BRPI0418152B1 - Compostos de benzeno substituído por 1,2-di(cíclico), medicamento compreendendo os mesmos, agente terapêutico, inibidor de adesão celular, bem como seu uso - Google Patents

Compostos de benzeno substituído por 1,2-di(cíclico), medicamento compreendendo os mesmos, agente terapêutico, inibidor de adesão celular, bem como seu uso Download PDF

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Tetsuya Kawahara
Makoto Kotake
Naoki Yoneda
Shinsuke Hirota
Masayoshi Ohkuro
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Eisai R&D Management Co., Ltd.
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Abstract

"compostos de benzeno substituído por 1,2-di(cíclico), medicamento compreendendo os mesmos, agente terapêutico, inibidor de adesão celular, bem como seu uso". a presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou (100), um sal deste ou um hidrato do precedente tem excelente ação inibidora da adesão celular ou ação inibidora de infiltração celular, e é útil como um agente terapêutico ou profilático para várias doenças inflamatórias e doenças auto-imunes associadas com adesão e infiltração de leucócitos, tal como doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica. em que r10 representa a cicloalquila opcionalmente substituída, etc., r20-23 representam hidrogênio, alquila, alcóxi, etc., r30-32 representam hidrogênio, alquila, oxo, etc., e r40 representa uma alquila opcionalmente substituída, etc.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE BENZENO SUBSTITUÍDO POR 1,2-DI(CÍCLICO), MEDICAMENTO COMPREENDENDO OS MESMOS, AGENTE TERAPÊUTICO, INIBIDOR DE ADESÃO CELULAR, BEM COMO SEU USO.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a compostos de benzeno substituído por 1,2-di(cíclico) que são úteis como inibidores de adesão celular ou inibidores de infiltração celular, bem como a seus sais e a hidratos dos anteriores.
A presente invenção refere-se a compostos de benzeno substituído por 1,2-di(cíclico) que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças inflamatórias e doenças auto-imunes, bem como a seus sais e a hidratos dos anteriores.
, A invenção também refere-se a compostos de benzeno substitu15 ido por 1,2-di(cíclico) que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para várias doenças associadas com adesão e infiltração de leucócito, tal como doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica, bem como a seus sais e 20 a hidratos dos anteriores.
Técnica Antecedente
Reação inflamatória é acompanhada por infiltração de leucócitos, tipicamente neutrófilas e linfócitos, em sítios inflamatórios.
Infiltração de leucócitos é definida como migração de leucócitos tal como neutrófilas e linfócitos fora dos vasos e dentro dos tecidos circundantes como uma conseqüência de iniciação e ativação por citocinas, quimiocinas, lipídeos e complemento para interagir chamado laminação ou amarração com células endoteliais vasculares ativadas por citocinas tal como IL-1 ou TNFa, seguido por adesão às células endoteliais vasculares.
Como explanado abaixo, ligação entre adesão de leucócito ou infiltração e várias doenças inflamatórias e doenças auto-imunes foi reportada. Tais relatos promoveram a possibilidade de que compostos que têm ação inibidora da adesão celular ou ação inibidora de infiltração celular pode servir como agentes terapêuticos ou profiláticos para tais doenças.
(1) agentes terapêuticos ou profiláticos para doença do intestino inflamatório (colite ulcerativa, doença de Crohn e similares) (veja documentos de não-patente 1,2 e 3) (2) agentes terapêuticos ou profiláticos para síndrome do intestino irritável (veja o Documento de não-patente 4) (3) agentes terapêuticos ou profiláticos para artrite reumatóide (veja o Documento não-patente 5) (4) agentes terapêuticos ou profiláticos para psoríase (veja o Documento não-patente 6) (5) agentes terapêuticos ou profiláticos para esclerose múltipla (veja o Documento não-patente 7) (6) agentes terapêuticos ou profiláticos para asma (veja o Documento não-patente 8) (7) agentes terapêuticos ou profiláticos para dermatite atópica (veja o Documento não-patente 9)
Desse modo, substâncias que inibem a adesão celular ou infiltração celular são esperadas serem úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças inflamatórias e doenças auto-imunes e como agentes terapêuticos ou profiláticos para várias doenças associadas com adesão e infiltração de leucócitos, tal como doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla asma e dermatite atópica.
Conhece-se também compostos que têm ação antiinflamatória com base na inibição de adesão de leucócito e célula endotelial vascular, ou ação antiinflamatória com base na inibição de infiltração de leucócito (estes serão a seguir referidas como inibidores de adesão celular e inibição de infiltração celular, respectivamente), tal como o seguinte composto :
(veja o Documento de patente 1).
Entretanto, os compostos representados pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção são caracterizados por incluir uma estrutura química parcial tendo piperazina ou piperidina na posição orto de um 5 anel de benzeno ligado a um grupo carbocíclico alifático tal como cicloexila, portanto diferem em suas estruturas dos inibidores anteriormente mencionados de adesão celular ou inibidores de infiltração celular.
O composto conhecido compreendendo uma estrutura química parcial tendo piperazina ou piperidina na posição orto de um anel de benze10 no ligado a um grupo carbocíclico alifático tal como cicloexila, como uma característica estrutural química dos compostos representados pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção, é o composto representado pela seguinte fórmula :
(veja o Documento de patente 2).
Entretanto, o pedido de patente descreve apenas seu uso como
um agente antiobesidade e tratamento de diabetes com base na atividade agonista de receptor de melanocortina do composto, enquanto ele nem descreve nem sugere seu uso como um agente antiinflamatório com base na ação inibidora de adesão de leucócito ou infiltração.
Exceto o composto acima, o composto representado pela seguinte fórmula:
é conhecido (veja o Documento não-patente 10, composto número 45).
Documento de patente 1 WO 2002/018320
Documento de patente 2 WO 2002/059108
Documento não-patente 1 doença do intestino inflamatório (N. Engl. J. Med., 347:417-429(2002))
Documento não-patente 2 Natalizumab para doença de Crohn ativa (N. Engl. J. Med., 348:24-32(2003))
Documento não-patente 3 Terapia de adsorção de granulócito em período ativo de colite ulcerativa (Japanese Journal of Apheresis 18:117-131(1999))
Documento não-patente 4 Um papel para infiltração em síndrome do intestino irritável (Gut., 51: Í41-Í44 (2002))
Documento não-patente 5 artrite reumatóide (Int. J. Biochem. Cell Biol., 36:372-378(2004))
Documento não-patente 6 psoríase (Lancet, 361:1197-1204(2003))
Documento não-patente 7 Novas e emergentes opções de tratação para esclerose múltipla (Lancet Neurology, 2:563-566(2003))
Documento não-patente 8 O papel de T linfócitos na patogênese de asma (J. Allergy Clin. Immunol., 111:450-463(2003)
Documento não-patente 9 uma base molecular de restabelecimento de linfó-
cito para a pele (J. Invest. Dermatol., 121:951-962(2003))
Documento não-patente 10 Descoberta de 2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -ilmetil)1H-benzimidazol (ABT-724), um agente dopaminérgico com um modo novo de ação para o tratamento potencial de disfunção erétil (J. Med. Chem., 47:
3853-3864 (2004))
Descrição da Invenção
É um objetivo da presente invenção fornecer novos compostos que têm excelente ação inibidora da adesão celular e inibição de ação celular de infiltração, que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos 10 para várias doenças inflamatórias e doenças auto-imunes associadas com adesão e infiltração de leucócitos, tal como doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica.
Como um resultado de pesquisa intensiva, os presente inventores descobriram que os compostos de benzeno substituído por 1,2-di(cíclico) tendo uma nova estrutura química descrita aqui têm excelente ação inibidora da adesão celular e inibição de ação celular de infiltração, e são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para várias doenças inflamatórias e do20 enças auto-imunes associadas com adesão e infiltração de leucócitos, tal como doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica, e a presente invenção foi completada com base nesta descoberta.
Especificamente, a invenção é um composto tendo a seguinte fórmula geral (1) ou (100), um sal deste ou um hidrato dos anteriores :
(1) R31
r3°
(100)
Além disso, a invenção é medicamento compreendendo o composto tendo uma fórmula geral anteriormente mencionada (1) ou (100), o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Além disso, a invenção é inibidor de adesão celular e a inibição de infiltração celular compreendendo os compostos que têm a fórmula geral anteriormente mencionada (1) ou (100), o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Todavia ainda, a invenção é agente terapêutico ou profilático para doenças inflamatórias ou doenças auto-imunes, compreendendo o 10 composto tendo a fórmula geral anteriormente mencionada (1) ou (100), o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Particularmente, a invenção é agente terapêutico ou profilático para doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoría15 se, esclerose múltipla, asma, dermatite atópica e similares, compreendendo o composto tendo a fórmula geral anteriormente mencionada (1) ou (100), o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Ainda particularmente, a invenção é o uso do composto tendo a fórmula geral anteriormente mencionada (1) ou (100), o sal deste ou o hidra20 to do precedente para a fabricação de um medicamento.
Nas fórmulas (1) e (100) acima,
R10 representa uma cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo A1 ou cicloalquenila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por um substituinte 25 selecionado do grupo A1,
R20, R21, R22 e R23 podem ser iguais ou diferentes e cada qual representa um hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, C2-7 alquilcarbonila, nitro, amino, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo B1, C1-6 30 alcóxi opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo B1, como grupo heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo C1, ou um grupo opcionalmente
substituído de anel de heteroarila de 5 a 10 membros com um substituinte selecionado do grupo C1,
R30, R31 e R32 podem ser iguais ou diferentes e cada qual representa um hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, carboxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C2-7 alcoxicarbonila, ou dois de R30, R31 e R32 ligados entre si para formar oxo (=0) ou metileno (-CH2-) e o outro representa um hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, carboxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C2-7 alcoxicarbonila,
R40 representa uma C1-10 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo D1, cicloalquila opcionalmente substituída de 3 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo E1, como grupo heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo E1, C2-7 alquenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo F1, C2-7 alquinila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo F1, C2-7 alquilcarbonila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo G1, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros, C2-7 alcoxicarbonila ou C1-6 alquilsulfonila, n representa a um número inteiro de 0, 1 ou 2,
X1 representa CH ou nitrogênio, grupo A1 representa um grupo consistindo em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, fenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C2-7 alquileno, em que C2-7 alquileno é permissível apenas no caso em que uma união espiro é formada juntamente com a cicloalquila de 5 a 10 membros substituída ou a cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída,
O grupo B1 representa um grupo consistindo em halogênio, C2-7 alcoxicarbonila e carboxila,
O grupo C1 representa um grupo consistindo em ciano, halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi,
O grupo D1 representa um grupo consistindo em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfi
nila, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C2-7 alquilcarbonilamino, cicloalquila opcionalmente substituída de 3 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo H1, C2-7 alcoxicarbonila, carboxila, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, um grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo de anel de arila de 6 a 10 membros, C2-7 alquilcarbonila, um grupo de carbonila de anel de arila de 6 a 10 membros, aminocarbonila, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila opcionalmente substituída por halogênio, mono(3 a 8 membros cicloalquil)aminocarbonila, mono(C2-7 alcoxialquil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, mono(anel heteroarila de
5 a 10 membros)aminocarbonila, carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros opcionalmente substituída por C1-6 alquila, e carbonila de anel de heteroarila de 5 a 10 membros,
O grupo E1 representa um grupo consistindo em halogênio, C1-6 alcóxi, oxo (=0) e C1-6 alquila,
O grupo F1 representa um grupo consistindo em halogênio e
C1-6 alcóxi,
O grupo G1 representa um grupo consistindo em ciclolquila de 3 a 8 membros, e
O grupo H1 representa um grupo consistindo em hidroxila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila, C2-7 alcoxialquila, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, C2-7 alcoxicarbonila, carboxila e C2-7 cianoalquila.
Um composto representado pela fórmula
é excetuado do composto representado pela fórmula (1).
Como exemplos da cicloalquila da cicloalquila opcionalmente
substituída por um substituinte selecionado do grupo ΑΓ para R10 acima, aqui podem ser mencionados ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila ou ciclodecila, entre os quais ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila é preferido, e cicloexila é particularmente preferido.
A cicloalquenila” da cicloalquenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo A1 para R10 acima pode ter múltiplas ligações duplas, e como exemplos aqui podem ser mencionados ciclopentenil(1-ciclopentenila, 2-ciclopentenila ou 3-ciclopentenila), cicloexenil(1cicloexenila, 2-cicloexenila ou 3-cicloexenila), cicloeptenil(1-cicloeptenila, 2cicloeptenila, 3-cicloeptenila ou 4-cicloeptenila), ciclooctenil(1-ciclooctenila, 2ciclooctenila, 3-ciclooctenila ou 4-ciclooctenil), ciclononenil(1-ciclononenila, 2-ciclononenila, 3-ciclononenila, 4-ciclononenila ou 5-ciclononenila) ou ciclodecenil (1-ciclodecenila, 2-ciclodecenila, 3-ciclodecenila, 4-ciclodecenila ou 5ciclodecenila), entre os quais ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila ou ciclooctenila é preferido, cicloexenila é mais preferido, e 1-cicloexenila é o mais preferido.
Como exemplos do “halogênio” para R20, R21, R22 e R23 acima, aqui podem ser mencionados flúor, cloro, bromo ou iodo, entre os quais bromo, flúor ou cloro é preferido.
O “C2-7 alquilcarbonila” para R20, R21, R22 e R23 acima é um grupo de carbonila tendo a C1-6 alquila” descrita abaixo ligada a ele, e como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como acetila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, nbutilcarbonila, isobutilcarbonila, s-butilcarbonila, t-butilcarbonila, pentilcarbonila, isopentilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, neopentilcarbonila, 1-etilpropilcarbonila, hexilcarbonila, isohexilcarbonila, 4-metilpentilcarbonila, 3-metilpentilcarbonila, 2-metilpentilcarbonila, 1-metilpentilcarbonila, 3,3-dimetilbutilcarbonila, 2,2-dimetilbutilcarbonila, 1,1 -dimetilbutilcarbonila, 1,2-dimetilbutilcarbonila, 1,3-dimetilbutilcarbonila, 2,3-dimetilbutilcarbonila, 1-etilbutilcarbonila ou 2-etilbutilcarbonila, entre os quais os grupos de C2-5 são preferidos, e acetila ou etilcarbonila é particularmente preferido.
Como exemplos da mono(C1-6 alquil)amino para R20, R21,
R22 e R23 acima, aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, isopentilamino,
2-metilbutilamino, neopentilamino, 1-etilpropilamino, hexilamino, isohexilamino, 4-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metilpentilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 1,1-dimetilbutilamino,
1.2- dimetilbutilamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino, 1 -etilbutilamino ou 2-etilbutilamino, entre os quais metilamino ou etilamino é preferido, e metilamino é particularmente preferido.
O di(C1-6 alquil)amino para R20, R21, R22 e R23 acima pode ser ou simétrico ou assimétrico, e como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di(s-butil)amino, di(t-butil)amino, metilpentilamino, dipentilamino, diisopentilamino, di(2-metilbutil)amino, di(neopentil)amino, di(1-etilpropil)amino, dihexilamino, metilisohexilamino, diisohexilamino, di(4-metilpentil)amino, di(3-metilpentil)amino, di(2-metilpentil) amino, di(1-metilpentil)amino, di(3,3-dimetilbutil)amino, di(2,2-dimetilbutil)amino, di( 1,1 -dimetilbutil)amino, di( 1,2-dimetilbutil)amino, di( 1,3-dimetilbutil)amino, di(2,3-dimetilbutil)amino, di(1-etilbutil)amino ou di(2-etilbutil)amino, entre os quais dimetilamino, metiletilamino ou dietilamino é preferido, e dimetilamino é particularmente preferido.
Como exemplos da C1-6 alquila da C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo B1 para R20, R21, R22 e R23 acima, aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, s-pentila, t-pentila, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, neopentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, isohexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila,
1.3- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila,
1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila ou 1-etil-2-metilpropila, entre os
quais os grupos C1-4 são preferidos, metila, etila ou t-butila é mais preferido, e metila é o mais preferido.
Como exemplos da C1-6 alcoxi” da C1-6 alcoxi opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo Β1 para R20, R21, R22 e R23 acima, aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como metóxi, etóxi, propoxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi, isopentóxi, 2-metilbutóxi, neopentóxi, hexilóxi, 4-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi ou 2,3-dimetilbutóxi, entre os quais metóxi, etóxi, propoxi ou isopropóxi é preferido, metóxi ou etóxi é mais preferido, e metóxi é o mais preferido.
O grupo heterocíclico de 4 a 8 membros do grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo C1 a R20, R21, R22 e R23 acima é um grupo monovalente obtido removendo um hidrogênio de qualquer posição desejada de um heterociclo de 4 a 8 membros como descrito abaixo.
O heterociclo de 4 a 8 membros é um anel não aromático (ou completamente saturado ou parcialmente insaturado) tendo 4 a 8 átomos formando o anel e contendo um ou mais heteroátomos entre os átomos que formam o anel, e como exemplos aqui podem ser mencionados um anel de azetidina, um anel de pirrolidina, um anel de piperidina, um anel de azepano, um anel de azocano, um anel de tetraidrofuranoo, um anel de tetraidropirano, um anel de tetraidrotiopirano, um anel de morfolina, um anel de tiomorfolina, um anel de piperazina, um anel de diazepano, um anel de tiazolidina, um anel de isoxazolidina, um anel de imidazolidina, um anel de pirazolidina, um anel de dioxano, um anel de 1,3-dioxolano, um anel de oxatiano, um anel de ditiano, um anel de pirano, um anel de diidropirano, um anel de pirrolina, um anel de pirazolina, um anel de oxazolina, um anel de imidazolina ou um anel de tiazolina. O grupo heterocíclico de 4 a 8 membros preferível é grupo heterocíclico completamente saturado de 4 a 8 membros, grupo heterocíclico completamente saturado de 4 a 8 membros derivado eliminando hidrogênio ligado a nitrogênio constituindo o anel é mais preferido, pirrolidin
1-ila, azetidin-1 -ila, tiomorfolin-4-ila, piperidin-1 -ila ou morfolin-4-ila é mais preferido, e pirrolidin-1 -ila, piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila é o mais preferido.
O grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros do grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C1 para R20, R21, R22 e R23 acima é um grupo monovalente obtido removendo um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anel de heteroarila de 5 a 10 membros como descrito abaixo.
O “anel de heteroarila de 5 a 10 membros é um anel aromático tendo 5 a 10 membros formando o anel e contendo um ou mais heteroátomos entre os átomos que formam o anel (com respeito a anéis fundidos, pelo menos um dos anéis é aromático), e como exemplos aqui podem ser mencionados um anel de piridina, um anel de tiofeno, um anel de furano, um anel de pirrol, um anel de oxazol, um anel de isoxazol, um anel de tiazol, um anel de tiadiazol, um anel de isotiazol, um anel de imidazol, um anel de triazol, um anel de tetrazol, um anel de pirazol, um anel de furazan, um anel de tiadiazol, um anel de oxadiazol, um anel de piridazina, um anel de pirimidina, um anel de pirazina, um anel de triazina, um anel de indol, um anel de isoindol, um anel de indazol, um anel de quinolina, um anel de isoquinolina, um anel de cinolina, um anel de quinazolina, um anel de quinoxalina, um anel de naftilidina, um anel de ftalazina, um anel de purina, um anel de pteridina, um anel de tienofurano, um anel de imidazotiazol, um anel de benzofurano, um anel de benzotiofeno, um anel de benzoxazol, um anel de benzotiazol, um anel de benzotiadiazol, um anel de benzimidazol, um anel de imidazopiridina, um anel de pirrolopiridina, um anel de pirrolopirimidina, um anel de piridopirimidina, um anel de cumaram, um anel de cromeno, um anel de cromano, um anel de isocromano, um anel de indolina ou um anel de isoindolina. O grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros preferível é grupo de 5 a 6 membros, um grupo de anel de isoxazol, um grupo de anel de oxadiazol, um grupo de anel de tetrazol, um grupo de anel de piridina, um grupo de anel de tiazol ou um grupo de anel de tiofeno é mais preferido, e um grupo de anel de piridina, um grupo de anel de tiazol, um grupo de anel de tiofeno ou um grupo de anel de tetrazol é particularmente preferido.
Como o “halogênio” para R30, R31 e R32 acima aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos da C1-6 alquila” para R30, R31 e R32 aqui acima podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metila é particularmente preferido.
Como exemplos da C1-6 alcóxi” para R30, R31 e R32 aqui acima podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metóxi é particularmente preferido.
O C2-7 alcoxicarbonila para R30, R31 e R32 acima é um grupo de carbonila tendo um C1-6 alcóxi” anteriormente mencionado ligado a ele, e como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, s-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, pentoxicarbonila, isopentóxicarbonila, 2-metilbutoxicarbonila, neopentoxicarbonila, hexiloxicarbonila, 4-metilpentoxicarbonila, 3-metilpentoxicarbonila, 2-metilpentoxicarbonila, 3,3-dimetilbutoxicarbonila, 2,2-dimetilbutoxicarbonila, 1,1-dimetilbutoxicarbonila, 1,2-dimetilbutoxicarbonila, 1,3-dimetilbutoxicarbonila ou 2,3-dimetilbutoxicarbonila, entre os quais metoxicarbonila ou etoxicarbonila é preferido.
Como exemplos da C1-10 alquila” da C1-10 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo D1 para R40 acima aqui pode ser mencionado, em adição a C1-6 alquila anteriormente mencionada, cadeia linear ou cadeia ramificada grupos de C7-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada tal como heptila, 3-metilhexila, octila, nonila ou decila, entre os quais os grupos de C1-6 alquila são preferidos, e metila, etila, propila, isopropila, isobutila, butila ou pentila é particularmente preferido.
Como exemplos da cicloalquila de 3 a 8 membros” da cicloalquila opcionalmente substituída de 3 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo ΕΓ para R40 acima, aqui podem ser mencionados ciclo
propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila, entre os quais ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila é preferido, e ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila é particularmente preferido.
Como exemplos do grupo heterocíclico de 4 a 8 membros do grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo E1 para R40 acima, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais um grupo de anel de pirrolidina, um grupo de anel de piperidina, um grupo de anel de tetraidrotiopirano ou um grupo de anel de tetraidropirano é preferido.
A C2-7 alquenila da C2-7 alquenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo F1 para R40 acima é grupo de alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada de 2 a 7 carbonos que podem conter 1 ou 2 ligações duplas, e como exemplos aqui podem ser mencionados etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila,
2-metil-1-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 1-hexenila, 1,6-hexadienila ou 1-heptenila, entre os quais os grupos de C2-5 são preferidos, e 2-propenila ou 2-metil-2-propenila é particularmente preferido.
A C2-7 alquinila da C2-7 alquinila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo F1 para R40 acima grupo de al20 quinila de cadeia linear ou cadeia ramificada de 2 a 7 carbonos que podem conter 1 ou 2 ligações triplas, e como exemplos aqui podem ser mencionados etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butenila, 1-pentinila, 1-hexinila, 1,6-hexadiinila ou 1-heptinila, entre os quais os grupos de C2-5 são preferidos, e 2-butinila ou 2-propinila é particularmente preferido.
Como exemplos da C2-7 alquilcarbonila de C2-7 alquilcarbonila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo G1 para R40 acima, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos de C2-5 são preferidos, e acetila ou propilcarbonila é particularmente preferido.
O mono(C1-6 alquil)aminocarbonila para R40 acima é um grupo de carbonila tendo um mono(C1-6 alquil)amino anteriormente mencionado ligado a ele, e como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de
cadeia linear ou ramificada tal como metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, butilaminocarbonila, isobutilaminocarbonila, s-butilaminocarbonila, t-butilaminocarbonila, pentilaminocarbonila, isopentilaminocarbonila, 2-metilbutilaminocarbonila, neopentilaminocarbonila, 1-etilpropilaminocarbonila, hexilaminocarbonila, isohexilaminocarbonila, 4-metilpentilaminocarbonila, 3-metilpentilaminocarbonila, 2-metilpentilaminocarbonila, 1 -metilpentilaminocarbonila, 3,3-dimetilbutilaminocarbonila, 2,2-dimetilbutilaminocarbonila, 1,1-dimetilbutilaminocarbonila, 1,2-dimetilbutilaminocarbonila, 1,3-dimetilbutilaminocarbonila, 2,3-dimetilbutilaminocarbonila, 1-etilbutilaminocarbonila ou 2-etilbutilaminocarbonila, entre os quais os grupos de C2-5 (número total de carbono) são preferidos e etilaminocarbonila é particularmente preferido.
A carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros para R40 acima é um grupo de carbonila tendo um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros anteriormente mencionado, entre os quais piperidin-1-ilcarbonila ou morfolin-
4-ilcarbonila é preferido.
Como exemplos de C2-7 alcoxicarbonila para R40 acima aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonila ou etoxicarbonila é preferido.
A C1-6 alquilsulfonila para R40 acima é um grupo de sulfonila tendo uma C1-6 alquila” anteriormente mencionada ligada a ele, como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, s-butilsulfonila, t-butilsulfonila, pentilsulfonila, isopentilsulfonila, 2-metilbutilsulfonila, neopentilsulfonila, 1-etilpropilsulfonila, hexilsulfonila, isohexilsulfonila, 4-metilpentilsulfonila, 3-metilpentilsulfonila, 2-metilpentilsulfonila, 1-metilpentilsulfonila, 3,3-dimetilbutilsulfonila, 2,2-dimetilbutilsulfonila, 1,1 -dimetilbutilsulfonila, 1,2-dimetilbutilsulfonila, 1,3-dimetilbutilsulfonila, 2,3-dimetilbutilsulfonila, 1-etilbutilsulfonila ou 2-etilbutilsulfonila, entre os quais propilsulfonila é preferido.
Como exemplos do “halogênio” de grupo A1, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais bromo, flúor ou cio-
ro é o preferido.
Como exemplos da C1-6 alcóxi” de grupo A1, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metóxi é particularmente preferido.
Como exemplos da C1-6 alquila” de grupo A1 e grupo A2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metila, etila, n-butila ou t-butila é particularmente preferido.
A C1-6 haloalquila” de grupo A1 e grupo A2 é C1-6 alquila” anteriormente mencionado tendo 1 a 6 halogênio” anteriormente mencionado ligado a ele, como exemplos aqui pode ser mencionado grupo de alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1 -etilpropila, hexila, isohexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1 -dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1-etilbutila ou 2-etilbutila, tendo flúor ou cloro ligado a ele, entre os quais C1-4 alquila tendo 1 a 3 flúor ou cloro ligado a ele é preferido, e trifluorometila é particularmente preferido.
Como exemplos do C2-7 alquileno, em que C2-7 alquileno é permissível apenas no caso em que uma união espiro é formada juntamente com a cicloalquila de 5 a 10 membros substituída ou a cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída, de grupo A1 e grupo A2, aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como 1,2-etileno, trimetileno, propilene, etiletileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno ou heptametileno, entre os quais 1,2-etileno, tetrametileno ou pentametileno é preferido.
Como exemplos do “halogênio” de grupo B1, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos da C2-7 alcoxicarbonila de grupo B1, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonila ou etoxicarbonila é preferido.
Como exemplos do “halogênio de grupo C1, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais bromo, flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos da C1-6 alquila” do grupo C1 e grupo C2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metila é particularmente preferido.
Como exemplos da C1-6 alcoxi do grupo C1 e grupo C2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metóxi, etóxi ou isopropóxi é particularmente preferido.
Como exemplos do “halogênio do grupo D1 e grupo D2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos da C1-6 alcoxi” do grupo D1 e grupo D2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metóxi ou etóxi é particularmente preferido.
O C1-6 alquiltio do grupo D1 é um grupo tio tendo uma C1-6 alquila” anteriormente mencionada ligada a ele, e como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, isohexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio,
2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio ou 2-etilbutiltio, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos e metiltio ou etiltio é particularmente preferido.
Como exemplos da C1-6 alquilsulfonila do grupo D1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metilsulfonila ou etilsulfonila é particularmente preferido.
A C1-6 alquilsulfinila do grupo D1 é um grupo de sulfinila tendo uma C1-6 alquila” anteriormente mencionada ligada a ele, como exemplos aqui podem ser mencionados os grupos de cadeia linear ou ramificada tal
como metilsulfinila, etilsuífinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, butilsulfinila, isobutilsulfinila, s-butilsulfinila, t-butilsulfinila, pentilsulfinila, isopentilsulfinila, 2-metilbutilsulfinila, neopentilsulfinila, 1 -etilpropilsulfinila, hexilsulfinila, isohexilsulfinila, 4-metilpentilsulfinila, 3-metilpentilsulfinila, 2-metilpentilsulfinila, 1metilpentilsulfinila, 3,3-dimetilbutilsulfinila, 2,2-dimetilbutilsulfinila, 1,1-dimetilbutilsulfinila, 1,2-dimetilbutilsulfinila, 1,3-dimetilbutilsulfinila, 2,3-dimetilbutilsulfinila, 1-etilbutilsulfinila ou 2-etilbutilsulfinila, entre os quais os grupos C14 são preferidos, e metilsulfinila ou etilsuífinila é particularmente preferido.
Como exemplos de mono(C1-6 alquil)amino do grupo D1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metilamino ou etilamino é preferido, e metilamino é particularmente preferido.
Como exemplos de di(C1-6 alquil)amino do grupo D1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais dimetilamino, metiletilamino ou dietilamino é preferido, e dimetilamino é particularmente preferido.
O C2-7 alquilcarbonilamino do grupo D1 é um grupo de amino tendo uma C2-7 alquilcarbonila anteriormente mencionada ligada a ele, e como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como acetilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, s-butilcarbonilamino, t-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, isopentilcarbonilamino, 2-metilbutilcarbonilamino, neopentilcarbonilamino, 1-etilpropilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, isohexilcarbonilamino, 4-metilpentilcarbonilamino, 3-metilpentilcarbonilamino, 2-metilpentilcarbonilamino, 1-metilpentilcarbonilamino, 3,3-dimetilbutilcarbonilamino, 2,2-dimetilbutilcarbonilamino, 1,1 -dimetilbutilcarbonilamino, 1,2-dimetilbutilcarbonilamino, 1,3-dimetilbutilcarbonilamino, 2,3-dimetilbutilcarbonilamino, 1-etilbutilcarbonilamino ou 2-etilbutilcarbonilamino, entre os quais os grupos de amino tendo C2-5 alquilcarbonila ligado a ele são preferidos, e acetilamino ou etilcarbonilamino é particularmente preferido.
Como exemplos da cicloalquila de 3 a 8 membros” de cicloalquila opcionalmente substituída de 3 a 8 membros com um substituinte sele
cionado do grupo H1 do grupo D1 e a cicloalquila de 3 a 8 membros de grupo D2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila é preferido, ciclopropila ou ciclobutila é mais preferido, e ciclopropila é o mais preferido.
Como exemplos da C2-7 alcoxicarbonila do grupo D1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonila ou etoxicarbonila é preferido.
Como exemplos da grupo heterocíclico de 4 a 8 membros do grupo D1 e grupo D2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais um grupo de anel de tetraidropirano ou um grupo de anel de tetraidrofurano é preferido, e tetraidropiran-4-ila é particularmente preferido.
Como exemplos da grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros de grupo D1, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais furila, tienila, piridila, pirazila, pirimidinila ou piridazinila é preferido, e furila, tienila ou piridila é particularmente preferido.
O grupo de anel de arila de 6 a 10 membros do grupo D1 é grupo de anel de hidrocarboneto aromático de 6 a 10 carbono (com respeito a anéis fundidos, pelo menos um dos anéis é aromático), como exemplos aqui podem ser mencionados fenila, 1-naftila, 2-naftila, indenila, indanila, azulenila ou heptalenila, entre os quais fenila, 1-naftila ou 2-naftila é preferido, e fenila é particularmente preferido.
Como exemplos da C2-7 alquilcarbonila do grupo D1 e grupo D2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos de C2-5 são preferidos, e acetila ou etilcarbonila é particularmente preferido.
O grupo de carbonila de anel de arila de 6 a 10 membros do grupo D1 é um grupo de carbonila tendo um grupo de anel de arila de 6 a 10 membros anteriormente mencionado ligado a ele, e como exemplos aqui podem ser mencionados benzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, indenilcarbonila, indanilcarbonila, azulenilcarbonila ou heptalenilcarbonila, entre os quais benzoíla, 1-naftoíla ou 2-naftoíla é preferido, e benzoíla é particularmente preferido.
Como exemplos da mono(C1-6 alquil)aminocarbonila de mono(C1-6 alquil)aminocarbonila opcionalmente substituída por halogênio” para o grupo D1 e a mono(C1-6 alquil)aminocarbonila de grupo D2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos de C2-5 são preferidos, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila ou butilaminocarbonila é mais preferido, e metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, propilaminocarbonila ou isopropilaminocarbonila é o mais preferido.
Como exemplos da mono(cicloalquil de 3 a 8 membros) aminocarbonila de grupo D1, aqui podem ser mencionados ciclopropilaminocarbonila, ciclobutilaminocarbonila, ciclopentilaminocarbonila, cicloexilaminocarbonila, cicloeptilaminocarbonila ou ciclooctilaminocarbonila, entre os quais ciclopropilaminocarbonila, ciclobutilaminocarbonila, ciclopentilaminocarbonila ou cicloexilaminocarbonila é preferido, e ciclopropilaminocarbonila é particularmente preferido.
A mono(C2-7 alcoxialquil)aminocarboniia do grupo D1 é um grupo de aminocarbonila tendo C2-7 alcoxialquila” ligado a ele, em que C2-7 alcoxialquila” é a anteriormente mencionada C1-6 alquila” tendo um anteriormente mencionado C1-6 alcoxi” ligado a ele na faixa de C2-7. Como exemplos de mono(C2-7 alcoxialquil)aminocarbonila aqui podem ser mencionados metoximetilaminocarbonila, metoxietilaminocarbonila, etoxietilaminocarbonila, metoxipropilaminocarbonila ou propoxietilaminocarbonila, entre os quais metóxietilaminocarbonila é preferido.
A di(C1-6 alquil)aminocarbonila do grupo D1 e grupo D2 é um grupo de carbonila tendo um anteriormente mencionado di(C1-6 alquil) amino ligado a ele, e como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou ramificada tal como dimetilaminocarbonila, metiletilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, metilpropilaminocarbonila, etilpropilaminocarbonila, dipropilaminocarbonila, diisopropilaminocarbonila, dibutilaminocarbonila, diisobutilaminocarbonila, di(s-butil)aminocarbonila, di(t-butil) aminocarbonila, metilpentilaminocarbonila, dipentilaminocarbonila, diisopentilaminocarbonila, di(2-metilbutil)aminocarbonila, di(neopentil)aminocarbonila,
di(1-etilpropil)aminocarbonila, dihexilaminocarbonila, metilisohexilaminocarbonila, diisohexilaminocarbonila, di(4-metilpentil)aminocarbonila, di(3-metilpentil)aminocarbonila, di(2-metilpentil)aminocarbonila, di( 1 -metilpentil)aminocarbonila, di(3,3-dimetilbutil)aminocarbonila, di(2,2-dimetilbutil)aminocarbo nila, di(1,1-dimetilbutil)aminocarbonila, di(1,2-dimetilbutil)aminocarbonila, di (1,3-dimetilbutil)aminocarbonila, di(2,3-dimetilbutil)aminocarbonila, di( 1 -etilbutil)aminocarbonila ou di(2-etilbutil)aminocarbonila, entre os quais dimetilaminocarbonila, metiletilaminocarbonila ou dietilaminocarbonila é preferido, e dimetilaminocarbonila é particularmente preferido.
A mono(anel heteroarila de 5 a 10 membros)aminocarbonila do grupo D1 é um grupo obtido substituindo um hidrogênio de aminocarbonila (carbamoíla) com o anteriormente mencionado grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros, em que como exemplos de anel de heteroarila de 5 a 10 membros aqui podem ser mencionados um anel de piridina, um anel de tiofeno, um anel de furano, um anel de pirrol, um anel de oxazol, um anel de isoxazol, um anel de tiazol, um anel de tiadiazol, um anel de isotiazol, um anel de imidazol, um anel de triazol, um anel de tetrazol, um anel de pirazol, um anel de furazan, um anel de tiadiazol, um anel de oxadiazol, um anel de piridazina, um anel de pirimidina, um anel de pirazina, um anel de triazina, um anel de indol, um anel de isoindol, um anel de indazol, um anel de quinolina, um anel de isoquinolina, um anel de cinolina, um anel de quinazolina, um anel de quinoxalina, um anel de naftilidina, um anel de ftalazina, um anel de purina, um anel de pteridina, um anel de tienofurano, um anel de imidazotiazol, um anel de benzofurano, um anel de benzotiofeno, um anel de benzoxazol, um anel de benzotiazol, um anel de benzotiadiazol, um anel de benzimidazol, um anel de imidazopiridina, um anel de pirrolopiridina, um anel de pirrolopirimidina, um anel de piridopirimidina, um anel de cumaram, um anel de cromeno, um anel de cromano, um anel de isocromano, um anel de indolina ou um anel de isoindolina. Preferable mono(anel heteroarila de 5 a 10 membros)aminocarbonila is piridina-2-ilaminocarbonila.
Como exemplos de carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros de carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros opcionalmente substituída por
C1-6 alquila” para o grupo D1 e carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros de grupo D2, aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais pirrolidin-1 -ilcarbonila, azepan-1-ilcarbonila, azocan-1-ilcarbonila, piperidin-1-ilcarbonila ou morfolin-4-ilcarbonila é preferido, e pirrolidin-1-ilcarbonila, piperidin-1-ilcarbonila ou morfolin-4-ilcarbonila é particularmente preferido.
O “anel de heteroarila de 5 a 10 membros carbonila do grupo D1 é um grupo de carbonila tendo um anteriormente mencionado grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros ligado a ele.
O grupo de anel heteroarila de 5 membros de grupo D2 é um grupo, o número de átomos que constituem o anel é 5 no anteriormente mencionado grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros, como exemplos aqui podem ser mencionados tienila, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, imidazolila, triazolila, pirazolila, furazanila ou oxadiazolila, entre os quais tienila ou furila é preferido.
Como exemplos do “halogênio” do grupo E1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais bromo, flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos da C1-6 alcóxi” do grupo E1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metóxi é particularmente preferido.
Como exemplos da C1-6 alquila” do grupo E1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metila é particularmente preferido.
Como exemplos do “halogênio” do grupo F1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos de C1-6 alcóxi” do grupo F1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos de C1-4 são preferidos, e metóxi é particularmente preferido.
Como exemplos de cicloalquila de 3 a 8 membros” do grupo G1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais ci-
cloexila ou ciclopropila é preferido.
Como exemplos da C1-6 haloalquila” do grupo H1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais clorometila ou fluorometila é particularmente preferido.
Como exemplos da C1-6 alquila do grupo H1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais os grupos C1-4 são preferidos, e metila é particularmente preferido.
Como exemplos da C2-7 alcoxialquila” do grupo H1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoximetila é preferido.
Como exemplos da mono(C1-6 alquil)aminocarbonila do grupo H1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metilaminocarbonila é preferido.
Como exemplos de di(C1-6 alquil)aminocarbonila do grupo H1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais dimetilaminocarbonila ou dietilaminocarbonila é preferido, e dimetilaminocarbonila é particularmente preferido.
Como exemplos da C2-7 alcoxicarbonila do grupo H1 aqui podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonila ou etoxicarbonila é preferido.
A C2-7 cianoalquila” de H1 é um anteriormente mencionado C1-6 alquila” tendo grupo de ciano ligado a ele, como exemplos aqui podem ser mencionados grupos de alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 4metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila,
2,2-dimetilbutila, 1,1 -dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1 -etilbutila ou 2-etilbutila tendo grupo de ciano ligado a ele, entre os quais C1-4 alquila tendo grupo de ciano ligado a ele é preferido, e cianometila é particularmente preferido.
O termo opcionalmente substituída por um substituinte como aqui empregado tem o mesmo significado como opcionalmente substituída
por 1 a 6 substituirdes de 1 ou 2 ou mais tipos em qualquer combinação desejada em posições substituíveis, contanto que o número e tipo de substituintes não seja particularmente restrito.
Diversas das fórmulas estruturais para os compostos em toda a presente especificação representa apenas uma forma isomérica para conveniência, porém a invenção abrange qualquer e todos os isômeros geométricos bem como isômeros óticos com base em carbonos assiméricos, estereoisômeros e tautômeros, e misturas daqueles isômeros, que são implicados pelas estruturas dos compostos, sem ser limitados a qualquer das fórmulas mostradas para conveniência. Os compostos da invenção portanto incluem todos aqueles que têm carbonos assimétricos aqui e existem em forma oticamente ativa ou racêmica, sem restrições particulares sobre a invenção. Não existe também restrições quando formas cristalinas polimórficas destes existem, e os compostos podem ser em uma forma cristalina ou uma mistura de diferentes formas cristalinas, enquanto anidridos e hidratos dos compostos da invenção são também incluídos. Também abrangidos no escopo da invenção são os metabólidos dos compostos (1) e (100) da invenção, produzidos por decomposição dos compostos in vivo. Além disso, a invenção também abrange compostos que são metabolizados in vivo por oxidação, redução, hidrólise, conjugação ou similares para produzir os compostos (1) e (100) da invenção (isto é, pró-drogas).
O termo sal como aqui empregado não é particularmente restrito, coontanto que um sal seja formado com um composto da invenção, e o sal é farmacologicamente aceitável, e como exemplos aqui podem ser mencionados os sais de ácido inorgânico, sais de ácido orgânico, sais de base inorgânica, sais de base orgânica, e sais de aminoácido acídicos ou básicos.
Como exemplos preferidos de sais de ácido inorgânico aqui podem ser mencionados cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato e fosfato, e como exemplos preferidos de sais de ácido orgânico aqui podem ser mencionados acetato, succinato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, lactato, stearato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato e ptoluenossulfonato.
53(
Como exemplos preferidos de sais de base inorgânica aqui podem ser mencionados sais de metal de álcali tal como sais de sódio e sais de potássio, sais de metal alcalino-terroso tal como sais de cálcio e sais de magnésio, e sais de alumínio ou amônio, e os exemplos preferidos de sais de base orgânica aqui podem ser mencionados sais de dietilamina, sais de dietanolamina, sais de meglumina e sais de /V./V-dibenziletilenodiamina.
Como exemplos preferidos de saís de aminoácido acídico aqui podem ser mencionados aspartato e glutamato, e como exemplos preferidos de saís de aminoácido básico aqui podem ser mencionados sais de arginina, sais de lisina e sais de ornitina.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção incluem os seguintes compostos.
(2) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa uma cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo A2, ou cicloalquenila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo A2, em que grupo A2 consiste em hidroxila, fenila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C2-7 alquileno, em que C2-7 alquileno é permissível apenas no caso em que uma união espiro é formada juntamente com a cicloalquila de 5 a 10 membros substituída ou a cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída.
(3) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa uma cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por hidroxila, fenila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, ou cicloalquenila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por hidroxila, fenila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, em que 1,2etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno é permissível apenas no caso em que uma união espiro é formada juntamente com a cicloalquila de 5 a 10 membros substituída ou a cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída.
SÒ2.
(4) o composto, ο sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a cicloexila, 4-t-butilcicloexila, 4,4-dimetilcicloexila, 4,4-dietilcicloexila, 3,3,5,5-tetrametilcicloexila, 3,5-dimetilcicloexila, 4-fenilcicloexila, 4-trifluorometilcicloexila, 4-n-butilcicloexila, ciclopentila, 3,3,4,4-tetrametil- ciclopentila, cicloeptila, ciclooctila ou um grupo representado pela fórmula:
ou em que s representa a um número inteiro de 0,1, 2 ou 3.
(4-1) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a cicloexila.
(4-2) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em 10 que R10 representa a 4-t-butilcicloexila.
(4-3) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a 4,4-dimetilcicloexila.
(4-4) o composto, o sal deste, ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a 4,4-dietilcicloexila.
(4-5) o composto, o sal deste, ou o hidrato dos anteriores, em ou ou ou que R10 representa a 3,3,5,5-tetrametilcicloexila.
(4-6) o composto, o sal deste, que R10 representa a 3,5-dimetilcicloexila.
(4-7) o composto, o sal deste, que R10 representa a 4-fenilcicloexila.
(4-8) o composto, o sal deste, que R10 representa a 4-trifluorometilcicloexila.
(4-9) o composto, o sal deste, ou que R10 representa a 4-n-butilcicloexila.
(4-10) o composto, o sal deste, ou o que R10 representa a ciclopentila.
(4-11) o composto, o sal deste, ou o hidrato dos anteriores, hidrato dos anteriores, hidrato dos anteriores, hidrato dos anteriores, hidrato dos anteriores, hidrato dos anteriores, em em em em em em que R10 representa a 3,3,4,4-tetrametilciclopentila.
(4-12) o composto, o sal deste, ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a cicloeptila.
(4-13) o composto, o sal deste, ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a ciclooctila.
(4-14) o composto, o sal deste, ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
em que s representa a um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
(4-15) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-16) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em
SM que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-17) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-18) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-19) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-20) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-21) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que
em que s representa a um número inteiro de 0, 1,2 ou 3.
(4-22) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-23) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-24) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-25) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(4-26) o composto, ο sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa um grupo representado pela seguinte fórmula :
(5) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R20, R21, R22 e R23 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, C2-7 alquilcarbonila, nitro, amino, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo B1, C1-6 alcoxi opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo B1, como grupo heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo C1 ou um grupo de anel de heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C1.
(6) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R20, R21, R22 e R23 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, acetila, nitro, amino, monometilamino, monoetilamino, dimetilamino, C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo B1, C1-6 alcoxi opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo B1, como grupo heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo C1, em que o grupo heterocíclico de 4 a 8 membros é derivado eliminando hidrogênio ligado a nitrogênio de um heterociclo de 4 a membros, ou um grupo de anel de heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2, em que grupo C2 consiste em C1-6 alcóxi e C1-6 alquila.
(7) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R20, R21, R22 e R23 podem ser iguais ou diferentes e cada qual representa um hidrogênio, halogênio, ciano, acetila, monometilamino, monoetilamino, dimetilamino, metila, metóxi, etóxi, morfolin-4-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2, piperidin-1-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2, pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2, azetidin-1-ila, piridin-2-ila ou piridin-3-ila.
(8) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos dois de R20, R21, R22 e R23 são hidrogênio, e os grupos restantes, que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio, halogênio, ciano, acetila, monometilamino, monoetilamino, dimetilamino, metila, metóxi, etóxi, morfolin-4-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2, piperidin-1-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2, pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2, azetidin-1-ila, piridin-2-ila ou piridin-3-ila.
(9) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que três de R20, R21, R22 e R23 são hidrogênio, e o grupo restante é hidrogênio, flúor, ciano, dimetilamino, metila, metóxi, morfolin-4-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C3, piperidin-1-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C3 ou pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C3, em que grupo C3 consiste em metóxi, etóxi e metila.
(9-1) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a flúor.
(9-2) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a ciano.
Μ33 (9-3) o composto, ο sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a dimetilamino.
(9-4) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a metila.
(9-5) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a metóxi.
(9-6) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a morfolin-4-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2.
(9-7) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a piperidin-1 -ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2.
(9-8) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio, e o grupo restante representa a pirrolidin-1 -ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2.
(9-9) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que todos de R20, R21, R22 e R23 representam hidrogênio.
(10) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R30, R31 e R32 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio ou C1-6 alquila, ou R30 e R31 ligados entre si para formar oxo (=O) e R32 representa um hidrogênio ou C1-6 alquila.
(11) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R30, R31 e R32 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio ou metila, ou R30 e R31 ligados entre si para formar oxo (=0) e R32 representa um hidrogênio ou metila.
(12) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que todos de R30, R31 e R32 representam hidrogênio.
(13) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo D1, cicloalquila opcionalmente substituída de 3 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo E1, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou C2-7 alquilcarbonila.
(14) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo D2, em que grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, ciclolquila de 3 a 8 membros, um grupo heterociclico de 4 a 8 membros, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, C2-7 alquilcarbonila, um grupo de anel de heteroarila de 5 membros, fenila ou carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros.
(15) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a n-propila, n-butila, n-pentila, isobutila, etilcarbonilmetila, metoxietila, etoxietila, ciclopropilmetila ou tetraidropiran-4-ilmetila.
(15-1)o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a n-propila.
(15-2) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a n-butila.
(15 - 3) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a n-pentila.
(15-4) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a isobutila.
(15-5) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a etilcarbonilmetila.
(15-6) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a metoxietila.
(15-7) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a etoxietila.
(15-8) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em ^40 que R40 representa a ciclopropilmetila.
(15-9) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a tetraidropiran-4-ilmetila;
(16) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que n representa a um número inteiro de 1.
(17) o composto, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que
X1 representa um nitrogênio (apenas no caso do composto representado pela fórmula (1)).
Também preferível é um composto, um sal deste ou um hidrato dos anteriores, que são obtidos por qualquer combinação de :
R10 selecionado de (2) a (4) e (4-1) a (4-26) acima,
R20, R21, R22 e R23 selecionado de (5) a (9) e (9-1) a (9-9) acima,
R30, R31 e R32 selecionado de (10) a (12) acima,
R40 selecionado de (14) a (15) e (15 -1) a (15-9) acima, n selecionado de (16) acima, e
Χ1 selecionado de (17) acima.
Como compostos preferidos da invenção, aqui podem ser mencionados 1-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-5-metoxifenil]-4-pentilpiperazina,
-buti l-4-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]piperazina,
1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
1- ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
2- {4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin-1-il}-/\/-etilacetamida, c/s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila, fra/?s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila, 1-butil-4-(2-cicloexilfenil)piperazina,
-butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina,
1-{4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazin-1-il}butan-2-ona,
4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil]morfolina,
1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]-4-(2-metoxietil)piperazina,
-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il )fe nil]-4-ciclopropil metil35 piperazina,
1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina,
4-[4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]morfolina,
-(4-(2-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-4-morfolin-4-ilfenil]piperazin-1 -il}butan-2-ona,
1-propil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
-butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina,
1-butil-4-[2-(3,5-dimetilcicloexil)fenil]piperazina,
1-(2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina,
4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]morfolina,
4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]morfolina,
1-(4-( 4-etoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina, cis-4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-2,6-dimetilmorfolina,
4-{4-(4-pentilpiperazin-1-il)-3-espiro[2,5]oct-6-ilfenil}morfolina,
1-[3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]-4-propilpiperazina,
1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridina,
1-butil-4-{2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentil)fenil}piperazina,
1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina,
1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina,
1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina,
-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]piperazin-1 -il}butan-2-ona,
1-(2-metoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina,
1-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-il}butan-2-ona,
1-(2-metoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
4-(4-( 4-butilpiperazin-1-il)-5-(4,4-dietilcicloexil)-2-metoxifenil]-morfolina,
1-butil-4-(2-espiro[4,5]dec-8-ilfenil)piperazina,
-(2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)fenil]-4-isobutilpiperazina,
-ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil] pipe^42 razina,
4-[3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenil]morfolina, {4-[2-(3l3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-il}acetonitrila, 1-(2-etoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina, (R)-1 -butil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]piperazina,
1-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina,
1-[4-metóxi-2-(3I3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina,
1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperidina,
1-isobutil-4-[2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil)fenil]piperazina, e 1-[2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)fenil]-3,3,5,5-tetrametilcicloexanol.
Além dos compostos acima, os seguintes compostos são também compostos preferíveis. As definições dos termos nos seguintes compostos são similares àqueles acima definidos.
Um composto representado pela seguinte fórmula geral, um sal deste ou um hidrato dos anteriores.
em que R10 representa a cicloexila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo AT ou cicloexenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo ΑΓ,
R20, R21, R22 e R23 podem ser iguais ou diferentes e cada qual representa um hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, nitro, amino, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo BT, C1-6 alcóxi opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo BT, como grupo heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo CT ou um grupo opcionalmente substituído de anel de heteroarila de 5 a 10 membros com um substituinte selecionado do grupo CT,
R30, R31 e R32 podem ser iguais ou diferentes e cada qual representa um hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, carboxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C2-7 alcoxicarbonila, ou dois de R30, R31 e R32 ligados entre si para formar oxo (=O),
R40 representa a C1-10 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo DT ou ciclolquila de 3 a 8 membros, n representa um número inteiro de 1 ou 2, e
X1 representa CH ou nitrogênio, em que grupo AT consiste em halogênio, C1-6 alquila e C2-7 alquileno, em que C2-7 alquileno é permissível apenas no caso em que uma união espiro é formada juntamente com cicloexila ou cicloexenila, grupo BT consiste em halogênio, grupo CT consiste em ciano, halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi, e grupo DT consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, ciclolquila de 3 a 8 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, um grupo de anel de heteroarila de 5 a 10 membros, C2-7 alquilcarbonila, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros e carbonila de anel de heteroarila e 5 a 10 membros.
O composto de acordo com <101>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a cicloexila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo A2', ou cicloexenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo A2‘, em que grupo A2' consiste em C1-6 alquila e C2-7 alquileno, em que C2-7 alquileno é permissível apenas no caso em que uma união espiro é formada juntamente com cicloexila ou cicloexenila.
O composto de acordo com <101 >, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a cicloexila opcionalmente substituída
por C1-6 alquila, 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, ou cicloexenila opcionalmente substituída por C1-6 alquila, 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, em que 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno é permissível apenas no caso em que uma união espiro é formada juntamente com cicloexila ou cicloexenila.
O composto de acordo com <101 >, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R10 representa a cicloexila, 4-(t-butil)cicloexila, 4,4dimetilcicloexila, 4,4-dietilcicloexila, 3,3,5,5-tetrametilcicloexila, ou um grupo representado pela fórmula :
em que s representa a um número inteiro de 0-3.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <104>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R20, R21, R22 e R23 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio, halogênio, ciano, amino, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 alquila opcionalmente substituída por flúor, C1-6 alcóxi opcionalmente substituída por flúor, ou como grupo heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 8 membros com um substituinte selecionado do grupo C2’, em que grupo C2' consiste em C1-6 alcóxi e C1-6 alquila.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <104>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R20, R21, R22 e R23 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio, halogênio, ciano, amino, monometilamino, dimetilamino, metila, metóxi, morfolino op^4 S cionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2' ou piperidino opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo C2', em que grupo C2' consiste em C1-6 alcoxi e C1-6 alquila.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <104>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que pelo menos três de R20, R21, R22 e R23 são hidrogênio, e o grupo restante é hidrogênio, halogênio, metóxi ou ciano. O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <107>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R30, R31 e R32 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio ou C1-6 alquila, ou R30 e R31 ligados entre si para formar oxo (=0) e R32 representa um hidrogênio ou C1-6 alquila.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <107>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R30, R31 e R32 podem ser iguais ou diferentes, e cada qual representa um hidrogênio ou metila, ou R30 e R31 ligados entre si para formar oxo (=O) e R32 representa um hidrogênio ou metila.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <107>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que todos de R30, R31 e R32 representam hidrogênio.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <110>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo D2’, em que grupo D2' consiste em C1-6 alcoxi, ciclolquila de 3 a 8 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, ciano, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, C2-7 alquilcarbonila e carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <110>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa uma C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo
D3', em que grupo D3‘ consiste em metoxi, etóxi, ciclopropila, ciano, etilaminocarbonila, n-propilaminocarbonila, etilcarbonila, piperidinocarbonila e 4tetraidropiranila.
O composto de acordo com qualquer um de <101 > a <110>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que R40 representa a n-propila, nbutila, n-pentila, etilcarbonilmetila, metoxietila, etoxietila, ciclopropilmetila ou
4-tetraidropiranilmetila.
O composto de acordo com qualquer um de <101> a <113>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que n representa a um número inteiro de 1.
O composto de acordo com qualquer um de <101> a <114>, o sal deste ou o hidrato dos anteriores, em que X1 representa um nitrogênio.
Medicamento compreendendo o composto de acordo com <101 >, o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Inibidor de adesão celular ou inibição de infiltração celular compreendendo o composto de acordo com <101 >, o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Agente terapêutico ou profilático para doença do intestino inflamatório, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla asma ou dermatite atópica, compreendendo o composto de acordo com <101 >, o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Agente terapêutico ou profilático para uma doença do intestino inflamatório, compreendendo o composto de acordo com <101 >, o sal deste ou o hidrato dos anteriores.
Agente terapêutico ou profilático para colite ulcerativa ou doença de Crohn, compreendendo o composto de acordo com <101 >, o sal deste ou o hidrato dos antenores.
Os compostos da invenção têm excelente ação inibidora da adesão celular ou ação inibidora de infiltração celular, e são portanto úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças inflamatórias e doenças auto-imunes, particularmente as agentes terapêuticos ou profiláticos para várias doenças associadas com adesão e infiltração de leucócitos, tal como doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica.
Melhor modo de realizar a invenção
Os compostos (1) e (100) da invenção podem ser produzidos pelos métodos descritos abaixo. Entretanto, deve-se entender que os métodos de produção para os compostos da invenção são limitados àqueles des5 critos abaixo.
Composto (1) de acordo com a invenção pode ser produzido pelo seguinte Método A, Método B, Método C, Método D, Método E, Método N, Método P ou Método V.
Composto (1A), o composto (1) de acordo com a invenção em que X1 é nitrogênio pode ser produzido pelo seguinte Método F, Método G, Método H, Método K, Método M, Método Q ou Método R.
Composto (1B), o composto (1) de acordo com a invenção em que X1 é um grupo da fórmula CH, e Composto (100) da invenção pode ser produzido pelo seguinte Método A, Método B, Método C, Método D, Método 15 E, Método K, Método M, Método S, Método T ou Método U.
Cada destes métodos sera agora explicado em detalhes. (Método A)
R40e_ yyl (3)
(200)
M4?
(100)
Método A é um método de produzir composto (1) da invenção reagindo o composto (2) com um agente de alquilação (3), agente de carbonilação (3) ou agente de sulfonilação (3) em um solvente inerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e opcionalmente removendo quaisquer grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1 e n têm as mesmas definições como acima, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como os grupos correspondentes R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32 e R40, ou são os grupos correspondentes R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32 e R40 com os substituintes respectivos nos grupos protegidos, e W1 representa um grupo de saída que é cloro, bromo ou iodo, alquilsulfonilóxi tal como metanossulfonilóxi ou etanossulfonilóxi, haloalcanossulfonilóxi tal como trifluorometanossulfonilóxi ou nonafluorobutanossulfonilóxi, ou arilsulfonilóxi tal como benzenossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi, entre os quais cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, nonafluorobutanossulfonilóxi ou trifluorometanossulfonilóxi é preferido.
(Alquilação)
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente em43 pregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, nitrilas tal como acetonitrila e isobutironitrila, hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno e xileno, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol ou sulfóxidos tal como sulfóxido de dimetila, bem como misturas destes solventes, entre os quais dimetilformamida, acetonitrila, tolueno ou tetraidrofurano é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionadas bases orgânicas tal como trietilamina e piridina ou bases inorgânicas tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e carbonato de césio, entre os quais carbonato de potássio ou trietilamina é preferido.
lodeto de sódio ou iodeto de potássio é empregado como um aditivo para acelerar a reação se necessário.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -30°C e 180°C, e é preferivelmente entre 0°C e 120°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 100 horas, e é preferivelmente 0,5 to 24 horas.
(carbonilação ou sulfonilação)
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano,
1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetila44 cetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, bases de orgânicas tal como piridina, ou água, bem como misturas destes solventes, entre os quais diclorometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, piridina ou água, ou misturas destes, são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionadas bases orgânicas tal como trietilamina e piridina ou bases inorgânicas tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de césio e hidróxido de sódio, entre os quais carbonato de potássio ou trietilamina é preferido.
4-Dimetilaminopiridina é empregado como um aditivo para acelerar a reação se necessário.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -70°C e 120°C, e é preferivelmente entre -70°C e 60°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 48 horas, e é preferivelmente de 0,5 a 12 horas.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou purificados de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 dos compostos resultantes (1) e (100) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação para produzir o compostos (1) ou (1B) (o composto (1) em que X1 é CH) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando R10 do composto (100) resultante é cicloalquila de 5 a membros opcionalmente substituída, ela pode ser submetida pode ser submetida à hidrogenação para produzir o composto (1B) (o composto (1) em que X1 é CH) da invenção.
A hidrogenação pode ser realizada como segue.
Especificamente, a reação de hidrogenação pode ser realizada empregando um catalisador de metal em um solvente inerte, sob uma atmosfera de hidrogênio ou na presença de reagente doador de hidrogênio, na presença ou na ausência de um ácido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados água, álcoois tal como metanol e etanol, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, ésteres tal como macetato de etila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila, amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, hidrocarbonetos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroina e éter de petróleo ou ácidos orgânicos tal como ácido acético, ou misturas destes solventes, entre os quais metanol, etanol, acetato de etila, tetraidrofurano, um solvente misto de metanol e tetraidrofurano, ou um solvente misto de etanol e tetraidrofurano é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o catalisador de metal empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados catalisadores de metal raro heterogêneo tal como paládio, hidróxido de paládio, platina, óxido de platina, ródio, rutênio e níquel (preferivelmente suportado sobre um veículo tal como carbono ativado, alumina, sílica ou zeólito) e catalisadores de complexo de metal homogêneo tal como clorotris(trifenilfosfina) ródio(l) (Complexo de Wilkinson), entre os quais catalisadores de metal raro heterogêneo (especialmente 5 a 10% paládiocarbono ativado ou óxido de platina, opcionalmente umidecido com água) são preferidos.
O número de equivalentes de um catalisador de metal empregado (incluindo o veículo) diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de a proportion of 0,05 a 10 e preferivelmente 0,05 a 3, em termos da razão em peso com respeito a material de partida.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o ácido empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados ácidos orgânicos tal como ácido metanssulfônico, trifluoroácido metanossulfônico, ácido acético e ácido trifluoroacético, ou ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico e ácido bromídrico.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -10°C e 80°C, e é preferivelmente entre 0°C e 50°C.
A reação de pressão de um hidrogênio diferirá também dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 1 e 100 atmosferas, e preferivelmente entre 1 e 5 atmosferas.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 to 200 horas, e é preferivelmente 0,5 a 100 horas.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, esse deve ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(200)
R23 r22
R'“ R20
(100)
Método B é um método de produzir composto (1) da invenção reagindo o composto (2) com um anidrido ácido (4) em um solvente inerte, na presença ou na ausência de uma base, e opcionalmente removendo quaisquer grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima. Além disso, R40b é um grupo que compreende carbonila ou sulfonila, que é adequado para obter e R40 pode formar um anidrido ácido. Substituintes de R40b podem também ser protegidos.
Este método pode também ser realizado de uma maneira similar à etapa de carbonilação ou sulfonilação de Método A acima descrito.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou purificados de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 dos compostos resultantes (1) e (100) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida á hidrogenação descrito acima no Método A para produzir o composto (1) da invenção ou Composto (1B) da invenção (o composto (1) em que Χ1 é CH) em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substitu-
ida pelo substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, ela pode ser submetida à hidrogenação para produzir o composto (1B) (o composto (1) em que X1 é CH) da invenção.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método C)
Método C é um método de produzir composto (1) da invenção
reagindo o composto (2) com um aldeído (5) ou cetona (5) em um solvente inerte, na presença de um agente de redução, na presença ou na ausência de um ácido, na presença ou na ausência de um aditivo, e opcionalmente removendo quaisquer grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima. Also, A1 e A2 são grupos adequados para obter R40. Substituintes em A1 ou A2 podem também ser protegidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, nitrilas tal como acetonitrila e isobutironitrila, hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno e clorobenzeno ou álcoois tal como metanol e etanol, entre os quais éteres (particularmente tetraidrofurano) e hidrocarbonetos halogenados (particularmente dicloroetano) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o agente de redução empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados agentes de redução de boro tal como triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e borano-piridina, e catatalisador de metal-gás de hidrogênio, entre os quais triacetoxiboroidreto de sódio é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o ácido empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados ácidos orgânicos tal como ácido acético e ácido trifluoroacético ou ácidos Lewis tal como tetraisopropóxido de titânio e cloreto de zinco, entre os quais ácidos orgânicos (particularmente ácido acético) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o uso de um aditivo contanto que ele pode produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados peneira molecular ou sulfato de magnésio, entre os quais peneira molecular 4Â é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -70°C e 120°C, e é preferivelmente entre 0°C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 to 200 horas, e é preferivelmente 0,1 a 24 horas.
Como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar este método, aí pode ser mencionado, porém não limitado a, Ahmed F. Abdel-Magid e outro, J. Org. Chem.(1996), 61,3849.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou purificados de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 dos compostos resultantes (1) e (100) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no método A para produzir o composto (1) da invenção ou composto (1B) (o composto (1) em que X1 é CH) em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, ela pode ser submetida à hidrogenação para produzir o composto (1B) (o composto (1) em que Χ1 é CH) da invenção.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem
diferente em que apropriado.
(Método D)
(2)
(100)
Método D é um método de produzir composto (1) da invenção reagindo o composto (2) com um composto de carbonila conjugado (6) pela reação de adição de Michael em um solvente inerte, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produ
zir o composto (100) da invenção reagindo o composto (200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima. Também, Ζ1, Z2, Ζ3 e Ζ4 são grupos adequados para obter R40. Substituintes em Z1, Z2, Z3 e Z4 podem também ser protegidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol e glicerina, hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e AZ-metilpirrolidona, e hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno, entre os quais hidrocarbonetos halogenados (particularmente clorofórmio) ou éteres (particularmente tetraidrofurano) são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -30°C e 150°C, e é preferivelmente entre 0°C e 120°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 48 horas, e é preferivelmente 0,5 to 24 horas.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou purificados de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 dos compostos resultantes (1) e (100) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrito acima no Método A para produzir o composto
(1) da invenção ou Composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH) em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a
10 membros opcionalmente substituída, ela pode ser submetida à hidrogenação para produzir o composto (1B) (o composto (1) em que Χ1 é CH) da invenção.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de 10 produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método E)
(1) (1B) ----(1B):XM:Hin (1)
SYo
Método E é um método de produzir composto (1) da invenção reagindo o composto (2) com um composto de isocianato (7) ou um composto de aminocarbonilcloreto substituído (7) em um solvente inerte, na presença ou na ausência de uma base, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima. Tamtém, A3, A4 e A5 são grupos adequados para obter R40. Substituintes em A3, A4 e A5 podem também ser protegidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano,
1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e clorobenzeno, e éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, entre os quais diclorometano ou tetraidrofurano é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionadas bases orgânicas tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dicicloexilamina, /V-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(A/,/V-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metil piridina, quinolina, A/./V-dimetilanilina, A/./V-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), entre os quais trietilamina ou piridina é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -70°C e 100°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 a 24 horas.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 dos compostos resultantes (1) e (100) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrito acima no Método A para produzir o composto (1) da invenção ou Composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH) em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, ela pode ser submetida à hidrogenação para produzir o composto (1B) (o composto (1) em que X1 é CH) da invenção.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método F)
(9)
R23 R22
(1A)
Método F é um método de produzir composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) acima em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (8) com o composto (9) (aminação ou amidação) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O) ou catalisa5 dor de cobre, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas de10 finições como acima. Além disso, W1a representa um grupo de cloro, bromo ou iodo, ou a trifluorometanossulfonilóxi.
(Reação na presença de catalisador de paládio(O))
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados amidas tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno, xileno e mesitileno, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol e cicloexanol, nitrilas tal como acetonitrila e isobutironitrila, ou misturas destes solventes, entre os quais dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano ou dimetoxietano é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o catalisador de paládio(O) empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados tetracis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, bis(tri-t-butilfosfina)paládio e preto paládio, ou catalisadores de paládio(O) produzidos em um sistema de reação por combinação dos complexos de paládio que podem ser precursores de paládio(O) mencionados abaixo e vários ligandos mencionados abaixo.
Não existe nenhuma restrição particular sobre vários complexos de paládio que podem ser empregados como precursores de paládio(O), contanto que eles possam produzir o composto alvo sem produzir quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados acetato de paládio, dicloropaládio de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, diclorobis (tri-o-tolilfosfina)paládio, diclorobis(triscicloexilfosfina)paládio, e similares.
Não existe nenhuma restrição particular sobre ligandos empregados contanto que eles possam produzir o composto alvo sem produzir quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila (BINAP), 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino)xanteno e (Xantphos), tri-t-butilfosfina, tri(4-metilfenil)fosfina, tri-2-furilfosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tricicloexilfosfina, 2-dicicloexilfosfino-2'-(/\/,/V-dirnetilarnino)bifenila, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, tetrafluoroborato de di-t-butilfosfônio e 1,3-bis(2,4,6-tri58 metilfenil)imidazol-2-ilideno.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados bases inorgânicas tal como sódio t-butóxido, potássio t-butóxido, fosfato de tripotássio, fosfato de trissódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de césio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, ou bases de orgânicas tal como trietilamina, 1,8-bis (dimetilamino)naftaleno, 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Não existe nenhuma restrição particular sobre o aditivo empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados fluoreto de lítio, fluoreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de sódio, brometo de lítio, brometo de sódio, 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (18-Crown-6), 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano(15-Crown-5), fluoreto de tetrabutilamônio e brometo de tetrabutilamònio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 150°C, e é preferivelmente entre 20°C e 110°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 to 100 horas, e é preferivelmente 0,5 a 48 horas.
Quando a reação é realizada em uma atmosfera de gás inerte, o gás inerte não é particularmente restrito contanto que ele não iniba a reação desta etapa, e especificamente ele pode ser gás de argônio ou nitrogênio.
Como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar este método, aí pode ser mencionado, porém não limitado a, D. Prim e outro, Tetrahedron (2002), 58, 2041 e L. Buchwald e outro, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 125.
(Reação na presença de catalisador de cobre)
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno, xileno, mesitileno e nitrobenzeno, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, álcoois tal como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve, ou misturas destes solventes, entre os quais isopropanol, /V-metilpirrolidona, tolueno e dimetilformamida são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o catalisador de cobre empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados cobre(pó), cloreto de cobre(l), cloreto de cobre(ll), iodeto de cobre(l), óxido de cobre(l), óxido de cobre(ll), acetato cobre(ll), pentaidrato de sulfato de cobre(ll), acetilacetonato de cobre(ll), cobre(l) tiocianato e similares, entre os quais cobre(pó) e cloreto de cobre(l) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o ligando empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados etileno glicol, dietileno glicol, cresol, 2,6-dimetilfenol, 1-naftol, 2-naftol, etilenodiamina, Λ/,/V-dimetiletilenodiamina e diisopropilamina, entre os quais etileno glicol e etilenodiamina são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionadas bases inorgânicas tal como t-butóxido de sódio, potássio t-butóxido, fosfato de tripotássio, fosfato de trissódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e hidreto de sódio, ou bases de orgânicas tal
como potássio de bis(trimetilsilil)amida, entre os quais carbonato de potássio e fosfato de tripotássio são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 250°C, e é preferivelmente entre 80°C e 150°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 a 100 horas, e é preferivelmente 0,5 a 48 horas. Quando a reação é realizada em uma atmosfera de gás inerte, o gás inerte não é particularmente restrito contanto que ele não iniba a reação desta etapa, e especificamente ele pode ser gás de argônio ou nitrogênio.
Como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar este método, ai pode ser mencionado, porém não limitado a, L. Buchwald e outro, Org. Lett. (2002), 4, 581.
O composto (1A) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no Método A para produzir o composto (1A) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método G)
r23 r22
(1A)
Método G é um método de produzir o composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) acima em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (8) com o composto (10) em um solvente inerte, na 5 presença de um catalisador de cobre, na presença de uma base, na presença ou na ausência de oxigênio, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mes10 mas definições como acima. M1a é um grupo representado pela fórmula B(OH)2.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencio
nados amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno e xileno ou éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, ou misturas destes solventes, entre os quais hidrocarbonetos halogenados (particularmente diclorometano) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o catalisador de cobre empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados acetato de cobre(ll), acetato de cobre(l), trifluorometanossulfonato de cobre(ll) isobutirato de cobre(ll), entre os quais acetato de cobre(ll) é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionadas bases orgânicas tal como trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, /V-metilmorfolina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, entre os quais trietilamina ou piridina é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular no aditivo empregado para acelerar a reação contanto que ele pode produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados peneira molecular, piridina-/V-óxido e 2,2,6,6-tetrametilpiperidinoóxi, entre os quais peneira molecular (particularmente 4A) é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 80°C, e é preferivelmente entre 10°C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 to 100 horas, e é preferivelmente 24 to 48 horas.
Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtido na maneira descrita acima, pelo seguinte método.
Quando R10 do composto resultante (1A) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidroge5 nação descrito acima no método A para produzir o composto (1A) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de 10 produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método H)
(11) (12)
H-1
Método H é um método de produzir composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) acima em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (11) com o composto (12) em um solvente inerte ou na ausência de um solvente, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve, hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, tolueno e xileno, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, e amidas tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, entre os quais butanol, 1,2-diclorobenzeno, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórica é preferido.
Quando nenhum solvente é empregado, a reação pode ser realizada empregando um reator de microonda ou com alumina ou sílica-gel com um veículo.
Quando a reação é realizada sob uma atmosfera de um gás inerte, não existe nenhuma restrição particular on o gás inerte contanto que ele não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados argon ou gás de nitrogênio.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionadas bases orgânicas tal como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4dimetilaminopiridina, DBU e DABCO, ou bases inorgânicas tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio e hidrogenocarbonato de sódio.
Não existe nenhuma restrição particular no aditivo empregado para acelerar a reação contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados iodetos de metal álcali tal como Iodeto de sódio e iodeto de potássio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 270°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 100 horas.
Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no Método A para produzir o composto (1A) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método K)
(13)
Sv72
(100)
Método K é um método de produzir o composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (13) com um reagente de metal de boro(14) ou a reagente de metal de estanho (14) (Suzuki Reação ou Reação Stille) em um solvente 5 inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (190) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima. R10b representa uma cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, em que o substituinte pode ser protegido e tem a mesma definição como o substituinte da opcionalmente subs67
tituída cicloalquenila de 5 a 10 membros” para R10.
Também, M1b representa o grupo B(OE10c)2 ou Sn(E10b)3, em que E10c representa a C1-6 alquila ou os dois de E10c ligados entre si para formar C2-3 alquileno opcionalmente substituída por metila, e E10b representa a C1-6 alquila.
Esse método diferirá dependendo da natureza de M1b.
(criação de acoplamento Suzuki)
Esse método é um método de produzir composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (13) com o composto (14) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), na presença de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (190) de uma maneira similar.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e N-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno, xileno e mesitileno, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve, nitrilas tal como acetonitrila e isobutironitrila, sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido e sulfolano, ou água, ou misturas destes solventes, entre os quais dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou água, ou misturas destes solventes, são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o catalisador de paládio(O) empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados tetracis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, bis(tri-t-butilfosfina) paládio, paládio black e similares, ou catalisadores de paládio(O) produzidos em um sistema de reação por combinação dos complexos de paládio que podem ser precursores de paládio(O) mencionados abaixo e vários ligandos mencionados abaixo.
Não existe nenhuma restrição particular sobre vários complexos de paládio que pode ser empregados como paládio(O) precursor, contanto que eles possam produzir o composto alvo sem produzir quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados acetato de paládio, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio, diclorobis(triscicloexilfosfina)paládio, e similares.
Não existe nenhuma restrição particular sobre ligandos empregados contanto que eles possam produzir o composto alvo sem produzir quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, tri(4-metilfenil)fosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tricicloexilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e di-t-butilfosfônio tetrafluoroborato.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a base empregada, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionadas bases inorgânicas tal como fosfato de tripotássio, fosfato de trissódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de césio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de bário, hidróxido de potássio, fluoreto de potássio e fluoreto de césio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sódio e sodium-t-butóxido, acetato de metal de álcali tal como acetato de sódio ou acetato de potássio, ou bases de orgânicas tal como trietilamina.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o aditivo empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados cloreto de lítio, cloreto de sódio, brometo de lítio, brometo de sódio e brometo de tetrabutilamônio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 150°C, e é preferivelmente entre 20°C e 120°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 100 horas, e é preferivelmente de 0,5 a 48 horas. Quando a reação é realizada em uma atmosfera de gás inerte, o gás inerte não é particularmente restrito contanto que ele não iniba a reação desta etapa, e especificamente ele pode ser gás de argônio ou nitrogênio.
Como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar este método, aí pode ser mencionado, porém não limitado a, S.P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263. e N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457.
(Reação de acoplamento Stille)
Este método é um método de produzir o composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (13) com o composto (14) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (190) de uma maneira similar.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados amidas tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e /V-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno, xileno e mesitileno, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, ou misturas destes solventes, entre os quais dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano e dimetoxietano são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o catalisador de paládio(O) empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados tetracis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetone)dipaládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, bis(tri-t-butilfosfina)paládio, preto paládio e similares, ou catalisadores de paládio(O) produzidos em um sistema de reação por combinação dos complexos de paládio que pode ser precursores de paládio(O) mencionados abaixo e vários ligandos mencionados abaixo.
Não existe nenhuma restrição particular sobre vários complexos de paládio que podem ser empregados como precursores de paládio(O), contanto que eles possam produzir o composto alvo sem produzir quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados acetato de paládio, 1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio, diclorobis (tri-o-tolilfosfina)paládio, diclorobis(acetonitrila)paládio e diclorobis(triscicloexilfosfina)paládio.
Não existe nenhuma restrição particular sobre ligandos empregados contanto que eles possam produzir o composto alvo sem produzir quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, tri(4-metilfenil)fosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tricicloexilfosfina, tri-2-furilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, di-t-butilfosfônio tetrafluoroborato e trifenilarsina.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o aditivo empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados fluoreto de césio, fluoreto de potássio, cloreto de lítio, brometo de lítio, brometo de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, iodeto de cobre, óxido de cobre e cloreto de zinco.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 150°C, e é preferivelmente entre 20°C e 110°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 to 100 horas, e é preferivelmente 0,5 a 48 horas.
Quando a reação é realizada em uma atmosfera de gás inerte, o gás inerte não é particularmente restrito contanto que ele não iniba a reação desta etapa, e especificamente ele pode ser gás de argônio ou nitrogênio.
Como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar este método, aí pode ser mencionado, porém não limitado a, S.P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263 e J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508.
Compostos (1A) e (100) da invenção podem ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 dos compostos resultantes (1 A) e (100) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no Método A para produzir o composto (1A) da invenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH) em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, ela pode ser submetida à hidrogenação para produzir o composto (1B) (o composto (1) em que X1 é CH) da invenção.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método Μ)
(100)
Método M é um método de produzir composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (16) com um reagente de metal de boro (15) ou reagente de me5 tal de estanho (15) (Suzuki Reação ou Reação Stille) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na
S7C ausência de um aditivo, e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo o composto (180) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima. R10b também tem a mesma definição como acima.
M1 representa o grupo B(OE10a)2 ou Sn(E10b)3, em que E10a representa um hidrogênio, C1-6 alquila ou os dois de E10a ligados entre si para formar C2-3 alquileno opcionalmente substituída por metila, e E10b representa a C1-6 alquila.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método K acima descrito.
Compostos (1A) e (100) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 dos compostos resultantes (1A) e (100) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrito acima no método A para produzir o composto (1 A) da invenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH) em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, ela pode ser submetida à hidrogenação para produzir o composto (1B) (o composto (1) em que Χ1 é CH) da invenção.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método N)
N-1
Método N é um método de produzir composto (1) da invenção reagindo o composto (17) com um reagente de halogenação em um solvente inerte, na presença ou na ausência de um aditivo, na presença ou na au5 sência de um gás inerte, para produzir um composto halogenado no anel de benzeno ao qual R10a é ligado (Etapa N-1-1), e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante.
Altemativamente, (Etapa N-1-1) pode ser seguida por reação do composto halogenado com um composto que pode introduzir um substituinte 10 desejado, ou um derivado reativo deste, na presença de um catalisador de metal de transição, em um solvente inerte, na presença ou na ausência de um aditivo, na presença ou na ausência de um gás inerte (Etapa N-1-2), e
opcionalmente removendo quaisquer grupos de proteção no composto resultante, para produzir o composto (1) da invenção.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, η, X1, R10a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima. Além disso, pelo menos um de R20b, R21b, R22b e R23b é hidrogênio, e os grupos restantes são grupos correspondendo a R20a, R21a, R22a e R23a, respectivamente.
(Etapa N-1-1)
Esta é uma etapa de halogenação.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especifica mente aqui podem ser mencionados álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve, hidrocarbonetos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo, éteres tal como dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica, e ácidos orgânicos tal como ácido acético, entre os quais álcoois (particularmente metanol) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o agente de halogenação empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados cloro (Cl2), bromo (Br2), iodo (l2), A/-clorossuccinimida, A/-bromossuccinimida, /V-iodossuccinimida, monocloreto de iôdo e cloreto de tionila, entre os quais cloro, bromo e iodo são preferidos.
Como aditivos a serem empregados aqui podem ser mencionados acetato de metal de álcali tal como acetato de sódio e acetato de potássio, entre os quais acetato de sódio é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -20°C e 100°C, e é preferivelmente entre 20°C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,25 a 48 horas, e é preferivelmente 12 a 24 horas.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, a hidrogenação descrita acima no Método A pode ser realizada por seleção de uma condição de reação a fim de evitar reduzir o halogênio introduzido, para produzir o composto (1) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Etapa N-1-2)
Nesta etapa, o composto halogenado obtido na Etapa N-1-1 é convertido em um composto tendo um substituinte desejado na presença de um catalisador de metal de transição, e os grupos de proteção no composto resultante são opcionalmente removidos pelo método descrito abaixo, para produzir o composto (1) da invenção.
O composto de haleto de arila obtido na Etapa N-1-1 pode em seguida ser submetido à reação de acoplamento cruzado com um composto que pode introduzir um substituinte desejado ou um derivado reativo deste, na presença de um metal de transição tal como paládio, cobre, níquel, zinco ou zircônio, ou um catalisador que compreende uma combinação de qualquer destes metais com um ligando. O tipo de reação de formação de ligação pode ser a formação de ligação de carbono-carbono, formação de ligação de carbono-nitrogênio ou formação de ligação de carbono-oxigênio. O
Método F e Método K são exemplos destas reações, e como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar esta etapa aí pode ser mencionado, porém não limitado a, John F. Hartwig; Angew. Chem. Int. Ed.; (1998), 37, 2046., Steven P. Nolan, e outro; Org. Lett. (2001), 3, 10, 1511., Stephen L. Buchwald e Gregory C. Fu, e outro; Org. Lett. (2000), 2, 12, 1729., Stephen P. Stanforth; Tetrahedron (1998), 54, 263., Karen, E. e outro; J.A.C.S. (2001), 123, 10770., Stephen L. Buchwald, e outro; J.A.C.S. (1999), 121, 4369., D.M. Tschaen e R. Desmond, e outro; Synth. Comm. (1994), 24, 6, 887., John F. Hartwig, e outro; J.A.C.S. (2001), 123, 8410., Gregory C. Fu, e outro; Org. Lett. (2001), 3, 26, 4295., Damien Prim, e outro; e Tetrahedron (2002), 58, 2041.
Por exemplo, a introdução de morfolina como um substituinte em uma reação de formação de ligação de carbono-nitrogênio pode ser realizada da seguinte maneira.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como dioxano, dimetoxietano e tetraidrofurano, e amidas tal como dimetilformamida, entre os quais xileno é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o aditivo empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e pode ser apropriadamente selecionado entre catalisadores de paládio tal como acetato de paládio(ll), bases tais como potássio t-butóxido, sódio t-butóxido e carbonato de césio, e fosfinas tais como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,T-binaftila e tetrafluoroborato de tri-tbutilfosfônio, entre os quais uma combinação de acetato de paládio(ll), sódio t-butóxido e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 50°C e 200°C, e é preferivelmente entre 70°C e 150°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti
da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 72 horas, e é preferivelmente de 2 a 24 horas.
O composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo seguinte método.
Quando R10 do composto resultante (1) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no Método A para produzir o composto (1) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação podem ser realizadas em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método P)
(16)
P-1
Método P é um método de produzir composto (1) da invenção
reagindo o composto (18) com um agente trifluorometano de sulfonilação em um solvente inerte, para produzir um composto em que a hidroxila fenólica foi trifluorometanossulfonilada (Etapa P-1-1), e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante, ou altemativamente, (Etapa P1-1) pode ser seguida por reação com um composto que pode introduzir um substituinte desejado no composto de feniltriflato, ou um derivado reativo deste (Etapa P-1-2), e opcionalmene a remoção de grupos de proteção no composto resultante, para produzir o composto (1) da invenção.
Este método pode ser realizado quando um grupo de hidroxila fenólica está presente no anel de benzeno ao qual R10a é ligado.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, η, X1, R10a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima. Além disso, um de R20c, R21c, R22c e R23c é um grupo de hidroxila fenólica, enquanto que os grupos restantes correspondem a R20a, R21a, R22a e R23a, respectivamente.
(Etapa P-1-1)
Esta etapa pode ser realizada de uma maneira similar sulfonilação descrita no método A ou Método B acima. A trifluorometanossulfonilação pode ser substituída por sulfonilação de nonafluorobutano ou toluenossulfonilação.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrito acima no Método A para produzir o composto (1) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Etapa P-1-2)
Esta é a etapa de conversão do grupo de trifluorometanossulfonilóxi do composto obtido na Etapa P-1-1 em um substituinte desejado.
Esta etapa pode ser realizada de uma maneira similar ao Método N-1-2 acima descrito. Como literatura suplementar a ser empregada co5 mo referência para realizar este método, aí pode ser mencionado, porém não limitado a, Kurt Ritter; Synthesis, (1993), 735.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) é cicloalquenila opcio10 nalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no Método A para produzir o composto (1) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal 15 de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produção do sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método Q)
(19)
R408----NHz (20)
Q-1
Método Q é um método de produzir o composto (1 A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (19) e composto (20) em um solvente inerte, na presença de um agente de redução, na presença ou na ausência de um ácido, na presença de um aditivo, e opcionalmente removendo os grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a e R40a têm as mesmas definições como acima. Also, E1, E2 e E3 são grupos adequados para obter o grupo desejado da fórmula:
Substituintes em E1, E2 ou E3 podem opcionalmente ser protegidos.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método C acima descrito.
O composto (1A) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no Método A para produzir o composto (1A) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída
pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem 5 diferente em que apropriado.
(Método R)
(21)
R-1
R23 R22
(1A)
O Método R é um método de produzir composto (1A) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (21) com uma base em um solvente inerte, e opcional10 mente removendo grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a e R40a têm as mesmas definições como acima. Além disso, E4, E5 e E6 são grupos adequados para obter o
grupo desejado da fórmula:
Substituintes em E4, E5 ou E6 podem opcionalmente ser protegidos.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé5 todo A acima descrito.
Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidroge10 nação descrita acima no Método A para produzir o composto (1A) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de 15 produção do sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método S)
(22)
(9)
(18)
O Método S é um método de produzir composto (1B) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é CH) reagindo um catalisador de paládio, composto (22) e composto (9) em um solvente inerte, e em seguida hidrogenando o produto e opcionalmente removendo grupos 5 de proteção no composto (Método S-1) ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo os compostos (22) e (9) na mesma maneira e opcionalmente removendo grupos de proteção no composto resultante (Método S-2), e um método de induzir ao composto (1B) da invenção também por hidrogenação se necessário (Método S-3).
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, M1b, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método K descrito acima, seguido por reação de hidrogenação de uma maneira 15 similar ao Método A acima.
O composto (1B) e (100) da invenção pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal
de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação após reação entre o composto (22) e o composto (9) pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método T)
(24) (25)
(100)
O método T é um método de produzir o composto (1B) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 é CH) reagindo o composto (24) e composto (25) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), e em seguida hidrogenando o produto e opcio10 nalmente removendo grupos de proteção no composto resultante (Método T1), ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagindo os compostos (24) e (25) da mesma maneira e opcionalmente removendo grupos de proteção do composto resultante (Método T-2), e um método de in
duzir ao composto (1B) da invenção também por hidrogenação se necessário (Método T-3).
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, M1, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm 5 as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método K descrito acima, seguido por reação de hidrogenação de uma maneira similar ao Método A acima.
Os Compostos (1B) e (100) da invenção podem ser isolados ou 10 purificados de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação após reação entre o composto (24) 15 e o composto (25) pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método U)
(26)
U-1-2
(170)
R1O R2ü r23 R22
R1O R20 (100)
O Método U é um método de produzir o composto (1B) da invenção (o composto de acordo com a fórmula (1) em que X1 CH) reagindo o composto (26) com o composto (27) (isto é, um reagente de lítio ou reagente de Grignard) em um solvente inerte para produzir um aduzido (170) (Etapa U-1-1), e em seguida reduzir a hidroxila na posição de benzila do aduzido resultante (170) (Etapa U-1-2), e opcionalmente removendo grupos de proteção, ou um método de produzir o composto (100) da invenção por uma reação na mesma maneira para produzir um aduzido (170) (Etapa U-1-1), em seguida desidratando a hidroxila do aduzido (170) na presença de ou na ausência de ácido (Etapa U-1-3), e também removendo grupos de proteção se necessário.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima. M2 é um haleto de magnésio ou lítio.
(Etapa U-1-1)
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, entre os quais
tetraidrofurano é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -80°C e 30°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,25 to 6 horas.
(Etapa U-1-2)
Esta etapa pode ser realizada por redução de uma maneira similar à hidrogenação descrita no Método A acima, ou por redução empregando um hidreto de trialquilsilila descrito abaixo, embora não exista nenhuma limitação a estes métodos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aí pode ser mencionado, no caso de redução da reação empregando um hidreto de trialquilsilila, hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono (particularmente diclorometano).
Não existe nenhuma restrição particular sobre os agentes de redução empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer inseparáveis subprodutos, e especificamente aqui podem ser mencionados hidretos de trialquilsilila tal como hidreto de trietilsilila e hidreto de triisopropilsilila, entre os quais hidreto de trietilsilila é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o aditivo empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados ácidos acético halo-substituídos tal como ácido trifluoroacético, e ácidos Lewis tal como trifluoreto de boro.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -70°C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 48 horas.
(Etapa U-1-3)
Não existe nenhuma restrição particular sobre o solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aí pode ser mencionado, éteres tal como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e dimetiléter de dietilenoglicol, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, água, e o solvente misto destes, ou sem solvente.
Não existe nenhuma restrição particular sobre os agentes de redução empregados, contanto que eles possam produzir o composto alvo e não produzam quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados hidretos de trialquilsilila tais como hidreto de trietilsilila e hidreto de triisopropilsilila, entre os quais hidreto de trietilsilila é o preferido, e tetraidrofurano, tolueno, diclorometano, clorofórmio ou água é o preferido.
Não existe nenhuma restrição particular sobre o aditivo de ácido empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados ácidos acético halo-substituidos tais como ácido trifluoroacético, ácidos Lewis tal como trifluoreto de boro, ácidos sulfônicos orgânicos tal como ácido toluenossulfônico e ácido sulfônico de cânfora, e ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e brometo de hidrogênio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -80°C e 180°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,25 to 24 horas.
Compostos (1B) e (100) da invenção podem ser isolados ou purificados de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1B) é cicloalquenila opcio
nalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrita acima no Método A para produzir o composto (1B) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
(Método V)
(2)
O Método V é um método de produzir o composto (1) da invenção reagindo o composto (53) com o composto (150) (isto é, um reagente de lítio ou reagente de Grignard) em um solvente inerte para produzir um aduzido (140) (Etapa V-1-1), e em seguida, se necessário, reduzir ou desidratar a hidroxila na posição de benzila do aduzido resultante (140) (Etapa V-1-2), e opcionalmente remover os grupos de proteção, ou um método de produzir o composto (2) por uma reação na mesma maneira para produzir um aduzido (140) (Etapa V-1-1), em seguida, se necessário, reducir ou desidratar a hidroxila na posição de benzila do aduzido (140) (Etapa V-1-3), e também remover grupos de proteção.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima. M2 é um haleto de magnésio ou lítio. R200 tem a mesma definição como os substituintes incluídos no grupo A1 acima, ou representa os substituintes, os substituintes sobre ele sendo protegidos, u é um número inteiro de 0, 1,2, 3, 4 ou 5. k é um número inteiro de 0, 1,2, 3, 4 ou 5. PR40a tem a mesma definição as R40a acima ou representa um grupo de proteção para amino (preferivelmente, t-butoxicarbonila ou benzila).
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método U e subseqüentemente, a hidrogenação descrita no Método A.
O composto (1) da invenção e o composto (2) podem ser isolados ou purificados de uma mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) é cicloalquenila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros, ela pode ser submetida à hidrogenação descrito acima no método A para produzir o composto (1) da invenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída pelo substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido em um sal de ácido, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produzir o sal e a etapa de hidrogenação pode ser realizada em uma ordem diferente em que apropriado.
Remoção de um grupo(s) de proteção diferirá dependendo de seus tipos, e pode ser realizada da seguinte maneira, de acordo com os protocolos comumente conhecidos no campo de química orgânica sintética tal como o protocolo descrito em, por exemplo, T.W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis) ou John Wiley & Sons: J.F.W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo de silila opcionalmente substituída tal como trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, tbutildimetilsilila ou t-butildifenilsilila, usualmente será removido por tratamento com um composto gerador de ânion de fluoreto tal como fluoreto de tetrabutilamônio, ácido hidrofluórico, piridina de ácido hidrofluórico ou fluoreto de potássio.
O solvente inerte empregado para a reação não é particularmente restrito contanto que ele não iniba a reação, e por exemplo, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a temperatura de reação e tempo de reação time, porém normalmente uma temperatura de reação será entre 0°C e 50°C, e o tempo de reação será entre 10 a 18 horas.
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo de acila alifática opcionalmente substituída, um grupo de acila aromática opcionalmente substituída, um grupo de alcoxicarbonila opcionalmente substituída ou um grupo de metileno substituído que forma uma base Schiff, pode ser removido por tratamento com um ácido ou base na presença de um solvente aquoso.
O ácido empregado para esta reação não é particularmente restrito contanto que ele seja um ácido que é ordinariamente empregado para a remoção do grupo de proteção de amino, e por exemplo, pode ser um ácido inorgânico tal como ácido bromidrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido fosfórico ou ácido nítrico, ou um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético e ácido trifluorometanossulfônico, entre os quais o ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético é preferido.
A base empregada para esta reação não é particularmente restrita contanto que ela seja uma base que é ordinariamente empregada para a remoção do grupo de proteção de amino, porém aí são preferivelmente empregados os sais de ácido carbônico de metal de álcali tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidróxidos de metal de álcali tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e potássio-t-butóxido; e misturas de amônia tal como amônia-água e amônia concentrada-metanol.
O solvente empregado para a reação pode ser, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol ou metilcelossolve; um éter tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter de dimetila de dietilenoglicol; água; ou uma mistura de água e quaisquer dos solvntes anteriormente mencionados, entre os quais álcoois (mais preferivelmente etanol) são preferidos.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependend dos compostos de partida, o solvente e o ácido ou base empregado e não são particularmente restritos, porém a fim de inibir subprodutos, a temperatura de reação usualmente será entre 0°C e 150°C e o tempo de reação usualmente será de 1 a 10 horas.
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo de aralquila opcionalmente substituída ou um grupo de aralquiloxicarbonila opcionalmente substituída, um método de contato com um agente de redução em um solvente inerte (preferivelmente redução catalítica em temperatura ordinária na presença de um catalisador) ou um método de remoção por oxidação é geralmente preferido.
O solvente inerte empregado para remoção por redução catalítica não é particularmente restrito contanto que ele seja inerte em uma reação e, por exemplo, ele pode ser um hidrocarboneto alifático tal como hexano, heptano, ligroina ou éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, benzeno ou xileno; um éster tal como acetato de etila, acetato de
Goo etila, acetato de propila, acetato de butila ou carbonato de dietila; um éter tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter de dimetila de dietilenoglicol; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol ou metilcelossolve; um ácido orgânico tal como ácido acético; água; ou uma mistura de quaisquer destes solventes com água, entre os quais álcoois, éteres, ácidos orgânicos e água (mais preferivelmente álcoois e ácidos orgânicos) são preferidos.
O catalisador empregado para remoção por redução catalítica é preferivelmente paládio-carbono, níquel Raney, óxido de platina, platinapreta, óxido de ródio-alumínio, cloreto de trifenilfosfina-ródio ou sulfato de paládio-bário.
Não existe nenhuma restrição particular sobre a pressão, porém ela será ordinariamente de 1 a 10 atmosferas.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, catalisador e solvente inserito, porém usualmente uma temperatura de reação será entre 0°C e 100°C, e o tempo de reação será entre 5 minutos e 72 horas.
O solvente inerte empregado para a remoção por oxidação não é particularmente restrito contanto que ele não participe em uma reação, porém solventes orgânicos contendo água são preferidos. Tais solventes orgânicos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; nitrilas tal como acetonitrila; éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; cetonas tal como acetona; amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido e sulfolano, entre os quais os hidrocarbonetos halogenados, éteres ou sulfóxidos (mais preferivelmente hidrocarbonetos halogenados e sulfóxidos) são preferidos.
O agente de oxidação empregado para esta reação não é particularmente restrito contanto que ele seja um agente de oxidação empregado
para a remoção do grupo de proteção de amino, mas ele é preferivelmente persulfato de potássio, persulfato de sódio, nitrato de cério de amônio (CAN) ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida, agente de oxidação e solvente, porém usualmente a temperatura de reação será entre 0°C e 150°C, e o tempo de reação será entre 10 minutos e 24 horas.
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo de aralquila opcionalmente substituída, o grupo de proteção pode ser removido empregando um ácido ou base.
O ácido empregado para esta reação não é particularmente restrito contanto que ele seja um ácido empregado para a remoção do grupo de aralquila opcionalmente substituída como o grupo de proteção de amino, e por exemplo, pode ser um ácido Bronsted, por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfônico de cânfora, ácido trifluoroacético ou trifluoroácido metanossulfônico; um ácido de Lewis tal como cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoreto de boro ou tribrometo de boro; ou uma resina de permuta de íon acídica, entre os quais os ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos (mais preferivelmente ácido clorídrico, ácido acético e ácido trifluoroacético) são preferidos.
A base empregada para a reação náo é particularmente restrita contanto que ela seja uma base ordinariamente empregada para a remoção do grupo de aralquila opcionalmente substituída como o grupo de proteção de amino, porém é preferivelmente um carbonato de metal de álcali tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um alcóxido de metal tal como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio ou potássio-t-butóxido; ou uma mistura de amônia tal como amônia aquosa ou amônia concentrada-metanol.
O solvente inerte empregado para o primeiro estágio da reação não é particularmente restrito contanto que ele seja inerte para a reação, e como exemplos aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres tal como macetato de etila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve; amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água; e misturas dos solventes anteriormente mencionados, entre os quais éteres, álcoois e água (mais preferivelmente dioxano, tetraidrofurano, etanol ou água) são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos compostos de partida e o ácido e solvente empregado, porém ordinariamente será entre 20°C e a temperatura de ebulição (preferivelmente entre 0°C e 100°C).
O tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida, o ácido e solvente inerte empregado e a temperatura de reação, porém ordinariamente será entre 15 minutos e 48 horas (preferivelmente entre 30 minutos e 20 horas).
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo de alqueniloxicarbonila opcionalmente substituída, usualmente a remoção pode ser realizada por tratamento com um ácido ou base, sob as mesmas condições como reação de remoção quando o grupo de proteção de amino é um grupo de acila alifática opcionalmente substituída, um grupo de acila aromática opcionalmente substituída, um grupo de alcoxicarbonila opcionalmente substituída ou um grupo de metileno substituído que forma uma base Schiff.
No caso de um grupo de aliloxicarbonila, é particularmente conveniente empregar um método de remoção empregando paládio e trifenilfos
fina ou níquel-tetracarbonila, quando a remoção pode ser realizada com poucos subprodutos.
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo de alquila opcionalmente substituída, grupo de alquenila opcionalmente substituída ou grupo de sulfonila opcionalmente substituída, usualmente a remoção pode ser realizada por tratamento com um ácido ou base, sob as mesmas condições como reação de remoção. Quando o grupo de proteção de amino é um grupo de acil alifática, um grupo de acila aromática, um grupo de alcoxicarbonila ou um grupo de metileno substituído que forma uma base Schiff.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é, por exemplo, um grupo de silila opcionalmente substituída tal como trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, t-butildimetilsilila ou t-butildifenilsilila, ele será usualmente removido por tratamento com um composto gerador de ânion de fluoreto tal como fluoreto de tetrabutilamônio, ácido hidrofluórico, piridina-ácido hidrofluórico ou fluoreto de potássio, ou com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfônico de cânfora, ácido trifluoroacético ou trifluoroácido metanossulfônico.
Para remoção com ânion de fluoreto, um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico pode ser adicionado para acelerar a reação.
O solvente inerte empregado para a reação não é particularmente restrito contanto que ele seja inerte para a reação, porém é preferivelmente um éter tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter de dimetila de dietilenoglicol; uma nitrila tal como acetonitrila ou isobutironitrila; um ácido orgânico tal como ácido acético; água; ou uma mistura destes solventes.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida, catalisador e solvente inerte empregado, porém ordinariamente a temperatura de reação será entre 0°C e 100°C (preferivelmente entre 10°C e 50°C), e o tempo de reação será de 1 a 24 horas.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é um grupo de aralquila opcionalmente substituída ou um grupo de aralquiloxicarbonila opcionalmente substituída, um método de contato com um agente de redução em um solvente inerte (preferivelmente redução catalítica em temperatura ordinária na presença de um catalisador) ou um método de remoção empregando um agente de oxidação é generalmente preferida.
O solvente inerte empregado para a remoção por redução catalítica não é particularmente restrito contanto que ele não participe em uma reação, e como exemplos aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno e xileno; ésteres tal como acetato de etila e acetato de propila; éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve; amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e triamida hexametilfosfórica; ácidos alifáticos tais como ácido fórmico e ácido acético; água; e misturas destes solventes, entre os quais álcoois (mais preferivelmente metanol e etanol) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao catalisador empregado para a remoção por redução catalítica contanto que ele seja aquele comumente empregado a remoção do grupo de proteção de hidroxila por redução catalítica, e como exemplos aqui podem ser mencionados paládio-carbono, preto paládio, níquel Raney, óxido de platina, platina preta, óxido de ródio-aluminum, cloreto de trifenilfosfina-ródio ou suslfato de paládiobarium, entre os quais paládio-carbon é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular quanto à pressão, porém será ordinariamente de 1 a 10 atmosferas.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida, catalisador e solvente inerte, porém usualmente a temperatura de reação será entre 0°C e 100°C (preferivelmente
entre 20°C e 70°C), e o tempo de reação time será entre 5 minutos e 48 horas (preferivelmente entre 1 hora e 24 horas).
O solvente inerte empregado para a remoção por oxidação não é particularmente restrito contanto que ele não participe em uma reação, porém é preferivelmente um solvente contendo água, e aqui podem ser mencionados como exemplos cetonas tal como acetona; hidrocarbonetos halogenados tal como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono; nitrilas tal como acetonitrila; éteres tal como éter de dietila, tetraidrofurano e dioxano; amidas tal como dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido.
O agente de oxidação empregado para esta reação não é particularmente restrito contanto que ele seja um agente de oxidação empregado para remoção do grupo de proteção de hidroxila, porém é preferivelmente persulfato de potássio, persulfato de sódio, nitrato de cério de amônio (CAN) ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida, agente de oxidação e solvente inerte, porém usualmente a temperatura de reação será entre 0°C e 150°C, e o tempo de reação será entre 10 minutos e 24 horas.
A remoção pode também ser realizada por reação com um metal de álcali tal como metal de lítio ou metal de sódio em amônia líquida ou um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol ou metilcelossolve, em uma temperatura de entre -78°C e 0°C.
A remoção pode também ser realizada empregando cloreto de alumínio-iodeto de sódio ou um iodeto de alquilsilila tal como iodeto de trimetilsilila, em um solvente inerte.
O solvente inerte empregado nesta reação não é particularmente restrito contanto que ele não participe em uma reação, porém é preferivelmente um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; um nitrila tal como acetonitrila; ou uma mistura destes solventes.
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A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida e do solvente inerte, porém usualmente uma temperatura de reação será entre 0°C e 50°C, e o tempo de reação será entre 5 minutos e 72 horas.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é um grupo de acila alifática, um grupo de acila aromática ou um grupo de alcoxicarbonila opcionalmente substituída, ele pode ser removido por tratamento com uma base em um solvente inerte.
Não existe nenhuma restrição particular quanto à base empregada para esta reação contanto que ela é uma base ordinariamente empregada para a remoção do grupo de proteção de hidroxila, e por exemplo, ela pode ser um sal de ácido carbônico de metal de álcali, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um hidrogenocarbonato de álcali tal como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio; um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um alcóxido de metal tal como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio ou potássio-t-butóxido; ou uma mistura de amônia tal como amônia aquosa ou amônia concentrada-metanol, entre os quais hidróxidos de metal de álcali, alcóxidos de metal e misturas de amônia (mais preferivelmente hidróxidos de metal de álcali e alcóxidos de metal) são preferidos.
O solvente inerte empregado para esta reação não é particularmente restrito contanto que ele seja ordinariamente empregado para a reação de hidrólise, porém é preferivelmente um éter tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter de dimetila de dietilenoglicol; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol ou metilcelossolve; água; ou uma mistura destes solventes.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida e da base e solvente inerte empregado, porém a fim de inibir subprodutos, a temperatura de reação usualmente será
101 (òóT entre -20°C e 150°C, e o tempo de reação usualmente será de 1 a 10 horas.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é alcoximetila opcionalmente substituída, alquiltiometila opcionalmente substituída, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuraníIa, tetraidrotiofuranila ou etila opcionalmente substituída tal como 1-etoxietila, será usualmente removido por tratamento com um ácido em um solvente inerte.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao ácido empregado para esta reação contanto que ele seja um ácido empregado para a remoção do grupo de proteção de hidroxila, porém usualmente compostos ordinariamente empregados como ácidos Bronsted ou ácidos Lewis podem ser mencionados, e são preferidos os ácidos Bronsted incluindo cloreto de hidrogênio; ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido nítrico; e ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico; ou ácidos Lewis tal como trifluoreto de boro, enquanto as resinas de permuta de cátion de ácido forte tal como DOWEX 50W podem também ser empregadas.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente inerte empregado para esta reação contanto que ele seja inerte para a reação e, por exemplo, aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenzeno; ésteres tal como formiato de etila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; álcoois tal como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve; cetonas tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona e cicloexanona; água; e misturas destes solventes, entre os quais éteres e álcoois (mais preferivelmente tetraidrofurano e metanol) são preferidos.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirá depen
102 dendo do composto de partida e do ácido e solvente inerte empregado, porém usualmente a temperatura de reação será entre -10°C e 200°C (preferivelmente entre 0°C e 150°C), e o tempo de reação será entre 5 minutos e 48 horas (preferivelmente entre 30 minutos e 10 horas).
Quando o grupo de proteção de hidroxila é um grupo de alqueniloxicarbonila opcionalmente substituída ou grupo de sulfonila opcionalmente substituída, usualmente a remoção pode ser realizada por tratamento com uma base, sob as mesmas condições como reação de remoção quando o grupo de proteção de hidroxila é o anteriormente mencionado grupo de acila alifática opcionalmente substituída, grupo de acila aromática opcionalmente substituída ou grupo de alcoxicarbonila opcionalmente substituída.
No caso de um grupo de aliloxicarbonila, é particularmente conveniente empregar um método de remoção empregando paládio e trifenilfosfina ou hexafluorofosfato de bis(metildifenilfosfina)(1,5-ciclooctadieno)irídio (I), quando a remoção pode ser realizada com poucos subprodutos.
Quando o grupo de proteção de carboxila é um grupo de alquila inferior, um grupo de alquenila inferior ou um grupo de alquinila inferior, ou um grupo de silila opcionalmente substituída, ou quando o composto foi convertido em um orto éster para o propósito de proteção, um método de remoção por tratamento com um ácido ou base, ou empregando uma enzima, é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao ácido empregado para esta reação contanto que ele seja empregado para a remoção do grupo de proteção de carboxila, e por exemplo, ele pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico.
Não existe nenhuma restrição particular quanto à base empregada para esta reação contanto que ela seja empregada para remoção do grupo de proteção de carboxila, e por exemplo, ela pode ser um carbonato de metal de álcali tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; ou solução de amônia concentrada-metanol, entre os quais o hidróxido de sódio é preferido.
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A isomerização pode ocorrer com hidrólise empregando uma base.
Não existe nenhuma restrição particular quanto à enzima empregada para a reação contanto que ele seja uma enzima empregada para a remoção do grupo de proteção de carboxila, e por exemplo, ele pode ser uma lipase ou uma esterase.
O solvente empregado para esta reação pode ser, por exemplo, água, um álcool tal como metanol, etanol ou n-propanol; um éter tal como tetraidrofurano ou dioxano; ou uma mistura de qualquer destes solventes com água, entre os quais um álcool (mais preferivelmente metanol) é preferido.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão dependendo dos compostos de partida, do solvente e dos reagentes empregados e não são particularmente restritos, porém a fim de inibir subprodutos, a temperatura de reação será usualmente entre 0°C e 220°C, e um tempo de reação será usualmente entre 30 minutos e 10 horas.
Quando o grupo de proteção de carboxila for um grupo de aralquila opcionalmente substituída ou grupo de alquila inferior de halogênio, ela usualmente será removido por redução em um solvente.
O método de redução é preferivelmente um método por redução química com ácido zinco-acético quando o grupo de proteção de carboxila é um grupo de alquila inferior de halogênio, e quando ele é um grupo de aralquila opcionalmente substituída, o método pode ser uma redução catalítica empregando um catalisador tal como paládio-carbono ou platina, ou um método de redução química empregando um sulfeto de metal álcali tal como sulfeto de potássio ou sulfeto de sódio.
O solvente empregado não é particularmente restrito contanto que ele não participe em uma reação, porém aí são preferidos álcoois tais como metanol e etanol; éteres tais como tetraidrofurano e dioxano; ácidos alifáticos tais como ácido acético; e misturas destes solventes com água.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão dependendo dos compostos de partida, o solvente e o método de redução, porém
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6/0 usualmente a temperatura de reação será entre 0°C e aproximadamente a temperatura ambiente e um tempo de reação será entre 5 minutos e 12 horas.
Se o grupo de carbonila foi protegido por conversão em um cetal cíclico ou acíclico formado empregando-se, por exemplo, um álcool tal como metanol, isopropanol ou dietileno glicol ou a tiol tal como metanotiol, etanotiol ou propanoditiol, um ácido pode ser empregado para a reconversão em um grupo de carbonila.
O ácido empregado para esta reação não é particularmente restrito contanto que ele seja um ácido ordinariamente empregado para a reconversão em um grupo de carbonila de um cetal cíclico ou acíclico formado para o propósito de proteger o grupo de carbonila, e por exemplo, pode ser um ácido Bronsted, por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfônico de cânfora, ácido trifluoroacético ou trifluoroácido metanossulfônico; um ácido de Lewis tal como cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoreto de boro ou tribrometo de boro; ou uma resina de permuta de ion acidica, entre os quais ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos (mais preferivelmente ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfônico) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente inerte empregado para o primeiro estágio da reação contanto que ele seja inerte para a reação, e como exemplos aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres tal como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno
105
glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve; amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água; e misturas destes solventes, entre os quais éteres, álcoois e água (mais preferivelmente acetona, tetraidrofurano e água) são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos compostos de partida e o ácido e solvente empregado, porém usualmente ela será entre 20°C e o ponto de ebulição (preferivelmente entre 0°C e 100°C).
O tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida, o ácido e solvente inerte empregado e a temperatura de reação, porém usualmente ele será entre 5 minutos e 48 horas, (preferivelmente entre 10 minutos e 24 horas).
No caso de um cetal cíclico ou acíclico formado empregando a tiol, é particularmente conveniente para empregar um método de remoção empregando uma substância tal como Raney níquel ou nitrato de prata.
No caso de conversão em um cetal cíclico empregando, por exemplo, formalina ou acetona como proteção de um diol, um ácido pode ser empregado para a reconversão para o diol.
O ácido empregado para esta reação não é particularmente restrito contanto que ele seja um ácido ordinariamente empregado para a reconversão em um diol de um cetal cíclico ou acíclico formado para o propósito de proteger o diol, e por exemplo, pode ser um ácido Bronsted, por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfônico de cânfora, ácido trifluoroacético ou trifluoroácido metanossulfônico; um ácido de Lewis tal como cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoreto de boro ou tribrometo de boro; ou uma resina de permuta de íon acídica, entre os quais ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos (mais preferivelmente ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfônico) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente inerte empregado para o primeiro estágio da reação contanto que ele seja inerte
106
para a reação, e como exemplos aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres tal como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool de isoamila, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metilcelossolve; amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água; e misturas destes solventes, entre os quais éteres, álcoois e água (mais preferivelmente acetona, tetraidrofurano e água) são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos compostos de partida e o ácido e solvente empregado, porém ela será usualmente entre 20°C e o ponto de ebulição (preferivelmente entre 0°C e 100°C).
O tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de partida, o ácido e solvente inerte empregado e a temperatura de reação, porém ela será usualmente entre 5 minutos e 48 horas (preferivelmente entre 10 minutos e 24 horas).
A remoção dos grupos de proteção para grupos de amino, hidroxila, carbonila e/ou carboxila, ou a diol, pode ser realizada em uma ordem apropriada, para a reação de remoção desejada.
Após a conclusão das reações de cada dos métodos e etapas descritos acima, o composto alvo de cada etapa pode ser recuperado de uma mistura de reação de acordo com os procedimentos convencionais.
Por exemplo, quando a mistura de reação inteira é um liquido, ela pode ser retornada para a temperatura ambiente se necessário, ou resfriada sobre gelo, em seguida permitida a neutralização de um ácido, um álcali, um agente de oxidação ou um agente de redução se necessário, e em seguida água e um solvente orgânico tal como acetato de etila que é imiscível com água e que não reage com o composto alvo pode ser adicionado, e ¢/3
107 a camada contendo o composto alvo é separada. Em seguida, aí pode ser adicionado um solvente que é imiscível com a camda resultante e que não reage com o composto alvo, e a camada contendo o composto alvo pode ser lavada e separada. Se a camada for uma camada orgânica, ela pode ser secada empregando-se um dessecante tal como sulfato de magnésio anidroso ou sulfato de sódio anidroso, o solvente pode ser destilado para recuperar o composto alvo. Se a camada for uma camada aquosa, ela pode ser eletricamente desselada e em seguida liofilizada para recuperar o composto alvo.
Quando a mistura de reação inteira é um líquido, se possível, as substâncias exceto o composto (por exemplo, solventes, reagentes, etc.) podem ser simplesmente destiladas em uma pressão atmosférica ou sob pressão reduzida para recuperar o composto alvo.
Quando o composto alvo sozinho precipita-se como um sólido, ou quando a mistura de reação inteira é um líquido e o composto alvo sozinho precipita-se como um sólido durante o procedimento de recuperação, o composto alvo pode ser primeiro filtrado por um método de filtragem e o composto alvo filtrado lavado com um solvente orgânico ou inorgânico adequado e secado para permitir o tratamento do líquido mãe da mesma maneira como quando a mistura de reação inteira é um líquido, a fim de recuperar o composto alvo.
Quando apenas o reagente ou catalisador está presente em forma sólida, ou quando a mistura de reação é um líquido e o reagente ou catalisador sozinho precipita-se como um sólido durante o procedimento de recuperação, com o composto alvo dissolvido na solução, o reagente ou catalisador pode ser primeiro filtrado por um método de filtragem e o reagente filtrado ou catalisador lavado com um solvente orgânico ou inorgânico adequado, e em seguida os líquidos de lavagem obtidos combinados como o líquido mãe e a mistura obtida tratada da mesma maneira como quando a mistura de reação inteira é um líquido, a fim de recuperar o composto alvo.
Particularmente quando substâncias exceto o composto composto alvo em uma mistura de reação não inibem reação da etapa subse108
GW quente, a mistura de reação pode ser empregada diretamente para a etapa subseqüente sem isolamento do composto alvo.
A pureza do composto alvo recuperado pelo método descrito acima pode ser melhorada apropriadamente empregando um método de recristalização, método de cromatografia ou método de destilação.
Quando o composto alvo recuperado é um sólido, será usualmente possível melhorar a pureza do composto alvo por recristalização. Para recristalização, um único solvente ou múltiplos solventes que não reagem com o composto alvo podem ser empregados. Especificamente, o composto alvo é primeiro dissolvido nos solventes único ou múltiplos que não reagem com ele, ou em temperatura ambiente ou com aquecimento. A solução resultante é ou resfriada em gelo ou deixada descansar em temperatura ambiente para cristalização do composto alvo da mistura.
Quando o composto alvo recuperado é um líquido ou um sólido, a pureza do composto alvo pode ser melhorada por qualquer dos vários métodos de cromatografia. Uma sílica-gel de ácido fraco tal como Sílica-gel 60 (malha 340-400) por Merck Co. ou BW-300 (300 mesh) por Fuji Silysia Chemical Ltd. pode ser empregada na maioria dos casos. Quando o composto alvo é básico e a adsorção é mais forte do que as sílicas-gel anteriormente mencionadas, Propilamina Coating Sílica-gel (200-300 mesh) por Fuji Silysia Chemical Ltd. ou similares pode ser empregado. Quando o composto alvo é dipolar ou deve ser eluído com um solvente polar tal como metanol, NAM200H ou NAM-300H por Nam Research Co. pode ser empregado. Estas sílicas-gel podem ser empregadas para eluição do composto alvo com um único solvente ou múltiplos solventes que não reagem com o composto alvo, seguido por destilação do solvente, para produzir o composto alvo com pureza melhorada.
Quando o composto alvo recuperado é um líquido, sua pureza pode ser melhorada por um método de destilação. Para a destilação, o composto alvo é submetido à pressão reduzida em temperatura ambiente ou com aquecimento para destilação do composto alvo.
Exemplos representativos de métodos de produção para os
109
Compostos (1) e (100) de acordo com a presente invenção foram descritos acima, porém os compostos de partida e reagentes empregados para a produção dos compostos da invenção podem também formar sais, hidratos ou solvatos, que diferirão dependendo dos materiais de partida e solventes empregados, e não são particularmente restritos contanto que eles não inibam a reação. Os solventes empregados diferirão também dependendo dos materiais de partida e reagentes, porém evidentemente eles não são particularmente restritos contanto que eles dissolvam os materiais de partida de algum modo e não inibam a reação. Quando os Compostos (1) e (100) da invenção são obtidos na forma livre, um procedimento convencional pode ser realizado para converte-lo em um sal ou hidrato que os Compostos (1) e (100) podem formar.
Quando os compostos (1) e (100) da invenção são obtidos como um sal dos compostos (1) e (100) ou um hidrato de compostos (1) e (100), eles podem ser convertidos para a forma livre de compostos (1) e (100) de acordo com um procedimento convencional.
Além disso, os vários isômeros obtidos para os compostos (1) e (100) de acordo com a invenção (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos com base em carbonos assimétricos, isômeros rotativos, estereoisômeros e tautômeros, etc.) podem ser purificados e isolados empregando recursos de separação ordinária tal como recristalização, métodos de sal de diastereômero, métodos de fracionamento de enzima, e várias cromatografia (por exemplo, cromatografia de camada fina, cromatografia de coluna, cromatografia de gás e similares).
Os compostos de partida para o Método A, Método B, Método C, Método D, Método E, Método F, Método G, Método H, Método K, Método M, Método N, Método P, Método Q, Método R, Método S, Método T, Método U e Método V descritos acima podem ser compostos comercialmente disponíveis, ou eles podem ser facilmente produzidos de compostos comercialmente disponíveis por métodos que são bem conhecidos no campo. Eles podem também ser produzidos pelos seguintes métodos :
110
Método de Produção para o composto (2A) (Método 1-1)
1-1
(2A)
Este método é um método de produzir o composto (2A) (o composto (2) acima em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (28) com o composto (9) (aminação ou amidação) em um solvente inerte, na presença 5 de um catalisador de paládio(O) ou catalisador de cobre, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, e em seguida removendo o grupo de proteção Prol.
Neste esquema, n, W1a, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, 10 R31a e R32a têm as mesmas definições como acima. Além disso, Prol é um grupo de proteção de amino, e por exemplo, ele pode ser um grupo de silila opcionalmente substituída tal como trimetilsilila, trietilsilila ou t-butildifenilsilila, um grupo de acila alifática opcionalmente substituída tal como formila ou acetila, um grupo de acila aromática opcionalmente substituída tal
111
Gll como benzoíla, um grupo de alcoxicarbonila opcionalmente substituída tal como etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo de metileno substituído que forma uma base Schiff, um grupo de aralquila opcionalmente substituída tal como benzila, 4-metoxibenzila ou 4-nitrobenzila, um grupo de aralquiloxicarbonila opcionalmente substituída tal como benziloxicarbonila, 4-metóxibenziloxicarbonila ou 4-nitrobenziloxicarbonila, um grupo de alqueniloxicarbonila opcionalmente substituída tal como viniloxicarbonila ou aliloxicarbonila, um grupo de alquila opcionalmente substituída, um grupo de alquenila opcionalmente substituída ou um grupo de sulfonila opcionalmente substituída, preferivelmente um grupo de alcoxicarbonila inferior tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila ou isobutoxicarbonila, um grupo de alcoxicarbonila inferior substituída por um halogênio ou trialquilsilila inferior, tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonila ou 2-trimetilsililetoxicarbonila, um grupo de alqueniloxicarbonila tal como viniloxicarbonila ou aliloxicarbonila, um grupo de aralquiloxicarbonila opcionalmente substituída tal como benziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila ou 4-nitrobenziloxicarbonila, ou um grupo de aralquila opcionalmente substituída tal como benzila, 4-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, 2nitrobenzila ou 4-nitrobenzila, e mais preferivelmente benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila.
O método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método F acima descrito.
Método de Produção para o composto (2A) (Método 1-2)
W1
(29)
112
(2Α)
Este método é um método de produzir composto (2A) (o composto (2) acima em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (29) com o composto (12) em um solvente inerte ou sem um solvente, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência de uma base, na pre5 sença ou na ausência de um aditivo para produzir o composto (2A), e posteriormente removendo o grupo de proteção Prol.
Neste esquema, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
HProl é hidrogênio ou tem a mesma definição como o grupo 10 Prol acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método H acima descrito.
Método de Produção para o composto (2C) (Método 1-3)
4?21·
1-3 (30) (14)
113
Este método é um método de produzir o composto (2C) (o composto (2) acima em que R10 é R10b) reagindo o composto (30) com o composto (14) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência 5 de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e em seguida removendo o grupo de proteção Prol.
Neste esquema, X1, n, W1a, M1b, Prol, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé10 todo K acima descrito.
Método de Produção para o composto (20 (Método 1-4)
(31)
RWb--(16)
1-4
G2C
114
Este método é um método de produzir o composto (2c) (o composto (2) acima em que R10 é R10b) reagindo o composto (31) com o composto (16) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e em seguida removendo o grupo de proteção Prol.
Neste esquema, X1, n, W1a, M1, Prol, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé10 todo K acima descrito.
Método de Produção para o composto (2A) (Método 1-5)
P2 O23a p22a
(19)
HPro1’—NH2 (33)
1-5
115
Gz
Este método é um método de produzir o composto (2A) (o composto (2) acima em que X1 é nitrogênio) reagindo o composto (19) e o composto (33) em um solvente inerte, na presença de um agente de redução, na presença ou na ausência de um ácido, na presença ou na ausência de um 5 aditivo, para produzir o composto (2A), e posteriormente removendo o grupo de proteção Prola pelo método descrito acima.
Neste esquema, n, W1, E1, E2, E3, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Além disso, HProla é hidrogênio ou a grupo representado por 10 Prola abaixo.
O grupo Prola é um grupo de aralquila opcionalmente substituída tal como benzila, 4-metóxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, 2-nitrobenzila ou 4-nitrobenzila, e é preferivelmente benzila.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé15 todo C acima descrito.
Método de Produção para o composto (2A) (Método 1-6)
116
1-6
(2Α)
Este método é um método de produzir composto (2A) (o composto (2) acima em que X1 é nitrogênio) reagindo uma base com o composto (34) em um solvente inerte, e em seguida removendo o grupo de proteção Prol pelo método descrito acima.
Neste esquema, n, W1, Prol, E4, E5, E6, R10a, R20a, R21a,
R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método A acima descrito.
Método de Produção para os compostos (2B) e (200) (Método 1-7)
(35)
(9)
117
(2Β)
Este método é um método de produzir o composto (2B) (o composto (2) acima em que X1 é CH) reagindo o composto (35) com o composto (9) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), submetendo-o à reação de hidrogenação, e em seguida removendo o grupo 5 de proteção Prol (Método 1-7-1), ou um método de produzir o composto (200) reagindo o composto (35) com o composto (9) da mesma maneira, em seguida removendo o grupo de proteção Prol (Método 1-7-2).
Neste esquema, n, W1a, M1, Prol, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método K descrito acima, seguido por reação de hidrogenação de uma maneira similar ao Método A acima.
Método de Produção para os compostos (2B) e (2000 (Método 1-8)
118
(2Β)
Este método é um método de produzir composto (2B) (o composto (2) acima em que X1 é CH) reagindo o composto (36) com o composto (25) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio (0), submetendo-o à reação de hidrogenação, e em seguida removendo o grupo 5 de proteção Prol (Método 1-8-1), ou um método de produzir o composto (200C) (o composto (200) acima em que R10 é R10b) reagindo o composto (36) com o composto (25) da mesma maneira, em seguida removendo o grupo de proteção Prol (Método 1-8-2).
Neste esquema, n, W1a, M1, Prol, R10a, R10b, R20a, R21a, 10 R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método K descrito acima, seguido por reação de hidrogenação de uma maneira similar ao Método A acima.
Método de Produção para o composto s (2B) e (2000 (Método 1-9)
(37)
(27)
1-&-1
119
(200C)
Este método é um método de produzir composto (2B) (o composto (2) acima em que X1 é CH) reagindo o composto (37) com o composto (27) (isto é, um reagente de lítio ou reagente de Grignard) em um solvente inerte, na presença de um gás inerte para produzir um aduzido (160) (Etapa 5 1-9-1), e em seguida reduzindo hidroxila na posição de benzila do aduzido resultante (160) (Etapa 1-9-2), e removendo o grupo de proteção Prol, ou um método de produzir o composto (200C) (o composto (200) acima em que R10 é R10b) reagindo o na mesma maneira para produzir um aduzido (160) (Etapa 1-9-1), em seguida desidratando hidroxila na posição de benzila do 10 aduzido resultante (160) na presença de ou na ausência de ácido (Etapa 1-
9-3), e também removendo o grupo de proteção Prol.
Neste esquema, η, M2, Prol, R10a, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé15 todo U acima descrito.
120
Método de Produção para o composto (19) (Método 2)
2-2
Este método é um método de produzir o composto (19) reagindo um agente de ΛΖ-alquilação com o composto (12) em um solvente inerte para produzir o composto (38) (Etapa 2-1), e em seguida reagindo um agente de 5 N-alquilação ou agente de /V-carbonilação com o composto (38) para produzir o composto (39) (Etapa 2-2), e reagindo um agente de oxidação com o composto (39) na presença ou na ausência de um aditivo (Etapa 2-3).
Neste esquema, W1, E1, E2, E3, R10a, R20a, R21a, R22a e R23a têm as mesmas definições como acima. Além disso, E7 é um grupo 10 adequado para obter o grupo desejado da fórmula E2(CO)E1-.
Etapa 2-1 e Etapa 2-2 podem ser realizadas de uma maneira similar ao Método A acima descrito.
(Etapa 2-3)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente em15 pregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, e nitrilas tal como acetonitrila e isobutironitrila, entre os quais hidrocarbonetos halogenados (particularmente
121 diclorometano) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao agente de oxidação empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especifica mente aqui podem ser mencionados ácidos crômicos tal como clorocromato de piridínio (PCC) e dicromato de piridínio (PDC), reagente Dess-Martin (Dess D. B., Martin J. C., J. Am. Chem. Soc., (1991), 113, 7277), ou quantidades catalíticas de agentes de oxidação de dimetilsulfóxido tal como perrutenato de tetrapropilamônio (VII) (TPAP; Ley S. V. e outro, Synthesis, (1994), 639) e cloreto de dimetilsulfóxido-oxalila (agente de oxidação Swern; D. Swern e outro, Synthesis, (1981), 165), na presença de N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) como um agente de oxidação auxiliar, entre os quais cloreto de dimetilsulfóxido-oxalila (Agente de oxidação Swern) é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao aditivo empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados Celite e peneira molecular, entre os quais peneira molecular é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -80°C e 60°C, e é preferivelmente entre -80°C e 40°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 a 100 horas, e é preferivelmente de 1 a 12 horas.
Composto (38), composto (39) ou composto (19) pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima pelos métodos acima descrito.
Método de Produção para o composto (21) e composto (34) (Método 3)
E®---OH / 3-1 PR40*---NH --------► ε®—oh PR<0‘----H /
(40) (41) W’
&lri
122
Este método é um método de produzir o composto (21) ou o composto (34) reagindo o agente de A/-alquilação ou agente de A/-carbonilação com o composto (40) em um solvente inerte para produzir o composto (41) (Etapa 3-1), e em seguida oxidar o composto (41) para produzir o 5 composto (42) (Etapa 3-2), e reagir o composto (42) com o composto (12) (Etapa 3-3).
Neste esquema, W1, E4, E5, E6, R10a, R20a, R21a, R22a e R23a têm as mesmas definições como acima. Além disso, E8 é um grupo adequado para obter o grupo desejado da fórmula E4(CO)E5. PR40a tem a 10 mesma definição as R40a acima, ou é um grupo de proteção de amino (preferivelmente t-butoxicarbonila ou benzila).
Etapa 3-1
Neste Método pode ser realizada de uma maneira similar ao Método A acima, Etapa 3-2 pode ser realizada de uma maneira similar ao Mé15 todo 2 acima (Etapa 2-3), e Etapa 3-3 pode ser realizada de uma maneira similar ao Método C acima.
O Método de Produção para o composto (24A), composto (36A), composto (22), composto (35), composto (24B) e composto (36B) (método 4)
(24A) (36A)
GZC
123
4-4 4-2 <r
R31’
Aso» (24B) (368) (22) (35)
Este método é um método de introduzir um grupo de trifluorometanossulfonila no composto (43) em um solvente inerte sob uma atmosfera de gás inerte para produzir o composto (24A) ou composto (36A) (Etapa 4-1), e em seguida reagir o composto (24A) ou Composto (36A) com o reagente de metal de boro ou reagente de metal de estanho na presença de um catalisador de paládio(O) para produzir o composto (22) ou composto (35) (Etapa 4-2), e reagir o composto (22) ou composto (35) com um agente de halogenação, na presença ou na ausência de uma base, para produzir o composto (24B) ou composto (36B) (Etapa 4-3). O composto (43) pode também ser diretamente reagido com um agente de halogenação para produzir o composto (24B) ou composto (36B) (Etapa 4-4).
Neste esquema, n, R30a, R31a, R32a e PR40a têm as mesmas definições como acima.
Além disso, Hal representa um cloro, bromo ou iodo.
M1b é um grupo da fórmula B(OE10c)2 ou Sn(E10b)3 (em que E10c representa uma C1-6 alquila ou os dois de E10c ligados entre si para formar C2-3 alquileno opcionalmente substituído por metila, e E10b representa a C1-6 alquila).
Tf é trifluorometanossulfonila.
(Etapa 4-1)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados éteres tal como éter de dietila, tetraidrofurano e dioxano, entre os quais tetraidrofurano é preferido.
124
Esta etapa é preferivelmente realizada sob uma atmosfera de gás inerte seca. O gás inerte é preferivelmente argônio ou nitrogênio.
Não existe nenhuma restrição particular quanto à base empregada, contanto que ela possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados amidas de metal de álcali tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio, sódio bis (trimetilsilil)amida e diisopropilamida de lítio, entre os quais bis(trimetilsilil) amida de lítio ou lítio(diisopropilamida) é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao regente de trifluorometanossulfonilação empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, porém ele é preferivelmente ΛΖ-fenila bis(trifluorometanossulfonimida).
A temperatura de reação para enolação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 100 e 20°C, e é preferivelmente entre -80 e -30°C.
A temperatura de reação para conversão em um grupo de partida diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -100°C e 50°C, e é preferivelmente entre 80°C e 30°C.
O tempo de reação para enolação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 to 5 horas, e é preferivelmente 0,1 a 3 horas.
O tempo de reação para conversão em um grupo de partida diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 a 24 horas, e é preferivelmente 0,5 a 12 horas.
Em adição ao método descrito acima, composto (44) pode ser produzido reagindo o composto de cetona (43) com anidrido trifluorometanossulfônico em um solvente inerte tal como diclorometano, na presença de uma base orgânica tal como 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina, como descrito em David Crich e outro, Synthesis, (2001), 2, 323, por exemplo.
(Etapa 4-2)
125
63( (Método de Produção do composto (22) e do composto (35) como derivados de boronato).
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; ou sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido e sulfolano, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, e hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno, entre os quais dimetilsulfóxido e dioxano são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao catalisador de metal empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados compostos de paládio divalente tal como cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)trifenilfosfina]paládio(ll) e compostos de paládio de valência 0 tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio, entre os quais [1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) é preferido.
Como bases a serem empregadas aqui podem ser mencionados fenóxido de potássio, trietilamina, fosfato de potássio, carbonato de potássio e acetatos de potássio, entre os quais o acetato de potássio é preferido.
O catalisador empregado pode ser trifenilarsina.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 50°C e 80°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 a 6 horas, e é preferivelmente 2 a 3 horas.
(Método de Produção para o composto (22) e composto (35) como derivados de estanho)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado, contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencio-
126 nados amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica, e éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, entre os quais éteres (particularmente tetraidrofurano) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao catalisador de metal empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados compostos de paládio de valência 0 tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0).
Como reagentes de estanho a serem empregados aqui aqui podem ser mencionados hexametildiestanho(IV), hexabutildiestanho(IV) e hexafenildiestanho(IV), entre os quais hexametildiestanho(IV) é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -70°C e 80°C, e é preferivelmente entre 50°C e 80°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 a 8 horas, e é preferivelmente 2 a 4 horas.
Como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar este método, aqui podem ser mencionados Kurt Ritter e outro, Synthesis 1993; 735-762.
(Etapa 4-3)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, e éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, entre os quais diclorometano, tetracloreto de carbono, éter de dietila e tetraidrofurano são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao reagente de
127 halogenação empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados cloro, bromo, iodo, /V-clorossuccinimida, Nbromossuccinimida, /V-iodossuccinimida e cloreto de cobre, entre os quais cloro, bromo e iodo são preferidos.
Quando uma base é empregada, aqui podem ser mencionados hidróxido de sódio, piridina e metóxido de sódio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -78°C e 25°C, e é preferivelmente entre 0°C e 25°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 a 24 horas, e é preferivelmente 1 a 6 horas.
(Etapa 4-4)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva os compostos de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, e hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno, entre os quais clorofórmio, diclorometano e tetracloreto de carbono são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao agente de halogenação empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados agentes de halogenação tal como cloro, cloreto xálico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, bromo, brometo xálico, brometo de tionila, tribrometo de fósforo, 2,2l2-tribromo-1,3,2-benzodioxafosfol, iodo e triiodeto de fósforo, entre os quais o tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, 2,2,2-tribromo-1,3,2benzodioxafosfol e triiodeto de fósforo são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 70°C.
128
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de a 24 horas.
Método de Produção para o composto (25), composto (27) e composto (9A) (Método 5)
Neste método, o composto (45) é reagido com o composto (14) em um solvente inerte na presença de um catalisador de paládio(O) para produzir o composto (9A) (Etapa 5 - 1), e em seguida composto (9A) é reagido com um agente de litiação ou agente de produção de reagente de Grig10 nard para produzir o composto (27) (Etapa 5-2) e o composto (27) é reagido com um reagente de metal de boro ou reagente de metal de estanho para produzir o composto (25) (Etapa 5 - 3).
Neste esquema, M1, M1b, M2, R10b, R20a, R21a, R22a e R23a têm as mesmas definições como acima.
Hall é cloro ou bromo, e Hal2 é iodo quando Hall é bromo, e bromo ou iodo quando Hall é Cloro.
129
Etapa 5-1 deste método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método K acima.
(Etapa 5-2)
Esta etapa diferirá dependendo da natureza de M2.
(etapa de produção de reagente de Grignard)
Nesta etapa, o composto (9A) é diretamente reagido com metal de magnésio em um solvente inerte (Método direto), ou a reação de permuta de magnésio-halogênio é realizada entre o composto (9A) e outro eagente de Grignard (método indireto) para produzir o composto (27) (isto é, um reagente de Grignard).
(1) Método Direto
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametilfosfórica, entre os quais éteres (particularmente éter de dietila e tetraidrofurano) são preferidos.
O método de reação pode ser conduzido de acordo com um procedimento comum, e especificamente o metal de magnésio é suspenso em um solvente sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio, na presença ou na ausência de uma quantidade catalítica de iodo ou dibromoetano como um agente de ativação, e o composto (9A) é lentamente adicionado a um sistema de reação. Na conclusão da reação, o composto (27) é produzido no sobrenadante, e é usualmente empregado para a etapa seguinte sem isolamento.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -20°C e 150°C, e é preferivelmente entre 0°C e 100°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 to 10 horas.
130 (2) Método Indireto
O solvente empregado, a temperatura de reação e um tempo de reação são os mesmos do método direto.
O método de reação pode ser realizada de acordo com um procedimento comum, porém o composto (27) (isto é, um composto de magnésio orgânico) pode também ser produzido reagindo o composto de halogênio (9A) com brometo de isopropilmagnésio ou similares sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. O composto resultante (27) é usualmente empregado para a etapa seguinte sem isolamento.
(Etapa de litiação)
Nesta etapa, a reação de permuta de lítio-halogênio é realizada entre o composto de halogênio (9A) e outro reagente de alquillítio em um solvente inerte, sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio, para produzir um reagente de arillítio (27).
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametilfosfórica, entre os quais éteres (particularmente éter de dietila e tetraidrofurano) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao reagente de alquillítio empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados compostos de alquillítio tais como n-butillítio, secbutillítio e t-butillítio, entre os quais o n-butillítio é o preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será entre -100°C e 0°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de entre 10 minutos e 2 horas.
O composto resultante (27) é usualmente empregado para a
131 etapa seguinte sem isolamento.
(Etapa 5-3)
Esta etapa diferirá dependendo da natureza de M1.
(Etapa para a produção de um reagente de ácido borônico)
Nesta etapa, o agente de lítio ou reagente de Grignard (27) produzido na Etapa 5-2 é reagido com um reagente de borato mencionado abaixo para produzir um reagente de composto de ácido borônico (25).
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametilfosfórica, entre os quais éteres (particularmente éter de dietila e tetraidrofurano) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao reagente de borato empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados trialquilboratos tal como triisopropilborato e trimetilborato, entre os quais triisopropilborato são preferidos.
O trialquilborato obtido pode ser facilmente hidrolizado em água ou cloreto de amônio aquoso para produzir um reagente de composto de ácido borônico (25).
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -80°C e 50°C, e é preferivelmente entre -80°C e 30°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 a 10 horas, e é preferivelmente 2 a 6 horas.
(Etapa para a produção de um reagente de estanho)
Nesta etapa, o agente de lítio ou reagente de Grignard (27) produzido na Etapa 5-2 é reagido com o reagente de trialquilestanho halogenado mencionado abaixo para produzir um reagente de estanho composto
132 (25).
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva o composto de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa e, especificamente, aqui podem ser mencionados éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametilfosfórica, entre os quais éteres (particularmente éter de dietila e tetraidrofurano) são preferidos.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao reagente de trialquilestanho halogenado empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados compostos de trialquilestanho halogenado tal como cloreto de tributilestanho e cloreto de trimetilestanho, entre os quais cloreto de tributilestanho é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -80°C e 50°C, e é preferivelmente entre -80°C e 30°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 1 a 10 horas, e é preferivelmente 1 a 6 horas.
Método de Produção para o composto (9B) (Método 6)
6-2
133
Nesta etapa, composto (46) é reagido com o composto (14) em um solvente inerte na presença de um catalisador de paládio (0), para produzir o composto (47) (Etapa 6-1), e em seguida composto (47) é reagido com um agente de desalquilação ou agente de desaralquilação para produzir o composto (48) (Etapa 6-2), e um grupo de trifluorometanossulfonila é introduzido em um grupo de hidroxila fenólica de Composto (48) para produzir o composto (9B) (Etapa 6-3).
Neste esquema, Tf, M1b, Hal, R10a, R10b, R20a, R21a, R22a e R23a têm as mesmas definições como acima. Além disso, R100 representa uma C1-6 alquila ou aralquila opcionalmente substituída, e é preferivelmente metila ou benzila.
A Etapa 6-1 deste método pode ser realizada de uma maneira similar ao Método K acima descrito.
(Etapa 6-2)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva os compostos de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados álcoois tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno, ácidos orgânicos tais como dissulfeto de carbono, ácido acético e brometo de hidrogênio em solução de ácido acético, bases de orgânicas tais como quinolina e piridina, e água. Estes podem ser selecionados como apropriado para o agente de desalquilação ou agente de desaralquilação empregado.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao agente de
134 desalquilação ou agente de desaralquilação empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados Ácidos Lewis tais como tribrometo de boro, tricloreto de boro, triiodeto de boro e cloreto de alumínio, ácidos Bronsted tais como ácido bromídrico, ácido clorídrico e uma solução de ácido bromídrico em ácido acético, sais de metal tais como iodeto de lítio, e silanos halogenados tal como iodeto de trimetilsilano.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -80°C e 250°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,1 a 100 horas.
Quando R100 é um grupo de aralquila opcionalmente substituída, a etapa de desaralquilação pode ser realizada de acordo com um método de hidrogenação acima descrito para o Método A.
As condições podem ser selecionadas como adequados para os materiais de partida, a fim de permitir a desproteção seletiva.
Como literatura suplementar a ser empregada como referência para realizar este método, aqui podem ser mencionados M. Vivekananda Bhatt, Surendra U. Kulkami e outro, “Cleavage of Ethers“ Synthesis (1983), 249 e T.W. Greene, (Protective groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons: J.F.W. McOmis, (Protective groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
A Etapa 6-3 pode ser realizada de uma maneira similar ao Método A ou Método B acima descrito.
Método de Produção para o composto (25A) (Método 7)
7-1
135
Neste Método, composto (9C) é reagido com um reagente de metal de boro ou reagente de metal de estanho em um solvente inerte na presença de um catalisador de paládio (0), para produzir o composto (25A).
Neste esquema, M1b, Hal, R10a, R20a, R21a, R22a e R23a têm 5 as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Etapa 4-2 de Método 4.
Método de Produção para o composto (13A) (Método 8)
TfO (13A)
136
Neste método, composto (49) é reagido com o composto (8) (aminação ou amidação), em um solvente inerte na presença de um catalisador de paládio(O) ou catalisador de cobre, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou não uma at5 mosfera de gás inerte, para produzir o composto (50) (Etapa 8-1), e em seguida o composto (50) é reagido com um agente de desalquilação ou agente de desaralquilação para produzir o composto (51) (Etapa 8-2), e um grupo de trifluorometanossulfonila é introduzido em uma hidroxila fenólica de composto (51) para produzir o composto (13A) (Etapa 8-3).
Neste esquema, Tf, n, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a,
R32a, R40a, R100 têm as mesmas definições como acima. Além disso, MW1a tem a mesma definição as M1a ou W1a acima.
Etapa 8-1 deste método pode ser realizado de uma maneira similar ao Método F ou Método G descrito acima, Etapa 8-2 pode ser realiza15 da de uma maneira similar ao Etapa 6-2 descrito acima, e Etapa 8-3 pode ser realizada de uma maneira similar ao Método A ou Método B acima descrito.
Método de Produção para o composto (15) e composto (13B) (Método 9)
(13B)
137
9-2
(15)
Neste Método, o composto (77) é reagido com o composto (8), em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O) ou catalisador de cobre, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, para produzir o composto (13B) (Etapa 9-1), e em seguida composto (13B) é reagido com um reagente de metal para produzir o composto (15) (Etapa 9-2).
Neste esquema, η, M1, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima.
Hal4 é cloro ou bromo, e Hal3 é iodo quando Hal4 é bromo, e bromo ou iodo quando Hal4 é Cloro.
Etapa 9-1 deste método pode ser realizada de uma maneira similar ao Método F acima, e Etapa 9-2 pode ser realizada de uma maneira similar ao Etapa 5-2 e Etapa 5 - 3, ou Método 7, acima.
Método de Produção para o composto (16A), composto (14) e composto (16B) (Método 10)
10-4
10-2
138
10-3 (14) R10b—M1b
Neste método, a grupo de saída é introduzido no composto (53), em um solvente inerte, sob ou não atmosfera de gás inerte, para produzir o composto (16A) (Etapa 10-1), e em seguida o composto (16A) é reagido com um reagente de metal de boro ou reagente de metal de estanho na presença de um catalisador de paládio(O) para produzir o composto (14) (Etapa
10-2), e composto (14) é reagido com um reagente de halogenação para produzir o composto (16B) (Etapa 10-3).
Altemativamente, o composto (53) é reagido diretamente com um agente de halogenação para produzir o composto (16B) (Etapa 10-4).
Neste esquema, Tf, R10b, M1b e Hal têm as mesmas definições como acima. Além disso, R200 tem a mesma definição dos substituintes do grupo A de substituinte acima, ou representa os e substituintes, os substituintes sobre ele sendo protegidos, u é um número inteiro de 0, 1,2, 3, 4 ou 5. k é um número inteiro de 0, 1,2, 3, 4 ou 5.
A Etapa 10-1 deste método pode ser realizada de uma maneira similar ao Método 4-1 acima, Etapa 10-2 pode ser realizada de uma maneira similar à Etapa 4-2 acima, e Etapa 10-3 pode ser realizada de uma maneira similar à Etapa 4-3 acima. Etapa 10-4 pode ser realizada de uma maneira similar ao Etapa 4-4 acima.
Método de Produção para o composto (12) (Método 11)
(55)
139 ú>K
Nesta etapa, o composto (54) é reagido com um reagente de nitratação para produzir o composto (55) (Etapa 11-1), e em seguida a metal ou sal de metal é empregado na presença de um ácido para redução de composto (55) para produzir o composto (12) (Etapa 11-2).
Neste esquema, R10a, R20a, R21a, R22a e R23a têm as mesmas definições como acima.
(Etapa 11-1)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva os compostos de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados um ácido sulfúrico e mistura de ácido nítrico e mistura de ácido nítrico, em que o ácido nítrico reage como um agente de nitratação.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre -20°C e 150°C, e é preferivelmente entre 0°C e 80°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 48 horas, e é preferivelmente de 1 a 12 horas.
(Etapa 11-2)
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao solvente empregado contanto que ele dissolva os compostos de partida de algum modo e não iniba a reação desta etapa, e especificamente aqui podem ser mencionados água, álcoois tais como metanol e etanol, amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica, ácidos orgânicos tal como ácido acético, e misturas destes solventes, entre os quais um solvente misto de etanol e água, um solvente misto de dimetil140 (stfG formamida de etanol e água, ou ácido acético é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao metal ou sal de metal empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados metais tais como pó de ferro, pó de estanho e pó de zinco, e sais de metal sais tais como cloreto de estanho (II), entre os quais a metal (particularmente pó de ferro) é preferido.
Não existe nenhuma restrição particular quanto ao ácido empregado, contanto que ele possa produzir o composto alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente aqui podem ser mencionados ácidos orgânicos tal como ácido acético, e ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico e cloreto de amônio, entre os quais cloreto de amônio é o preferido.
Os equivalentes de metal ou sal de metal empregados diferirão dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de uma proporção de 2-15 e preferivelmente 3-6, em termos da relação molar com respeito ao material de partida.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém geralmente será de entre 0°C e 150°C, e é preferivelmente entre 0°C e 100°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém geralmente será de 0,5 a 48 horas, e é preferivelmente de 1 a 12 horas.
O composto (55) ou composto (12) pode ser isolado ou purificado de uma mistura de reação obtida acima pelo método descrito acima. Método de produção para o composto (55A) (Método 12)
(5β) (55A)
141
R,Ob----MW (M)
Neste método, o composto (56) é reagido com o composto (16) descrito acima para produzir o composto (55A) (Método 12-1), ou composto (57) é reagido com o composto (14) descrito acima para produzir o composto (55A) (Método 12-2), em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O), sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo.
Neste esquema, W1a, M1, M1b, R10b, R20a, R21a, R22a e R23a têm as mesmas definições como acima.
Método 12-1 deste método pode ser realizado de uma maneira similar ao método K descrito acima, e Método 12-2 pode ser realizado de uma maneira similar ao Método K acima descrito.
Quando a composto da presente invenção deve ser empregado como medicamento, ele normalmente será misturado com aditivos apropriados para uso como uma formulação. Entretanto, isto não impede o uso dos compostos da invenção sozinhos como um medicamento.
Tais aditivos podem incluir excipientes, aglutinantes, lubrificantes, disintegrantes, agentes colorantes, corretivos de sabor, emulsificantes, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes tamponantes, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizantes, aceleradores de absorção e similares que são comumente empregados em produtos farmacêuticos, e eles podem ser adicionados em combinações apropriadas como desejado.
142
Como exemplos de tais excipientes aqui podem ser mencionados lactose, açúcar macio branco, glicose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido, alfa amido, dextrina, celulose cristalina, anidrido silícico macio, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, e similares.
Como exemplos de aglutinantes aqui podem ser mencionados álcool polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma Arábica, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, macrogol, e similares.
Como exemplos de lubrificantes aqui podem ser mencionados estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearilfumarato de sódio, talco, polietileno glicol, sílica coloidal, e similares.
Como exemplos de desintegrantes, aqui podem ser mencionados celulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose, cálcio de carboximetilcelulose, croscarmelose sódica, amido de carboximetila, e sódio de amido de carboximetila, e similares.
Como agentes colorantes aqui podem ser mencionados aqueles aprovados para adição a produtos farmacêuticos, tais como sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, carmim, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio, talco, fosfato de sódio de riboflavina, laca alumínio amarelo e similares.
Como corretivos de sabor aqui podem ser mencionados pó de cacau, mentol, pós aromáticos, óleo de menta, borneol, pó de casca de canela, e similares.
Como emulsificantes ou tensoativos aqui podem ser mencionados trietanolamina de estearila, sulfato de laurila de sódio, ácido aminopropiônico de laurila, lecitina, monoestearato de glicerina, ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteres de ácido graxo de glicerina, e similares.
Como auxiliares de dissolução aqui podem ser mencionados polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, etanol, colesterol,
143 trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, polissorbato 80, nicotinamida, e similares.
Como agentes de suspensão aqui podem ser mencionados os tensoativos referidos acima, bem como polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares.
Como agentes de isotonização aqui podem ser mencionados glicose, cloreto de sódio, manitol, sorbitol e similares.
Como agentes de tamponamento aqui podem ser mencionados soluções tamponantes de fosfato, acetato, carbonato, citrato e similares.
Como anti-sépticos aqui podem ser mencionados metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, álcool de fenetila, ácido desidroacético, ácido sórbico, e similares.
Como antioxidantes aqui podem ser mencionados sulfeto, ácido ascórbico, α-tocoferol, e similares.
Como estabilizantes aqui podem ser mencionados aqueles comumente empregados em produtos farmacêuticos.
Como aceleradores de absorção aqui podem ser também mencionados aqueles comumente empregados em produtos farmacêuticos.
A formulação pode estar em uma forma oral tal como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, xaropes, lozangos ou inalantes, uma forma de aplicação externa tal como supositório.ungüento, pomada ocular, atadura, colírio, gota nasal, gota otológica, papa ou loção, ou uma injeção.
Uma formulação será formulada empregando-se uma combinação de aditivos apropriada entre aquelas mencionadas acima. A superfície deste pode também ser revestida se necessário.
Uma aplicação externa será formulada empregando uma combinação apropriada de aditivos entre aqueles mencionados acima, e particularmente excipientes, aglutinantes, corretivos de sabor, emulsificantes, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores de absorção.
144
Uma injeção será formulada empregando uma combinação de aditivos apropriada entre aquelas mencionadas acima, e particularmente emulsificantes, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes de tamponamento, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores de absorção.
Quando um composto da invenção deve ser empregado como uma droga, a dosagem deste diferirá dependendo dos sintomas e idade do paciente, porém será ordinariamente de 0,15 a 5000 mg (preferivelmente 0,5 a 1500 mg) no caso de uma formulação oral, 0,5 a 1500 mg (preferivelmente 1,5 a 500 mg) no caso de uma aplicação externa, é de 0,3 a 5000 mg (preferivelmente 1 a 500 mg) no caso de uma injeção, por dia, administrada de uma só vez ou dividida por 2 a 6 vezes. Para uma formulação oral ou injeção, isto representa dose real administrada, enquanto que para uma aplicação externa isto representa a dose real absorvida.
Compostos (1) e (100) de acordo com a invenção podem ser produzidos pelos processos específicos descritos nos seguintes exemplos. Deve ser entendido, entretanto, que estes exemplos servem meramente como ilustração e não se destinam a restringir os compostos da invenção sob quaisquer circunstâncias.
[Exemplosí
As sílicas-gel empregadas nos seguintes exemplos são sílicagel 60 (Merck & Co., Inc) ou BW300 (Fuji Silysia Chemical Ltd.), a menos que de outro modo mencionado, e a sílica-gel NH empregada é a sílica-gel Chromatorex-NH (Fuji Silysia Chemical Ltd.), aquela revestida por propilamina.
(Exemplo 1)
Cloridrato de 1 -f2-(4.4-dimetilcicloexil)-5-metoxifenill-4-pentilpiperazina.
♦ HCI
<SS(
145
4,4-Dimetilcicloexanona
Referência: Bruce H. Lipshutz, John Keith, Patrick Papa, e Randall Vivian, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4627.
(1a) Éster de 4,4-dimetilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico.
F O f4—s-o
F O
Uma mistura de bis(trimetilsilil)amida de lítio (solução de 1M em tetraidrofurano, 172 mL, 172 mmoles) e tetraidrofurano anidroso (400 mL) foi agitada, e em seguida resfriadas para abaixo de -70°C em um banho de acetona-gelo seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 4,4-dimetilcicloexanona (18 g, 143 mmoles) em tetraidrofurano anidroso (100 mL) foi adicionada em gotas à solução durante 30 minutos. Após agitar durante 2 horas e 10 minutos sob as mesmas condições, bis(trifluorometanossulfonimida) de /V-fenila (54 g, 150 mmoles) foi adicionado a uma mistura de reação, e a agitação foi continuada durante 16 horas enquanto que lentamente aquecida para a temperatura ambiente.
Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação para finalizar a reação. Hexano e água foram adicionados à mistura, e a camada orgânica e camada aquosa foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A camada aquosa foi re-extraída com hexano e tratada da mesma maneira como a camada orgânica. As duas camadas orgânicas foram combinadas, o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 26,8 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
146 δ: 0,97 (s, 6Η), 1,54 (t, J = 6,4Hz, 2H), 1,96 - 1,98 (m, 2H), 2,31 - 2,36 (m, 2H), 5,66-5,69 (m, 1H).
(1b)
2-(4.4-Dimetilcicloex-1-enil)-4,4.5,5-tetrametil-(1.3,2]dioxaborolano
A uma mistura de éster de 4,4-dimetilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (19 g, 73,4 mmoles) preparado no exemplo (1a), bis(pinacolato)diboro (21,5 g, 84,6 mmoles), complexo de diclorometano de dicloropaládio(ll) de 1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno (3 g, 3,68 mmoles) e acetato de potássio (21,7 g, 221 mmoles) foi adicionado dioxano (200 mL), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em uma temperatura externa de 80°C durante 17 horas.
Após resfriamento a ar da mistura de reação para a temperatura ambiente, as matérias insolúveis foram filtradas através de Celita. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 12,5 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 6H), 1,26 (s, 12H), 1,32 (t, J = 6,4Hz, 2H), 1,85 - 1,87 (m, 2H),
2,10 - 2,15 (m, 2H), 6,49 - 6,51 (m, 1H).
(1c)
-(4,4-Dimetilcicloex-1 -enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno
147
A uma mistura de 4-bromo-3-nitroanisol (3,3 g, 14,1 mmoles), 2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (4,0 g, 16,9 mmoles) preparado no exemplo (1b), fosfato de tripotássio (4,5 g, 21,3 mmoles) e 1,2-dimetoxietano (30 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,82 g, 0,71 mmol) com agitação em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi em seguida agitada em uma temperatura externa de 80°C durante 24 horas.
Após resfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, o dessecante foi filtrado e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 3,5 g do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,49 (t, J = 6,4Hz, 2H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,202,26 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,49 - 5,54 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,8Hz, 1H).
(1d)
2-(4,4-Dimetilcicloex-1-enil)-5-metóxifenilamina
A uma solução de 1-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno (3,5 g, 13,4 mmoles) preparado no exemplo (1c) em etanol (30 mL) foram adicionados uma solução (5 mL) de cloreto de amônio aquoso (2,9 g, 54 mmoles) e pó de ferro (1,5 g, 26,8 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 90°C durante uma hora e 30 minutos. A mistura de reação foi passada através de Celita, salmoura foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e 0 dessecante foi filtrado. O filtrado foi
148 concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3,35 g do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94 - 1,98 (m, 2H), 2,20 - 2,28 (m, 2H), 3,75 (s,3H), 5,62 - 5,66 (m, 1H), 6,24 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J= 8,4, 2,8Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 8,4Hz, 1H).
Ο 2H de NH2 não pôde ser identificado.
(1e)
-[2-(4,4-Dimetilcicloex-1 -enil)-5-metoxifeninpiperazina
Uma solução de 2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-5-metoxifenilamina (3,35 g, 14,5 mmoles) preparado no exemplo (1d) e cloridrato de bis(2cloroetil)amina (3,1 g, 17,4 mmoles) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi agitada a 210°C durante 30 minutos. Gás de nitrogênio foi soprado para dentro do reator diversas vezes durante a reação para remover o excesso de gás de cloreto de hidrogênio no reator. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 2,1 g do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,97 (s, 6H), 1,44 (t, J= 6,4Hz, 2H), 1,90 - 1,98 (m,2H), 2,34 - 2,48 (m, 2H), 2,94 - 3,32 (m, 8H), 3,78 (s, 3H), 5,58 - 5,66 (m,1H), 6,48 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,8Hz,1 H), 6,99 (d, J = 8,4Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
149 (1f)
Cloridrato de 1 -f2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenin-4-Dentilpiperazina.
A uma solução de 1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-5-metoxifenil] piperazina (90 mg, 0,29 mmol) preparado no exemplo (1e) em tetraidrofurano (10 mL) foram adicionados valeraldeído (31 mg, 0,36 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (95 mg, 0,59 mmol) e ácido acético (35 mg, 0,59 mmol) naquela ordem, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, o dessecante foi filtrado e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 110 mg de 1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-5-metoxifenil]-4-pentilpiperazina como um óleo amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida éter de dietila foi adicionado ao resíduo e a mistura foi filtrada para fornecer 50 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,34 - 1,50 (m, 8H), 1,72 - 1,85 (m, 4H), 2,94 - 3,40 (m, 6H), 3,45 - 3,88 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,62 - 5,68 (m, 1H), 6,48 - 6,64 (m, 3H).
MS m/e (ESI) 371(MH+).
150 (ig)
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dimetilcicloexil)-5-metoxifenill-4-oentilpiperazina.
A uma solução de cloridrato de 1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-5metoxifenil]-4-pentilpiperazina (44 mg) preparado no exemplo (1f) em meta5 nol (5 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carbono (100 mg, úmido), e a mistura foi agitada durante 17 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente. A mistura de reação foi passada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo e a mistura foi filtrada para fornecer 17 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ : 0,97 (s. 3H), 0,96 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,36 - 1,86 (m, 14H), 2,8 - 2,95 (m, 1H), 3,06 - 3,40 (m, 10H), 3,77 (s, 3H), 6,70 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(Exemplo 2)
Cloridrato 4-butil-1-r2-(4-t-butilcicloexil)fenillDiperazin-2-ona.
• HCI
151 (2a) Éster de 4-t-butilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico
F O '—
Uma solução de diisopropilamina (22 mL, 0,157 mol) em tetraidrofurano anidroso (500 mL) foi resfriada para abaixo de -70°C em um banho de acetona-gelo seco sob uma atmosfera de nitrogênio. N-butillítio (1,56 M de solução em hexano, 100 mL, 0,156 mol) foi lentamente adicionado em gotas à solução agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi em seguida aquecida para -10°C e em seguida resfriada para abaixo de -70°C novamente. Após agitar durante 10 minutos, uma solução de 4-t-butilcicloexanona (20,05 g, 0,13 mol) em tetraidrofurano anidroso (100 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a uma mistura de reação durante 15 minutos. Após agitar durante 30 minutos, uma solução de /V-fenila bis(trifluorometanossulfonimida) (51,09 g, 0,143 mol) em tetraidrofurano anidroso (200 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a uma mistura de reação durante 15 minutos e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O banho de gelo seco foi em seguida trocado com um banho de gelo, e a agitação foi continuada durante 30 minutos e em seguida durante mais 30 minutos em temperatura ambiente.
Acetato de etila e salmoura foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 33,1 g do composto do título como um óleo amarelo-claro, em forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 9H), 1,24 - 1,44 (m, 2H), 1,90 - 2,0 0 (m, 2H), 2,16 - 2,25 (m, 1H), 2,32 - 2,46 (m, 2H), 5,72-5,76 (m, 1H).
(2b)
152
-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-2-nitrobenzeno
Uma mistura de éster de 4-t-butilcicloex-1 -enila de ácido trifluorometanossulfônico (7,16 g, 25 mmoles) preparado no exemplo (2a), ácido 2-nitrofenilborônico (5 g, 30 mmoles), 2N de carbonato de sódio aquoso (25 mL), tolueno (70 mL) e etanol (35 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A uma mistura foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(O) (1,5 g, 1,3 mmol). A mistura foi em seguida agitada em uma temperatura externa de 90°C durante uma hora e 30 minutos.
Acetato de etila, água e salmoura foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 4,89 g do composto do titulo como um óleo marrom amarelado, em forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 9H), 1,32 - 1,44 (m, 2H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 2,14 - 2,28 (m, 2H), 2,28 - 2,40 (m, 1H), 5,62 - 5,66 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,49 (td, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H).
(2c)
Uma mistura de 1-(4-t-butilcicloex-1-enil)-2-nitrobenzeno (4,89 g,
18,86 mmoles) preparado no exemplo (2b), 10% paládio sobre carbono (1,5
153 g, úmido) e acetato de etila (25 mL) foi agitada durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 3,34 g do composto do título como um óleo marrom-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (s, 9H x 0,6), 0,89 (s, 9H x 0,4), 1,08 - 1,50 (m, 4H), 1,60 - 2,14 (m, 5H), 2,36 - 2,46 (m, 1H x 0,4), 2,90 - 2,96 (m, 1H x 0,6), 3,63 (brs, 2H), 6,64 - 6,69 (m, 1H), 6,73 - 6,79 (m, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H x 0,4), 7,34 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H x 0,6).
(2d)
2-[2-(4-t-butilcicloexil)fenilamino1etanol
Uma mistura de 2-(4-t-butilcicloexil)fenilamina (1,2 g, 5,19 mmoles) preparado no exemplo (2c), 2-bromoetanol (0,76 mL, 10,72 mmoles), trietilamina (1,12 mL, 8,04 mmoles) e tolueno (20 mL) foi aquecido ao refluxo durante 16 horas e 20 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (acetato de etila / hexano) para fornecer 538 mg do composto do título como um óleo vermelho-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
’H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,08 -1,50 (m, 4H), 1,60 -2,12 (m,
154
5Η), 2,36 - 2,45 (m, 1H x 0,4), 2,91 - 2,96 (m, 1H x 0,6), 3,33 - 3,38 (m, 2H), 3,85 - 3,92 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H x 0,6), 6,68 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H x 0,4), 6,75 (td, J= 8,0, 1,2Hz, 1H x 0,6), 6,76 (td, J = 8,0, 1,2Hz, 1H x 0,4), 7,08-7,15 (m, 1H+1H x 0,4), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H x 0,6).
Cada 1H de NH e OH não pôde ser identificado.
(2e) /V-[2-(4-t-butilcicloexil)fenill-2-cloro-/\/-(2-hidroxietil)acetamida
Uma solução de 2-[2-(4-t-butilcicloexil)fenilamino]etanol (248 mg, 0,9 mmol) preparada no exemplo (2d) em tetraidrofurano anidroso (5 mL) foi resfriada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de cloroacetila (0,08 mL, 1 mmol) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada durante 40 minutos.
Acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 258 mg do composto do título como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 9H x 0,4), 0,92 (s, 9H x 0,6), 1,08 - 1,20 (m, 1H), 1,21-1,32 (m, 2H), 1,42 - 1,94 (m, 6H), 2,54 (tt, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H x 0,4), 2,74 - 2,85 (m, 1H), 2,90 - 2,98 (m, 1H x 0,6), 3,22 (dd, J= 4,8, 4,0Hz, 1H x 0,4), 3,25 (dd, J= 4,8, 4,0Hz, 1H x 0,6), 3,69 - 3,90 (m, 4H), 4,38 - 4,47 (m, 1H), 7,21 (d, J= 7,6Hz, 1H x 0,6), 7,21 (d, J= 7,6Hz, 1H x 0,4), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,37 -
7,43 (m, 1H+1H x 0,4), 7.58 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H x 0,6).
155 (2f)
M2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-2-cloro-/V-(2-oxoetil)acetamida
Uma solução de cloreto de oxalila (0,24 mL, 2,75 mmoles) em diclorometano anidroso (5 mL) foi resfriada para abaixo de -65°C em um banho de acetona-gelo seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de dimetilsulfóxido anidroso (0,38 mL, 5,35 mmoles) em diclorometano anidroso (5 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a ela durante 8 minutos. A mistura de reação foi em seguida aquecida para -20°C e em seguida resfriada para abaixo de -65°C novamente. Uma solução de A/-[2-(4-t-butilcicloexil) fenil]-2-cloro-/V-(2-hidroxietil)acetamida (256 mg, 0,727 mmol) preparado no exemplo (2e) em diclorometano anidroso (5 mL) foi gradualmente adicionada em gotas a uma mistura de reação durante 11 minutos. Após agitar durante 30 minutos, trietilamina (0,96 mL, 6,89 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente.
Cloreto de amônio aquoso saturado, acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com um ácido cítrico aquoso saturado, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 303 mg de um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de tbutilcicloexila. Isto foi empregado sem purificação para a reação seguinte.
156 (2g)
Cloridrato de 4-butil-1-[2-(4-t-butilcicloexil)feniHpiperazin-2-ona.
Uma solução de um produto bruto de /V-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil] -2-cloro-/V-(2-oxoetil)acetamida (301 mg) preparado no exemplo (2f) em 1,2dicloroetano (7 mL) foi resfriada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de nitrogênio. Peneira molecular 4Â (150 mg), n-butilamina (0,091 mL, 0,921 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (187 mg, 0,882 mmol) foram adicionados a ela naquela ordem, e a agitação foi continuada durante 20 horas com aquecimento lento para a temperatura ambiente.
Matérias insolúveis foram filtradas, e em seguida cloreto de amônio aquoso saturado, acetato de etila e água foram adicionados ao filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 163 mg de 4-butil-1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil] piperazin-2-ona como um óleo amarelo-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 9H x 0,4), 0,89 (s, 9H x 0,6), 0,95 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,03 - 2,00 (m, 13H), 2,40 - 2,51 (m, 2H+1H x 0,4), 2,64 - 2,77 (m, 1H), 2,86 - 3,00 (m, 1H+1H x 0,6), 3,16 (d, J = 16,4Hz, 1H x 0,6), 3,24 (d, J = 16,4 Hz, 1H x 0,4), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 3,62 - 3,73 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,21- 7,36 (m, 2H+1H x 0,4), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1HxO,6).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma so157 lução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrado sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo resultante para solidificar. O sólido foi triturado por sonicação, filtrado e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 102 mg do composto do título como um sólido marrom-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
(Exemplo 3)
Cloridrato de 4-í3-(4,4-Dimetilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenill morfolina.
(3a)
-(4.4-Dimetilcicloex-1 -enil)-2-nitrobenzeno
A uma solução de ácido 2-nitrofenilborônico (14,2 g, 85,19 mmoles) em tolueno (250 mL)-etanol(125 mL) foram adicionados éster de 4,4dimetilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (20 g, 77,44 mmoles) preparado no exemplo (1a), tetracis(trifenilfosfina paládio(O) (4,5 g, 3,87 mmoles) e 2N carbonato de sódio aquoso (128 mL, 256 mmoles). A mistura foi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante uma hora e 45 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após resfriamento a ar a mistura de reação para a temperatura
158 ambiente, ela foi passada através de Celita e matérias insolúveis e filtrados. Acetato de etila e água foram adicionados ao filtrado resultante e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 16,3 g do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,00 (s, 6H), 1,51 (t, J= 6,4Hz, 2H), 1,92 - 1,94 (m, 2H), 2,24 - 2,29 (m, 2H), 5,55 - 5,57 (m, 1H), 7,27 (dd, J= 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,34 (ddd, J= 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,50 (ddd, J= 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 7,6, 1,6Hz, 1H). (3b)
2-(4,4-Dimetilcicloexil)fenilamina
Uma mistura de 1-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-2-nitrobenzeno (16.3 g, 70,5 mmoles) preparado no exemplo (3a), 10% paládio sobre carbono (1 g, úmido) e acetato de etila (100 mL) foi agitada durante 14 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo resultante, 10% de paládio sobre carbono (3 g, úmido) e álcool etílico (200 mL) foi agitada durante 30 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente.
Após a reação ser completada, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 11,79 g do composto do titulo como um sólido amarelo-claro.
159 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,36 (td, J= 13,2, 4,0Hz, 2H), 1,47-1,73 (m, 6H), 2,38 (tt, J= 11,6, 3,6Hz, 1H), 3,63 (brs, 2H), 6,68 (dd, J= 7,6, 1,6Hz, 1H), 6,77 (ddd, J= 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,01 (ddd, J= 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 7,6, 1,6Hz, 1H).
(3c)
1-í2-(4,4-Dimetilcicloexil)fenillpiperazina
A uma solução de 2-(4,4-dimetilcicloexil)fenilamina (11,79 g, 57,98 mmoles) preparado no exemplo (3b) em 1,2-diclorobenzeno (30 mL) foi adicionado bis(2-cloroetil)amina cloridrato (12,42 g, 69,58 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 200°C durante 2 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação o nitrogênio foi passado através do reator diversas vezes para remover o gás de cloreto de hidrogênio.
Após resfriamento a ar da mistura de reação para a temperatura ambiente, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 12,15 g do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,34 (td, J= 12,8, 4,4Hz, 2H), 1,48-1,68 (m, 6H), 2,82-2,84 (m, 4H), 2,95 - 3,03 (m, 5H), 7,05-7,27(m, 4H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
160 (3d)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-Dimetilcicloexil)feninpiperazina-1-carboxílico.
Uma mistura de 1-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina (11 g,
40,4 mmoles) preparado no exemplo (3c), trietilamina (6,2 mL, 44,4 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (247 mg, 2,02 mmoles) e diclorometano (180 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de dicarbonato de di-t-butila (9,7 g, 44,4 mmoles) e diclorometano (20 mL) foi adicionada a ela.
Após agitar durante 2 horas e 50 minutos sob as mesmas condições, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 14,89 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,96 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,31 (td, J= 12,8, 4,4Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,491,69 (m, 6H), 2,81 (brs, 4H), 2,95 - 3,02 (m, 1H), 3,57 (brs, 4H), 7,06 (dd, J= 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,10 (ddd, J= 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,16 (ddd, J= 7,6, 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H).
161 (3e)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenillpiperazina1-carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (8 g, 21,5 mmoles) preparado no exemplo (3d), acetato de sódio (17,6 g, 215 mmoles) e metanol (300 mL) foi agitada em uma temperatura externa de temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Bromo (1,1 mL, 21,5 mmoles) foi adicionado em gotas a ela durante 20 minutos, e a mistura foi agitada durante 17 horas sob as mesmas condições. Acetato de sódio (8,8 g, 107,5 mmoles) foi adicionado a ela, e em seguida bromo (0,4 mL, 7,8 mmoles) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante uma hora sob as mesmas condições.
A solução aquosa saturada de sulfito de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 7,97 g do composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 0,96 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,41-1,64 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,77 (brs, 4H), 2,89-2,97 (m, 1H), 3,55 (brs, 4H), 6,92 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,35 (d, J= 2,4Hz, 1H).
162 (3f)
Éster de t-butilade ácido 4-[2-(4,4-Dimetilcicloexil)-4-morfolin-4-ilfenil1piperazina-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4dimetilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (1 g, 2,22 mmoles) preparado no exemplo (3e), morfolina (290 mg, 3,32 mmoles), t-butóxido sódio (533 mg, 5,55 mmoles), acetato de paládio(ll) (50 mg, 0,222 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (193 mg, 0,666 mmol) e xileno (10 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante uma hora e 15 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após resfriamento a ar a mistura de reação para a temperatura ambiente, a mistura foi passada através de Celita e matérias insolúveis foram filtradas, e em seguida o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 864 mg do composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,96 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,23 - 1,66 (m, 8H), 1,48 (s, 9H), 2,75 (s, 4H), 2,93 - 3,01 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 3,49 (brs, 4H), 3,86 (m, 4H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,8Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,8Hz, 1H).
163 (3g)
443-(4,4-Dimetilcicloexil)-4-piperazin-1-ilfenil1morfolina.
H
Uma solução de éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-morfolin-4-ilfenil]piperazina-1 -carboxílico (864 mg, 1,89 mmol) preparado no exemplo (3f) em acetato de etila (15 ml_)-diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (15 mL, 60 mmoles) foi adicionada em gotas a ela, e a mistura foi agitada 12 horas sob as mesmas condições.
Após a reação ser completada, carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação para tornar a mistura básica. Clorofórmio e água foram adicionados a ela e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 621 mg do composto do título como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,31-1,64 (m, 8H), 2,77-2,93 (m, 4H), 2,96-3,01 (m, 5H), 3,11-3,14 (m, 4H), 3,85 - 3,87 (m, 4H), 6,72 (dd, J= 8,8, 2,8Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
164 (3h)
Cloridrato de 4-f3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-isobutilpiDerazin-1-il)fenil] morfolina.
A uma mistura de 4-(3-(4,4-dimetilcÍcloexil)-4-piperazin-1-ilfenil] morfolina (100 mg, 0,28 mmol) preparado no exemplo (3 g), isobutiraldeído (40 mg, 0,559 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (119 mg, 0,559 mmol) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após agitar durante 2 horas e 50 minutos, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 114 mg de 4-(3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenil]morfolina como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (d, J= 6,4Hz, 6H), 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,34 (td, J = 12,8, 4,8 Hz, 2H), 1,43 - 1,62 (m, 6H), 1,83 (dq, J = 7,2, 6,4Hz, 1H), 2,16 (d, J = 7,2Hz, 2H), 2,53 (brs, 4H), 2,82 - 2,85 (m, 4H), 2,93 - 3,01 (m, 1H), 3,11 3,13 (m, 4H), 3,85 - 3,87 (m, 4H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Este produto foi dissolvido em um solvente misto de acetato de etila e diclorometano, e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidro
165 gênio em acetato de etila foi adicionada. O cloridrato produzido foi filtrado para fornecer 127 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 414(MH+).
(Exemplo 4)
Cloridrato de 1-butil-4-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina.
HCI (4a)
Éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico.
Uma solução de 3,3,5,5-tetrametilcicloexanona (12,8 g, 82,98 mmoles) em tetraidrofurano anidroso (300 mL) foi resfriada para abaixo de -70°C em um banho de acetona-gelo seco sob uma atmosfera de nitrogênio. à solução agitada foi gradualmente adicionada em gotas bis(trimetilsilil) amida de lítio (1M de solução em tetraidrofurano, 100 mL, 100 mmoles) durante 15 minutos. Após agitar durante 40 minutos sob as mesmas condições, uma solução de ΛΖ-fenila bis(trifluorometanossulfonimida) (32,51 g, 91 mmoles) em tetraidrofurano anidroso (150 mL) foi adicionado a uma mistura de reação, e a agitação foi continuada durante 13 horas e 30 minutos com aquecimento lento para a temperatura ambiente.
Acetato de etila e salmoura foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 23,65 g do composto do título como um óleo incolor.
166 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,04 (s, 6H), 1,09 (s, 6H), 1,35 (s, 2H), 2,0 8 (s, 2H), 5,51 (s, 1H). (4b)
4.4.5,5-Tetrametil-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-f1.3.21dioxaborolano.
A uma solução de éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-l-enila de ácido trifluorometanossulfônico (45,94 g, 0,16 mol) preparado no exemplo (4a) em dioxano (500 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (44,9 g, 0,177 mol), complexo de diclorometano de dicloropaládio de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (II) (4 g, 4,9 mmoles) e acetato de potássio (47,3 g, 0,482 10 mol), a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80°C durante 16 horas e 30 minutos.
Acetato de etila, água e salmoura foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e 15 o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 39.27 g do composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 1,27 (s, 12H), 1,31 (s, 2H), 1,84 (d, J= 1,6Hz, 20 2H), 6,26 (t, J= 1,6Hz, 1H).
(4c)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-hidroxifenil)piperazina-1-carboxílico.
Uma suspensão de 2-(1-piperazino)fenol (3,56 g, 20 mmoles)
167 em acetonitrila (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Uma solução de dicarbonato de di-t-butila (4,8 g, 22 mmoles) em acetonitrila (15 mL) foi adicionada a isso.
Após agitar durante 1 hora, matérias insolúveis foram filtradas e o filtrado foi concentrado. Hexano foi adicionado ao resíduo antes da sonicação. O sólido resultante foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto do título (5,35 g) como um sólido marrom-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,49 (s, 9H), 2,82 (t, J= 4,8Hz, 4H), 3,59 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,87 (td, J= 7,6, 1,2Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 2H).
O 1H de OH não pôde ser identificado.
(4d)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-Trifluorometanossulfonilóxifenil)piperazina-1carboxílico,
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-hidroxifenil) piperazina-1-carboxílico (4,61 g, 16,56 mmoles) preparado no exemplo (4c), trietilamina (11,5 mL, 82,5 mmoles) e diclorometano (100 mL) foi resfriada em um banho gelado sob uma atmosfera de nitrogênio. Anidrido trifluorometanossulfônico (4 mL, 23,78 mmoles) foi gradualmente adicionado em gotas durante 40 minutos agitando a mistura.
Após agitar durante 17 minutos sob as mesmas condições, cloreto de amônio aquoso saturado, acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada duas vezes com cloreto de amônio aquoso saturado, subseqüentemente, lavada com salmoura, e então secada so
168 bre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 5,54 g do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,48 (s, 9H), 2,95 (t, J= 4,8Hz, 4H), 3,62 (t, J = 4,8Hz, 4H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,18 (dd, J= 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,6Hz, 1H).
(4e)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-trifluorometanossulfonilóxi fenil)piperazina-1-carboxílico (6,16 g, 15 mmoles) preparado no exemplo (4d), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-[1,3,2] dioxaborolano (4.6 g, 17,41 mmoles) preparado no exemplo (4b), fosfato de tripotássio (3,2 g, 15 mmoles), 1,2-dimetoxietano (60 mL) e água (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,74 g, 1,5 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi em seguida agitada em uma temperatura externa de 85°C durante 2 horas e 20 minutos.
Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e em seguida esta foi passada através de Celita e filtrada. O extrato orgânico do filtrado foi secado sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 5,78 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
169 1H-RMN (400 ΜΗζ, CDCI3) δ: 1,02 (s, 6Η), 1,07 (s, 6H), 1,40 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 2,16 (d, J= 1,6Hz, 2H), 2,91 (t, J= 5,2 Hz, 4H), 3,51 (t, J= 5,2 Hz, 4H), 5,50 (t, J = 1,6Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,01 (ddd, J= 8,0, 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,20 (ddd, J= 8,0, 8,0, 1,6Hz, 1H).
(4f)
-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloex-1-enil)fenillpiperazina
Uma mistura de éster de t-butila de ácido_4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina-1-carboxílico (1,78 g, 4,47 mmoles) preparado no exemplo (4e), ácido trifluoroacético (5 mL, 64,9 mmoles) e diclorometano (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente for 8 horas e 20 minutos.
A mistura de reação foi tomada básica com um hidróxido de sódio aquoso de 5N, resfriado em um banho de água gelada. Acetato de etila e água foram em seguida adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto do título (1,62 g) como um sólido marrom-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,03 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,41 (s, 2H), 2,12 (d, J = 1,6Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 6,0Hz, 4H), 5,49 (t, J = 1,6Hz, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 3H), 7,22 (ddd, J = 8,0, 7,2, 2,0 Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
170 (4g)
Cloridrato de 1-butil-4-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)feninDiperazina.
A uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil] piperazina (150 mg, 0,503 mmol) preparado no exemplo (4f), butiraldeído (0,09 mL, 1,011 mmol) e tetraidrofurano (7 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (270 mg, 1,274 mmol) e ácido acético (0,03 mL, 0,524 mmol) naquela ordem em temperatura ambiente.
Após agitar durante 30 minutos, acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 120 mg de 1 -butil-4-[2(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,02 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 2H), 1,48 - 1,55 (m, 2H), 2,17 (d, J = 1,6Hz, 2H), 2,35 - 2,39 (m, 2H), 2,55 (brs, 4H), 3,02 (brs, 4H), 5,51 (t, J = 1,6Hz, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,2, 1,6Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,6Hz, 1H).
O produto foi dissolvido em acetato de etila e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada, éter de dietila e hexano foram adicionados ao resíduo resultante, e os cristais foram filtrados. Estes foram em seguida secados com uma bomba a vácuo para fornecer 124 mg do composto do título como cristais incolores.
171
GT
MS m/e (ESI) 355(MH+).
(Exemplo 5)
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-í2-(3.3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil] piperazina.
A uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina (40 mg, 0,134 mmol) preparada no exemplo (4f), ciclopropanocarbaldeído (0,014 mL, 0,187 mmol) e tetraidrofurano (3 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (34 mg, 0,16 mmol) e ácido acético (0,008 mL, 0,140 mmol) naquela ordem em temperatura ambiente.
Após agitar durante 1 hora, acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 38 mg de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1enil)fenil]piperazina. O composto alvo foi confirmado por TLC e empregado para o seguinte procedimento.
O composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo resultante para cristalizar. Hexano foi adicionado a isso e a solução de éter de dietila-hexano de sobrenadante foi removida. O sólido residual resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 35 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
172 (Exemplo 6)
Cloridrato de 1-(2-(4.4-Dietilcicloexil)-5-metoxifenil1-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
Referência: Michael E. Flaugh, Thomas A. Crowell, e Diane S.
Farlow, J. Org. Chem., 1980, 45, 5399.
(6a)
4,4-Dietilcicloexanona
Uma mistura de 4,4-dietil-2-cicloexenona (1 g, 6,57 mmoles), 10 10% paládio sobre carbono (60 mg, úmido) e acetato de etila (15 mL) foi agitada durante 26 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 15 do título (720 mg) como um óleo marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,43 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,65 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 4H), 2,31 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 4H).
173 (6b)
Éster de 4,4-dietilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico.
Uma solução de 4,4-dietilcicloexanona (720 mg, 4,67 mmoles) preparada no exemplo (6a) em tetraidrofurano anidroso (20 mL) foi resfriada para abaixo de -70°C em um banho de acetona-gelo seco sob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida agitada. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (solução de 1M em tetraidrofurano, 5,6 mL, 5,6 mmoles) foi gradualmente adicionado em gotas a esta solução. Após agitar durante 60 minutos sob as mesmas condições, bis(trifluorometanossulfonimida) de N-fenila (1,75 g, 4,9 mmoles) foi adicionado a uma mistura de reação, e a agitação foi continuada durante 27 horas com aquecimento lento para a temperatura ambiente.
Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação. Acetato de etila e salmoura foram em seguida adicionados a uma mistura de reação e a camada orgânica foi separada. Após lavar a camada orgânica com ácido clorídrico diluído e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado naquela ordem, ela foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 710 mg do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,80 (t, J = 7,6Hz, 6H), 1,21 - 1,40 (m, 4H), 1,55 (t, J = 6,6Hz, 2H), 1,95 (dt, J = 4,0, 2,8 Hz, 2H), 2,25 - 2,30 (m, 2H), 5,63 - 5,66 (m, 1H).
(6c)
2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4.4,5.5-tetrametil-í1,3.21dioxaborolano
174
A uma solução éster de 4,4-dietilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (5,11 g, 17,8 mmoles) preparada no exemplo (6b) em dioxano (60 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboron (5.2 g, 20,5 mmoles), complexo de 1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio(ll) diclorometano (580 mg, 0,71 mmol) e acetato de potássio (5,3 g, 53,5 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 90°C durante 4 horas.
A mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, e matérias insolúveis foram filtradas. Acetato de etila e água foram adicionados ao filtrado resultante e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 4,16 g do composto do título como cristais brancos.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 0,76 (t, J = 7,6Hz, 6H), 1,13 - 1,37 (m, 18H), 1,84 - 1,86 (m, 2H), 2,05 -
2,10 (m, 2H), 6,48 - 6,50 (m, 1H).
(6d)
1-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno
Uma mistura de 4-bromo-3-nitroanisol (2 g, 8,62 mmoles), 2(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,7 g, 10,3 mmoles) preparada no exemplo (6c), fosfato de tripotássio (2,7 g, 13,0 mmoles) e 1,2-dimetoxietano (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,5 g, 0,43 mmol) foi adicionada. A mistura foi em seguida agitada em uma temperatura externa de 80°C durante 2 6 horas.
Após resfriar a mistura de reação, salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em
175 sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer
2,4 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,82 (t, J = 7,2Hz, 6H), 1,22 - 1,54 (m, 6H), 1,87 - 1,94 (m, 2H), 2,14 2,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,48 - 5,54 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
(6e)
2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenilamina.
A uma solução de 1-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno (2,4 g, 8,3 mmoles) preparado no exemplo (6d) em etanol (20 mL) foram adicionados uma solução aquosa (5 mL) de cloreto de amônio (2,2 g, 41 mmoles) e pó de ferro (1,2 g, 20,7 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 90°C durante 1 hora. A mistura de reação foi passada através de Celita para filtração, e em seguida salmoura foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, o dessecante foi filtrado, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,6 g do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,21 - 1,56 (m, 6H), 1,92 - 1,96 (m, 2H), 2,16 2,22 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,61 - 5,65 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4Hz, 1H).
Ο 2H de NH2 não pôde ser identificado.
176 (6f)
-[2-(4,4-Dietilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenillpiperazina
Uma solução de 2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenilamina (2,6 g, 10 mmoles) preparado no exemplo (6e) e cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (2,2 g, 12 mmoles) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 210°C. Gás de nitrogênio foi soprado para dentro do reator diversas vezes durante a reação para remover o excesso de gás de cloreto de hidrogênio no reator. Após 1 hora, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1,4 g do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,82 (t, J= 7,2Hz, 6H), 1,22 - 1,52 (m, 6H), 1,90 - 1,96 (m, 2H), 2,38 - 2,46 (m, 2H), 2,78 - 3,04 (m,8H), 3,79 (s, 3H), 5,61 - 5,66 (m,1H), 6,50 (dd, J =
8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,8Hz,1H), 6,99 (d, J = 8,4Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
177 (6g)
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenin-4-(tetraidropiran-4ilmetiDpiperazina.
A uma solução de 1 -(2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenil] piperazina (90 mg, 0,27 mmol) preparado no exemplo (6f) em tetraidrofurano (10 mL) foram adicionados tetraidropiran-4-carbaldeído (37 mg, 0,32 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (87 mg, 0,41 mmol) e ácido acético (32 mg, 0,5 7 mmol) naquela ordem, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 50 mg de 1-(2-(4,4dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenil]-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3).
δ: 0,82 (t, J = 7,2Hz, 6H), 1,40 - 1,94 (m, 13H), 2,22 (d, J = 7,2Hz, 2H), 2,35 - 2,58 (m, 6H), 2,94 - 3,18 (m, 4H), 3,38 (td, J = 12, 2,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 5,59 - 5,64 (m,1H), 6,47 (dd, = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4Hz, 1H).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o sólido residual foi lavado com éter de dietila. Ele foi em seguida filtrado para fornecer 50 mg do
178 composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 427(MH+).
(6h)
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-Dietilcicloexil)-5-metoxifenill-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
Dez por cento de paládio sobre carbono (100 mg, úmido) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 1-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-5metoxifenil]-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina (34 mg) preparado no exemplo (6g) em metanol (5 mL), e a mistura foi agitada durante 13 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente. A mistura de reação foi passada através de Celita para filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido residual foi lavado com éter de dietila. Ele foi em seguida filtrado para fornecer 34 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 - 1,82 (m, 17H), 2,16 - 2,28 (m, 2H), 2,86 - 2,96 (m,1H), 3,10 - 3,36 (m, 6H), 3,48 (td, J = 12, 2,0 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 7,2Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 429 (MH+).
179 (Exemplo 7)
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenillpiperazina.
(7a)
Cloridrato de 4-Metoxipiperidina
OMe
H -HCI
Éster de t-butila de ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (25,5 g, 127 mmoles) foi adicionado a uma solução mista de tetraidrofurano anidroso (100 mL) e dimetilformamida (40 mL). A solução foi resfriada para 0°C em um banho de gelo com agitação. Hidreto de sódio (60% de dispersão em 10 óleo, 7,6 g, 190 mmoles) foi gradualmente adicionada durante 3 minutos. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada durante 70 minutos, e resfriada para 0°C novamente. Uma solução de iodeto de metila (9,5 mL, 152 mmoles) em tetraidrofurano anidroso (20 mL) -dimetilformamida (5 mL) foi gradualmente adicionada a uma mistura de reação 15 durante 20 minutos. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora.
Após a reação, água e éter de dietila foram adicionados a uma mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água, e em seguida uma vez com salmoura e secado
180 sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Acetato de etila (200 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi resfriada para 0°C e agitada. Uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (100 mL) foi em seguida gradualmente adicionada durante 10 minutos, e a temperatura foi lentamente elevada para a temperatura ambiente.
Após agitar durante 13 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano. Um excesso de acetato de etila foi em seguida adicionado e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 17,0 g do composto do título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,95 - 2,0 2 (m, 2H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 3,14 - 3,30 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,52-3,57 (m, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(7b)
5-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenol och3
Uma mistura de cloridrato de 4-metoxipiperidina (9,10 g, 60,01 mmoles) preparado no exemplo (7a), 5-fluoro-2-nitrofenol (6,91 g, 43,98 mmoles) e dimetilformamida (12 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (15.24 mL, 109,95 mmoles) foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80°C durante 3 horas e 30 minutos.
Após a reação, cloreto de amônio aquoso saturado e um solvente misto de acetato de etila - éter de dietila foram adicionados a uma mistura de reação. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída
181 com éter de dietila. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas e secados sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 37,36 g do composto do título como cristais laranja.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,60 - 1,68 (m, 2H), 1,83 - 1,90 (m, 2H), 3,26 (ddd, J = 13,2, 8,0, 3,6Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,42 - 3,47(m, 1H), 3,62 (ddd, J = 13,2, 7,6, 3,6Hz, 2H), 6,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 10,0Hz, 1H).
O 1H de OH não pôde ser identificado.
(7c)
Éster de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico.
Uma mistura de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenol (2,35 g, 8,16 mmoles) preparado no exemplo (7b), trietilamina (5,7 mL, 40,9 mmoles) e diclorometano (50 mL) foi agitada em um banho de água gelada, e em seguida anidrido trifluorometanossulfônico (2 mL, 12,24 mmoles) foi gradualmente adicionado em gotas durante 15 minutos, e a mistura foi agitada durante 10 minutos sob as mesmas condições.
Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação, e em seguida acetato de etila e água foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 3,276 g do
182 composto do titulo como um sólido laranja.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 1,66 - 1,74 (m, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 13,2, 7,6, 3,6 Hz,
2H), 3,23 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,58 (ddd, J = 12, 8,0, 3,6Hz, 2H), 6,54 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9.6, 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6Hz, 1H).
(7d) 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2ldioxaborolano.
Ao éster de 4-t-butilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (55,0 g, 192,1 mmoles) preparado no exemplo (2a) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (56,1 g, 220,9 mmoles), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(ll)diclorometano (4,88 g, 5,98 mmoles), acetato de potássio (56,6 g, 576,3 mmoles) e dioxano (400 mL), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80°C durante 16 horas.
Após a reação, a mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi novamente lavada com água, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 38,97 g do composto do título como um sólido amarelo-claro, em forma racêmica na posição de tbutila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,85 (s, 9H), 1,00 -1,43 (m, 14H), 1,78 -1,90 (m, 2H), 1,98 - 2,17 (m, 2H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 6,59 (dd, J= 2,0 Hz, 1H).
183 (7e)
1-í3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-nitrofenil]-4-metoxipiperidina
A uma solução de éster de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico (3,276 g, 8,52 mmoles) preparado no exemplo (7c) em 1,2-dimetoxietano (80 mL) foram adicionados 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,478 g, 9,38 mmoles) preparado no exemplo (7d), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (492 mg, 0,426 mmol) e fosfato de tripotássio (2,714 g, 12,79 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 90°C durante 2 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após a reação, salmoura e acetato de etila foram adicionados a uma mistura de reação. A camada orgânica foi separada e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 1,87 g do composto do título como cristais laranja, em forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 9H), 1,38 - 1,43 (m, 2H), 1,64 -1,74 (m, 2H), 1,86 - 2,0 0 (m, 3H), 2,13 - 2,33 (m, 4H), 3,21 (ddd, J = 12,4, 8,4, 3,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,67 (ddd, J = 11,2, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 5,57(t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9.6, 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6Hz, 1H).
184 (7f)
2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenilamina
-[3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-nitrofenil]-4-metoxipiperidina (1,87 g, 5,02 mmoles) preparado no exemplo (7e), cloreto de amônio (93,6 mg, 1,75 mmol), uma solução mista de etanol (30 mL) - água (10 mL) e pó de ferro (981 mg, 17,57 mmoles) foram adicionados sucessivamente, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 90°C durante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
Cloreto de amônio (30 mg, 0,5 6 mmol) e pó de ferro (300 mg, 5,37 mmoles) foram adicionados a uma mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 3 horas e 15 minutos sob as mesmas condições.
Matérias insolúveis de uma mistura de reação foram filtradas, e em seguida acetato de etila e salmoura foram adicionados ao filtrado. A camada orgânica foi separada e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1,155 g do composto do titulo como um sólido amarelo-claro, em forma racêmica na posição de t-butila. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 9H), 1,24 - 1,42 (m, 2H), 1,66 - 1,76 (m, 2H), 1,90-2,06 (m, 4H), 2,14 - 2,24 (m, 1H), 2,28 - 2,32 (m, 2 H), 2,72 - 2,80(m, 2H), 3,26 - 3,37 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,75 (brs, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ο 2H de NH2 não pôde ser identificado.
185 (7g)
-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -iDfenillpiperazina
A uma solução de 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin1-il)fenilamina (1,155 g, 3,37 mmoles) preparada no exemplo (7f) em 1,2diclorobenzeno (15 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (722 mg, 4,04 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio.
O excesso de gás de cloreto de hidrogênio no reator foi removido empregando uma corrente de nitrogênio diversas vezes durante a reação.
Após 6 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. Carbonato de potássio aquoso foi adicionado a uma mistura de reação para preparar uma camada aquosa básica, e em seguida acetato de etila e uma pequena quantidade de metanol foram adicionados. A camada orgânica foi separada e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 660 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro, em forma racêmica na posição de t-butila. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,84 (s, 9H), 1,12 - 1,32 (m, 2H), 1,58 - 1,66 (m, 2H), 1,80 - 1,98 (m, 4H), 2,0 8 - 2,16 (m, 1H), 2,28 - 2,40 (m, 1H), 2,59 - 2,62 (m, 1H), 2,76 (td, J = 12,0, 2,8Hz, 4H), 2,83 - 2,91 (m, 6H), 3,22 - 3,28 (m, 1H), 3,31(s, 3H), 3,36 3,42 (m, 2H), 5,63 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2Hz, 1H), 6,70 (dd, J =
8,4, 3,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4Hz, 1H).
186
Ο 1Η de NH não pôde ser identificado.
(7h)
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenillpiperazina.
A uma solução de 1-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina (100 mg, 0,243 mmol) preparado no exemplo (7g) em tetraidrofurano (3 mL) foram adicionados butiraldeído (0,0281 mL, 0,316 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (87,1 mg, 0,316 mmol) e ácido acético (0,0267 mL, 0,466 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e 30 minutos.
Após a reação ser completada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 103 mg de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4metoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina como um sólido incolor, em forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,89 - 0,96 (m, 12H), 1,18 - 1,39 (m, 4H), 1,48 - 1,60 (m, 2H), 1,64 - 1,74 (m, 2H), 1,86 - 2,0 6 (m, 4H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,30 - 2,42 (m, 3H), 2,47 2,60 (m, 4H), 2,66 - 2,74 (m, 1H), 2,78 - 2,86 (m, 2H), 2,89 - 3,06 (m, 4H),
187
3,28 - 3,35 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,41 - 3,48 (m, 2H), 5,69 (brs, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,4Hz, 1H).
O produto foi dissolvido em acetato de etila (3 mL), e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,11 mL, 0,44 mmol) foi adicionada.
O solvente de reação foi removido sob pressão reduzida, éter de dietila foi adicionado e o sólido resultante foi filtrado para fornecer 83 mg do composto do título como um sólido incolor, em forma racêmica na posição de t-butila.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
(Exemplo 8)
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina.
(8a)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina-1carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina-1-carboxílico (3,87 g, 9,71 mmoles) preparado no exemplo (4e), 10% paládio sobre carbono (2,3 g, úmido), metanol (25 mL) e tetraidrofurano (25 mL) foi agitada durante 22 horas e 30 minutos sob atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente.
188
Após filtragem a mistura de reação, o filtrado foi concentrado. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, a mistura foi filtrada novamente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto do título (3,83 g) como um óleo amarelo-claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,12 - 1,47 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,83 (brs, 4H), 3,59 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,16 (td, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H).
Os 4H do anel de piperazina não puderam ser identificados. MS m/e (ESI) 401(MH+).
(8b)
1-(2-(3,3,5.5-Tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (9,79 g, 24,44 mmoles) preparada no exemplo (8a), ácido trifluoroacético (25 mL, 346 mmoles) e diclorometano (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e 30 minutos.
Após a reação ser completada, a mistura de reação foi esfriada em um banho de água gelada e ela foi tornada básica com 5N de hidróxido de sódio aquoso. Acetato de etila e água foram em seguida adicionados a isso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo resultante para precipitar cristais, e os cristais foram filtrados e secados com uma bomba a vácuo para fornecer 4,94 g do composto do título como cristais incolores.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) para o lote dos acima 4,94 g:
δ: 0,94 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,13-1,44 (m, 6H), 3,17 (brs, 4H), 3,35 (brs,
189
4Η), 3,47 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 4H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
Após concentrar o líquido mãe produzido na filtração fornecendo 4,94 g do composto do título. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 2,23 g do composto do título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) para o lote dos acima 2,23 g:
δ: 0,92 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,17 - 1,35 (m, 4H), 1,41 - 1,46 (m, 2H), 2,84 2,86 (m, 4H), 3,01 - 3,03 (m, 4H), 3,59 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(8c)
Cloridrato de 1 -butil-4-í2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina.
A uma solução de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (300 mg, 1,00 mmol) preparada no exemplo (8b) em tetraidrofurano (20 mL) foram adicionados butiraldeído (107 mg, 1,49 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (420 mg, 1,99 mmol) e ácido acético (60 mg, 0,99 mmol) naquela ordem, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas e 30 minutos. Após a reação ser completada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 270 mg de 1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo amarelo-claro.
190 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,20 - 1,60 (m, 10H), 2,37 - 2,41 (m, 2H), 2,40 - 2,62 (brs, 4H), 2,92(t, J = 4,8Hz, 4H), 3,57 (tt, J=
12,4, 2,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,19 - 7,22 (m, 1H).
O produto foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,21 mL, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente de uma mistura de reação foi destilado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto do título (290 mg) como um sólido amarelo-claro. Acetato de etila (30 mL) foi adicionado ao produto bruto obtido (290 mg) e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 2 horas para completa dissolução. Ela foi em seguida lentamente resfriada por ar para a temperatura ambiente e agitada durante 21 horas. O cloridrato precipitado foi filtrado para fornecer 235 mg do composto do título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 6H), 1,03 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,18 - 1,52 (m, 10H), 1,72 - 1,81 (m, 2H), 3,10 - 3,75 (m, 8H), 3,56 (tt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 7,13 7,20 (m, 3H), 7,26 - 7,29 (m, 1H).
MS m/e (ESI) 357(MH+).
(Exemplo 9)
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-í2-(3,3.5,5-tetrarnetilcicloexil)fenill piperazina.
A uma solução de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (200 mg, 0,666 mmol) preparada no exemplo (8b) em tetraidrofurano (4 mL) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (70 mg, 0,999 mmol), e a mistura foi
191 agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (282 mg, 1,33 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação, e após agitar durante 5 minutos, ácido acético (0,038 mL, 0,666 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
Após a reação ser completada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 182 mg de 1 -ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,12 - 0,16 (m, 2H), 0,52 - 0,56 (m, 2H), 0,88 - 0,96 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,13-1,45 (m, 6H), 2,32 (d, J = 6,4Hz, 2H), 2,70 (brs, 4H), 2,95 (t, J = 4,4Hz, 4H), 3,60 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,11 7,14 (m, 2H), 7,20 - 7,22 (m, 1H).
O composto obtido (147 mg, 0,415 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,11 mL, 0,456 mmol) foi adicionado à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 15 minutos em temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila (13 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante uma hora para completa dissolução. A solução foi em seguida resfriada por ar para a temperatura ambiente e agitada durante 19 horas e 45 minutos. O cloridrato precipitado foi filtrado para fornecer 134 mg do composto do titulo como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
192 (Exemplo 10)
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1 -il}-/V-etilacetamida,
(10a)
1-(2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazina
A uma mistura de 2-(4-t-butilcicloexil)fenilamina (810 mg, 3,5 mmoles) preparada no exemplo (2c) e 1,2-diclorobenzeno (5 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (750 mg, 4,2 mmoles), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante uma hora e 30 minutos.
A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, 10 hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etila e tetraidrofurano. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH 15 (acetato de etila/metanol) para fornecer 420 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
193 (10b)
Cloridrato de 2-{4-í2-(4-t-butilcicloexil)feniripiperazin-1 -il}-/V-etilacetamida.
Uma mistura de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina (400 mg, 1,33 mmol) preparada no exemplo (10a), 2-cloro-/\/-etilacetamida (200 mg, 1,65 mmol), carbonato de potássio (400 mg, 2,89 mmoles) e dimetilformamida (15 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 115°C durante 2 horas.
Após a reação, acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada duas vezes com água e em seguida com salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 506 mg de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin1-il}-N-etilacetamida como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ó: 0,88 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,10-1,21 (m, 6H), 1,35 - 1,48 (m, 2H), 1,68 - 1,98 (m, 4H), 2,67 (brs, 4H), 2,87 - 2,92 (m, 4H), 3,06 (s, 2H x 0,6), 3,09 (s, 2H x 0,4), 3,30 - 3,40 (m, 4H), 7,05 - 7,22 (m, 3H+1H x 0,4),
7,44 (d, J = 8,0Hz, 1HxO,6).
O produto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, éter de dietila foi adicionado ao resíduo resultante e os cristais precipitados foram filtrados. Os cristais foram em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 476 mg do composto do título como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
194
MS m/e (ESI) 386(MH+).
(Exemplo 11)
Cloridrato de 2-{4-í2-(4-t-butilcicloexil)feninpiperazin-1 -il}-1 -(piperidin-1 -il) etanona.
Uma mistura de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina (50 mg, 0,166 mmol) preparada no exemplo (10a), 1-(2-cloroacetil)piperidina (33 mg, 0,204 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,434 mmol) e dimetilformamida (5 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 115°C durante 2 horas.
Acetato de etila,cloreto de amônio aquoso saturado e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada duas vezes com salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 51 mg de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin1-il}-1-(piperidin-1-il)etanona como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,10 - 1,27 (m, 2H), 1,35 - 1,46 (m, 2H), 1,54 - 1,98 (m, 10H), 2,65 (brs, 4H), 2,85 - 2,92 (m, 4H), 2,94-3,04 (m, 1H x 0,4), 3,24 (s, 2H x 0,6), 3,26 (s, 2H x 0,4), 3,35 - 3,47 (m, 1H+1H x 0,6), 3,50 - 3,58 (m, 4H), 7,05 - 7,28 (m, 3H+1H x 0,4), 7,40 (d, J = 8,0Hz, 1H x 0,6).
O produto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada, acetato de etila foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistu
195 ra foi também concentrada. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo resultante, e os cristais precipitados foram filtrados e secados sob pressão reduzida para fornecer 37 mg do composto do titulo como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
(Exemplo 12) Cloridrato de c/s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iDbenzonitrila.
(12a)
-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno.
Uma mistura de 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano (3,17 g, 12 mmoles) preparada no exemplo (7d), 1-bromo-4metóxi-2-nitrobenzeno (2,32 g, 10 mmoles), fosfato de tripotássio (4,8 g, 15 mmoles), 1,2-dimetoxietano (30 mL) e água (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura de reação foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (578 mg, 0,5 mmol). A mistura foi agitada em uma temperatura externa de 70°C durante 18 horas e 30 minutos.
Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação, que foi em seguida passada através de Celita para filtração. O filtrado foi submetido à distribuição de água e a camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cro
196 matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer
2,89 g do composto do título como um sólido amarelo, em forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,89 (s, 9H), 1,31 - 1,43 (m, 2H), 1,86 - 1,95 (m, 2H), 2,13 - 2,34 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,59 - 5,61 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
(12b)
2-(4-t-butilcicloexil)-5-metoxifenilamina
Uma mistura de 1-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno (2,89 g, 10,0 mmoles) preparada no exemplo (12a), 10% paládio sobre carbono (1,0 g, úmido), metanol (15 mL) e tetraidrofurano (15 mL) foi agitada durante 12 horas sob atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente.
A mistura de reação foi passada através de Celita para filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 2,56 g do composto do título como um sólido amarelo, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (s, 9H x 0,65), 0,89 (s, 9H x 0,35), 1,05 - 1,46 (m, 4H), 1,58 -1,66 (m, 2H x 0,65), 1,70 - 1,81 (m, 2H x 0,65), 1,88 -1,98 (m, 4H x 0,35), 2,0 3-2,10 (m, 1H), 2,34 (tt, J = 11,6, 3,2Hz, 1H x 0,35), 2,84 - 2,89 (m, 1H x 0,65), 3,65 (brs, 2H), 3,74 (s, 3H x 0,35), 3,75 (s, 3H x 0,65), 6,25 - 6,26 (m, 1H), 6,32 6,36 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H x 0,35), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H x 0,65).
703
197 (12c)
1-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-metoxifenil1piperazina
A uma solução de 2-(4-t-butilcicloexil)-5-metoxifenilamina (2,56 g, 9,79 mmoles) preparada no exemplo (12b) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (2,10 g, 11,75 mmoles), a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio.
Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi soprada dentro do reator para remover o gás de cloreto de hidrogênio do reator. Este procedimento foi repetido diversas vezes.
Após 1 hora e 30 minutos, a mistura foi resfriada por ar para a temperatura ambiente. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi agitada, após o que matérias insolúveis em uma mistura de reação foram filtradas através de Celita. O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1,77 g do composto do título como um óleo marrom, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 9H x 0,65), 0,89 (s, 9H x 0,35), 1,09 - 1,21 (m, 4H), 1,36 -1,45 (m, 1H), 1,56 - 1,63 (m, 1H), 1,68 - 1,97 (m, 4H), 2,77 - 2,83 (m, 4H), 2,91 (tt, J =
12,4, 3,2Hz, 1H x 0,35), 2,98 - 3,03 (m, 4H), 3,32 (tt, J = 5,2 Hz, 1H x 0,65), 3,77 (s, 3H x 0,35), 3,783 (s, 3H x 0,65), 6,61 - 6,67 (m, 1H x 0,65 +2H x 0,35), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H x 0,65), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H x 0,35), 7,34 (d,
198
J = 8,4 Hz, 1H x0,65).
(12d)
4-(4-t-butilcicloexil)-3-piperazin-1-ilfenol
Uma mistura de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-metoxifenil]piperazina (1,77 g, 5,36 mmoles) preparada no exemplo (12c), 48% ácido bromidrico (50 mL) e ácido acético (30 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 130°C durante 8 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura de reação foi em seguida resfriada em um banho de água gelada e agitada. A mistura de reação foi ajustada para pH 8 - 9 com 5N de hidróxido de sódio aquoso. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água, e em seguida um solvente misto de metanol e acetato de etila (relação de mistura (v/v) = 1/5) foi adicionado ao sólido. Matérias insolúveis foram filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo resultante, e em seguida a mistura foi sonicada e o sólido resultante foi filtrado. O sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 1,43 g do composto do título como um sólido marrom-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (s, 9H x 0,65), 0,86 (s, 9H x 0,35), 1,00 - 1,90 (m, 9H), 2,17 (brs, 1H), 2,59 - 2,68 (m, 1H x 0,35 + 4H), 2,75 - 2,83 (m, 4H), 3,20 - 3,25 (m, 1H x 0,65), 6,40 - 6,46 (m, 1H x 0,35 + 1H), 6,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H x 0,65), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H x 0,35), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H x 0,65), 9,03 (brs, 1H x 0,35), 9,05 (brs, 1HxO,65).
199 (12e)
4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenol
Em tetraidrofurano anidroso (10 mL) foi dissolvido 4-(4-t-butilcicloexil)-3-piperazin-1-ilfenol (1 g, 3,16 mmoles) preparado no exemplo (12d), e a solução foi resfriada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de nitrogênio. A uma mistura de reação foram adicionados butiraldeído (0,31 mL, 3,48 mmoles), triacetoxiboroidreto de sódio (1 g, 4,74 mmoles) e ácido acético (0,18 mL, 3,16 mmoles) naquela ordem, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente com agitação.
A mistura foi em seguida agitada durante 4 horas e 30 minutos, e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação para finalizar a reação. Acetato de etila e água foram também adicionados, e a mistura de reação resultante foi transferida para um funil separador e vigorosamente agitada, e em seguida deixada descansar. A camada aquosa separada foi removida e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 886 mg do composto do título como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 9H x 0,7), 0,89 (s, 9H x 0,3), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 -1,96 (m, 13H), 2,42 - 2,92 (m, 1H x 0,3 + 10H), 3,28 (tt, J = 5,2, 5,2Hz, 1H x 0,7), 6,53 - 6,59 (m, 1H), 6,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H x 0,3), 6,71(d, J = 2,8 Hz, 1H x 0,7), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H x 0,3), 7,27 (d, J = 8,4Hz, 1H x 0,7).
200
Ο 1H de OH não pôde ser identificado.
(12f)
Éster de c/'s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila de ácido trifluorometanossulfônico e
Éster de frar7s-4-(4-t-butilcícloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila de ácido trifluorometanossulfônico.
Uma solução de 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenol (1,6 g, 4,29 mmoles) preparada no exemplo (12e) e trietilamina (3,1 mL, 22,24 mmoles) em diclorometano anidroso (30 mL) foi resfriada em um banho de gelo-etanol. Anidrido trifluorometanossulfônico (1,1 mL, 6,54 mmoles) foi gradualmente adicionada em gotas à solução durante 30 minutos com agitação.
Após agitar durante 30 minutos, acetato de etila, cloreto de amônio aquoso saturado e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 946 mg de éster de c/s-4-(4-tbutilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila de ácido trifluorometanossulfônico, 110 mg de éster de trans-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila de ácido trifluorometanossulfônico e 946 mg de uma mistura cis/trans, cada qual como um óleo incolor. A mistura cis/trans foi também purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 214 mg de éster de c/s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila de ácido trifluorometanossulfônico, 82 mg de éster de frans-4-(4-t-butilciclo
201 exil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila ácido trifluorometanossulfônico e 434 mg de uma mistura cis/trans, cada qual como um óleo incolor.
cis form:
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ó: 0,89 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 - 1,45 (m, 6H), 1,47-1,67 (m, 3H), 1,67 - 1,80 (m, 2H), 1,86 - 1,95 (m, 2H), 2,37 - 2,44 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,88 (t, J = 4,8Hz, 4 H), 3,35 (tt, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 1H).
forma trans:
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 - 1,20 (m, 2H), 1,32 - 1,46 (m, 4H), 1,48 -1,62 (m, 3H), 1,78 -1,94 (m, 4H), 2,40 - 2,46 (m, 2H), 2,62 (brs, 4 H), 2,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,94 (tt, J = 12,0, 3,6Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,2Hz, 1H).
(12g)
Cloridrato de c/s-4-(4-t-butílcícloexiD-3-(4-butilpiperazin-1 -iDbenzonitrila.
Uma mistura de éster de c/s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila de ácido trifluorometanossulfônico (1,16 g, 2,3 mmoles) preparada no exemplo (12f), cianeto de zinco (2,7 g, 23 mmoles) e dimetilformamida (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (370 mg, 0,32 mmol) foi adicionado a esta mistura. A mistura foi em seguida agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 19 horas e 10 minutos.
Acetato de etila, amônia aquosa diluída e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com amônia aquosa diluída, água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O
202 dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 880 mg de c/s-4-(4-t-butilcicloexil)-
3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,15 - 1,44 (m, 6H), 1,48 - 1,67 (m, 3H), 1,70 - 1,80 (m, 2H), 1,88 - 1,96 (m, 2H), 2,38 - 2,44 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,88 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,38 (tt, J = 5,6, 5,6Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 7,6 Hz, 1H).
O produto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada, éter de dietila e hexano foram adicionados ao resíduo resultante, e os cristais precipitados foram filtrados. Os cristais foram em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 892 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
(Exemplo 13)
Cloridrato de frans-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila.
Uma mistura de éster de trans-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenila de ácido trifluorometanossulfônico (30 mg, 0,0594 mmol) preparado no exemplo (12f), cianeto de zinco (8 mg, 0,0681 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (6 mg, 0,0052 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi em seguida agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 9 horas. Cianeto de zinco (70 mg, 0,596 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,0173 mmol) foram também adicio
203 nados a uma mistura de reação, que foi em seguida agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 14 horas e 10 minutos.
Após a reação, acetato de etila, amônia aquosa diluída e água foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com amônia aquosa diluída, água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 10 mg de tra/?s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 9H), 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,09-1,20 (m, 2H), 1,31 - 1,46 (m, 4H), 1,49 - 1,58 (m, 3H), 1,77 - 1,96 (m, 4H), 2,40 - 2,46 (m, 2H), 2,62 (brs, 4H), 2,89 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,99 (tt, J = 12,0, 3,2Hz, 1H), 7,27 (d, J= 7,6Hz, 1H), 7,30 (d, J= 1,6Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 7,6, 1,6Hz, 1H).
O produto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada, éter de dietila e hexano foram adicionados ao resíduo resultante para solidificar, e ela foi em seguida triturada por sonicação. Após remover o sobrenadante, o sólido residual resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 7 mg do composto do título como um sólido branco. MS m/e (ESI) 382(MH+).
(Exemplo 14) Cloridrato de 1-butil-4-(2-cicloexilfenil)piperazina.
TC
204
Éster de cicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico.
Referência: Crich, D.; Smith, M.; Yao, Q.; Picione, J.; Synthesis
2001, (2), 323-326.
(14a)
2-(Cicloex-1 -eniDnitrobenzeno
Éster de cicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (1,0 g, 5,9 mmoles) foi empregado como o material de partida em vez de éster de 4-t-butilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico para reação de 10 uma maneira similar ao Exemplo (2b) e tratada de uma maneira similar para fornecer 0,5 6 g do composto do título como um óleo vermelho.
(14b)
2-Cicloexilfenilamina
2-(Cicloex-1-enil)nitrobenzeno (0,5 6 g, 2,75 mmoles) preparado no exemplo (14a) foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo (2c) para fornecer 0,51 g do composto do título como um óleo amarelo-claro. (14c)
-(2-CicloexilfeniPpiperazina
H
VII
205
2-Cicloexilfenilamina (0,48 g, 2,75 mmoles) preparado no Exemplo (14b) foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo (3c) para fornecer 0,25 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
(14d)
Cloridrato de 1-Butil-4-(2-cicloexilfenil)piperazina
1-(2-cicloexilfenil)piperazina (0,25 g, 1,02 mmol) preparado no exemplo (14c) foi empregado como o material de partida, e butiraldeído foi empregado em vez de tetraidropiran-4-carbaldeído para a reação e tratamento de uma maneira similar ao Exemplo (6g) para fornecer 195 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
(Exemplo 15)
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)feníl1piperazina
1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina (160 mg, 0,53 mmol) preparado no exemplo (10a) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (6g) empregando butiraldeído em vez de tetraidropiran-4-carbaldeido, para fornecer 65 mg do composto do título como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila. MS m/e (ESI) 357(MH+).
206 (Exemplo 16)
Cloridrato de 4-butil-1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-3-metilpiperazin-2-ona.
(16a) /V-r2-(4-t-butilcicloexil)fenill-2-cloro-/V-(2-hidroxietil)propionamida
2-[2-(4-t-butilcicloexil)fenilamino]etanol (271 mg, 0,984 mmol) preparado no exemplo (2d) foi empregado como o material de partida.
2-cloropropionilcloreto foi empregado em vez de cloreto de cloroacetila para reação de uma maneira similar ao Exemplo (2e) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 136 mg do composto do título como um 10 óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de tbutilcicloexila e metila.
(16b)
A/-[2-(4-t-butilcicloexil)fenill-2-cloro-/V-(2-oxoetil)propionamida
/V-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]-2-cloro-/V-(2-hidroxietil)propionamida (134 mg, 0,366 mmol) preparado no exemplo (16a) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo
207 (2f) para fornecer um produto bruto do composto do título (166 mg) como um óleo amarelo-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de tbutilcicloexila e metila.
(16c)
Cloridrato de 4-butil-1-r2-(4-t-butilcicloexil)feniH-3-metilpiperazin-2-ona.
/V-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]-2-cloro-/V-(2-oxoetil)propionamida (165 mg) preparado no exemplo (16b) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo (2g) para fornecer 80 mg de 4-butil-1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]-3-metilpiperazin-2-ona como um óleo amarelo-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila e metila.
O produto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (2g) para fornecer 51 mg do composto do título como um sólido marrom-claro, como uma mistura de diastereômeros na posição de tbutilcicloexila e metila.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
(Exemplo 17) Cloridrato de 1-{4-[2-(4,4-Dimetilcicloexil)feninpiperazin-1-il}butan-2-ona.
1-[2-(4,4-Dimetilcicloexil)fenil]piperazina (420 mg, 1,54 mmol) pre
208 parado no exemplo (3c) foi empregado como o material de partida.
1-Bromo-2-butanona foi empregado em vez de 2-cloro-/V-etilacetamida e acetonitrila foi empregado em vez de dimetilformamida, para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratada de uma maneira similar para fornecer 488 mg de 1-{4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazin-1il}butan-2-ona como um óleo amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,29 -1,36 (m, 2H), 1,46 - 1,68 (m, 6H), 2,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 - 2,72 (br, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 5H), 3,28 (s, 2H), 7,06 - 7,18 (m, 3H), 7,25 - 7,28 (m, 1H).
O óleo foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi diluída com hexano e concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo sólido resultante foi adicionado éter de dietila - hexano, ele foi triturado por sonicação e em seguida filtrado para fornecer 496 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
(Exemplo 18)
Cloridrato de 4-í3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil] morfolina.
(18a)
Éster de 5-morfolin-4-il-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar
209
7iS ao Exemplo (7c), empregando 5-morfolin-4-il-2-nitrofenol (12 g, 53,5 mmoles) como o material de partida em vez de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2nitrofenol, e empregando piridina em vez do solvente de diclorometanotrietilamina, para fornecer 17,24 g do composto do título como cristais amarelos.
(18b)
4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-nitrofeninmorfolina·
O éster de 5-morfolin-4-il-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico (3,08 g, 8,64 mmoles) preparado no exemplo (18a) foi empregado como o material de partida para a reação de uma maneira similar ao Exemplo (7e) e tratada de uma maneira similar. Consequentemente, 2,68 g do composto do título foram obtidos como cristais amarelos, em forma racêmica na posição de t-butila.
(18c)
2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-morfolin-4-il)fenilamina
4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-nitrofenil]morfolina (2,68 g, 7,77 mmoles) preparado no exemplo (18b) foi empregado como o material de partida para a reação de uma maneira similar ao Exemplo (6e) e tratada de uma maneira similar. Conseqüentemente, 2,19 g do composto do título foram obtidos como cristais marrom-claro, em forma racêmica na posição de t-butila.
210 (18d)
4-[3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-piperazin-1 -ilfenillmorfolina
A reação foi conduzida de uma maneira similar ao Exemplo (7g) a 200°C durante 18 horas, empregando a 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-morfo5 lin-4-il)fenilamina (2,19 g, 6,96 mmoles) preparado no exemplo (18c) como o material de partida, e em seguida tratamento foi realizado de uma maneira similar. Como um resultado aí foi obtido 1,84 g do composto do título como cristais marrom-claro, em forma racêmica na posição de t-butila.
(18e)
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1 morfolina.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (7h), empregando 4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-piperazin-1ilfeniljmorfolina (0,32 g, 0,834 mmol) preparado no exemplo (18d) como o 15 material de partida. Consequentemente, 350 mg do composto do título foram obtidos como cristais incolores, em forma racêmica na posição de t-butila. MS m/e (ESI) 440(MH+).
211 (Exemplo 19)
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenin-4-(2-metoxietil)piperazina.
1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina (100 mg, 0,333 mmol) preparado no exemplo (10a) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (10b) empregando éter de 2-bromoetilmetila em vez de 2-cloro/V-etilacetamida, e acetonitrila em vez de dimetilformamida, para fornecer 115 mg de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]-4-(2-metoxietil)piperazina como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butil10 cicloexila.
O óleo foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (10b) para fornecer 124 mg do composto do título como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
MS m/e (ESI) 359(MH+).
(Exemplo 20)
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil1-4ciclopropilmetilpiperazina.
212
-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -iI)fenil] piperazina (100 mg, 0,243 mmol) preparado no exemplo (7g) foi empregado como o material de partida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (9) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 104 mg de 1-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]-4-ciclopropilmetilpiperazina como um sólido incolor, em forma racêmica na posição de t-butilcicloexila. O produto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (9) para fornecer 79 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro, em forma racêmica na posição de t-butila.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
(Exemplo 21)
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenin piperazina.
(21a)
Cloridrato de 4-etoxipiperidina éster de t-butila de ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (2,2 g, 10,9 mmoles) foi empregado como o material de partida.
Iodeto de etila foi empregado em vez de iodeto de metila para a reação de uma maneira similar ao Exemplo (7a) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 1,3 g do composto do título como cristais amareloclaro.
213 (21b)
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1piperazina.
1-[2-(4,4-Dimetilcicloexil)fenil]piperazina (65 mg, 0,239 mmol) preparado no exemplo (3c) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (8c), para fornecer 82 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
(21c)
1-[4-Bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1-4-butilpiperazina
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina (64 mg, 0,175 mmol) preparado no exemplo (21b) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar 15 ao Exemplo (3e), excluindo acetato de sódio dos reagentes empregados, para fornecer 71 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro. (21d)
214
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il) fenillpiperazina.
-[4-Bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina (20 mg, 0,0491 mmol) preparado no exemplo (21c) e cloridrato de 4-etoxipiperidina (11 mg, 0,0638 mmol) preparado no exemplo (21a) foram empregados como os materiais de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (3f), com outra adição de t-butóxido de sódio em um equivalente com respeito a cloridrato de 4-etoxipiperidina, para fornecer 1-butil-4-[2-(4,4dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina como um óleo incolor.
O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila (3 mL), e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0082 mL) foi adicionada. A mistura foi também diluída com hexano (5 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O produto de cristal bruto precipitado foi lavado com hexano e em seguida secado para fornecer 16 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(Exemplo 22)
Cloridrato de 1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-442-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1eniDfenillpiperazina.
215
-(2-( 3,3,5,5-Tetra metilcicloex-1 -enil)fenil]piperazina (120 mg, 0,402 mmol) preparado no exemplo (4f) foi empregado como o material de partida.
Tetraidropiran-4-carbaldeído foi empregado em vez de butiraldeído para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4g) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 131 mg de 1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-4-[2(3,3,5, 5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina como um óleo incolor. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 1,02 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,23 - 1,34 (m, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,67 -1,83 (m, 3H), 2,17 (d, J = 1,6Hz, 2H), 2,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,51 (brs, 4H), 2,99 (brs, 4H), 3,39 (td, J = 12,0, 2,0 Hz, 2H), 3,95 - 3,99 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,96 - 7,00 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,0 Hz, 1H).
Este foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (4g) para fornecer 113 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 397(MH+).
(Exemplo 23)
Cloridrato de 1-(442-(3,3,5,5-Tetrametilcicloex-1-enil)feninpiperazin-1-il} butan-2-ona.
1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina (40 mg, 0,134 mmol) preparado no exemplo (4f) foi empregado como o material de partida.
1-Bromo-2-butanona foi empregado em vez de 2-cloro-/V-etilacetamida e acetonitrila foi empregado em vez de dimetilformamida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 31 mg de 1-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil] pipera216
7ΖΖ.
zin-1-il}butan-2-ona como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 1,02 (s, 6H), 1,06 (s, 6H), 1,08 (t, J= 7,6Hz, 3H), 1,39 (s, 2H), 2,16 (d, J = 1,6Hz, 2H), 2,49 (q, J= 7,6Hz, 2H), 2,59 (brs, 4H), 3,05(t, J = 4,8Hz, 4H), 3,23 (s, 2H), 5,50 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,19 (ddd, J= 8,0, 8,0, 1,6Hz, 1H).
Este foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (4g) para fornecer 38 mg do composto do título como um sólido marrom-claro.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
(Exemplo 24)
Cloridrato de 1 -(2-Metoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -eniDfenillpiperazina.
1-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina (40 mg, 0,134 mmol) preparado no exemplo (4f) foi empregado como o material de partida.
Éter de 2-bromoetilmetila foi empregado em vez de 2-cloro-/Vetilacetamida e acetonitrila foi empregado em vez de dimetilformamida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratados de uma maneira similar, para fornecer 31 mg de 1-(2-metoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenil]piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 1,02 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,39 (s, 2H), 2,17 (d, J = 1,2Hz, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,62 (t, J = 5,6Hz, 2H), 3,03(t, J = 4,4Hz, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,55 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 5,50 (t, J = 1,6Hz, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,0 Hz, 1H).
Isto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao
217
7Ζ5
Exemplo (4g) para fornecer 31 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
(Exemplo 25)
Cloridrato de 1-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazin-1-il}butan-2ona.
1-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (40 mg, 0,133 mmol) preparada no exemplo (8b) foi empregada como o material de partida.
1-Bromo-2-butanona foi empregado em vez de 2-cloro-A/-etilacetamida e acetonitrila foi empregado em vez de dimetilformamida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 33 mg de 1-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazin-1-il}butan -2-ona como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,09 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,17 -1,34 (m, 4H), 1,40 - 1,44 (m, 2H), 2,50 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,66 (brs, 4H), 2,96 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,27 (s, 2 H), 3,55 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 7,13 7,17 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H).
Isto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (4g) para fornecer 33 mg do composto do título como um sólido marrom-claro.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
218 (Exemplo 26)
Cloridrato de 1-(2-Metoxietil)-4-[2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina.
1-[2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (40 mg, 0,133 mmol) preparado no exemplo (8b) foi empregado como o material de partida.
Éter de metila de 2-Bromoetila foi empregado em vez de 2-cloro/V-etilacetamida e acetonitrila foi empregado em vez de dimetilformamida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 37 mg de 1-(2-metoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) feniljpiperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,17 - 1,34 (m, 4H), 1,41 - 1,45 (m, 2H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,66 (brs, 4H), 2,95 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,51 3,62 (m, 3H), 7,05 - 7,11 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
Isto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao
Exemplo (4g) para fornecer 38 mg do composto do título como cristais incolores. MS m/e (ESI) 359(MH+).
(Exemplo 27)
Cloridrato de 1-butil-4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina.
[0199]
219 (27a)
4-Metóxi-2-nitro-1 -(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1 -eniDbenzeno
4,4,5,5-Tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)-[1,3,2]dioxaborolano(2,7 g,
10,3 mmoles) preparado no exemplo (4b) foi empregado em vez de 2-(4,45 dietilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6d) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 2,5 g do composto do título como um óleo amarelo.
(27b)
5-Metóxi-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilamina
4-Metóxi-2-nitro-1-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzeno (2,5 g, 8,6 mmoles) preparado no exemplo (27a) foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo (6e), para fornecer 2,2 g do composto do titulo como um óleo amarelo.
(27c)
1-í5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1piperazina
5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilamina (2,2 g, 8,6 mmoles) preparado no exemplo (27b) foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (6f), para fornecer 2,0 g do composto do título como um sólido amarelo.
220
V2G (27d)
Cloridrato de 1-butil-4-[5-metóxi-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina.
1-[5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina (115 mg, 0,35 mmol) preparado no exemplo (27c) foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (6g), empregando butiraldeído em vez de tetraidropiran4-carbaldeído, para fornecer 80 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
(27e)
Cloridrato de 1-butil-4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin piperazina.
Cloridrato de 1 -butil-4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 enil)fenil]piperazina (70 mg, 0,16 mmol) preparado no exemplo (27d) foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo (6h), para fornecer 5 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
221 (Exemplo 28)
Cloridrato de 4-[4-(4-PropilDÍDerazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil) fenillmorfolina
(28a)
5-morfolin-4-il-2-nitrofenol
NO2
Comercialmente disponível 5-fluoro-2-nitrofenol (10 g, 63,65 mmoles) foi empregado como o material de partida.
Morfolina foi empregada em vez de clcoridrato de 4-metoxipi10 peridina, para reação de uma maneira similar ao Exemplo (7b). Água foi adicionada a uma mistura de reação, e em seguida os cristais precipitados foram filtrados, lavada com água e hexano e secados por ar para fornecer 14,04 g do composto do título como cristais amarelos.
(28b)
Éster de 5-morfolin-4-il-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico. 0 o F
O-S-é-F 1 11 >
no2 O F
222
5-morfolin-4-il-2-nitrofenol (14,04 g, 62,63 mmoles) preparado no exemplo (28a) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (7c), para fornecer 21,46 g do composto do título como cristais amarelos. (28c)
4-r4-Nitro-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)feninmorfolina
O éster de 5-morfolin-4-il-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico (2 g, 5,6 mmoles) preparado no exemplo (28b) foi empregado como o material de partida.
4,4,5,5-Tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-[1,3,2]dioxaborolano preparado no exemplo (4b) foi empregado em vez de 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-(4,4,5,5-tetrametil)-[1,3,2]dioxaborolano, e um solvente misto de 1,2-dimetoxietano - água foi empregado como o solvente, para reação de uma maneira similar ao Exemplo (7e) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 1,7 g do composto do título como um óleo amarelo.
(28d)
4-morfolin-4-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilamina
4-[4-Nitro-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]morfolina (1 g, 2,9 mmoles) preparado no exemplo (28c) foi empregado como o material de partida.
O tempo de reação foi mudado para 15 horas e 40 minutos, para reação de uma maneira similar e tratamento de uma maneira similar ao Exem-
223 pio (6e), para fornecer 912 mg do composto do título como um óleo amarelo.
(28e)
4-[4-Piperazin-1-il-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1morfolina
4-morfolin-4-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilamina (910 mg, 2,89 mmoles) preparado no exemplo (28d) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo (7g), para fornecer 820 mg do composto do título como um sólido marrom-claro. (28f)
Cloridrato de 4-[4-(4-Propilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenillmorfolina.
4-[4-Piperazin-1-il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]morfolina (120 mg, 0,313 mmol) preparado no exemplo (28e) foi empregado como o material de partida.
Propionaldeído foi empregado em vez de butiraldeído para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4g) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 119 mg de 4-[4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]morfolina como um sólido branco.
Isto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao E
224 xemplo (4g) para fomecer 135 mg do composto do título como um sólido branco. MS m/e (ESI) 426(MH+).
(Exemplo 29)
Cloridrato de 4-í3-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-(4-pentilpiperazin-1-il)fenill mor5 felina.
(29a)
4-(3-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-nitrofenil1morfolina
Éster de 5-morfolin-4-il-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossul10 fônico (3 g, 8,42 mmoles) preparado no exemplo (28b) foi empregado como o material de partida.
2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano preparado no exemplo (6c) foi empregado em vez de 2-(4-t-butil-1-cicloex-1enil)-(4,4,5,5-tetrametil)[1,3,2]dioxaborolano, e um solvente misto de 1,2-di15 metoxietano - água foi empregado como o solvente, para reação de uma maneira similar ao Exemplo (7e) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 3,11 g do composto do título como um óleo amarelo.
225 (29b)
2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-morfolin-4-ilfenilamina
4-(3-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-nitrofenil]morfolina (3,11 g, 9.03 mmoles) preparado no exemplo (29a) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (6e), para fornecer 2,55 g do composto do título como um óleo marrom. (29c)
4-f3-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-PÍDerazin-1-ilfenil]morfolina
2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-morfolin-4-ilfenilamina (2,55 g, 8,11 mmoles) preparado no exemplo (29b) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (7g), para fornecer 2,0 1 g do composto do título como um sólido marromclaro.
226 (29d)
Cloridrato de 4-[3-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-pentilpiperazin-1-il)fenill morfolina.
4-[3-(4,4-Dietilcicloex-1 -enil)-4-piperazin-1 -ilfenil]morfolina (30 mg, 0,0782 mmol) preparado no exemplo (29c) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (1f). O produto foi também convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (1f) para fornecer 38.9 mg do composto do título como um 10 sólido branco.
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
(Exemplo 30)
Cloridrato de 1 -(4-[2-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-4-morfolin-4-ilfenil1piperazin-1 il} butan-2-ona.
4-[3-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-piperazin-1-ilfenil]morfolina (250 mg, 0,652 mmol) preparado no exemplo (29c) foi empregado como o material de parti227
Vòd da.
1-Bromo-2-butanona foi empregado em vez de 2-cloro-/Vetilacetamida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratada de uma maneira similar. O produto foi também convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (4 g) para fornecer 320 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
(Exemplo 31)
Cloridrato de 1 -Propil-4-í2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina.
1-[2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (120 mg, 0,399 mmol) preparado no exemplo (8b) foi empregado como o material de partida.
Propionaldeído foi empregado em vez de butiraldeido para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4g) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 104 mg de 1-propil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 0,93 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,13 (s, 6H), 1,16 -1,35 (m, 4H), 1,40 -1,46 (m, 2H), 1,51 -1,60 (m, 2H), 2,35 - 2,39 (m, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,93(t, J = 4,8Hz, 4H), 3,57 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 2H), 7,22 (dd, J= 7,6, 1,2Hz, 1H).
O produto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (4g) para fornecer 92 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
228 (Exemplo 32)
Cloridrato de 1 -butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
och3
(32a)
4-Metóxi-1-[4-nitro-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenillpiperidina.
Éster de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico (3 g, 7,81 mmoles) preparado no exemplo (7c) foi empregado como o material de partida. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-[1,3,2]dioxaborolano preparado no exemplo (4b) foi empre10 gado em vez de 4-t-butilcicloex-1-enil-(4,4,5,5-tetrametil)-[1,3,2]dioxaborolano, e um solvente misto de 1,2-dimetoxietano - água foi empregado como o solvente, para reação de uma maneira similar ao Exemplo (7e) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 2,89 g do composto do título como um óleo amarelo.
229 (32b)
4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenilamina
4-Metóxi-1-[4-nitro-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperidina (1 g, 2,68 mmoles) preparado no exemplo (32a) foi empregado como o material de par5 tida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (2c), empregando um solvente misto de metanol-tetraidrofurano em vez de acetato de etila e mudando um tempo de reação para 18 horas e 40 minutos, para fornecer 845 mg do composto do título como um óleo marrom10 claro.
(32c)
1-[4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina och3
4-(4-Metoxipiperidin-1 -il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina (843 mg,
2,45 mmoles) preparado no exemplo (32b) foi empregado como o material 15 de partida.
Este foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo (7g), para fornecer 596 mg do composto do titulo como um sólido marromclaro.
230 (32d)
Cloridrato de 1 -butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina.
1-[4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (120 mg, 0,29 mmol) preparado no exemplo (32c) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (4g), para fornecer 130 mg de 1-butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um sólido amarelo-claro.
O produto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (4g) para fornecer 143 mg do composto do título como um sólido marrom-claro.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
(Exemplo 33)
Cloridrato de 1-butil-4-(2-espiro[4,51dec-8-ilfenil)piperazina.
231
Υ37 (33a)
Espiro[4.51dec-6-en-8-ona
A uma solução de ciclopentanocarbaldeído (10 g, 100 mmoles) em tolueno (100 mL) foram adicionados metil vinil cetona (7,8 g, 110 mmoles) e ácido p-toluenossulfônico (1,9 g, 10 mmoles), e a mistura foi agitada a 120°C durante 3 horas, empregando um aparato Dean-Stark para remover água. A mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 6,0 g do composto do título como um óleo vermelho.
(33b)
Espiro[4,51decan-8-ona
Espiro[4,5]dec-6-en-8-ona (6,0 g, 40 mmoles) preparado no exemplo (33a) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6a) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 6,0 g do composto do título como um óleo vermelho.
(33c)
Éster de espirof4,51dec-7-en-8-ila de ácido trifluorometanossulfônico.
o '0
Espiro[4,5]decan-8-ona (7,0 g, 46 mmoles) preparado no exemplo (33b) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6b) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 3,7 g do composto do
232 título como um óleo amarelo.
(33d)
4,4.5,5-Tetrametil-2-esDÍroí4.5ldec-7-en-8-il-[1,3,2]dioxaborolano
éster de espiro[4,5]dec-7-en-8-ila de ácido trifluorometanossulfônico (3,7 g,
40 mmoles) preparado no exemplo (33c) foi empregado para reação de uma maneira similar e tratamento de uma maneira similar ao Exemplo (6c), para fornecer 3,3 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
(33e)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-espirof4.5ldec-7-en-8-ilfenil)piperazina-1-car10 boxílico.
O 4,4,5,5-tetrametil-2-espiro[4,5]dec-7-en-8-il-[1,3,2]dioxaborolano (1,3 g, 4,95 mmoles) preparado no exemplo (33d) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4e) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 1,0 g do composto do título como um óleo amarelo15 claro.
(33f)
1-(2-espiro[4,5]dec-7-en-8-ilfenil)piperazina
H
233
Éster de t-butila de ácido 4-(2-espiro[4,5]dec-7-en-8-ilfenil)piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 2,5 mmoles) preparado no exemplo (33e) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4f) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 0,6 g do composto do título como um óleo amarelo.
(33g)
Cloridrato de1-butil-4-(2-espiro[4,5ldec-7-en-8-ilfenil)piperazina.
1-(2-espiro[4,5]dec-7-en-8-ilfenil)piperazina (140 mg, 0,47 mmol) preparado no exemplo (33f) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4g) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 125 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e(ESI) 353(MH+).
(33h)
Cloridrato de 1-butil-4-(2-esDÍro[4,5ldec-8-ilfenil)piperazina.
Cloridrato de 1 -butil-4-(2-espiro[4,5]dec-7-en-8-ilfenil)piperazina (40 mg, 0,10 mmol) preparado no exemplo (33g) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6h) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 33 mg do composto do titulo como um sólido amarelo-claro. MS m/e(ESI) 355(MH+).
(Exemplo 34)
234
Cloridrato de 1 -isobutil-4-(2-espiroí2,51oct-5-en-6-ilfenil)piperazina·
(34a)
Éster de espiror2.51oct-5-en-6-ila de ácido trifluorometanossulfônico
Espiro[2,5]octan-2-ona (1,71 g, 13,77 mmoles) foi empregado como o material de partida em vez de 4,4-dietilcicloexanona para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6b) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 3,35 g do composto do título como um óleo marrom.
(34b)
4,4,5.5-Tetrametil-2-espiro[2,5k)Ct-5-en-6-il-[1,3,21dioxaborolano
Éster de espiro[2,5]oct-5-en-6-ila de ácido trifluorometanossulfônico (3,34 g, 13,03 mmoles) preparado no exemplo (34a) foi empregado como o material de partida em vez de éster de 4,4-dietilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6c) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 2,35 g do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 0,25 - 0,30 (m, 4H), 1,27 (s, 12H), 1,34-1,37 (m, 2H), 1,97 - 1,99 (m, 2H), 2,19 - 2,23 (m, 2H), 6,55 - 6,60 (m, 1H).
(34c)
235
Éster de t-butila de ácido 4-(2-espiro[2,5loct-5-en-6-ilfenil)piperazina-1 -carboxílico·
Éster de t-butila de ácido 4-(2-trifluorometanossulfoniloxifenil) piperazina-1-carboxílico (4,12 g, 10,03 mmoles) preparado no exemplo (4d) 5 foi empregado como o material de partida.
4,4,5,5-Tetrametil-2-espiro[2,5]oct-5-en-6-il-[1,3,2]dioxaborolano (2,35 g, 10,03 mmoles) preparado no exemplo (34b) foi empregado em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil )[1,3,2]dioxaborolano para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4e) e tratada de uma ma10 neira similar, para fornecer 3,09 g do composto do título como um sólido amarelo-claro.
(34d)
1-(2-espiroí2,5loct-5-en-6-ilfenil)piperazina
H
Éster de t-butila de ácido 4-(2-espiro[2,5]oct-5-en-6-ilfenil) pipe15 razina-1-carboxílico (0,380 g, 1,03 mmol) preparado no exemplo (34c) foi empregado como o material de partida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4f) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 249 mg do composto do título como um óleo marrom-claro.
(34e)
236
Cloridrato de 1 -isobutil-4-(2-espiro[2.51oct-5-en-6-ilfenil)piperazina.
1-(2-espiro[2,5]oct-5-en-6-ilfenil)piperazina (66 mg, 0,246 mmol) preparado no exemplo (34d) foi empregado como o material de partida.
Isobutiraldeído foi empregado em vez de tetraidropiraη-4-carbal5 deído para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6g) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 76 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 325(MH+).
(Exemplo 35)
Cloridrato de 1-(2-espiro(2,51oct-5-en-6-ilfenil)-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
1-(2-espiro[2,5]oct-5-en-6-ilfenil)piperazina (20 mg, 0,0745 mmol) preparado no exemplo (34d) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar 15 ao Exemplo (6g), para fornecer 24,3 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
(Exemplo 36)
237
Cloridrato de 1 -isobutil-4-(2-espiro[2.5]oct-6-ilfenil)piperazina.
V
Cloridrato de 1 -isobutil-4-(2-espiro[2,5]oct-5-en-6-ilfenil)piperazina (20 mg, 0,0554 mmol) preparado no exemplo (34e) foi empregado como o material de partida.
A reação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo (6h) e a agitação foi continuada durante 6 horas, tratamento foi realizado de uma maneira similar para fornecer 19 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 327(MH+).
(Exemplo 37)
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-Dimetilcicloex-1 -enil)fenill-4-isobutilpioerazina·
(37a)
Éster de t-butila de ácido 4-f2-(4,4-Dimetilcicloex-1-enil)fenillpiperazina-1carboxílico.
238
Éster de t-butila de ácido 4-(2-trifluorometanossulfoniloxifenil) piperazina-1-carboxílico (4,1 g, 10 mmoles) preparado no exemplo (4d) foi empregado como o material de partida.
2-(4,4-Dimetilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (2,83 g, 12 mmoles) preparado no exemplo (1b) foi empregado em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)[1,3,2]dioxaborolano para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4e) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 3,29 g do composto do título como um sólido incolor.
(37b)
-(2-(4,4-Dimetilcicloex-1 -eniDfenillpiperazina.
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)fenil] piperazina-1-carboxílico (3,17 g, 8,56 mmoles) preparado no exemplo (37a) foi empregado como o material de partida.
Diclorometano foi empregado em vez de um solvente misto de acetato de etila - diclorometano para reação de uma maneira similar ao Exemplo (3g) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 1,82 g do composto do título como um sólido verde-claro.
(37c)
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)fenill-4-isobutilpiperazina.
1-[2-(4,4-Dimetilcicloex-1-enil)fenil]piperazina (200 mg, 0,740 mmol) prepa-
239 rado no exemplo (37b) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (3h), para fornecer 230 mg de 1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil) fenil]-4-isobutilpiperazina como um óleo amarelo-claro.
Isto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao
Exemplo (3h) para fornecer 255 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 327(MH+).
(Exemplo 38)
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin 1-il)fenil]piperazina.
(38a)
Éster de t-butila de ácido 4-í2-(4.4-dietilcicloex-1-enil)fenil1piperazina-1carboxílico.
Éster de t-butila de ácido 4-(2-trifluorometanossulfonilóxi fenil) piperazina-1-carboxílico (4,71 g, 11,5 mmoles) preparado no exemplo (4d) foi empregado como o material de partida.
2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano
240 (3,7 g, 14,0 mmoles) preparado no exemplo (6c) foi empregado em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)[1,3,2]dioxaborolano para reação de uma maneira similar ao Exemplo (4e) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 3,94 g do composto do título como um óleo marrom. (38b)
Éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dietilcicloexil)feniripiperazina-1-carboxílico·
Éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenil]piperazina-1-carboxílico (3,96 g, 9,93 mmoles) preparado no exemplo (38a) foi empregado como o material de partida.
Metanol sozinho foi empregado como o solvente em vez de um solvente misto de tetraidrofurano - metanol, para reação de uma maneira similar ao Exemplo (8a) e tratada de uma maneira similar. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 3,79 g do composto do título como um óleo amarelo.
(38c)
Éster de t-butila de ácido 4-í4-bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)fenillpiperazina-1carboxílico.
Br
Éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]piperazina
747
241
-carboxílico (3,79 g, 9,46 mmoles) preparado no exemplo (38b) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (3e), para fornecer 2,75 g do composto do título como um sólido branco.
(38d)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenillpiperazina-1 -carboxílico.
Éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4-dietilcicloexil) fenillpiperazina-1-carboxílico (900 mg, 1,88 mmol) preparado no exemplo 10 (38c) foi dissolvido em xileno (10 mL). Cloridrato de 4-metoxipiperidina (430 mg, 2,84 mmoles) preparado no exemplo (7a), t-butóxido de sódio (810 mg, 8,43 mmoles), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (340 mg, 1,17 mmol) e acetato de paládio(ll) (105 mg, 0,47 mmol) foram adicionados à solução mista, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 15 uma hora sob atmosfera de nitrogênio.
O tratamento foi em seguida realizado de uma maneira similar ao Exemplo (3f) para fornecer 413 mg do composto do titulo como um sólido vermelho-claro.
(38e)
74?
242
-(2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil1Piperazina
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina-1-carboxílico (413 mg, 0,80 mmol) preparado no exemplo (38d) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido de uma maneira similar ao Exemplo (8b), e tratado de uma maneira similar empregando carbonato de potássio em vez de 5N de hidróxido de sódio aquoso, para fornecer 283 mg do composto do título como um sólido branco.
(38f)
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxiDÍDeridin 1-il)fenil1piperazina.
-(2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -i I )fe nil] pi perazi na (50 mg,
0,121 mmol) preparado no exemplo (38e) foi empregado como o material de partida.
Este foi reagido e tratado de uma maneira similar ao Exemplo
243 (9). O produto foi em seguida convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (9) para fornecer 60 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 468 (MH+).
(Exemplo 39) 1-Butil-4-[4-(4-metoxioiperidin-1-il)-2-espiro[5,51undec-3-il-fenillpiperazina.
(39a)
Éster de espiro[5.51undec-2-en-3-ila de ácido trifluorometanossulfônico.
Espiro[5,5]undecan-3-ona (15 g, 90,2 mmoles) foi empregado como o material de partida em vez de 4,4-dietilcicloexanona para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6b) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 20,9 g do composto do título como um óleo marrom.
(39b)
4,4,5.5-Tetrametil-2-espiro[5,51undec-2-en-3-il-[1.3,21dioxaborolano
Éster de espiro[5,5]undec-2-en-3-ila de ácido trifluorometanossulfônico (10 g, 33,5 mmoles) preparado no exemplo (39a) foi empregado como o material de partida em vez de éster de 4,4-dietilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico para reação de uma maneira similar ao E
244 xemplo (6c) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 7,64 g do composto do título como um sólido amarelo.
(39c) 4-Metóxi-1-(4-nitro-3-espiro[5,51undec-2-en-3-il-fenil)DÍDeridina.
Éster de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico (2,0 g, 5,43 mmoles) preparado no exemplo (7c) foi empregado como o material de partida. 4,4,5,5-Tetrametil-2-espiro[5,5]undec-2en-3-il-[1,3,2]dioxaborolano (1,65 g, 5,97 mmoles) preparado no exemplo (39b) foi empregado em vez de 4-t-butilcicloex-1-enil-(4,4,5,5-tetrametil)10 [1,3,2]dioxaborolano para reação de uma maneira similar ao Exemplo (7e) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 2,331 g do composto do título como um óleo laranja.
(39d)
4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-espiroí5.5jundec-2-en-3-il)fenilamina.
4-Metóxi-1 -(4-nitro-3-espiro[5,5]undec-2-en-3-il-fenil)piperidina (2,331 g, 6,06 mmoles) preparado no exemplo (39c) foi empregado como o material de partida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (6e) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 1,79 g do composto do título como um óleo amarelo.
245 (39e)
1-(4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-espiroF5,51undec-2-en-3-il-fenil1piperazina.
4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,5]undec-2-en-3-il)fenilamina (1,79 g, 5,03 mmoles) preparado no exemplo (39d) foi empregado como o material de partida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (7g) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 1,071 g do composto do título como um sólido amarelo-claro.
(39f)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,5lundec-210 en-3-ilfenil1piperazina-1-carboxílico.
-[4-(4-Metoxipiperidin-1 -il)-2-espiro[5,5]undec-2-en-3-il-fenil]piperazina (450 mg, 1,062 mmol) preparado no exemplo (39e) foi empregado como o material de partida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (3d) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 524 mg do composto do título como 15 um sólido incolor.
246 (39g)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,51undec-3ilfenillpiperazina-1 -carboxilico
Éster de t-butila de ácido 4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro [5,5]undec-2-en-3-ilfenil]piperazina-1-carboxilico (524 mg, 1,0 mmol) preparado no exemplo (39f) foi empregado como o material de partida. Uma solução mista de metanol, tetraidrofurano e acetato de etila foi empregada em vez de um solvente misto de metanol e tetraidrofurano para reação de uma maneira similar ao Exemplo (8a) e tratada de uma maneira similar, para for10 necer 517 mg do composto do título como um sólido incolor.
(39h) 1-r4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,5lundec-3-ilfenil]piperazina.
Éster de t-butila de ácido 4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro [5,5]undec-3-ilfenil]piperazina-1-carboxilico (517 mg, 0,983 mmol) preparado no exemplo (39g) foi empregado como o material de partida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (8b) e tratado de uma maneira similar, para
247 fornecer 367 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
(39i)
Cloridrato de 1 -butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiro[5,51undec-3-ilfenill piperazina.
1-[4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,5]undec-3-ilfenil]piperazina (50 mg,
0,117 mmol) preparado no exemplo (39h) foi empregado como o material de partida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (7h) e tratado de uma maneira similar, para fornecer 23 mg de 1-butil-4-[4-(4-metoxipiperidin1-il)-2-espiro[5,5]undec-3-ilfenil]piperazina como um sólido incolor.
Isto foi convertido em um cloridrato por um método similar ao
Exemplo (7h) para fornecer 28 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
(Exemplo 40)
Cloridrato de {4-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)feninpiperazin-1-il) acetonitrila.
1-[2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (40 mg, 0,133 mmol) preparado no exemplo (8b) foi empregado como o material de partida.
Bromoacetonitrila foi empregada em vez de 2-cloro-/V-etilace
248 tamida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratada de uma maneira similar.
O produto obtido foi em seguida convertido em um cloridrato por um método similar ao Exemplo (10b) para fornecer 28 mg do composto do 5 título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 340(MH+).
(Exemplo 41)
Cloridrato de 1 -(2-etoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina.
1-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (40 mg, 0,133 mmol) prepa10 rado no exemplo (8b) foi empregado como o material de partida.
Éter de etila de 2-bromoetila foi empregado em vez de 2-cloroN-etilacetamida para reação de uma maneira similar ao Exemplo (10b) e tratado de uma maneira similar.
O produto obtido foi em seguida convertido em um cloridrato por 15 um método similar ao Exemplo (10b) para fornecer 34 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
249 (Exemplo 42)
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenil] piperazina.
(42a) éster de t-butila de ácido 4-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1-ilfenill piperazina-1 -carboxílico.
Éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil) fenil]piperazina-1 -carboxílico (800 mg, 1,77 mmol) preparado no exemplo (3e) foi empregado como o material de partida.
Piperidina foi empregado em vez de morfolina para reação de uma maneira similar ao Exemplo (3f) e tratada de uma maneira similar, para fornecer 597 mg do composto do título como um sólido incolor.
250 (42b)
-[2-(4,4-Dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenillpiperazina.
H éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenil] piperazina-1-carboxílico (597 mg, 1,31 mmol) preparado no exemplo (42a) foi empregado como o material de partida.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (3g), para fornecer 419 mg do composto do título como um sólido incolor.
(42c)
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-r2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill piperazina.
1-[2-(4,4-Dimetilcicloexil)-4-piperidin-1-ilfenil]piperazina (50 mg, 0,141 mmol) preparado no exemplo (42b) foi empregado como o material de partida.
Ciclopropanocarbaldeído foi empregado em vez de isobutiraldeído para reação de uma maneira similar ao Exemplo (3h) e tratada de uma maneira similar.
O produto obtido foi em seguida convertido em um cloridrato por
757
251 um método similar ao Exemplo (3h) para fornecer 65 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 410(MH+).
(Exemplo 43)
Cloridrato de 4-(4-(4-butilpiperazin-1 -il)-5-(4.4-dietilcicloexil)-2-metoxifenil1morfolina.
(43a) éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenil1 piperazina-1-carboxílico.
o.
1-(2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenil]piperazina (0,9 g, 2,7 mmoles) preparado no exemplo (6f) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (3d) e tratado de uma maneira similar, empregando tetraidrofurano em vez de diclorometano como o solvente de acordo com Exemplo (3d), para fornecer 0,96 g do composto do título como um óleo amarelo15 claro.
252 (43b) éster de t-butila de ácido 1-í2-(4,4-dietilcicloexil)-5-metoxifenillpiperazina-1carboxílico.
Éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-5-metoxi5 fenil]piperazina-1-carboxílico (0,96 g, 2,2 mmoles) preparado no exemplo (43a) foi empregado para reação de uma maneira similar ao Exemplo (8a) e tratado de uma maneira similar, empregando metanol em vez de um solvente misto de metanol e tetraidrofurano, para fornecer 0,95 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
(43c)
Éster de t-butila de ácido 4-í4-bromo-2-(4.4-dietilcicloexil)-5-metoxifenill piperazina-1 -carboxílico.
A reação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo (3e), empregando como o material de partida o éster de t-butila de ácido 1-[215 (4,4-dietilcicloexil)-5-metoxifenil]piperazina-1-carboxílico (0,9 g, 2,08 mmoles) preparado no exemplo (43b) de acordo com Exemplo (3e), e empregando acetonitrila em vez de metanol e /V-bromossuccinimida em vez de bromo. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila, após o que o trata-
253 mento foi realizado de uma maneira similar para fornecer 0,41 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
(43d)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dietilcicloexílM-morfolino-5-metoxifenin 5 piperazina-1 -carboxílico.
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar ao Exemplo (3f), empregando éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4dietilcicloexil)-5-metoxifenil]piperazina-1-carboxílico (200 mg, 0,39 mmol) preparado no exemplo (43c) como o material de partida e empregando tri-t10 butilfosfina em vez de tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio, para fornecer 80 mg do composto do título como um óleo amarelo.
(43e)
445-(4,4-Dietilcicloexil)-2-metóxi-4-piperazin-1-ilfenillmorfolina
Reação e tratamento foram realizados de uma maneira similar 15 ao Exemplo (8b), empregando éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4-morfolino-5-metoxifenil]piperazina-1 -carboxílico (80 mg, 0,2 mmol) preparado no exemplo (43d) para fornecer 40 mg do composto do título co254 mo um sólido amarelo.
(43f)
Cloridrato de 444-(4-butilpiperazin-1 -il)-5-(4,4-dietilcicloexil)-2-metoxifenillmorfolina.
o.
4-[5-(4,4-Dietilcicloexil)-2-metóxi-4-piperazin-1-ilfenil]morfolina (20 mg, 0,048 mmol) preparado no exemplo (43e) foi reagido e tratada de uma maneira similar ao Exemplo (6g), empregando butiraldeído em vez de tetraidropiran4-carbaldeído, para fornecer 11 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
(Exemplo 44)
Cloridrato de 1-butil-4-(2-cicloeptilfenil)piperazina.
N · HCI (44a)
-(2-Nitrofenil)cicloepteno
Uma mistura de éster de ciclopent-1-enila de ácido trifluorome75/
255 tanossulfônico (2,50 g, 10,2 mmoles), ácido 2-nitrofenilborônico (2,04 g, 12,2 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (612 mg, 0,53 mmol), 2N de solução aquosa de carbonato de sódio (10,2 mL), tolueno (32 mL) e etanol (16 mL) foi agitada durante 2 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio.
Acetato de etila e salmoura foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 1,937 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,55 - 1,67 (m, 4H), 1,78 - 1,84 (m, 2H), 2,25 - 2,29 (m, 2H), 2,42 - 2,44 (m, 2H), 5,83 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H).
(44b)
2-cicloeptilfenilamina
Uma mistura do 1-(2-nitrofenil)cicloepteno (1,00 g, 4,61 mmoles) produzido no Exemplo (44a), 10% paládio sobre carbono (300 mg, úmido) e metanol (130 mL) foi agitada durante 21 horas em pressão atmosférica e a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 539 mg do composto do título como um óleo laranja claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
256 δ : 1,49 - 1,78 (m, 8Η), 1,80 - 1,87 (m, 2H), 1,91 - 1,96 (m, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 3,61 (brs, 2H), 6,67 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
(44c) 1-(2-cicloeptilfenil)piperazina.
A uma solução de 2-cicloeptilfenilamina (539 mg, 2,85 mmoles) produzido no Exemplo (44b) em 1,2-diclorobenzeno (7 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (610 mg, 3,42 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi soprada dentro do reator para remover o gás de cloreto de hidrogênio no reator. Este procedimento foi repetido diversas vezes. Após 8 horas, a mistura foi resfriada por ar para a temperatura ambiente. A uma mistura de reação foram adicionados solução aquosa de carbonato de potássio, acetato de etila e metanol, e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 540 mg do composto do titulo como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,50 - 1,84 (m, 12H), 2,82 - 2,84 (m, 4 H), 3,01 - 3,03 (m, 4H), 3,28 (tt, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,07 (m, 2H), 7,12 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
765
257 (44d)
Cloridrato de 1-butil-4-(2-cicloeptilfenil)piperazina.
A uma mistura de 1-(2-cicloeptilfenil)piperazina (25 mg, 0,0967 mmol) produzido no Exemplo (44c) e tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados butiraldeído (0,011 mL, 0,126 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (26,6 mg, 0,126 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,183 mmol), e a mistura foi agitada durante 19 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 26,7 mg de 1-butil-4-(2-cicloeptilfenil)piperazina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 - 1,41 (m, 2H), 1,49 - 1,84 (m, 14H), 2,39 2,43 (m, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,89 - 2,92 (m, 4H), 3,27 (tt, J = 10,0, 3,2 Hz, 1H), 7,03 - 7,15 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0425 mL, 0,17 mmol) foi adicionada. Esta solução foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo resultante para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. Este sólido foi filtrado e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 28,5 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 315(MH+).
767
258 (Exemplo 45)
Cloridrato de 1-butil-4-(2-cicloept-1-enilfenil)piperazina.
(45a)
-(2-cicloept-1 -enilfeniPpiperazina
A uma solução de 2-cicloept-1-enilfenilamina (617 mg, 3,29 mmoles) em 1,2-diclorobenzeno (8 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (705 mg, 3,95 mmoles), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi soprada dentro do reator para remover o gás de cloreto de hidrogênio do reator. Este procedimento foi repetido diversas vezes. Após 5 horas, a mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, e em seguida solução aquosa de carbonato de potássio, acetato de etila e metanol foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 387 mg do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
259 (m, 2H), 2,92 - 3,01 (m, 8H), 5,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,94 - 6,98 (m, 2H),
7,09 (ddd, J = 7,6, 1,6, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,6 Hz, 1H). Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(45b)
Cloridrato de 1-butil-4-(2-cicloept-1-enilfenil)piperazina.
A uma solução de 1-(2-cicloept-1-enilfenil)piperazina (20 mg, 0,0780 mmol) produzida no Exemplo (45a) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados butiraldeído (0,009 mL, 0,1014 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (21,5 mg, 0,1014 mmol) e ácido acético (0,009 mL, 0,1482 mmol), e a mistura foi agitada durante 23 horas e 10 minutos em temperatura ambiente.
Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram concentradas para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 19 mg de 1-butil-4-(2-cicloept-1enilfenil)piperazina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,35 (tq, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,48 - 1,61 (m, 8H), 1,78 - 1,84 (m, 2 H), 2,23 - 2,27 (m, 2H), 2,37 - 2,40 (m, 2H), 2,54 - 2,57 (m, 4H), 3,03 (brs, 4H), 5,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,93 - 6,99 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,8, 7,2, 1,6 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0304 mL, 0,1216 mmol) foi adicionada.
A solução resultante foi concentrada por corrente de nitrogênio, e em seguida éter de dietila foi adicionado ao resíduo resultante para produ
260 zir um sólido. O sólido foi triturado por sonicação e a solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida. Ela foi então secada sob pressão reduzida para fornecer 20,3 mg do composto do título como um sólido incolor. MS m/e (ESI) 313 (MH+).
(Exemplo 46) Cloridrato de 1-(2-ciclooctilfenil)-4-isobutilpiperazina.
(46a)
-(2-Ciclooct-1 -enilfeniDpiperazina
A uma solução de 2-ciclooct-1-enilfenilamina (140 mg, 0,695 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (2 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2cloroetil)amina (149 mg, 0,835 mmol), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi soprada dentro do reator para remover o gás de cloreto de hidrogênio no reator. Este procedimento foi repetido diversas vezes. Após 9 horas, a mistura foi resfriada por ar para a temperatura ambiente. Solução aquosa de carbonato de potássio, acetato de etila e metanol foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fome-
261 cer 100 mg do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,35 - 1,77 (m, 8H), 2,23 - 2,28 (m, 2H), 2,74 - 2,77 (m, 2H), 2,94 - 3,02 (m, 8H), 5,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,6, 7,6, 2,0 Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(46b)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-ciclooct-1-enilfenil)piperazina-1-carboxílico.
A 1-(2-ciclooct-1-enilfenil)piperazina (100 mg, 0,37 mmol) produ10 zido no Exemplo (46a) dissolvido em diclorometano (2,3 mL) foram adicionados dicarbonato de di-t-butila (96,9 mg, 0,444 mmol) e trietilamina (0,0645 mL, 0,463 mmol), e a mistura foi agitada durante 13 horas em temperatura ambiente. Em seguida, dicarbonato de di-t-butila (15 mg, 0,0687 mmol) e 4dimetilaminopiridina (10 mg, 0,0819 mmol) foram também adicionados a isso 15 e seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente.
Salmoura foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada duas vezes com diclorometano. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi20 cado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 128 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,35 - 1,70 (m, 17H), 2,23 - 2,28 (m, 2H), 2,71 - 2,74 (m, 2H), 2,95 - 2,98 (m, 4H), 3,47 - 3,50 (m, 4H), 5,62 (t, J = 8,0Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,6, 1,6 25 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,6, 7,6,1,6 Hz, 1H).
262 (46c)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-Ciclooctilfenil)piperazina-1-carboxilico.
Uma mistura do éster de t-butila de ácido 4-(2-ciclooct-1-enilfenil)piperazina-1-carboxilico (128 mg, 0,345 mmol) produzido no Exemplo (46b), 10% de paládio sobre carbono (50 mg, úmido) e metanol (8 mL) foi agitada durante 3 horas em pressão atmosférica e temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado uma mistura de 10% paládio sobre carbono (130 mg, úmido) e metanol (5 mL)-tetraidrofurano (3 mL), seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio a 4-5 atm.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo-claro. Este produto foi diretamente empregado sem purificação para a reação seguinte.
(46d)
-(2-Ciclooctilfenil)piperazina
A uma mistura do produto bruto de éster de t-butila de ácido 4(2-ciclooctilfenil)piperazina-1-carboxilico produzido no Exemplo (46c), 1,2dicloroetano (2 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético
263 (0,500 mL, 6,490 mmoles), seguido por agitação durante 5 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada à mistura para tornar a mistura básica. Acetato de etila foi em seguida adicionados a isso e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 75 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,55 - 1,72 (m, 14H), 2,83 - 2,85 (m, 4H), 3,02 - 3,05 (m, 4H), 3,48 - 3,54 (m, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 7,6, 4,4Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(46e)
Cloridrato de 1-(2-ciclooctilfenil)-4-isobutilpiperazina.
A uma solução de 1-(2-ciclooctilfenil)piperazina (7 mg, 0,0257 mmol) produzido no Exemplo (46d) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados isobutiraldeído (2,4 mg, 0,0334 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (7,1 mg, 0,0334 mmol) e ácido acético (0,0028 mL, 0,0448 mmol), seguido por agitação durante 17 horas e 10 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram concentradas para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 4,3 mg de 1-(2-ciclooctilfenil)-4-isobutilpiperazina como um óleo incolor.
TC
264 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,46 - 1,88 (m, 15 H), 2,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (brs, 4H), 2,88 - 2,90 (m, 4H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 7,02 - 7,13 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL), e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0066 mL, 0,0262 mmol) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o resíduo sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 4,4 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
(Exemplo 47) Cloridrato de 1-butil-4-(2-ciclooct-1-enilfenil)piperazina.
A uma solução de 1-(2-ciclooct-1-enilfenil)piperazina (11 mg, 0,0407 mmol) produzida no Exemplo (46a) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados butiraldeído (0,0047 mL, 0,0529 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (11,2 mg, 0,0529 mmol) e ácido acético (0,0044 mL, 0,0773 mmol), seguido por agitação durante 14 horas e 20 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 9,9 mg de 1-butil-4-(2-ciclooct-1-enilfenil) piperazina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
V7/
265 δ : 0,93 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,30 - 1,62 (m, 12H), 2,23 - 2,28 (m, 2H), 2,35 2,39 (m, 2H), 2,54 (brs, 4H), 2,73 - 2,76(m, 2H), 3,07 (brs, 4H), 5,63 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,96 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,8, 7,6, 2,0 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,015 mL, 0,0606 mmol) foi adicionada.
A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o resíduo sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 10,9 mg do composto do título como um sólido marrom-claro. MS m/e (ESI) 327 (MH+).
(Exemplo 48)
Cloridrato de 1-(2-metoxietil)-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,51 undec-2-en-3-ilfenillpiperazina.
Uma mistura de 1-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,5]undec2-en-3-il-fenil]piperazina (20 mg, 0,0472 mmel) produzido no Exemplo (39e), éter de metila de 2-bromoetila (0,0049 mL, 0,0519 mmol), carbonato de potássio (11,1 mg, 0,0803 mmol) e acetonitrila (1 mL) foi agitada durante 5 horas em uma temperatura externa de 80°C. Acetato de etila e salmoura foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel
NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1 -(2-metoxietil)-4-[4-(4metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,5]undec-2-en-3-ilfenil]piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,33- 1,56 (m, 10H), 1,61 -1,75 (m, 4H), 1,94-2,0 5 (m, 4H), 2,42-2,48
266 'ΤΊΖ (m, 2Η), 2,56 (brs, 4H), 2,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,82 (ddd, J = 12,8, 10,0, 2,8Hz, 2H), 2,95 (brs, 4H), 3,27 - 3,35 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,58 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0236 mL, 0,0944 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi re10 movida e o resíduo sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 16,8 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
(Exemplo 49)
Cloridrato de (R)-1 -butil-4-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1 -il) 15 fenillpiperazina.
(49a) (R)-3-Metoxipiperidina cloridrato
Uma mistura de (R)-3-hidroxipiperidina (2,709 g, 19,7 mmoles), dicarbonato de di-t-butila (4,04 g, 31,5 mmoles), diclorometano (8 mL), trieti20 lamina (5,76 mL, 41,34 mmoles) e 4-dimetilaminopiridina (241 mg, 1,97 mmol) foi agitada durante 4 horas e 20 minutos em temperatura ambiente. A uma mistura de reação foram também adicionados dicarbonato de di-t-butila
287 τη (1,516 g, 11,82 mmoles), trietilamina (1,91 mL, 11,82 mmoles) e 4dimetilaminopiridina (120 mg, 0,985 mmol), seguido por agitação durante 4 dias em temperatura ambiente. Solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada duas vezes 5 com éter de dietila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto de éster de t-butila de ácido(R)-3-hidroxipiperidina-1-carboxílico.
Em seguida, uma porção de um solvente misto de tetraidrofura10 no anidroso (82 mL)-dimetilformamida (33 mL) foi adicionado a um suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo (1,18 g, 29,55 mmoles), e a mistura foi resfriada para uma temperatura externa de 0°C e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. O produto bruto de éster de t-butila de ácido (R)-3metoxipiperidina-1-carboxílico foi dissolvido no restante do solvente misto 15 anteriormente mencionado de tetraidrofurano-dimetilformamida anidroso e em seguida lentamente adicionado à mistura anterior. Após agitar durante 30 minutos sob as mesmas condições, iodeto de metila (1,84 mL, 27,55 mmoles) foi adicionado a uma mistura de reação. Ela foi em seguida lentamente aquecida para a temperatura ambiente e também agitada durante 13 horas. 20 Gelo e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto de éster de t-butila de ácido (R)-3-metoxipiperidina-125 carboxilico. Acetato de etila (30 mL) foi adicionado ao produto bruto e a mistura foi resfriada para uma temperatura externa de 0°C e agitada. Em seguida, uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (147,8 mL, 591 mmoles) foi gradualmente adicionada e a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente. Após agitar durante 4 horas, a mistura foi con30 centrada e secada sob pressão reduzida para fornecer 4,311 g de um produto bruto do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
77^
268 δ : 1,63 - 1,75 (m, 1 Η), 1,79 - 1,98 (m, 2Η), 2,00 - 2,11 (m, 1H), 2,99 - 3,22 (m, 3H), 3,28 - 3,36 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,62 - 3,65 (m, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(49b)
Cloridrato de (R)-1-butil-4-í2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il) fenillpiperazina.
Uma mistura de 1-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina (37,4 mg, 0,0918 mmol) produzido no Exemplo (21c), cloridrato de (R)-3-metoxipiperidina (16,7 mg, 0,110 mmol) produzido no Exemplo 10 (49a), fosfato de tripotássio (170 mg, 0,801 mmol), acetato de paládio(ll) (8,2 mg, 0,0365 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (32 mg, 0,110 mmol) e xileno (1,5 mL) foi agitada durante 4 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada por ar para a temperatura ambiente e em seguida purificada por 15 cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 24 mg de (R)-1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin1-il)fenil]piperazina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,22 - 1,72 (m, 14H), 20 1,82 - 1,86 (m, 1H), 2,02 - 2,30 (m, 1H), 2,39 - 2,43 (m, 2H), 2,58 (brs, 4H),
2,66 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 11,2, 11,2, 2,8 Hz, 1H), 2,82 2,88 (m, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,31 - 3,38 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 4H), 3,60 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
* 25 Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL), e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0273 mL, 0,109 mmol) foi adicionada.
269
Esta solução foi concentrada para produzir um resíduo, que foi solidificado pela adição de éter de dietila, e em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 24,2 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e 442(ESI) (MH+).
(Exemplo 50)
Cloridrato de (S)-1 -ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1 -iDfenillpiperazina.
(50a)
Cloridrato de (S)-3-metoxipiDeridina·
A reação foi realizada com condições e procedimentos similares àqueles no Exemplo (49a), empregando (S)-3-hidroxipiperidina (2 g, 14,5 mmoles) como um material de partida. O tratamento similar foi também realizado para fornecer 3,237 g de um produto bruto do composto do título como um óleo laranja.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,63 - 1,77 (m, 1H), 1,78 - 1,96 (m, 2H), 1,98 - 2,0 9 (m, 1H), 2,99 - 3,22 (m, 3H), 3,26 - 3,34 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,62 - 3,65 (m, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
775
270 (50b)
Éster de t-butila de ácido (S)-4-[2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1il)fenil1piperazina-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4dietilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (153 mg, 0,32 mmol) produzido no Exemplo (38c), cloridrato de (S)-3-metoxipiperidina (72,8 mg, 0,48 mmol) produzido no Exemplo (50a), t-butóxido de sódio (200 mg, 2,08 mmoles), acetato de paládio(ll) (14,4 mg, 0,064 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (57,7 mg, 0,192 mmol) e xileno (4 mL) foi agitada durante 6 horas e 10 minutos em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A uma mistura de reação foram também adicionados t-butóxido de sódio (100 mg, 1,04 mmol), acetato de paládio(ll) (7,2 mg, 0,032 mmol) e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (27,9 mg, 0,096 mmol), seguido por agitação durante 1 hora em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente e em seguida purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 59 mg do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,14 - 1,71 (m, 23H), 1,83 - 1,92 (m, 1H), 2,03 - 2,10 (m, 1H), 2,65 -2,82 (m, 10H), 2,92 - 3,01 (m, 1H), 3,33 - 3,47 (m, 5H), 3,57 - 3,62 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
271 (50c) (S)-1-í2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)fenillpiperazina·
éster de t-butila de ácido (S)-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il) tenil]piperazina-1-carboxilico (59 mg, 0,1148 mmol) produzido no Exemplo (50b) foi dissolvido em um solvente misto de diclorometano (0,7 mL) - água (1 gota). Ácido trifluoroacético (0,177 mL, 2,296 mmoles) foi adicionado a isso seguido por agitação durante 15 horas e 20 minutos sob as mesmas condições. Solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada a uma mistura de reação para tornar a mistura básica. A mistura foi em seguida 10 extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto de (S)-1-(2-(4,4dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina como um óleo marrom. Este foi diretamente empregado sem purificação para a reação seguinte. (50d)
Cloridrato de (S)-1-ciclopropilmetil-4-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1 -iDfenillpiperazina.
A uma solução de um produto bruto de (S)-1-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina produzido no Exemplo (50c) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados ciclopropanocarbaldeído 20 (0,0056 mL, 0,07462 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (16 mg, 0,07462 mmol) e ácido acético (0,0062 mL, 0,1091 mmol), seguido por agitação durante 5 horas em temperatura ambiente.
Após a reação, a solução aquosa saturada de hidrogenocarbo
272 nato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer (S)-1-ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)fenil] piperazina. 1H-RMN (400MHz, CDCI3).
δ : 0,23 - 0,27 (m, 2H), 0,5 2 - 0,5 7 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,86 - 0,97 (m, 1H), 1,14 - 1,72 (m, 14H), 1,84 - 1,91 (m, 1H), 2,04 - 2,10 (m, 1H), 2,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 - 2,77 (m, 6H), 2,84 2,99 (m, 5H), 3,33 - 3,45 (m, 5H), 3,58 - 3,62 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0287 mL, 0,1148 mmol) foi adicionada. Esta solução foi concentrada para produzir um resíduo, que foi solidificado pela adição de éter de dietila, e foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 17,5 mg do composto do título como um sólido marrom.
MS m/e 468(ESI) (MH+).
(Exemplo 51)
Cloridrato de 1 -cicloDentil-4-[2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillDÍDerazina.
Uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (25 mg, 0,0832 mmol) produzido no Exemplo (8b), ciclopentanona (9,1 mg, 0,108 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (33,5 mg, 0,158 mmol) e ácido acético (0,009 mL, 0,158 mmol) foi agitada durante uma hora e 40 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada
273 três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1-ciclopentil-4-[2-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo incolor.
δ : 0,92 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,16 - 1,36 (m, 6H), 1,39 - 1,51 (m, 4H), 1,66 1,76 (m, 2H), 1,86 -1,96 (m, 2H), 2,48 - 2,58 (m, 1H), 2,67 (brs, 4H), 2,89 2,98 (m, 4H), 3,52 - 3,61 (m, 1H), 7,04 - 7,14 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,8Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL), e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0416 mL, 0,166 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, e em seguida éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 24,3 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e 369(ESI) (MH+).
(Exemplo 52) Cloridrato de 1-(2-Metilsulfaniletil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)feniH piperazina.
Uma mistura da 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (100 mg, 0,333 mmol) produzido no Exemplo (8b), sulfeto de metila de 2cloroetila (38,7 mg, 0,349 mmol), carbonato de potássio (78,2 mg, 0,566 mmol) e acetonitrila (2 mL) foi agitada durante 8 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 80°C. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH
274 (acetato de etila/heptano) para fornecer 88 mg de 1 -(2-metilsulfaniletil)-4-[2(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um sólido incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,12 - 1,46 (m, 12 H), 2,14 - 2,18 (m, 2H), 2,55 - 2,75 (m, 9H), 2,93 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 7,05 - 7,17 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 7,6, 2,8 Hz, 1H).
Após dissolver 1 -(2-metilsulfaniletil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (22 mg, 0,0588 mmol) em diclorometano (1,5 mL), uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0294 mL, 0,1175 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, e a solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida. O sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 14 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
(Exemplo 53)
Cloridrato de 1-(2-ciclopropiletil)-4-[2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina.
HCI
A uma solução de ciclopropilacetaldeído em 1,2-dicloroetano (0,29 M, 5 mL) foram adicionados 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina (25 mg, 0,0832 mmol) produzido no Exemplo (8b), triacetoxiboroidreto de sódio (22,9 mg, 0,108 mmol) e ácido acético (0,009 mL, 0,158 mmol), seguido por agitação durante 20 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para for275
77/ necer 20,9 mg de 1-(2-ciclopropiletil)-4-[2-(3,3I5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,05 - 0,08 (m, 2H), 0,42 - 0,46 (m, 2H), 0,63 - 0,73 (m, 1H), 0,93 (s, 6H), 1,10-1,48 (m, 14H), 2,50 - 2,53 (m, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,92 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz, 4H), 3,52 - 3,63 (m, 1H), 7,05 - 7,17 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0283 mL, 0,113 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer
15,6 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e 369(ESI) (MH+).
(Exemplo 54)
Cloridrato de 1-lsobutil-4-r2-(3.3,4.4-tetrametilciclopent-1-enil)fenilloiperazina.
(54a)
Éster de 3.3.4,4-tetrametilciclopent-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico.
276
Uma solução de 3,3,4,4-tetrametilciclopentanona (860 mg, 6,12 mmoles) em tetraidrofurano anidroso (10 mL) foi resfriada para uma temperatura interna de -72°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta solução agitada foi lentamente adicionado em gotas bis(trimetilsilil)amidalítio (1M de solução em tetraidrofurano, 7,34 mL, 7,34 mmoles) durante um período de 30 minutos. Após agitar durante 30 minutos sob as mesmas condições, uma solução de N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (2,41 g, 6,73 mmoles) em tetraidrofurano anidroso (18 mL) foi adicionado a uma mistura de reação, e a agitação foi continuada durante 16 horas e 30 minutos ao mesmo tempo que gradualmente aquecendo para a temperatura ambiente. Acetato de etila e 5N de ácido clorídrico foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram combinadas e lavadas 3 vezes com 5N ácido clorídrico. A camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 992 mg do composto do título como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,017 (s, 3H), 1,023 (s, 3H), 2,39 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 5,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
(54b)
-Nitro-2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1 -eniDbenzeno
Uma mistura de éster de 3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (992 mg, 3,64 mmoles) produzido no Exemplo (54a), ácido 2-nitrofenilborônico (729 mg, 4,37 mmoles), tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (219 mg, 0,189 mmol), 2N solução aquosa de carbonato de sódio (3,64 mL), tolueno (12,5 mL) e etanol (6.3 mL) foi agita277 da durante 6 horas em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, e em seguida acetato de etila e salmoura foram adicionados e a extração foi realizada duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 891 mg do composto do título como um óleo marromclaro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,98 (s, 6H), 1,02 (s, 6H), 2,40 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 5,59 (t, J = 1,6Hz, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H).
(54c)
2-(3,3.4,4-TetrametilcicloDent-1-enil)fenilamina.
A uma mistura de 1-nitro-2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil) benzeno (441 mg, 1,8 mmol) produzido no Exemplo (54b), etanol (10 mL) e água (3,3 mL) foram adicionados cloreto de amônio (48,1 mg, 0,899 mmol) e pó de ferro (352 mg, 6,3 mmoles), seguido por agitação durante 5 horas em uma temperatura externa de 90°C. Após também adicionar cloreto de amônio (9,63 mg, 0,18 mmol) e pó de ferro (100 mg, 1,8 mmol) a uma mistura de reação, a agitação foi continuada durante 12 horas em uma temperatura externa de 75°C. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 331 mg do composto do título como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
278 δ : 0,99 (s, 6Η), 1,02 (s, 6H), 2,54(d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,93 (brs, 2 H), 5,74 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,68 - 6,74 (m, 2H), 6,99 - 7,06 (m, 2H).
(54d)
-(2-(3,3.4.4-Tetrametilciclopent-1 -eniDfenillpiperazina
Uma mistura de 2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil)fenilamina (331 mg, 1,54 mmol) produzida no Exemplo (54c), 1,2-diclorobenzeno (4,7 mL) e cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (330 mg, 1,85 mmol) foi agitada durante 9 horas em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi soprada dentro do reator diversas vezes para remover o gás de cloreto de hidrogênio no reator. A mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, e em seguida solução aquosa de carbonato de potássio, acetato de etila e metanol foram adicionados e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 223 mg do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,97 (s, 6H), 1,00 (s, 6H), 2,60 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,90 - 2,96 (m, 4H), 2,98 - 3,02 (m, 4H), 6,00 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 6,94 - 6,99 (m, 2H), 7,15 - 7,19 (m, 2H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
279 (54e)
Cloridrato de 1-isobutil-4-(2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil)fenil1 piperazina.
A uma solução de 1-(2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil)fenil] piperazina (20 mg, 0,0703 mmol) produzido no Exemplo (54d) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados isobutiraldeído (6,6 mg, 0,0914 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (19,4 mg, 0,0914 mmol) e ácido acético (0,0076 mL, 0,134 mmol), seguido por agitação durante 4 horas em temperatura ambiente. Após também adicionar isobutiraldeído (6,6 mg, 0,0914 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (19,4 mg, 0,0914 mmol) e ácido acético (0,0076 mL, 0,134 mmol) à mistura, a agitação foi continuada durante 3 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram concentradas e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 4,3 mg de 1-isobutil-4-[2(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil)fenil]piperazina como um óleo incolor. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,97 (s, 6H), 1,00 (s, 6H), 1,76 - 1,86 (m, 1H), 2,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (brs, 4H), 2,59 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,98 (brs, 4H), 5,98 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 2H), 7,14 - 7,18 (m, 2H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL), e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0063 mL, 0,0253 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 4,8 mg do composto do título como um sólido incolor.
280
MS mie (ESI) 341 (MH+).
(Exemplo 55)
Cloridrato de 1 -propil-4-í2-(3,3,4.4-tetrametilciclopentil)fenil1piperazina.
(55a)
2-(3,3,4,4-Tetrametilciclopentil)fenilamina
Uma mistura de 1-nitro-2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil) benzeno (450 mg, 1,83 mmol) produzido no Exemplo (54b), 10% paládio sobre carbono (200 mg, úmido) e metanol (40 mL) foi agitada durante 3 horas e 30 minutos em pressão atmosférica e temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, 10% paládio sobre carbono (200 mg, hidroso) e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,915 mL, 3,66 mmoles) foram adicionados ao filtrado, e em seguida a agitação foi continuada durante 13 horas e 30 minutos em temperatura ambiente e pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 295 mg do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,96 (s, 6H), 0,97 (s, 6H), 1,80 (dd, J= 13,2, 8,8 Hz, 2H), 2,01 (dd, J= 13,2, 9,2 Hz, 2H), 3,15 - 3,36 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
7?
281 (55b)
1-(2-(3,3,4,4-Tetrametilciclopentil)fenillpiperazina
Uma mistura de 2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentilfenil)amina (295 mg, 1,36 mmol) produzida no Exemplo (55a), 1,2-diclorobenzeno (3,84 mL) e cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (291 mg, 1,63 mmol) foi agitada durante 5 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi soprada dentro do reator para remover o gás de cloreto de hidrogênio no reator. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e em seguida solução aquosa de carbonato de potássio, acetato de etila e metanol foram adicionados e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silicagel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 207 mg do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,98 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 1,68 (dd, J = 13,2, 9,2 Hz, 2H), 1,96 (dd, J = 13,2, 9,2 Hz, 2H), 2,80 - 2,87 (m, 4H), 2,98 - 3,04 (m, 4H), 3,94 (tt, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,16 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,2, 1,6Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
282 (55c)
Cloridrato de 1-Propil-4-[2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentil)fenillpiperazina.
A uma solução de 1-[2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentil)fenil] piperazina (20 mg, 0,0698 mmol) produzido no Exemplo (55b) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados propionaldeido (0,0065 mL, 0,0908 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (19.2 mg, 0,0908 mmol) e ácido acético (0,0076 mL, 0,133 mmol), seguido por agitação durante 3 horas em temperatura ambiente. Após também adicionar propionaldeido (0,0065 mL, 0,0908 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (19,2 mg, 0,0908 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 mL) a uma mistura de reação, a agitação foi continuada durante 18 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1,2 mg de 1propil-4-[2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentil)fenil]piperazina como um óleo incolor. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 (s, 6 H), 1,01 (s, 6H), 1,50 - 1,59 (m, 2H), 1,68 (dd, J = 13,2, 9,6Hz, 2H), 1,96 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, 2H), 2,36 - 2,40 (m, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,91 - 2,93 (m, 4H), 3,92 (tt, J = 9,6, 9,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 3H), 7,36 (d. J = 7,2Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL), e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0018 mL, 0,0730 mmol) foi adicionada. Esta solução foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. O sólido foi filtrado e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 1,7 mg do composto do
283 título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
(Exemplo 56)
Cloridrato de 4-[4-(4-pentilpiperazin-1-il)-3-espiror2.51oct-5-en-6-ilfenil1 morfolina.
(56a) éster de t-butila de ácido 4-(4-morfolin-4-il-2-espiro[2,51oct-5-en-6-ilfenil) piperazina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(4-morfolin-4-il-2trifluorometanossulfoniloxifenil)piperazina-1-carboxílico (1,49 g, 3,01 mmoles), 1,2-dimetoxietano (15 mL), água (1 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-espiro[2,5] oct-5-en-6-il-[1,3,2]dioxaborolano (1,13 g, 4,82 mmoles) produzido no Exemplo (34b), tetracis(trifenílfosfina)paládio(0) (278 mg, 0,241 mmol) e fosfato de tripotássio (1,23 g, 5,78 mmoles) foi agitada durante 13 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de 80 a 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de etila e salmoura foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1,23 g do composto do título como um sólido incolor.
284 (56b)
4-(4-Piperazin-1-il-3-espiro[2,51oct-5-en-6-ilfenil)morfolina
A reação foi conduzida de uma maneira similar ao Exemplo (4f), empregando éster de t-butila de ácido 4-(4-morfolin-4-il-2-espiro[2,5]oct-5en-6-ilfenil)piperazina-1-carboxílico (1,23 g, 2,71 mmoles) produzido no Exemplo (56a) como um material de partida, e em seguida tratamento foi realizado de uma maneira similar para fornecer 1,30 g do composto do título como um sólido marrom-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,32 - 0,40 (m, 4H), 1,50 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,02 - 2,06 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,05 - 3,18 (m, 12H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,69 - 5,73 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,6, 2,4Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,6Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(56c)
Cloridrato de 4-[4-(4-pentilpiperazin-1-il)-3-espiro[2,51oct-5-en-6-ilfenil1 morfolina.
A uma solução de 4-(4-piperazin-1-il-3-espiro[2,5]oct-5-en-6-ilfenil)morfolina (330 mg, 0,933 mmol) produzido no Exemplo (56b), em tetraidrofurano (10 mL), foram adicionados valeraldeído (104,5 mg, 1,214 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (257,2 mg, 1,214 mmol) e ácido acético (0,1015 mL, 1,774 mmol), seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de
285 sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada três vezes com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 269 mg do composto do título como um sólido incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,33 - 0,38 (m, 4H), 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 - 1,38 (m, 4H), 1,48 1,55 (m, 4H), 2,02 - 2,05 (m, 2H), 2,34 - 2,38 (m, 2H), 2,47 - 2,62 (m, 6H), 2,99 (brs, 4H), 3,10 - 3,12 (m, 4H), 3,84 - 3,86 (m, 4H), 5,69 - 5,73 (m, 1H), 6,73 - 6,77 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Após dissolver 125 mg deste composto em diclorometano (4 mL), uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,147 mL, 0,590 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 120 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 424 (MH+).
(Exemplo 57) 1-[4-Bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1-4-butilpiperazina.
(57a)
1-í4-Bromo-2-(4.4-dimetilcicloexil)feninDiperazina.
286
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4dimetilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (1,5 g, 3,32 mmoles) produzido no Exemplo (3e), ácido trifluoroacético (3 mL, 38,7 mmoles) e diclorometano (6 mL) foi agitada durante 2 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de carbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para fornecer 1,21 g de um produto bruto do composto do título como um óleo marrom.
(57b) 1-|4-Bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenill-4-butilpiperazina.
A uma mistura do produto bruto de 1-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina produzido no Exemplo (57a) (1,21 g), butiraldeído (0,35 mL, 3,98 mmoles), ácido acético (0,1 mL, 3,32 mmoles) e tetraidrofurano (8 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,1 g, 4,98 mmoles), seguido por agitação durante 2 horas e 10 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 901 mg do composto do título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
287 δ : 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,24 - 1,60 (m, 12H),
2,38 - 2,44 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,82 - 2,97 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
(Exemplo 58)
Cloridrato de 1 -[4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1piperidina4-carbonitrila.
Uma mistura de 1-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina (50 mg, 0,123 mmol) produzido no Exemplo (57b), cloridrato de piperidina-4-carbonitrila (27 mg, 0,185 mmol), t-butóxido de sódio (47 mg, 0,492 mmol), acetato de paládio(ll) (3 mg, 0,0123 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (11 mg, 0,0369 mmol) e xileno (1 mL) foi agitada durante uma hora em uma temperatura externa de 100°C.
A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 32 mg de 1-[4-(4butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperidina-4-carbonitrila como um sólido incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,24 - 1,64 (m, 12H), 1,95 - 2,13 (m, 4H), 2,36 - 2,46 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,72 - 2,79 (m, 1H), 2,86 (brs, 4H), 2,91 - 3,05 (m, 3H), 3,31 - 3,41 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e o sólido foi secado para fornecer 25 mg do composto do título como um sólido incolor. MS m/e (ESI) 437(MH+).
288 (Exemplo 59)
Cloridrato de 1 -f4-azetidin-1 -il-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenill-4-butilpiperazina.
Uma mistura de 1-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina (50 mg, 0,123 mmol) produzido no Exemplo (57b), cloridrato de azetidina (17 mg, 0,185 mmol), t-butóxido de sódio (47 mg, 0,492 mmol), acetato de paládio(ll) (3 mg, 0,0123 mmol), tetrafluoroborato de tri-tbutilfosfônio (11 mg, 0,0369 mmol) e xileno (1 mL) foi agitada durante 3 horas em uma temperatura externa de 100°C. Água foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi filtrada através de Celita. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio ao filtrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1 -[4-azetidin-1 -il-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina como um sólido incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,25 - 1,66 (m, 12H), 2,32 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,42 (m, 2H), 2,56 (brs, 4H), 2,84 (brs, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,85 (t, J = 7,2Hz, 4H), 6,27 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e 0 sólido resultante foi secado para fornecer 20 mg do composto do título como um sólido incolor. MS m/e (ESI) 384(MH+).
289 (Exemplo 60)
Cloridrato de 1-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1 azepano.
Uma mistura de 1-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina (50 mg, 0,123 mmol) produzido no Exemplo (57b), imina de hexametileno (18 mg, 0,185 mmol), t-butóxido de sódio (30 mg, 0,308 mmol), acetato de paládio(ll) (3 mg, 0,0123 mmol), tetrafluoroborato de tri-tbutilfosfônio (11 mg, 0,0369 mmol) e xileno (1 mL) foi agitada durante 3 horas em uma temperatura externa de 100°C. Água foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi filtrada através de Celita. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio ao filtrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]azepano como um sólido amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (t, J= 7,6Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,28 - 1,85 (m, 20H), 2,36 - 2,44 (m, 2H), 2,58 (brs, 4H), 2,77 - 3,02 (m, 5H), 3,35 - 3,46 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 36 mg do composto do título como um sólido incolor. MS m/e (ESI) 426(MH+).
290 (Exemplo 61)
Cloridrato de c/s-444-(4-Ciclobutilmetilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dimetilcicloexil) fenil1-2.6-dimetilmoiíolina.
(61a) éster de t-butila de ácido c/s-4-í2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(2.6-dimetilmorfolin4-il)fenillpiperazina-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4dimetilcicloexil)fenil]piperazina-1 -carboxílico (700 mg, 1,55 mmol) produzido no Exemplo (3e), c/s-2,6-dimetilmorfolina (268 mg, 2,33 mmoles), sódio tbutóxido (372 mg, 3,88 mmoles), acetato de paládio(ll) (35 mg, 0,155 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (135 mg, 0,465 mmol) e xileno (7 mL) foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, e em seguida as matérias insolúveis foram filtradas, água foi adicionada ao filtrado obtido e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 648 mg do composto do título como cristais amarelos.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
291 δ : 0,97 (s, 3Η), 1,02 (s, 3H). 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,28 - 1,70 (m, 17H),
2,39 (dd, J = 12,0, 10,4 Hz, 2H), 2,65 - 2,85 (m, 4H), 2,93 - 3,04 (m, 1H), 3,38 (d, J = 10,4, 2H), 3,49 (brs, 4 H), 3,75 - 3,88 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8Hz, 1H).
(61b) c/s-4-[3-(4.4-Dimetilcicloexil)-4-piperazin-1-ilfenil1-2,6-dimetilmorfolina.
O éster de t-butila de ácido c/s-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(2,6dimetilmorfolin-4-il)fenil]piperazina-1-carboxílico (648 mg, 1,33 mmol) produzido no Exemplo (61a) foi adicionado um solvente misto de acetato de etila (5 mL) -diclorometano (1 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (5 mL, 20 mmoles) foi adicionada em gotas também, seguido por agitação durante 17 horas sob as mesmas condições. Solução aquosa saturada de carbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação para tornar a mistura básica. Diclorometano e água foram adicionados também e a extração foi realizada com diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 451 mg do composto do título como cristais amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,40 - 1,70 (m, 8H),
2,39 (dd, J = 11,6, 10,4 Hz, 2H), 2,72 - 2,83 (m, 4H), 2,91 - 3,04 (m, 5H), 3,38 (d, J = 10,4, 2H), 3,75 - 3,88 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
292 (61c)
Cloridrato de c/s-4-í4-(4-Ciclobutilmetilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dimetilcicloexil) fenill-2.6-dimetilmorfolina.
Uma mistura da c/s-4-[3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperazin-1-ilfenil]-2,6-dimetilmorfolina (30 mg, 0,0778 mmol) produzido no Exemplo (61b), bromometilciclobutano (23 mg, 0,156 mmol), carbonato de potássio (22 mg, 0,156 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante uma hora em uma temperatura externa de 80°C. Em seguida, bromometilciclobutano (23 mg, 0,156 mmol) foi também adicionado e a agitação foi continuada durante 2 horas sob as mesmas condições. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem, e em seguida o solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer c/s-4-[4-(4ciclobutilmetilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-2,6-dimetilmorfolina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,98 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,15 - 2,15 (m, 20H), 2,39 (dd, J = 11,6, 10,4Hz, 2H), 2,43 - 3,03 (m, 12H), 3,37 (d, J = 10,4, 2H), 3,75 - 3,88 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado
293 para fornecer 38 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
(Exemplo 62) éster de etila de ácido 442-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazina-1-carboxílico
Uma mistura da 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina (92 mg, 0,306 mmol) produzido no Exemplo (10a), trietilamina (0,085 mL, 0,612 mmol) e diclorometano (2 mL) foi resfriada em um banho de gelo e agitada. Cloroformiato de etila (0,032 mL, 0,337 mmol) foi adicionado à mistura, seguido por agitação durante 2 horas sob as mesmas condições. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 100 mg do composto do título como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,88 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,10 - 2,00 (m, 12H), 2,72 - 2,93 (m, 4H), 2,97 - 3,08 (m, 1H x 0,4), 3,39 - 3,75 (m, 4H + 1H x 0,6), 4,17 (q, J = 7,2Hz, 2H), 7,05 - 7,25 (m, 3H + 1H x 0,4), 7,45 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H x 0,6).
MS m/e (ESI) 373(MH+).
294 (Exemplo 63)
4-í4-f2-(4-t-butilcicloexil)fenillDÍperazin-1-il1butan-2-ona
Uma mistura da 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,0998 mmol) produzido no Exemplo (10a) e clorofórmio (0,5 mL) foi resfriada em um banho de gelo e agitada. Metil vinil cetona (0,017 mL, 0,200 mmol) foi adicionado à mistura, seguido por agitação durante 2 horas sob as mesmas condições. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 30 mg do composto do título como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,88 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,10 - 1,99 (m, 9H), 2,20 (s, 3H),
2,40 - 3,10 (m, 12H + 1H x 0,4), 3,34 - 3,43 (m, 1H x 0,6), 7,03 - 7,23 (m, 3H + 1H x 0,4), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H x 0,6).
(Exemplo 64)
Cloridrato de 4-[4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1 -illbutan-2-ol.
A uma mistura de boroidreto de sódio (3 mg, 0,0675 mmol) e metanol (0,5 mL) foi adicionado uma mistura da 4-[4-[2-(4-t-butilcicloexil) fenil]piperazin-1-il]butan-2-ona (25 mg, 0,0675 mmol) produzido no (Exemplo 63) em metanol (0,5 mL), seguido por agitação durante 4 horas em tempera
295 tura ambiente.
Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 23 mg do composto do título como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros nas posições de t-butilcicloexila e hidroxila. Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O sólido precipitado foi filtrado para fornecer 22 mg do composto do título como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros nas posições de tbutilcicloexila e hidroxila.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(Exemplo 65) éster de metila de ácido 3-í4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1-inpropiônico.
A uma mistura de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina (530 mg, 1,76 mmol) produzido no Exemplo (10a) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado acrilato de metila (0,24 mL, 2,65 mmoles), seguido por agitação durante 12 horas em uma temperatura externa de 45°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 643 mg do composto do título como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
296 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,88 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,08 - 1,99 (m, 9H), 2,25 - 3,05 (m, 12H + 1H x 0,4), 3,35 - 3,42 (m, 1H x 0,6), 3,70 (s, 3H), 7,03-7,23 (m, 3H + 1H x 0,4), 7,42 (d, J= 7,6Hz, 1H x 0,6).
MS m/e (ESI) 387(MH+).
(Exemplo 66)
Ácido 3-r4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiDerazin-1-illDropiônico.
Uma mistura de éster de metila de ácido 3-[4-[2-(4-t-butil-cicloexil)fenil]piperazin-1-il]propiônico (600 mg, 1,55 mmol) produzido no (Exemplo 65), 2N solução aquosa de hidróxido de sódio (5 mL, 10 mmoles), metanol (2 mL), tetraidrofurano (2 mL) e água (1 mL) foi agitada durante 12 horas e 40 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, 5N de ácido clorídrico foi adicionado a uma mistura de reação para ajustar o pH da mistura para 6 a 7. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Metanol foi em seguida adicionado a ela, as matérias insolúveis foram filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol/clorofórmio) para fornecer um óleo castanho. Hexano foi adicionado a isso e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer 414 mg do composto do título como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,89 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,06 - 1,99 (m, 9H), 2,50 - 3,30 (m, 12H + 1H x 0,4), 3,32 - 3,39 (m, 1H x 0,6), 7,07 - 7,24 (m, 3H + 1H x 0,4), 7,44 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H x 0,6).
O 1H de ácido carboxílico não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
297 (Exemplo 67)
Cloridrato de 3-[4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1 -íll-N-etilpropionamida.
Uma mistura de ácido 3-[4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin-1il]propiônico (50 mg, 0,134 mmol) produzido no (Exemplo 66), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (77 mg, 0,403 mmol), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (62 mg, 0,403 mmol), cloridrato de etilamina (55 mg, 0,671 mmol), trietilamina (0,09 mL, 0,671 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 53 mg de 3-[4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin-1-il]-N-etilpropionamida como um óleo incolor, como uma mistura de diastereômeros na posição de tbutilcicloexila.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,89 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 1,08 -1,99 (m, 12H), 2,35 - 3,04 (m, 12H + 1H x 0,4), 3,24 - 3,42 (m, 2H + 1H x 0,6), 7,07 - 7,25 (m, 3H + 1H x 0,4), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H x 0,6).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O sólido precipitado foi filtrado para fornecer 49 mg do composto do título como cris $04
298 tais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posição de tbutilcicloexila.
(Exemplo 68)
Cloridrato de 1-(2-(4.4-dimetilcicloexil)fenil]-4-furan-2-ilmetilpiperazina.
A uma mistura de 1-(2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,11 mmol) produzido no Exemplo (3c), furan-2-carbaldeído (21 mg, 0,22 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (119 mg, 0,559 mmol), seguido por agitação durante 1 hora e 50 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi filtrada através de Celita. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio ao filtrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4furan-2-ilmetilpiperazina. Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 38 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
299 (Exemplo 69)
Cloridrato de 1 42-(4,4-Dimetilcicloexil)fenil1-4-furan-3-ilmetilpiperazina.
A uma mistura de 1-(2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,11 mmol) produzido no Exemplo (3c), furan-3-carbaldeído (21 mg, 0,22 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (119 mg, 0,559 mmol), seguido por agitação durante 1 hora e 50 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi filtrada através de Celita. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio ao filtrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4furan-3-ilmetilpiperazina. Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 31 mg do composto do título como cristais incolores. MS m/e (ESI) 353(MH+).
(Exemplo 70)
Cloridrato de 1 -(4-metil-243,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-DroDÍlDÍDerazina· •HCI
300 (70a)
Éster de t-butila de ácido 4-í4-metil-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (200 mg, 0,417 mmol) produzido no Exemplo (99a), carbonato de césio (408 mg, 1,25 mmol), tetracis (trifenilfosfina)paládio(O) (50 mg, 0,0417 mmol) e dimetilformamida (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Trimetilboroxina (0,06 mL, 0,417 mmol) foi adicionado à mistura, e a agitação foi continuada durante 9 horas em uma temperatura externa de 100°C. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 124 mg do composto do título como cristais incolores.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,13 - 1,44 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,79 (brs, 4H), 3,57 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 6,94 - 6,97 (m, 2H), 7,03 (brs, 1H).
Ο 4H de anel de piperazina não pôde ser identificado.
301 (70b)
1-í4-Metil-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-metil-2-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (124 mg, 0,299 mmol) produzido no Exemplo (70a), ácido trifluoroacético (1 mL, 12,9 mmoles) e diclorometano (2 mL) foi agitada durante 2 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 85 mg do composto do título como cristais amarelos.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,13 - 1,48(m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,59 (tt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,8Hz, 1H), 6,99 - 7,05 (m, 2H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(70c)
Cloridrato de 1-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-4-propilpiperazina.
A uma mistura de 1-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]
302 piperazina (55 mg, 0,175 mmol) produzido no Exemplo (70b), propionaldeído (20 mg, 0,350 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (75 mg, 0,350 mmol), seguido por agitação durante 1 hora e 15 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 56 mg de 1-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina como um sólido incolor.
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Éter de dietila - hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila = hexano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 54 mg do composto do título como um sólido incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,91 - 0,95 (m, 9H), 1,12 (s, 6H), 1,13-1,60 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,34 2,38 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,88 - 2, 2,90 (m, 4H), 3,56 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 6,93 - 6,95 (m, 1H), 7,01 - 7,03 (m, 2H).
MS m/e (ESI) 357(MH+).
(Exemplo 71)
Cloridrato de 1-f3-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]-4-propilpiperazina.
HCI
303 (71a)
1-Metil-3-nitro-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1-enil)benzeno
Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1enil)[1,3,2]dioxaborolano (3,96 g, 15 mmoles) produzido no Exemplo (4b), 2bromo-3-nitrotolueno (2,48 g, 11,5 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,33 g, 1,15 mmol), fosfato de tripotássio (3,66 g, 17,3 mmoles), 1,2dimetoxietano (30 mL) e água (10 mL) foi agitada durante 10 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação, e ela foi filtrada através de Celita. O filtrado foi em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (hexano) para fornecer 3,14 g do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,01 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,37 - 1,46 (m, 2H), 1,90 (d, J = 17,2Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 17,2, 2,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 5,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
(71b)
3-Metil-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilamina.
Uma mistura da 1-metil-3-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) benzeno (1 g, 3,66 mmoles) produzido no Exemplo (71a), pó de ferro (631
304 mg, 11,0 mmoles), cloreto de amônio (783 mg, 14,6 mmoles), etanol (15 mL), água (6 mL) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 3 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação, e ela foi filtrada através de Celita. O filtrado foi em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 663 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,074 (s, 3H), 1,076 (s, 3H), 1,098 (s, 3H), 1,101 (s, 3H), 1,45 (s, 2H), 1,85 (dd, J = 17,2, 1,2Hz, 1H), 1,95 (dd, J= 17,2, 1,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,65 (brs, 2H), 5,38 (brs, 1H), 6,55 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,61 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 7,2Hz, 1H).
(71c) 1-[3-Metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1piperazina
A uma mistura de 3-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenilamina (663 mg, 2,72 mmoles) produzido no Exemplo (71b) e 1,2-diclorobenzeno (3 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (632 mg, 3,54 mmoles), seguido por agitação durante 5 horas e 50 minutos em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi passada através do reator diversas vezes. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, clorofórmio e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados, e o filtrado obtido por filtragem através de Celita foi extraído com clorofór
305 mio. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 625 mg do composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,05 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,43 (s, 2H), 1,65 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,38 (d, J = 16,8Hz, 1H), 2,59 - 2,70 (m, 2H), 2,84 - 2,93 (m, 2H), 2,95 3,03 (m, 2H), 3,08 - 3,16 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(71d)
Cloridrato de 1-[3-metil-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1-4-propilpiperazina.
A uma mistura de 1-[3-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenil]piperazina (115 mg, 0,368 mmol) produzido no Exemplo (71c), propionaldeído (0,079 mL, 1,1 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (246 mg, 1,1 mmol), seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 124 mg de 1 -[3-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]-4-propilpiperazina como
306 cristais incolores.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) ò : 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (s, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,43 (s, 2H), 1,48 - 1,57 (m, 2H), 1,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,31 - 2,35 (m, 2H), 2,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,42 - 2,66 (m, 4H), 2,67 - 2,78 (m, 2H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e em seguida uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Éter de dietila - hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi triturado por sonicação. Ele foi em seguida filtrado e secado para fornecer 134 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
(Exemplo 72)
Cloridrato de 1-í5-metóxi-4-piperidin-1-il-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-4propilpiperazina.
(72a)
Éster de t-butila de ácido 4-[5-Metóxi-4-piperidin-1-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina-1-carboxílico.
307
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-5-metóxi2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (509 mg, 1 mmol) produzido por um procedimento sintético similar ao Exemplo(43c), piperidina (128 mg, 1,5 mmol), sódio t-butóxido (240 mg, 2,5 mmoles), acetato de paládio(ll) (22 mg, 0,1 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (87 mg, 0,3 mmol) e xileno (3 mL) foi agitada durante 20 horas em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio, e foi em seguida também agitada durante 12 horas em uma temperatura externa de 120°C. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação, que foi em seguida passada através de Celita para remover materiais insolúveis. O filtrado resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 88 mg do composto do título como cristais vermelhos.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,14 - 1,65 (m, 17H), 1,74 (brs, 4H), 2,80 (brs, 4H), 2,95 (brs, 4H), 3,54 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).
H não pôde ser identificado.
(72b) 1-[5-Metóxi-4-Diperidin-1-il-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenillDÍDerazina.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-metóxi-4-piperidin-1 -il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1 -carboxílico (88 mg, 0,17 mmol) produzido no Exemplo (72a), ácido trifluoroacético (0,25 mL, 3,2
308 mmoles) e diclorometano (0,5 mL) foi agitada durante uma hora e 10 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 56 mg do composto do título como um sólido vermelho.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,14 - 1,65 (m, 8H), 1,71 - 1,77 (m, 4H), 2,81 2,83 (m, 4H), 2,95 (t, J = 5,2Hz, 4H), 2,99 - 3,02 (m, 4H), 3,56 (tt, J = 12,4,
2,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(72c)
Cloridrato de 1-í5-metóxi-4-piperidin-1-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4propilpiperazina.
A uma mistura de 1-[5-metóxi-4-piperidin-141-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (5 mg, 0,0121 mmol) produzido no Exemplo (72b), propionaldeído (1,4 mg, 0,0242 mmol) e tetraidrofurano (0,3 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (5 mg, 0,0242 mmol), seguido por agitação durante 1 hora e 10 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. O solvente foi destilado com corrente de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1-[5-metóxi-4-piperidin-1-il-2-(3,3,5,5-tetra metilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina. Este composto foi dissolvido em diclo309
TC rometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 6,1 mg do composto do título como um sólido incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,055 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,06 (s, 6H), 1,18 - 2,08 (m, 12H), 2,66 - 2,80 (m, 2H), 2,87 - 3,08 (m, 4H), 3,21 - 3,31 (m, 2H), 3,44 - 3,91 (m, 9H), 3,94 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(Exemplo 73)
Cloridrato de 1-(2-Fluoroetil)-4-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina.
Uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzido no Exemplo (8b), 1-bromo-2-fluoroetano (16,2 mg, 0,125 mmol), iodeto de sódio (1,5 mg, 0,01 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 80°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-(2-fluoroetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,15 (d, J = 13,6Hz, 1H), 1,23 (dd, J = 12,4,
310
12,4 Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 1,40 -1,48 (m, 2H), 2,71 (brs, 4H), 2,77 (dt, J= 28,4, 4,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,57 (tt, J = 12,4,
2,8 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 47,6, 4,8 Hz, 2H), 7,05 - 7,18 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila - heptano foi adicionado ao resíduo resultante para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 27,5 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 347(MH+).
(Exemplo 74)
Cloridrato de 1-(2,2-difluoroetil)-4-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina.
Uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzida no Exemplo (8b), 2-bromo-1,1-difluoroetano (18,1 mg, 0,125 mmol), iodeto de sódio (1,5 mg, 0,01 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 80°C. Após em seguida outra adição de 2-bromo-1,1-difluoroetano (18,1 mg, 0,125 mmol) a uma mistura de reação, ela foi novamente agitada durante 6 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 80°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi purificado por
311 cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-(2,2-difluoroetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,17 (d, J = 14,0Hz, 1H), 1,23 (dd, J = 12,8,
12,8 Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 1,38 - 1,46 (m, 2H), 2,75 (brs, 4H), 2,81 (td, J = 14,8, 4,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,55 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 5,93 (tt, J = 56,0, 4,4Hz, 1H), 7,05 - 7,18 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila-heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 15,3 mg do composto do titulo como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 365(MH+).
(Exemplo 75)
Cloridrato de 1-(3-fluoropropil)-4-r2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina.
Uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzido no Exemplo (8b), 1-bromo-3-fluoropropano (18,0 mg, 0,125 mmol), iodeto de sódio (1,5 mg, 0,01 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 80°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com eter de dietila. O solvente foi destilado por corren-
312 te de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-(3-fluoropropil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) feniljpiperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,23 (dd, J= 12,8, 12,8Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 1,38 - 1,47 (m, 2H), 1,86 - 2,01 (m, 2H), 2,53 - 2,57 (m, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,92 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,57 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 4,56 (dt, J = 47,2, 6,0 Hz, 2H), 7,04 - 7,18 (m, 3H), 7,25 10 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila-heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado 15 por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 27,8 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 361 (MH+).
(Exemplo 76)
Cloridrato de 1-(4-fluorobutil)-4-[2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)fenill piperazina.
Uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzido no Exemplo (8b), 1-bromo-4-fluorobutano (19,8 mg, 0,125 mmol), iodeto de sódio (1,5 mg, 0,01 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 80°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. O solvente foi destilado por corren-
313 te de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/ heptano) para fornecer 1-(4-fluorobutil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil] piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15 (d, J = 14,0Hz, 1H), 1,23 (dd, J = 12,4,
12,4 Hz, 2H), 1,32 (dt, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 1,39 - 1,48 (m, 2H), 1,60 - 1,84 (m, 4H), 2,43 - 2,46 (m, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,92 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,57 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 47,2, 6,0 Hz, 2H), 7,04 - 7,18 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila - heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removido e o sólido resultante foi secado para fornecer 27,3 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
(Exemplo 77) Cloridrato de 1 -alil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina.
N •HCI
Uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzido no Exemplo (8b), brometo de alila (14,8 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 4 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de 80°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila-diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada com água, e
314 em seguida o solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-alil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil]piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,15 - 1,28 (m, 3H), 1,33 (dt, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 1,38 - 1,48 (m, 2H), 2,60 (brs, 4H), 2,93 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,07 (ddd, J = 6,8, 1,2, 1,2 Hz, 2H), 3,57 (tt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 5,16-5,19 (m, 1H), 5,21-5,26 (m, 1H), 5,20 (ddt, J = 17,2, 10,0, 6,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,18 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila-heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 17,7 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
(Exemplo 78)
Cloridrato de 1 -prop-2-inil-4-(2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina.
Uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzido no Exemplo (8b), brometo de propargila (14,3 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 4 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de 80°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila-diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada com
315 água, e em seguida o solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-prop-2-inil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,14 -1,36 (m, 4H), 1,40 - 1,48 (m, 2H), 2,27 (t, J = 2,4Hz, 1H), 2,75 (brs, 4H), 2,96 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,37 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,56 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 7,05 - 7,18 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila - heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e 0 sólido resultante foi secado para fornecer 6,6 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 339(MH+).
(Exemplo 79) Cloridrato de 1 -but-2-inil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina.
Uma mistura da 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzido no Exemplo (8b), 1-bromo-2-butina (16,1 mg,
0,12 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 4 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de 80°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. A camada orgânica separada foi lavada com água, e em seguida o
316 solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/ heptano) para fornecer 1-but-2-inil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil] piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,14 (s, 6H), 1,14 -1,36 (m, 4H), 1,40 - 1,48 (m, 2H), 1,84 (t, J = 2,4Hz, 3H), 2,73 (brs, 4H), 2,96 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,28 (q, J= 2,4 Hz, 2H), 3,57 (tt. J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 7,05 -7,18 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila - heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 11,2 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
(Exemplo 80)
Cloridrato de 142-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-(4,4.4-trifluorobutil) piperazina.
Uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzida no Exemplo (8b), 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano (24,4 mg, 0,125 mmol), iodeto de sódio (1,5 mg, 0,01 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 2 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 60°C. Solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi
317 purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/ heptano) para fornecer 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-(4,4,4-trifluorobutil)piperazina.
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila - heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 27,5 mg do composto do titulo como um sólido incolor.
1H-RMN (400MHz,CD3OD) δ : 0,95 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,19 - 1,42 (m, 6H), 1,98 - 2,0 9 (m, 2H), 2,28 2,40 (m, 2H), 3,15 (s, 4H), 3,20 - 3,90 (m, 7H), 7,12 - 7,20 (m, 3H), 7,26 7,30 (m, 1H).
MS m/e (ESI) 411(MH+).
(Exemplo 81)
Cloridrato de 4-(3-(4-butilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenin morfolina
(81a)
3-Piperazin-1-il-4-(3,3,5,5-tetrametílcicloexil)fenol
-[5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]piperazina produzido no Exemplo (27c) foi empregado como um material de partida para N-butiloxi318 carbonilação e hidrogenação por métodos convencionais. Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina-1-carboxílico (3,41 g, 7,92 mmoles) obtido por uma reação, ácido acético (18 mL, 314 mmoles) e 48% ácido bromídrico (36 mL, 318 mmoles) foi agitada durante 8 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de 130°C. A mistura de reação foi esfriada em um banho de água gelada e agitada, e em seguida 5N de solução aquosa de hidróxido de sódio foram adicionados em gotas a ela para ajustar o pH da mistura para 8 a 9. O sólido resultante foi filtrado para fornecer 2,98 g de um produto bruto do composto do título como um sólido vermelho-claro.
1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ : 0,94 (s, 6H), 1,54 (s, 6H), 1,17 - 1,40 (m, 6H), 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,42 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 6,55 - 6,61 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0Hz, 1H).
Os 4H de anel de piperazina e os 2H de NH e OH não puderam ser identificados.
(81b) éster de t-butila de ácido 4-[5-hidróxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenill piperazina-1 -carboxílico.
Uma mistura do produto bruto de 3-piperazin-1-il-4-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenol produzido no Exemplo (81a) (2,98 g) e um solvente misto de clorofórmio -metanol (100 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 0°C. Uma solução de dicarbonato de di-t-butila (1,81 g, 8,32 mmoles) em clorofórmio foi adicionada em gotas a ela. Após agitar durante 2 horas e 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de carbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido e a extração foi realizada com acetato de eti la. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela
319 ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 2,95 g do composto do título como um sólido vermelho-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,91 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,11-1,43 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,80 (brs, 4H), 3,43 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 3,52 (brs, 4H), 6,55 - 6,57 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H).
O 1H de OH não pôde ser identificado.
(81c)
Éster de t-butila de ácido 4-r5-(nonafluorobutano -1-sulfonilóxi)-2-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenillDÍperazina-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-hidróxi-2-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (1,5 g, 3,60 mmoles) produzido no Exemplo (81b), 4-dimetilaminopiridina (22,2 mg, 0,18 mmol), diisopropiletilamina (0,758 mL, 4,32 mmoles) e diclorometano (10 mL) foi resfriada em um banho de água gelada e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Fluoreto de sulfonila de perfluorobutano (0,773 mL, 3,96 mmoles) foi então adicionado em gotas a ela. Após agitar durante uma hora e 20 minutos sob as mesmas condições, a agitação foi continuada durante 16 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de
320 sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 2,41 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,13- 1,46 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,82 (brs, 4H), 3,51 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 3,57 (brs, 4H), 6,91 (d, J= 2,4Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
(81d)
Éster de t-butila de ácido 4-[5-morfolin-4-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina-1 -carboxilico.
O
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-(nonafluorobutano-1-sulfonilóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxilico (200 mg, 0,286 mmol) produzido no Exemplo (81c), morfolina (37,8 mg, 0,429 mmol), sódio t-butóxido (56,7 mg, 0,572 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (13,1 mg, 0,0143 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (11,5 mg, 0,0286 mmol) e xileno (3 mL) foi agitada durante 13 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celita para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 103 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,91 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,11-1,44 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,82 (brs, 4H),
3,10 - 3,12 (m, 4H), 3,45 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,83 - 3,85 (m, 4H), 6,62 6,68 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,0Hz, 1H).
321
Os 4H de anel de piperazina não puderam ser identificados.
(81e)
4-f3-Piperazin-1-il-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]morfolina.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-morfolin-4-il-2(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (103 mg, 0,212 mmol) produzido no Exemplo (81d), ácido trifluoroacético (1 mL, 13,0 mmoles) e diclorometano (2 mL) foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 42 mg do composto do título como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,91 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,12 - 1,45 (m, 6H), 2,80 - 2,90 (m, 4H), 3,00 3,03 (m, 4H), 3,11 - 3,13 (m, 4H), 3,45 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,90 (m, 4H), 6,63 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
322 (81f)
Cloridrato de 4-[3-(4-butilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 morfolina.
o>
A uma mistura de 4-[3-piperazin-1-il-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]morfolina (14 mg, 0,0363 mmol) produzido no Exemplo (81 e), butiraldeído (0,0097 mL, 0,109 mmol) e tetraidrofurano (0,5 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (23 mg, 0,109 mmol), seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 4-[3-(4-butilpiperazin-1-il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]morfolina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,91 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,13 - 1,54 (m, 10H), 2,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,92 (s, 4H), 3,10 (s, 4H), 3,43 (t, J =
12,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 4H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila - hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila = hexano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 17,2 mg do composto do título como um sólido vermelho-claro.
323
MS m/e (ESI) 442(MH+).
(Exemplo 82)
Cloridrato de 1 -[3-(4-propilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)feniH etanona.
(82a)
Éster de t-butila de ácido 4-í5-acetil-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina-1 -carboxílico.
o
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-(nonafluorobutano -1 -sulfonilóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1 -carboxílico (267 mg, 0,382 mmol) produzido no Exemplo (81c), tributil(1-etoxivinil)estanho (0,16 mL, 0,458 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (41 mg, 0,0573 mmol), cloreto de lítio (48.6 mg, 1,15 mmol) e dimetilformamida (3 mL) foi agitada durante 6 horas e 10 minutos em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila foram em seguida adicionados a uma mistura de reação. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 163 mg do composto do título como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
324 δ : 0,94 (s, 6Η), 1,12 (s, 6Η), 1,14 - 1,46 (m, 6Η), 1,49 (s, 9H), 2,56 (s, 3H), 2,76 - 2,92 (m, 4H), 3,61 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H).
Os 4H de anel de piperazina não puderam ser identificados. (82b)
1-[3-Piperazin-1-il-4-(3,3,5l5-tetrametilcicloexil)fenilletanona
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-acetil-2-(3,3,5,5tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (163 mg, 0,368 mmol) produzido no Exemplo (82a), éter de dietila (2 mL) e heptano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (2 mL, 8 mmoles) foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada durante 18 horas e 30 minutos. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura naquela ordem. A mistura foi em seguida filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 58 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,14 - 1,46 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 2,82 - 2,91 (m, 4H), 2,99 - 3,17 (m, 4H), 3,62 (tt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(82c)
325
Cloridrato de 1-í3-(4-propilpiperazin-1-il)-4-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 etanona.
o i
k.
A uma mistura de 1-[3-piperazin-1-il-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) feniljetanona (19 mg, 0,0555 mmol) produzido no Exemplo (82b), propionaldeído (0,0119 mL, 0,166 mmol) e tetraidrofurano (0,3 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (35 mg, 0,166 mmol), seguido por agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio para a camada orgânica separada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-[3-(4-propilpiperazin-1-il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] etanona.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,90-0,97 (m, 9H), 1,13 (s, 6H), 1,14 - 1,45 (m, 8H), 2,34 - 2,40 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,60 (brs, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 4H), 3,59 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila - heptano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila - heptano de sobrenadante foi removida e o sólido resultante foi secado para fornecer 15,5 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
326 (Exemplo 83)
-(4-(2-(4,4-Dietilcicloexíl)feninpiperazin-1 -illbutan-1 -ona.
(83a)
1-(2-(4,4-Dietilcicloexil)fenillpiperazina
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dietilcicloexil) fenil]piperazina-1-carboxílico (1,12 g, 2,80 mmoles) produzido no Exemplo (38b), ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmoles) e diclorometano (10 mL) foi agitada durante 10 minutos em uma temperatura externa de 0°C, e a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente seguido por agitação 10 durante 30 minutos. Carbonato de potássio foi em seguida gradualmente adicionado a uma mistura de reação para tornar a mistura básica. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e em 15 seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol) para fornecer 912 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
327 (83b)
-[4-[2-(4,4-Dietilcicloexil)fenil]piperazin-1 -illbutan-1 -ona.
A uma solução de 1-(2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,10 mmol) produzido no Exemplo (83a) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionado trietilamina (15 mg, 0,15 mmol), seguido por agitação em uma temperatura externa de 0°C. Cloreto de butirila (0,015 mL, 0,14 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação ao mesmo tempo que agitando, e a agitação foi continuada durante 9 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 0°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 27 mg do composto do título como um sólido amarelo.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
(Exemplo 84)
Cloridrato de 1-{4-í2-(4,4-dietilcicloexil)-4-morfolin-4-ilfeniHpiperazin-1-il} butan-2-ona.
o
328 (84a)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4-morfolin-4-il)fenin piperazina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4dietilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (500 mg, 1,0 mmol) produzido no Exemplo (38c) em xileno (10 mL) foram adicionados morfolina (245 mg, 2,82 mmoles), t-butóxido de sódio (450 mg, 4,68 mmoles), tetrafluoroborato de trit-butilfosfônio (340 mg, 1,17 mmol) e acetato de paládio(ll) (105 mg, 0,47 mmol), seguido por agitação durante 1 hora em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente e em seguida filtrado através de Celita. O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 573 mg do composto do título como um sólido branco.
(84b) 4-[3-(4,4-Dietilcicloexil)-4-piperazin-1-ilfenillmorfolina
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-morfolin-4-il]fenil]piperazina-1-carboxílico (573 mg, 1,18 mmol) produ
329 zido no Exemplo (84a), ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmoles) e diclorometano (10 mL) foi agitada durante 10 minutos em uma temperatura externa de 0°C, e em seguida a agitação foi continuada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada em água gelada, e carbonato de potássio foi adicionado a ela para tomar a mistura básica. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 354 mg do composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,16-1,68 (m, 13H), 2,76 - 2,79 (m, 4H), 2,98 3,00(m, 4H), 3,11 - 3,13 (m, 4H), 3,85 - 3,87 (m, 4H), 6,70 (dd, J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(84c)
Cloridrato de 1-(4-(2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-morfolin-4-ilfenil1pÍDerazin-1-íl1 butan-2-ona.
A uma solução de 4-(3-(4,4-dietilcicloexil)-4-piperazin-1-ilfenil] morfolina (20 mg, 0,052 mmol) produzido no Exemplo (84b) em dimetilformamida (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (11 mg, 0,078 mmol) e 1-bromo-2-butanona (9,4 mg, 0,063 mmol), seguido por agitação durante 2 horas e 5 minutos em uma temperatura externa de 80°C. Após resfriamento por ar, água foi adicionada a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com
330 água e em seguida filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-[4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-morfolin4-ilfenil]piperazin-1-il]butan-2-ona. Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,020 mL, 0,080 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido. O sólido foi triturado por sonicação e a solução de hexano de sobrenadante foi removida. O resíduo sólido obtido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 25 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 493(MH+).
(Exemplo 85)
Cloridrato de 1-[4-metóxi-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)feniH-4-(tetraidropiran4-ilmetil)piperazina.
(85a)
4-Metóxi-1-nitro-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)benzeno,
A uma solução de 3-iodo-4-nitroanisol (4,21 g, 15,1 mmoles) em 1,2-dimetoxietano (50 mL) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5tetrametilcicloex-1-enil)[1,3,2]dioxaborolano (4,78 g, 18,1 mmoles) produzido no Exemplo (4b), fosfato de tripotássio (4,81 g, 22,7 mmoles) e água (3 mL). Em seguida, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (870 mg, 0,755 mmol) foi adicionado à mistura ao mesmo tempo que agitando em temperatura ambiente
331 sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi em seguida novamente agitada durante 13 horas em uma temperatura externa de 70°C. A uma mistura de reação foram adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (870 mg, 0,755 mmol) e água (3 mL), seguido por agitação durante 26 horas em uma temperatura externa de 100°C. A mistura de reação foi resfriada, e em seguida acetato de etila foi adicionado e a mistura foi filtrada através de Celita. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo, que foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 1,5 g do composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,05 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,41 (s, 2H), 1,99 (d, J = 1,6Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,68 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9.2, 2,4Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9.2Hz, 1H).
(85b)
4-Metóxi-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina
Uma mistura de 4-metóxi-1-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1enil)benzeno (1,0 g, 3,46 mmoles) produzido no Exemplo (85a), 10% paládio sobre carbono (500 mg, úmido), metanol (8 mL) e tetraidrofurano (2 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de Celita para remover o catalisador, e o filtrado foi concentrado. Um produto bruto do composto do título foram obtidos como um óleo marrom. O produto bruto foi empregado sem purificação para a reação seguinte.
(85c)
332
1-(4-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
Uma mistura do produto bruto de 4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina produzido no Exemplo (85b), clcoridrato de bis(2cloroetil)amina (770 mg, 4,33 mmoles) e 1,2-diclorobenzeno (10 ml) foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 220°C. Durante a reação o excesso de gás de cloreto de hidrogênio no reator foi removido diversas vezes com gás de nitrogênio. Cloridrato de bis(2-cloroctil)amina (180 mg, 1,01 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora sob as mesmas condições. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado e a extração foi realizada com clorofórmio. A camada aquosa foi novamente extraída com clorofórmio, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e em seguida secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 660 mg do composto do título como um sólido marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15 - 1,34 (m, 4H), 1,42-1,45 (m, 2H), 2,782,81 (m, 4H), 2,99-3,02 (m, 4H), 3,63 (tt, J= 13, 2,8Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,69 (dd, J= 8,8, 2,8Hz, 1H), 6,77 (d, J= 2,8Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8,8Hz, 1H). (85d)
333
Cloridrato de 1 -|4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexíl)fenill-4-(tetraidropiran4-ilmetil)piperazina·
A uma solução de 1-[4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) feniljpiperazina (10 mg, 0,030 mmol) produzida no Exemplo (85c) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados tetraidropiranil-4-carbaldeído (5.2 mg, 0,045 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (13 mg, 0,061 mmol) e ácido acético (1,8 mg, 0,030 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 60 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação, a extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-[4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15 - 1,35 (m, 6H), 1,41 - 1,48 (m, 2H), 1,68 1,72 (m, 2H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 2,25 (d, J = 7,2Hz, 2H), 2,55 (brs, 4H), 2,84 (brs, 4H), 3,39 (ddd, J = 12, 12, 2,0 Hz, 2H), 3,60 (tt, J = 12, 2,8Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (ddd, J = 12, 2,4, 2,0 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8Hz, 1H).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,010 mL, 0,040 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada e hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida, e o resíduo sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 13,6 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 429(MH+).
334 (Exemplo 86)
Cloridrato de 1-butil-4-(4-metóxi-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina.
A uma solução de 1-[4-metóxi-2-(3,3,5l5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina (10 mg, 0,030 mmol) produzida no Exemplo (85c) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados butiraldeído (3,3 mg, 0,045 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (13 mg, 0,061 mmol) e ácido acético (1,8 mg, 0,030 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 60 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a uma mistura de reação, a extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-butil-4-[4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil] piperazina. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,15 - 1,54 (m, 10H), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,57 (br, 4H), 2,87 (br, 4H), 3,59 (tt, J= 12, 2,8Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,67 (dd, J = 8,8, 3,2Hz, 1H), 6,75 (d, J= 3,2Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8Hz, 1H).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,010 mL, 0,040 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada e hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida, e o resíduo sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 8.6 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
(Exemplo 87)
335
Cloridrato de 1-[4,5-dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-4-isobutilpiperazina.
—o (87a)
1-Bromo-4.5-dimetóxi-2-nitrobenzeno
Uma mistura de ácido nítrico concentrado (14 mL) e ácido acético (42 mL) foi resfriada para 10°C ao mesmo tempo que agitando, e em seguida 4-bromo-1,2-dimetóxibenzeno (2 g, 9,21 mmoles) foi gradualmente adicionado à mistura agitada. A mistura de reação foi aquecida para 15°C, e a agitação foi continuada durante 60 minutos. A mistura de reação foi esfriada to 0°C e agitada ao mesmo tempo que adicionando água gelada, e em seguida a extração foi realizada com éter. A camada orgânica obtida foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e carbonato de potássio, e em seguida lavada com água. Após secar uma camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidroso, o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi recristalizado de etanol para fornecer 2,09 g do composto do título como cristais amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,57 (s, 1H). (87b) 4,5-Dimetóxi-1-nitro-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1-enil)benzeno
336
A uma solução de 1-bromo-4,5-dimetóxi-2-nitrobenzeno (1,06 g, 4,04 mmoles) produzido no Exemplo (87a) em 1,2-dimetoxietano (30 mL) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)[1,3,2] dioxaborolano (1,28 g, 4,85 mmoles) produzido no Exemplo (4b), fosfato de tripotássio (1,29 g, 6,06 mmoles) e água (1,5 mL). Tetracis(trifenilfosfina) paládio (230 mg, 0,20 mmol) foi em seguida adicionado à mistura ao mesmo tempo que agitando em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então agitada durante 13 horas em uma temperatura externa de 70°C, e a agitação foi continuada durante 3 horas em uma temperatura externa de 100°C. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (230 mg, 0,20 mmol) e água (2 mL) foram adicionados a uma mistura de reação, e ela foi novamente agitada durante 9 horas em uma temperatura externa de 100°C e em seguida durante 11 horas em uma temperatura externa de 70°C. Após resfriar a mistura de reação, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi filtrada através Celita. O filtrado foi concentrado e extraído com acetato de etila, e a camada orgânica obtida foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio anidroso, o dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 1,1 g do composto do título como um óleo marrom. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,06 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,42 (s, 2H), 1,99 (d, J= 1,6Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,32 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
(87c)
4,5-Dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina
Uma mistura de 4,5-dimetóxi-1-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex1-enil)benzeno (1,0 g, 3,13 mmoles) produzido no Exemplo (87b), 10% paládio sobre carbono (500 mg, úmido), metanol (8 mL) e tetraidrofurano (2
337 mL) foi agitada durante 13 horas em temperatura ambiente e pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através Celita para remover o catalisador, e o filtrado foi concentrado. Um produto bruto do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo. O produto bruto foi empregado sem purificação para a reação seguinte.
(87d) 1-[4,5-Dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
—o
Uma mistura do produto bruto de 4,5-dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina produzido no Exemplo (87c), cloridrato de bis(2cloroetil)amina (700 mg, 3,91 mmoles) e 1,2-diclorobenzeno (10ml) foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 220°C. Durante a reação de gás de nitrogênio foi soprada em diversas vezes para remover o excesso de gás de cloreto de hidrogênio do reator. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado e a extração foi realizada com clorofórmio. A camada aquosa foi novamente extraída com clorofórmio, e as camadas orgânicas foram combinada, lavadas com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 490 mg do composto do título como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,15-1 ,43 (m, 6H), 2,80 - 2,83 (m, 4H), 3,00 3,03 (m, 4H), 3,63 (tt, J = 13, 2,8Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,73 (s, 1H).
(87e)
338
Cloridrato de 1 -[4,5-dimetóxí-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-4-isobutílpiperazina.
A uma solução de 1-[4,5-dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) feniljpiperazina (10 mg, 0,028 mmol) produzido no Exemplo (87d) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados isobutiraldeído (3,0 mg, 0,042 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (12 mg, 0,057 mmol) e ácido acético (1,7 mg, 0,028 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 60 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a uma mistura de reação, a extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-[4,5-dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]4-isobutilpiperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,86-1,44 (m, 6H), 0,93 (s, 6H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 (d, J = 7,6Hz, 2H), 2,55 (br, 4H), 2,87 (br, 4H), 3,61 (tt, J = 13, 2,8Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (s, 1H).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,010 mL, 0,040 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, e hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e o resíduo sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 10,3 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 417(MH+).
(Exemplo 88)
339
Cloridrato de 1-butil-4-[4-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil] piperazina.
(88a) éster de t-butila de ácido 4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazina-1-carboxílico.
O2N
Uma mistura de 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno (5 g, 27,1 mmoles), éster de t-butila de ácido 1-piperazinacarboxílico (5 g, 26,8 mmoles) e dimetilformamida (10 mL) foi agitada durante 3 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 130°C. Após adicionar água à mistura de reação resfriada por ar, a extração foi realizada 3 vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas 10 foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para fornecer 5,93 g do composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,49 (s, 9H), 3,15 (dd, J= 5,2, 4,8 Hz, 4H), 3,63 (dd, J = 5,2, 4,8Hz, 4H), 7,04 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,8Hz, 1H), 8,27 (d, J= 2,8Hz, 1H).
340 (88b)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazina-1-carboxílico (5,93 g, 17,3 mmoles) produzido no Exemplo (88a) em 1,2-dimetoxietano (70 mL) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2(3,3,5, 5-tetrametilcicloex-1-enil)[1,3,2]dioxaborolano (5,5 g, 20,8 mmoles) produzido no Exemplo (4b), fosfato de tripotássio (5,51 g, 26 mmoles) e água (3 mL). Tetracis(trifenilfosfma)paládio(0) (1,0 g, 0,865 mmol) foi adicionado à mistura ao mesmo tempo que agitando em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então agitada durante 3 horas em uma temperatura externa de 80°C, e em seguida durante 7 horas em uma temperatura externa de 100°C. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (830 mg, 0,718 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação, e a agitação foi continuada durante 22 horas e 30 minutos. Acetato de etila foi adicionado a uma mistura de reação, que foi em seguida filtrado através de Celita. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 1,08 g do composto do título como um óleo laranja.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,03 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,42 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 2,11 (s, 2H), 3,07 -
3,10 (m, 4H), 3,53 - 3,56 (m, 4H), 5,67 (s, 1H). 6,94 (d, J= 8,8Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,8Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 2,8Hz, 1H).
341 (88c)
1-[4-Nitro-2-(3,3,5,5.-tetrametilcicloex-1-enil)fenillpiperazina
Uma solução de éster de t-butila de ácido 4-[4-nitro-2-(3,3,5,5tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina-1-carboxilico (300 mg, 0,676 mmol) produzido no Exemplo (88b) em diclorometano (3 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 0°C. Ácido trifluoroacético (1 mL) foi gradualmente adicionado em gotas a ela durante um período de 15 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante 90 minutos. Enquanto resfriada em um banho gelado, adicionar a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura para tornar a mistura básica. A extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgânica separada foi lavada com água e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 180 mg do composto do titulo como um sólido amarelo-claro.
(88d)
Cloridrato de 1-butil-4-[4-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina.
A uma solução de 1-[4-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenil]piperazina (10 mg, 0,029 mmol) produzida no Exemplo (88c) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados butiraldeído (3,2 mg, 0,044 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (12 mg, 0,058 mmol) e ácido acético (2 mg, 0,029
342 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 3 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionado a uma mistura de reação, a extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-butil-4-[4-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,03 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,25 (m, 1H), 1,32 1,38 (m, 2H), 1,43- 1,53 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 2,11 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,36 - 2,40 (m, 2H), 2,56 (br, 4H), 3,19 (br, 4H), 5,67 (t, J= 1,6Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,8Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 9,2, 2,8Hz, 1H).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,010 mL, 0,040 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, e hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e o resíduo foi concentrado para fornecer 6,3 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
(Exemplo 89) Cloridrato de 1 -ciclobutil-4-í2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina.
A uma solução de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (20 mg, 0,067 mmol) produzido no Exemplo (8b) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados ciclobutanona (7,0 mg, 0,1 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (28 mg, 0,13 mmol) e ácido acético (4 mg, 0,067 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado a
343 uma mistura de reação, a extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1-ciclobutil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina. O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,025 mL, 0,100 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, e hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido. O sólido foi triturado por sonicação e a solução de hexano de sobrenadante foi removida. O resíduo sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 17,6 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
(Exemplo 90)
Cloridrato de 1 -ciclopropil-4-í2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina·
A uma solução de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (30 mg, 0,1 mmol) produzido no Exemplo (8b) em metanol (3 mL) foram adicionados [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (105 mg, 0,6 mmol), sódio cianotriidroborato (28,3 mg, 0,45 mmol), ácido acético (60,1 mg, 1 mmol) e peneiras moleculares 3A (50 mg) naquela ordem, seguido por agitação durante 5 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de 80°C. Acetato de etila foi adicionado a uma mistura de reação, que foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado. Água foi em seguida adicionada ao resíduo, a extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de 2N de hidróxido de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, o dessecante foi filtrado, e em seguida o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 1
344 ciclopropil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um sólido branco. O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,040 mL, 0,160 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, e hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de hexano de sobrenadante foi removida e o resíduo sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer 37,7 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
(Exemplo 91)
Cloridrato de éster de etila de ácido 2-(4-(2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazin-l-ilmetillciclopropanocarboxílico.
1-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (2,1 g, 7 mmoles) produzido no Exemplo (8b) foi empregado como um material de partida. A reação foi conduzida de uma maneira similar ao Exemplo (4g), empregando éster de etila de ácido 2-formil-1-ciclopropanocarboxílico (mistura cis/trans, predominantemente trans) em vez de butiraldeído, e similar tratamento foi realizado para fornecer 2,4 g de éster de etila de ácido 2-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropanocarboxílico como um óleo incolor. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,77 - 0,81 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,25 - 1,36 (m, 9H), 1,37 1,50 (m, 3H), 2,33 - 2,84 (m, 6H), 2,94 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,56(tt, J = 12,8,
2,8 Hz, 1H), 4,10 - 4,19 (m, 2H), 7,04 - 7,18 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,6Hz, 1H).
Uma porção de 48 mg deste composto foi convertida em um cloridrato por um método similar ao do Exemplo (4g) para fornecer 52 mg do composto do título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 427(MH+).
25!
345 (Exemplo 92)
Cloridrato de trans-Ί -(2-metóximetilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
(92a) c/s-(2-{4-r2-(3,3.5,5-Tetrametilcicloexil)fenillpiperazin-1-ilmetil}ciclopropil) metanol e frans-(2-{4-í2-(3,3.5,5-Tetrametilcicloexil)fenillpiperazin-1-ilmetil}ciclopropil) metanol
Hidreto de alumínio de lítio (178 mg, 4,68 mmoles) foi suspenso em tetraidrofurano anidroso (15 mL), e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. À suspensão foi adicionado uma solução de éster de etila de ácido 2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropanocarboxílico (1 g, 2,34 mmoles) produzido no Exemplo (91) em tetraidrofurano anidroso (15 mL), seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. Fluoreto de sódio (1 g) foi adicionado a uma mistura de reação, e água (0,4 mL) foi gradualmente adicionada enquanto soprando nitrogênio. Após agitar durante 1 hora, os materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano). Este procedimento forneceu 173 mg de c/s-(2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropil)
346 metanol como cristais incolores, e 596 mg de trans-(2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropil)metanol como um óleo incolor. cis : 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,26 (q, J = 4,8H, 1H), 0,83 - 0,88 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15
- 1,46 (m, 8H), 2,24 (dd, J = 13,2, 13,2Hz, 1H), 2,60 (br, 4H), 2,75 (dd, J= 13,2, 5,2Hz, 1H), 2,87 - 3,00 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1H), 3,55 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 3H),
7,21 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
O 1H de OH não pôde ser identificado.
trans : 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,41 - 0,47 (m, 1H), 0,49 - 0,5 5 (m, 1H), 0,90 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15 1,47 (m, 8H), 2,30 (dd, J = 12,8, 7,2Hz, 1H), 2,44 (dd, J= 12,8, 6,4 Hz, 1H), 2,70 (br, 4H), 2,94 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,45 - 3,60 (m, 3H), 7,04 - 7,17 (m, 3H),
7,21 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H).
Ο 1H de OH não pode ser identificado.
(92b)
Cloridrato de trans-1 -(2-metoximetilciclopropilmetil)-4-í2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexiDfenilIpiperazina.
Hidreto de sódio (60%, oleoso) (31 mg, 0,78 mmol) foi suspenso em dimetilformamida (3 mL), e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. À suspensão foi adicionado uma solução de trans-(2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-ilmetil} ciclopropil)metanol (60 mg, 0,156 mmol) produzido no Exemplo (91a) em dimetilformamida (3 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos sob as mesmas condições. A mistura de reação foi esfriada em água gelada, e em seguida iodometano (0,015 mL, 0,241 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi em seguida agitada durante 3 horas e 30 minutos enquanto au
347 mentando a temperatura para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada em uma temperatura externa de 0°C, e água foi cuidadosamente adicionada enquanto soprando nitrogênio. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados a ela e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com água e em seguida uma vez com salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 28 mg de trans-1-(2-metoximetilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo incolor. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,42 - 0,48 (m, 1H), 0,49 - 0,55 (m, 1H), 0,80 - 0,96 (m, 2H), 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,13 - 1,35 (m, 4H), 1,40 - 1,48 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 12,8, 6,8Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 12,8, 6,8Hz, 1H), 2,66 (br, 4H), 2,94 (t, J= 5.2Hz, 4H), 3,22 (dd, J= 10,0, 7,2Hz, 1H), 3,32 (dd, J= 10,0, 6,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,57 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 7,04 - 7,17 (m, 3H), 7,21 (dd, J= 7,2, 1,2Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. Nitrogênio foi soprado para a solução para remover o solvente. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o resíduo sólido resultante foi secado soprando nitrogênio, para fornecer 13 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
348 (Exemplo 93)
Cloridrato de frans-1-(2-fluorometilciclopropilmetil)-4-r2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina.
A uma solução de trans-(2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazin-1-ilmetil}ciclopropil)metanol (60 mg, 0,156 mmol) produzido no Exemplo (92a) em diclorometano (5 mL) foi adicionado dimetilamino enxofre tri fluoreto (DAST) (0,052 mL, 0,394 mmol), seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada em uma temperatura externa de 0°C, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi agitada. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados a ela e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 17 mg de trans-1-(2-fluorometilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo incolor. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,50 - 0,64 (m, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,93 - 1,03 (m, 1H), 1,05 - 1,47 (m, 13H), 2,32 (dd, J = 12,8, 6,8Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 12,8, 6,0Hz, 1H), 2,69 (br, 4H), 2,94 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,56 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 4.21 (ddd, J= 48,8, 9.6, 7,2 Hz, 1H), 4,34 (ddd, J = 48,8, 9.6, 7,2Hz, 1H), 7,04 - 7,17 (m, 3H),
7,21 (d, J = 7,2, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. Nitrogênio foi em seguida soprado para a solução para remover o solvente. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em se349 guida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida, e o resíduo sólido obtido foi secado soprando nitrogênio, para fornecer 16 mg do composto do título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
(Exemplo 94)
Cloridrato de trans-(2-{4-[2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazin-1 -ilmetil)ciclopropil)acetonitrila.
(94a) trans-(2-{4-[2-(3.3.5,5-Tetrametilcicloexil)fenil1piperazin-1-ilmetil}ciclopropil) acetonitrila e trans-1-(2-clorometilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina
Uma solução de trans-(2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazin-1-ilmetil}ciclopropil)metanol (60 mg, 0,156 mmol) produzido no Exemplo (92a) em diclorometano (5 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (0,065 mL, 0,468 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,018 mL, 0,233 mmol) foram adicionados naquela ordem à mistura, seguido por agitação durante 30 minutos sob as mesmas condições. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada a uma mistura de reação, que foi então lavada com acetato
350 de etila e água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido novamente em dimetilsulfóxido (3 mL), e em seguida iodeto de tetrabutilamônio (12 mg, 0,032 mmol) e cianeto de potássio (34 mg, 0,522 mmol) foram adicionados também e a mistura foi agitada durante 2 horas em uma temperatura externa de 70°C. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com água e em seguida once com salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 8 mg de trans-(2-{4[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropil)acetonitrila como um óleo incolor, e 19 mg de trans-1-(2-clorometilciclopropilmetil)-4-[2(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo incolor. frans-(2-{4-[2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropil) acetonitrila:
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,53 - 0,65 (m, 2H), 0,87 - 1,00 (m, 8H), 1,12 (s, 6H), 1,22 - 1,47 (m, 6H), 2,30 - 2,50 (m, 4H), 2,67 (br, 4H), 2,94 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,56 (tt, J = 12,8,
2,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,17 (m. 3H), 7,21 (dd, J= 7,2, 1,6Hz, 1H).
trans-1-(2-clorometilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazina:
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,55 - 0,66 (m, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,94 - 1,11 (m, 2H), 1,12 (s, 6H), 1,13 -
1,46 (m, 6H), 2,33 (dd, J = 12,8, 6,8Hz, 1H), 2,45 (dd, J= 12,4, 6,4Hz, 1H), 2,68 (br, 4H), 2,94 (t, J= 4,8Hz, 4H), 3,47 (dd, J= 11,2, 7,6Hz, 1H), 3,50 (dd, J= 11,2, 7,6Hz, 1H), 3,56 (tt, J= 12,8, 2,8Hz, 1H), 7,04-7,17 (m, 3H), 7,21 (dd, J= 7,6, 1,2Hz, 1H).
351 (94b)
Cloridrato de frans-(2-{4-[2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenillpiperazin-1 -
A trans-(2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropil)acetonitrila (8 mg) produzido no Exemplo (94a) dissolvido em diclorometano foi adicionado uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila. Nitrogênio foi em seguida soprado para a solução para remover o solvente, éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o resíduo sólido resultante foi secado soprando-se nitrogênio, para fornecer 8 mg do composto do título como um sólido marrom-claro.
MS m/e (ESI) 394(MH+).
(Exemplo 95)
Cloridrato de trans-1-(2-clorometilciclopropilmetil)-4-í2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexiDfeníllpiperazina
A trans-1-(2-clorometilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (19 mg) produzido no Exemplo (94a) dissolvido em diclorometano foi adicionado uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila. Nitrogênio foi em seguida soprado para a solução para
352 remover o solvente. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida e o resíduo sólido obtido foi secado por sopro de nitrogênio, para fornecer 22 mg do composto do título como um sólido vermelho-claro.
MS m/e (ESI) 403(MH+).
(Exemplo 96)
Cloridrato de 1-(2-metilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
(96a)
2-Metil-1-ciclopropanocarbaldeído w
H
Uma solução de cloreto de oxalila (0,916 ml, 10,5 mmoles) em diclorometano anidroso (10 mL) foi resfriada para uma temperatura interna de abaixo de -65°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Dimetilsulfóxido anidroso (1,49 mL, 21 mmoles) foi adicionado em gotas a ela durante um período de 15 minutos. Após em seguida aquecer a mistura de reação para 20°C, ela foi resfriada novamente para abaixo de -65°C. Uma solução de 2metilciclopropanometanol (258 mg, 3 mmoles) em diclorometano anidroso (5 mL) foi adicionado em gotas a uma mistura de reação durante um período de 10 minutos. Após agitar durante 30 minutos sob as mesmas condições, trietilamina (4,18 mL, 30 mmoles) foi adicionado à mistura, a temperatura foi gradualmente elevada até a temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio, éter de dietila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. A camada
353 orgânica separada foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de ácido cítrico, e em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura naquela ordem, após o que ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 730 mg de um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo-claro, como uma mistura de cis/trans na posição de anel de ciclopropano. Este produto foi diretamente empregado sem purificação para a reação seguinte.
(96b)
Cloridrato de 1-(2-metilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
A uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (300 mg, 1 mmol) produzido no Exemplo (8b), o produto bruto de 2-metil-1ciclopropanocarbaldeído produzido no Exemplo (96a) (365 mg) e tetraidrofurano (10 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (424 mg, 2 mmoles) e ácido acético (0,057 mL, 1 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 15 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. Acetato de etila, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano), para fornecer 163 mg de 1-(2-metilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo incolor, como uma mistura de cis/trans na posição de anel de ciclopropano.
1H-RMN (400MHz, CDCI3)
354 δ : 0,24 - 0,32 (m, 2Η), 0,50 - 0,55 (m, 2H), 0,92 (s, 6H), 1,06 (d, J= 6,0Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,16 - 1,48 (m, 6H), 2,18 (dd, J= 12,4, 7,2Hz, 1H x 0,85), 2,33 (dd, J = 12,0, 6,4Hz, 1H x 0,15), 2,50 (dd, J= 12,4, 6,4Hz, 1H x 0,85), 2,56 (dd, J = 12,4, 6,4Hz, 1H x 0,15), 2,67 (br, 4H), 2,95 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,58 (tt, J= 12,8, 2,8Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,2, 1,2Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. Esta solução foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi filtrado. Ela foi então secada sob pressão reduzida para fornecer 156 mg do composto do título como um sólido branco, como uma mistura de cis/trans na posição de anel ciclopropano. MS m/e (ESI) 369(MH+).
(Exemplo 97)
Cloridrato de 1 -[3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil1-4-(tetrai-
(97a)
Éster de 2-fluoro-6-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfõnico
no2
Uma mistura de 2-fluoro-6-nitrofenol (5 g, 31,83 mmoles), trietilamina (22 mL, 157,84 mmoles) e diclorometano (100 mL) foi resfriada empregando-se um banho de gelo-metanol sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura foi adicionado em gotas anidrido trifluorometanossulfõnico (8 mL, 47,55 mmoles) durante um período de 20 minutos, seguido por agitação durante 50 minutos sob as mesmas condições. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio, acetato de etila e água foi adicionada a uma mistura de
355 reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 8,02 g do composto do título como um óleo ocre. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 7.52-7,63 (m, 2H), 7,98 (dt, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H).
(97b)
-Fluoro-3-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -eniPbenzeno
A uma mistura de éster de 2-fluoro-6-nitrofenila de ácido trifluorometanossulfônico (2,89 g, 10 mmoles) produzido no Exemplo (97a), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)[1,3,2]dioxaborolano (3,17 g, 12 mmoles) produzido no Exemplo (4b), tolueno (30 mL) e etanol (15 mL) foram adicionados carbonato de sódio (1,6 g, 15,1 mmoles), água purificada (0,9 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,15 g, 1 mmol), seguido por agitação durante 2 horas em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 2,25 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,04 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,42 (s. 2H), 2,0 7 (s, 2H), 5,34 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,0, 8,0, 5.2Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2Hz, 1H).
356 (97c)
3-Fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilamina
A uma solução de 1-fluoro-3-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1enil)benzeno (2,25 g, 8,11 mmoles) produzido no Exemplo (97b) em etanol (45 mL) foram adicionados cloreto de amônio (150 mg, 2,8 mmoles), água (15 mL) e pó de ferro (1,6 g, 28,65 mmoles), seguido por agitação durante 2 horas em uma temperatura externa de 90°C. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo obtido e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 632 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,06 (s, 6H), 1,09 (s, 6H), 1,44 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 3,86 (brs, 2H), 5,51 (t, J = 1,6Hz, 1H), 6,43 (ddd, J = 8,4, 8,0, 1,2Hz, 1H), 6,46 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,4, 8,0, 6,4Hz, 1H).
(97d)
1-[3-Fluoro-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1piperazina
A uma solução de 3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenilamina (623 mg, 2,52 mmoles) produzido no Exemplo (97c) em 1,2diclorobenzeno (7 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (560
357 mg, 3,14 mmoles), seguido por refluxo durante 5 horas em uma temperatura externa de 200°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi circulada dentro do reator diversas vezes para remover o gás de cloreto de hidrogênio. Após resfriar a mistura de reação para 5 a temperatura ambiente, acetato de etila, tetraidrofurano, metanol, solução aquosa saturada de carbonato de sódio e água foram adicionados para divisão entre óleo e água. A camada aquosa foi também extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão 10 reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 214 mg do composto do título como um óleo marrom-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,05 (s, 6H), 1,08 (s, 6H), 1,42 (s, 2H), 2,0 6 (s, 2H), 2,95 (brs, 8H), 5,43 15 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,4, 8,0, 0,8Hz, 1H), 6,79 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,12 (ddd,
J = 8,0, 8,0, 6,4Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(97e)
Cloridrato de 1-[3-fluoro-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1-4-(tetraidro20 piran-4-ilmetil)piperazina.
A uma mistura de 1-[3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenil]piperazina (115 mg, 0,363 mmol) produzido no Exemplo (97d), tetraidropiran-4-carbaldeido (62 mg, 0,543 mmol) e tetraidrofurano (7 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (154 mg, 0,726 mmol) e ácido acé25 tico (0,021 mL, 0,363 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. Acetato de etila, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A
358 camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 108 mg de 1 -[3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]-4-(tetraidropiran-4ilmetil)piperazina como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,06 (s, 6H), 1,08 (s, 6H), 1,23 - 1,28 (m, 2H), 1,65 - 1,83 (m, 3H), 1,42 (s, 2H), 2,0 6 (s, 2H), 2,21 (d, J = 7,2Hz, 2H), 2,48 (brs, 4H), 2,99 (brs, 4H), 3,38 (td, J= 12, 2,4Hz, 2H), 3,94 - 4,00 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,72 (ddd, J= 8,0, 8,0, 0,8Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,0Hz, 1H), 7,10 (ddd, J= 8,0, 8,0, 6,4Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido que foi em seguida filtrado. O sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 97 mg do composto do título como um sólido branco. MS m/e (ESI) 415(MH+).
(Exemplo 98)
Cloridrato de (R)-1-butil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1-il) fenillpiperazina.
r
359 (98a) éster de t-butila de ácido(R)-[2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1-il) fenil]piperazina-1 -carboxílico.
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,45 dietilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (454 mg, 0,947 mmol) produzido no Exemplo (38c), tolueno (10 mL), cloridrato de (R)-3-metoxipirrolidina (196 mg, 1,42 mmol), t-butóxido de sódio (380 mg, 3,95 mmoles), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (84 mg, 0,29 mmol) e acetato de paládio(ll) (32 mg, 0,14 mmol) foi agitada durante 5 horas em uma temperatura externa de
90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Materiais insolúveis de uma mistura de reação foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para obter 193 mg do composto do título como um sólido marrom-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,82 (t, J = 7,6Hz, 6H), 1,16 - 1,29 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,48 - 1,68 (m, 8H), 2,07 - 2,14 (m, 2H), 2,74 (brs, 4H), 2,93 - 3,03 (m, 1H), 3,13 (br, 4H), 3,28 - 3,51 (m, 7H), 4,05 - 4,11 (m, 1H), 6,38 (dd, J = 8,8, 2,8Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8Hz, 1H).
(98b) (R)-1-[2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenillpiperazina.
Uma mistura éster de t-butila de ácido (R)-[2-(4,4-dietilcicloexil)-
360
4-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]piperazina-1-carboxilico (193 mg, 0,386 mmol) produzido no Exemplo (98a), ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmoles) e diclorometano (3 mL) foi agitada durante 14 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. 5N solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado a uma mistura de reação resfriada em um banho de água gelada para tornar a mistura básica. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para fornecer 160 mg de um produto bruto do composto do título como um óleo marrom-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,80 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,15 - 1,30 (m, 4H), 1,42 - 1,66 (m, 8H), 2,07 2,14 (m, 2H), 2,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,8Hz, 4H), 2,92 - 3,00 (m, 1H), 3,28 - 3,51 (m, 7H), 4,05 - 4,11 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(98c)
Cloridrato de (R)-1-butil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1-il) fenillpiperazina.
A uma mistura do produto bruto de (R)-1-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]piperazina produzido no Exemplo (98b) (160 mg), butiraldeído (0,052 mL, 0,584 mmol) e tetraidrofurano (7 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (164 mg, 0,774 mmol) e ácido acético (0,022 mL, 0,384 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados a uma mistura de reação e
361 a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 170 mg de (R)-1 -butil-4-[2-(4,4dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]piperazina como um óleo marrom-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,80 (t, J = 7,6Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 6H), 1,45 1,70 (m, 10H), 2,06 - 2,14 (m, 2H), 2,36 - 2,43 (m, 2H), 2,57 (br, 4H), 2,84 (brs, 4 H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,27 - 3,50 (m, 7H), 4,05 - 4,10 (m, 1H), 6,37 (dd, J = 8,8, 2,8Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada e éter de dietila foi adicionada ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida, e o resíduo sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 161 mg do composto do título como um sólido cinza-claro.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(Exemplo 99)
Diidrocloreto de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-4-tiazol-2ilfenillpiperazina.
362 (99a)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)feniH piperazina-1 -carboxílico.
A uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (2,93 g, 7,31 mmoles) produzido no Exemplo (8a), acetato de sódio (6 g, 73,14 mmoles) e metanol (50 mL) foi adicionado bromo (0,37 mL, 7,22 mmoles), seguido por agitação durante 20 minutos em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 2,67 g do composto do título como cristais incolores.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,12 - 1,45 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,79 (brs, 4H), 3,48 (br, 4H), 3,54 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4Hz, 1H).
(99b)
Éster de t-butila de ácido 4-í2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)-4-tiazol-2-ilfenil]
A uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(4-bromo-2-(3,3,5,
363
5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1 -carboxílico (150 mg, 0,313 mmol) produzido no Exemplo (99a), 2-(tributilestanho)tiazol (0,16 mL), fluoreto de césio (107 mg, 0,704 mmol) e dioxano (8 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(O) (40 mg, 0,035 mmol), seguido por agitação durante 3 horas em uma temperatura externa de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de etila foi adicionado a uma mistura de reação, materiais insolúveis foram filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 115 mg do composto do título como cristais amarelo-claros.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15 -1,46 (m, 6H), 1,50 (s, 9H), 2,87 (brs, 4H), 3,56 (tt, J= 12,4, 3,2Hz, 1H), 3,59 (br, 4H), 7,09 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,28 (d, J= 3,2Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 8,4, 2,4Hz, 1H), 7.84 (d, J= 3,2Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2,4Hz, 1H).
(99c)
1-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)-4-tiazol-2-ilfenil1piperazina
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-4-tiazol-2-ilfenil]piperazina-1-carboxílico (113 mg, 0,234 mmol) produzido no Exemplo (99b), ácido trifluoroacético (0,3 mL, 3,89 mmoles) e diclorometano (2 mL) foi agitada durante uma hora e 50 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada em um banho de água gelada, e em seguida 5N solução aquosa de hidróxido de sódio foram adicionados a ela para tornar a mistura básica. A seguir, acetato de etila e água foram adicionados e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 91 mg de um produto bruto do com364 posto do título como um sólido amarelo-claros.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,16 - 1,50 (m, 6H), 2,90 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,05 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,56(tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2,4Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(99d)
Diidrocloreto de 1-ciclopropilmetil-4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-4-tiazol-2ilfenillpiperazina.
A uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-4-tiazol-2-ilfenil]piperazina (15 mg, 0,039 mmol) produzido no Exemplo (99c), ciclopropanocarbaldeído (0,006 mL, 0,080 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (21 mg, 0,099 mmol) e ácido acético (0,003 mL, 0,052 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 1 hora e 40 minutos em temperatura ambiente. Acetato de etila, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi concentrada por sopro de nitrogênio. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-4-tiazol-2-ilfenil]piperazina. Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada por sopro de nitrogênio, e em seguida éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que foi em seguida triturado por sonicação. A solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida, e o resíduo sólido obtido foi secado por sopro de
365 nitrogênio, para fornecer 16 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
(Exemplo 100)
Diidrocloreto de 1-ciclopropilmetil-4-[4-piridin-2-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiljfenillpiperazina.
(100a)
Éster de t-butila de ácido 4-í4-piridin-2-il-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1
A uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(3,3,5, 5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,209 mmol) produzido no Exemplo (99a), 2-(tributilestanho)piridina (0,08 mL, 0,25 mmol), fluoreto de césio (68 mg, 0,448 mmol) e dioxano (15 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (25 mg, 0,022 mmol), seguido por agitação durante 3 horas em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de etila foi adicionado a uma mistura de reação, materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para fornecer 43 mg do composto do título como cristais amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,16 -1,49 (m, 6H), 1,50 (s, 9H), 2,88 (brs, 4H), 3,59 (br, 4H), 3,61 (tt, J = 12,8, 3,2Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,19
366 (ddd, J = 7,2, 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,76 (m, 3H), 7,89 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,68 (ddd, J = 4,8, 1,6, 0,8Hz, 1H).
(100b)
1-[4-Piridin-2-il-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-piridin-2-il-2-(3,3, 5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (42 mg, 0,088 mmol) produzido no Exemplo (100a), ácido trifluoroacético (0,1 mL, 1,30 mmol) e diclorometano (1 mL) foi agitada durante 17 horas e 50 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada em um banho de água gelada, e em seguida 5N de solução aquosa de hidróxido de sódio foram adicionados para tornar a mistura básica. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 30 mg de um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,14 (s, 6H), 1,17 - 1,52 (m, 6H), 2,90 (t, J = 4,4Hz, 4H), 3,05 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,61 (tt, J = 12,8, 3,2Hz, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,66 - 7,75 (m, 3H), 7,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 5.2, 1,6, 0,8Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
367 (100c)
Diidrocloreto de 1 -ciclopropilmetil-4-[4-piridin-2-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
A uma mistura de 1-[4-piridin-2-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) feniljpiperazina (10 mg, 0,026 mmol) produzido no Exemplo (100b), ciclopropanocarbaldeído (0,004 mL, 0,054 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (14 mg, 0,066 mmol) e ácido acético (0,002 mL, 0,035 mmol) naquela ordem, seguido por agitação durante 40 minutos em temperatura ambiente. Acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados a uma mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi concentrada por sopro de nitrogênio. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1-ciclopropilmetil-4-[4-piridin-2-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcícloexil)fenil] piperazina. Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A solução foi concentrada por sopro de gás de nitrogênio, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido. Após triturar o sólido por sonicação, a solução de éter de dietila de sobrenadante foi removida. O resíduo sólido foi secado por sopro de nitrogênio, para fornecer 3 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 432(MH+).
(Exemplo 101) Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil1 piperazina.
368
(101a) [4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1metanol
Hidreto de alumínio de lítio (29 mg, 0,764 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano anidroso (5 mL). À suspensão foi adicionado uma solução de éster de metila de ácido 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1il)benzóico (308 mg, 0,743 mmol) em tetraidrofurano anidroso (5 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação durante 55 minutos. Fluoreto de sódio (262 mg) foi adicionado a uma mistura de reação, e água (0,11 mL) foi gradualmente adicionada enquanto soprando nitrogênio. Após agitar durante uma hora e 35 minutos, materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, e sulfato de sódio anidroso foi adicionado para secagem. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 295 mg de um produto bruto do composto do título como um óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,88 (s, 9H x 0,6), 0,90 (s, 9H x 0,4), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H x 0,6), 0,95 (t, J = 7,2Hz, 3H x 0,4), 1,08 - 1,98 (m, 13H), 2,38 - 2,44 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H x 0,6), 2,90 (t, J = 4,8 Hz, 4H x 0,4), 2,97 (tt, J =
12,4, 2,4Hz, 1H x 0,4), 3,37 (tt, J = 5,2, 5,2Hz, 1H x 0,6), 4,63 (s, 2H), 7,04 -
369
7,08 (m, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H x 0,4), 7,17 (d, J= 1,6Hz, 1H x 0,6),
7,20 (d, J = 8,0Hz, 1H x 0,4), 7,40 (d, J = 8,0Hz, 1H x 0,6).
O 1H de OH não pôde ser identificado.
(101b)
4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzaldeído
Uma mistura do produto bruto de [4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4butilpiperazin-1-il)fenil]metanol produzido no Exemplo (101a) (294 mg), óxido de manganês (IV) (1,3 g, 14,95 mmoles) e clorofórmio (15 mL) foi refluxada durante 40 minutos. A mistura de reação foi filtrada e os materiais inso10 lúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 249 mg de um produto bruto do composto do titulo como um óleo ocre. Este produto foi diretamente empregado sem purificação para a reação seguinte.
(101c)
4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzaldeídooxima.
A uma mistura do produto bruto de 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzaldeído produzido no Exemplo (101b) (247 mg), cloreto de hidroxilamônio (134 mg, 1,93 mmol) e etanol (10 mL) foram adicionados
370 acetato de sódio (193 mg, 2,35 mmoles) e água (1,5 mL), seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água gelada, e em seguida acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio de anidro. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 271 mg de um produto bruto do composto do titulo como um sólido amarelo-claro. Este produto foi diretamente empregado sem purificação para a reação seguinte. (101d) 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila.
Uma mistura do produto bruto de 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzaldeidooxima produzido no Exemplo (101c) (269 mg), cloreto de benzenossulfonila (0,11 mL, 0,862 mmol), piridina (0,11 ml, 1,36 mmol) e tetraidrofurano (15 mL) foi refluxada durante 4 horas e 30 minutos. Após então destilar tetraidrofurano parcialmente em uma mistura de reação sob pressão reduzida, clorofórmio foi adicionado e a mistura foi também refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi derramado em água gelada, e em seguida acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com cloreto de amônio aquoso saturado e uma vez com salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio de anidro. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel NH (acetato de etila / hexano, seguido por acetato de etila / metanol),
371 para fornecer 192 mg do composto do título como um óleo ocre.
(101e)
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil1 piperazina.
Uma mistura de 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il) benzonitrila (146 mg, 0.383 mmol) produzido no Exemplo (101 d), azida de trimetilestanho (160 mg, 0,777 mmol) e tolueno (10 mL) foi agitada por 14 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de cerca de 130°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida metanol (6 mL) e 1N ácido clorídrico (6 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada por 2 horas e 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada, e em seguida 2N de solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado para tornar a mistura básica, após o que a mistura foi neutralizada novamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Acetato de etila, tetraidrofurano e água foram adicionados a ela e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio de anidro. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para cristalização. Os cristais foram filtrados e secados sob pressão reduzida para fornecer 133 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 425(MH+).
372 (Exemplo 102)
Cloridrato de 1-butil-4-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-1,2.3.6-tetraidropiridina.
(102a)
2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloex-1-enil)fenol.
A uma mistura de 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) fenol(3,5 g, 15,9 mmoles), éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfõnico (5 g, 17,4 mmoles) produzido no Exemplo (4a) e 1,2-dimetoxietano (20 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,92 g, 0,79 mmol) e 2N de solução aquosa de carbonato de sódio (23,9 mL, 47,7 mmoles), seguido por agitação durante 1 hora em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e em seguida o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para fornecer 3,7 g do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,06 (s, 6H), 1,11(s, 6H), 1,45 (s, 2H),2,04 (d, J= 1,6Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 5,61 (t, J= 1,6Hz, 1H), 6,87 (td, J= 7,6, 1,2Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,12 (td, J= 7,6, 1,2Hz, 1H).
373 (102b)
2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenol
A uma solução de 2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenol (1,7 g,
7,4 mmoles) produzido no Exemplo (102a) em metanol (30 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carbono (0,5 g, úmido), seguido por agitação durante 27 horas em temperatura ambiente pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1,7 g de um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s,6H), 1,12 (s, 6H), 1,14-1,35 (m, 6H), 3,22 (tt, J=12,8, 2,8Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,74 (dd, J=7,6, 1,2Hz, 1H), 6,89 (td, J=7,6, 1,2Hz, 1H), 7,05 (td, J=7,6, 1,2Hz, 1H), 7,17 (dd, J=7,6, 1,2Hz, 1H).
(102c)
Éster de 2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenila de ácido trifluorometanossulfônico.
A uma solução de 2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenol (530 mg, 2,28 mmoles) produzido no Exemplo (102b) em diclorometano (20 mL) foram adicionados trietilamina (1,3 mL, 4,09 mmoles) e anidrido trifluorometanossulfônico (0,56 mL, 3,33 mmoles) a fim de resfriá-los durante um banho gelado, seguido por agitação durante 14 horas ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com éter de dietila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e em seguida filtrada, e o filtra
374 do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 0,83 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,14-1,38 (m, 6H), 3,31 (tt, J=12,8, 2,8Hz, 1H), 7,22-7,42 (m, 4H).
(102d)
Éster de t-butila de ácido 442-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-3,6-diidro-2HDiridina-1 -carboxílico.
A uma mistura de éster de 2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenila de ácido trifluorometanossulfônico (830 mg, 2,55 mmoles) produzido no Exemplo (102c), éster de t-butila de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carboxílico (631 mg, 2,04 mmoles) (Paul R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705) e 1,2-dimetoxietano (20 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfma)paládio (147 mg, 0,13 mmol) e 2N solução aquosa de carbonato de sódio (3,8 mL, 7,6 mmoles), seguido por agitação durante 8 horas em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 570 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,03 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,16-1,48(m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,32 (bs, 2H),
3.22 (tt, J=12,8, 2,8Hz, 1H), 3,64 (bs, 2H), 4,02 (bs, 2H), 5.52 (bs, 1H), 6,74
375 (dd, J=7,6, 1,2Hz, 1H), 6,89 (td, J=7,6, 1,2Hz, 1H), 7,05 (td, J=7,6, 1,2Hz,
1H), 7,17 (dd, J=7,6, 1,2Hz, 1H).
(102e)
4-[2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenin-1,2,3,6-tetraidropiridina.
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (570 mg, 1,43 mmol) produzido no Exemplo (102d) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL), seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo obtido, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 430 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 1,05 (s, 6H), 1,10-1,52 (m,6H), 2,35 (bs, 2H), 3,07 (tt, J=12,8, 2,8Hz, 1H), 3,21 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,57-3,62 (m, 2H), 5,56-5,61 (m,1H), 7,00 (dd, J=7,6, 1,2Hz, 1H), 7,12 (td, 7,6, 1,2Hz, 1H), 7.22-7.27 (m,1H), 7,36 (td, J=7,6, 1,2Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 298(MH+).
376 (102f)
Cloridrato de 1-butil-4-í2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenin-1,2,3,6-tetraidropiridina
A uma solução de 4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1,2,3,65 tetraidropiridina (130 mg, 0,44 mmol) produzido no Exemplo (102e) em tetraidrofurano (2 mL) foram adicionados butiraldeido (37,8 mg, 0,52 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (139 mg, 0,66 mmol) e ácido acético (52,5 mg, 0,87 mmol), seguido por agitação durante 13 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 70 mg de 1-butil-4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1,2,3,615 tetraidropiridina como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,91 (s, 6H), 0,94 (t, J=7.2Hz, 3H), 1,05 (s, 6H), 1,12-1,46 (m, 10H), 2,332,40 (m, 2H), 2,46 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,69 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,06-3,12 (m, 3H), 5,49-5,54 (m, 1H), 7,17-7,32 (m,4H).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e em seguida e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e hexano foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, que em seguida foi por sonicação. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 354(MH+).
377 (Exemplo 103)
Cloridrato de 1 -butil-4-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperidina.
A uma solução de cloridrato de 1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (48 mg, 0,12 mmol) produzido no E5 xemplo (102f) em metanol (3 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carbono (100 mg, úmido), seguido por agitação durante 4 horas em temperatura ambiente pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter e hexano foram adicionados ao resíduo obtido para produzir 10 um sólido, que em seguida foi por sonicação. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 9 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ : 0,97 (s, 6H), 1,03 (t, J=7.2Hz, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,30-1,52(m, 8H), 1,7415 1,84 (m, 2H), 1,96-2,17 (m, 4H), 3,02-3,30 (m, 6H), 3,68-3,77 (m, 2H), 7,147,30 (m,4H).
MS m/e (ESI) 356(MH+).
(Exemplo 104)
Cloridrato de 4-[4-metil-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenill-1-propil-1,2,3,620 tetraidropiridina.
378 (104a)
1-Metóxí-4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzeno
A uma mistura de ácido 2-metóxi-5-metilfenilborônico (1 g, 6,02 mmoles), éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila de ácido trifluorometa5 nossulfônico (1,9 g, 6,62 mmoles) produzido no Exemplo (4a) e 1,2dimetoxietano (30 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (0,35 g, 0,30 mmol) e 2N solução aquosa de carbonato de sódio (9,0 mL, 18,0 mmoles), seguido por agitação durante 3 horas em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e filtrada, o resultado filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 1,0 g do composto do título como um óleo ama15 relo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,01 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,39 (s, 2H), 2,07 (d, J=1,6Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,73 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,97 (dd, J=8,4, 2,0Hz, 1H).
(104b)
1-Metóxi-4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzeno
A uma solução de 1-metóxi-4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1
379 enil)benzeno (1,0 g, 3,87 mmoles) produzido no Exemplo (104a) em metanol (30 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carbono (0,6 g, úmido), seguido por agitação durante 12 horas em temperatura ambiente pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1,0 g de um produto bruto do composto do titulo como um óleo amarelo. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 1,05 (s, 6H), 1,10-1,52 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,33 (tt, J=12,8, 2,8Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,94 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,4, 2,0Hz, 1H).
(104c)
4-Metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenol
A uma solução de 1-metóxi-4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzeno (1,0 g, 3,84 mmoles) produzido no Exemplo (104b) em ácido acético (5 mL) foi adicionado 48% de ácido bromídrico (10 mL, 59,3 mmoles), seguido por refluxo por 12 horas. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação resfriada, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 450 mg do composto do titulo como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,16-1,60 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 3.18 (tt, J= 12,8, 2,8Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 6,64 (d, J= 8,4Hz, 1H), 6,84 (dd, J= 8,4, 2,0Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,0Hz, 1H).
380 (104d)
Éster de 4-metil-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenila de ácido trifluorometanossulfônico·
A uma solução de 4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenol (0,45 g, 1,83 mmol) produzido no Exemplo (104c) em diclorometano (30 ml) resfriado em um banho gelado foram adicionados trietilamina (1,0 mL, 7,32 mmoles) e anidrido trifluorometanossulfônico (0,46 mL, 2,75 mmoles) que em seqüência, seguido por agitação durante 2 horas em uma temperatura externa de 0°C. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada completamente em sulfato de magnésio anidroso, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 0,43 g do composto do titulo como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,94 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,08 - 1,54 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 3.26 (tt, J =12,8, 2,8 Hz, 1H), 7,02(dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,14 (d, J=2,0Hz, 1H).
(104e)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-Metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil]-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carboxílico
381
A uma mistura de éster de 4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenila de ácido trifluorometanossulfônico (430 mg, 1,14 mmol) produzido no Exemplo (104d), éster de t-butila de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (421 mg, 1,36 mmol) (Paul R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705) e 1,2-dimetoxietano (20 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (65 mg, 0,06 mmol) e 2N solução aquosa de carbonato de sódio (1,72 mL, 3,41 mmoles), seguido por agitação durante 8 horas em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 297 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,91 (s, 6H), 1,02 (s, 6H), 1,09 - 1,44 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,30 (bs, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,04 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 3,63 (bs, 2H), 4,01 (bs, 2H), 5,49 (bs, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,04 (s, 1H).
(104f) 4-[4-Metil-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenill-1,2.3,6-tetraidropiridina
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-[4-Metil-2-(3,3,5,5
382 tetrametilcicloexil)fenil]-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (297 mg, 0,72 mmol) produzido no Exemplo (104e) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL), seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com um dessecante e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 280 mg de um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 312(MH+).
(104 g)
Cloridrato de 4-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1-propil-1,2,3,6tetraidropiridina.
A uma solução de 4-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]1,2,3,6-tetraidropiridina (70 mg, 0,23 mmol) produzido no Exemplo (104f) em tetraidrofurano (2 mL) foram adicionados propionaldeído (15.7 mg, 0,27 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (72 mg, 0,34 mmol) e ácido acético (27 mg, 0,45 mmol), seguido por agitação durante 12 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 63 mg de 4-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1-propil-1,2,3,6tetraidropiridina como um óleo amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 354(MH+).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma so
383 lução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido que foi por sonicação. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 60 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ : 0,95 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,16 - 1,46 (m, 8H), 1,77 - 1,89 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,56 - 2,68 (m, 2H), 3,01 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,12 - 3,24 (m, 2H), 3,76-3,92 (m, 2H), 5.58 (bs, 1H), 6,96 (s, 2H),
7,11 (s, 1H).
MS m/e (ESI) 354(MH+).
(Exemplo 105)
Cloridrato de 4-[4-metil-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)feniH-1 -propilpiperidina.
A uma solução de cloridrato de 4-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1 -propil-1,2,3,6-tetraidropiridina (50 mg, 0,13 mmol) produzido no Exemplo (104g) em metanol (10 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carbono (50 mg, úmido), seguido por agitação durante 2 horas em pressão atmosférica e temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celita, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido, que em seguida foi por sonicação. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 16 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ : 0,97 (s, 6H), 1,05 (t, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,18-1,46 (m, 6H), 1,74- 1,86 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,00 - 3,34 (m, 6H), 3,62 - 3,72 (m, 2H),
384
6,99 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11(d, J = 8,4Hz, 1H). MS m/e (ESI) 356 (MH+).
(Exemplo 106)
Cloridrato de 1-butil-4-[5-fluoro-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenill piperidina.
(106a)
Éster de t-butila de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1carboxilico
A uma mistura de ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborônico (1 g, 5,88 mmoles), éster de t-butila de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-diidro2H-piridina-1-carboxílico (4,22 g, 7,64 mmoles) (David J. Wustrow, Lawrence D. Wise, Synthesis, 1991, 993) e 1,2-dimetoxietano (30 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (0,34 g, 0,29 mmol) e 2N solução aquosa de carbonato de sódio (8,82 mL, 17,6 mmoles), seguido por agitação durante 2 horas em uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para fornecer 2,3 g do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,49 (s, 9H), 2,47 (bs, 2H), 3,58 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,01 4,06 (m, 2H), 5,78 (bs, 1H), 6,77 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 9,2,
385
3,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H).
(106b)
Éster de t-butila de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)piperidina-1carboxílico.
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxilico (2,0 g, 6,5 mmoles) produzido no Exemplo (106a) em metanol (30 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carbono (0,99 g, úmido), a mistura foi agitada por 17 horas em pressão atmosférica e temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celita, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,0 g do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,48 (s, 9H), 1,50 - 1,82 (m, 4H), 3,06 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,55 3,62 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,01 - 4,06 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 6,81 - 6,93 (m, 2H).
(106c)
4-Fluoro-2-piDeridin-4-ilfenol
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)piperidina-1 -carboxilico (2,0 g, 6,46 mmoles) produzido no Exemplo (106b) em diclorometano (50 mL) foi adicionado tribrometo de boro (1M de solução em tetraidrofurano, 19,4 mL, 19,4 mmoles), seguido por agitação durante 4 horas em uma temperatura externa de 60°C. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado à mistura de reação e iV.
386 a extração foi realizada com diclorometano. A camada orgânica foi secada completamente em sulfato de magnésio anidroso, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 840 mg de um produto bruto do composto do titulo como um óleo amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,80 - 3,16 (m, 4H), 3,44 - 3,54 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 9,2, 3,2Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,8, 4.4Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H).
1H não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 195(MH+).
(106d)
Éster de t-butila de ácido 4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)piperidina-1-carboxilico.
A uma solução de 4-fluoro-2-piperidin-4-ilfenol (840 mg, 4,30 mmoles) produzido no Exemplo (106c) em tetraidrofurano (20 mL) foram adicionados trietilamina (0,78 mL, 5,59 mmoles) e dicarbonato de di-t-butila (1,03 g, 4,73 mmoles) que em seqüência, seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para fornecer 360 mg do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,48 (s, 9H), 1,50 - 1,62 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 2,70 - 2,90 (m, 2H), 3,00 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 4,16 - 4,32 (m, 2H), 5,21 (bs, 1H), 6,67 (dd, J = 8,4, 4,4Hz, 1H), 6,75 (td, J= 8,4, 3,6Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 3,2Hz, 1H).
387 (106e)
Éster de t-butila de ácido 4-(5-Fluoro-2-trifluorometanossulfoniloxifenil) piperidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico (360 mg, 1,22 mmol) produzido no Exemplo (106d) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 58.6 mg, 1,46 mmol) embora resfriando em um banho gelado, a mistura foi agitada por 10 minutos. À mistura foi adicionado N-fenilbis (trifluorometanossulfonimida) (479 mg, 1,34 mmol), seguido por agitação durante 18 horas em temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 523 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,25 (s, 9H), 1,40-1,90 (m, 4H), 2,70 - 2,92 (m, 2H),3,00 (tt, J= 12,8, 2,8 Hz, 1H), 4,16 - 4,34 (m, 2H), 6,88 - 6,96 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,8, 4,8Hz, 1H).
(106f)
388
Éster de t-butila de ácido 4-f5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenil]piperidina-1 -carboxilico
A uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(5-fluoro-2-trifluorometanossulfoniloxifenil)piperidina-1 -carboxilico (523 mg, 1,22 mmol) pro5 duzido no Exemplo (106e), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1enil)[1,3,2]dioxaborolano (387 mg, 1,46 mmol) produzido no Exemplo (4b) e 1,2-dimetoxietano (10 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (71 mg, 0,06 mmol) e 2N solução aquosa de carbonato de sódio (1,83 ml, 3,66 mmoles), seguido por agitação durante 1 hora e 30 minutos em 10 uma temperatura externa de 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato 15 de etila/heptano) para fornecer 245 mg do composto do título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 1,24 (s, 9H), 1,42 (s, 2H), 1,50 - 1,72 (m, 4H), 1,85 (s, 2H), 2,58 - 2,98 (m, 3H), 4,10 - 4,32 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 6,76 20 6,88 (m, 2H), 6,97 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H).
(106 g)
389
4-[5-Fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)feninpiperidina
A uma solução de éster de t-butila de ácido 4-[5-fluoro-2-(3,3,5, 5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperidina-1-carboxílico (245 mg, 0,59 mmol) produzido no Exemplo (106f) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL), seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo obtido e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada completamente sulfato de magnésio de anidro, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 220 mg de um produto bruto do composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,92 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 1,42 (s, 2H), 1,74 - 2,40 (m, 6H), 2,76 - 3,04 (m, 3H), 3,44 - 3,52 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,71 (dd, J= 10,4, 2,4Hz, 1H), 6,84 (td, J= 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 8,4, 2,0Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 316(MH+).
(106h)
Cloridrato de 1-butil-4-[5-fluoro-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenill piperidina.
A uma solução de 4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) feniljpiperidina (70 mg, 0,22 mmol) produzido no Exemplo (106 g) em tetrai
390 drofurano (2 mL) foram adicionados butiraldeído (19,2 mg, 0,27 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (71 mg, 0,33 mmol) e ácido acético (27 mg, 0,44 mmol), seguido por agitação durante 15 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à 5 mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 55 mg de 1-butil-4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil] 10 piperidina como um óleo amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
O composto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e em seguida e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente.
A mistura da solução foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido que em seguida foi por sonicação. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 47 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ : 1,02 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1,10 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,40 -1,52 (m, 4H), 1,68 - 1,80 (m, 2H), 1,92 - 2,06 (m, 6H), 2,82 - 3,22 (m, 5H), 3,60 - 3,72 (m, 2H), 5,30 (t, J = 1,6Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 6,0Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 372(MH+).
(Exemplo 107)
Cloridrato de 1 -butil-4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperidina
A uma solução de cloridrato de 1-butil-4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetra
391 metilcicloex-1-enil)fenil]piperidina (47 mg, 0,12 mmol) produzido no Exemplo (106h) em metanol (3 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carbono (100 mg, úmido), seguido por agitação durante 4 horas em pressão atmosférica e temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo para produzir um sólido, que em seguida foi por sonicação. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 19 mg do composto do título como um sólido amareloclaro.
1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ : 0,97 (s, 6H), 1,03 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1,08 - 1,16 (m, 2H), 1,19 (s, 6H),
1,18 - 1,52 (m, 6H), 1,72 - 1,84 (m, 2H), 1,94 - 2,10 (m, 4H), 3,06 - 3,26 (m,
6H), 3,68 - 3,80 (m, 2H), 6,88 - 7,02 (m,2H), 7,30 (dd, J = 8,8, 6,0Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 374(MH+).
(Exemplo 108)
1-l~2-(4-CiclopropilmetilDÍperazin-1-il)fenil]-3,3,5,5-tetrametilcicloexanol.
(108a)
1-(2-Bromofenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina,
A uma solução de 1-(2-bromofenil)piperazina (3,0 g, 12,4 mmoles) em tetraidrofurano (30 mL) foram adicionados ácido acético (0,71 mL,
12,4 mmoles), ciclopropanocarbaldeído (1,39 mL, 18,66 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (4,22 g, 19,9 mmoles), seguido por agitação durante 88 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada à mistura de reação, a extração foi realizada com acetato
392 de etila, e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 3,773 g do composto do titulo como um óleo colorido. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,13-0,16 (m, 2H), 0,5 2 - 0,57 (m, 2H), 0,87 - 0,95 (m, 1H), 2,34 (d, J =
6,4 Hz, 2H), 2,60 -2,85 (br, 4H), 3,03 - 3,17 (br, 4H), 6,88 - 7,55 (m, 4H). (108b) 1-[2-(4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-il)fenil1-3,3,5,5-tetrametilcicloexanol
A uma solução de 1-(2-bromofenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (700 mg, 2,37 mmoles) produzido no Exemplo (108a) em tetraidrofurano de anidro (7 mL) foi adicionado em gotas n-butilítio (1,60 M de solução em hexano, 1,63 mL, 2,61 mmoles) durante um período de 3 minutos em uma temperatura externa de -70°C. Após agitar por 45 minutos sob as mesmas condições, 3,3,5,5-tetrametilcicloexanona (0,49 mL, 2,85 mmoles) foi adicionado em gotas à mistura de reação durante um período de 4 minutos em uma temperatura externa de -70°C. A agitação foi continuada por 15 minutos sob as mesmas condições, e em seguida por 18 horas e 30 minutos enquanto aquecido até que a temperatura externa alcance a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com ace20 tato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio de anidro. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 765 mg do composto do titulo como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,12 - 0,17 (m, 2H), 0,53 - 0,5 7 (m, 2H), 0,85 - 0,95 (m, 1H), 0,93 (s, 6H), 1,13 - 1,79 (m, 6H), 1,38 (s, 6H), 2,26 - 2,33 (m, 2H), 2,34 (d, J = 6,4
393
Hz, 2H), 3,00 - 3,04 (m, 2H), 3,09-3,14 (m, 4H), 7,15 (ddd, J= 7,8, 7,8, 1,4Hz, 1H), 7,22 (ddd, J= 7,8, 7,8, 1,4Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 7,8, 1,4Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 7,8, 1,4Hz, 1H), 8,11 (brs, 1H).
MS mie (ESI) 371 (MH+).
(Exemplo 109)
1-Ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenillpiperazina
Uma mistura de 1-[2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)fenil]-3,3,5,
5-tetrametilcicloexanol (250 mg, 0,675 mmol) produzido no Exemplo (108b), água (0.12 mL) e ácido trifluoroacético (1,04 mL, 13,5 mmoles) foi agitada 10 por 21 horas em uma temperatura externa de temperatura ambiente. Solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada à mistura de reação e em seguida a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel NH (acetato de eti15 la/heptano) para fornecer 218 mg do composto do título como um sólido colorido.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,11-0,15 (m, 2H), 0,51 - 0,5 6 (m, 2H), 0,85 - 0,95 (m, 1H), 1,02 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,39 (s, 2H), 2,17 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 20 2,50 - 2,75 (br, 4H), 2,95 - 3,10 (br, 4H), 5,50 (t, J = 1,4Hz, 1H), 6,95 - 7,08 (m, 3H), 7,16-7,20 (m, 1H).
(Exemplo 110)
4-(4-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)feninpiperazin-1-inbutan-2-ona.
394
Uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (160 mg, 0,532 mmol) produzido no Exemplo (8b), metil vinil cetona (0,058 mL, 0,692 mmol) e clorofórmio (0,7 mL) foi agitada por 21 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e em seguida lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 155 mg do composto do titulo como um óleo marrom-claro.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
(Exemplo 111)
Cloridrato de 4-(4-r2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillDiperazin-1-illbutan-2-ol.
A uma mistura de 4-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil]piperazin-1-il]butan-2-ona (138 mg, 0,372 mmol) produzido em (Exemplo 110) e metanol (1,5 mL) foi gradualmente adicionado boroidreto de sódio (14,1 mg, 0,372 mmol) em uma temperatura externa de temperatura ambiente, seguido por agitação durante 2 horas sob as mesmas condições. Solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a agitação foi continuada por 20 minutos. Após fabricação a mistura básica com solução aquosa de carbonato de potássio, a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 136 mg da forma livre do composto do título como um óleo colorido. A forma livre do composto do titulo (19 mg, 0,051 mmol) foi dissolvido em uma mistura de solvente de álcool de etila e acetato de etila, e em seguida e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,014 mL, 0,056 mmol) foi adicionada.
70]
395
A mistura da solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resultado do resíduo sólido foi lavado com uma mistura do solvente de eter-heptano de dietila e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 21 mg do composto do título como um sólido colorido.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(Exemplo 112)
Cioridrato de 1-(3-fluorobutil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill piperazina.
A uma solução de 4-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazin-1-il]butan-2-ol (40 mg, 0,107 mmol) produzido como um intermediário no Exemplo 111 em diclorometano (1 mL) foi adicionado dimetilamino enxofre trifluoreto (DAST) (0,017 mL, 0,128 mmol) em uma temperatura externa de 70°C. A mistura foi em seguida agitada por 15 horas enquanto aquecido até que a temperatura externa alcance a temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida resfriada a uma temperatura externa de 0°C, solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionado e a mistura foi agitada. A mistura foi extraída com acetato de etila para fornecer uma camada orgânica que foi secada completamente sulfato de sódio de anidro. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 2,8 mg de 1-(3-fluorobutil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo colorido. Este composto foi dissolvido em acetato de etila-etanol e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,002 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo sólido obtido foi lavado com uma mistura do solvente de eter-heptano de dietila e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 2,7 mg do composto do título como um sólido colorido.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
396 (Exemplo 113)
Cloridrato de 1-(442-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)feniHpiperazin-1-il}hexan-2-ol.
Uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (120 mg, 0,399 mmol) produzido no Exemplo (8b), 1,2-epoxiexano (240 mg, 5 2,39 mmoles) e 2-propanol (0,8 mL) foi agitada por 18 horas em uma temperatura externa de 80°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 116 mg de 1 -(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1 -il}hexan-2-ol como um 10 sólido amarelo-claro. Este composto (12 mg, 0,030 mmol) foi dissolvido em éter de dietila e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0083 mL, 0,033 mmol) foi adicionada. A mistura da solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo sólido obtido foi lavado com uma mistura do solvente de eter-heptano de dietila e em seguida secado sob 15 pressão reduzida para fornecer 10 mg do composto do título como um sólido colorido.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
(Exemplo 114)
Cloridrato de 144-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazin-1 -il}butan-2-ol.
A uma mistura de 1-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazin-1-il}butan-2-ona (298 mg, 0,802 mmol) produzido como um intermediário no Exemplo 25 e metanol (3 mL) foi gradualmente adicionado boroidreto de
397 sódio (36,4 mg, 0,962 mmol) em uma temperatura externa de temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 hora sob as mesmas condições. Solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada durante a noite a mistura foi produzida basicamente com solução aquosa de carbonato de potássio, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 269 mg da forma livre do composto do título como um sólido colorido. A forma livre do composto do título (20 mg, 0,054 mmol) foi dissolvido em uma mistura de solvente de etanol e acetato de etila, e em seguida e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,015 mL, 0,059 mmol) foi adicionada. A mistura da solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resultado do resíduo sólido foi lavado com uma mistura do solvente de éter de dietila e heptano e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 20 mg do composto do título como um sólido colorido.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(Exemplo 115)
Cloridrato 2-(4-(2-(3,3.5,5-Tetrametilcicloexil)fenillpiperazin-1-ilmetil} butironitrila.
A uma mistura de 1-(4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil] piperazin-1-il}butan-2-ona (80 mg, 0,216 mmol) produzido como um intermediário no Exemplo 25, 1,2-dimetoxietano (2,5 mL) e t-butanol (0,1 mL) foram adicionados isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (TosMIC) (46,4 mg, 0,238 mmol) e potássio t-butóxido (34 mg, 0,302 mmol) em uma temperatura ex10 terna de 0°C, seguido por agitação durante 90 minutos sob as mesmas condições. A temperatura externa foi em seguida elevada para a temperatura ambiente a agitação foi continuada por 30 minutos. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, a extração foi realizada com acetato de etila, e a ca
398 mada orgânica obtida foi secada completamente sulfato de sódio de anidro. Após remover o dessecante por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que em seguida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/heptano) para fornecer 66 mg da forma livre do composto do título como um óleo colorido. Este composto (66 mg, 0,173 mmol) foi dissolvido em diclorometano-acetato de etila, e em seguida e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,046 mL, 0,18 mmol) foi adicionada. A mistura da solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resultado do resíduo sólido foi lavado com uma mistura do solvente de eter-heptano de dietila e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 65 mg do composto do título como um sólido colorido.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
(Exemplo 116)
Cloridrato de 1 -Furan-3-ilmetil-4-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
A uma mistura de 1-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (50 mg, 0,166 mmol) produzido no Exemplo (8b), furan-3-carbaldeído (0,02 mL, 0,231 mmol) e tetraidrofurano (3 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (43 mg, 0,203 mmol), seguido por agitação durante 20 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) para fornecer 1-furan-3-ilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina. Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solvente foi destilado por corrente de nitrogênio. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido para produzir um sólido, e em seguida adicio
399 nado hexano, o sólido foi por sonicação. O sobrenadante de solução foi removido e o sólido obtido foi secado para fornecer 33 mg do composto do título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
(Exemplo 117)
Metanossulfonato de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina.
I · CH3SO3H (117a)
Éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico
3,3,5,5-Tetrametilcicloexanona (100,0 g, 648,3 mmoles) foi dissolvido em tetraidrofurano de anidro(750 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi resfriada e agitada em uma temperatura externa de menos de -70°C. À mistura foi adicionada em gotas de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M solução em tetraidrofurano, 778 mL, 778 mmoles) durante um período de 30 minutos sob as mesmas condições, seguido por agitação durante 70 minutos sob as mesmas condições. Em seguida, a solução de Nfenilbis(trifluorometanossulfonimida) (254,8 g, 713 mmoles) em tetraidrofurano de anidro(1 L) foi adicionado em gotas à mistura de reação durante um período de 35 minutos. Após agitar a mistura por 20 minutos sob as mesmas condições, a mistura foi agitada por 15 horas enquanto aquecida gradualmente para uma temperatura externa de temperatura ambiente. A reação foi repetida duas vezes mais na mesma escala acima, pelo mesmo procedimento sob as mesmas condições de reação. As três reações das mistu400 ras foram combinadas e submetidas ao seguinte tratamento.
Acetato de etila (1,5 L) foi adicionado ao combinado da mistura de reação, e em seguida a solução de concentrado de ácido clorídrico (450 mL) em água gelada (5 L) foi adicionado enquanto agitada. Após agitar algum tempo, a camada orgânica separada foi lavada com salmoura (1,5 L), solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1,5 L) e salmoura (1,5 L). A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de magnésio de anidro (1,5 kg) por 30 minutos enquanto agitada. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano) e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 520,94 g do composto do titulo como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,05 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,35 (s, 2H), 2,09 (d, J= 1,2Hz, 2H), 5,51 (t, J= 1,2Hz, 1H).
(117b)
-Nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -eniDbenzeno
A uma mistura de éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (160,0 g, 558,8 mmoles), ácido 2nitrofenilborônico (97,9 g, 586,8 mmoles) e 1,2-dimetoxietano (920 mL) foram adicionados carboneto de sódio (118,5 g, 1,12 mol) e água purificada (230 mL) enquanto agitada em temperatura ambiente. Em seguida, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (29,1 g, 25,1 mmoles) foi adicionado à mistura em temperatura ambiente (em um banho de óleo em temperatura ambiente), e o conteúdo do recipiente foi substituído com gás de nitrogênio. A mistura foi em seguida agitada por 4 horas e 30 minutos em uma temperatura externa de temperatura ambiente (em um banho de óleo em temperatura ambiente).
401
A mesma reação foi em seguida repetida mais duas vezes pelo mesmo procedimento sob as mesmas condições de reação como anteriormente, mas com um resultado de 170,0 g (593,7 mmoles) de éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico, um mate5 rial iniciando, e os resultados de outros reagentes alterados de correspondentes equivalentes. As três reações das misturas foram combinadas e submetidas ao seguinte tratamento.
Acetato de etila (1,5 L) e água (4 L) foram adicionados à mistura de reação combinada, que foi então agitada durante 5 minutos. A mistura foi 10 filtrada através de Celita para remover materiais insolúveis. Após agitar o filtrado obtido durante algum tempo, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1L). As camadas orgânicas foram combinadas e em seguida secadas em sulfato de magnésio anidroso (1 kg) durante 20 minutos ao mesmo tempo que agitando. O desse15 cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 407,30 g do composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,046 (s, 6H), 1,053 (s, 6H), 1,41 (s, 2H), 2,02 20 (d, J= 1,6Hz, 2H), 5,37 (t, J = 1,6Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,33 (ddd, J =8,0, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H).
(117c)
2-(3,3.5,5-Tetrametilcicloexil)fenilamina.
Uma mistura de 1-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) benzeno (130,0 g, 501,3 mmoles), 10% paládio sobre carbono (13,0 g, úmida) e álcool etílico (1820 mL) foi colocada em um frasco, em seguida o interior do frasco foi substituído com hidrogênio, e a mistura foi agitada durante 78 ho402 ras em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica. A reação foi repetida mais duas vezes na mesma escala acima, pelo mesmo procedimento sob as mesmas condições de reação. As três misturas de reação foram combinadas e submetidas ao seguinte tratamento.
A mistura de reação combinada foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila (700 mL) e hexano (200 mL), e então secado sobre sulfato de sódio anidroso (200 g) durante 20 minutos ao mesmo tempo que agitando. O dessecante foi filtrado empregando um filtro de microfibra de vidro, e em seguida o filtrado foi concentrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 345,76 g do composto do título como um óleo marrom-claro.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,95 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,08 - 1,36 (m, 4H), 1,59 - 1,62 (m, 2H), 2,86 (tt, J= 12.4, 2,8 Hz, 1H), 3,63 (brs, 2H), 6,70 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H).
(117d)
1-[2-(3,3,5.5-Tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
A uma mistura de 2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina (168,0 g, 726,1 mmoles) e 1,2-diclorobenzeno (1200 mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil) amina (155,5 g, 871,3 mmoles). A mistura foi agitada durante 7 horas em uma temperatura externa de 190°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação uma corrente de nitrogênio foi passada através do reator diversas vezes para remover o gás de cloreto de hidrogênio gerado. A reação foi repetida mais uma vez na mesma escala acima, pelo mesmo procedimento sob as mesmas condições de reação. As duas misturas de reação foram combinadas e submetidas ao seguinte tratamento.
Apos resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de
403 reação combinada foi diluída com acetato de etila (6 L) e água (1 L). A mistura foi em seguida adicionada a uma mistura de carbonato de potássio (1,3 kg) e água (5 L) ao mesmo tempo que agitando. A mistura foi agitada e deixada descansar, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 L) e então secada sobre sulfato de sódio anidroso (3,5 kg). O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila / hexano) e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 241,67 g do composto do título como um sólido rosa-claro.
Além disso, purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel
NH acima também produziu 126,2 g de um óleo como uma mistura do composto alvo e impurezas. Hexano (150 mL) foi adicionado ao óleo, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C. O precipitado produzido foi coletado por filtragem por sucção e em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 42,74 g do composto do título como um sólido rosa-claro. Um total de 284,41 g do composto do título foi obtido como um sólido rosa-claro.
Ή-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,93 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 1,17 - 1,35 (m, 4H), 1,42 - 1,46 (m, 2H), 2,84 2,87 (m, 4H), 3,02 - 3,04 (m, 4H), 3,60 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 7,06 7,18(m, 3H), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
Ο 1H de NH não pôde ser identificado.
(117f)
1-CicloDropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
N
A uma mistura de 1-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (241,67 g, 804,3 mmoles), ácido acético (46,0 mL, 804,3 mmoles) e tetrai404
Αιο drofurano (3300 mL) foi adicionado uma solução mista de ciclopropanocarbaldeído (64,8 g, 924,9 mmoles) e tetraidrofurano (200 mL) ao mesmo tempo que agitando em uma temperatura externa de temperatura ambiente. Após agitar durante 10 minutos, triacetoxiboroidreto de sódio (238,6 g, 1126 mmoles) foi adicionado em porções a uma mistura de reação durante um período de 8 minutos. A mistura foi então agitada durante 3 horas em uma temperatura externa de temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com hexano (2 L) e água (1 L). Esta mistura foi em seguida adicionada a uma mistura de carbonato de po10 tássio (667 g) e água (3,5 L) ao mesmo tempo que agitando. Após agitar durante algum tempo e deixando a mistura descansar, a camada orgânica separada foi lavada sequencialmente com água (2 L) e salmoura (1,5 L). A camada orgânica foi então secada sobre sulfato de sódio anidroso (1,5 kg). O dessecante foi filtrado, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão re15 duzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel NH (acetato de etila / hexano) e em seguida concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O óleo foi dissolvido novamente em acetato de etila (1L), e a mistura foi filtrada através um filtro de microfibra de vidro para remover os materiais insolúveis. O filtrado obtido foi concentrado sob 20 pressão reduzida, e em seguida uma bomba de vácuo foi empregada para secagem sob pressão reduzida durante 2 horas em uma temperatura externa de 50°C, para fornecer 280,7 g do composto do título como cristais. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,12 - 0,16 (m, 2H), 0,5 2 - 0,5 6 (m, 2H), 0,88 - 0,96(m, 1H), 0,92 (s, 6H), 25 1,12 (s, 6H), 1,13 - 1,34 (m, 4H), 1,41 - 1,47 (m, 2H), 2,32 (d, J = 6,4 Hz,
2H), 2,40 - 2,98 (br, 4H), 2,94 - 2,96 (m, 4H), 3,58 (tt, J = 12,6, 2,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,18 (m, 3H), 7,22 - 7,24 (m, 1H).
405 (1179)
Metanossulfonato de 1 -cicloDropilmetil-4-í2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)fenin piperazina.
Uma mistura de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (277,0 g, 781,2 mmoles) e metil etil cetona (2493 mL) foi agitada ao mesmo tempo que aquecendo em uma temperatura externa de 81 °C. Ácido metanossulfônico (76,58 g, 796,8 mmoles) foi então adicionado em gotas a ela durante um período de 3 minutos, para formar um estado cuidadosamente dissolvido. Após aquecer e agitar durante 7 minutos em uma temperatura externa de 81 °C, a temperatura externa foi gradualmente reduzida e a agitação foi continuada até a temperatura interna atingir 37°C. A suspensão de reação contendo o precipitado produzido foi transferida para outro frasco empregando metil etil cetona (100 mL). A suspensão foi então concentrada sob pressão reduzida durante um período de 1 hora e 20 minutos em uma temperatura externa de 21 °C. Ela foi então secada sob pressão reduzida durante 30 minutos em uma temperatura externa de 40°C para solidificação dos conteúdos do frasco, para fornecer um produto sólido bruto do composto do título. Após adicionar um solvente misto de acetato de etila (1662 mL) e heptano (1108 mL) a este produto sólido bruto, a suspensão resultante foi agitada durante 1 hora em uma temperatura externa de 65°C. A suspensão foi então também agitada ao mesmo tempo que gradualmente reduzindo a temperatura externa, e após a temperatura externa atingir 45°C, a agitação foi continuada durante 14 horas em uma temperatura externa de temperatura ambiente. A suspensão obtida foi filtrada e o sólido precipitado foi coletado. O sólido foi lavado com um solvente misto de acetato de etila (330 mL) e heptano (220 mL) e curada por ar por aspiração durante 4 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos foram secados durante 6 ho
TC
406 ras a 70°C em uma secadora a ar quente para fornecer 335,9 g do composto do título como cristais em pó incolores (branco).
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ : 0,47- 0,5 1 (m, 2H), 0,81 - 0,85 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,15 1,43 (m, 7H), 2,85 (s, 3H), 2.95 - 3,11 (m, 6H), 3,43 (tt, J= 12,6, 3,0Hz, 1H), 3,52 - 3,61 (m, 2H), 3,80 (br d, J= 11,2Hz, 2H), 7,13-7.26 (m, 4H), 11,11 (br s, 1H).
(Exemplo 118)
Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com os métodos de produção comuns descritos acima, os métodos descritos nos exemplos, ou combinações destes com métodos bem-conhecidos. Cloridrato de 2-{4-f2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1 -il)-/V-propilacetamida. MS m/e (ESI) 400(MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1 -il}-/\/.A/-dimetilacetamida.
MS m/e (ESI) 386(MH+).
Cloridrato de 4-Benzil-1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-2-ona.
MS m/e (ESI) 405(MH+).’
Cloridrato 2-{4-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenil]piperazin-1 -il}-/V-etilacetamida. MS m/e (ESI) 384(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-ciclopropilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1 -f2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenill-4-metilpiperazina. MS m/e (ESI) 313(MH+).
Cloridrato 1-Furan-3-ilmetil-4-[2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina. MS m/e (ESI) 381 (MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex~1-enil) fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
407
Cloridrato de 244-(2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1-il}-1-morfolin-4-iletanona.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)feninpiperazin-1 -il}-1 -pirrolidin-1 -iletanona.
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 1-azepan-1-il-2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin-1-il} etanona.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -iDbenzonitrila.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-4-piridin-2-ilfenil1piperazina.
MS m/e (ESI) 434(MH+).
Cloridrato de 4-(4-t-butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenilamina.
MS m/e (ESI) 370(MH+).
Cloridrato de [4-(4-t-butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenill dimetilamina.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iDfenilldimetilamina.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenil]-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-í2-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenin piperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiroí5,5]undec-2-en-3-ilfenil1-4pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 494(MH+).
408
Cloridrato de 1 -r4-(2-espirof5,51undec-3-ilfenil)piperazin-1 -illbutan-2-ona.
MS m/e (ESI) 383(MH+).
Cloridrato de 1-butil-442-(4-butilcicloexil)fenillDÍDerazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de éster de metila de ácido r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilDiDerazin-1-il)feninacético.
MS m/e (ESI) 429(MH+).
Cloridrato de (5-(4-t-butilcicbexil)-444-butilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil] dimetilamina.
MS m/e (ESI) 430(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-f244.4-dietilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 383(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-44244.4-dietilcicloexil)-5-metoxifenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
Cloridrato de 14244.4-dietilcicloex-1 -eniD-5-metoxifenin-4-oropilpiperazina.
MS m/e (ESI) 371(MH+).
Cloridrato de [444-butilpiperazin-1-il)-544,4-dietilcicloexil)-2-metoxifenin dimetilamina.
MS m/e (ESI) 430(MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-(2-espiro(4.51dec-7-en-8-ilfeninpiperazina.
MS m/e (ESI) 339(MH+).
Cloridrato de 1-propil-4-(2-espiro[4,5ldec-8-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 341(MH+).
Cloridrato de 1-(2-espiro[4.5]dec-8-ilfenil)-4-(tetraidrooiran-4-ilmetil) piperazina.
MS m/e (ESI) 397(MH+).
Cloridrato de (4-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metóxi-5-(3,3,5.5-tetrametilcicIoexiDfenilldimetilamina.
MS m/e (ESI) 430(MH+).
I
409
Cloridrato de 4-r444-pentilpiperazin-1-il)-3-espiro[4.51dec-7-en-8-ilfenil1 morfolina.
MS m/e (ESI) 452(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-metoxifenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-4-metoxifenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)-4-metoxifenillpiperazin-1 -ίΙ}-Λ/,Λ/dimetilacetamida.
MS m/e (ESI) 416(MH+).
Éster de metila de ácido 3-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1-il}propiônico.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
Cloridrato de 444-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1morfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-(4-t-butílcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iOfeniUetanona.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
Cloridrato de 44344.4-dimetilcicloex-1 -enil)-4-(4-isobutilpiperazin-1 -il)-fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de cis-4-[4-(4-butilpiperazin-1 -il)-344.4-dimetilcicloexil)fenil]-2,6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloex-1-enil) fe25 niRmorfolina.
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 44344.4-dimetilcicloex-1 -enil)-4-(4-propilpiperazin-1 -iDfenill morfolina.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)fenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 327(MH+).
410
7((ί
Hidrocloreo de 4-(3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-ihfenirimorfolina. MS m/e (ESI) 442(MH+).
Éster de etila de ácido 4-(2-(4,4-Dimetilcicloexil)feninpiperazina-1-carboxílico.
MS m/e (ESI) 345(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenin-4-(2-metoxietil)piperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 4-í4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4.4-dimetilcicloexil)fenil1 morfolina MS m/e (ESI) 414(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina,
MS m/e (ESI) 399(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-furan-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-furan-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
Cloridrato de 1-(4-(2-(4,4-Dimetilcicloex-1-enil)feniHpiperazin-1-il}butan-2ona.
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-pentilpiperazin-1-il)fenill morfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(2-espiro|2,51oct-5-en-6-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 325(MH+).
Cloridrato de 4-|4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dietilcicloexil)fenil1morfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 4-í4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-espiro[5.5lundec-3-ilfenil1 morfolina,
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4.4-dietilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
411
f Cloridrato de 1-cicloDropilmetil-442-(4,4-dietilcicloexil)fenillDÍDerazina.
1 » MS m/e (ESI) 355(MH+). Cloridrato de 1-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxiDioeridin-1-il)fenill-4-
r 5 DroDilDiDerazina. MS m/e (ESI) 454(MH+). Cloridrato de 1-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxiDÍDeridin-1-il)fenill-4-Den-
tilDÍDerazina. MS m/e (ESI) 484(MH+). Cloridrato de 1 -(4-(2-(4,4-dietilcicloexil)fenillpiDerazin-1-il}butan-2-ona.
10 MS m/e (ESI) 371 (MH+). Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)fenillDÍDerazina.
15 MS m/e (ESI) 357(MH+). Cloridrato de 4-[3-(4.4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)fenill morfolina. MS m/e (ESI) 426(MH+). Cloridrato de 4-[3-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmeti0 pipe-
- razin-1 -illfenillmorfolina. MS m/e (ESI) 482(MH+). Cloridrato de 1-{2-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-metoxipioeridin-1-il)fenil)-4-Dropil-
20 Diperazina. MS m/e (ESI) 456(MH+). Cloridrato de 1 -í2-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil}-4-ciclo-
25 propilmetilpiperazina. MS m/e (ESI) 468(MH+). Cloridrato de 1 -propil-4-(2-espiror5,5]undec-2-en-3-ilfenil)piDerazina.
MS m/e (ESI) 353(MH+). Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-(2-espiroí5.51undec-2-en-3-ilfenil)Dipe-
30 razina. MS m/e (ESI) 365(MH+). Cloridrato de 4-{4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-espiro[5,51undec-2-en-3-ilfenil)
morfolina. MS m/e (ESI) 452(MH+).
412
Cloridrato de 444-(4-propilpiperazin-1 -il)-3-espirof5,51undec-2-en-3-ilfenil) morfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 4-{4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-espiro[5.51undec-2-en-35 ilfenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 450(MH+).
Cloridrato de 4-[4-{4-(3-metilbutil)piperazin-1 -iiy-3-espiroí5.51undec-2-en-3ilfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 4-[3-espiro[5,51undec-2-en-3-il-4-(4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin-1 -il}fenil1morfolina.
MS m/e (ESI) 494(MH+).
Cloridrato de 4-{4-(4-pentilpiperazin-1 -il)-3-espiror5.51undec-2-en-3-ilfenil} morfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1-(2-metoxietil)-4-(2-espiro[5.51iindec-2-en-3-ilfeniD piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-{4-(2-espiroí5,5lundec-2-en-3-ilfenil)piperazin-1-il}butan-2ona.
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-(2-espiroí5,51undec-3-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-(2-espiror5.51undec-3-ilfenil)pioerazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1-(3-metilbutil)-4-(2-espiror5,51undec-3-ilfenil)oiperazina.
MS m/e (ESI) 383(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-{4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiror5,51undec-2-en-3ilfenil}piperazina.
MS m/e (ESI) 480(MH+).
Cloridrato de 4-[4-{4-(3-Metilbiitil)piperazin-1 -il}-3-espiro[5,51undec-3-ilfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
413
Cloridrato de 4-[3-espirof5.51undec-3-il-4-í4-(tetraidropiran-4-ilmetil) DiDera-
zin-1 -illfenillmorfolina. MS m/e (ESI) 496(MH+). Cloridrato de 1-44-(4-morfolin-4-il-2-espiroí5.5lundec-3-ilfenil)DÍDerazin-1 -
5 il}butan-2-ona. MS m/e (ESI) 468(MH+). Cloridrato de 1-(2-metoxietil)-4-{4-í4-metoxiDÍDeridin-1-il)-2-espiror5.5l un-
dec-3-ilfenil}piperazina.
10 MS m/e (ESI) 484(MH+). Cloridrato de 1-butil-4-{4-(4-metoxiDÍDeridin-1-il)-2-espiror2.5loct-5-en-6-
ilfeniltoiperazina. MS m/e (ESI) 438(MH+). Cloridrato de 144-(4-metoxipiperidin-1 -iD-2-espiror2,51oct-5-en-6-ilfenil}-4-
15 pentilpioerazina. MS m/e (ESI) 452(MH+). Cloridrato de 4-(4-(4-isobutilpiperazin-1 -il)-3-esDiror2.51oct-5-en-6-ilfenil}
morfolina. MS m/e (ESI) 410(MH+). Cloridrato de 4-{4-(4-lsobutilDÍDerazin-1-il)-3-espiroF2.5loct-6-ilfenil) morfoli-
20 na. MS m/e (ESI) 412(MH+). Cloridrato de 4-{4-(4-pentilpiperazin-1-iD-3-espiror2,5loct-6-ilfenil) morfolina.
MS m/e (ESI) 426(MH+). Cloridrato de (S)-1 -butil-4-{2-(4,4-dimetilcicloexiD-4-(3-metoxipiDeridin-1-
25 iDfeniljpiperazina. MS m/e (ESI) 442(MH+). Cloridrato de (R)-1-cicloDroDilmetil-4-{2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(3-
30 metoxipiperidin-1-il)fenil}piperazina. MS m/e (ESI) 468(MH+). Cloridrato de 1-isopropil-4-f2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
^2
414
Cloridrato de 1 -ciclopentil-4-{2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil}piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+). Cloridrato de 1-(2-cicloeotilfenil)-4-DropiloÍDerazina.
5 MS m/e (ESI) 301 (MH+). Cloridrato de 1 -(2-cicloeptilfenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 313(MH+). Cloridrato de 1-(2-cicloeptilfenil)-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 315(MH+). Cloridrato de 1 -(2-cicloeptilfenil)-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
10 MS m/e (ESI) 357(MH+). Cloridrato de 1-(2-cicloept-1-enilfenil)-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 299(MH+). Cloridrato de 1 -(2-cicloept-1 -enilfenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina.
15 MS m/e (ESI) 311 (MH+). Cloridrato de 1-(2-cicloept-1-enilfenil)-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 313(MH+). Cloridrato de 1 -(2-cicloept-1 -enilfenil)-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+). Cloridrato de 1 -(2-ciclooct-1 -enilfenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina.
20 MS m/e (ESI) 325(MH+). Cloridrato de 1-(2-ciclooctilfenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 327(MH+). Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-(2-(3.3.4,4-tetrametilciclopent-1-enil) fe-
25 niDoiperazina. MS m/e (ESI) 339(MH+). Cloridrato de 1 -butil-4-(2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentil)fenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 343(MH+). Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-{2-(3.3,4,4-tetrametilciclopentil)fenill· pipe-
30 razina. MS m/e (ESI) 341 (MH+). Cloridrato de 1 -propil-4-(2-(3,3.4,4-tetrametil-ciclopent-1 -eniDfeniljpiperazina.
MS m/e (ESI) 327(MH+).
415
Cloridrato de 1 -{2-(4-t-butilcicloexil)fenilM-(4.4.4-trifluorobutil)DÍDerazina.
MS m/e (ESI) 411(MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4-t-butilcicloexiP-4-(4-butilpiDerazín-1-iPfenintiomorfolina.
MS m/e (ESI) 458(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-{2-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenill· piperazina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1 -furan-2-ilmetil-4-(2-espiro[5,51undec-2-en-3-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 391(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-espiro[5,51undec-2-en-3-ilfenil)-4-(tetraidropiran-4-ilmetiPpiperazina.
MS m/e (ESI) 409(MH+).
Cloridrato de 1 -{4-(4-Metoxipiperidin-1 -iP-2-espiro[5.51undec-2-en-3-ilfenil}-4propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-{4-(4-metoxipiperidin-1-iP-2-espiror5.51 undec-2-en-3-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 478(MH+).
Cloridrato de 1 -{4-(4-Metoxipiperidin-1 -il)-2-espiro[5.5]undec-2-en-3-ilfenil}-4(3-metilbutil)piperazina.
MS m/e (ESI) 494(MH+).
Hirocloreto de 1-{4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[5,51undec-2-en-3-ilfenill·4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 522(MH+).
Cloridrato de 1 -Ciclopentil-4-{4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiro[5,51undec-2en-3-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 492(MH+).
Cloridrato de 4-{4-(4-Furan-2-ilmetilpiperazin-1 -il)-3-espiro[5,51undec-2-en-3ilfenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 476(MH+).
416
Cloridrato de 1-(2-espiroí5.51undec-3-ilfenil)-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) pipe7ΖΖ razina.
MS m/e (ESI) 411 (MH+).
Cloridrato de 1 -{4-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-espiror5,51undec-3-ilfenil}-4-(3-
metilbutiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 496(MH+).
Cloridrato de 1 -{4-(4-Metoxipiperidin-1 -iD-2-espiro(5.51undec-3-ilfenil}-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 496(MH+).
Cloridrato de 4-f4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3-espiroí5,5]undec-3-ilfenil} morfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 4-(4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1 -il)-3-espirof5.51undec-3-ilfenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 478(MH+).
Cloridrato de 1-{4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[2,5]oct-5-en-6-ilfenil}-4propilpiperazina,
MS m/e (ESI) 424(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-{4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiror2.5l oct20 5-en-6-ilfenil}piperazina.
MS m/e (ESI) 436(MH+).
Cloridrato de 1 -isobutil-4-{4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiror2.5toct-5-en-6ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 4-{4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-espiro[2,51oct-5-en-6-ilfenil) morfolina.
MS m/e (ESI) 410(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-{2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-isopropóxipiperidin-1 il)fenil}piperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
417
Cloridrato de 4-r3-espiro[2,5]oct-6-il-4-{4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazin-1 illfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de (S)-1-í2-(4,4-DietilcicloexiP-4-(3-metoxipiDeridin-1-il)fenil}-4pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1 -cicloexil-4-{2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil}piperazina.
MS m/e (ESI) 383(MH+).
Cloridrato de 1 -isobutil-4-{2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentiDfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-Butil-4-(2-(4-t-butilcicloexil)-5-piridin-3-il-feniHpiperazina
MS m/e (ESI) 434(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-t-butilcicloexiP-3-(4-pentilpiperazin-1 -il)fenil1morfolina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 4-(4-(4-t-butilcicloexiD-3-[4-(3-metilbutiDpiperazin-1-illfenil} morfolina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de [4-(4-t-butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1 etilamina. MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 4-I3-Í4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-4-(4-pentilpiperazin-1 -iDfenill morfolina.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4,4-dimetilcicloex-1-eniD-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin-1 -iUfeniPmorfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-iP feniPpiperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil1-4propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
418
ΜΖ-4
Cloridrato de 1-(2-(4,4-dimetilcicloex-1-eniP-4-(4-metoxipiperidin-1-iPfenin-4pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1-(2-(4,4-dimetilcicloex-1-eniP-4-(4-metoxipiperidin-1-iPfenill-4isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipioeridin-1 -iPfenill-4(tetraidropiran-4-ilmetil)pÍDerazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-{4-r2-(4.4-dimetilcicloex-1-eniP-4-(4-metoxipíperidin-1-iP fenillpiperazin-1 -il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4,4-dimetilcicloex-1-eniD-4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1iOfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 436(MH+).
Cloridrato de 1-r2-(4,4-dimetilcicloex-1-eniD-4-(4-metoxipiperidin-1-iPfenin-4furan-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 464(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)fenil1-4DentilDÍDerazina.
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-F2-(4.4-dimetilcicloex-1 -eniPíenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 325(MH+).
Cloridrato de 1-(2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)fenil1-4-(tetraidropiran-4-ilmetiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloex-1-eniPfenil1-4-furan-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 351 (MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloex-1-eniPfenin-4-furan-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 351 (MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4.4-dimetilcicloex-1-eniPfenin-4-(2-metoxietiP piperazina.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
725
419
Cloridrato de 1 -í2-(4,4-Dimetilcicleexil)fenil1-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-(2-(4.4-dimetilcicloexil)fenillpiperazina·
MS m/e (ESI) 327(MH+).
Cloridrato de 4-í3-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-pentilpiperazin-1-il)fenil1 morfolina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-furan-2-ilmetilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 1-r2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenin-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenin-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenill-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenill-4-furan-
2- ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1 -f2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenin-4-furan-
3- ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1-{4-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenin piperazin-1 -iDbutan-2-ona.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
420
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-Dimetilcicloexil)fenill-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
Cloridrato de 1-ciclobutilmetil-4-í2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina·
MS m/e (ESI) 369(MH*).
Cloridrato de {4-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloex-1-enil)fenillDiperazin-1-il} acetonitrila.
MS m/e (ESI) 338(MH+).
Cloridrato de 1-(2-etoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenillpipe10 razina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1-ciclobutilmetil-4-[2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de cis-4-[3-(4,4-Dimetilcicloexil)-4-(4-propilpiperazin-1 -il)fenil1-2.6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de cis-4-(3-(4,4-cimetilcicloexil)-4-(4-pentilpiperazin-1-il)feniri-2,6dimetilmorfolina cloridrato
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de cis-4-{3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin-1-il)fenill-2.6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de cis-4-f3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1 -il) fenill-2,6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de cis-1-(4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(2.6-dimetilmorfolin-4-il) fenil]piperazin-1-il}butan-2-one.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de cis-4-{3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il] fenil}-2,6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 444(MH+).
421
Cloridrato de cis-4-(3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-in fenil}-2,6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 458(MH+).
Cloridrato de cis-4-(4-(4-Ciclobutilmetilpiperazin-1-il)-344.4-dimetilcicloexil)fenil1-2,6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1-ilfenil1piperazina.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 143-(4,4-dimetilcicloexil)-444-pentilpiperazin-1-il)fenill piperidina-4-carbonitrila.
MS m/e (ESI) 451 (MH+).
Cloridrato de 1-(3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenir|piperidina-4-carbonitrila.
MS m/e (ESI) 437(MH+).
Cloridrato de 44444-ciclobutilmetilpiperazin-1-il)-3-(4.4-dimetilcicloexil) feniOmorfolina.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 1 -Ciclobutilmetil-4-(2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipioeridin1-il)fenillpiperazina
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1-ilfenin-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenilM-ftetraidropiran-
4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1444244,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1-ilfeniripiperazin-1il)butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill-442-metoxietil) piperazina.
MS m/e (ESI) 414(MH+).
422
Cloridrato de 1-(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1-ilfenil1-4-(2-etoxietil) piperazina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1 -ilfenill-4-propilpipera5 zina.
MS m/e (ESI) 384(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-r2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-Pirrolidin-1 -ilfenill piperazina.
MS m/e (ESI) 396(MH+).
Cloridrato de 1-(4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1-ilfenillpiperazin-1il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1 -ilfenin-4-(2-metoxietil) piperazina.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
Cloridrato de 1-(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1-ilfenill-4-(2-etoxietil) piperazina.
MS m/e (ESI) 414(MH+).
Cloridrato de 1-í4-(4-ciclobutilmetilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil) feniíl piperidina-4-carbonitrila.
MS m/e (ESI) 449(MH+).
Cloridrato de N-(2-{4-(2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1 -il}etil)acetamida.
MS m/e (ESI) 386(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-f2-(4-t-butilcicloexil)-5-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)fenil1 25 piperazina.
MS m/e (ESI) 452(MH+).
Cloridrato de1-butil-4-(2-(4-t-butilcicloexil)-5-metilfeninpiperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 4-(4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-DropilpiDerazin-1 -iDfeninmorfolina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
423
Cloridrato de 4-[4-(4-t-butilcicloexiD-3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -iPfenilI morfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 4-{4-(4-t-butilcicloexiD-3-[4-(2-metoxietiPpiperazin-1 -illfenill· morfolina.
MS m/e (ESI) 444(MH+).
Cloridrato de [4-(4-t-butilcicloexiP-3-(4-butilpiperazin-1 -iPfenilletilamina.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-í2-(4-t-butilcicloexiD-5-piperidin-1 -ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 4-f4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-iD-3-(4.4-dimetilcicloex-1eniDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 410(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-(2-(4.4-dimetilcicloex-1-eniD-4-(4-metoxipiperidin-1 -iPfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 1-í2-(4.4-Dimetilcicloex-1-enil)-4-(4-rnetoxipiperidin-1-iPfenil1-4(2-metoxietiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4,4-dimetilcicloex-1-eniD-4-(4-fiiran-2-ilmetilpiperazin-1iDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 436(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4,4-dimetilcicloex-1 -eniD-4-(4-metoxipiperidin-1 -IPfenill-4furan-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 464(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-eniPfenil]-4-(tetraidropiran-4-iP piperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dimetilcicloexiDfeniH-4-(tetraidropiran-4-iPpiperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
424
Cloridrato de 4-{3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin-1 -il1fenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 1-{4-[2-(4.4-dimetílcicloexil)-4-morfolin-4-ilfeninpiperazin-1-il} butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenill-4propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin1-il)fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de cis-4-[3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1 -iDfenill2.6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de cis-4-f4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1-2.6-dimetilmorfolina,
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de cis-4-[3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-furan-2-ilmetilpiperazin-1 20 il)fenil1-2.6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de cis-{44244.4-dimetilcicloexil)-4-(2.6-dimetilmorfolin-4-il) feninpiperazin-1-il)acetonitrila.
MS m/e (ESI) 425(MH+).
Cloridrato de 1-[3-(4.4-dimetilcicloexil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil1 piperidina-4-carbonitrila.
MS m/e (ESI) 423(MH+).
Cloridrato de 144-í4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil) fenillpiperidina-4-carbonitrila.
MS m/e (ESI) 435(MH+).
425
Cloridrato de 1 -(3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1-il) fenil]piperidina-4-carbonitrila.
MS m/e (ESI) 461 (MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il] feniljmorfolina.
MS m/e (ESI) 430(MH+).
Cloridrato de (4-r2-(4,4-Dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenill piperazin-1 -il}acetonitrila.
MS m/e (ESI) 425(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 1 42-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenil1-4-furan-2-ilmetilpiperazina,
MS m/e (ESI) 436(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenin-4-furan-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 436(MH+).
Cloridrato de {442-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1-ilfenil1oioerazin-1-il> acetonitrila.
MS m/e (ESI) 395(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclobutilmetil-4-(244,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill piperazina,
MS m/e (ESI) 424(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1-ilfenill-4-pentilpiperazina, MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1 -ilfeniH-4-isobutilpiperazina,
MS m/e (ESI) 398(MH+).
¢3
426
Cloridrato de 1 -[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1 -ilfenill-4-furan-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 422(MH+).
Cloridrato de {4-[2-(4.4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1-ilfenil1piperazin-1-il} acetonitrila.
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
Cloridrato de 1-ciclobutilmetil-4-í2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-pirrolidin-1-ilfenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 410(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-metil-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1 -r2-metil-6-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-f2-metil-6-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina. MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-f2-metil-6-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenill piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-metil-6-(3.3.5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-f2-metil-6-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenin piperazina·
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-í2-metil-6-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1 eniDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[5-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
427
Cloridrato de 1 -r5-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[5-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[3-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenin piperazina·
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[3-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[5-metóxi-4-piperidin-1-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenilIpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1-[5-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[5-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[5-metil-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1 enil)fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-metil-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenill piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-metil-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
428
Cloridrato de 1 -[5-furan-3-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 409(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[5-furan-3-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) feniRpiperazina.
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
Cloridrato de 1-[5-furan-2-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)feniR-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 409(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-propilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1 morfolina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 4-r3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4-(3.3.5.5-tetrametilcicloexiDfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de dimetil[3-(4-propilpiperazin-1-il)-4-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil) feniRamina.
MS m/e (ESI) 386(MH+).
Cloridrato de (3-(4-butilpiperazin-1-il)-4-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1 dimetilamina.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
Cloridrato de [3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfeniRdimetilamina.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 1-r3-(4-butilpiperazin-1-il)-4-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil) fenilletanona.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
Cloridrato de 1 -í3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenilletanona.
MS m/e (ESI) 397(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
429
Cloridrato de 1 -butil-4-F2-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)fenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(2-espiroí5,51undec-2-en-3-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(2-espiror5,51undec-3-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-[244.4-dietilcicloex-1-enil)fenil]-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenil]-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1-|2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenill-4-(3-metilbutil)piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-442-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dietilcicloexil)fenill-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
-(442-(4.4-Dietilcicloex-1 -eniOfenilIpiperazin-l -il}butan-1 -ona
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-(442-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)feninpiperazin-1-il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)fenill-4-(2-metoxietil)piperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 1 -f2-(4.4-dietilcicloexil)fenil1-4-(2-metoxietil)piperazina.
MS m/e (ESI) 359(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenil1-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
MS m/e (ESI) 397(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dietilcicloexil)fenill-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
430
Cloridrato de 4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenil1 morfolina·
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dietilcicloex-1 eniDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-r4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin-1 -illfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -ill fenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil1 morfolina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 4-f3-(4.4-dietilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenin morfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(4-pentilpiperazin-1-il)fenill morfolina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dietilcicloexil) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin1-il]fenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-F2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1iDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1-(2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenill-4isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
431
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]-4pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-44244,4-dietilcicloex-1-enil)-444-metoxipiperidin-1 -iDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenin-4(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 510(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-í2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1 4244,4-dietilcicloexil)-444-metoxipiperidin-1 -il)feniri-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 14244.4-dietilcicloexil)-444-metoxipiperidin-1-il)fenil1-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1 4244,4-dietilcicloexil)-444-metoxipiperidin-1 -il)fenil1-44tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 512(MH+),
Cloridrato de 1-{4-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenil]piperazin-1 -il)butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-444-metoxipiperidin-1 -il)feniH-4-(2metoxietiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1444244,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenill piperazin-1 -il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
432
Cloridrato de 1 42-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenill-4-(2metoxietiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-4-(4-furan-2-ilmetilpiperazin-1 -il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 464(MH+).
Cloridrato de 443-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1iDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 464(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-furan-2-ilmetilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 443-(4,4-dietilcicloexil)-4-(44iiran-3-ilmetilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil1-4furan-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 492(MH+).
Cloridrato de 14244,4-dietilcicloex-1-enil)-444-metoxipiperidin-1-il)feniH-4furan-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 492(MH+).
Cloridrato de 1 -(244,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxioiperidin-1 -ihfenill-4-furan-2ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 494(MH+).
Cloridrato de 142-(4.4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-iDfenin-4-furan 3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 494(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dietilcicloex-1 -enihfenil1-4-furan-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 379(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)fenill-4-furan-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 379(MH+).
{442-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)fenillpiperazin-1-il}morfolin-4-ilmetanona.
433
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 142-(4.4-dietilcicloexil)fenil1-4-furan-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
Cloridrato de 1 -f2-(4.4-dietilcicloexil)fenill-4-furan-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
(4-[2-(4.4-Dietilcicloex-1-enil)feniHpiperazin-1-il}piperidin-1-ilmetanona.
MS m/e (ESI) 410(MH+). (4-[2-(4.4-Dietilcicloexil)fenillpiperazin-1-il}piperidin-1-ilmetanona
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de cis-4-[4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dietilcicloexil)fenil1-2.6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de cis-4-[3-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-pentilpiperazin-1-il)fenin-2.6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de cis-4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-3-(4.4-dietilcicloexil) fenill-2.6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1 -(4-metóxi-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
Cloridrato de 1-lsobutil-4-[4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin piperazina.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-metóxi-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
434
Cloridrato de 144.5-dimetóxi-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 403(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-í4.5-dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 pipe5 razina.
MS m/e (ESI) 417(MH+).
Cloridrato de 1-í4,5-dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 431 (MH+).
Cloridrato de 1 -[4.5-dimetóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-44tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 459(MH+).
Cloridrato de 1-cicloeptil-44243,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 397(MH+).
Cloridrato de 144-metilcicloexil)-4-[243,3.5.5-tetrametilcicloexi0fenil1 piperazina·
MS m/e (ESI) 397(MH+).
Cloridrato de 141-Etilpropil)-44243,3,5.5-tetrametilcicloexil)feniri piperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 14tetraidrotiopiran-4-il)-44243.3.5.5-tetrametilcicloexil)feniH piperazina.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
Cloridrato de cis-44344,4-dietilcicloexil)-444-propilpioerazin-1-il)fenll1-2.6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 44544,4-dietilcicloexil)-2-metóxi-4-(4-oentilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 486(MH+).
Cloridrato de 444-propilpiperazin-141)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) benzoni30 trila.
MS m/e (ESI) 368(MH+).
435
Cloridrato de 143-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 359(MH+).
Cloridrato de dimetilamida de ácido trans-2-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilciclo5 exil)feninpiperazin-1-ilmetil}ciclopropanocarboxílico.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 144-(2-( 4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1 -il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1 -í4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1 -il)butan-2-ol.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de trans-4-butil-142-(4-t-butilcicloexil)feniHpiperazin-2-ona.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de cis-4-butil-142-(4-t-butilcicloexil)feniriDÍperazin-2-ona.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1-il)acetamida.
MS m/e (ESI) 358(MH+).
Cloridrato de 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iDbenzonitrila.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
Cloridrato de 2-{442-(4-t-butilcicloexil)fenil1oiperazin-1 -ill-N-ciclopropilace20 tamida.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 244-[2444-butilcicloexil)fenil1piperazin-1-il}-1-piperidin-1ilpropan-1-ona.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 24442-(4-t-butilcicloexil)feniripiperazin-1 -iD-N-metilacetamida.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 34442-(44-butilcicloexil)feniHpiperazin-1 -il}pirrolidin-2-ona,
MS m/e (ESI) 384(MH+).
Cloridrato de 2444244-t-butilcicloexil)feninpiperazin-1 -ill-N-isopropilaceta30 mida.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
436
Cloridrato de 2-í4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1 -il}-N-etil-N-metilacetamida.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1 -il}-N,N-dietilace5 tamida.
MS m/e (ESI) 414(MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1-il)-N-(2-metoxietil) acetamida.
MS m/e (ESI) 416(MH+).
Cloridrato de 1 -r2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-metilpiperazina.
MS m/e (ESI) 315(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenill-4-etilpiperazina.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenill-4-etilpiperazina.
MS m/e (ESI) 327(MH+).
Cloridrato de 142-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenill-4-ciclopropilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
Cloridrato de N-butil-2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1 -illacetamida. MS m/e (ESI) 414(MH+).
Cloridrato de 1-azocan-1-il-2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1-ill· etanona.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de [3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -infenillmetilamina.
MS m/e (ESI) 386(MH+).
Cloridrato de í3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-ll)fenindimetilamina.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
Diidrocloreto de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-4-piridin-3-ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 434(MH+).
Cloridrato de [3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenin dimetila30 mina.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-[2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1 -eniDfenillpiperazina.
437
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
Cloridrato de 1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex1-enil)fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1-enil)feninpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1-í4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenil1-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 510(MH+).
Cloridrato de 1-furan-3-ilmetil-4-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3.5.5-tetra15 metilcicloex-1-enil)fenir|piperazina.
MS m/e (ESI) 492(MH+).
Cloridrato de 1-(4-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1enil)fenil]piperazin-1-il}butan-2-one.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-(2-metoxietil)-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3.5,5-tetrametllcicloexil) fenill4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 30 4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 512(MH+).
Cloridrato de 1-{4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fe
438 nil]piperazin-1 -il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-metoxietil)-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexiDfenilIpiperazina.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-pentilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1 -eniDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 4-{4-í4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazin-1 -il1-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil)morfolina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex1 -eniDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 464(MH+).
Cloridrato de 1-{4-l4-morfolin-4-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-eniDfenill piperazin-1 -il}butan-2-ona,
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-butilpiperazin-1-iD-3-(3,3.5.5-tetrametilcicloexiD feníllmorfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-pentilpiperazin-1-il)-3-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -i 1)-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloexiDfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
74)
439
Cloridrato de 4-{4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazin-1-ill-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil)morfolina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-furan-3-ilmetilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1-{4-[4-morfolin-4-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill piperazin-1 -il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 4-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -ill-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 444(MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-etoxipiperidin-1-il)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-4propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1-{4-r4-(4-etoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil]piperazin-1 -il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 498(MH+).
Cloridrato de 2-{4-f4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazin-1-il}-N-metilacetamida.
MS m/e (ESI) 485(MH+).
Cloridrato de (R)-1-[4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de (R)-1-butil-4-[4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de (R)-1 -ciclopropilmetil-4-[4-(3-metoxipirrolidin-1 -il)-2-(3,3.5,5tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de cis-2,6-dimetil-4-[4-(4-propilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1morfolina.
440
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de cis-4-|4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-2.6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1 -F4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenill piperidina-4-carbonitrila.
MS m/e (ESI) 465(MH+).
Cloridrato de (S)-1-[4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil) fenill-4-prOpilpiperazina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de (S)-1-butil-4-í4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexiDfenilIpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de (S)-1 -ciclopropilmetil-4-[4-(3-metoxipirrolidin-1 -il)-2-(3.3,5.5tetrametilcicloexiDfenilIpiperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1-f2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-í2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1 iDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-r2-(4,4-dietilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill piperazina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de (R)-1 -í2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil1-4propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de (R)-1 -butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1 -il) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
441
Cloridrato de (R)-1-[4-(3-etóxipirrolidin-1-il)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil) fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de (R)-1-ciclopropilmetil-4-[4-(3-etóxipirrolidin-1-iP-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfeninpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 359(MH+).
Cloridrato de 1-í4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 361 (MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Diidrocloreto de 1 -propil-4-[4-piridin-2-il-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenill piperazina.
MS m/e (ESI) 420(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de 4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDbenzonitrila.
MS m/e (ESI) 380(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-r3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 eniPfenilIpiperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 2-butil-5-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenill-2,5-diazabicicloí2.2,1]heptano.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenil1-4-( 1 -metilbutiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
442
Cloridrato de 1-r2-(4-t-butilcicloexiPfenil1-4-(1-metilbutiPpiperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexiPfenil]piperazin-1 -il}-N-cicloexilacetamida.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Etilamida de ácido 4-[2-(4-t-butilcicloexiPfenil1piperazina-1-carboxílico.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 3-{4-r2-(4-t-butilcícloexil)fenil1piperazin-1-il}-1-metilpirrolidin-2ona.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexiPfenil1-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloex-1 -eniPfenill-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 2-{4-r2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1 -il}-1 -(3,3-dimetilpiperidin-1 -iPetanona.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-4-tiofen-2-ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 439(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(2-(4-t-butilcicloexiP-4-metilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Diidrocloreto de 1 -butil-4-f2-(4-t-butilcicloexiP-4-thiazol-2-ilfeniripiperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-fluorofenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 373(MH*).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-4-fluorofenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
Cloridrato de 1 -pentil-4-[2-(3.3.5,5-tetrametilcicloex-1 -eniOfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-isobutil-4-[2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1-eniPfenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1 -pentil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina.
443
MS m/e (ESI) 371(MH+).
Cloridrato de 1 -isobutil-4-(2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)feninpiperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 1-furan-3-ilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 379(MH+).
Cloridrato de 1-isobutil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-eniOfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de 1-|4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil) fenill4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1-isobutil-4-|4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1 -furan-3-ilmetil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 494(MH+).
Cloridrato de 4-f4-(4-isobutilpiperazin-1 -il)-3-(3.3.5,5-tetrametilcicloex-1 eniDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 4-r4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[4-(4-etoxipiperidin-1-il)-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1-(4-|4-piperidin-1-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin piperazin-1-il}butan-2-ona.
444
MS m/e (ESI) 454(MH+). Cloridrato de 1-(4-piperidin-1-il-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)fenill-4-propil-
5 piperazina. MS m/e (ESI) 426(MH+). Cloridrato de 1-butil-4-r4-piperidin-1-il-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill pipe-
razina. MS m/e (ESI) 440(MH+). Cloridrato de 144-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilci-
10 cloexiDfenillazepano. MS m/e (ESI) 452(MH+). Cloridrato de cis-4-(4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil) fe-
nill-2,6-dimetilmorfolina. MS m/e (ESI) 470(MH+). Cloridrato de 1-[4-(4-proDilpioerazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fe-
15 nilloiDeridina-4-carbonitrila. MS m/e (ESI) 451(MH+). Cloridrato de 1-butil-4-í2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-etoxÍDÍperidin-1-il)fenill pipe-
20 razina. MS m/e (ESI) 484(MH+). Cloridrato de 1-r2-(4,4-dietilcicloexil)-4-Diperidin-1-ilfenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 426(MH+). Cloridrato de (R)-1-butil-4-r4-(3-etóxÍDÍrrolidin-1-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilci-
25 cloexiDfenillpiperazina. MS m/e (ESI) 470(MH+). Cloridrato de 1-butil-4-[4-fluoro-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenill pipe-
razina. MS m/e (ESI) 373(MH+). Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-(4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-
30 eniDfenillpiperazina. MS m/e (ESI) 371 (MH+). Cloridrato de 1-[4-fluoro-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenill-4-(tetra-
idropiran-4-ilmetiDpiperazina.
445
MS m/e (ESI) 415(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill piperazina.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-(tetraidropiran4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 417(MH+).
Cloridrato de 1 -[5-fluoro-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 361 (MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
Cloridrato de 145-fluoro-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-(tetraidropiran 4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 417(MH+).
Cloridrato de 4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil) benzonitrila.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
Cloridrato de 444-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazin-1 -il]-343,3,5,5-tetrametilcicloexiDbenzonitrila.
MS m/e (ESI) 424(MH+).
Diidrocloreto de 1 4tetraidropiran-4-ilmetil)-44243.3.5.5-tetrametilcicloexil)-4tiazol-2-ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-butil-443-fluoro-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)feniH piperazina.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de metilamida de ácido 24442-(3.3,5.5-Tetrametilcicloexil)fenin piperazin-1-ilmetinciclopropanocarboxilico.
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de dimetilamida de ácido cis-2-{4-[243,3,5.5-tetrametilcicloexil) fenil]piperazin-1-ilmetil}ciclopropanocarboxílico.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
446
Cloridrato de 1-(1-metilciclopropilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-r2-(3.5-dimetilcicloexil)fenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-trifluorometilcicloexil)fenil]piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+). 1-{4-í2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin-1-il}butan-1-ona
MS m/e (ESI) 393(MNa+).
Cloridrato de 1-butil-4-f2-(4-fenilcicloexil)fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 377(MH+).
Cloridrato de éster de metila de ácido 3-[4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iOfenillpropiônico.
MS m/e (ESI) 443(MH+).
Cloridrato de éster de etila de ácido [4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin1-il)fenóxilacético.
MS m/e (ESI) 459(MH+).
Cloridrato de 1 -r2-(4-t-butilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfeniH-4-ciclopropilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 4-|4-(4-t-butilcicloexil)-5-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metoxifenill morfolina.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-í2-(4-t-butilcicloexil)-5-metóxi-4-(4-metoxipiperidin-1 iDfenilIpiperazina.
MS m/e (ESI) 500(MH+).
447
Cloridrato de 1 -butil-4-r2-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1 -il)-5metoxifenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 514(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-metóxi-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenill4-ciclopropilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 498(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-í2-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenil1piperazina.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-5-metoxifenillpiperazina·
MS m/e (ESI) 387(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dietilcicloexil)-5-metoxifenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(5-metóxi-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1 piperazina·
MS m/e (ESI) 385(MH+).
Cloridrato de 1-[5-metòxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenin-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1 -[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrate de 4-r5-(4,4-dietilcicloexil)-2-metóxi-4-(4-propilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 458(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-5-metoxifenill piperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-5-metoxifeniripiperazina.
MS m/e (ESI) 359(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
Cloridrato de 1 -í2-(4,4-dimetilcicloexil)-5-metoxifenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 345(MH+).
448
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenill piperazina.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-5-metoxifenill piperazina.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-5-metoxifenill-4-(tetraidropiran 4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dimetilcicloexil)-5-metoxifenil1-4-(tetraidropiran-4ilmetiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
Cloridrato de 1 -r2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenill-4-pentilpiperazina. MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1eniOfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 383(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(2-espiro[4,51dec-7-en-8-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-(2-espiro[4,51dec-7-en-8-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 351 (MH+).
Cloridrato de 1-cicloprOpilmetil-4-(2-espiro(4,51dec-8-ilfenil)piperazina·
MS m/e (ESI) 353(MH+).
Cloridrato de 1-(2-espiro[4,51dec-7-en-8-ilfenil)-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
MS m/e (ESI) 395(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-(2-espiro[4,51dec-7-en-8-ilfenil)piperazin-1 -illbutan-2-ona.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1-[4-(2-espiro[4,5ldec-8-ilfenil)piperazin-1-illbutan-2-ona.
449
MM
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1 -{4-f2-(4,4-dimetilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenil1piperazin-1 il)butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de F2-metóxi-4-(4-propilpiperazin-1 -il)-5-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenilldimetilamina.
MS m/e (ESI) 416(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-espiroí4,5ldec-7-en-8-ilfenil1 morfolina.
MS m/e (ESI) 424(MH+).
Cloridrato de 4-l4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-espiro[4,51dec-7-en-8-ilfeniH morfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-espiroí4,51dec-7-en-8ilfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 436(MH+).
Cloridrato de 4-{3-espiror4,51dec-7-en-8-il-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin-1 -illfenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 480(MH+).
Cloridrato de 4-í4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-espiro[4.51dec-8-ilfenil1morfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 4-f4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-espiro[4,51dec-8-ilfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 4-{3-espiroí4,51dec-8-il-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin1-il1fenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-í4-(4-morfolin-4-il-2-espiro[4,5ldec-8-ilfenil)piperazin-1-il1 butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiroí4,51dec-7-en-8-ilfenil1-4propilpiperazina.
450
MS m/e (ESI) 452(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiro[4,51dec-7-en-8ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1 -f4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiro[4,51dec-7-en-8-ilfenill-4pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 480(MH+).
Cloridrato de 1-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiror4.51dec-7-en-8-ilfenin-4(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 508(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -iD-2-espiror4.51dec-8-ilfeniH piperazina.
MS m/e (ESI) 468(MhT).
Cloridrato de 1 -(4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiro(4.51dec-8-ilfenin-4-(tetraidropiran-4-ilmetiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 510(MH+).
Cloridrato de 1-f4-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-esDiror4.51dec-8-ilfenill piperazin-1 -il}butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de (2-ηη6ΐόχί-4-(4-Ρ6η1ίΙρίρ6Γ3Ζΐη-1-ίΙΤ5-(3.3.5.5-ΐ6ΐΓ3ηΓ>6ϋΙοίοΙοexiDfenilldimetilamina.
MS m/e (ESI) 444(MH+).
Cloridrato de í4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-2-metóxi-5-(3,3,5.5-tetrametilcicloexiDfenilldimetilamina.
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de [2-metóxi-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil)pÍDerazin-1-il1-5-(3.3.5, 5tetrametilcicloexiDfenilldimetilamina.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-(4-piperidin-1 -il-2-espiro(4,51dec-8-ilfenil) piperazina.
MS m/e (ESI) 436(MH+).
Cloridrato de 1-propil-4-(4-pirrolidin-1-il-2-espiro[4,51dec-8-ilfenil) piperazina.
451
MS m/e (ESI) 410(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-(4-pirrolidin-1 -il-2-espiro[4,51dec-8-ilfenil) piperazina.
MS m/e (ESI) 422(MH+).
Cloridrato de 1-[5-metóxi-4-pirrolidin-1-il-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de cis-2,6-dimetil-4-[4-(4-propilpiperazin-1 -il)-3-espiro[4,51dec-8ilfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de cis-4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-espiro(4,51dec-8-ilfenil1-2.6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de cis-4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-espiro[4,51dec-815 ilfenill-2.6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 4-r2-etóxi-4-(4-pentilpiperazin-1 -il)-5-(3,3,5,5-tetrametilcicloex1-enil)fenil1morfolina.
MS m/e (ESI) 498(MH+).
Cloridrato de 4-[2-etóxi-4-(4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazin-1-in-5-(3,3.5, 5tetrametilcicloex-1-enil)fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 526(MH+).
Cloridrato de 4-[2-etóxi-4-(4-propilpiperazin-1 -il)-5-(3.3,5,5-tetrametilcicloexiDíenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-í2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexiDfenil]-1,2, 3,6tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 352(MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-[2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)feninpiperidina.
MS m/e (ESI) 342(MH+).
Cloridrato de 1-propil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)feninpiperidina.
MS m/e (ESI) 340(MH+).
452
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenillpiperidina.
MS m/e (ESI) 354(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenillpiperidina.
MS m/e (ESI) 352(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-fluoroetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperidina.
MS m/e (ESI) 346(MH+).
Cloridrato de 1-(3-fluoropropil)-4-r2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperidina.
MS m/e (ESI) 360(MH+).
Cloridrato de 1-(4-fluorobutil)-4-(2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperidina.
MS m/e (ESI) 374(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-r4-metil-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin 1,2,3,6-tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 366(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[4-metil-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1pioeridina.
MS m/e (ESI) 370(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[4-metil-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexihfenin piperidina.
MS m/e (ESI) 368(MH+).
Cloridrato de 4-[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-1-Dropil-1,2,3,6tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 358(MH+).
453
Cloridrato de 1-butil-4-[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-1,2,3,6tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenil]5 1,2.3.6-tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 370(MH+).
Cloridrato de 4-[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenill-1 -propilpiperidina.
MS m/e (ESI) 360(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin piperidina. 10 MS m/e (ESI) 374(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-r4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenillpiperidina.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 1-propil-3-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]pirrolidina.
MS m/e (ESI) 326(MH+).
Cloridrato de 1-butil-3-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenillpirrolidina·
MS m/e (ESI) 340(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-3-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenill pirrolidina.
MS m/e (ESI) 338(MH+).
Cloridrato de 1 -propil-3-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1pirrolidina.
MS m/e (ESI) 328(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-3-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1pirrolidina.
MS m/e (ESI) 342(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-3-í2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 pirrolidina.
MS m/e (ESI) 340(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 eniDfenillpiperidina.
MS m/e (ESI) 370(MH+).
Cloridrato de 4-[5-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1 -propilpiperidina.
MS m/e (ESI) 360(MH+).
454
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[5-fluoro-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil) feniPpiperidina.
' ' MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-r2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -eniDfenillazepano.
MS m/e (ESI) 354(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -eniPfeniriazepano.
MS m/e (ESI) 368(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenilj azepano.
MS m/e (ESI) 366(MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1azepano·
MS m/e (ESI) 356(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]azepano
MS m/e (ESI) 370(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-r2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1 azepano. MS m/e (ESI) 368(MH+).
Cloridrato de 4-[3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-1-propil-1,2,3,6tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 358(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[3-fluoro-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexiP fenill 1,2.3.6-tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 370(MH+).
Cloridrato de 4-[3-fluoro-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenin-1-propilpiperidina.
MS m/c (ESI) 360(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[3-fluoro-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexiPfenil1 piperidina.
MS m/e (ESI) 374(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[3-fluoro-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil) fenilpiperidina.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-í2-fluoro-6-(3,3.5.5-tetrametilcicloexiPfenil) piperidina.
MS m/e (ESI) 374(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1 -eniPfenillpiperazina.
oah
455
MS m/e (ESI) 355(MH*).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-5-fluorofeninpiperazina.
' ' MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-l2-(4-t-butilcicloexil)-5-trifluorometilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 425(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(5-t-butil-2-(4-t-butilcicloexiPfenil1piperazina.
MS m/e (ESI) 413(MH+).
< Ácido [4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1acético.
MS m/e (ESI) 413(M').
1 -|4-(2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenillpiperazin-1 -illbutan-1 -ona
MS m/e (ESI) 391(MNa+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)fenillpiperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamida.
MS m/e (ESI) 384(MH+).
1-í2-(4-t-butilcicloexiPfenil1-4-( propano-1 -sulfoniPpiperazina.
MS m/e (ESI) 429(MNa+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1-il}-1-feniletanona.
MS m/e (ESI) 419(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-piperidin-1-ilfenill piperazi20 na.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(2-(4-t-butilcicloexiP-4-piperidin-1 -ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(2-(4-t-butilcicloexil)-5-metóxi-4-piperidin-1-ilfenil1 pipe25 razina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 4-[5-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -iP-2-metoxifenill2.6-cis-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 500(MH+).
Cloridrato de 1-(2-(4-t-butilcicloexiP-4-(piperidin-1-iPfenin-4-(tetraidropiran-4ilmetiPpiperazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
IX
456
144-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-metóxi-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil1piperazin-1 il}butan-1-ona ' ' MS m/e (ESI) 514(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-metóxi-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenill5 4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 542(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-metóxi-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenin 4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 486(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenin-4-(tetraidropiran-4ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 427(MH+).
Cloridrato de [5-(4,4-dietilcicloexil)-2-metóxi-4-(4-propilpiperazin-1-il) fenilldimetilamina.
MS m/e (ESI) 416(MH+).
Cloridrato de 1-r5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
Cloridrato de 1 -[5-metóxi-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenin-4-pentilpipe20 razina.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
Cloridrato de 1 -pentil-4-(2-espiroí4,5]dec-7-en-8-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
Cloridrato de 1-pentil-4-(2-espiror4,5ldec-8-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-{4-[2-(4,4-Dimetilcicloexil)-5-metoxifenillpiperazin-1-il} butan2-ona
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de 1 -[4-(4-morfolin-4-il-2-espiror4,5ldec-7-en-8-ilfenil)piperazin-1 30 illbutan-2-ona.
MS m/e (ESI) 452(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-espiro[4,51dec-8-ilfenill morfolina,
7%
457
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-pentilpiperazin-1-il)-3-espirof4,5ldec-8-ilfenill morfolina.
• ’ MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-|4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro |4,5]dec5 7-en-8-ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 464(MH+).
Cloridrato de 1 -{4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiroí4,51dec-7-en-8-ilfe' nil]piperazin-1 -il)butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 480(MH+).
Cloridrato de 144-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[4.51dec-8-ilfeniri-4-pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro [4,51 dec-8-ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(4-piperidin-1 -il-2-espiro[4,51dec-8-ilfenil)piperazina. MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 1 -(4-piperidin-1 -il-2-espiro[4,5]dec-8-ilfenil)-4-(tetraidropiran-4ilmetillpiperazina.
MS m/e (ESI) 480(MH+).
Cloridrato de 1 -(4-pirrolidin-1 -il-2-espiro[4,51dec-8-ilfenil)-4-(tetraidropiran-4ilmetiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[5-metóxi-4-pirrolidin-1-il-2-(3,3,5,5-tetrametilciclo25 exiDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de cis-2,6-dimetil-4-{3-espiro[4,51dec-8-il-4-[4-(tetraidropiran-4ilmetil)piperazin-1-illfenil}morfolina
MS m/e (ESI) 510(MH+).
Cloridrato de 4-[2-etóxi-4-(4-pentilpiperazin-1-il)-5-(3,3,5,5-tetrametilcicloexillfenillmorfolina,
MS m/e (ESI) 500(MH+).
458
Cloridrato de 4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-2-etóxi-5-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1-propil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-5-trifluorometil5 feniltpiperazina.
MS m/e (ESI) 409(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-(2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1 -enil)-5-trifluorometilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-5-trifliiorometilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 423(MH+).
Cloridrato de 1-propil-4-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-1,2,3,6-tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 340(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-r2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)feniH piperidina.
MS m/e (ESI) 354(MH+).
459
Cloridrato de 1 -butil-4-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-1,2,3,6tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 368(MH+).
Cloridrato de 4-F5-fluoro-243.3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil1-1-propil5 piperidina.
MS m/e (ESI) 358(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[3-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-1,2.3,6tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-f2-fluoro-6-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenill-1,2,3,6tetraidropiridina.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cleridrato de 1 -butil-4-F2-(4-t-butilcicloexil)-4,5-dimetóxifenil1piperazina.
MS m/e (ESI) 417(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-F2-(4-t-butilcicloexil)-6-metoxifenil1piperazina
MS m/e (ESI) 387(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-F2-(4-t-butilcicloex-1 -eniD-5-metoxifeniHpiperazina.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-etóxifenillPiperazina.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
Cloridrato de 1 -F244,4-Dimetilcicloex-1 -enil)fenil1-4-propilpiperazina
MS m/e (ESI) 313(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
Cloridrato de 142-(4,4-Dimetilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 315(MH+).
-{4-[244,4-Dimetilcicloexil)fenillpiperazin-1 -il}butan-1 -ona
MS m/e (ESI) 343(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(2-cicloex-1-enilfenil)pioerazina.
MS m/e (ESI) 299(MH+).
Cloridrato de {4-[244-t-butilcicloexil)fenil1piperazin-1 -il}acetonitrila.
MS m/e (ESI) 340(MH+).
460
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-morfolin-4-ilfenillpiperazin-1-il}N-etilacetamida
MS m/e (ESI) 469(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-pentilpiperazin-1 -iOfeniltmorfolina
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-propilpiperazin-1-il) fenillmorfolina
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-propilpiperazin-1 -iDíenillmorfolina
MS m/e (ESI) 428(MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4-t-butilcicloexil)-4-[4-(3-metilbutil)piperazin-1-il1 feniljmorfolina
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4-t-butilcicloexil)-4-r4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazin-1 15 illfenil}morfolina
MS m/e (ESI) 484(MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-(2-etoxietil)piperazina
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Cloridrato de 1 -F2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)fenil1-4-(2-etoxietil)piperazina
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-í4-(3-metilbutil)piperazin-1-ill fenillmorfolina
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil) pipe25 razin-1 -irifenillmorfolina
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4-t-butilcicloexil)fenin-4-(tetraidrofurano-3-ilmetil) piperazina
MS m/e (ESI) 385(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il) fenillpiperazina
MS m/e (ESI) 442(MH+).
461
Cloridrato de 1-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)fenill-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina
MS m/e (ESI) 397(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1-ilfenill piperazina, 5 MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de [4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1 dimetilamina.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
Cloridrato de 1-(2-(4,4-Dimetilcicloexil)fenil1-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) pipe10 razina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-(2-espiro(2,51oct-5-en-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 311 (MH+).
Cloridrato de 1 -Ciclopropilmetil-4-(2-espiro(2,51oct-5-en-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 323(MH+).
Cloridrato de 1 -propil-4-(2-espirof2.51oct-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 313(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-(2-espiror2,51oct-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 325(MH+).
Cloridrato de 1-(2-espiro[2,51oct-6-ilfenil)-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(2-espiror2,51oct-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 327(MH+).
Cloridrato de 1 -(4-(2-espiror2,51oct-6-ilfenil)piperazin-1 -illbutan-2-ona
MS m/e (ESI) 341(MH+).
Cloridrato de 1-pentil-4-(2-espiror2,5loct-5-en-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 339(MH+).
Cloridrato de 1-pentil-4-(2-espiror2.5loct-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
462
Cloridrato de 1-butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-espiro[2,51oct-6-ilfenil1 piperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[4-(4-etoxipiperidin-1-il)-2-espiro[2,5loct-6-ilfenil1 pipe5 razina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(4-piperidin-1 -il-2-espiroí2,51oct-6-ilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 410(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1 -il)feniri-4-pen10 tilpiperazina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridrato de 1-r2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenin-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-í2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-etóxipiperidin1-il)fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1 42-(4,4-DimetilcicloexiP-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenin-4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 498(MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-(4-pirrolidin-1 -il-2-espiror2.51oct-6-ilfenil)piperazina
MS m/e (ESI) 396(MH+).
Cloridrato de 1 -(4-piperidin-1 -il-2-espiror2,51oct-6-ilfeniD-4-propilpiperazina. MS m/e (ESI) 396(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-(4-piperidin-1 -il-2-espirof2.51oct-6-ilfenil) piperazina
MS m/e (ESI) 408(MH+).
Cloridrato de 1 -(4-piperidin-1 -il-2-espiro[2,51oct-6-ilfeniD-4-(tetraidropiran-4ilmetiPpiperazina.
MS m/e (ESI) 452(MH+).
463
Cloridrato de 1-(2-etoxietil)-4-(4-piperidin-1-il-2-espiror2,5loct-6-ilfenil) piperazina·
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de 1-(2-MetoxietiP-4-(4-piperidin-1-il-2-espiro[2,5loct-6-ilfeniP pipe5 razina
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 1 -ciclobutilmetil-4-í2-(4,4-dimetilcicloexiP-4-(4-etoxipiperidin-1 iDíenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
Cloridrato de cis-2,6-dimetil-4-r4-(4-pentilpiperazin-1-il)-3-espiro[2,5toct-6ilfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de cis-4-(4-(4-butilpiperazin-1 -iP-3-espiro[2,51oct-6-ilfenil1-2,6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de cis-4-[4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-iP-3-espiro(2,5loct-6ilfenill-2,6-dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de cis-2,6-Dimetil-4-(3-espiro[2,5]oct-6-il-4-[4-(tetraidropiran-420 ilmetiPpiperazin-1-il]fenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-metoxipiperidin-1-iD-2-espiro[2,5]oct-6-ilfenil1-4pentilpiperazina.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(2-ciclopent-1-enilfeniPpiperazina.
MS m/e (ESI) 285(MH+).
Cloridrato de 2-Metil-1-{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiPfenil1piperazin-1il}propan-2-ol.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
Éster de etila de ácido 4-r2-(4,4-Dimetilcicloex-1-enil)fenillpiperazina-1carboxílico.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
464
-(4-(2-(4,4-Dimetilcicloex-1 -eniPíenillpiperazin-l -il}butan-1 -ona.
MS m/e (ESP 341 (MH+).
* ' Cloridrato de 4-[4-(4-butilpiperazin-1-iP-3-cicloex-1-enilfenil1morfolina,
MS m/e (ESI) 384(MH+).
Cloridrato de 1 -r2-(4,4-dimetilcicloexiPfenil1-4-(2-metoxietiPpiperazina.
MS m/e (ESI) 331 (MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4-t-butilcicloexiD-4-[4-(4,4,4-trifluorobutil)piperazin-1 infeniDmorfolina
MS m/e (ESI) 496(MH+).
Cloridrato de 4-{3-(4-t-butilcicloex-1-eniP-4-(4-(4,4,4-trifluorobutiP piperazin1-il1fenil}morfolina.
MS m/e (ESI) 494(MH+).
Cloridrato de 4-r3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1-iPfenil1 morfolina. MS m/e (ESI) 442(MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4-t-butilcicloexiP-4-(4-cicloexilmetilpiperazin-1-iPfenil1 morfolina.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4-t-butilcicloexiP-4-r4-(2-etilbutil)piperazin-1-illfeniP morfolina.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
Cloridratode 1 -í4-(2-espiro[2,5]oct-5-en-6-ilfenil)piperazin-1 -illbutan-2-ona
MS m/e (ESI) 339(MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-butilpiperazin-1 -iP-3-espiro(2,51oct-6-ilfeninmorfolina.
MS m/e (ESI) 412(MH+).
Cloridrato de 1-[2-(4.4-dimetilcicloexiD-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenil]-4-isobutilpiperazina.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
Cloridrato de 1-pentil-4-(4-piperidin-1-il-2-espiro(2,5loct-6-ilfeniP piperazina.
MS m/e (ESI) 424(MH+).
Cloridrato de 1-isobutil-4-(4-piperidin-1-il-2-espiro[2,5loct-6-ilfenil)piperazina,
MS m/e (ESI) 410(MH+).
Cloridrato de 1-ciclobutilmetil-4-(4-piperidin-1-il-2-espiro[2,5loct-6-ilfenil) piotG
465 perazina.
MS m/e (ESI) 422(MH+).
‘ ‘ Cloridrato de 1-(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenill-4-(2etoxietiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexiD-4-(4-etoxipiperidin-1 -iPfenil1-4-(2metoxietiPpiperazina.
MS m/e (ESI) 458(MH+).
Cloridrato de cis-2,6-Dimetil-4-[4-(4-propilpiperazin-1 -il)-3-espiro[2,51oct-610 ilfeniOmorfolina.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
Cloridrato de cis-4-[4-(4-lsobutilpiperazin-1-iD-3-espiro[2,51oct-6-ilfenil1-2.6dimetilmorfolina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 1 -isobutil-4-(4-(4-metoxipiperidin-1 -iP-2-espiro[2,51oct-6-ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1-iD-2-espiro (2,5]oct6-ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
Cloridrato de 1 -4-í4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-espiror2.51oct-6-ilfenil1-4(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazina.
MS m/e (ESI) 482(MH+). 1-(4-Bromo-2-espiro[2,5loct-6-ilfeniD-4-butilpiperazina 25 MS m/e (ESI) 405(MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-(2-ciclopentilfenil)piperazina.
MS m/e (ESI) 287(MH+).
Cloridrato de 1-(2-ciclopentilfeniP-4-propilpiperazina
MS m/e (ESI) 273(MH+).
Cloridrato de 1 -(2-ciclopentilfeniD-4-ciclopropilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 285(MH+).
-(4-(2-( 4-t-butilcicloexil)fenil)piperazin-1-il1-2-cicloexiletanona.
466
MS m/e (ESI) 425(MH+).
Cloridrato de 2-(4-(2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil}piperazin-1 -illcicloexanona.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
Cloridrato de 3-í4-(2-(4-t-butilcicloexil)fenil}piperazin-1 -illpiperidin-2-ona.
MS m/e (ESI) 398(MH+).
Cloridrato de 2-[4-{2-(4-t-butilcicloexil)fenil}piperazin-1-ill-N-(2-fluoroetil) acetamida.
MS m/e (ESI) 404 (MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4-t-butilcicloexil)-4-r4-(2-metoxietil)piperazin-1-ill fe10 nil}morfolina.
MS m/e (ESI) 444 (MH+).
Cloridrato de 2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1-iry-1-feniletanol·
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
Cloridrato de 1-(4-(2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-morfolin-4-ilfenil1piperazin-1-il} · butan-2-ona.
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1iDíenilImorfolina.
MS m/e (ESI) 438 (MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il) fenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 448 (MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-(2-(tetraidropiran-4-il)etil] piperazin1-illfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 498 (MH+).
Cloridrato de 1 -(4-bromo-2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-butilpiperazina
MS m/e (ESI) 435 (MH+).
Cloridrato de 4-(5-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metoxifenin morfolina.
MS m/e (ESI) 472 (MH+).
Cloridrato de 4-(3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-(2-etilbutil)piperazin-1-il1fenil1 morfolina.
467
MS m/e (ESI) 470 (MH+).
Cloridrato de 4-í3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenill morfolina.
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
Cloridrato de 1 -r2-(4-t-butilcicloexil)feniH-4-(3-metilbutil)piperazina.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Cloridrato de 1-r2-(4-t-butilcicloexil)fenil1-4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazina.
MS m/e (ESI) 399 (MH+).
Cloridrato de 1-{2-(4-t-butilcicloexil)fenil}-4-(3-metilsulfanilpropil) piperazina.
MS m/e (ESI) 389 (MH+).
Cloridrato de 1 -f2-(4-t-butilcicloexil)fenill-4-tiofen-3-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
Cloridrato de 4-[5-(4-t-butilcicloexil)-2-metóxi-4-[4-(tetraidropiran-4-ilmetil) piperazin-1 -illfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 514 (MH+).
Diidrocloreto de 4-í3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiDerazin-1 -il)fenin-1 -metilpiperazina.
MS m/e (ESI) 455 (MH+).
Cloridrato de 4-[4-(4-t-butilcicloexil)-3-í4-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperazin-1 illfenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-ciclopentilmetilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 468 (MH+).
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-ciclopentilmetilpiperazin-1-il) fenillmorfolina.
MS m/e (ESI) 466 (MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenill-4-ciclopentilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 383 (MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-metilpiperidin-1-il) fenillpiperazina
V
468
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4-t-butilcicloex-1 -eniPfenill-4-pentilpiperazina
MS m/e (ESI) 369 (MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-5-pirrolidin-1-ilfenil1 piperazi5 na.
MS m/e (ESI) 424 (MH+).
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-pirrolidin-1 -ilfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4.4-dimetilcicloexiP-4-(3,3-dimetilpÍDeridin-1-iP fe10 nillpiperazina.
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
Cloridrato de 1 -(2-espiro[5,51undec-2-en-3-ilfeniP-4-(tetraidropiran-4-ilmetiDpiperazina.
MS m/e (ESI) 409 (MH+).
Cloridrato de 1 -Ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dimetilcicloex-1 -eniD-4-(4metoxipiperídin-1-iDfeniHpiperazina.
MS m/e (ESI) 438 (MH+).
Cloridrato de 1 -[2-(4,4-dimetilcicloex-1 -eniP-4-(4-metoxipiperidin-1 -ÍPfenilMfuran-2-ilmetilpiperazina.
MS m/e (ESI) 464 (MH+).
Cloridrato de N-etil-2-[4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiPfenillpiperazin-1-illacetamida.
MS m/e (ESI) 499 (MH+).
Cloridrato de [4-(2-(4,4-dietilcicloexiPfenil1piperazin-1 -illmorfolin-4-ilme25 tanona.
MS m/e (ESI) 414 (MH+).
1-|4-(4-Propilpiperazin-1-iD-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillazepano,
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
Cloridrato de 1-[4-(4-butilpiperazin-1-iP-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil1 azocano,
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
Cloridrato de 1 -(2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-piperidin-1 -ilfenill-4-furan-3-ilmetilpiperazina.
-fLb
469
MS m/e (ESI) 436 (MH+).
Cloridrato de 1 -f4-{2-(4-Etilcicloex-3-enil)-4-morfolin-4-ilfenil}piperazin-1 -ill butan-2-ona
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
Cloridrato de 144-(4-bromopiperidin-1 -il)-2-(4,4-dietilcicloexil)fenill-4-propilpiperazina.
MS m/e (ESI) 504 (MH+).
Cloridrato de 1-Ciclopropilmetil-4-[4-fluoro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil) fenilloiperazina.
MS m/e (ESI) 373 (MH+),
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-r4-í1.3,41oxadizaol-2-il-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilloiperazina.
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
Cloridrato de 1-cicloexilmetil-4-í2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1 piperazina
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
Cloridrato de 1 -(2-etilbutil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina
MS m/e (ESI) 385 (MH+).
Cloridrato de 1-[5-ri,3,41oxadizaol-2-il-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil) fenill-4-propilpiperazina
MS m/e (ESI) 409 (MH+).
Cloridrato de 1-metil-4-[2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina
MS m/e (ESI) 315 (MH+).
Cloridrato de 1-etil-4-[2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
Cloridrato de 1-piridin-4-ilmetil-4-[2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)fenill piperazina
MS m/e (ESI) 392 (MH+).
Cloridrato de 3-(4-propilpiperazin-1 -il)-4-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenol
MS m/e (ESI) 359 (MH+).
Cloridrato de 3-(4-butilpiperazin-1-il)-4-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenol
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
Cloridrato de 3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5,5-tetrametilciclo-
470 exiPfenol
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
Diidrocloreto de 1-ciclopropílmetil-4-[4-(6-metóxipiridin-2-il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina.
«
MS m/e (ESI) 462 (MH+).
Cloridrato de ácido 2-(4-(2-(3,3,5,5-Tetrametilcicloexil)fenil1piperazin-1 ilmetillciclopropanocarboxílico.
MS m/e (ESI) 399 (MH+).
Cloridrato de 1-(2-metanossulfoniletiP-442-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiP fe10 niDpiperazina.
MS m/e (ESI) 407 (MH+).
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-44243,3.5,5-tetrametilcicloex-1 -eniDfenill(1,4ldiazepano.
MS m/e (ESI) 367 (MH+).
Cloridrato de 1-(2-(3,3,5,5-TetrametilcicloexiPfenil1-4-(3.3,3-trifluoropropiP piperazina.
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
Diidrocloreto de metil-(2-[4-{2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenil}piperazin-1 -ill etillamina.
MS m/e (ESI) 358 (MH+).
Diidrocloreto de dimetil-{2-[4-{2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiQfenil}piperazin-1 -ill etiljamina.
MS m/e (ESI) 372 (MH+).
Cloridrato de 2-propil-5-í2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]-2,5-diaza25 biciclo(2,2,11heptano·
MS m/e (ESI) 353 (MH+).
Cloridrato__de 2-Ciclopropilmetil-5-(2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-eniPfenil12.5-diazabiciclo[2,2,1]heptano.
MS m/e (ESI) 365 (MH+).
Cloridrato de 14442-(3,3,5,5-TetrametilcicloexiPfenillpiperazin-1-ilmetil} ciclopropanol.
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
471
Cloridrato de 1-(tetraidropiran-4-il)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin piperazina
MS m/e (ESI) 385 (MH+).
Cloridrato de 1-|4-fluorometil-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenill-4-propil5 piperazina.
MS m/e (ESI) 375 (MH+).
Cloridrato de 1 -(tetraidropiran-4-ilmetil)-4-[2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1 eniDfenillpiperazina.
MS m/e (ESI) 383 (MH+).
Diidrocloreto de 2-[4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenillpiperazin-1 -iH-N-piridin-2-ilacetamida.
MS m/e (ESI) 435 (MH+).
(Exemplo Teste 1) Avaliação de Compostos em sistema de adesão de célula Jurkat.
<lmobilização de fibronectina humana em placa de 96 cavidades >
A fibronectina humana (Becton Dickinson Biosciences) foi diluída com solução salina tamponada por fosfato (a seguir abreviado como PBS; Sigma) para 0,1-0,01 pg/ml, e a solução diluída foi adicionada a uma placa de 96 cavidades (Becton Dickinson) a 50 μΙ/cavidade, e deixada descansar 20 durante a noite a 4°C. No dia seguinte, o sobrenadante foi removido da placa, e em seguida PBS contendo 1% albumina de soro bovino (a seguir abreviado como BSA; Sigma) foi adicionado a ele a 100 μΙ/cavidade e a incubação foi realizada a 37°C durante 2 horas em um incubador de CO2 (Hirasawa).
<Ensaio de adesão>
O sobrenadante foi removido de cada placa e as células Jurkat suspensas em RPMI-1640 (Sigma) contendo 1 mg/ml BSA foram adicionadas a 80 μΙ/cavidade para 2,5 x 105 células / cavidade. O composto diluído para diferentes concentrações com RPMI-1640 contendo 1 mg/ml BSA foi 30 imediatamente adicionado a 10 μΙ/cavidade, e em seguida 100 nM acetato de miristato de forbol (a seguir abreviado como PMA; Sigma) em RPMI-1640 contendo 1 mg/ml BSA foram adicionados a 10 μΙ/cavidade e a placa foi inL1T
472 cubada em um incubador de CO2 a 37°C durante 45 a 60 minutos. O sobrenadante foi removido da placa e cada cavidade foi lavada diversas vezes com 100 μΙ/cavidade de RPMI-1640, após o que 50 mM de tampão de citrato (pH 5,0) contendo 3,75 mM de p-nitrofenol-N-acetil-p-D-glucosaminida (Sig5 ma) e 0,25% de Triton X-100 (Sigma) foram adicionados a 60 μΙ/cavidade, e a mistura foi colocada em um incubador de CO2 e incubada a 37°C durante minutos. Após incubação, 50 mM de tampão de glicina (pH 10,4) contendo 5 mM de EDTA foram adicionados a 90 μΙ/cavidade, e a absorvência a
405 nm foi medida com uma Leitora de Microplaca Automática EL340 (ΒΙΟΙ 0 TEK) para determinar a contagem de células aderidas. A concentração de cada composto que inibiu o aumento no número de células aderidas pela estimulação por PMA em 50% foi registrada como o IC50 (μΜ).
[Tabela 11
Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ)
1 4,5 20 7,7
7 2,5 22 2,2
8 2,2 28 3,1
9 3,1 30 5.5
10 4,7 31 4,5
12 3,1 32 3,6
13 3,9 47 5,0
14 4,9 48 7,9
15 2,3 69 3,6
17 6,1 85 6,4
18 2,6 103 4,5
19 6,2 117 4,7
(Exemplo Teste 2) Avaliação de Compostos em sistema de adesão de neu15 trófilo de sangue periférico humano <Preparação de neutrófilas de sangue periférico >
A um tubo plástico de centrifugação contendo 100 unidades de sódio de heparina (Shimizu Pharmaceutical) foram adicionados 25 ml de sangue fresco amostrado de um humano saudável. Após adicionar e mistu-
φ
473 rar com ele 8 ml de solução salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical) contendo 6% Dextran (Nacalai), a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 45 minutos para sedimentação dos eritrócitos. O sobrenadante resultante foi transferido para outro tubo plástico de centrifugação e combinado com um volume equivalente de solução salina tamponada por fosfato (a seguir abreviado como PBS; Sigma), e em seguida centrifugado a 1600 rpm durante 7 minutos em temperatura ambiente. A fração de hematócito obtida foi suspensa em 4 ml de PBS, e a suspensão foi sobreposta sobre 4 ml de Ficoll-Paque® PLUS (Amersham Biosciences). O líquido de bi10 camada resultante foi centrifugado a 2000 rpm durante 30 minutos em temperatura ambiente, após o que o sobrenadante foi removido e o precipitado foi suspenso em 10 ml de PBS e centrifugado a 1200 rpm durante 7 minutos, e o sobrenadante foi removido. O precipitado resultante foi suspenso em 0,5 ml de PBS novamente, e em seguida 10 ml de água destilada (Otsuka
Pharmaceutical) foram adicionados, 0,5 ml de uma solução aquosa que contém 3 M de NaCI foi imediatamente adicionado para restaurar a isotonicidade, a mistura foi centrifugada a 1200 rpm durante 7 minutos, e o precipitado obtido foi suspenso em PBS contendo 1 mg/ml albumina de soro bovino (a seguir abreviado como BSA; Sigma) novamente e estocado em gelo até ser empregado para a experiência.
<Rotulaqem fluorescente de neutrófilas de sangue periférico humano >
Os neutrófilas obtidos foram suspensos em PBS contendo 1 mg/ml BSA a 2 x 107 células/ml. BCECF-AM (Dojin) foi adicionado a uma concentração final de 5 μΜ, e a mistura foi incubada a 37°C durante 45 mi25 nutos. Ela foi em seguida enxaguada duas vezes com PBS contendo 1 mg/ml BSA por centrifugação, suspensa novamente em PBS contendo 1 mg/ml BSA a 5 x 107 células/ml, e estocada em gelo até o uso.
<Preparacão de placa imobilizada HUVEC>
Células endoteliais de veia umbilical humana (a seguir abreviada como HUVEC) foram suspensas em meio de MCDB131 (Chlorella Industries) contendo 10% soro de bezerro fetal e 30 pg/ml de suplemento de crescimento de célula endotelial (Becton Dickinson Bioscience). A suspensão foi
474 adicionada a 7,5 x 103 células / cavidade a uma placa de 96 cavidades (Iwaki) imobilizada com colágeno tipo I, e cultivadas durante 3 dias em um incubador de CO2 (Hirasawa). Em confirmação da confluência das células, o sobrenadante foi descartado, a placa foi enxaguada duas vezes com PBS, e 5 em seguida PBS contendo 0,1% glutaraldeído (Kanto Kagaku) foi adicionado a 100 μΙ/cavidade e os HUVECs foram imobilizados durante 5 minutos. O sobrenadante foi descartado e a placa foi lavada duas vezes com PBS, e em seguida PBS foi adicionado a 100 μΙ/cavidade e a mistura foi armazenada a 4°C até o uso.
<Ensaio de adesão>
A 6,5 ml de meio RPMI-1640 (Sigma) contendo 1 mg/ml de BSA foram adicionados 0,5 ml de uma suspensão de neutrófilas rotulados por BCECF-AM a 5 x 107/ml estocado em gelo, que foi misturado, e a mistura foi adicionada a 80 μΙ/cavidade a uma placa imobilizada HUVEC. A esta placa 15 foram imediatamente adicionados 10 μΙ/cavidade de uma solução do composto diluído em diferentes concentrações com RPMI-1640 contendo 1 mg/ml BSA, e 10 μΙ/cavidade de 100 nM acetato de miristato de forbol (a seguir abreviado como PMA; Sigma) em RPMI-1640 contendo 1 mg/ml BSA, e a mistura foi incubada em um CO2 incubator a 37°C durante 45 minutos. O 20 sobrenadante foi removido da placa, que foi então lavada diversas vezes com RPMI-1640 a 100 μΙ/cavidade, e em seguida PBS contendo 0,1% NP40 (Calbiochem) foi adicionado a ele a 100 μΙ/cavidade e a intensidade fluorescente foi medida com um registradora de multi rótulo ARVOtmSX 1420 (Wallac) para determinar 0 número de células aderidas. A concentração de 25 cada composto que inibiu 0 aumento no número de células aderidas pela estimulação por PMA em 50% foi registrada como o IC50 (μΜ).
[Tabela 2]
Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ)
1 9,1 20 6,1
7 9,8 22 18,1
8 22,5 28 8,5
9 6,7 30 16,9
475
• Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ)
10 15,6 31 9,5
12 18,3 32 7,0
13 53,9 47 11,8
14 19,7 48 4,9
15 21,0 69 9,4
17 17,9 85 16,4
18 12,1 103 19,3
19 11,6 117 7,1
(Exemplo Teste 3) Avaliação de Compostos em modelo de infiltração de neutrófilo de cólon induzida por oxazolona.
<Sensibilização com oxazolona>
Camundongos Balb/c macho com cinco a seis semanas de ida- de (Charles River Japan) foram barbeados no abdome em uma área de aproximadamente 2 cm quadrados. Uma solução de etanol a 100% contendo 3% de 4-etoximetileno-2-fenil-2-oxazolin-5-ona (a seguir referido como oxazolona; Sigma) foi aplicada a 150 pl sobre o abdome de cada camundongo. <Preparação de emulsão contendo oxazolona>
Água destilada (Otsuka Pharmaceutical) foi adicionado em um volume equivalente a óleo de amendoim a 100% (Kanto Kagaku) contendo 1% oxazolona, e os componentes foram vigorosamente misturados com uma seringa de vidro (Top Co.), para preparar uma emulsão contendo 0,5 % oxazolona.
<lnducão com oxazolona»
Os camundongos foram jejuados no terceiro dia após sensibilização de oxazolona, e foram injetados com 100 μΙ da emulsion contendo 0,5% de oxazolona preparada da maneira descrita acima intraretalmente em um sítio de aproximadamente 3 cm a partir do anus sob anestesia de éter no 20 quarto dia.
<Ensaio de neutrófilo infiltrante no cólon>
Cada composto foi suspenso ou dissolvido em uma solução aquosa que contém 0,5 % celulose de metila (Wako), e oralmente administra
476 do a 30 mg/kg 30 minutos antes da injeção intrarretal de emulsão de oxazolona. Quatro horas após a injeção intrarretal de oxazolona, camundongos foram sacrificados por deslocamento cervical, e os cólons foram extirpados, dissecados na direção longitudinal, lavados com solução salina fisiológica, e transferida para tubos de centrifugação de plástico resfriado com gelo. Após adicionar 1 ml de 50 mM de tampão de fosfato de potássio (a seguir abreviado como KPB) (pH 6,0) ao tubo, o tecido foi homogeneizado com PHYSCOTRON (Microtec Nition Co., Ltd.), 2 ml de 50 mM KPB (pH 6,0) foi adicionado e a mistura foi centrifugada a 3000 rpm, 4°C durante 10 minutos e o 10 sobrenadante foi removido. Ao precipitado resultante foi adicionado 1 ml de mM KPB (pH 6,0) contendo 0,5 % brometo de hexadeciltrimetil-amônio (Sigma), e congelado-descongelado 3 a 5 vezes empregando nitrogênio líquido e água quente, centrifugado a 3000 rpm, 4°C durante 10 minutos para produzir um sobrenadante. A atividade de enzima de mieloperoxidase no sobrenadante foi ensaiada da seguinte maneira. Especificamente, 10 pl do sobrenadante obtido foram adicionado, 200 μΙ de 50 mM de KPB (pH6,0) contendo 0,017% de o-dianisidina (Sigma) e 0,0005% de peróxido de hidrogênio (Wako), incubados a 37°C, e a mudança em absorvência a 450 nm foi continuamente medida durante 1 minuto empregando uma Leitora de Micro20 placa Automatizada EL340 (BIO-TEK) de modo cinético. As unidades foram a taxa de mudança em absorvência por minuto (mO.D./min.). Com respeito ao efeito de cada composto, a taxa inibidora (%) com respeito ao grupo de controle de oxazolona, isto é, o grupo livre de composto/injetado por oxazolona, foi mostrada na tabela 3.
[Tabela 3]
Exemplo Taxa inibidora (%) Exemplo Taxa inibidora (%)
1 45 17 30
7 37 18 50
8 22 19 53
9 35 20 38
10 73 22 28
12 34 28 48
477
Exemplo Taxa inibidora (%) Exemplo Taxa inibidora (%)
13 13 30 23
14 64 31 38
15 40 32 51
(Exemplo Teste 4) Avaliação de Compostos em modelo de colite induzida por DSS
Uma solução de 1 a 3% de sódio de sulfato de dextrana (a seguir abreviado como DSS; ICN) em água purificada (Otsuka Pharmaceutical) 5 foi livremente alimentada para camundongos Balb/c macho de 6 a 7 semanas de idade (Charles River Japan) durante 5 a 7 dias para induzir colite. índice de Atividade de Doença (a seguir abreviado como DAI) classificado com base na dureza fecal, quantidade de sangue em fezes e mudança de peso corporal, o número de neutrófilas que infiltram o cólon e o comprimento 10 do cólon foram empregados como índices para avaliar compostos. Cada composto foi suspenso ou dissolvido em uma solução aquosa que contém 0,5 % celulose de metila (Wako), e oralmente administrado a 30 mg/kg uma vez ao dia, durante 5 a 7 dias sucessivos. Os compostos de Exemplos 1, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 28, 30, 31, 32 e 34 exibiram me15 Ihora particularmente boa em comparação com o grupo de controle de DSS, isto é, o grupo carregado de água de DSS / livre de composto.
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da invenção têm excelente ação inibidora da adesão celular ou ação inibidora de infiltração celular, e podem portanto servir 20 como produtos farmacêuticos que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para várias doenças inflamatórias e doenças auto-imunes associadas com adesão e infiltração de leucócitos, tal como doença do intestino inflamatório (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla as25 ma e dermatite atópica.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 1-Ciclopropilmetil-
4-[2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]piperazina, ou um sal do mesmo
2. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou sal do mesmo.
3. Inibidor de adesão celular, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou sal do mesmo.
4. Inibidor de infiltração celular, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou sal do mesmo.
5. Agente profilático ou terapêutico para uma doença inflamatória ou uma doença autoimune, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou sal do mesmo.
6. Agente terapêutico ou profilático para uma doença do intestino inflamatório, síndrome do intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma ou dermatite atópica, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, o sal do mesmo.
7. Agente terapêutico ou profilático para uma doença do intestino inflamatório, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, o sal do mesmo.
8. Agente terapêutico ou profilático para colite ulcerativa ou doença de Crohn, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, o sal do mesmo.
Petição 870180155432, de 27/11/2018, pág. 4/9
9. Uso do composto, ou o sal do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento.
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