DE1142358B

DE1142358B - Verfahren zur Herstellung von chemisch reinen Dihydro-Glycosiden der Cardenolidreihe

Info

Publication number: DE1142358B
Application number: DEH42351A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Repenning
Original assignee: Handelsgesellschaft M B H; HOMMEL S CHEMISCHE WERKE DR
Current assignee: Handelsgesellschaft M B H; HOMMEL S CHEMISCHE WERKE DR
Priority date: 1961-04-19
Filing date: 1961-04-19
Publication date: 1963-01-17
Also published as: CH413812A

Description

Verfahren zur Herstellung von chemisch reinen Dihydro-Glycosiden der Cardenolidreihe Die Dihydro-Verbindungen der herzaktiven Glycoside der Cardenolidreihe sind pharmakologisch interessant, da ihre therapeutische Breite, verglichen zu der der Ausgangsverbindungen, größer ist und die Wirkung wesentlich schneller eintritt. Die bisher beschriebenen Dihydro-Glycoside der Cardenolidreihe sind durch Hydrieren der entsprechenden Glycoside in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung unter Verwendung von Palladium-Kolloid als Katalysator hergestellt worden. (Veröffentlichungen von Walter A. Jacobs und Alexander H of f m a n n im J. biol. Chem., 74 [1927], S. 787, und Robert L. Vick, J. B. Kahn und George H. Acheson mit J. Pharmacol. exper.Therap., 1957, S. 330 ff.).
Die so erhaltenen Substanzen sind jedoch für therapeutische Zwecke nicht rein genug, da sie immer noch mit bis zu 5"1, Ausgangsmaterial verunreinigt sind, weshalb die angegebenen Schmelzpunkte nicht mit denen der rein dargestellten Verbindungen übereinstimmen.
Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen rein erhalten lassen, wenn man die Reaktionslösung mindestens 24 Stunden über den Zeitpunkt der Beendigung makroskopisch meßbarer Wasserstoffaufnahme hinaus mit Wasserstoff in Berührung hält und weiter die Substanzen von Katalysator und anderen Verunreinigungen dadurch befreit, daß man, gegebenenfalls nach einer Vorklärung mit Aktivkohle, die dann erhaltenen, noch unreinen Substanzen aus Pyridin, substituierten Pyridinen, Dimethylformamid oder anderen N-substituierten Acylamiden umfällt. Es konnte gezeigt werden, daß die so erhaltenen Verbindungen weniger als 0,50/, an Ausgangsmaterial enthalten, indem man die Reaktion der ungesättigten Verbindungen mit alkalischer Dinitrobenzoesäurelösung (Rotfärbung) spektralphotometrisch zur Analyse heranzog. Die gesättigten Verbindungen geben mit diesem Reagenz keine Färbung.
Weiter wurde gefunden, daß der Schmelzpunkt des reinen Dihydro-Digitoxins bei 225°C liegt, während Jacobs (obige Veröffentlichung) einen solchen von 202 bis 204°C angibt. Der Schmelzpunkt des reinen Dihydro-Digoxins wurde zu 163°C bestimmt. Das reine Dihydro-Ouabain schmilzt bei 168 bis 170°C.
Die Abwesenheit der Ausgangsverbindungen in den Dihydro-Verbindungen ist für deren therapeutischen Einsatz deshalb unbedingt nötig, weil die Ausgangssubstanzen etwa um eine Zehnerpotenz wirksamer sind als die hydrierten Verbindungen und deshalb selbst geringfügige Verunreinigungen bereits zu schädlichen Oberdosierungen führen können. Aus dem gleichen Grund, d. h. wegen ihrer geringen therapeutischen Breite, ist die Verwendung der Ausgangssubstanzen gefährlich.
Beispiel 1 10 g Digoxin wurden in 775 ml Methanol und 100m1 Wasser gelöst, nach Zusatz von 0,8 g kolloidalem Palladium hydriert und nach beendigter Wasserstoffaufnahme unter Wasserstoff weitere 24 Stunden gerührt. Zur Lösung wird dann 1 g Aktivkohle zugesetzt; es wird kurz aufgekocht und filtriert. Die filtrierte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Pyridin aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird filtriert, aus dem Filtrat wird das Dihydro-Digoxin mit Wasser ausgefällt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Substanz liegt bei 163°C. Die Verunreinigung an unverändertem Digoxin liegt unter 0,50/,.
Beispiel 2 Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, jedoch statt des Pyridins Dimethylformamid verwendet. Die erhaltene Verbindung entspricht der des Beispiels 1.
Beispiel 3 Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, jedoch statt des Pyridins Picolin verwandt. Auch hier entspricht die erhaltene Verbindung in ihrer Reinheit der des Beispiels 1. Beispiel 4 10g Digitoxin werden in 400m1 Methanol und 40 ml Wasser gelöst und, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen reinen Dihydro-Digitoxins liegt bei 225°C. Es enthält weniger als 0,501, Digitoxin.
Beispiel 5 Es wird wie unter Beispie14 verfahren, jedoch N-Hydroxyäthyllactamid als Lösungsmittel statt Pyridin verwendet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von chemisch reinen Dihydro-Glycosiden der Cardenolidreihe durch Hydrierung der entsprechenden Glycoside in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren in wäßriger oder alkoholisch-wäßriger Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man nach beendeter meßbarer Wasserstoffaufnahme die Reaktionslösung noch mindestens 24 Stunden in Anwesenheit des Katalysators mit Wasserstoff in Berührung hält und das abgetrennte, unreine Hydrierungsprodukt, gegebenenfalls nach einer Vorreinigung mit Aktivkohle, dann aus Pyridin, einem substituierten Pyridin oder einem N-substituierten Acylamid umfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umfällung aus Picolin, Dimethylformamid oder N-Hydroxyäthyllactamid vornimmt.