DE1147223B - Verfahren zur Herstellung von herzaktiven Dihydro-Glycosiden der Cardenolidreihe - Google Patents

Description

Die Dihydro-Verbindungen der herzaktiven Glycoside der Cardenolidreihe sind pharmakologisch interessant, da ihre therapeutische Breite, verglichen mit der der Ausgangsverbindung, größer ist und die Wirkung wesentlich schneller eintritt. Die bisher beschriebenen Dihydro-Glycoside sind durch Hydrierung der entsprechenden Glycoside in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung unter Verwendung von Palladium-Kolloid als Katalysator hergestellt worden (Veröffentlichungen von Walter A. Jacobs und Alexander Hoff mann in J. biol. Chern., 74 [1927], S. 787, und Robert L. Vick, J. B. Kahn und George H. Acheson in J. Pharmacol, exper. Therap., 1957, S. 330 ff.).

Die so erhaltenen Substanzen sind jedoch für therapeutische Zwecke nicht rein genug, da sie immer noch mit bis zu 5'% Ausgangsmaterial verunreinigt sind, weshalb die angegebenen Schmelzpunkte nicht mit denen der rein dargestellten Verbindungen übereinstimmen.

Gemäß der Erfindung erhält man nun die gewünschten Substanzen nicht nur in chemisch reiner Form, sondern kann auch die Verwendung der teueren Edelmetallkatalysatoren vermeiden. Man geht dabei so vor, daß man die an sich bekannte Hydrierung der Glycoside in Gegenwert von Raney-Nickel als Katalysator durchführt und nach beendeter meßbarer Wasserstoffaufnahme die Reaktionslösung noch mindestens 24 Stunden in Anwesenheit des Katalysators mit Wasserstoff in Berührung hält. Es konnte gezeigt werden, daß die so erhaltenen Verbindungen weniger als 0,5^!% an Ausgangsmaterial enthalten, indem man die Reaktion der ungesättigten Verbindungen mit alkalischer Dinitrobenzoesäurelösung (Rotfärbung) spektralphotometrisch zur Analyse heranzog. Die gesättigten Verbindungen geben mit diesem Reagenz keine Färbung.

Weiter wurde gefunden, daß der Schmelzpunkt des reinen Dihydro-Digitoxins bei 225° C liegt, während Jacobs (obige Veröffentlichung) einen solchen von 202 bis 204° C angibt. Der Schmelzpunkt des reinen Dihydro-Digoxins wurde zu 163° C bestimmt. Das reine Dihydro-Ouabain schmilzt bei 168 bis 170° C.

Die Abwesenheit der Ausgangsverbindungen in den Dihydro-Verbindungen ist für deren therapeutischen Einsatz deshalb unbedingt nötig, weil die Ausgangssubstanzen etwa um eine Zehnerpotenz wirksamer sind als die hydrierten Verbindungen und deshalb selbst geringfügige Verunreinigungen bereits zu schädlichen Überdosierungen führen können. Aus dem gleichen Grund, d. h. wegen ihrer geringen thera-Verfahren zur Herstellung

von herzaktiven Dihydro-Glycosiden

der Cardenolidreihe

Anmelder:

Dr. Hommel's Chemische Werke

und Handelsgesellschaft m. b. H.,

Müllheim (Bad.), Am Hauptbahnhof

Dr. Klaus Repenning, Hamburg-Blankenese,
ist als Erfinder genannt worden

peutischen Breite, ist die Verwendung der Ausgangssubstanzen gefährlich.

Obwohl Raney-Nickel ein bekannter Hydrierungskatalysator ist, war im vorliegenden Falle doch nicht zu erwarten, daß es ohne weiteres an die Stelle der Edelmetallkatalysatoren treten könne, da bei so kompliziert gebauten Molekülen, wie sie die Glycoside besitzen, häufig Schwierigkeiten auftreten, die auf sterische Hinderungen u. dgl. zurückzuführen sind.

Die Glycoside lassen sich nur schwer hydrieren; eine vollständige Hydrierung ist selbst bei Verwendung von Edelmetallen als Katalysator kaum möglich. Auch mußte eigentlich erwartet werden, daß bei der hohen Oberflächenaktivität von Raney-Nickel die Cardenolide in die Isoverbindungen umgewandelt würden. Offenbar verläuft jedoch diese Reaktion langsamer als die Hydrierung.

Beispiel

10 g Digoxin wurden in 750 ml Methanol und 100 ml Wasser gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und hydriert. Die Hydrierung wurde noch 24 Stunden über die makroskopisch beobachtbare Wasseraufnahme hinaus fortgesetzt. Anschließend wurde vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und im Vakuum getrocknet. Die erhaltene Substanz schmilzt bei 163° C. Die Ausbeute beträgt 8,5 g. ■

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Claims (1)

1. ■ , gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskataly-. sator Raney-Nickel veroendet und nach beendeter Verfahren zur Herstellung von herzaktiven Di- meßbarer Wasserstoffaufnahme die Reaktionshydro-Glycosiden der Cardenolidreihe durch lösung noch mindestens 24 Stunden in Anwesen-Hydrierung der entsprechenden Glycoside in 5 heit des Katalysators mit Wasserstoff in BeGegenwart von Hydrierungskatalysatoren, dadurch rührung hält.

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