (1) 에 따른 방법에서 수득된 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 또는 이의 염의 아미노기를 프로피오닐화하는 단계, 및

단계 (b): 단계 (a) 에서 수득된 반응 용액에 수성 용매를 첨가하여, 결정화화는 단계,

(7) 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0.15 중량 % 이하이고, 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0.2 중량 % 이하인 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정:

,

(8) 하기 화학식 (I), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0.15 중량 % 이하이고, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물의 함량이 0.02 내지 0.15 중량 % 이며, 또한 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0.2 중량 % 이하인 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정:

,

(9) 상기 (7) 또는 (8) 에 있어서, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 함량이 0.10 중량 % 이하인 결정,

(10) (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 및 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물을 함유하는 조성물에 있어서, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 100 중량부에 대하여, 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0 내지 0.15 중량부이고, 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0 내지 0.2 중량부인 조성물:

,

(11) (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 및 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물을 함유하는 조성물에 있어서, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 100 중량부에 대하여, 하기 화학식 (I), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0 내지 0.15 중량부이고, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물의 함량이 0.02 내지 0.15 중량부이고, 또한 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0 내지 0.2 중량부인 조성물:

,

(12) 상기 (10) 또는 (11) 에 있어서, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 함량이, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 100 중량부에 대하여, 0 내지 0.10 중량부인 조성물:

,

(13) 상업적 규모로 제조되는 상기 (7) 에 따른 결정 또는 상기 (10) 에 따른 조성물,

(14) 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온을 하기의 조건 하에서 Pd-C 촉매를 이용하여 환원시키는 단계를 포함하는 1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온의 제조 방법:

조건: 수소압 (MPa) ＞ -0.02 × 기-액간 총괄 물질 이동 부피 계수 (1/시간) ＋ 0.43,

(15) 수면 장애의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 상기 (7) 에 따른 결정의 용도,

(16) 수면 장애의 예방제 또는 치료제인 상기 (10) 에 따른 조성물,

(17) 상기 (8) 에 따른 결정 또는 상기 (10) 에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 수면 장애의 예방법 또는 치료법.

도면의 간단한 설명

도 1 은 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정 중의 화합물 (I) 내지 (IV) 의 분석 결과를 나타내는 HPLC 차트이다.

발명을 수행하기 위한 최선의 양태

본 발명에서의 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민의 염의 예에는 염산, 황산, 질산과 같은 무기산과의 염, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산과 같은 유기산과의 염 등이 포함된다.

또한, 본 발명의 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 또는 이의 염의 제조에 사용되는 원료 화합물인 (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민은, JP-A 2002-212063 에 기재된 방법, 즉, 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온을 Pd-C 와 같은 촉매적 환원 촉매로 촉매적으로 환원시킨 후, 수득된 1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온을 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 반응시킨 다음, 코발트 촉매에 의해 수소화하는 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.

촉매적 환원 단계시, 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온의 촉매적 환원은, 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온, 유기 용매 및, 원하는 경우, 염기를 혼합한 후, 바람직하게는 시스템 내를 질소로 치환한 후, 여기에 촉매적 환원 촉매를 첨가한 다음, 수소로 가압하고, 교반하여 수행할 수 있다.

여기서, 부산물 (구체적으로는 이량체) 의 형성 제어 면에서, 수소압 및 하기의 부등식을 만족시키는 기-액간 총괄 물질 이동 부피 계수 하에서 반응을 수행해야하는 것이 바람직하다:

조건: 수소압 (MPa) ＞ -0.02 × 기-액간 총괄 물질 이동 부피 계수 (1/시간) ＋ 0.43.

여기서, 기-액간 총괄 물질 이동 부피 계수는 하기 실시예 1 에 상세히 기술된 바와 같이, Na₂SO₃ 법으로 측정할 수 있다.

또한, 본 반응에서 수소압은 통상 0.1 내지 1 MPa, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 MPa 이다.

기-액계에 있어서, 기체가 단위 접촉 면적 당 용액 내에 용해하는 속도 N_A 는, 고-액계에서의 용해 속도, 액-액계에서의 추출 속도, 및 대류에 의한 열전달에서의 이동 현상의 경우와 마찬가지로 표현될 수 있어서, (질량 전달 계수) × (농도 차이) 의 형태로 주어진다.

N_A = K_L(C₁-C) (1)

여기서, K_L 은 액측 질량 전달 계수이고, C₁ 은 기포중의 기체 분압과 평형인 농도이고, C 는 일정 시각에서의 포화 농도이고, (C₁-C) 는 기체 흡수 구동력이다.

또한, A 를 기-액의 접촉 면적, V_L 을 액체 부피라고 할 때, 용액 내 기체 농도의 증가 속도 V_LdC/dt 는 기체의 용해 속도 동일하기 때문에, 하기의 등식이 제공될 수 있다.

N_AA= V_LdC/dt (2)

따라서, 식 (1) 및 (2) 로부터 하기의 등식 (3) 이 유도된다.

dC/dt = K_LA (C₁-C)/V_L (3)

또한, A/V_L 을 a (단위 면적 당 기-액 계면 면적) 로 나타낼 때, 하기의 등식 (4) 가 제공된다.

dC/dt = K_La (C₁-C) (4)

기-액 교반 조작에 있어서, a (기-액 계면 면적) 를 독립적으로 얻는 것이 어렵기 때문에, K_L ₍액측 질량 전달 계수) 와 a 의 곱인, 액측 물질 이동 부피 계수 K_La 가 기체 흡수성을 표현하는 지표로서 사용된다.

또한, 교반 속도를 증가시키는 경우, a (기-액 계면 면적) 가 커진다는 사실로부터, 일반적으로 K_La 가 교반 속도와 함께 커진다고 말할 수 있다.

본 반응에 사용되는 유기 용매의 예에는, 포름산, 아세트산, 메탄올, 에탄올, N-메틸 피롤리돈 등이 포함되고, 특히 바람직하게는 메탄올이다. 이들 용매는, 단독으로, 또는 이들 중 2 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은, 원료 화합물의 1 g 당 5 내지 10O mL, 바람직하게는 15 내지 25 mL 이다.

본 반응에 사용되는 염기의 예에는 무수 나트륨 아세테이트, Et₃N, 피리딘, NaHCO₃, Na₂CO₃ 등이 포함된다. 특히 무수 나트륨 아세테이트 또는 Et₃N 이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은 통상적으로 2 내지 3 배몰 (equivalent mole) 이다.

본 반응에 사용되는 촉매적 환원 촉매의 예에는 Pd-C, PtO₂, Rh-Al₂O₃, (RhCl[P(C₆H₅)₃]₃) 등이 포함된다. 사용되는 촉매적 환원 촉매의 양은 단계 (i) 에 사용되는 원료 화합물 1 몰에 대하여 1/10 배몰 내지 5/1,000 배몰, 바람직하게는1/100 배몰 내지 3/100 배몰이다.

본 반응의 반응 온도는 통상 10 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 반응 시간은 통상 1 내지 50 시간, 바람직하게는 2 내지 10 시간이다.

본 발명에서 사용되는 (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민은 유리 화합물 또는 이의 염의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염의 예에는 염산, 황산 및 질산과 같은 무기산과의 염, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산과 같은 유기산과의 염 등이 포함된다.

본 발명의 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 또는 이의 염의 제조 방법은, 원료 화합물인 (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 또는 이의 염을 비대칭 환원시키는 단계 (i), 및 단계 (i) 에서 수득된 반응 생성물 내의 부산물을 촉매적 환원에 의해 목표 화합물로 전환시키는 단계 (ii) 를 포함한다.

단계 (i) 에서의 비대칭 환원은 촉매를 이용하여 수행하는데, 이러한 비대칭 환원 촉매의 예에는 루테늄 광학 활성 포스핀 착물 (Ru-BINAP), 로듐-광학 활성 포스핀 착물 (Rh-BINAP), 이리듐-광학 활성 포스핀 착물 (Ir-BINAP) 등이 포함된다.

Ru-BINAP 촉매로서, 구체적으로는, Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂N(C₂H₅)₃, {RuCl(벤젠)[(R)-BINAP]}Cl, {RuCl(p-시멘)[(R)-BINAP]Cl, {RuBr(p-시멘)[(R)-BINAP]}Br, {RuI(p-시멘)[(R)-BINAP]}I₃, {RuI(p-시멘)[(R)-BINAP]}I 등이 예시된다. 이들 촉매는 공지된 방법, 예를 들어, JP-B 07-57758, JP-A 11-140073 에 기재된 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

비대칭 환원 촉매로서 {RuCl(벤젠)[(R)-BINAP]}Cl 이 바람직하게 사용된다.

(E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민의 염을 단계 (i) 의 비대칭 환원 반응에서의 원료 화합물로서 이용하는 경우, 이것을 알칼리 처리에 의해 유리 화합물로 전환시키고, 유기 용매에 용해시키고, 이 용액에 비대칭 환원 촉매를 첨가한 후, 가압하의 수소 분위기 하에서 비대칭 촉매 반응을 수행한다.

유기 용매의 예에는 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔, 벤젠 등), 알코올 (예, 메탄올, 에탄올 등), 지방족 에스테르 (에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등), 에테르 (예, 이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드 등) 등이 포함된다. 이들 용매를 단독으로, 또는 이들 중 2 종 이상의 혼합물로 이용할 수 있지만, 이들 중 톨루엔과 메탄올의 혼합 용매, 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 등이 바람직하다. 사용되는 용매의 양은 원료 화합물의 1 g 당 1 내지 1000 ml, 바람직하게는 2 내지 20 ml 이다.

본 반응에 사용되는 비대칭 환원 촉매의 첨가량은 원료 화합물의 1 몰에 대하여 1/2 배몰 내지 1/2,000 배몰, 바람직하게는 1/10 배몰 내지 1/1,000 배몰이며, 수소압은 0.5 내지 15 MPa, 바람직하게는 3 내지 1l MPa 이다.

또한, 반응 온도는 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 10 내지 80 ℃ 이고, 반응 시간은 0.5 내지 200 시간, 바람직하게는 5 내지 50 시간이다.

상기 단계 (ii) 의 촉매적 환원 반응은, 단계 (i) 에서 수득된 반응 용액이 이용되어 수행된다. 단계 (i) 에서 수득된 반응 용액에는, 하기 화학식 (III') 으로 나타내는 화합물이 부산물로서 함유되어 있고, 단계 (ii) 에서는 이 부산물을 촉매적 환원에 의해 목적 화합물, 즉 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민으로 전환된다.

상기 단계 (ii) 의 반응은 하기와 같이 수행한다. 즉, 단계 (i) 에서 수득된 반응 용액에, 충분량의 묽은 염산을 첨가하여 10 ℃ 이하의 온도에서 반응 생성물을 용해시키고, 교반 또는 진탕에 의해 반응 생성물을 수성층으로 옮긴 후, 수성층을 분리시킨다. 희석된 수산화나트륨 수용액과 같은 알칼리를 이용하여, 수득된 수성층을 pH 3 내지 9, 바람직하게는 pH 5 내지 7 로 조정하고, 여기에 촉매적 환원 촉매를 첨가하여 가압하의 수소 분위기 하에서 환원시킨다.

본 반응에 사용되는 촉매적 환원 촉매의 예에는 Pd-C, PtO₂, Rh-Al₂O₃, (RhCl[P (C₆H₅)₃]₃) 등이 포함된다. 사용되는 촉매적 환원 촉매의 양은 단계 (i) 에서 사용되는 원료 화합물의 1 몰에 대하여 1/2 배몰 내지 1/2,000 배몰, 바람직하게는 1/10 배몰 내지 1/500 배몰이며, 수소압은, 0.5 내지 15 MPa, 바람직하게는 3 내지 11 MPa 이다.

또한, 반응 온도는 40 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 70 ℃ 이며, 반응 시간은 0.5 내지 200 시간, 바람직하게는 3 내지 20 시간이다.

촉매적 환원 반응에서 수득된 반응 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 그 자체로 공지된 방법 (예를 들어, 농축, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등) 을 이용해 처리하여, (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민을 수득한다.

또한, 생성된 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민을 통상적 방법에 따라 원하는 염으로 전환시킬 수 있다.

상기 단계 (ii) 의 반응 및 후-처리를 pH 조절 없이, 즉, 약 pH 1 이하의 강한 산성의 조건 하에서 수행하는 경우, 상기 벤조푸란 유도체 (III') 가 약 5 내지 10 % 형성되고, 디히드로벤조푸란 이량체 (IV') 가 약 0.2 % 형성되는데, 이들은 부산물이다. 반면, 본 발명을 pH 3 내지 9, 바람직하게는 pH 5 내지 7 의 조건 하에서 수행함으로써 이들 부산물의 생성량은 각각 0.07 % 이하, 0.02 % 이하로 억제할 수 있다.

이하, 본 발명의 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정의 제조 방법을 설명할 것이다. 제조 방법은, (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민의 아미노기를 프로피오닐화하는 단계 (a), 및 단계 (a) 에서 수득된 반응 용액을 결정화화는 단계 (b) 로 이루어진다. 즉, 단계 (a) 에서는, 상기 방법에서 수득된 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민의 아미노기를 프로피오닐화제와 반응시켜 프로피오닐화한다. 원료인 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민을 염의 형태로 사용하는 경우, 이것을 통상적 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킨 후, 프로피오닐화 반응시킨다. 프로피오닐화제의 예에는 프로피오닐 클로라이드, 프로피오닐 브로마이드와 같은 프로피오닐 할라이드가 포함된다. 사용되는 프로피오닐화제의 양은 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민의 1 몰에 대하여 1 내지 2 몰의 비율이다.

반응은 용매 내에서 수행되며, 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 및 헥산과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드 등 및 이의 혼합 용매가 포함되고, 그 중에서도 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다. 반응 시간은 통상 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 통상 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 50 ℃ 이다.

단계 (b) 에서는, 단계 (a) 에서 수득된 반응 용액에 수성 용매를 첨가하여, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정을 결정화시킨다. 수성 용매의 예에는 수돗물 (city water), 순수 (pure water), 정제수 등이 포함된다. 첨가되는 수성 용매의 양은 단계 (a) 에서 수득된 반응 용액에 대하여 부피비로 0.5 내지 5 이다. 결정화 온도는 통상 -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 -10 내지 40 ℃ 이다.

침전된 결정을 여과에 의해 수거함으로써 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정을 97 % 의 고수율로 수득한다. 수득된 결정을 에탄올-물 (1:2) 로부터 추가로 재결정함으로써 고순도의 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정을 수득할 수 있다.

본 발명의 방법에서 수득된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정은, 불순물로서 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물 (본 명세서에서, 이하, 각각 화합물 (I) 내지 (IV) 로 칭하는 경우가 있음) 을 함유할 가능성을 가질 수 있지만, 화합물 (I) 내지 (IV) 의 각각의 함량은 모두 0.15 중량 % 이하이고, 또한 화합물 (I) 내지 (IV) 총함량으로서는 약 0.20 중량 % 이하이다.

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예를 들어, 본 발명의 방법에서 수득된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정에서, 화합물 (III) 및 (IV) 함량은 각각 검출 한계 이하인 0.02 중량 % 미만이고 (HPLC), 화합물 (I) 의 함량은 약 0.1 중량 % 이하이고 (바람직하게는, 약 0.03 중량 % 이하), 화합물 (II) 의 함량은 약 0.02 내지 약 0.15 중량 % 이며, 또한 화합물 (I) 내지 (IV) 의 총함량은 약 0.20 중량 % 이하이다.

상기한 바와 같이, 불순물의 함량을 제어함으로써, 더욱 고품질의 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정을 제조할 수 있었고, 그 결과 순도의 향상에 수반하는 결정성의 향상, 안정성의 향상등이 기대된다. 또한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 의약으로서 사용하는 경우, 불순물의 감소는 환자에 대한 품질 보증 면에서 매우 중요한 의미를 갖는다. 본 발명에 따르면, 이러한 결정을 상업적 규모로 제조할 수 있다. 또한, 이러한 결정을 이용함으로써, 공지된 방법에 따라 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다.

본 발명의 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드는 생리학적 활성, 예컨대 멜라토닌 수용체에 대한 친화성을 가지며, 또한, 독성이 낮고, 부작용이 적다. 그러므로, 수면-기상 리듬 장애, 시차 피로, 3 교대 근무로 인한 바이오리듬 이상 (biorhythm upset), 계절성 우울병, 생식 및 신경 내분비 질환, 노인성 치매, 알츠하이머 병, 노화에 수반하는 각종 질환 (예를 들어, 노화 방지 등), 뇌순환 장애 (뇌졸중 등), 두부 외상, 골수 손상, 스트레스, 간질, 경련, 불안, 우울증, 파킨슨병, 고혈압, 녹내장, 암, 불면증, 당뇨병, 군발 두통 등의 예방 및 치료에 사용할 수 있고, 또한 면역 조절, 누트로피즘 (nootropism), 정신 안정 또는 배란 조정 (예, 피임) 에 대하여 효과적이다.

본 발명의 화합물은, 항우울제 (예, 이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 페넬진, 아미트리프틸린 히드로클로라이드, 노르트리프틸린 히드로클로라이드, 아목사핀, 미안세린 히드로클로라이드, 마프로틸린 히드로클로라이드, 술피리드, 플루복사민 말레에이트, 트라조돈 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 밀나시프란 히드로클로라이드, 플루옥세틴, 벤라팍신, 미트라자핀, 세르트랄린, 시탈로프람, 듈록세틴, 레복세틴, 모클로베미드), 항불안 약물 (예, 디아제팜, 옥사졸람, 브로마제팜, 알프라졸람, 클로나제팜, 부스피론, 탄도스피론 시트레이트), 기분 안정화제 (예, 리튬, 발프로산, 카르바마제핀), 항치매 약물 (예, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴), 항정신병 약물 (예, 할로페리돌, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 클로르프로마진, 술피리드, 아리피라졸), 항간질 약물 (예, 페노바르비탈, 가바펜틴, 티아가빈, 프레가발린), 뇌순환 개선 약물, 뇌대사 활력제 등과 병용하여 이용할 수 있다.

투여 형태의 예에는 (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시에 제형화함으로써 수득한 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 별개로 제형화함으로써 수득한 2 종의 제제의 동일 투여 경로를 통한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 별개로 제형화함으로써 수득한 2 종의 제제의 동일 투여 경로를 통한 순차적 및 간헐적 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별개로 제형화함으로써 수득한 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 별개로 제형화함으로써 수득한 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 순차적 및 간헐적 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 → 병용 약물의 순서로 투여, 또는 반대의 순서로 투여) 가 포함된다. 병용 약물의 투여량은, 임상적으로 이용되는 용량을 기준으로서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물과의 블렌딩 비율은, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 배합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물의 1 중량부에 대하여 병용 약물을 0.01 내지 100 중량부로 사용할 수 있다.

본 발명의 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드는, 제트 밀 등에 의한 분쇄를 이용해 약학적 원료로서 사용할 수 있고, 입자 크기 (중간 지름) 를 약 1 내지 1O μm 정도로 조정해 제제 내의 함량 균일성 등을 보장할 수 있다.

입자 크기는, 시판되는 측정 장치를 이용하여 하기와 같이 측정할 수 있다.

스토퍼가 장착된 10O mL 의 삼각 플라스크 (Erlenmeyer flask) 에 0.05 g 의 시료를 충전하고, 여기에 50 mL 의 분산 매질을 첨가한다. 혼합물을 진탕 및 교반하면서 약 5 분 동안 초음파를 조사하여, 현탁액을 제공한다. 40 mL 의 분산 매질에 이 현탁액의 약 100 μL 를 첨가하고, 하기의 조건 하에서 시험을 수행한다.

[분산 매질]

(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드로 포화된 O.1 % 나트륨 라우릴 술페이트 용액

[장치]

HELOS 시스템 KF (Sympatec GmbH)

HELOS 센서

CUVETTE 분산 장치 (습식 분산기)

HELOS 표준 소프트웨어: WINDOX 3.2 (Windows 용) 또는 동급물

[측정 조건]

초점 거리: 100 mm

교반 속도: 50 %

시료채취 시간: 1 초

측정 시간: 10 초

본 발명의 화합물은 있는 그대로, 또는 통상적인 방법 (예를 들어, Japanese Pharmacopoeia 에 기재된 방법 등) 에 따라 약리학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐, 물약, 유화액, 현탁액, 주사제, 좌제, 서방형 제제 및 첩포제로 제형화함으로써 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다. 약학 조성물 내 본 화합물의 함량은 통상적으로 조성물 전체를 기준으로 약 0.01 내지 100 중량 % 이다.

하기의 참조예 및 실시예를 통해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 참조예 및 실시예에서 각각의 약어는 하기의 의미를 갖는다.

DBF: 2,3-디히드로벤조푸란

FBA: 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르브알데히드

PPN: 에틸 (E)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로페노에이트

PPE: 에틸 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트

DBA: 3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트

BIF: 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온

THI: 1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온

ICN: (E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴

EAI·HCl: (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 히드로클로라이드

(S)-AMI·HCl: (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드

참조예 1

2,3-디히드로벤조푸란-5-카르브알데히드

2,3-디히드로벤조푸란 (100 g, 832 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (134 g, 1,830 mmol) 를 혼합 및 가열하고, 여기에 포스포러스 옥시클로라이드 (255 g, 1,643 mmol) 를 70 내지 80 ℃ 의 실내 온도에서 2 시간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃ 의 실내 온도에서 가열하고, 7.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 생성된 혼합물을 냉각 하에서 물 (1,000 g) 에 적가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 순차 세정하고, 유기층을 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득했다 (수득량: 340 g, 겉보기 수율: 100 %).

참조예 2

에틸 (E)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로페노에이트

상기 단계에서 수득한 톨루엔 중 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르브알데히드 (832 mmol) 의 용액 (340 g) 에 냉각 하에서 트리에틸 포스포노아세테이트 (205 g, 916 mmol) 를 적가했다. 이후, 톨루엔 중 나트륨 t-부틸레이트 (88.0 g, 1,187 mmol) 의 현탁액 (530 g) 을 적가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 여기에 추가의 아세트산 (20 g) 및 물 (500 g) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 층들을 분리했다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 순차 세정한 후, 유기층을 감압 하에서 300 mL 이하까지 농축시켰다. 이후, 잔류물에 메탄올 (396 g) 를 첨가하고, 가열 및 용해시켰다. 실온에서 용액에 물 (500 g) 을 적가하고, 교반하여 결정을 석출시키고, 이를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다 (수득량: 161 g, 수율: 88.1 %).

참조예 3

에틸 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트

에틸 (E)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로페노에이트 (50.0 g, 227 mmol) 를 아세트산 (312 g) 에 용해시키고, 반응계를 질소로 치환시켰다. 이후, 5 % Pd/C (4.96 g (건조 중량)) 를 용액에 첨가하고, 수소를 이용해 196 내지 294 kPa 로 가압하였다. 혼합물을 196 내지 294 kPa 의 압력 하에서 1 시간 동안 50 ℃ 에서 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 아세트산 (208 g) 으로 세정하여, 표제 화합물의 아세트산 용액 (수득량: 569 g, 겉보기 수율: 100 %) 을 수득했다.

참조예 4

3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트

상기 단계에서 수득한 PPE 의 아세트산 용액 (569 g, 227 mmol) 에 무수 나트륨 아세테이트 (18.6 g) 를 첨가하고, 여기에 브롬 (222 g) 을 교반 및 냉각 하에 2 시간에 걸쳐 적가했다. 실온에서 4 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 아황산 나트륨의 냉각된 15 % 수용액 (670 mL) 에 적가하고, 30 분 동안 교반했다. 생성된 용액에 아세토니트릴 (118 g) 을 첨가하고, 환류 하에 가열하면서 2 시간 동안 반응시킨 후, 서서히 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하여 결정화시켰다. 여과에 의해 결정을 수거하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다 (수득량: 63.3 g, 수율: 73.2 %).

참조예 5

4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온

3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피온산 (40.0 g, 114 mmol), o-디클로로벤젠 (182 g), N,N-디메틸포름아미드 (0.lg) 를 혼합하고, 42 ℃의 실내 온도에서 티오닐 클로라이드 (17.7 g, 149 mmol) 를 적가한 후, 30 내지 40 분 동안 교반하여, 산 클로라이드 용액을 수득했다. 이후, 용액에 얼음-냉각 하에서 무수 알루미늄 클로라이드 (17.5 g, 132 mmol) 를 몇 차례로 나누어 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 메탄올 (475 g) 을 별도로 준비하고, 메탄올에 반응 용액을 적가하여, 결정화시켰다. 결정화 용액에 냉각 하에서 물 (76 g) 을 적가하고, 30 분 동안 교반하였다. 여과에 의해 결정을 수거하고, 젖은 결정 (wet crystal) 을 메탄올, 얼음, 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 메탄올로 순차 세정한 후, 진공 하에서 건조하여, 31.6 g 의 표제 화합물을 수득했다 (수율: 92.2 %).

실시예 1

1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온

(1) 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 (280 kg, 843 mol), 무수 나트륨 아세테이트 (173 kg, 2,109 mol), 메탄올 (6,384 L) 을 혼합하고, 반응계를 질소로 치환하였다. 이후, 반응 혼합물에 10 % Pd/C (30.8 kg (건조 중량)) 를 첨가하고, 수소를 이용해 0.29 내지 0.49 MPa 까지 가압하고, 기-액간 총괄 질량 전달 계수 K_La (1/시간) 가 약 15 가 되도록 하는 속도로 교반 하면서, 약 40 ℃ 에서 8 시간 동안 촉매적으로 환원시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 추가의 물을 첨가한 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 치환시키고, 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하여, 숙성시켰다. 결정화 용액을 여과하여, 표제 화합물의 젖은 결정을 수득했다 (수득량: 127 kg (건조 중량), 수율: 86.6 %). 젖은 결정 내 이량체의 함량은 0.1 중량 % 미만이었다.

(2) 정제 단계

젖은 결정 (127 kg (건조 중량)), 활성탄 (6 kg, Shirasagi A: 상품명) 및 메탄올 (1723 L) 을 혼합하고, 환류 하에서 1 시간 동안 교반하고, 여과했다. 여액 및 세정물 (washing) 을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 1 시간 동안 환류 시키고, 냉각시켰다. 냉각 하에서 여기에 물 (306 L) 을 첨가하고, 1 시간 동안 숙성시키고, 침전물을 여과에 의해 수거한 후, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다. (수득량: 117 kg, 수율: 92.1 %)

(3) 기-액간 총괄 질량 전달 계수

본원에서는, 기-액간 총괄 질량 전달 계수를 Na₂SO₃ 법에 따라 측정했다.

1) Na₂SO₃ 법 (아황산나트륨법)

(a) 원리

아황산나트륨 (Na₂SO₃) 은, 이의 수용액에서, 공기로부터 혼입된 산소와 반응하여 황산나트륨 (Na₂SO₄) 으로 전환된다. 반응 속도는 산소의 흡수 속도에 비하여 충분히 빠르다 (산소 흡수가 속도-결정 단계임). 그러므로, 산소 흡수 속도 (N_A) 는 아황산나트륨의 농도 변화를 측정함으로써 얻을 수 있다.

이때, 기-액간 총괄 물질 이동 부피 계수 K_La 가 하기 등식에 의해 정의된다.

N_A = K_La (C^*-C)

실제 이 측정 시스템에서는 아황산나트륨 수용액 내 용존 산소의 농도를 0 으로 간주할 수 있기 때문에, 하기의 등식이 얻어진다.

K_La = N_A/C^*

한편, 수용액 내 산소의 용해도는, 헨리의 법칙을 이용하여 하기와 같이 표현할 수 있다.

C^*=p/H

이로부터, K_La 를 계산할 수 있다.

또한, 상기 등식 내 기호는 하기의 의미를 갖는다.

K_La: 기-액간 총괄 물질 이동 부피 계수 [1/시간]

N_A: 산소 흡수 속도 [mol/L·시간]

C^*: 액체 내 산소 농도 [mol/L]

C^*: 산소의 포화 용해도 [mol/L]

p: 기상 (gas phase) 에서의 산소 분압 [Pa]

H: 헨리 상수 [Pa·L/시간]

(b) 측정법

(i) 1L 오토클레이브 (유리 반응기, TEM-V-1000 형) 에 순수 (475 ml, BIF 23.34 g 의 공급 규모와 동일한 액체 부피) 를 충전시켰다.

(ii) 여기에 Na₂SO₃ (9.5 g) 을 투입하고, 약 2 분 동안 혼합하여, 용해시켰다.

(iii) 제조된 0.1 mol/L 의 CuSO₄ 용액 (4.75 ml) 을 Na₂SO₃ 의 수용액에 첨 가하고 (첨가 후의 CuSO₄ 농도 = 1×10^-3 M), 반응 용액을 1 분 동안 천천히 교반하였다 (반응 개시).

(iv) 즉시, 1O ml 의 용해액을 정확하게 샘플링하여, 하기 (c) 의 절차에 따라 적정했다. (적정 부피 = T₁ [ml])

(v) 반응 용액을, 일정 회전 속도로 일정 시간 △θ (= 1.0 [시간]) 동안 교반했다. 이때, 오토클레이브 내 기상에서의 산소 분압의 감소를 방지하기 위해, 용기 상부에 일정량의 공기를 흘렸다 (약 200 ml/L).

(vi) 상기 (v) 의 용액으로부터 1O ml 를 정확히 샘플링하고, 하기 (c) 의 절차에 따라 적정했다. (적정 부피 = T₂ [ml])

(vii) 적정의 결과로부터, 산소 흡수 속도 N_A 를 하기의 등식에 따라 계산하였다. 여기서, F 는 N/10 요오드 용액 시약 인자를 나타낸다.

(c) 적정법 (아황산나트륨의 적정법)^*1

(i) 순수 (100 ml), 아세트산-나트륨 아세테이트 완충액^*2 (10 ml), N/10 요오드 용액 시약 (40 ml) 를 포함하는 200 ml 삼각 플라스크를 미리 준비했다.

(ii) 여기에 시료 용액 1O ml 를 천천히 첨가하였다.

(iii) 약 5 분 후, 지시제로서 전분 용액^*3(0.5 내지 1 ml) 을 이용하여 시료 용액을 N/10 나트륨 티오술포네이트 용액으로 적정했다.

^*1: 적정 원리는, 시료 용액 중에 존재하는 술파이트 라디칼을 요오드로 산화시킨 후, 남은 요오드를 티오 나트륨 티오술페이트로 적정하는 것에 근거한 것으로, 각각의 단계를 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.

술파이트 라디칼의 산화: Na₂SO₃＋I₂＋H₂O → 2 NaI＋H₂SO₄

요오드의 적정: I₂＋2 Na₂S₂O₃＋2 NaI＋Na₂S₄O₆

^*2: 75 g 의 나트륨 아세테이트 (CH₃COONa·3H₂O) 를 500 ml 의 수성 아세트산 (CH₃COOH : H₂O = 1 : 2) 에 용해시켰다.

^*3: 1.0 g 의 전분을 10 ml 의 물로 스크러빙 (scrubbing) 및 혼합시키고, 생성된 혼합물을 200 ml 의 뜨거운 물에 공급하였다. 이것이 반투명하게 변할 때까지 비등시킨 후, 냉각되도록 방치하였다.

참조예 6

(E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴

톨루엔 (184 g), 1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 (8.5 g, 48.9 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (10.4 g, 58.7 mmol) 의 용액에 얼음-냉각 하에서 메탄올 중 28 % 나트륨 메톡사이드 용액 (11.3 g) 을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물 (85 g) 을 적가하고, 가온한 후, 층들을 분리시켰다. 유기층을 물로 세정하고, 가압 하에서 여과하여 먼지를 제거했다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 감압 하에 농축시켜, 용매를 치환했다. 가열 환류 하에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 냉각하고 1 시간 동안 숙성시켰다. 결정화 용액을 여과하고, 결정을 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다 (수득량: 8.l g, 수율: 84.4 %).

참조예 7

(E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 히드로클로라이드

톨루엔 (37.5 mL) 및 메탄올 (12.5 mL) 중 (E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴 (10.0 g, 50.7 mmol) 의 혼합 현탁액에 활성 코발트 (7.22 g) 및 14.4 % 의 수산화 칼륨 수용액 (1.4 g) 을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 (0.2 MPa), 34 내지 50 ℃ 로 6.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과한 후, 여액에 톨루엔 (170 mL) 및 메탄올 (35 mL) 을 첨가해 층들을 분리시켰다. 유기층에 0.5 N 염산 (10l mL) 을 첨가하고, 25 내지 30 ℃ 하에서 30 분 동안 교반했다. 이후, 층들을 분리시키고, 활성탄 (1 g) 을 수성층에 첨가한 후, 교반했다. 활성탄을 여과에 의해 제거하여, 표제 화합물의 수용액을 수득했다 (246 g, 순 12.0 g, 수율: 99.6 %).

실시예 2

(S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드

(E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 히드로클로라이드의 수용액 (1979 kg, 순 122kg, 513 mol) 에 톨루엔 (532 L) 및 5 % 수산화 나트륨 수용액 (456 L) 을 첨가하고, 교반했다. 층들을 분리시키고, 질소 분위기 하에서 유기층에 메탄올 (155 kg) 및 [RuCl(벤젠)(R)-BINAP]Cl (894 g) 을 첨가한 후, 수소 분위기 하에서 (4.9 MPa), 80 ℃ 로 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 냉각하고, 30 ℃ 이하에서 물 (330 L) 및 진한 염산 (52.3 kg) 을 첨가한 후, 30 분 동안 교반한 다음, 층들을 분리시켰다. 수성층을 톨루엔 (195 L) 으로 세정하고, 수성층 (5.0 % 의 화합물 IlI' 함유) 에 5 % NaOH 수용액을 첨가하여 pH 를 약 6.0 으로 조정했다. 5 % Pd-C (50 % 젖음, 9.7 kg) 를 여기에 첨가하고, 수소 분위기 하에서 (4.9 MPa), 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 5 % NaOH 수용액 또는 묽은 염산을 이용해 여액을 약 pH 6.0 으로 조정한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-부탄올 및 물의 혼합 용액으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 수득했다 (88.6 kg, 수율: 73.0 %, 화합물 (III') 미검출, 화합물 (IV') 미검출).

또한, 수득된 표제 화합물의 결정 내 화합물 (III') 및 화합물 (IV') (이량체) 의 함량을 하기의 조건 하에서 HPLC 에 의해 측정했다.

검출기: 자외선 흡광 광도계 (측정 파장: 220 nm)

컬럼: Develosil UG-3, 4.6 mmi.d.x75 mm

컬럼 온도: 약 25 ℃ 의 일정 온도

이동상: 0.1 mol/L 의 칼륨 디히드로겐포스페이트 (pH 3.0)/메탄올의 혼합 용액 (75:25)

실시예 3

(i) (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드

테트라히드로푸란 (185 L) 및 수돗물 (259 L) 중 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 (74 kg, 309 mol) 의 혼합액에 30 % 수산화 나트륨 수용액 (70 L) 및 프로피오닐 클로라이드 (32.8 kg) 를 첨가하고, 실온 하에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 수돗물 (592 L) 을 첨가하고, 냉각했다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물을 수득했다 (78.0 kg, 수율: 97.4 %).

(ii) 정제 단계

상기 (i) 에서 수득된 결정 (77.3 kg, 298 mol) 을 에탄올 및 정제수 (10:1) 의 혼합 용액 (178 kg) 의 혼합 용액에 용해시키고, 활성탄 (0.78 kg) 을 여기에 첨가한 후, 10 분 동안 교반한 다음, 여과했다 (에탄올 및 정제수 (10:1) 의 혼합 용액 (74 kg) 으로 세정). 가온 하에서, 여액에 물 (588 L) 을 첨가하고, 냉각하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 이를 감압 하에서 건조했다. 생성된 결정을 제트밀로 가루화하여, 표제 화합물을 수득했다 (74.0 kg, 수율: 95.7 % , 화합물 (I) 0.02 % , 화합물 (II) 0.06 % , 화합물 (III) 및 (IV) 0.02 % 미만, 전체 유사 물질 0.08 %).

(iii) 분석 조건

상기 (ii) 에서 수득된 표제 화합물의 결정 내 화합물 (I) 내지 (IV) 의 함량을 하기의 조건 하에서 HPLC 에 의해 측정했다.

검출기: 자외선 흡광 광도계 (측정 파장: 288 nm)

컬럼: YMC-Pack ODS-AMAM-302.5μm, 4.6 mm i.d.x 150 mm (YMC 사제)

컬럼 온도: 약 25 ℃ 의 일정 온도

이동상: A; 0.01 mol/L 의 포스페이트 완충액 (pH 7.0)/아세토니트릴의 혼합 용액 (4:1)

B; 0.01 mol/L 의 포스페이트 완충액 (pH 7.0)/아세토니트릴의 혼합 용액 (3:7)

구배 조건

시간 (분)	이동상 A	이동상 B
0	90 %	10 %
60	40 %	60 %
70	40 %	60 %
70.1	90 %	10 %
85	90 %	10 %

얻어진 HPLC 차트를 표 1 에 나타내었다. 표 1 로부터 명백한 바와 같 이, (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 주요 피크의 양측으로 화합물 (I) 및 (II) 가 검출되었지만, 화합물 (III) 및 (IV) 는 각각 0.02 % 미만으로 검출 한계 이하였다.

본 발명의 방법에 따르면, 촉매적 환원 단계 내 반응 용액 및 이의 후-처리 용액의 pH 를 조절함으로써, 의약으로서 유용한 고순도 광학 활성 아민 유도체를 고수율로 제조할 수 있고, 고품질의 약학적 원료를 공업적으로 제공할 수 있다.

Claims

하기의 단계를 포함하는, (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 또는 이의 염의 제조 방법:

단계 (i): (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 또는 이의 염을, 촉매를 이용하여 비대칭 환원시키는 단계, 및

단계 (ii): 단계 (i) 에서 수득된 반응 생성물을 40 ℃ 내지 100 ℃ 의 반응 온도 및 pH 3 내지 9 에서 촉매를 이용하여 촉매적으로 환원시키는 단계.
제 1 항에 있어서, 단계 (ii) 에서의 반응 온도가 50 ℃ 내지 70 ℃ 인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (ii) 에서의 pH 가 5 내지 7 인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (i) 에서의 촉매가 Ru-BINAP 촉매인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (ii) 에서의 촉매가 Pd-C 촉매인 방법.
하기 단계를 포함하는, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정의 제조 방법:

단계 (a): 제 1 항에 따른 방법에서 수득된 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 또는 이의 염의 아미노기를 프로피오닐화하는 단계, 및

단계 (b): 단계 (a) 에서 수득된 반응 용액에 수성 용매를 첨가하여, 결정화화는 단계.
하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0.15 중량 % 이하이고, 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0.2 중량 % 이하인 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정:

.
하기 화학식 (I), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0.15 중량 % 이하이고, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물의 함량이 0.02 내지 0.15 중량 % 이며, 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0.2 중량 % 이하인 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 결정:

.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 함량이 0.10 중량 % 이하인 결정.
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 및 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물을 함유하는 조성물에 있어서, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 100 중량부에 대하여, 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0 내지 0.15 중량부이고, 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0 내지 0.2 중량부인 조성물:

.
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 및 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물을 함유하는 조성물에 있어서, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 100 중량부에 대하여, 하기 화학식 (I), (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물의 각각의 함량이 0 내지 0.15 중량부이고, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물의 함량이 0.02 내지 0.15 중량부이고, 또한 하기 화학식 (I) 내지 (IV) 로 나타내는 화합물의 총함량이 0 내지 0.2 중량부인 조성물:

.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 함량이, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 100 중량부에 대하여, 0 내지 0.10 중량부인 조성물:
상업적 규모로 제조되는 제 7 항에 따른 결정 또는 제 10 항에 따른 조성물.
4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온을 하기의 조 건 하에서 Pd-C 촉매를 이용하여 환원시키는 단계를 포함하는 1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온의 제조 방법:

조건: 수소압 (MPa) ＞ -0.02 × 기-액간 총괄 물질 이동 부피 계수 (1/시간) ＋ 0.43.
수면 장애의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 제 7 항에 따른 결정의 용도.
수면 장애의 예방제 또는 치료제인 제 10 항에 따른 조성물.
제 8 항에 따른 결정 또는 제 10 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 수면 장애의 예방법 또는 치료법.