HU202226B

HU202226B - Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU202226B
Application number: HU89777A
Authority: HU
Inventors: Paul Leslie Ornstein
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1988-02-19
Filing date: 1989-02-16
Publication date: 1991-02-28
Also published as: AU3009089A; PH27562A; CN1035114A; IL89278A0; ES2055036T3; EP0330353A1; AU608692B2; DE68905845T2; RU2015976C1; CN1022244C; IL89278A; ATE87918T1; JPH01249767A; PT89713B; EP0330353B1; DK70289A; DK70289D0; NZ227979A; IE890518L; HUT49603A

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új tctrazolszármazckok előállítására, melyek cxcitációs aminosavreceptorok antagonistái.

Ahogyan az orvostudomány fejlődik, egyre specifikusabb cs hatásmechanizmusában meghatározottabb gyógyszerekre van szükség. Ezentúl nem elég a beteg tüneti kezelése, a korszerű gyógyászat célja a betegség alapmechanizmusának felderítése és befolyásolása. Olyan hatóanyagokra van igény, melyek specifikus, előre megjósolható hatással vannak a szervezet működési mechanizmusaira. A központi idegrendszer működése különösen fontos szerepet játszik több veszélyes cs súlyos betegségben, következésképp szükség van az erre a működésre ható gyógyszerekre.

A 0 203 891 számú európai szabadalmi közlemény foszfonsav-pipcridinszármazckokkal foglalkozik, melyek antagonizálják az cxcitációs aminosavrcccptort. Ezek a vegyületek azonban nem kívánatos módon reaktívak.

A jelen találmány olyan (I) általános kcplctű vegyületekkel vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóival foglalkozik, ahol

R¹ jelentése (V) általános kcplctű csoport; n jelentése 0, 1, 2 vagy 3; m jelentése 0 vagy 1;

feltéve, hogy m és n összege 1, 2 vagy 3;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szcnalomszámú alkilcsoport, vagy más orálisan használható észter cszterképző csoportja.

Foglalkozik továbbá a találmány egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, hordozó, hígító cs/vagy más adalékanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előá'lításával.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános kcplctű vegyület előállítására, mely abból áll, hogy

a) olyan (I) általános kcplctű vegyületek előállítása, ahol Y, n cs m a fenti, R! karboxi-csoport, egy (IV) általános képletű vegyület védőcsoportjait - ahol Y, n és m a fenti cs R⁵ jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport és R⁶ savas vagy bázikus hidrolízissel eltávolítható csoport - lchidrolizáljuk, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y, m és n a fenti - egy HOR³ általános képletű alkohollal - ahol R³ jelentése 1-4 szenatomszámú alkilcsoport-csztcrczünk, cs kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet sójává vagy orálisan alkalmazható észterévé alakítunk.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak egy vagy többféle cxcitációs aminosavrcccptor blokkolására, valamint az cxcitációs aminosavrcccptorokkal kapcsolatos betegségek kezelésére. Az említett betegségek között említhetünk bizonyos idegrendszeri betegségeket (például epilepszia), a gutaütést, szorongást, agyi vérellátási zavarokat, izomgörcsöt és idcgclfajulási betegségeket, például az Alzhcimcr-kórt cs a Huntington-kórt.

A fenti képlet jellemzésére használt kifejezéseket a következőképpen értelmezzük. Az „1^4 szénatomszámú alkilcsoportokon” elágazó vagy cl-ncm-ágazó 1-4 szcnalomszámú alkilcsoportokat ériünk, mint amilyen a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.

Az „orálisan alkalmazható észter észterképző csoportja” kifejezésen olyan szubsztituenst értünk, mely karboxilcsoporthoz kapcsolódva olyan észtert képez, ami emlősök kezelésére alkalmas. Ilyen észterkepző csoport az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport, a fcnilgyűrűn halogén-, 1-4 szénatomszámú alkilvagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, 1-5 szénatom számú alkanoil-oxi-metilcsoport vagy az oxi-mctil részen 1—4 szenatomszámú alkilcsoporttal vagy 4-7 szénatomszámú cikloalkilcsoporltal szubsztituált 1-5 szénatomszámú alkanoil-oxi-mctil-csoport.

Noha a találmányban szereplő valamennyi vegyületet excitációs aminosavrcccptor antagonistának tekintjük, vannak olyan vegyületek, melyek különösen előnyösek. Előnyös, ha R¹ jelentése -COOR³ általános képletű csoport és R³ jelentése hidrogénatom. Előnyösek az említett vegyületek sói. Előnyösek azok a vegyületek, ahol n jelentése 0 vagy 1.

A találmány vegyülclcibcn két aszimmetriás szénatom szerepel: az egyik a piperidingyűrűnek az a szénatomja, melyhez vagy közvetlenül vagy egy vagy több mctiléncsoporton, illetve egy mctincsoporton keresztül a tctrazolgyűrű kapcsolódik, a másik, melyhez az R¹szubsztituens kötődik. Ennek következtében a vegyületnek két diasztereomer izomerje létezik, a cisz- vagy transz izomerek. Az izomerek vagy racém keverékként vagy egyedi optikai izomerekként szerepelnek. Következésképpen az I általános képletű vegyület nemcsak a (±)-raccmát hanem a (+)- és (-)-izomcr formájában is állhat Amikor a vegyületben Y csoport jelen van, az aszimmetriás helyek egy harmadik lehetősége is fellép, a vegyület fogalma ezek szerint magába foglalja az Eés Z-izomcrckct és a megfelelő raccmátokat is.

Mint fentebb említettük, a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sóira is. A sóképzés a molekula savas vagy bázikus csoportjain történik. A sók lehetnek savaddíciós sók, primer, szekunder, tcrcicraminnal vagy kvaterner ammóniumionnal, alkálifémmel vagy alkáliföldfémmcl képzett sók. A savaddíciós sók képzésére szervetlen savakat - például sósav, hidrogénbromid, hidrogén-jodid, kénsav cs foszforsav - és szerves savakat-például p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fcnil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav cs ecetsav - használunk. Gyógyászati szempontból alkalmas sók: szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, ammóniumsó, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, lítiumsó, bromid, jodid, acélát, propionát, magnéziumsó, tetrametil-ammóniumsó, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, káliumsó, propiolát, oxalát, trimctil-ammóniumsó, malonát, szukcinát, szuberát, szcbacát, fumarát, malcát, butin-1,4-dioát, hcxin-1,6-dioát, nátriumsó, benzoát, klór-bcnzoát, mctil-bcnzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-bénzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, mctil-ammóniumsó, xilolszulfonát, fcnil-acctát, fcnil-propionát, fcnil-butirát, citrát, laktát, kalciumsó, β-hidroxi-butirát, glikolát, malcát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naflalin-1-szulfát, naftalin-2-szulfát, mandclát stb.

A találmány szerinti kiindulási vegyületek a szakemberek előtt jól ismert eljárásokkal állíthatókelő. Előnyösen úgy járunk cl, hogy a hidroxillal vagy hidroxi-alkil-csoportlal szubsztituált 2-alkoxi-karboniI-piridint a megfelelő hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporltal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-pipcridinné redukáljuk. Ezt követően a gyűrű nitrogénjét egy szokásos

-2HU 202 226 Β I védőcsoporttal védjük. A hidroxilcsoportot vagy hidroxi-alkilcsoportot viselő védett 2-piperidint halogénvagy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piperidinné, azt pedig a megfelelő ciano-köztitermékké alakítjuk át. Amikor n jelentése nem 0, a hidroxilcsoporttal helyettesített 2-alkoxi-karbonil-piridint ketonná oxidáljuk, amit α,β-telítetlen nitrillé alakítunk, majd a kívánt ciano-köztitermékké hidrogénezzük. A ciano-köztitcrméket átalakítjuk a blokkolt és tetrazollal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piperidinné, amit találmány szerinti vegyületté hidrlizálunk. A rcakciófolyamatotaz 1. ábrán mutatjuk be. Az ábrán szereplő képletekben n és m jelentése a fentiekben meghatározott, R^s jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R⁶jelentése hidrolízissel eltávolítható védőcsoport, előnyösen 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódcsoport.’

A hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piridint a szokásos redukciós körülmények között alakítjuk a megfelelő piperidinszármazékká. A kiindulási piridint előnyösen hidrokloridsó alakjában alakítjuk tovább. A kiindulási anyagot előnyösen katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ilyen katalizátor lehet például a plalina-oxid vagy alumínium-oxidon lévő ródium. A hidrogénezést közömbös oldószerben végezzük, mely lehet alkohol, például etanol vagy különösen metanol. A 20-100 ’C hőmérsékleten végzett reakció 1-24 óra alatt teljes. A reakciókeverék diatómaföldön való átszúrcsével és a szűrlet csökkentett nyomáson történő bcpárlásával a kívánt termék könnyen kinyerhető. A bepárlási maradékot, ha szükséges, tovább tisztíthatjuk, de előnyösen közvetlenül is felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez.

Az így előállított, hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piperidin nitrogénjét ezután a szokásos védőcsoportok valamelyikével védjük. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a piperidinszármazékot egy szokásos blokkoló reagens ekvimoláris vagy kis feleslegben alkalmazott mennyiségével reagáltatjuk bázis jelenlétében. A blokkoló reagens - például metil-klór-formiát, mctil-bróm-formiát vagy di-(tcrc-butil)-dikarbonát- egy jó leváló csoporttal rendelkezik. Alkalmas bázis lehet egy hidrid, például nátrium-hidrid vagy egy tercier-amin, például a Hünigbázis. A reakciót -20 cs 25 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 10 perctől 12 óráig változhat. A kívánt vegyületet vízzel nem elegyedő oldószerrel kirázzuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A termeket a szokásos eljárásokkal általában tovább tisztítjuk, például általánosan használt oldószerekből történő kristályosítással vagy szilikagélen, alumíniumoxidon való kromatografálással.

A hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált védett 2-alkoxi-karbonil-pipcridint ezt követően klór-, bróm- vagy jőd-csoporttal szubsztituált származékká alakítjuk át a szokásos halogénezési eljárások felhasználásával, tercier-amin bázis jelenlétében. Ilyen tipikus halogéncző reagens lehet á trifenil-foszfin-dibromid, trifenil-foszfin-dijodid, trifenil-foszfin-diklorid stb. A reakciót -10 és 25 ’C közötti hőmérsékleten végezzük 1-12 órás időtartammal, és a rcakciótcrmeket a szokásos módon kinyerjük.

A halogénatommal vagy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-pipcridint nitrilező reagenssel reagáltatva a megfelelő, ciano- vagy ciano-alkilcsoporttal helyettesített 2-alkoxi-karbonil-piperidinhez jutunk. Alkalmas nitrilező reagensek az alkálifém-cianidok, különösen a nátrium-cianid. A reakcióban a brómozott kiindulási anyagot ekvimoláris vagy előnyösen feleslegben alkalmazott nitrilező ágenssel reagáltatjuk. A reakciót 40-150 ’C hőmérséklettartományban végezzük 1-120 óra alatt, és a tennék izolálását és - amenynyiben szükséges - tisztítását a szokásos módon végezzük.

A tetrazol köztitermékek majd a találmány szerinti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő. A cianocsoporttal szubsztituált kiindulási anyagot tributil-ón-aziddal (azido-tributil-sztannánnak is hívják) reagáltatjuk. A reakció 50-120 ’C hőmérsékleten történik, előnyösen 80 ’C-ton; reakcióidő 12-120 óra. A A terméket izolálhatjuk, de előnyösebb, ha a szokásos savas vagy bázikus hidrolizálási eljárással közvetlenül hidrolizáljuk. A reakciót 50-150 ‘C hőmérsékleten végezzük; a reakcióidő 2-24 óra, majd a termeket kinyerjük. A termék a szokásos módon tisztítható, például vízből, acetonból vagy etanolból történő kristályosítással vagy szilikagélen, ioncserélő gyantán vagy más adszorbenscn.való kromatografálással.

Azokat a vegyületeket, melyeknél R¹ jelentése más, mint szabad karbonsav, a szokásos jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A vegyületeket, ahol R* jelentése -C(=O)OR³ általános képletű csoport és R³ jelentése 1-4 szériatomszámú alkilcsoport, a szabad karbonsav R³0H képletű alkohollal történő észterezésével állítjuk elő hidrogén-klorid gáz jelenlétében. vegyületeket, ahol R¹ jelentése -C(=O)OR³ képletű csoport és R³jelentése orálisan alkalmazható észter észterképző csoportja, a szokásos acilczési eljárásokkal állítjuk elő.

Ha a kívánt termék olyan vegyület, ahol Y csoport jelen van, a rcakciófolyamatot egy oxo-szubsztituált, blokkolt 2-alkoxi-karbonil piperidinból indítjuk cl, amit dictil-ciano-alkil-foszfonátial vagy ciano-alkil-lrifcnil-foszfónium-halogeniddel nitrilezünk,'hogy megkapjuk a kívántciano-alkilidén köztiterméket. Ennek cianocsoportja tctrazollá alakítható, amint fentebb már leírtuk, miközben az alkiliden rész változatlan marad. Alternatív módon az általános eljárást is alkalmazhatjuk, elhagyva a ciano-alkilidén köztitermék redukcióját.

A találmány szerinti vegyületek előzőekben ismertetett szintézisében a cisz- és transz-izomerek keveréke keletkezik, de főként a cisz-izomer. A diasztercomerck könnyen elválaszthatók a szokásos kromatográfiás eljárások alkalmazásával, például szilikagél vagy alumínium-oxid adszorbenseken. Egy elkülönített diasztereomer bázikus kezeléssel átalakítható a másik diasztercomerré, ehhez tercier-amint vagy alkálifém-alkoxidot használhatunk a megfelelő alkoholban. Noha a diasztercomerck elválasztását és az átalakítást a fenti reakciófolyamat bármelyik pipcridinszármazékánál elvégezhetjük, előnyös ezt a hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált, blokkolt 2-alkoxi-karbonil-pipcridinnél elvégezni.

A gyógyászati szempontból alkalmazható sók tipikus előállítása úgy történik, hogy a találmány szerinti piperidin-tctrazolt ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott sóképző ágenssel reagáltatjuk. A reakciót általában egy közös oldószerben - például dietil-éterben, benzolban, etanolban vagy vízben - hajtjuk végre. A só rendszerint 1 óra - 10 nap alatt kicsapódik az oldalból és szűréssel kinyerhető.

HU 202 226 Β

A kiindulási anyagul szolgáló, hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piridinck ismertek cs ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. így például egy piridil-(l—4 szénatomszámú)alkánsav-észtcrt átalakítunk a megfelelő hidroxilcsoporttal szubsztituált piridinne, amit acilezünk és N-oxid származékká alakítunk. Az acilczctt (N-oxid)-piridint 2-ciano-(acilezett)piridinné alakítjuk, ami végül átalakítható a hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piridinné. Ezt a reakciófolyamatot mutatjuk be a 2. ábrán, ahol a képletekben szereplő n és m jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, R⁵' jelentése 1-4 szenatomszámú alkilcsoport és R⁷ jelentése hidrogénatom.

Amint fentebb említettük a találmány szerinti vegyületek excitációs aminosav-antagonisták. A találmány szerint előállított vegyületek tehát alkalmasak egy- vagy többfajta excitációs aminosavrcccptor blokkolására emlősöknél. A kezelés abból áll, hogy az illető szervezetbe a találmány szerinti vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget juttatunk be, mely csökkenti az excitációs aminosav által végzett ncurotranszmissziót.

A „gyógyászatilag hatásos mennyiségen” a találmány szerinti vegyületnek azt a mennyiségét értjük, mely képes égy- vagy többfajta excitációs aminosavrcccptor működését leállítani. Az alkalmazandó mennyiség természetesen az adott körülményektől függ, ide értve a beadandó vegyületet, a bevitel módját, a kezelt szervezet állapotát és hasonló tényezőket. A vegyület különféle módon juttatható a szervezetbe: szájon át, végbélcn keresztül, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazűlisan. Tipikus adag: 0,01-20 mg tcsttömcgkilogrammonként. Előnyös napi adag tcsttömcgkilogrammonként 0,05-10 mg, még előnyösebben 0,1-5 mg.

Különféle élettani funkciókról kimutatták, hogy az excitációs aminosavak által végzett ncurolranszmisszió felfokozott serkentő hatással van rajuk. A találmány szerinti vcgyülctckről úgy véljük, hogy alkalmasak emlősök különféle idcgbctcgségcinck kezelésére, nevezetesen például az epilepszia, gulaütcs, szorongás, agyi vérellátási zavarok, izomgörcs, idcgclfajulási zavarok, például az Alzhcimcr-kór vagy a Huntington-kór kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmasak a fenti betegségek kezelésére olyan mértékben, amennyire a hatóanyag a fentiek szerint befolyással van az emlősök excitációs aminosavrcceptoraira.

Az alábbi példákkal kívánjuk bizonyítani, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek gátolni az excitációs aminosav-agónisták hatását Tipikus receptoranyag az N-metil-D-aszparaginsav (NMDA). A vizsgálati eljárást Leander és munkatársai: Brain Research 448, 115-120 (1988) szerint végeztük.

A laboratóriumban tartott hím Charles River CF1 egereket legalább három napig szoktattuk a környezetükhöz. 12 állatot tartottunk egy ketrecben, melyben alomként fűrészport használtunk. Az átlátszó műanyag dobozok tetejét dróthálós fedő zárta. A vizsgálatok előtt az állatok korlátlan mennyiségben fogyaszthattak clcséget és vizet.

Hacsak másként nem jelezzük, a vizsgálati anyagot tartalmazó készítményt dimetil-szulfoxidban (DMSO) készítettük cl, cs 5% DMSO-t tartalmazó oldatra hígítottuk fel steril vízzel (tcrfogat%). Adozírozás

160 mg/kg adagnál kezdődött. Ha bármilyen szignifikáns hatás mutatkozott, a dózist megfeleztük és ezt addig végeztük, amíg már nem volt hatóanyagaktivitás megfigyelhető. Valamennyi vizsgálati vegyületet intraperitoneális injekcióval (i.p.) juttattuk be, 0,01 ml/gm térfogaiban.

Öt egeret kivettünk a műanyag ketrecből, kezeltük őket a megfelelő dózissal és külön-külön elhelyeztük átlátszó műanyag megfigyelő ketrecekbe. 30 perces hatóanyagfclszívódási idő leteltével az állatok intraperitoneális injekcióval 200 mg/kg NMDA-t kaptak. A kontroli-kezeit állatok 95%-ánál ez az NMDA dózis a pusztulásukat okozta. 20 perccel az NMDA injekció után meghatároztuk az elpusztult és élő egerek számát Feljegyeztük azt a minimális hatásos dózist (MED), mely még megakadályozta az NMDA állal kiváltott pusztulást. Á lctalitástól való védelemnek tekintettük, ha az öt állat közül legalább három életben maradt. Az adatokat az I. táblázatban tüntettük fel. Az AP5 és AP7 ismert excitációs aminosav-antagonistákat összehasonlításra használtuk.

I. táblázat

a vizsgált vegyület példaszáma	MED (mg/kg)
1.	20
2.	10
3.	10
4.	20
5.	160
7.	160
AP5	80
AP7	160

Egy másik kísérletünkben 7-8 napos hím és nőstény újszülött Spraguc-Dawlcy patkányokat távolítottunk el az anyaállatból cs helyeztünk cl műanyag megfigyelő kamrákban, melyeket 30-32 ’C hőmérsékleten tartottunk. Valamennyi vizsgálandó anyagot fiziológiás sóoldatban oldottuk fel. Ezeknél a patkányoknál az NMDA receptorok akti vációja az állatok 95%-ánál egy könnyen megfigyelhető általános motorikus rohamhoz vezet. Ezek a rohamok ncm-NMDA szelektív antagonistákkal nem gátolhatok meg, könnyen gátolhatok viszont NMDA szelektív vegyületek adagolásával.

Az állatoknak intrapcriloncális injekcióval adtuk be a vizsgálandó anyagot (1 ml/100 g testtömeg) és 30 percig figyeltük az aktivitásukat (potenciális agonisták lehetőséget). Ezt követően tcsttömcgkilogrammonként

i.p. 20 mg NMDA dózist juttattunk az állatokba. Az NMDA beadását követő 30 percen át figyeltük a patkányok aktivitását Egy-egy dózis vizsgálatához általában öt állatot használtunk. A dózisokat lépcsőzetesen csökkentettük addig, amíg az öt állat közül legalább háromnál jelentkezett a roham. Minimális hatékony dózisnak (MED) tekintettük azt a legkisebb dózist, mely öt közül legalább háromnál megakadályozta az NMDA állal kiváltott rohamot

A 6. példa vcgyülcténcl a fenti vizsgálatokban a MED érteke 200 mg/kg-nak adódott.

A találmány szerinti vegyületeket előnyös készítményekként alkalmazni. A találmány további tárgya gyó-4HU 202226 Β gyászati készítmények, melyek a találmány szerinti vegyületet és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozó-, hígító- vagy adalékanyagokból állnak.

A találmány szerinti készítmény jól ismert módszerek szerint, könnyen hozzájutható komponensekből állítható elő. A készítmény előállításakor a hatóanyagot rendszerint a hordozóval összekeverjük, a hordozóban hígítjuk vagy a hordozóba - ez lehet ez esetben kapszula, tasak, papír stb. - zárjuk. Ha a hordozóanyagot hígítóként alkalmazzuk, az lehet szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, mely, mint a hatóanyag vivőanyaga vagy közege szerepel. így a készítmény lehet tabletta, pirula, por, lozeng, elixir, szuszpenzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), maximum 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kúp, steril, injcktálható-pldat, sterilen csomagolt por alakjában, tasakba, lágy vagy kemény kapszulába zárva.

Alkalmas hordozó-, vivő-, hígítóanyag például a laktóz, dextióz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácia mézga, kalcium-foszfát,, alginátok, tragakant, zselatin, kálcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil- és propjl-hidroxi-bcnzoát talkum, magnézium-sztcarát és az ásványi olaj. A készítmény tartalmazhat még síkosítóanyagot, nedvesítő szereket, emulgeálható és szuszpendáló szereket, tartósító anyagokat, édesítő, szagosító anyagokat Jól ismert módszerekkel a készítményt elkészíthetjük úgy, hogy a hatóanyag gyorsan, fokozatosan vagy lassítva jusson ki a szervezetbe, miután a készítményt bejuttattuk.

A készítményeket előnyös úgy összeállítani, hogy egységnyi dózisokba szétosztva legyenek, egy-egy dózis 5-500 mg, rendszerint 25-300 mg hatóanyagot tartalmazva. Az „egységnyi dózis forma” fogalmán olyan fizikailag elkülönített adagokat ériünk, melyek alkalmasak ember vagy emlős állatok egyszeri beadására. Minden egység annyi előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, mely az alkalmas vivőanyag kíséretében a kívánt terápiás hatást váltja ki.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúnk és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. példa

A cisz-(±)-4-[2-(l (2)H-tetrazol-5-il)-etil]-2-pipcridin-karbonsav előállítását az alábbi rcakciólépéseken keresztül végezzük.

A) 4-Piridin-etanol előállítása

180 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk 0,91 mól (15 g) 4-piridin-ecetsav-ctilésztert, és az oldatot 1 literes háromnyakú gömblombikba töltjük, amit nitrogéngázzal átöblítünk. 0 *C hőmérsékleten 55 ml l,0M lítium-alumínium-hidridet (0,055 mól) adunk cseppenként az oldathoz. A redukálószer hozzáadásával a reakciókeverék megsárgul. A reakciót leállítjuk 2,1 ml 0 ’C-os víz, majd 2,1 ml 15% nátrium-hidroxid oldat és 6,3 ml víz hozzáadásával. A reakciókcvcrckct szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át, majd celiten átszűrjük. A szúrletet csökkentett nyomáson bcpárolva 6,38 g

4-piridin-ctanolt nyerünk. Ezt a terméket közvetlenül használjuk fel a következő reakcióban.

B) 4-Piridin-ctilacetát előállítása

100 ml metilén-kloridban lévő 11,3 ml ecctsavanhidridhez hozzáadunk 125 mgdimetil-amino-piridint és az oldatot 0 ‘C hőmérsékletűre hűtjük. Egy másik edényben 0,099 mól (12^2 g) 4-piridin-etanolt szuszpendálunk 80 ml metilén-kloridban, és 0,120 mól (12,14 g, 16,7 ml) trietil-amint adunk hozzá. Ezt a keveréket lassan hozzápipettázzuk az ccetsavanhidrides oldathoz. A kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 90 percen át, majd 100 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Választótölcsérben a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük metilén-kloriddal kétszer és dietil-éterrel egyszer mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 16,2 g kívánt terméket kapunk. HPLCvcl tisztítva 11,19 g 4-piridin-etil-acetátot kapunk.

C) 4-Piridin-etil-acetát-l-oxid előállítása • 360 ml acetonban feloldunk 0,18 mól (38,82 g, 80%os) 3-klór-perbenzoesavat, és pipettán át az oldalhoz hozzáadunk 0,15 mól (24,70 g) 4-piridin-etil-acetátot, majd a pipettát'20 ml acetonnal bemossuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük körülbelül egy órán át, mialatt a kiindulási anyag clreagál. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon, eluensként ctanol/ctil-acetát 1 : 9 elegyét használva. Csökkentett nyomáson bepároljuk az oldatot, és a bepárlási maradékot 300 ml víz és 300 ml dietil-éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, dietil-étciTel háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist clöntjük és az egyesített vizes fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vákuumban szárítva 24,06 g 4-piridin-ctil-acctát-l-oxidot kapunk, amit közvetlenül használunk fel a következő reakcióban.

D) 4-[2-(Acctil-oxi)-etiI]-2-piridin-karbonitril előállítása

260 ml metilén-kloridban feloldunk 0,13 mól (24,06 g) 4-piridin-ctil-acctát-l-oxidot és az oldalhoz hozzáadunk 0,16 mól (15,87 g, 21,4 ml) trimetil-szilil-cianidot A reakciókeveréket 5 percen át kevertetjük és hozzáadunk 0,16 mól (17,21 g, 16,6 ml) Ν,Ν-dimctil-karbamoil-kloridot. A reakció enyhén exoterm. A reakcióké vérekét szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd óvatosan 440 ml 10%-os (tömeg) vizes kálium-karbonát oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 25,5 g kívánt terméket nyerünk. A terméket HPLC-vei tisztítva 18,45 g4-[2-(acetil-oxi)-etil]-2-piridin-karbonitrilt kapunk szennyes fehér szilárd anyag formájában. Op.: 49-52 ’C.

E) Metil-[4-(2-hidroxi-etil)-2-piridin-karboxilát] előállítása literes gömblombikba bemérünk 0,096 mól (18,24 g) 4-[2-(acetil-oxi)-clil]-2-piridin-karbonitriltés 380 ml metanolt A reakciókeverékhez hozzáadunk 96 ml 5n vizes kálium-hidroxidot, és a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetés mellett forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A reakciókeveréket lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz hoz5

HU 202 226 Β záadunk 400 ml sósavval telített metanolt, a kapott keveréket 30 percen át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, lehűtjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid és 20%-os (tömeg) vizes kálium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor, dietil-éterrel egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 11,51 g kívánt terméket nyerve. A vizes fázist körülbelül féltérfogatra pároljuk, metilén-kloriddal háromszor, dietil-éterrel egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk a fentiek szerint. így további 1,15 g kívánt vegyülethez jutunk. A nyersterméket egyesítjük, HPLC-vel tisztítjuk, 9,02 g mctil-[4-(2-hidroxi-ctil)-2-piridin-karboxiláfl-ot nyerve tiszta olaj alakjában.

F) Mclil-[cisz-4-(2-hidroxi-elil)-2-piperidin-karboxi · lát] előállítása

0,050 mól (9,02 g) mctil-[4-(2-hidroxi-ctil)-2-piridin-karboxilálot mérünk egy 250 ml-cs gömblombikba és 100 ml hidrogén-klorid gázzal telített metanolt (pH = 1) adunk hozzá. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bcpárolva 10,98 g hidrokloridsót nyerünk. Ezt a terméket hidrogénezzük 50 *C hőmérsékleten 89 ml metanolban egy éjszakán át, 1,8 g platina-oxid katalizátor jelenlétében, 0,42 bar nyomású hidrogéngázban. A keveréket cclitcn átszűrjük, a kiszűrt anyagot metanollal mossuk, a metanolos szűrlctckct csökkentett nyomáson bcpároljuk, 10,64 g metil-[cisz-4-(2-hidroxl-etil)-2-pipcridin-karboxilát]-ot kapva, amit további tisztítás nélkül közvetlenül használunk fel.

G) Mctil-[cisz-4-(2-hidroxi-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát] előállítása

500 ml-es gömblombikba bemérünk 0,048 mól (10,64 g) mctil-[cisz-4-(2-hidroxi-ctil)-2-piperidin-karboxilál]-ot és 160 ml metilén-kloridot, majd hozzáadunk 0,14 mól (18,14 g, 24,4 ml) Hünig-bázist (N-ctil-NJJ-diizopropil-amin), cs a rcakciókcvcrékct gyengén kevertetjük, amíg a kiindulási anyag teljesen fel nem oldódik. A rcakciókcvcrékct 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,058 mól (12,66 g, 13,3 ml) di-(terc-butil)-dikarbonálot, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakciókcvcrékhcz hozzáadunk 200 ml mctilcn-kloridot, az oldatot 3 x 100 ml 10%-os (tömeg) nátrium-hidrogen-szulfát vizes oldatával mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, metilén-kloriddal kétszer, dietil-élcrecl egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és metilén-kloriddal kétszer, dietil-éterrel egyszer extraháljuk, A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 16,31 g bepárlási maradékot kapva. Ezt HPLCvel tisztítva 11,58 g mclil-[cisz4-(2-hidroxi-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilátj-hoz jutunk.

H) Mcjil-[cisz-4-(2-bróm-ctil)-N-terc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát] előállítása ml 0 C hőmérsékletű metilén-kloridban 0,035 mól (9,00 g) trifenil-foszfint és 0,036 mól (5,50 g, 1,80 ml) brómot reagáltatva egymással dibróm-fenil-foszfint állítunk elő. Ehhez a reagenshez 10 ml metilén-kloridban hozzáadunk 0,031 mól (9,00 g) metil-[cisz-4-(2-hidroxi-etil)-N-terc-butoxi-karbonil-2-piperidÍn-dikarboxilát]-ot és 0,047 mól (3,70 g, 3,8 ml) piridint. A reakciókeveréket 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük egy órán át, és dietil-étert adunk hozzá. A reakciókeveréket kétszer mossuk 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismét szuszpendáljuk dietil-éterben, szűrjük, a szűrletet egyesítjük az első szűrés maradékával. A keletkezett keveréket csökkentett nyomáson bepárolva 12,95 g metil-[cisz-4-(2-bróm-etil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát]-ot kapunk olajos szilárd anyag alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciónál.

I) Metil-[cisz-4-(2-ciano-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát] előállítása

0,031 mól (12,95 g) mctil-[cisz-4-(2-bróm-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát] (trifcnil-foszfin-oxidot tartalmaz) 40 ml DMSO-ban készült oldatához hozzáadunk 0,047 mól (2,30 g) nátrium-cianidot. A rcakciókevcrékct 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A reakciókcvcrékhcz hozzáadunk 50 ml vizet, 50 ml NaCl-oldatot és a keveréket négyszer metilén-kloriddal, egyszer dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, egyszer NaCl-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bcpároljuk. A nyert maradékot 100 ml ctil-acctát/hexán, 1 : 2 elegyben oldjuk, 2,5 cm széles szilikagélrétegcn (0,070,037 mm) átszűrjük egy 150 ml-cs közepes porozitású zsugorított üvegszűrőn. A kiszűrt anyagot 400 ml etil-acctát/hcxán, 1: 3 eleggyel mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepárolva 7,85 g metil-[cisz-4-(2-ciano-ctil)-N-lcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát]-ot kapunk.

J) Egy 250 ml-cs gömblombikba bemérünk 0,026 mól (7,57 g) mctil-[cisz-4-(2-ciano-etil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát]-ot cs 0,051 mól (17,0 g) tributil-ón-azidot. A rcakciókcvcrékct 80 ’C-on tartjuk 48 órán át, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és hozzáadunk 100 ml sósavval telített metanolt. A reakcióké véreket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. Hozzáadunk 50 ml 6n sósavat és 150 ml dietil-étert. A vizes fázist elválasztjuk és ismét extraháljuk 150 ml diclil-ctcrrcl. A vizes fázist csökkentett nyomáson bcpároljuk, a maradékot 50 ml 6n sósavban oldjuk. Az oldatot egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, 50 ’C hőmérsékleten egy órán át 4,2 g propilén-oxiddal reagáltatjuk, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bepárlási maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk és 0 ’C-on tartjuk 72 órán át A kivált kristályos anyagot vákuumszűrésscl kinyerjük, vízzel, acetonnal és dietil-éterrel mossuk. A kristályos anyagot vízből átkristályositva 3,25 g cisz-(±)-4-[2-(l(2)H-tctrazol-5-il)-ctil]-2-pipcridin-karbonsav-dihidrálol kapunk. Op.: 260-265 ’C.

-611

HU 202 226 Β

Elemanalízis a C₉H₁₅N_SO₂.2H₂O képlet alapján: számított: C: 42,37, H: 7,33, N: 26,80%;

mért C: 41,60, H: 7,27, N: 26,75%.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a cisz-(±)-4-[3-(l(2)H-tctrazol-5-il)-propil]-2-piperidin-karbonsavat Op.: 257-261 ’C.

Elemanalízis a Ci₀H₁₇N₅O₂ képlet alapján: számított C: 50,20, H: 7,16, N: 29,82%;

mért: C: 49,90, H: 7,23, N: 29,52%.

3. példa

A cisz-(±)-4- [(1 (2)H-totrazol-5-il)-metil]-2-pipcridin-karbonsav előállítását az alábbi rcakciólcpésckcn keresztül valósítjuk meg:

A) 4-Hidroxi-2-pipcridin-karbonsav-hidrobromid előállítása

250 ml metilén-kloridban oldott 0,24 mól (30,5 g)

4-mcloxi-piridin-N-oxidhoz hozzáadunk 031 mól (30,3 g,

40,7 ml) trimctil-szilil-cianidot 5 perc elmúltával 7 ml-es adagokban, egy óra leforgása alatt 0',31 mól (32,8 g, 28,0 ml) Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át majd óvatosan 250 ml 10%-os vizes kálium-karbonát oldatot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten tartjuk 15 percen át, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer, dietil-éterrel egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves eetraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 150 ml 48%-os vizes hidrogen-bromid oldatban oldjuk. A reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Vákuumszűrésscl kinyerjük a kivált kristályos anyagot, dietil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson, 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk, 45,5 g 4-hidroxi-2-piridin-karbonsav-hidrobromidot nyerve.

B) Etil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilát)-hidroklorid előállítása literes gömblombikba bemérünk 0,21 mól (45,5 g)

4-hidroxi-2-piridin-karbonsav-hidrobromidotés 500 ml sósavval telített etanolt. A reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson az eredeti térfogat 1/3-ára töményítjük. A keveréket 0 ’C-ra hűtjük, a keletkezett kristályos anyagot vákuumszűrésscl kinyerjük, etanollal és dietil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 29,5 g etil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilát)-hidrokloridot kapva.

C) Etil-(cisz-4-hidroxi-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát) előállítása

0,13 mól (27,2 g) etil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilát)-hidrokloridot 200 ml etanolban 10 órán át hidrogénezünk 15,5 g 5% rádiumot alumíniumoxidon tartalmazó katalizátor jelenlétében, 7,0 bar nyomású hidrogénben, A reakciókeveréket lehűtjük, szűrjük, a szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 250 ml rnclilcn-kloridot, 50 ml etanolt és 0,20 mól (25,2 g, 34,0 ml) Hünig-bázist, majd 30 perc alatt cseppenként 0,13 mól (28,4 g, 29,9 ml) di-(tcrc-butil)-dikarbonátot. Egy óra elteltével a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk,-a maradékot mctilén-kloridban oldjuk, kétszer mossuk az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal. Az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal, majd dietil-ctcrrcl extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot HPLC-vcl tisztítva 21,3 g etil-(cisz-4-hidroxi-N-terc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot nyerünk színtelen olaj alakjában.

D) Etil-(4*-oxo-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát) előállítása literes gömblombikba teszünk 0,15 mól (33,6 g) piridinium-klór-kromátot, 35 g clporított 4 A molekulaszitát és 200 ml metilén-kloridot. Szobahőmérsékleten kevertetjük 60 percen keresztül, majd 0,078 mól (21,3 g) eliI-(cisz-4-hidroxi-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) 50 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. Miután 60 percen keresztül kevertettük az oldatot szobahőmérsékleten, hozzáadunk 700 ml dictil-étcrL A keveréket egy 650 ml-es közepes porozitású zsugorított üvegszűrőn kialakított 8-10 cm széles cclit és 8-10 cm széles szilikagélrétcgcn (230^400 mcsh szilikagél) szűrjük át. A kiszűrt anyagot 1 liter dictil-étcrrcl mossuk, a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 ml dietil-étert és a szűrletet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bcpárolt terméket HPLC-vcl tiszu'tjuk, 14,6 g ctil-(4-oxo-N-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot kapva színtelen olaj alakjában.

E) Etil-(4-ciano-mcűlidén-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) előállítása

0,019 mól [0,75 g, 60%-os (tömeg) olajban] nátriumhidridet (hexánban háromszor mosva) szuszpendálunk 40 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 0,019 mól (3,34 g) diclil-ciano-mctil-foszfonátot. Szobahőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket 30 percen keresztül, majd 0,016 mól (4,26 g) clil-(4-oxo-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A rcakciókevcréket 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 90 percen keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd szobahőmérsékletűre hűljük, és víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A HPLC-vcl történő tisztítás után 3,58 g etil-(4-ciano-mctilidén-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát)-hoz jutunk.

F) Etil-(cisz-4-ciano-mctil-N-terc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) előállítása

140 ml etanolban 0,031 mól (9,00 g) elil-(4-ciano-melilidén-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot hidrogénezünk 0,90 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 0,42 bar nyomáson, 60 percen át. A keveréket celitrctcgen szűrjük át és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A termék HPLC-vel történő tisztítása után 8,20 g clil-(cisz-4-ciano-mctil-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot kapunk.

-713

HU 202 226 Β

G) 27,0 mól (8,0 g) etil-(cisz-4-ciano-metil-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát)-ot cs 54,0 mól (17,9 g) tributil-ón-azidot 80 C-on melegítünk 72 órán át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 10 ml metanolt. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 100 ml hidrogén-klorid gázzal telített metanolt Szobahőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket 2 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és 6n vizes sósav és dietil-éter között megoszlatjuk a terméket. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-cterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot 70 ml 6n vizes sósavban oldjuk és egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatti majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, 50 *C hőmérsékleten 6 ml propilén-oxiddal reagáltatjuk 1 órán át és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz hozzáadunk 75 ml etanolt és a kapott reakciókeveréket egy órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A reakciókeveréket lehűlve csapadék válik ki, amit vákuumszüréssel kinyerünk és etanollal, majd acetonnal mossuk. A kinyert anyagot acetonban szuszpendáljuk és egy órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt A lehűtött keveréket kiszűrjük, a kiszűrt anyagot acetonnal, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 3,0 g cisz-(±)-4-[(l(2)H-lctrazol-5-il)-metil]2-pipcridin-karbonsav-acetonszolvátot nyerve. Op.: 125-128’C.

Elemanalizis a C₈H_nN₅O2.C3H₆O képlet alapján: számított: C: 46,68, H: 7,44, N: 27,22%; mért: C: 46,58, H: 7,12, N: 27,28%.

4. példa

AZ-(±)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-mctilidén]-2-pipqridin-karbonsav előállításához 2,16 g ctil-(4-ciano-mctilidén-N-mctoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot (a

3. példa A-E pontja szerint előállítva) feloldunk 5 ml dimctil-étcrbcn cs hozzáadunk 5,69 g tributil-ón-azidot. A reakciókeveréket 80 *C hőmérsékleten kevertetjük 6 napon át. A reakció ideje alatt időről időre, összesen 6 g azidot adunk a rcakciőkcvcrckhcz. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 50 ml dietil-étert, kb. 5 percen keresztül hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át rajta, amíg zavaros nem lesz, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 50 ml acetonitriít adunk a maradékhoz és 5 x 100 ml hexánnal extrahálunk. A hexános extraktumokat elöntjük, az acetonitriles fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk 4% ecetsavat tartalmazó dictil-ctcrrcl cluálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 1,7 g nyersterméket nyerve, amit 70 ml 6n sósavban forralunk 20 órán át visszafolyatós hűtő alatt. A lehűtött reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, szilárd termékhez jutva. Ehhez vizet adunk, a szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal és dictil-ctcrrcl mossuk, vákuumban szárítjuk. 0,42 g kívánt terméket kapunk dihidrát alakjában. NMR-spektrum: δ 6,31 (S, 1H); 3,52 (széles J = 13

Hz, 1H); 3,08 (m, 2H); 2,51 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 2,02 (t, J = 13Hz, 1H).

Elemanalizis a ΰ₈Η_πΝ₅Ο₂.2Η₂Ο képlet alapján: számított: C: 39,18, H:6,17, N: 28,56%;

mért: C: 39,17, H: 6,01, N: 28,31%.

5. példa

A butil-(cisz-(±)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-mctil]-2-pipcridin-karboxilát) előállításához a 3. példa végtermékéből 1,02 g-öt észterezünk 250 ml hidrogén-kloriddal telített n-butanol hozzáadásával. A reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtve csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk és ioncserélő gyantán átengedve tisztítjuk 10% piridint tartalmazó vízzel eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot acetonban szuszpendáljuk és egy órán ál forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-élcrbcn felvesszük és szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, 0,50 g kívánt termeket kapva. Op.: 182-185 ’C.

Elemanalizis a Ci₂H₂₁N₃O₂ képlet alapján: számított: C: 53,92, H: 7,92, N: 26,20%;

mért: C: 53,66, H: 8,02, N: 26,05%.

6. példa

Azclil-(cisz-(±)-4-[(l(2H)-tetrazol-5-il)-metil]-2-pipcridin-karboxilát) előállításához a 3. példa végtermékének 1,05 g-ját etanollal észteresitjük lényegében a fenti, 5. példában leírtak szerint, azzal a kivétellel, hogy az ioncserés tisztítás után kapott termék acetonban nem oldó'dik, ezért azt kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, 0,75 g kívánt termékhez jutva. Op.: 98-101 ’C. Elemanalizis a Ci₀H₁₇N₃O₂.0,95 H₂O képlet alapján: számított: C: 46,84, H: 7,43, N: 27,31%;

mert: C: 46,49, H:7,ll, N: 27,91%.

7. példa (refercnciapclda)

Acisz-(±)-4-[(2)-melil-l(2)H-tetrazol-5-il)-metil]-2-piperidin-karbonsav előállításánál 4 g ctil-(cisz-(±)-4-[(1 (2)H-tctrazol-5-il)-mctil]-N-mctoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilátot adunk 16 ml dimetil-formamidban lévő 0,6 g nátrium-hidridhez. Az oldatot nitrogéngáz alatt kevertetjük egy órán át, majd 1 ml dimctil-formamidban 1,9 g metil-jodidot adunk az oldalhoz. A reakcióké véreket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Ezt követően további 0,06 g hidridet adagolunk és a kevertetést 3 órán át folytatjuk. Lassan 2 ml vizet adunk a rendszerhez a hidrid elbontására és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban és vízben felvesszük, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 3,2 g maradékot nyerve. A nyersterméket 250 g szilikagélen kromatografáljuk eluensként izopropanol/ccctsav, 7 : 3 elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 1,47 g termékhez jutva.

1,39 g fenti védett köztitermékhez hozzáadunk 50 ml 6n sósavat és a reakciókeveréket egy éjszakán át fooaljuk visszafolyatós hűtő alatt. A lehűtött oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot ioncserélő gyantán oszlopkromatografáljuk, eluensként 10% piridint tartalmazó vizet használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot visszafolyatós hűtő alatt forraljuk acetonban egy órán át. A lehűtött keveréket szűrjük, akiszűrt anyagot szárítókemencében szárítjuk 0,184 g kívánt terméket nyerve monohidrát alakjában.

NMR-spektrum: δ 4,30 (s, 3H); 3,37-3,62 (m, 2H);

-815

HU 202 226 Β

2,93 (m, 3H); 2,21 (m, 2H); 1,84 (m, IH); 1,40 (m, 2H).

Elemanalízis a C₉H_1SN₃O2.1,3H2O képlet alapján: számított: C: 43,47, H: 7,13, N: 28,16%; mért: C: 43,78, H: 6,71, N: 27,81%.

8. példa

Kemény-zselatin kapszulát az alábbi összetételű készítménnyel töltünk:

mg/kapszula (±)-4-[3-(l(2)H-tetrazol-5-il)-propil]-2-piperidin-karbonsav 250 keményítő, szárított 200 magnézium-sztearát 10

460 mg

Az alkotórészeket összekeverjük és 460 mg keveréket töltünk egy kemény-zselatin kapszulába.

9. példa

A tablettákat az alábbi összetételű keverékből készítjük:

mg/tabletta (±)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-mctil]-2-piperidin-karbonsav 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilícium-dioxid, kollodiális 10 sztearinsav J

665 mg

Az alkotórészeket összcőröljük és 665 mg-os tablettákba sajtoljuk..

10. példa

Az aeroszol oldatot az alábbi komponensekből készítjük:

tömcg% (±)-4-[2-(l(2)H-tetrazol-5-il)-etil]-2-piperidin-karbonsav 0,25 etanol 29,75

Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00

100,00

A hatóanyagot az etanollal összekeverjük és ezt adagonként hozzáadjuk a -30 ’C hőmérsékletre hűtött Propcllant 22-höz, majd a töltőberendezésbe visszük. A rozsdamentes acélcdcnyekbe betőltjük a kívánt mennyiséget és a maradék hajtóanyaggal hígítjuk, majd felhelyezzük a tartályra a szelepet

11. példa

A 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi komponensekből állítjuk össze: (±)-3-[2-(l(2)H-tctrazol-5-il)-etil]-2-pipcridin-karbonsav 60 mg keményítő 45 mg cellulóz, mikrokristályos 35 mg poliviniipirrolidon (10%-os vizes oldat) 4 mg nátrium-karboxi-mctil-ccllulóz 4,5 mg magnézium-sztearát . 0,5 mg talkum 1 mg

150 mg

A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt átszitáljuk egy 0,33 mm lyukméretü szitán és alaposan összekeverjük. A porhoz hozzákeverjük apoliviúil-pirrolidon oldatot, majd átengedjük az anyagot egy 1,19 mm lyukméretű szitán. Az így kapott granulátumot 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk és egy 0,9 mm lyukméretü szitán szitáljuk át. Hozzáadjuk a nátrium-karboxi-metil-cellulózt, magnézium-sztearátot és talkumot, melyeket előzőleg egy 0,25 mm lyukméretü szitán lcszitálunk. összekeverés után 150 mg-os tablettákat sajtolunk.

12. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák elkészítése: (±)-3-[3-(l(2)H-tetrazol-5-il)-propil]-2-piperidin-karbonsav 80 mg keményítő 59 mg cellulóz, mikrokristályos 59 mg magnézium-sztearát 2 mg

2Ö01Hg .· A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magnézium-sztearátot összcőröljük, átengedjük egy 0,33 lyukméretű szitán és 200 mg keveréket betöltünk egy kemény-zselatin kapszulába.

13. példa

225 mg hatóanyagot tartalmazó kúp elkészítése: (±)-4-[-(l(2)H-tetrazol-5-il)-etil]-2-piperidin-karbonsav 225 mg telített zsírsav-gliceridck 2000 mg

2225 mg

A hatóanyagot átszitáljuk egy 0,25 mm lyukméretű szilán és clszuszpendáljuk a szükséges minimális hőfokon megolvasztott gliceridben. A szuszpenziót 2 g névleges kapacitású öntőformákba öntjük és hagyjuk lehűlni.

15. példa ml dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió elkészítése: (±)-4-[2-(l(2)H-tctrazol-5-il)-etil]-2-pipcridin-karbonsav 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml bcnzoesav-oldat 0,10 ml aromásító-anyag tetszés szerint színanyag tetszés szerint tisztított vízzel kiegészítve 5 ml-re

A hatóanyagot 0,33 mm lyukméretű szitán átszitáljuk, nátrium-karboxi-mctil-ccllulózzal és a sziruppal elkeverve egy sűrű masszát készítünk. Kevés vízzel hígítva a bcnzocsav-oldatot, aromásító és színanyagot, keverés mellett hozzáadjuk a fenti masszához, majd kellő mennyiségű vízzel beállítjuk a kívánt térfogatot

15. példa

Az intravénásán adható készítményt az alábbiak szerint állítjuk össze:

(±)-4-t2-(l(2)H-tctrazol-5-il)-ctil]-2-pipcridin-karbonsav 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml

A fenti oldatból a kívánt mennyiséget juttatjuk intravénásán a szervezetbe percenként 1 ml-t bevíve.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol

R¹ jelentése egy (V) általános képletű csoport; n jelentése 0, 1, 2 vagy 3; m jelentése 0 vagy 1;

feltéve, hogy m és n összege 1, 2 vagy 3;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénalomszámú alkilcsoport vagy más orálisan alkalmazható észter észterképző csoportja;

Y jelentése -CH= csoport vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóiknak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol Y, n és m a fenti és R, karboxi-csoport, egy (IV) általános képletű vegyület védőcsoporljait - ahol Y, n és m a fenti és R⁵1-4 szénatomos alkilcsoport és R⁶ savas vagy bázikus hidrolízissel eltávolítható csoport - lchidrolizáljuk, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y, m és n a fenti - egy HOR³ általános képletű alkohollal - ahol R³ jelentése 1-4 szénatomszúmú alkilcsoport - észterezünk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sójává vagy orálisan alkalmazható észterévé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1989.02.16.)

2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol R¹ jelentése -COOR³általános képletű csoport, melyen belül R³ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy más orálisan alkalmazható észter észterképző csoportja és Y, m és n az 1.

igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet HOR³ általános képletű alkohollal észterezzük egy kapcsoló ágens vagy hidrogén-klorid gáz és egy oldószer jelenlétében.

(Elsőbbsége: 1989.02.16.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol R¹ és n jelentése az 1. igénypontban megadott és m értéke 0, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1988.02.19.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol R¹ jelentése -COOH csoport és Y, m és n az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületről 50-150 ’C hőmérsékleten, savas vagy bázikus hidrolízissel eltávolítjuk a védőcsoportot.

(Elsőbbsége: 1989.02.16.)

5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ -COOH csoport, n az 1. igénypontban megadott és m értéke 0, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1988.02.19.)

6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját egy vagy több gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyaggal és/vagy hígítóanyaggal keverünk össze.