JP2011528012A - ラメルテオンの調製における中間体としての６，７−ジヒドロ−１ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２ｈ）−オンの合成 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ラメルテオンの調製における重要な中間体である式Ｖの６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの調製を記載する。本発明は、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの合成に有用な先行する中間化合物をもさらに記載する。
Description
本発明は、一般に、有機化学分野に関し、特に、ラメルテオンの調製における重要な中間体である６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの調製に関する。
ラメルテオン、即ち（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ−［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドは、メラトニンＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体の両方に対して高い親和性を有し、ＭＴ３受容体よりも高い選択性を有するメラトニン受容体アゴニストである。ラメルテオンは、ヒトＭＴ１またはＭＴ２受容体を発現する細胞中で完全アゴニスト活性をインビトロで示し、ヒトＭＴ１およびＭＴ２受容体に対してＭＴ３受容体よりも高い選択性を示す。内因性メラトニンによって作用するＭＴ１およびＭＴ２受容体は、通常の睡眠覚醒サイクルの根底にある概日リズムの維持に関与すると考えられているので、ＭＴ１およびＭＴ２受容体におけるラメルテオンの活性によって、睡眠促進特性が得られると考えられる。
ラメルテオンの合成は、ＥＰ８８５２１０Ｂ１、ＥＰ１７９２８９９Ａ１、およびＪ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４２２２−４２３９に開示されている。ラメルテオンは２段階で合成される；重要な中間体６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンを有する三環式コアが合成され、次に、キラリティおよびアミド官能基を導入する側鎖が合成される。６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン中間体の合成は、２，３−ベンゾフランを出発物質として使用する６または７段階からなり、数段階において、毒性であり環境に優しくないハロゲン化試薬を小過剰から大過剰で使用することを伴う。
Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４２２２−４２３９
ラメルテオンの調製における重要な中間体である６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの効率的な合成が必要とされている。
本発明の一態様は、式Ｖ
本発明の別の一態様では、式Ｖの化合物を調製する前記方法が、
ａ．）式ＩＩＩ
ａ．）式ＩＩＩ
ｂ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む。
本発明の別の一態様では、前記アンモニウム塩が、Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、置換および非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；Ｘは、ハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、置換または非置換のアルキルまたはアリールであり、置換は、好ましくはハロゲン置換、より好ましくはポリハロゲン置換である。）である。
本明細書において使用される場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアリールシクロアルキルという用語は、有機基が、１から１２個、好ましくは１から８個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含有することを意味することができる。好ましい残基Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはフェニルなどの１から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。置換は、フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロゲンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の一態様では、前記アクリラート基含有化合物が式ＩＶ
本発明の別の一態様では、式ＩＶの化合物が、溶液中、好ましくは、好適にはアルカン類、エーテル類、および塩素化溶媒から好適には選択される非極性溶媒中で得られる。
本発明の別の一態様では、式ＩＩ
本発明の別の一態様では、式Ｉ
本発明の別の一態様は、式ＩＩＩ
本発明の別の一態様は、式ＩＶ
本発明の別の一態様は、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）および／またはラメルテオンの調製のための、１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（化合物Ｉ）、１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（化合物ＩＩ）、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（化合物ＩＩＩ）、および１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物ＩＶ）から選択されるいずれかの化合物の使用である。
本発明の別の一態様は、式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｃ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む方法である：
ａ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｃ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む方法である：
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む方法である
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）前記有機溶媒の溶液中に式ＩＶの化合物を含むｃ）の反応生成物を得るステップと、
ｅ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む方法である
本発明のいずれか１つの態様による式Ｖの化合物の調製方法を行うステップと、
式Ｖの化合物に対してさらなる合成ステップを実施してラメルテオンを得るステップとを含む方法である。
本発明の別の一態様は、ラメルテオンを有効成分として含む医薬組成物の調製方法であって：
前態様による方法によりラメルテオンを調製するステップと、
こうして調製したラメルテオンを少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤と混合するステップとを含む方法である。
前態様による方法によりラメルテオンを調製するステップと、
こうして調製したラメルテオンを少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤と混合するステップとを含む方法である。
本発明は、三環式６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン中間体の長く時間のかかる合成の問題を解決する。本発明による方法は、短くて効率的であり、工業的に適用可能で競争力のある収率が得られる。この方法は、安価な出発物質を使用し、わずか４つのステップのみを含む。従来方法と比較すると、使用されるハロゲン化試薬の量が減少する。
好ましい実施形態および実施例を参照しながら、本発明をより詳細に説明するが、これらの実施形態および実施例は、説明を目的としたものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでは決してない。
反応スキーム１は、ラメルテオンの調製における重要な中間体である式Ｖの６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン中間体を調製するための本発明による方法の好ましい一実施形態を示している。
さらに、スキーム１の好ましい実施形態によると、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を第１級アミン、好ましくはベンジルアミンと反応させることによって調製される。この反応は、好ましくは触媒の存在下、好ましくは例えばロジウムもしくはルテニウムなどの金属触媒からなる群より選択される、または例えばＣｐ＊もしくはホスフィン類などの前記金属の誘導体から選択される触媒の存在下で行われる。
この反応は、好ましくは約５０℃から２００℃、より好ましくは約１００℃から１８０℃、最も好ましくは約１４０℃から１６０℃において行われる。
さらに、スキーム１の好ましい実施形態によると、例えばＴＡＤＣＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸ジシクロヘキシルアンモニウム）またはＴＡＭＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸Ｎ−メチルアニリニウム）などの、式Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−のアンモニウム塩（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下で、式ＩＩＩの化合物をパラホルムアルデヒドと反応させる。
過剰のアンモニウム塩（最大１当量）を使用することができる。
この反応は、好ましくは非極性溶媒中、約６０から１２０℃において、１から３６時間、より好ましくは４から１２時間行われる。
この段階において、アクリラート中間体ＩＶを有機溶媒中の溶液の形態で効率的に得ることができる。有機溶媒は、好適には非極性溶媒であり、好ましくはアルカン類、エーテル類、または塩素化溶媒からなる群から選択される。好都合には、中間体ＩＶの単離は不要である。
次にこの溶液を、強無機酸、好ましくは硫酸と、０から１００℃の間、好ましくは３０℃から７０℃の温度において反応させると、式Ｖの化合物が得られる。
次に、キラリティおよびアミド官能基を有する側鎖の導入を好適に伴う、当業者に公知または当業者によって容易に考案することができる合成経路によって、式Ｖの重要な中間化合物である６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）に対してさらなる合成ステップを実施することによって、ラメルテオンを得ることができる。後述の文献が、参照により本明細書に組み入れられる。例えば、以下の合成経路を使用することができる：
ラメルテオンを有効成分として含む医薬組成物を調製するためには、最初に、ラメルテオンを前述の方法によって提供し、次に、調製されたラメルテオンを少なくとも１種類の好適な医薬的に許容される賦形剤と混合する。医薬的に許容される賦形剤は、バインダー、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、潤滑剤、香料、着香料、甘味料、および製薬技術分野において公知のその他の賦形剤からなる群から選択することができる。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリレート類、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅ）、グリコール酸デンプンナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および製薬技術分野において公知のその他の賦形剤からなる群より選択することができる。
実験手順
１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＩ）の調製
１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＩ）の大規模調製
１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｉ）（２０４ｇ、１．５モル）を乾燥トルエン（１．５Ｌ）中に懸濁させ、乾燥炭酸ナトリウム（９５．４ｇ、０．６当量）および（Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ）２（１０ｇ、０．０１当量）を加えた。酢酸ビニル（２７６ｍＬ、２当量）を最後に加え、反応物を１００℃で２時間３０分加熱した。反応物を室温まで冷却し、活性炭上で濾過した。活性炭をトルエンおよびＥｔＯＡｃですすいだ。有機溶媒を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから８７／１３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（１７３ｇ、７１％）を得た。
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（ＩＩＩ）の調製
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（ＩＩＩ）の大規模調製
１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＩ）（４０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２．４Ｌ）中に溶解させ、４Ａモレキュラーシーブ（２４７ｇ、１ｇ／ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２６．９ｍＬ、１当量）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。Ｐｈ３ＰＲｈＣｌ（２．３２８ｇ、０．０１当量）を加え、反応物を圧力反応器中１４０℃で４日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（２．５Ｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。相を分離させ、水相をトルエン（１Ｌ）で２回再抽出した。１つにまとめた有機相を１ＮのＨＣｌおよび水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下で蒸留することによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（２６．２２ｇ、６６％）を得た。
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）の調製
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）の大規模調製
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（ＩＩＩ）（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−メチルアニリン（０．３３ｍＬ、０，０５当量）、ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、０．０５当量）、およびパラホルムアルデヒド（１．６７ｇ、０．３当量）を加えた。反応物を１００℃で４時間加熱した。Ｎ−メチルアニリン（０．３３ｍＬ、０．０５当量）およびＴＦＡ（０．２４ｍＬ、０．０５当量）を再び加え、１時間後、２時間後、および３時間後の反応物を１：１のブライン：水（２００ｍＬ）およびペンタン（１６６ｍＬ）の間で分配した。水相をペンタン（１１０ｍＬ）で３回再抽出した。１つにまとめたペンタン相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液の全体積が５００ｍＬになるまでペンタンで希釈した。この溶液を、６７℃にあらかじめ加熱した硫酸溶液（６６ｍＬ）に窒素気流下で滴加した。添加終了後、反応物を３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、氷（１１６ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１１６ｍＬ）を加えた。溶液を終夜撹拌し、１：１のＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。１つにまとめた有機相を水、１ＭのＮａＨＣＯ３（１７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（３．４７ｇ、３５％の回収材料）および純粋な６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（２．８５ｇ、２７％）を得た。
Claims (15)
- 式Ｖ
- ａ．）式ＩＩＩ
ｂ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、請求項１に記載の方法 - 前記アンモニウム塩が、Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、置換および非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアリールシクロアルキルから独立して選択され；Ｘは、ハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、置換または非置換のアルキルまたはアリールであり、置換は、好ましくはハロゲン置換、より好ましくはポリハロゲン置換である。）である、請求項２に記載の方法。
- アクリラート基含有化合物が式ＩＶ
- 式ＩＶの化合物が、溶液中、好ましくは非極性溶媒中、より好ましくはアルカン類、エーテル類、および塩素化溶媒から選択される非極性溶媒中で得られる、請求項４に記載の方法。
- 式ＩＩ
- 式Ｉ
- 式ＩＩＩの化合物。
- 式ＩＶの化合物。
- ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）および／またはラメルテオンを調製するための、１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（化合物Ｉ）、１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（化合物ＩＩ）、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（化合物ＩＩＩ）、および１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物ＩＶ）から選択されるいずれかの化合物の使用。
- 式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｃ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、方法；
- 式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、方法
- 式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２ ＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）前記有機溶媒の溶液中に式ＩＶの化合物を含むｃ）の反応生成物を得るステップと、
ｅ．）前記溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、方法
- 請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物の調製方法を実施するステップと；
式Ｖの化合物に対してさらなる合成ステップを実施してラメルテオンを得るステップとを含む、ラメルテオンの調製方法 - ラメルテオンを有効成分として含む医薬組成物の調製方法であって：
請求項１４に記載の方法によりラメルテオンを調製するステップと、
こうして調製されたラメルテオンを少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤と混合するステップとを含む、方法。
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