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Cardenolid-orthoformiate Die Erfindung betrifft neue Cardenolid-orthoformiate
der allgemeinen Formel I,
in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten Glykosylrest und R2 eine niedere
Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verfahren zu deren Herstellung,
sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I Es wurde gefunden,
daß die Cardenolid-orthoformiate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen.
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Sie zeichnen sich insbesondere durch eine positiv-inotrope sowie diuretische
Wirkung aus. Überraschenderweise sind sie auch in hohem Maße enteral wirksam, so
daß sie sich fflr die Herz- und Kreislauftherapie besonders eignen.
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Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch als Zwischenprodukte
zur Herstellung wertvoller Cardenolid-Derivate. Die Formyl- bzw. Alkoxymethylengrupfe
ist leicht abspaltbar, so daß eine selektive Abwandlung der betreffenden Hydroxylgruppen'
beispielsweise durch Acylierung leicht möglich ist.
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Als Glykosylreste kommen alle gebräuchlichen Zuckerreste nu frage,
deren Hydroxylgruppen ganz oder teilweise durch niedere Alkoxy-, Acyloxy- oder Alkoxyalkoxyreste
ersetzt sein können, wobei benachbarte Hydroxylgruppen auch gemeinsam durch eine
niedere Isoalkyliden-, Cycloalkyliden- oder Alkoxyalkylidengruppe acetalisiert bzw.
ketalisiert. sein können Als niedere Alkoxy-, Acyloxy- oder Alkoxyalkoxyreste bzw.
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niedere Isoalkyliden oder Alkoxyalkylidengruppe werden ælia phatische
Reste mit 1 - 8, vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Als Cycloalkylidengruppen
kommen Ringe mit 5 - 7, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatomen infrage Bevorzugt sind
diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel t welchen R1 einen Digitoxosylrest
der allgemeinen Formel II
in welcher einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe oder einen
Acylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
darstellt, wobei die Reste R3 und R4 zusammen auch einen Isopropyliden- oder Niederalkoxymethylenrest
darstellen können, bedeutet.
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Des weiteren bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in welchen R1 einen Rhamnosylrest der allgemeinen Formel III
in welcher die Reste R51 R6 und R7 ein Wasserstoffatom darstellen, wobei einer der
Reste R5, R6 und R7 auch eine Methylgruppe oder einen Acylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
oder R6 zusammen mit R7 einen Isopropyliden-, Cyclohexyliden- oder Niederalkoxymethylenrest
darstellen können, bedeutet.
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Von den Rhamnosylresten der allgemeinen Formel II kommen bevorzugt
jene infrage, in welchen die Reste R5 oder R6 eine Methylgruppe oder die Reste R5
und R7 einen niederen Acylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Außer den Resten
II und III kommen beispielsweise auch folgende,
gegebenenfalls substituierte
Glykosylreste infrage: Glucosyi, Mannosyl, Galactosyl,. Cymarosyl, Boivinosyl, Oleandrosyl,
Thevetosyl und Acofriosyl.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat, mit einer äquivalenten oder überschüssigen
Menge eines Orthoameisensäure - niederalkylesters in einem organischen Lösungsmittel
in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure bei einer Temperatur zwischen
OOC und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches vorzugsweise bei Raumtemperatur
umsetzt.
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Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens muß als überraschend
angesehen werden. Aus der deutschen Offenlegungsschrift
2 106 386
ist zwar bekannt, daß 5ß, 19-Dihydroxycardenolide mit 2,2-Dimethoxypropan unter
Bildung von 5, 19-0-Isopropylidendioxycardenoliden reagieren. Auch die Bildung von
cyclischen Orthoestern von 16a, 17a-und 17a, 21-Dihydroxysteroiden ist aus der Literatur
bekannt [J. Am. Chem. Soc. 82, 4625 (1960).; Tetrah. Letters (1961), 448]. Es wurde
jedoch von Tschesche et al. festgestellt, daß Strophanthidol mit Orthoameisensliureester
nicht reagiert [Berichte 88 (1955) S. 1566], so daß der Fachmann daraus schließen
mußte, daß sich die Reaktion auf 5ß, 19-Dihydroxysteroide nicht übertragen llißt.
Nach eigenen Untersuchungen (DOS 2 154 649 und DOS 2 227 223) führt die Umsetzung
mit Orthoessigsäureestern bzw. deren höheren Homologen ausschließlich zur Bildung
von l9-Acyloxy-/-Dehydrocardenoliden.
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Auch hier ließen sich 5,19-Orthoacetate nicht fassen.
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Die Verbindungen der Formel IV sind literaturbekannt oder aus.
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literaturbekannten Verbindungen nach allgemein bekannten Verfahren
zugänglich.
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FUr die Umsetzung der Verbindungen IV werden vorzugsweise aprotische
Lösungsmittel wie Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid verwendet.
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Als saure Katalysatoren sind anorganische oder starke organische Säuren
geeignet wie beispielsweise ätherischer Chlorwasserstoff, konz. Schwefelsäure, 70
%ige Perchlorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Sulfonsäuren in
Form von Ionenaustauscherharzen. Als solche kommen sulfonierte Polystyrolharze in
der H+-Form infrage. Die Konzentration an Säure ist so zu bemessen, daß eine Eliminierung
der C-14-stHndigen Hydroxylgruppe und/oder eine Abspaitung eines gegebenenfalls
vorhandenen säureempfindlichen Restes R1,
speziell eines 2'-Deoxyglykosylrestes-
vermieden werden.
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ZweckmMßigerweise arbeitet man bei einer Säurekonzentration von 0,01
bis 0,1 %, vorzugsweise bei 0,02 bis 0,05 %.
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Insbesondere verwendet man p-Toluolsulfonsure in einer Konzentration
von 1 bis 10, bezogen auf das eingesetzte Steroid.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise
durch Neutralisation mit wäßriger Natriumbikarbonat-oder Natriumcarbonat-Lösung
und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. Die Verfahrensprodukte können
entweder durch Chromatographie, beispielsweise an Silicagel oder Aluminiumoxid,und/oder
direkte Kristallisation isoliert werden.
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Die erfindungsgemliß erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls
nachträglich nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden mit
der Maßgabe, daß bei den Operationen keine sauren Reaktionsbedingungen auftreten,
die zur Hydrolyse der Orthoformiatgruppierung fUhren könnten. Andererseits können
gegebenenfalls vorhandene Acylreste durch Behandeln mit methanolischem Ammoniak
oder methanolischwäßriger Kaliumbikarbonat-Lösung abgespalten werden Die erfindungsgemäßen
neuen Substanzen I können in fldssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert
werden.
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Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches
die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler,
Puffer enthält.
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Derartige Zusätze sind z..B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol,
Komplexbildner (wie Athylendiamin-tetraessigsSure und deren nicht-toxische Salze),
hochmolekulare Polymere (wie flUssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
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Feste Trägerstoffe sind z.B. Starke; Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, hbhermolekulareFettsäuren (wie Stearinsaure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation
geeignete Zubereitungen können gewUnschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
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Die Dosierung der erfindungsgemliß hergestellten Arzneimittel richtet
sich nach dem Schwere grad des Krankheitsfalles und dem individuellen Glykosidbedarf.
Für eine einmalige Dosis werden 0,1 bis 1,0 mg Wirkstoff empfohlen.
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Die Verbindungen I der vorliegenden Erfindung stellen, wie oben angefUhrt,
wertvolle Zwischenprodukte dar. So können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen
Formel V
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, dadurch hergestellt werden, daß
man die Orthoformiate der allgemeinen Formel I bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen
Mineralsäure oder mit einer organischen Säure behandelt.
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Dieses Verfahren erlaubt erstmals eine selektive Formylierung der
19-Stellung in ausgezeichneter Ausbeute, wobei die
frigen Hydroxylgruppen
des Moleküls nicht stören. Die Reaktion stellt daher einen weiteren erfinderischen
Schritt im Rahmen der vorliegenden Anmeldung dar. ZweckmS'ßigerweise wird die Reaktion
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie Alkohol, Tetrahydrofuran
oder Dioxan ausgeführt. Doch kann es auch ratsam sein, durch Verwendung eines mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wie Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat
das gebildete Formiat vor einer weitergehenden Hydrolyse zu schdtzen. Als Saure
ist die wäßrige Lösung einer beliebigen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
p-Toluolsulfonsäure geeignet, wobei der pH-Wert vorzugsweise bei 4 - 5 liegen soll.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellungsweise der erfindungsgemäßen
Verbindungen erläutern. Die IR-, UV-und PMR-Spektren stehen mit den angenommenen
Strukturen im Einklang. Das für die Orthoformiatstruktur charakteristische Proton
H-C(OR) 3 erscheint in den PMR-Spektren als Singulett bei & 5.57 bis 5.61 (CDC13,
60 MHz).
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Beispiel 1 5,19-Methoxymethylen-cymarol 550 mg Cymarol werden in
20 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 5 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 5
mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 25 Minuten
bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit 10 ml 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung
und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat,
Eindampfen des Filtrats im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an desaktiviertem
Silicagel (Elutionsmittel: Chloroform) erhält man 220 mg 5,19-Methoxymethylen-cymarol.
Dieses Produkt wird aus Pyridin/Äther kristallisiert. Man erhält 167 mg reines 5,19-Methoxymethylen-cymarol
vom Fp. 200-206°C.
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C32H48O10 Ber.: C 64.85 H 8.16 0 26.99 % Cref.: 65.09 8.11 26.90 %
Beispiel 2: 5,19-Äthoxymethylen-cymarol In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben
wird bei der Umsetzung von Cymarol mit Orthoameisensäuretriäthylester das entsprechende
Cymarol-Sthyl-orthoformiat erhalten Fp. 170-174°C (Pyridin/0ther).
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C33H50O10
Ber,: C 65.32 H 8.30 0 26.37 % Gef.: 65.22
8.11 26.53 7o In analoger Weise erhält man 5,19-Propoxymethylen-cymarol 5,19-Butoxymethylen-cpnarol
Beispiel 3: 2',3'-0-lsopropyliden-5,19-0-Sthoxymethylen-convallatoxol, 608 mg 2',3'-0-Isopropyliden-convallatoxol
werden in 20 ml Dioxan gelöst und unter RUhren bei Raumtemperatur mit 5 ml Orthoameisensäuretriäthylester
und 6 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Nach 15 min. wird der pH-Wert
mit 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung auf ca. 8 eingestellt. Nach Einengen
im Vakuum wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man Isopropyliden-5,19-0-äthoxymethylen-convallatoxol,
das aus Aceton/Äther zur Kristallisation gebracht wird.
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Ausbeute: 366 mg. Fp. 170-171°C.
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C35H52O11 # H2O Ber.: C 63.05 H 8.16 0 28.80 % Gef.: 63.20 7.92 28.92
% In analoger Weise erhält man 2',3'-0-Isopropyliden-5,19-0-methoxymethylen-convallatoxol;
2',3'-0-Isopropyliden-5,19-0-propoxymethylen-convallatoXol; 2',3'-0-Cyclohexyliden-5,19-0-methoxymethylen-convallatoxol;
2',3'-0-Xthoxymethylen-5,19-o-äthoxymethylensconvallatoxol;
4'-0-Methyl-5,19-0-äthoxymethylen-convallatoxol;
3'-0-Methyl-5,19-0-äthoxymethylen-convallatoxol Beispiel 4: 3'4'-0-Isopropyliden-5,19wEthoxymethylen-helveticosol
290 mg 3',4'-0-Isopropyliden-helveticosol werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit
3 ml Orthoameisensäuretriäthylester sowie 10 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt.
Man läßt das Gemisch 5 min. bei Raumtemperatur rUhren und arbeitet sofort wie in
Beispiel 1 auf1 Kristallisation aus Methanol/Äther unter Zusatz einer Spur Pyridin
liefert 153 mg Produkt vom Fp. 192-1950C.
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C35H52O10 Ber. : C 66.43 H 8.28 0 25.29 % Gef. : 66.71 8.19 25.05
% In analoger Weise erhält man 4'-0-Methyl-5,19-äthoxymethylen-helveticosol 4'-0-Acetyl-5,19-äthoxymethylen-helveticosol
3'-4'-0-äthoxymethylen-5,19-0-Sthoxymethylen-helveticosol Beispiel 5: 19-0-Formyl-cymarol
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Rohprodukt wird in 10 ml Chloroform/Methanol (9:1)
aufgenommen und mit 1 ml Wasser und 25 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man läßt
1 Stunde
bei Raumtemperatur rühren und arbeitet in üblicher Weise
auf.
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Kristallisation aus Methanol liefert 310 mg reines 19-0-Formyl-cymarol
Fp. 215-2200C.
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C31H46O10 Ber.: C 64.34 H- 8.01 0 27.65 Gef. : 64.30 7.92 27.77 B
e i s p i e 1 6 2',3'-0-Isopropyliden-19-0-formyl-convallatoxol 480 mg des gemäß
Beispiel 3 hergestellten Rohprodukts werden in 5 ml Methanol aufgenommen und mit
5 ml 5%iger wäßriger Essigsäure versetzt. Man läßt das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
rühren und arbeitet dann in Ublicher Weise auf. Kristallisation aus ether liefert
320 mg 2',3'-0-Isopropyliden-19-0-formyl-convallatoxol vom Fp. 178-182°C.
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C33H48011 Ber.: C 63.90 H 7,79 0 28.38 % Gef.: 63.78 7.74 28.47 %