SK129897A3 - Pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives, method and intermediate products for their production and pharmaceutical compositions process - Google Patents

Pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives, method and intermediate products for their production and pharmaceutical compositions process Download PDF

Info

Publication number
SK129897A3
SK129897A3 SK1298-97A SK129897A SK129897A3 SK 129897 A3 SK129897 A3 SK 129897A3 SK 129897 A SK129897 A SK 129897A SK 129897 A3 SK129897 A3 SK 129897A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
formula
acetamide
phenyl
phenylethyl
Prior art date
Application number
SK1298-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitaka Ito
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK129897A3 publication Critical patent/SK129897A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, spôsob výroby medziproduktov a farmaceutické prostriedky
Oblast techniky
Vynález sa týka nových derivátov hydroxámovej kyseliny, konkrétne derivátov pyrolidinylhydroxámovej kyseliny, ich farmaceutický vhodných solí a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlá alebo ako činidlá na liečbu záchvatu alebo porúch funkcie čriev, ako je bolest brucha, u cicavcov, najmä u človeka.
Doterajší stav techniky
Opiátové analgetiká, ako je morfín, sú terapeuticky užitočné, ale ich použitie je s ohľadom na ich vedľajšie účinky, ako je drogová závislosť, prísne obmedzené. Existuje teda potreba analgetík s vysokou užitočnosťou a zníženým sklonom vyvolávať drogovú závislosť. Boli vykonané rozsiahle farmakologické a biochemické štúdie, ktorých cieľom bolo objaviť opiátové peptidy a opiátové receptory. Objav podtypov opiátových receptorov, ako je μ, δ a k na periférnych nervoch u rôznych živočíšnych druhov, vrátane človeka, sa stal východiskom pre vývoj nových analgetík. Pretože existuje domnienka, že opiátové analgetiká, ako je morfín, účinkujú ako agonisty μ-receptoru, účinnosť založená na agonizmu k-receptoru bola skúmaná oddelene od účinnosti založenej na agonizmu μ-receptoru. Z hore uvedeného hľadiska sú k-selektívne agonisty uvedené napríklad v EMD-60400; A. Barber et al., Naunyn-Schmled. Árch. Pharmacol., 345 (Suppl.): Abst 456. Niektoré z nich boli opravdu podrobené klinickým skúškam (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).
I keď sa použije selektívny agonista k-receptoru, môžu sa pri vysokých dávkach objaviť vedľajšie účinky, ako sú sedatívne účinky. Preto by bolo žiadúce vyvinúť zlúčeniny s lepšou agonistickou účinnosťou voči opiátovému Tc-receptoru a osobitne zlúčeniny s len nízkou sedatívnou účinnosťou.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I
kde
A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny;
Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými (prednostne až tromi) substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
X predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzotiofenylskupinu, l-tetralón-6-ylskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénové j
- 3 časti, pyridylskupinu, furylskupinu a tienylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu a metánsulfonylskupinu; a
R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;
a ich soli.
Deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá vynálezu, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vykazujú významnú agonistickú účinnosť, voči opiátovému k-receptoru. Tieto k-agonisty sú preto osobitne užitočné ako analgetické činidlá pre cicavcov, najmä človeka. Tieto zlúčeniny sú rovnako užitočné ako protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlá alebo ako činidlá na liečbu záchvatu alebo porúch funkcie čriev, ako je bolesť brucha, u cicavcov, najmä človeka.
Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutický prostriedok, užitočný ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlo alebo ako činidlo na liečbu záchvatu alebo poruchy funkcie čriev, ako je bolesť brucha, u cicavcov, najmä človeka, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo obidva zo zvyškov OY a OR predstavujú chránenú hydroxyskupinu, sú užitočné ako chemické medziprodukty na výrobu k-agonistov všeobecného vzorca I. Ako obvyklé chrániace skupiny hydroxyskupiny je možné uviesť benzylskupinu, trifenylmetylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, metoxymetylskupinu a skupinu vzorca R1R2R3Si, kde R1, R2 a R3 predstavuje každý alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu.
Prednostná skupina k-agonistických zlúčenín podlá vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, Ar predstavuje fenylskupinu, X predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru, metylskupinu a trifluórmetylskupinu, s výhodou 3,4-dichlórfenylskupinu, a R predstavuje atóm vodíka. Prednosť sa venuje zlúčeninám, v ktorých atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená skupina Ar, má konfiguráciu (S).
Z jednotlivých zlúčenín podlá vynálezu sa venuje prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,3,6trichlórfenyl)acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,4,6trimetylfenyl)acetamid;
2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) -1-(S)-fenyletyl]acetamid;
2-(4-brómfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-1yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid;
2-(4-chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-lyl ) -1- ( S ) -fenyletyl]acetamid;
2-(2,3-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
2-(2,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
2-(2,5-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
2-(2,6-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(2,3,6-trichlórfenyl)acetamid;
2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)1— (S)-fenyletyl]acetamid a
2- (3,4-dimetylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid.
Predmetom vynálezu sú dalej zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny;
Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;
a ich soli.
Hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné použit ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I a medziproduktov všeobecného vzorca II.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Kappa-agonisty všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné vyrábať veľa postupmi. Tak je napríklad tieto zlúčeniny možné ľahko vyrobiť spôsobom znázorneným v schéme 1.
1) MsCl, NEt3 -,
2) NH2OP
XCH2CO2H -] wsc
deprotekcia
OH
L predstavuje odstupujúcu skupinu;
P predstavuje chrániacu skupinu a
A1 predstavuje atóm vodíka alebo chránenú hydroxyskupinu.
Kappa-agonistické zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca XCH2COOH a následným odstránením chrániacej skupiny P a chrániacej skupiny v A1, ked je to nutné. Táto reakcia je konvenčná acylačnej reakcii, ktorú je možné uskutočňovať pri použití štandardných postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca VI kyselinou všeobecného vzorca XCH2COOH však účelne zahŕňa kopuláciu dvoch zlúčenín v prítomnosti karbodiimidovej zlúčeniny. Osobitne účelné je na túto reakciu ako karbodiimidovú zlúčeninu použiť hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid, ktorý býva niekedy označovaný ako vodorozpustný karbodiimid, alebo WSC. Táto reakcia sa vykonáva tak, že sa uvedú do styku v podstate ekvivalentné množstvá kyseliny a amínu s malým prebytkom karbodiimidu vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od -30 do 100’C, obyčajne od 0 do 30’C. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť inertné aromatické uhľovodíky, étery, halogénované uhľovodíky, najmä dichlórmetán. Reakcia sa vykonáva 30 minút až 24 hodín, obyčajne 30 minút až 3 hodiny pri teplote miestnosti. Získaný produkt je možné izolovať a čistiť štandardnými technikami.
Chrániaca skupina P a akákoľvek chrániaca skupina v A1 sa odstraňuje postupmi vhodnými pre konkrétne zvolenú chrániacu skupinu. Obvyklou chrániacou skupinou je benzylskupina, ktorú je možné odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. Vhodnými katalyzátormi pre hydrogenáciu sú paládium na uhlíku, Pearlmanov katalyzátor, paládiová čiernosť alebo paládium na sírane bárnatom, najmä 10% paládium na uhlíku.
Ďalšou obvyklou chrániacou skupinou pre P a A1 je tetrahydropyranylskupina (THP), ktorú je možné odstraňovať kyslo katalyzovanou hydrolýzou. Vhodnými kyslými katalyzátormi sú organické kyseliny, anorganické kyseliny alebo Lewisové kyseliny, ako kyselina octová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina chlorovodíková, dimetylalumimíniumchlorid atď., najmä kyselina chlorovodíková.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné vyrábať alky láciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R predstavuje hydroxyskupinu. Túto alkyláciu je možné uskutočňovať štandardnými postupmi. Osobitne účelná realizácia tohto postupu zahŕňa bázický katalyzovanú alkyláciu pri použití alkylhalogenidu v prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu, ako je tetra-n-butylamóniumhydrogensulfát. Hydroxylamínový medziprodukt všeobecného vzorca VI je možné pripravovať z alkoholu všeobecného vzorca V reakciou s metánsulf onylchloridom v prítomnosti bázy, ako trietylamínu a následným prídavkom chráneného hydroxylamínu (NH2OP).
Alkohol všeobecného vzorca V sa získa z vhodnej etanolamínovej zlúčeniny všeobecného vzorca III a vhodnej etánovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV sú obidve známe a je možné ich pripravovať známymi postupmi alebo sú analógmi známych zlúčenín, ktoré je možné pripravovať postupmi podobnými známym postupom.
Medziprodukty všeobecného vzorca II, kde Ar predstavuje substituovanú fenylskupinu sa vyrábajú postupom znázorneným v nasledujúcej schéme 2.
- ίο Schéma 2
(X)
kde
Q predstavuje napríklad atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alk oxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alky lových častí alebo trifluórmetylskupinu a n predstavuje číslo 1 až 5, prednostne 1 až 3
Pri spôsobu podlá hore uvedenej schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII môže nechať reagovať so substituovaným styrénoxidom všeobecného vzorca VIII za vzniku zmesi zlúčenín všeobecného vzorca IX a X. Táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla inertného voči tejto reakcii (napríklad metanolu (MeOH), etanolu (EtOH), izopropylalkoholu, tetrahydrofuránu (THF), dioxánu, dimetylformamidu (DMF), dimetylsulfoxidu (DMSO), dichlórmetánu (CH2C12), vody, benzénu, toluénu, n-hexánu a cyklohexánu) pri teplote od -78°C do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne od 0 do 25°C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne od 0,5 hodiny do 12 hodín. Zlúčeninu všeobecného vzorca II' je možné pripraviť zo zmesi zlúčenín všeobecného vzorca IX a X za rovnakých podmienok, aké už boli opísané v súvislosti s opisom schémy 1.
Hore uvedenými postupmi môže byt selektívne určená R, S konfigurácia zlúčenín všeobecného vzorca IX a X. Okrem toho sa v hore opísaných postupoch môže na miesto substituovaného styrénoxidu všeobecného vzorca VIII použiť 1substituovaný fenyl-1,2-etándiol-2-toluénsulfonát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú bázickú povahu a sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami. Všetky tieto soli spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Na podávanie cicavcom je však nezbytné použiť adičné soli s kyselinami, ktoré sú farmaceutický vhodné. Tieto adičné soli s kyselinami je možné vyrábať štandardnými postupmi, napríklad tak, že sa v podstate v ekvivalentnom pomere uvedie do styku bázická a kyslá zlúčenina vo vode alebo organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v ich vzájomnej zmesi, a je možné ich izolovať odparením rozpúšťadla. Ako príklady solí, ktoré môžu zlúčeniny pódia vynálezu tvoriť, je možné uviesť hydrochloridy, nitráty, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, oxaláty a pamoáty (tzn.l,l'-metylénbis(2-hydroxy3-naftoáty)).
Zlúčeniny pódia vynálezu všeobecného vzorca I, kde R predstavuje atóm vodíka, majú kyslú povahu a môžu tvoriť soli s bázami. Všetky tieto soli spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Na podávanie cicavcom je však nezbytné po- 12 užiť soli s bázami, ktoré sú farmaceutický vhodné. Tieto soli s bázami je možné vyrábať štandardnými postupmi, napríklad tak, že sa v podstate v ekvivalentnom pomere uvedie do styku bázická a kyslá zlúčenina vo vode alebo organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v ich vzájomnej zmesi, a je možné ich izolovať odparením rozpúšťadla. Ako príklady solí s bázami, ktoré môžu zlúčeniny podlá vynálezu tvoriť, je možné uviesť soli šo sodíkom, draslíkom, vápnikom a horčíkom, ako tiež soli s amoniakom a amíny, ako je etylamín, dietylamín, trietylamín, cyklohexylamín, piperidín a morfolín.
Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú bioprekurzory (zvané tiež proliečivá) zlúčenín všeobecného vzorca I. Bioprekurzory kappa agonistov všeobecného vzorca I sú ich chemické deriváty, ktoré je možné v biologickom systému lahko premeniť späť na rodičovskú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Konkrétne teda bioprekurzor zlúčeniny všeobecného vzorca I po podaní a absorpcii v cicavčom, napríklad ludskom, organizmu prejde späť na rodičovskú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Bioprekurzory kappa agonisty podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde jeden alebo obidva zo zvyškov A a OR predstavujú hydroxyskupinu, je napríklad možné pripravovať esterifikáciou hydroxyskupiny. Pokial v zlúčenine všeobecného vzorca I predstavuje hydroxyskupinu iba jeden zo zvyškov A a OR, prichádzajú do úvahy len monoestery. Pokial ako . A, tak B predstavujú hydroxyskupinu, je možné pripravovať mono- a diestery (kde esterové skupiny môžu byt rovnaké •v alebo rôzne). Ako typické estery je možné uviesť jednoduché alkanoátové estery, ako je acetát, propionát, butyrát apod.
V prípade, že A alebo OR predstavuje hydroxyskupinu, je okrem toho možné získať bioprekurzory tak, že sa hydroxyskupina premení na acyloxymetylový derivát (napríklad pivaloyloxymetylový derivát) reakciou s acyloxymetylhalogenidom (napríklad pivaloyloxymetylchloridom).
Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vykazujú významnú agonistickú účinnosť voči opiátovému k-receptoru, a sú teda užitočné ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické a neuroprotektívne činidlá alebo ako činidlá na liečbu záchvatu alebo porúch funkcie čriev, ako je bolesť brucha, u cicavcov, najmä človeka, ktorí takú liečbu vyžadujú.
Účinnosť k-agonistických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné skúšať skúškou väzbovej aktivity k opiátovému receptoru. Táto aktivita sa stanovuje v homogenátoch z úplného mozgu morčaťa, ako to opísali Regina A. et al., v J. Receptor Res. 12: 171 až 180, 1992. V krátkosti je možné túto skúšku opísať takto: tkanivový homogenát sa inkubuje 30 minút pri 25°C v prítomnosti značeného ligandu a skúšanej zlúčeniny. Miesta μ sa označia lnM (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5jenkefalínom (DAMGO), δ-miesta sa označia lnM (3H)-[D-Pen2,5]enkefalínom (DPDPE) a k-miesta 0,5nM (3H)— CI-997. Nešpecifická väzba sa stanoví pri použití ΙμΜ CI-977 (k), ΙμΜ (DAMGO) (μ) a ΙμΜ (DPDPE) (δ). Údaje sa vyjadria ako hodnoty IC50 získané pri použití programu pre nelineárne funkcie pri použití Chengovy a Prusoffovej rovnice. Zlúčeniny vyrobené podľa ďalej uvedených príkladov vykazujú nízku hodnotu IC50, v rozmedzí od 0,01 do 100 nM.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako k-agonistov je rovnako možné demonštrovať skúškou s formalínom, ako ju opísali Wheeler-Aceto, H. et al., v Psychopharmacology 104:
až 44, 1991. Pri tejto skúške sa samcom potkana SD (80 až 100 g) subkutánne podá skúšaná zlúčenina rozpustená v 0,1% soľnom roztoku metylcelulózy alebo vehikulum. Po 30 minútach sa potkanom injekciou do zadnej pracky podá 50 μΐ 2% formalínu. V priebehu 15 až 30 minút po injekcii formalínu sa potkania pozorujú a zaznamená sa počet obliznutí ošetrenej pracky.
Namerané hodnoty sa vyjadria ako % inhibície v porovnaní so zodpovedajúcou skupinou, ktoré bolo podané vehikulum.
Účinnosť k-agonistov je tiež možné demonštrovať skúškou Rotarod s otáčajúcou sa tyčou, ako ju opísali Hayes, A. G. et al., v Br. J. Pharmacol. 79: 731 až 736, 1983. Pri tejto skúške sa vyberie skupina 6 až 10 samcov potkana SD (100 až 120 g) podlá svojej schopnosti balansovať na otáčajúcej sa tyči (priemer 9 cm, rýchlosť otáčania 5 min-1). Vybraným potkanom sa subkutánnou injekciou podá skúšaná zlúčenina rozpustená v 0,1% solnom roztoku metylcelulózy. Zvieratá sa opäť skúšajú po 30 minútach po ošetrení. Potkan, ktorý behom 150 sekúnd z tyče spadne viac ako dvakrát sa považuje za zviera, ktoré vykazuje motorickú poruchu a zaznamenáva sa výkon zvieraťa (tzn. čas zotrvania na otáčajúcej sa tyči). Hodnota ED50 je definovaná ako dávka liečiva, ktorá vyvolá zníženie času zotrvania na otáčajúcej sa tyči na polovinu hodnoty zistenej pri kontrolnej skupine.
Kappa agonistické zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu je cicavcom možné podávať orálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Ľudom sa obyčajne tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 50 mg za deň, hoci sa samozrejme budú vyskytovať kolísania týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta, štádia liečenej choroby a konkrétne zvolenej cesty podávania. Pri liečení bolesti pri pacientoch po operácii je však najvhodnejšie použiť úroveň dennej dávky v rozmedzí od 0,01 mg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti, nech už v podobe jedinej dávky alebo niekolkých čiastkových dávok.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niktorou z hore uvedených ciest, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, tzn. farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, kapsúl, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické prostriedky pre orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných, prednostne od 10 do 50 % hmotnostných.
Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi napúčacími látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byt prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byt tiež prítomné ako plnivá v želatínových kapsulách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami či farbivami a - pokiaľ je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použit roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podía vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byt, pokiaí je to nutné, účelne tlmené (prednostne na pH > 8) a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejovité roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa íahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné podávat topicky pri liečbe zápalových chorôb kože a to sa môže prednostne uskutočňovať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podía štandardných farmaceutických technológií.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch. Tieto príklady a prepara tívne postupy majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohíade neobmedzujú.
V ďalej uvedených príkladoch a preparatívnych postupoch boli teploty topenia stanovené pomocou presného bodotávku Buchi a sú nekorigované. Infračervené absorpčné spektrá (IR) boli stanovené pomocou infračerveného spektrometru Shimazu (IR-470). 1H a 13C spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli stanovené v CDCl3 pomocou spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), pokiaí to nie je uvedené inak, a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu. Na vyjadrenie tvarov pikov sa používajú nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet a br = široký.
Príklady rozpracovania vynálezu
Preparatívny postup 1 (S)-N-Benzyloxy-l-fenyl-2-pyrolidinoetylamín
K miešanému roztoku (R)-2-fenyl-2-pyrolidinoetanolu (E. Brown et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 339; 4,78 g, 25 mmol) a trietylamínu (3,95 ml, 28 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri 0°C (ladový kúpe!) prikvapká metánsulfonylchlorid (2 ml, 26 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri O’C až teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 5,88 g zmesi žltej pevnej látky a hnedého viskózneho oleja. K tejto zmesi sa pridá O-benzylhydroxylamín (ktorý sa pripraví z hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu (5,99 g, 37,5 mmol) alkalizáciou) a etanol (6 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri 80°C, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa 9,47 g bielej pevnej látky, ktorá sa zhromaždi filtráciou a premyje zmesou etanolu a éteru. Získa sa 6,96 g (83,7 %) hydrochloridovej soli požadovaného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 161 až 162°C.
NMR (270 MHZ, CDCl3); δ 7,44 - 7,25 (10H, m), 6,40 (1H, brs), 4,68 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,68 - 4,62 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 - 7,30 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J =
7,7, 13,2 Hz), 3,55 - 3,40 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J = 5,5,
13,2 Hz), 2,80 - 2,65 (1H, m), 2,65 - 2,45 (1H, m), 2,25 2,05 (2H, m), 2,05 - 1,80 (3H, m)
Analýza pre C19H24N2°*HC1: vyrátané: C 68,56, H 7,57, N 8,42, Cl 10,65 nájdené: C 68,36, H 7,70, N 8,39, Cl 11,13
Táto hydrochloridová soľ (80 mg) sa zalkalizuje roztokom hydroxidu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 67 mg voľného amínového derivátu vo forme bezfarbého oleja.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,46 - 7,12 (10H, m), 6,53 (1H, brs), 4,53 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 4,0, 12,5 Hz), 1,80 - 1,70 (4H, m)
IR (in substancia): 3250 cm-1 [a]D = +44,6 (c = 0,67, MeOH)
Príklad 1
N-Benzyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[1-(S)-fenyl-2(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid
K miešanému roztoku hydrochloridu (S)-1-(2-0benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu (2,88 g, 8,65 mmol) a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny (2,05 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (2,30 g, 12 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4,44 g svetle hnedého viskózneho oleja. K tomuto oleju sa pridá metanol (2 ml) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu nechá stáť. Vylúčené biele kryštály sa zhromaždia filtráciou, čím sa získa 1,60 g bieleho prášku. Filtrát sa skoncentruje za vzniku 2,84 g zmesi oleje a pevnej látky. Tento produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 0,82 g číreho žltého viskózneho oleja, ktorý po prídavku metanolu (0,2 ml) vykryštalizuje.
Celkom sa získa 2,42 g (57,9 %) produktu s teplotou topenia 88,5 až 90°C.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13): S 7,46 - 7,21 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,80 - 5,65 (1H, m), 4,73 (1H, d, J =
10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,61 - 3,51 (2H, m, vrátane 10H, d, J = 15,4 Hz pri 3,54 ppm), 2,75 - 2,60 (3H, m), 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,80 - 1,50 (4H, m)
IR (nujol): 1670 cm1
Príklad 2
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid
Suspenzia zmesi N-benzyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-N[l-(S)-fenyl-2-(l-pyrolidinyl)etyl]acetamidu (1,60 g, 3,3 mmol), 10% paládia na uhlíku (0,16 g) a nasýteného metanolického chlorovodíka (20 ml) v metanole (20 ml) sa 13 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka. Filtráciou cez celit sa odstráni katalyzátor a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 1,63 g fialové zafarbeného viskózneho oleja. Tento olej sa zalkalizuje hydroxidom amónnym a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Filtráciou sa zhromaždi hnedá kryštalická látka, ktorá sa premyje zmesou éteru a hexánu. Získa sa 1,04 g (80 %) svetle žltého prášku s teplotou topenia 118 až 120°C.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): & 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 7,24 (6H, m, vrátane 1H, d, J = 8,4 Hz pri 7,36 ppm), 7,17 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (4H, m), 1,80 -1,55 (4H, m)
IR (CH2CH2): 3450, 1650 cm-1
MS m/z: 394 (M+ + 2, 0,48), 392 (M+, 1,1), 211 (4,8), 173 (3,1), 149 (12,9), 132 (12,8), 99 (28,8), 84 (100).
925 mg tejto kryštalickej látky sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá nasýtený éterový roztok chlorovodíka (10 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje. Biele kryštály sa zhromaždia filtráciou a premyjú éterom. Získa sa 971 mg hydrochloridovej soli vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 161 až 162°C.
[a]D = +119,8 (c = 0,884, MeOH)
Analýza pre C20H22C^2N2°2,HC^,0,5H20:
vyrátané: C 54,75, H 5,51, N 6,38
nájdené: C 54,96, H 5,49, N 6,44
Pri k 1 a d 3
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-metoxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid
Zmes 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl2-(l-pyrolidinyl)etyl]acetamidu (598 mg, 1,5 mmol), tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (10 mg), 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a jódmetánu (0,12 ml, 2 mmol) v toluéne (4 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 1,06 g hnedého viskózneho oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (60 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 304 mg (49,8 %) žltého viskózneho oleja.
1H NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,41 - 7,26 (7H, m), 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,70 - 5,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J =
15,4 Hz), 3,65 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,50 (3H, s), 3,50 (1H,
- 21 dd, J = 9,9, 12,5 Hz), 2,75 - 2,57 (3H, m, vrátane 1H, dd, J = 4,8, 12,5 Hz pri 2,60 ppm), 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,70 (4H, m) IR (in substancia): 1670 cml
304 mg tejto kryštalickej látky sa rozpustí v metanole (5 ml). K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti pridá éter nasýtený plynným chlorovodíkom (5 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje. Biele kryštály sa zhromaždia filtráciou a premyjú éterom. Získa sa 277 mg hydrochloridovej soli vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 165 až 166’C. Analýza pre C21H24C12N2O2-HC1-°'5H2O:
vyrátané: C 55,70, H 5,79, N 6,19
nájdené: C 55,53, H 5,80, N 6,19
Pri k 1 a d 4
N-Hydroxy-N-[1-(S)fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,3,6trichlórfenyl)acetamid
Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výtažok 68 %) s teplotou topenia 217 až 218,5“C (hydrochloridová soľ).
1H NMR (270 MHz, voľný amín, CDClg): δ 7,44 - 7,20 (8H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 4,36 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,26 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,76 - 2,55 (4H, m), 1,90 1,70 (4H, m) — η
IR (in substancia, voľný amín): 1650 cm
Analýza pre C20H21C^3N2°2‘HC1* 0·5H2°’ vyrátané: C 50,76, H 4,90, N 5,92 nájdené: C 50,85, H 4,65, N 5,83
Príklad 5
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid
Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 66,6 %) s teplotou topenia 172,8 až 177°C (hydrochloridová soí).
1H NMR (270 MHz, voíný amín, CDC13): δ 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz) 7,40 - 7,20 (6H, m), 5,57 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,00 (1H, d,J = 13,9 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,40 (4H, m), 1,80 - 1,50 (4H m) *1
IR (in substancia, volný amín): 3150, 1650 cm
Analýza pre C21H23F3N2°2’HC1 H2°: vyrátané: C 56,44, H 5,86, N 6,27 nájdené: C 56,16, H 5,77, N 6,76
Príklad 6
N-hydroxy-2-(1-naftyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyljacetamid
Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 65,1 %) s teplotou topenia 81,0 až 83,5°C (hydrochloridová sol).
1H NMR (270 MHz, volný amín, CDC13): δ 7,55 - 7,20 (13H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,55 - 2,35 (4H, m), 1,60 - 1,35 (4H, m)
IR (in substancia, volný amín): 3150, 1650 cm-1 v
Analýza pre C24H26N2O2.HC1.1,2H2O:
vyrátané: C 66,64, H 6,85, H 6,50, N N 6,48 6,02
nájdené: C 66,93,
Pri k 1 a d
N-Hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,4,6trimetylfenyl)acetamid
Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 58,9 %) s teplotou topenia 186 až 187,2°C (hydrochloridová sol).
1H NMR (270 MHz, volný amín, CDC13): δ 7,42 - 7,24 (6H, m), 6,82 (2H, s), 5,70 - 5,55 (1H, m), 3,86 (2H, brs), 3,38 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz),
2,70 - 2,55 (4H, m), 2,22 (9H, s), 1,85 - 1,75 (4H, m)
IR (in substancia, volný amín): 3230, 1640 cm1
Analýza pre c23H30N2°2*HC1'1,3H2O: vyrátané: C 64,79, H 7,94, N 6,57 nájdené: C 64,51, H 7,48, N 6,31
N-Hydroxy-2-(4-pyridyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid
Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67,9 %).
ΧΗ NMR (270 MHz, volný amín, CDC13): δ 8,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,40 - 7,18 (8H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 3,91 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,77 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz),
2,57 - 2,40 (4Η, m), 1,80 - 1,55 (4H, m)
IR (in substancia, voľný amín): 1640 cm-1
Príklad 9 )
2-(Benzo[b]furán-4-yl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid
Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 73,5 %).
1H NMR (270 MHz, voľný amín, CDC13): δ 7,59 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,45 - 7,20 (9h, m), 6,98 (1H, brs), 5,58 (1H, dd, J =
5,9, 10,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,91 (1H, d, J =
13,6 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 11,3, 11,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,45 - 2,30 (4H, m), 1,60 - 1,30 (4H, m) _ *1
IR (in substancia, voľný amín): 1650 cm
Preparatívny postup 2
1,4-Di j ód-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)bután
K miešanému roztoku (S)-(-)-l,2,4-butántriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridíne (100 ml) sa po častiach pri 0°C pridá p-toluénsulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol).
Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa naleje do 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ktorý obsahuje ľad a okyslí na pH 2. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 42,88 g bezfarbého oleja. Zmes tohto surového di(p-toluénsulfonátu) (42,88 g, 0,1 mol) a jodidu sodného (44,97 g, 0,3 mol) v acetóne (300 ml) sa za miešania 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Vyzrážaná pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (250 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : l, ako elučného činidla. Získa sa 24,81 g bezfarbého oleja. Zmes tohto oleja (24,81 g, 76,1 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyránu (21,9 ml, 0,24 mol) a pyridínium-p-toluénsulfonátu (125 mg) v dichlórmetáne (100 ml) sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml), premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa 33,56 g svetle žltého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (250 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 28,75 g (70,1 % z troch stupňov) vo forme bezfarbého oleja.
1H NMR (270 MHz, CDClg): δ 4,80 - 4,75 (1H, m), 4,02 - 3,85 (1H, m), 3,70 - 3,17 (6H, m), 2,27 - 2,01 (2H, m), 1,90 1,55 (6H, m)
Preparatívny postup 3
2-(R)-Fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol
Suspenzia zmesi l,4-dijód-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)butánu (12,50 g, 30 mmol), R-(-)-fenylglycinolu (3,43 g, 25 mmol) a uhličitanu draselného (6,91 g, 50 mmol) v etanole (50 ml) sa za miešania 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Biela pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 9,54 g číreho žltého oleja, ktorý sa pre- 26 čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 7,22 g (99 %) bezfarbého viskózneho oleja.
1H NMR (270 MHz, CDClg): 8 7,37 - 7,27 (5H, m), 4,61 - 4,51 (1H, m), 4,40 - 4,28 (1H, m), 3,91 - 3,75 (3H, m), 3,55 3,42 (2H, m), 2,92 - 2,72 (1H, m), 2,70 - 2,57 (2H, m), 2,55 - 2,25 (2H, m), 2,20 - 1,95 (1H, m), 1,93 - 1,60 (3H, m), 1,60 - 1,45 (4H, m)
IR (in substancia): 3450 cm-1
Preparatívny postup 4
1- (S) -Fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2- (3- (S) -tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-(R)f enyl-2- (3 - (S) -tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl) etanolu a O-tetrahydropyranylhydroxylamínu (R. N. Warener a E.
N. Cain, Angew. Chem. Int. Edít. 1966, 5, 511) podobným postupom, aký bol opísaný v preparatívnom postupe 1, v 42,5% výťažku vo forme hnedého oleja.
1H NMR (270 MHz, CDClg): 8 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,51 (1H, brs), 4,80 - 4,73 (1H, m), 4,65 - 4,55 (1H, m), 4,45 - 4,33 (1H, m), 4,28 - 4,15 (1H, m), 4,00 - 3,75 (2H, m), 3,70 2,55 (9H, m), 2,30 - 2,05 (1H, m), 1,90 - 1,35 (12H, m)
Príklad 10
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-tetrahydropyranyloxy-N-[2-(3-(S)tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl) -1- (S) -f enyletyl ] acetamid
Podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1, sa z l-(S)-fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2-(3-(S)-tetrahy27 dropyranyloxy)pyrolidín-l-yl)etylamínu a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok
69,8 %) vo forme číreho hnedého viskózneho oleja.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,43 - 7,15 (7,4H, m), 698 - 6,91 (0,6H, m), 5,69 (0,4H, dd, J = 4,0, 11,0 Hz), 5,58 (0,6H, dd, J = 4,8, 11,4 Hz), 5,35 - 5,20 (1H, m), 4,65 - 4,53 (1H, m), 4,41 - 4,21 (1H, m), 4,15 - 3,80 (4H, m), 3,68 - 3,10 (4H, m), 3,03 - 2,80 (2H, m), 2,70 -2,35 (3H, m), 2,20 1,10 (13H, m)
IR (in substancia): 1660 cm-1
Príklad 11
2- (3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Zmes 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-tetrahydropyranyloxyN- [ 2- (3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ] acetamidu (1,13 g, 1,96 mmol) a metanolu nasýteného plynným chlorovodíkom (4 ml) v metanole (20 ml) sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Hnedý viskózny olejovitý zvyšok (0,80 g) vykryštalizuje po prídavku éteru a trenia o steny reakčnej nádoby. Kryštalická látka sa zhromaždi filtráciou a premyje éterom. Získa sa 377 mg (47,1 %) bieleho prášku s teplotou topenia 98,5 až 99,5°C.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,45 - 7,20 (7H, m), 7,14 (1H, dd, J = 1,8, 9,9 HZ), 5,62 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 HZ), 2,95 (1H, dt, J = 5,1, 8,8 Hz), 2,73 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,27 (1H, m), 2,22 - 2,07 (1H,
m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (nujol): 3070, 1640 cm-1
MS m/z: 431 (M+ + 4, 10,3), 410 (M+ + 2, 85,7), 408 (M+, 100), 304 (8,6), 149 (50,2), 114 (22,7), 112 (24,2) [a]D = +102,9 (c = 0,516, MeOH)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 65,5 - 67,0°C
Analýza pre C20ÍI22C12N2°3’HC1,0'5H20: vyrátané: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nájdené: C 53,90, H 5,29, N 6,17
Preparatívny postup 5 (R)-(-)-2-(4-Fluórfenyl)glycinol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-fluórD-a-fenylglycínu spôsobom opísaným v D. A. Evans, Organic Synthesis, 68, 77, vo výťažku 88 %.
1H NMR (270 MHZ, CDCl3): δ 7,30 (2H, dd, J = 5,5, 8,4 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 4,4, 10,6 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,4 10,6 HZ), 2,19 (3H, brs)
IR (KBr): 3350, 3280 cm“1
Preparatívny postup 6
2-(R)-(4-Fluórfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vo výťažku 68,8 % získa z (R)-(-)-2-(4-fluórfenyl)glycinolu spôsobom opísaným v preparatívnom postupu 3.
XH NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,31 - 7,26 (2H, m), 7,03 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 4,65 - 4,51 (1H, m), 4,40 - 4,27 (1H, m), 3,90 - 3,75 (3H, m), 3,55 - 3,40 (2H, m), 2,90 - 2,70 (1H, m), 2,70 - 2,50 (2H, m), 2,50 - 2,35 (1H, m), 2,30 29
1,95 (2Η, m), 1,95 - 1,60 (3H, m), 1,60 - 1,45 (4H, m) IR (in substancia): 3450 cm-1
Príklad 12
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-[l-(S)-(4-fluórfenyl)etyl-2-(3-(S)hydroxypyrolidín-l-yl)]-N-hydroxacetamid
Z 2-(R)-(4-fluórfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52,8 %.
l-H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,41 - 7,26 (4H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,72 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1H, s), 3,58 (1H, s), 3,35 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,73 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 5,1,
12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,37 - 2,10 (2H,
m), 1,65 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1640 cm-1
MS m/z: 426 (M+)
Hydrochloridová soi titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C2qH2^C12FN2O3.HCI.0,7H2O:
vyrátané: C 50,43, H 4,95, N 5,88 nájdené: c 50,80, H 4,96, N 5,45
Príklad 13
2- (4-Brómfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-1yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3 - (S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-brómfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku
44.6 %.
1H NMR (270 MHz, CDClg): S 7,50 - 7,14 (9H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,28 - 4,22 (1H, m), 3,90 (1H, d, J =
13.6 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,92 - 2,82 (1H, m), 2,72 - 2,64 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,38 - 2,28 (1H, m), 2,20 (2H, brs), 2,16 - 2,01 (1H, m), 1,60 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1630 cm-1
MS m/z: 418 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C20H23BrN2®3’ 0 z ^H20: vyrátané: C 51,68, H 5,42, N 6,03 nájdené: C 51,75, H 5,51, N 5,71
Príklad 14
2- (3-Brómfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) 1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-brómfenyloctovej kyseliny sa podobným postupo, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku
29.8 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,15 (9H, m), 5,62 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,28 - 4,20 (1H, m), 3,94 (1H, d, J =
13.9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,35 (1H, dd, j = 11,4, 12,5 Hz), 2,92 - 2,83 (1H, m), 2,70 - 2,62 (2H, m), 2,51 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,38 - 2,28 (1H, m), 2,18 - 2,03 (1H, m), 1,60 - 1,46 (1H, m)
IR (in substancia): 3200,
MS m/z: 418 (M+) Hydrochloridová soí titulnej pevnej látky.
Analýza pre C20H23BrN2°3,HC^ vyrátané: C 50,70, H 5,53, N nájdené: C 50,57, H 5,58, N
1630 cm χ zlúčeniny má podobu amorfnej H2°:
5,91 5,90
Príklad 15
2- (4-Fluórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) 1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín
1- yl)etanolu a 4-fluórfenyloctovej kyseliny sa podobným postu pom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 23,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,22 (7H, m), 7,10 - 6,95 (2H, m), 5,67 - 5,61 (1H, m), 4,34 - 4,22 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,96 - 2,86 (1H, m), 2,76 - 2,62 (2H, m), 2,58 - 2,48 (1H, m), 2,40 - 2,28 (1H, m), 2,24 - 1,70 (3H, m), 1,64 - 1,48 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1
MS m/z: 358 (M+)
Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C20H23FN2°3'HC1’°,4H2O: vyrátané: C 59,74, H 6,22, N 6,97 nájdené: C 59,81, H 6,43, N 6,88
Príklad 16
2- (3,4-Dimetoxyfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 10,6 %.
ΤΗ NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,40 - 7,22 (5H, m), 6,95 - 6,78 (3H, m), 5,70 - 5,60 (1H, m), 4,25 - 4,15 (1H, m ), 3,91 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,4, 11,7 Hz), 2,90 2,78 (1H, m), 2,74 -2,60 (2H, m), 2,47 (1H, dd, J = 5,1,
10,6 Hz), 2,34 - 2,20 (1H, m), 2,14 - 1,98 (1H, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,36 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1
MS m/z: 400 (M+)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C22H28N2°5·HC1’2'7H2°: vyrátané: C 54,42, H 7,14, N 5,77 nájdené: C 54,31, H 6,77, N 5,92
Príklad 17
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-2-(3-trifluórmetylfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-trifluórmetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 18,9 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,60 - 7,26 (9H, m), 5,75 - 5,65 (1H, m), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,99 (1H, d,J = 14,3 Hz), 3,86 (1H, d, J = 14,3 HZ), 3,54 - 3,38 (1H, m), 3,04 - 2,94 (1H, m), 2,84 - 2,40 (6H, m), e,20 - 2,06 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1630 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre H21C23F3N2°3,HC^*1,9H2O: vyrátané: C 54,70, H 5,64, N 6,08 nájdené: C 54,83, H 5,97, N 6,21
Príklad 18
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-trifluórmetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 35,4 %.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,44
(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 - 7,26 (5H, m) , 5,65 (1H, dd, J =
5,9, 11,0 Hz), 4,35 - 4,20 (1H, m), 3 ,99 (1H, d, J = 14,3
Hz) , 3,85 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 12,1, 12,5
Hz) , 3,00 - 2,90 (1H, m) , 2,82 - 2,02 (7H , m), 1,64 - 1,50
(1H, m)
IR (in substancia): 3100, 1650 cm-1
MS m/ez: 408 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 142,5 až 144,2°C
Analýza pre C2iH23F3N2°3,HC1’0'2H2O: vyrátané: C 56,24, H 5,48, N 6,25 nájdené: C 56,27, H 5,61, N 6,08
Príklad 19
2-(4-Bifenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) 1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-bifenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 38,8 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,60 - 7,26 (14H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,20 - 4,14 (1H, m), 4,04 (1H, d, J =
13,6 Hz), 3,76 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,3,
13,6 Hz), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,73 - 2,63 (2H, m), 2,55 2,45 (1H, m), 2,35 - 2,22 (1H, m), 2,10 - 1,96 (1H, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,35 (1H, m)
MS m/z: 417 (M+H)+
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 163,8 - 165,5°C
Analýza pre C26H28N2°3HC1’0'5H2O: vyrátané: C 67,60, H 6,55, N 6,06 nájdené: C 67,77, H 6,42, N 5,76
Príklad 20
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-2-(4-nitrofenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-nitrofenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku
11,6 %.
1H NMR (270 MHZ, CDCl3): δ 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44
(2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,35 - 7,16 (5H, m), 5,74 ( 1H, dd, J =
4,8, 10,3 Hz), 4,46 - 4,38 (1H, m) , 4,03 (1H, d t J = 15,0
HZ), 3,96 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,64 - 3, 50 (1H t m), 3,20-
3,10 (1H, m) , 2,96 (1H, brd, J = 10,3 Hz) , 2,90 - 2,74 (3H,
m), 2,66 (2H, brs), 2,30 - 2,16 (1H, m), 1,84 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm'
MS m/z: 385 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre c20H23N3°5,HC’'‘,1,5H2O: vyrátané: C 53,51, H 6,06, N 9,36 nájdené: C 53,71, H 6,01, N 9,11
Príklad 21
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ] -2- ( 3-nitrof enyl) acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-nitrofenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparátívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 11,6 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 8,17 - 8,08 (2H, m), 7,66 - 7,20 (7H, m), 5,64 (1H, dd, J = 5,9, 11,0 Hz), 4,38 - 4,30 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 14,7 HZ), 3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz) , 3,50 - 3,38 (1H, m), 3,06 - 2,94 (1H, m), 2,84 - 2,70 (2H, m), 2,66 - 2,56 (1H, m), 2,50 - 2,32 (1H, m), 2,20 - 2,04 (1H, m), 1,96 (2H, brs), 1,70 - 1,50 (1H, m)
MS m/z: 386 (M+H)+
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 154,3 až 155,5°C
Analýza pre C20H23N3°5,HC1’0'3H2O: vyrátané: C 56,22, H 5,80, N 9,83 nájdené: C 56,29, H 5,80, N 9,55
Príklad 22
2-(4-Chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-lyl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-feny1-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-chlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 49,4 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,20 (9H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,30 (2H, doširoka rozprestrený brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,02 - 2,90 (1H, m), 2,75 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,40 -2,25 (1H, m), 2,23 - 2,08 (1H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1
MS m/z: 374 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 146,5 až 147,3°C Analýza pre C2qH23C1N2O3.HCI.0,3H2O: vyrátané: C 57,64, H 5,95, N 6,72 nájdené: C 57,87, H 5,88, N 6,78
Príklad 23
2-(3-Chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-lyl)-1-(S)-fenyletylacetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-chlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch Ϊ0 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 29,6 %.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,34 - 7,20 (9H, m), 5,75 - 5,62
(1H, m) , 4,35 - 4,25 (1H, m) , 3,94 (1H, d, J = 13 ,9 Hz),
3,74 (1H, d, J = 13, 9 Hz) , 3,4 5 (1H, dd, J = 9,5, 12,1 Hz),
3,05 - 2,92 (1H, m), 2,80 (1H, brd, J = 10,6 Hz) , 2,77 -
2,30 (3H, m), 3,80 - 2,30 (2H, takmer plochý pik) , 2,23 -
2,06 (1H, m), 1,68 - 1,54 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1630 cm-1
MS m/z: 374 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 113,2 až 114,3’C Analýza pre C2qH23C1N2O3.HC1.0,4H2O: vyrátané: C 57,40, H 5,97, N 6,69 nájdené: C 57,79, H 5,84, N 6,74
Príklad 24
2-(2-Chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2-chlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 31,2 %.
XH NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,45 - 7,16 (9H, m), 5,85 - 5,70 (1H, m), 4,44 - 4,34 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,68 - 3,48 (1H, m), 3,24 - 3,10 (1H, m), 2,98 - 2,40 (6H, m), 2,34 - 2,18 (1H, m), 1,86 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1640 cml
MS m/z: 374 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 146°C
Analýza pre C20H23C1N2°3·Η01·Η20: vyrátané: C 55,95, H 6,10, N 6,52 nájdené: C 56,18, H 6,00, N 6,55
Príklad 25
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(2,3,5-trichlórfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,3,5-trichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 51,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,26 (6H, M), 7,14 (1H, d,
J = 2,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 4,48 - 4,30 (1H, m), 4,20 - 3,00 (2H, doširoka rozprostrený brs), 4,06 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3?50 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,86 (1H, brd, J =
10,3 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,55 - 2,35 (1H, m), 2,35 2,20 (1H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1640 cm-1
MS m/z: 444 (M+)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C20H21C^3N2°3·HC1.H2O:
vyrátané: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nájdené: C 48,56, H 5,17, N 5,40
Príklad 26
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-2-(2,4,6-trichlórfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,4,6-trichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 14,0 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,50 - 7,26 (7H, m), 5,60 (1H, dd, J = 4,8, 11,4 HZ), 4,47 - 4,38 (1H, m), 4,19 (2H, s),
3,49 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,25 - 3,10 (1H, m), 2,84 (1H, brd, J = 9,5 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,35 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3450, 1640 cm-1
MS m/z: 442 (M+)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C2qH21C13N2O3.HCI.0,2H2O:
vyrátané: C 49,65, H 4,67, N 5,79 nájdené: C 49,42, H 4,39, N 5,96
Príklad 27
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl] -2-(2,4,6-trimetylfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,4,6-trimetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 67,8 %.
τΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,81 (2H, s), 5,80 - 5,65 (1H, m), 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 11,7, 13,2 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,80 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,65 - 2,50 (2H, m), 2,35 - 2,25 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,18 (6H, s), 1,90 - 1,65 (1H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3250, 1630 cm 1
MS m/z: 328 (M+)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C23H30N2O3.HCI.0,2H2O:
vyrátané: C 64,01, H 7,57, N 6,49 nájdené: C 64,08, H 7,85, N 6,61
- 40 Príklad 28
2-(2,3-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3 - (S) -hydroxypyrolidínl-yl)-l-(S)-fenyletyl]acetamid,
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,3-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 56 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,50 - 7,05 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, takmer plochý pik brs), 4,45 - 4,35 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,92 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70 - 2,55 (2H, m), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1640 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 155,3 - 158,1°C
Analýza pre c20H22Gl2N2°3,HC1: vyrátané: C 53,89, H 5,20, N 6,28 nájdené: C 53,72, H 5,24, N 6,16
Príklad 29
2- (2,4-Dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,4-dichlórfenylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 71,9 %.
l-H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 6,50 - 4,50 (2H, takmer plochý brs),
- 41 4,35 - 4,25 (1Η, m), 4,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (2H, dd, J = 5,5, 12,1 Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m)
IŔ (in substancia): 3200, 1635 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 149 až 151,5°C
Analýza pre c20H22cl2N2°3,HC1· ·0'2H2O: vyrátané: C 53,46, H 5,25, N 6,23 nájdené: C 53,46, H 5,19, N 6,19
Príklad 30
2- ( 2,5-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,5-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výiažku 56,3 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl-j): 8 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,60 - 4,50 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,47 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 5,1 , 12,1 Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1635 cm“1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 157,5 až 158,2eC Analýza pre C2qH22C12N2O3 ,hc1·0·2H2O: vyrátané: C 53,46, H 5,25, N 6,23 nájdené: C 53,35, H 5,21, N 6,14
- 42 Preparatívny postup 7
2- (3- (S)-Metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)-fenyletanol
K miešanému roztoku (S)-(-)-butántriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridíne (50 ml) sa po častiach pri 0°C (íadový kúpe!) pridá p-toluénsulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vodného roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, ktorý obsahuje íad a okyslí na pH 2. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 36,22 g svetle hnedého číreho oleja K miešanému roztoku tohto surového di(p-toluénsufonátu) (36,22 g) a metylalu (50 ml) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá oxid fosforečný (20 g). Po jednohodinovom miešaní sa k zmesi pridá ďalších 10 g oxidu fosforečného. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a dichlórmetánová vrstva sa oddelí. Tmavohnedý pevný zvyšok sa premyje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy sa premyjú vodným roztokom hydrogen uhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 38,51 g hnedého viskózneho oleja. Zmes tohto olej (38,51 g, 84 mmol), (R)-(-)-2-fenylglycinolu (10,97 g, 80 mmol) a trietylamínu (23 mmol, 160 mmol) v etanole (40 ml) sa 15 hodín zahrieva k spätnému toku. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml), dichlórmetánový roztok sa premyje vodným roztokom hydrogen uhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 28,43 g hnedého viskózneho oleje. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 až 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 9,74 g (48,4 %) číreho hnedého viskózneho oleja.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 4,62 (1H, d,J = 7,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,26 - 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 6,2, 11,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,93 (1H, brs), 2,85 - 2,66 (3H, m), 2,56 - 2,47 (1H, m), 2,16 - 2,02 (1H, m), 1,88 - 1,77 (1H, m)
Príklad 31
2- (2,6-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [2—(3—(S) -hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 2,6-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 47,2 %.
XH NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,50 - 7,25 (7H, m), 7,20 - 7,10 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,40 - 3,70 (2H, takmer plochý brs), 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,25 (2H, s), 3,50 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 H), 3,28 - 3,25 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,75 - 2,55 (2H, m), 2,50 - 2,25 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3400, 1640 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 95,5 až 96,8°C
Analýza pre C20H22Cl2N2°3 ·Η<21·0/5Η20: vyrátané: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nájdené: C 52,61, H 5,13, N 6,10
Príklad 32
2- (3,5-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S)-hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
-4^Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,5-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 47,8 %.
^•H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,63 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,50 - 3,00 (2H, takmer plochý brs), 4,40 - 4,28 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 11,4 , 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,54 (1H, dd, j = 5,5, 10,6 Hz), 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1650 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C20H22C12N2°3-HCl’2H2O: vyrátané: C 49,86, H 5,65, N 5,81 nájdené: C 49,49, H 5,53, N 5,59
Príklad 33
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) -1- (S) -f enyletyl ]-2-(2,3,6-trichlórfenyl)acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 2,3,6-trichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 46,7 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,45 - 7,20 (7H, m), 5,69 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, takmer plochý brs), 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,29 (2H, s), 3,49 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,25 - 3,15 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70 2,60 (2H, m), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3400, 1640 cm”1
MS m/z: 442 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 102 až 103°C
Analýza pre C20H21Cl’3N2O3,HC1· *H20: vyrátané: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nájdené: C 48,40, H 4,64, N 5,52
Príklad 34
2-(Benzo[b]furán-4-yl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 4-benzo[b]furanoctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparátívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 57,5 %.
XH NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 7,25 (7H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J =
0,7, 2,2 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,24 (1H, d,
J = 13,6 Hz), 4,05 - 3,95 (1H, m), 3,91 (lH,d , J = 13,2 HZ), 3,31 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,75 - 2,65 (1H, m), 2,63 - 2,50 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20 2,10 (1H, m), 2,00 - 1,85 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1635 cm1
MS m/z: 380 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre c22H24N2°4,HCl-,1,1H2O: vyrátané: C 60,51, H 6,28, N 6,41 nájdené: C 60,31, H 5,98, N 6,47
- 46 Príklad 35
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(l-tetralón-6-yl)acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a (l-tetralón-6-yl)octovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 59,4 %.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 7,18 (7H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,80 - 2,00 (2H, takmer plochý brs), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (3H, m), 2,80 - 2,50 (5H, m), 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,20 - 2,05 (3H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1680 cm1
MS m/z: 480 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C24H28N2°4’HC1’1·2H2O: vyrátané: C 61,78, H 6,78, N 6,00 nájdené: C 61,60, H 6,59, N 6,35
Príklad 36
2-(3,4-Dimetylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-dimetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 66,8 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 7,20 - 7,00 (3H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 4,25 - 4,10 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz) , 3,37 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 5,1, 9,9 Nz), 2,35 - 2,05 (9H, m, vrátane každého 3H, s pri 2,22 a 2,21 ppm), 1,80 - 1,35 (2H, m)
IR (in substancia): 3350, 1630 cm-1
MS m/z: 368 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C22H28N2O3.HCl.l,8H2O:
vyrátané: C 60,42, H 7,51, N 6,41 nájdené: C 60,51, H 7,71, N 6,29
Príklad 37
2- (3,4-Dichlórfenyl) -N-hydroxy-N-[ 2-(3- (S) -hydroxypyrolidín1-yl)-1-(R)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(S) — fenyletanolu a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 32,8 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,45 - 7,25 (7H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J =5,5, 10,6 Hz), 5,00
- 3,90 (2H, takmer plochý brs), 4,45 - 4,35 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 4,7, 8,4 Hz), 2,80
- 2,60 (3H, m), 2,45 - 2,35 (1H1, m), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,80 - 1,68 (1H, m)
IR (KBr): 3450, 1250 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 125,5 až 126,0°C [α]θ = -95,4° (c = 0,218, metanol)
Analýza pre C20H22C’lL2N2O3: vyrátané: C 58,69, H 5,32, N 6,84 nájdené: C 58,51, H 5,42, N 6,70
Príklad 38
2-(3,4-Difluórfenyl)-N-hydroxy-N-£2—(3—(S)-hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-difluórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 53,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 7,18 _ 6,95 (3H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 5,00 - 3,90 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,6 13,2 Hz), 2,95 (1H, dt, J = 4,4, 8,8 Hz), 2,75 (1H, d, J =10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 3250, 1630 cm
MS m/z: 376 (M+)
Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre c20H22F2N2°3*hc1·θ,5H2O: vyrátané: C 56,94, H 5,73, N 6,64 nájdené: C 57,21, H 6,07, N 6,63
Príklad 39
2-(Benzo[b]tiofén-4-yl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
- 49 Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a (benzo[b]tiofén-4-yl)octovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 48,8 %.
ΤΗ NMR (270 MHz, CDC13): & 7,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,50 - 7,20 (8H, m), 5,60 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,60 - 3,20 (2H, takmer plochý brs), 4,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,00 - 3,90 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,70 - 2,45 (3H, m), 2,28 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20 - 2,10 (1H, m), 1,95 1,80 (1H, m), 1,20 - 1,05 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 3200, 1630 cm-1
MS m/z: 396 (M+)
Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C22H24N2°3S*HCl·0·5H2O: vyrátané: C 59,79, H 5,93, N 6,34 nájdené: C 59,85, H 6,09, N 6,27
Príklad 40
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-( 3 ,4-metyléndioxyf enyl) acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-metyléndioxyfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 59,7 %.
^H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,85 - 6,70 (3H, m), 5,92 (2H, s), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,50 - 3,30 (2H, takmer plochý brs), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,39 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 10,3
- 50 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 5,5 10,3 Hz), 2,35 - 2,10 (2H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 3250, 1630 cm-1 MS m/z: 384 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C21H24N2O5.HC1.1,4H2O:
vyrátané: C 56,54, H 6,28, N 6,28 nájdené: C 56,74, H 6,38, N 5,89
Príklad 41 *
2-(3,5-Difluórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-1-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-difluórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 40,0 %.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,72 - 6,64 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,30 - 4,20 (2H, takmer plochý brs), 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 3200, 1630 cm-1
MS m/z: 376 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C20H22F2N2°3•HC^'0,5H20: vyrátané: C 56,94, H 5,73, N 6,64 nájdené: C 57,01, H 5,93, N 6,45
Preparatívny postup 8 l-Benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín
K miešanému roztoku (R)-(+)-l-benzyl-3-pyrolidinolu (5,00 g, 28 mmol) a D-gáfor-10-sulfónovej kyseliny (6,97 g, 30 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 3,4-dihydro-2H-pyrán (20 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša (vo väčšine prípadov je reakcia dokončená po odznení exotermickej reakcie) a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Zriedená zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje na hnedý olej. Tento zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 8,78 g (97,6 %) požadovanej zlúčeniny vo forme hnedého oleja.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): & 7,34 - 7,22 (5H, m), 4,61 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,54 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,5č (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,42 - 4,31 (1H, m), 3,90 3,79 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,59 (0,5 H, d, J = 12,8 Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,50 - 3,40 (1H, m), 2,88 (0,5H, dd, J = 6,6, 10,3 Hz), 2,74 - 2,45 (3,5H, m),
2,25 - 2,05 (1H, m), 1,95 - 1,45 (7H, m)
Preparatívny postup 9
3-(R)-Tetrahydropyranyloxypyrolidín
Zmes l-benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidínu (8,78 g, 27,3 mmol) a Pearlmanovho katalyzátoru (3,50 g) v metanole (100 ml) sa 4 hodiny mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Filtráciou cez Celit sa odstráni kata lyzátor a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 5,74 g číreho svetle hnedého oleja, ktorý sa použije pri nasledujúcej reakcii bez prečistenia.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): 6 4,62 (1H, brs), 4,45 - 4,30 (1H, m), 3,90 - 3,80 (1H, m), 3,55 - 3,45 (1H, m), 3,20 - 2,80 (5H, m), 2,00 - 1,40 (8H, m)
Preparatívny postup 10
1-(S)-Fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol a 2-(R)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol
Zmes 3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidínu (1,43 g, 8,32 mmol) a (S)-(-)-styrénoxidu (1,00 g, 8,32 mmol) v etanole (10 ml) sa za miešania 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Po odparení rozpúšťadla sa získa 3,098 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 až 15 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,68 g (69,3 %) číreho svetle hnedého oleje, ako zmes titulných zlúčenín v približnom pomere 2:1, kde hlavnou zložkou je l-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol.
1H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,40 - 7,24 (5H, m), 4,72 a 4,68 (celkem 0,67 H, zrejme každý d, J = 2,6 Hz, OCHO), 4,63 4,55 (1H, m, PhCHOH a OCHO), 4,43 - 4,25 (1H, m, 0CHCH2N), 3,89 - 3,81 (1,67H, m), 3,52 - 3,46 (1,33H, m), 2,88 - 2,47 (5,33H, m), 2,15 - 1,90 (2H, m), 1,86 - 1,66 (3H,m ), 1,58 1,51 (4H, m)
Príklad 42
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamid
- 53 K miešanému roztoku l-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu (1,67 g, 5,73 mmol) a trietylamínu (0,96 ml, 6,88 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri 0°C prikvapká metánsulfonylchlorid (0,53 ml, 6,88 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,02 g hnedého oleje. Tento olej sa použije pre nasledujúcu reakciu bez prečistenia.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,42 - 7,30 (5H, m), 4,94 (1H, dd, J = 5,9, 8,1 Hz, PhCHCl), 4,60 a 4,52 (celkem 1H, každý m, OCHO), 4,35 - 4,31 (1H, m), OCHCH2N), 3,88 - 3,82 (1H, m), 3,48 - 3,45 (1H, m), 3,25 - 3,17 (1H, Hl), 3,02 - 2,69 (3H, m), 2,66 - 2,50 (3H, m), 1,88 - 1,67 (3H, m), 1,56 1,51 (4H, m)
Zmes surového chlóridového derivátu (2,02 g, 5,73 mmol) a 0-(tetrahydropyranyl)hydroxylamínu (0,806 g, 6,88 mmol) v etanole (10 ml) sa 0,5 hodiny za miešaní zahrieva k spätnému toku a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (30 ml), premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,59 g hnedého oleja, ktorý sa použije pre nasledujúcu reakciu bez prečistenia.
Zmes surového amínového derivátu získaného podľa predchádzajúceho odseku (2,59 g, 5,73 mmol), 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny (1,41 g, 6,88 mmol) a hydrochloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (skrátene WSC, 1,32 g, 6,88 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýtným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4,12 g hnedého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 50 : 1 až 40 : l, ako elučného činidla. Získa sa 2,22 g (67,1 %) svetle žltého oleja.
Príklad43
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(R)-hydroxypyrolidínl-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid
Zmes amidového derivátu získaného hore uvedeným postupom (2,20 g, 3,81 mmol) a metanolu s obsahom plynného chlorovodíka (10 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Filtráciou sa zhromaždi svetle hnedý prášok, ktorý sa premyje hexánom. Získa sa 1,117 g (71,6 %) svetle hnedého prášku.
’ή NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,41 - 7,28 (7H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 4,50 - 3,50 (2H, takmer plochý brs), 4,40 - 4,35 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,38(1H, dd, j = 11,0, 12,1 Hz), 2,94 - 2,85 (1H, m), 2,74 - 2,63 (3H, m), 2,44 - 2,35 (1H, m), 2,15 - 2,01 (1H, m), 1,80 1,65 (1H, m)
IR (KBr): 3250, 1650 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre c20H22cl2N2°*HCl*°'8H2O: vyrátané: C 52,20, H 5,39, N 6,09 nájdené: C 52,22, H 5,39, N 6,12
Príklad 44
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(R)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(R)-fenyletyl]acetamid
Z 3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidínu a (R)-(+)styrénoxidu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 3 až 5 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 33,3 %.
XH NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 7,25 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,64 (1H, dd,
J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 3,05 - 2,95 (1H,
m), 2,74 (1H, brs, J = 10,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 5,1 , 12,5
Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 HZ), 2,40 - 2,25 (1H, m),
2,25 - 2, 10 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)
IR (KBr): 3400, 3200, 1640 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C20H22C12N2°3’HC1* 0'5H2O: vyrátané: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nájdené: C 52,71, H 5,59, N 6,15
Preparatívny postup ll (S)-1-(3-Metylfenyl)-1,2-etándiol
Zmes 3-metylstyrénu (1,69 ml, 12,7 mmol) a ADmix-a (17,78 g, 12,7 mmol) vo vode (65 ml) a terc.butanolu (65 ml) sa 3,5 hodiny mieša pri 0°C. K tejto reakčnej zmesi sa pridá siričitan sodný (20 g). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,07 g svetle hnedého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (110 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3:2, ako elučného činidla. Získa sa 1,89 g (98 %) požadovaného produktu vo forme svetle hnedého oleja.
XH NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,24 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 7,19 - 7,09 (3H, m), 4,77 (1H, dd, J = 3,7, 8,1 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 8,1, 11,4 Hz), 2,82 (1H, brs), 2,35 (3H, m), 1,77 (1H, brs)
Preparatívny postup 12
2-p-Toluénsulfonát (S)-1-(3-metylfenyl)-1,2-etándiolu
K miešanému roztoku (S)-l-(3-metylfenyl)-l,2-etándiolu (1,78 g, 11,7 mmol) v pyridíne (35 ml) sa pri O’C pridá p-toluénsulfonylchlorid (2,46 g, 12,9 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (1,58 g, 12,9 mmol). Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri O’C až teplote miestnosti a okyslí 6N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Okyslená zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje.
Získa sa 3,02 g žltého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 9 až 1 : 3, ako elučného činidla. Získa sa 2,63 g (73 %) požadovaného produktu vo forme svetle žltého oleja, ktorého optická čistota je podía vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie s chirálnou stacionárnou fázou (chiral pak AS, Daicel Chemical Industries) pri použití zmesi n-hexánu a etanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla, 97 % ee; detekčný čas: 55 minút pre (R)izomér a 59 minút pre (S)-izomér.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,15 7,05 (3H, m), 4,94 (1H, ddd, J = 2,9, 2,9, 8,4 Hz), 4,15
(1H, dd, J = 2,9, 10,3 Hz) , 4,04 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 Hz),
2,54 (1H, brd, J = 2,9 Hz) , 2,45 (3H, s) , 2,33 (3H, S), 1,58
(3H, s)
Preparatívny postup 13
2- ( 3 - (S) -Metoxymetyloxypyrolidín-l-yl) -1- (S) - ( 3-metylfenyl)etanol a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)2-(R)-(3-metylfenyl)etanol
Zmes 2-p-toluénsulfonátu (S)-1-(3-metylfenyl)1,2-etándiolu (2,63 g, 8,59 mmol), (S)-3-metoxymetyloxypyrolidínu (1,24 g, 9,45 mmol) a uhličitanu draselného (1,31 g, 9,45 mmol) v etanole (25 ml) sa 2 hodiny za miešania zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,11 g hnedého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (110 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 15 : 1 až 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,72 g (76 %) zmesi požadovaných produktov v pomere 3 : 2 vo forme svetle hnedého oleje.
XH NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,26 - 7,05 (4H, m), 4,68 (0,6H, dd, J = 2,9, 10,6 Hz, PhCHOH), 4,67 (0,6H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,63 (0,6H, d, J = 6,6 Hz, OCH2O, 4,62 (0,4H, d, J = 7,0 HZ, OCH2O), 4,59 (0,4H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,34 4,24 (0,6H, m, OCHCH2N), 4,24 - 4,16 (0,4H, m, OCHCH2N),
3,88 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, OCHCH2OH), 3,79 (0,4H, dd, J = 5,8, 11,0 Hz, OCHCH2OH), 3,47 (0,4H, dd, J = 5,8, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (1,2H, s), 3,05 - 2,92 (1,2H, m), 2,82 - 2,40 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 - 1,50 (3H, m)
Príklad 45
2-(3,4-Dichlórfenyl) -N- [ 2- (3- (S) -metoxymetyloxypyrolidín1-yl) -1- (S) - (3-metylfenyl) etyl ] -N-tetrahydropyranyloxyacetamid
Zo zmesi 2-(3-( S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)l-(S)-(3-metylfenyl)etanolu a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)-(3-metylfenyl)etanolu sa spôsobom opísaným v príklade 4 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 60 %.
ΤΗ NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,39 (0,5H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (0,5H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,02 (5,5H, m), 6,96 (0,5H, dd, J =1,8, 8,4 Hz), 5,65 (0,5H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,52 (0,5H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz, PhCHN), 5,30 5,20 (1H, m), NOCHO), 4,64 (0,5H, d, J = 6,6 Hz, OCH2O), 4,63 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O) , 4,61 (0,5H, d, J = 6,6 Hz, OCH2O), 4,60 (0,5H, d, J = 6,6 Hz OCH2O), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,20 - 4,10 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,06 -
3,85 (3H, m) , 3,56 - 3,36 (1,5H, m) , 3,35 (1,5H, OMe), 3,34
(1,5 s, OMe) , 3,24 - 3,10 (0,5H, n) , 3,01 - 2,80 (2H, m),
2,66 - 2,40 (3H, m), 2,34 (1,5H, s) , 2,28 (1,5H, s), 2,15 -
1,15 (8H, m) Pri kla d 4 6
2- (3,4-Dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-(3-metylfenyl)etyl]acetamid
Z 2-(3,4-ďichlórfenyl)-N-[2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl ) -1- (S) - (3-metylf enyl) etyl ] -N-tetrahydropyranyloxyacetamidu sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 5 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 77 %.
- 59 ΣΗ NMR (270 MHZ, CDClg): S 7,42 - 7,05 (7H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 HZ, PhCHN), 4,35 - 4,25 (1H, m, CHOH),
3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, COCH2Ph), 3,50 - 2,50 (2H, takmer plochý brs, 0Hx2), 3,38 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,73 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,25 (4H, m, vrátane 3H, s pri 2,30 ppm), 2,23 - 2,07 (1H, m), 1,65 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1650 cml
MS m/z: 422 (M+)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.
Analýza pre C21H24C12N2°3,HC1,1/5H2O: vyrátané: C 51,81, H 5,80, N 5,75 nájdené: C 51,85, H 5,72, N 5,47
Príklad 47
N-[1-(S)-(4-Chlórfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxyacetamid
Z 4-chlórstyrénu a 3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 až 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výtažku 12 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz),. 7,30 - 7,20 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J =
2,2, 8,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz, PhCHN), 5,00 3,00 (2H, takmer plochý brs, 0Hx2), 4,35 - 4,25 (1H, m,
CHOH), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, brd, J = 10,3 HZ), 2,65 (1H, d, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (1H, m), 2,45 - 2,25 (1H, m), 2,25 - 2,05 (1H, m), 1,70 - 1,50 (1H, m)
Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.
- 60 IR (KBr): 3400, 3100, 1650 cm1
MS m/z: 443 (M+H)+
Analýza pre C20H21Cl3N2°3,HC1* 0·7H2O: vyrátané: C 48,74, H 4,79, N 5,68 nájdené: C 49,15, H 5,21, N 5,58
Príklad 48
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-(4-metoxyfenyl)etyl]acetamid a 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(R)(4-metoxyfenyl)etyl]acetamid
Z 4-metoxystyrénu a 3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 až 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 5,2 %.
V tomto prípade racemizácia prebehne v polohe 1 a zlúčeniny menované v nadpise sa získajú v priebehu následných reakcií (metánsulfonácia, prídavok THPONH2 a acylácia).
^H NMR (270 MHz, CDC13) : 5 7,40 - 7,26 (4H, m), 7,12 (0,5H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,11 (0,5H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,70 - 5,60 (1H, m, PhCHN), 4,50 - 4,40 (0,5H, m, CHOH), 4,50 - 3,00 (2H, takmer plochý brs, OHx2),
4.40 - 4,30 (0,5H, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph),
3,79 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 14,7 Hz, COCH2Ph), 3,65 3.40 (1H, m), 3,15 - 3,00 (1H, m), 2,90 - 2,40 (4H, m), 2,30 2,10 (1H, m), 1,90 - 1,78 (0,5H, m), 1,78 - 1,60 (0,5H, m)
Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.
IR (KBr): 3400, 3150, 1650 cm-1
MS m/z: 448 (M+)
Analýza pre C21H24C12N2O4.HCI.2,5H2O:
vyrátané: C 48,43, H 5,81, N 5,38 nájdené: C 48,21, H 5,75, N 5,35
Príklad 49
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-(4-trifluórmetylfenyl)etyl]acetamid
Z 4-trifluórmetylstyrénu a 3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 až 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 25,3 %.
XH NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,60 - 7,35 (6H, m), 7,20 - 7,10 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz, PhCHN), 4,40 - 4,30 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J = 13,9 Hz, COCH2Ph), 3,73 (1H, d, J = 12,5 HZ, COCH2Ph), 3,34 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,75 - 2,65 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,60 - 2,00 (4H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m) Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.
IR (in substancia): 3400, 3250, 1635 cm”1
MS m/z: 476 (M+)
Analýza pre C21H21C12F3N2O3.HCI.2H2O:
vyrátané: C 45,88, H 4,77, N 5,10 nájdené: C 45,90, H 4,83, N 4,71
Preparatívny postup 14
2-p-Toluénsulfonát (S)-1-(4-metylfenyl)-1,2-etándiolu
Z 4-metylstyrénu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 a 8, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 75 %. Optická čistota získaného produktu je podía analýzy HPLC 98,3 % ee.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 HZ), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,00 - 4,09 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 3,3,
10,3 Hz), 4,03 (1H, d, J = 8,4, 10,3 Hz), 2,49 (1H, d, J =
2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 1,57 (3H, s)
P r e paratívny postup 15 (S)-4-Metylstyrénoxid
Zmes 2-p-toluénsulfonátu (S )-1-(4-metylfenyl)-l,2etándiolu (4,13 g, 13,5 mmol) a 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri 50°C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 1,59 g (88 %) požadovanej zlúčeniny vo forme svetle hnedého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcej reakcii bez prečistenia.
XH NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,20 - 7,10 (4H, m), 3,83 (1H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,0, 5,5 Hz), .2,80 (1H, dd, J = 2,6, 5,5 Hz), 2,34 (3H, m)
Preparatívny postup 16
2- (3-(S)-Metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-(4-metylfenyl)etanol a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)2-(R)-(4-metylfenyl)etanol
Zmes (S)-4-metylstyrénoxidu (1,59 g, 11,9 mmol) a
3- (S)-metoxymetyloxypyrolidínu (1,55 g, 11,9 mmol) v izopropylalkohole(25 ml) sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 50 : 1 až 15 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 2,39 g (76 %) požadovaných produktov vo forme svetle hnedého oleja. Produkt je zmesou
- 63 titulných zlúčenín v pomere 3:2.
1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,26 (1,2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21
- 7,10 (2,8H, m), 4,75 - 4,55 (2,6H, m, vrátane 0,6H, d, J = 6,6Hz pri 4,66 ppm, 0,6H, d, J = 7,0 Hz pri 463 ppm, 0,4 H, d, J = 7,0 Hz pri 4,62 ppm, 0,4H, d, J = 7,0 Hz pri 4,5 ppm), 4,35 - 4,23 (0,6H, m, OCHCH2N), 4,23 - 4,15 (0,4H, m, OCHCH2N), 3,87 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,77 (0,4H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,49 (0,4H, dd, J = 5,9, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (1,2 H, s), 3,05
- 2,90 (1,2H, m), 2,80 - 2,40 (5H, m), 2,34 (3H, s), 2,2r 2,00 (1H, m), 1,95 - 1,75 (1H, m)
Príklad 50
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-(4-metylfenyl)etyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-1-(S)— (4-metylfenyl)etanolu a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínl-yl)-2-(R)-(4-metylfenyl)etanolu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 29,5 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): S 7,40 - 7,30 (2H,m ), 7,23 (2H, zdanlivý d, J = 8,1 Hz),7,11 (3H, zdanlivý d, J = 7,7 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,00 -3,00 (2H, takmer plochý brs, 0Hx2), 4,40 - 4,30(lH, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,7 Hz, CoCH2Ph), 3,73 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,46 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H m), 2,83 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 2,75 - 2,40 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,75 - 1,60 (1H, m) Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.
MS m/z: 422 (M+)
IR (KBr): 3420, 3180, 1650 cm-1
Analýza pre c2iH24C‘L2N2°3’HC'L,0,5H2O: vyrátané: C 53,80, H 5,59, N 5,98 nájdené: c 53,51, H 5,67, N 6,04
Preparatívny postup 17 (S)-1-(3-Metoxymetyloxyfenyl)-1,2-etándiol
Z 3-metoxymetyloxystyrénu (pripraveného štandardnou metoxymetyláciou 3-hydroxystyrénu) sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 7, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v kvantitatívnom výtažku.
ΤΗ NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 -6,92 (2H, m), 5,15 (2H, S, OCH2OME), 4,74 (1H, dd, J = 3,3, 8,1 Hz, ArCHOH), 3,71 (1H, brd, J = 9,9 HZ, CHCH2OH), 3,65 - 3,55 (2H, m, vrátane 1H, dd, J = 8,1, 11,0 Hz pri 3,61 ppm, CHCHgOH), 3,44 (3H, s, OCH2OMe), 3,14 (1H, brs, OH)
Preparatívny postup 18
2-p-Toluénsulfonát (S)-1-(3-metoxymetyloxyfenyl)-1,2etándiolu
Z (S)-l-(3-metoxymetyloxyfenyl)-l,2-etándiolu sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 8, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 64% výtažku. Jej optická čistota je podlá HPLC 96 % ee.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,4 Hz), 7,00 6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,95 (1H, ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 Hz, ArCHOH), 4,15 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz, CHCE^OTs), 4,03 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 Z, CHCH2OTs), 3,46 (3H, s, OCH2OMe), 2,65 (1H, d, J = 3,3 Hz, ArCHOH), 2,45 (3H, s, PhMe)
- 65 Príklad 51
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-[1-(S)-(3-metoxymetyloxyfenyl) -2(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamid
Z 2-p-toluénsulfonátu (S)-l-(3-metoxymetyloxyfenyl)-l,2-etándiolu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 10, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8 7,42 - 6,91 (7H, m), 5,65 (0,5H, dd, J = 3,3, 9,9 Hz, PhCHN), 5,54 (0,5H, dd, J = 4,4, 11,0 Hz, PhCHN), 5,35 - 5,25 (1H, m, NOCHO), 5,19 (0,5H, d, J = 6?6 HZ, OCH2O), 5,15 (0,5H, d, J = 6?6 Hz, OCH2O), 5,14 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 5,10 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,65 - 4,55 (1H, m, CHOCHO), 4,40 - 4,30 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,10 - 3,85 (4H, m, vrátane 0,5H, d, J = 16,5 Hz pri 4,06 ppm, 0,5H, d, J = 16,5 Hz pri 3,92 pm a 1H, s pri 3,92 ppm, COCH2Ph), 3,68 3,15 (6H, m, vrátane každého 1,5H, s, pri 3,47 a 3,46 ppm, OMe), 3,02 - 2,80 (2H, m), 2,66 - 2,35 (3H, m), 2,20 - 1,15 (14H, m)
Príklad 52
2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)etyl]acetamid
Z 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[1-(S)-(3-metoxymetyloxyfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etyl]N-tetrahydropyranyloxyacetamidu sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 46 %.
ΤΗ NMR (270 MHz, CDCl3 a DMSO-dg): 8 7,56 (1H, s, PhOH),
7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17
- 66 * (1Η, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz) , 6,90 - 6,70 (3H, m), 5,56 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz, PhCHN), 4,30 - 4,20 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J = 15,0 Hz,
COCH2Ph), 3,74 (1H, d, J = 14,5 Hz, COCH2Ph), 4,50 -2?50 (2H, takmer plochý brs, OHx2), 3,32 (1H, dd, J = 11,4, 11,7 Hz), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,75 - 2,55 (3H, m, vrátane 1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 2,40 - 2,30 (1H, m), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,80 - 1,60 (1H, m)
IR (KBr): 3350, 3200, 1630 cm”1
MS m/z: 424 (M+)
Teplota topenia voľného amínu: 151,6 až 153,1°C
Analýza pre c20H22C12N2°4*7H2O: vyrátané: C 54,85, H 5,39, N 6,40 nájdené: C 54,70, H 4,99, N 6,42
V nasledujúcej tabuľke je uvedená chemická štruktúra zlúčenín vyrobených podľa príkladov 1 až 52.
Pr. č. A Ar R X
1 vodík (S)-fenyl benzyl 3,4-dichlórfenyl
2 vodík (S)-fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
3 vodík (S)-fenyl metyl 3,4-dichlórfenyl
4 vodík (S)-fenyl vodík 2,3,6-trichlórfenyl
5 vodík (S)-fenyl vodík 4-trifluórmetyl- fenyl
6 vodík (S)-fenyl vodík 1-naftyl
Pr. č. A Ar R X
7 vodík (S)-fenyl vodík 2,4,6-trimetylfenyl
8 vodík (S)-fenyl vodík 4-pyridyl
9 vodík (S)-fenyl vodík benzo[b]furán-4-yl
10 (S)-tetra- (S)-fenyl hydropyranyloxy tetrahydro- pyranyloxy 3,4-dichlórfenyl
11 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
12 (S)-hydroxy (S)-4-fluór- fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
13 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-brómfenyl
14 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-brómfenyl
15 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-fluórfenyl
16 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dimetoxyfenyl
17 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-trifluórmetyl- fenyl
18 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-trifluormetyl fenyl
19 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-bifenylyl
20 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-nitrofenyl
21 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-nitrofenyl
22 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-chlórfenyl
23 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-chlórfenyl
24 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2-chlórfenyl
25 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3,5-trichlórfenyl
26 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4,6-trichlórfenyl
27 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4,6-trimetylfenyl
28 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3-dichlórfenyl
29 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4-dichlórfenyl
30 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,5-dichlórfenyl
31 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,6-dichlórfenyl
32 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,5-dichlórfenyl
33 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3,6-trichlórfenyl
34 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík benzo[b]furán-4-y1
Pr. č. A Ar R X
35 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík l-tetralón-6-yl
36 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dimetylfenyl
37 (S)-hydroxy (R)-fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
38 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-difluorfenyl
39 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík benzo[b]tiofén-4-yl
40 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-metyléndioxy- fenyl
41 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,5-difluorfenyl
42 (R)-tetra- (S)-fenyl hydropyranyloxy tetrahydro- pyranyl 3,4-dichlórfenyl
43 (R)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
44 (R)-hydroxy (R)-fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
45 (S)-meto- oxymetyl- oxy (S)-3- metylfény tetrahydro- pyranyl 3,4-dichlórfenyl
46 (S)-hydroxy (S)-3- metylfenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
47 (S)-hydroxy (S)-4-chlór fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
48 (S)-hydroxy (S)-4- metoxyfenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
49 (S)-hydroxy (S)-4- trifluór- metylfenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
50 (S)-hydroxy • (S)—4— metylfenyl vodík 3,4-dichlórfenyl
51 (S)-tetra- hydropyra- nyloxy (S)-3- metoxyme- tyloxyfenyl tetrahydro- pyranyl 3,4-dichlórfenyl
52 (S)-hydroxy (S)-3- hydroxy- fenyl vodík 3,4-dichlórfenyl

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I
    A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny;
    Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    X predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzotiofenylskupinu, l-tetralón-6-ylskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pyridylskupinu, furylskupinu a tienylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, aikylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu a metánsulf onylskupinu; a
    R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny ;
    I a ich soli.
  2. 2. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
  3. 3. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca X, kde Ar predstavuje fenylskupinu.
  4. 4. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje fenylskupinu substituovanú až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho chlór, metylskupinu a trifluórmetylskupinu a
    R predstavuje atóm vodíka.
  5. 5. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 4 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu.
  6. 6. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 4 zvolené zo súboru zahŕňajúceho
    2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid;
    N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,3,6trichlórfenyl)acetamid;
    N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfeny1)acetamid;
    - 71 N-hydroxy-N- [ 1- (S) -f enyl-2- (1-pyrolidinyl) etyl ] -2- (2,4,6trimetylfenyl)acetamid;
    2- (3,4-dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyroliI dín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
    2- (4-brómfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2 - (3 - (S) -hydroxypyrolidín-1yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
    N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) -1- (S) -f enyletyl ]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid;
    2- (4-chlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-lyl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
    2-( 2,3-dichlórf enyl)-N-hydroxy-N-[ 2-( 3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
    2- (2,4-dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
    2- (2,5-dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3 - (S) -hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid;
    2- (2,6-dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (s) -hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletylJ acetamid;
    N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) -1- (s) -f enyletyl ]-2-(2,3,6-trichlórfenyl)acetamid;
    2- (3,4-dichlórf enyl) -N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) 1- (S)-fenyletyl]acetamid a
    2- (3,4-dimetylf enyl) -N-hydroxy-N-[ 2- (3-(S) -hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid.
    72
  7. 7. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu vzorca OY a R predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny, pričom chrániace skupiny hydroxyskupiny sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu, trifenylmetylskupinu, tetrahydropy rany lskupinu, metoxymetylskupinu a skupinu vzorca R1R2R3Si, kde každý zo symbolov R1, R2 a R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok užitočný ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlo alebo ako činidlo na liečbu záchvatu alebo poruchy funkcie čriev, ako je bolesť brucha, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 a farmaceutický inertný nosič.
  9. 9. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I na použitie ako liečivá pre liečbu stavu vyžadujúceho agonistickú aktivitu voči opiátovému receptoru u cicavca.
  10. 10. Zlúčeniny všeobecného vzorca II
    A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny;
    Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
    R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 az 4 atómami uhlíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny ;
    a ich soli.
  11. 11. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II, vyznačujúci s obecného vzorca III nechá ného vzorca IV a t ý m , ze sa etanolamm všereagovat s hydroxylamínom všeobec za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
    A;
    HO 'N ,A‘ (V) potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reago vat s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, po ktorej sa pridá chránený hydroxylamín a prípadne sa odštiepi chrániaca skupina.
  12. 12. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II, vyznačujúci sa tým, že sa pyrolidinylzlúčenina všeobecného vzorca VII nechá reagovať s prípadne substituovaným fenyloxidom všeobecného vzorca VIII , ;Q)n
    NH o
    (vri) (vm) za vzniku zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca IX a zlúčeniny všeobecného vzorca X a potom sa získaná zmes chloridom v prítomnosti hydroxylamín a prípadne nechá reagovať s metánsulfonylbázy, po ktorej sa pridá chránený sa odštiepi chrániaca skupina.
  13. 13. Spôsob výroby derivátov pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým , že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca XCí^COOH, zo získanej zlúčeniny sa odštiepi chrániaca skupina a takto vzniknutá zlú cenina sa prípadne alkyluje.
SK1298-97A 1995-03-31 1996-03-28 Pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives, method and intermediate products for their production and pharmaceutical compositions process SK129897A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9500631 1995-03-31
PCT/JP1996/000820 WO1996030339A1 (en) 1995-03-31 1996-03-28 Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK129897A3 true SK129897A3 (en) 1998-11-04

Family

ID=14125824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1298-97A SK129897A3 (en) 1995-03-31 1996-03-28 Pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives, method and intermediate products for their production and pharmaceutical compositions process

Country Status (35)

Country Link
US (2) US5952369A (sk)
EP (1) EP0817772B1 (sk)
JP (1) JP3035356B2 (sk)
KR (1) KR100258657B1 (sk)
AP (1) AP625A (sk)
AR (1) AR002729A1 (sk)
AT (1) ATE231840T1 (sk)
AU (1) AU693336B2 (sk)
BG (1) BG62611B1 (sk)
BR (1) BR9607750A (sk)
CA (1) CA2213815C (sk)
CZ (1) CZ306497A3 (sk)
DE (1) DE69626009T2 (sk)
DK (1) DK0817772T3 (sk)
ES (1) ES2188743T3 (sk)
HR (1) HRP960141A2 (sk)
HU (1) HUP9900767A3 (sk)
IL (2) IL117440A0 (sk)
IS (1) IS4547A (sk)
LV (1) LV11971B (sk)
MA (1) MA23832A1 (sk)
NO (1) NO974513L (sk)
NZ (1) NZ304113A (sk)
OA (1) OA10518A (sk)
PE (1) PE43397A1 (sk)
PL (1) PL322652A1 (sk)
RU (1) RU2144917C1 (sk)
SI (1) SI9620039A (sk)
SK (1) SK129897A3 (sk)
TN (1) TNSN96045A1 (sk)
TR (1) TR199701082T1 (sk)
TW (1) TW408111B (sk)
WO (1) WO1996030339A1 (sk)
YU (1) YU18696A (sk)
ZA (1) ZA962476B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9701042A (es) * 1996-02-07 1998-05-31 Pfizer Compuestos del acido hidroxamico.
TNSN97092A1 (ar) 1996-09-18 1999-12-31 Agouron Pharma مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة.
DE69720518T2 (de) * 1996-12-02 2004-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren
AU732430B2 (en) * 1997-01-10 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Efficient synthesis of a chiral mediator
IL130429A0 (en) * 1998-08-24 2000-06-01 Pfizer Prod Inc Process for preparing pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds
KR100295740B1 (ko) * 1998-09-17 2001-11-05 박영구 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법
US6444829B1 (en) * 2000-07-19 2002-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine compounds
AU2002247886A1 (en) 2001-04-30 2002-11-11 Pfizer Products Inc. Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003269399A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
GB0821010D0 (en) * 2008-11-17 2008-12-24 Univ Warwick Plant development control composition
JP6254075B2 (ja) 2011-05-16 2017-12-27 バイオノミックス リミテッド カリウムチャネル遮断剤としてのアミン誘導体
US9487510B2 (en) 2012-03-05 2016-11-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (KOR) agonists
GB201210395D0 (en) * 2012-06-11 2012-07-25 Syngenta Participations Ag Crop enhancement compositions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268539A (en) * 1963-05-20 1966-08-23 Universal Oil Prod Co Tertiary-aminoalkyl derivatives of diaryl substituted acetohydroxamic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
PE43397A1 (es) 1997-10-13
DE69626009D1 (de) 2003-03-06
BR9607750A (pt) 1998-06-30
EP0817772B1 (en) 2003-01-29
AU5121196A (en) 1996-10-16
NO974513D0 (no) 1997-09-29
WO1996030339A1 (en) 1996-10-03
HUP9900767A3 (en) 2001-01-29
US5952369A (en) 1999-09-14
CA2213815A1 (en) 1996-10-03
BG101896A (en) 1999-01-29
KR19980703476A (ko) 1998-11-05
CZ306497A3 (cs) 1998-07-15
DK0817772T3 (da) 2003-05-19
KR100258657B1 (ko) 2000-07-01
CA2213815C (en) 2001-12-18
TW408111B (en) 2000-10-11
AU693336B2 (en) 1998-06-25
HUP9900767A2 (hu) 1999-07-28
LV11971A (lv) 1998-02-20
IL117440A0 (en) 1996-07-23
US6110947A (en) 2000-08-29
RU2144917C1 (ru) 2000-01-27
ES2188743T3 (es) 2003-07-01
SI9620039A (sl) 1998-08-31
TNSN96045A1 (fr) 2005-03-15
AP625A (en) 1997-12-24
IS4547A (is) 1997-08-19
TR199701082T1 (xx) 1998-02-21
MX9707454A (es) 1998-07-31
BG62611B1 (bg) 2000-03-31
MA23832A1 (fr) 1996-10-01
OA10518A (en) 2002-04-22
NZ304113A (en) 1999-01-28
YU18696A (sh) 1999-06-15
JP3035356B2 (ja) 2000-04-24
HRP960141A2 (en) 1997-10-31
EP0817772A1 (en) 1998-01-14
PL322652A1 (en) 1998-02-16
AP9600791A0 (en) 1996-04-30
JPH11501048A (ja) 1999-01-26
AR002729A1 (es) 1998-04-29
ZA962476B (en) 1997-09-29
ATE231840T1 (de) 2003-02-15
NO974513L (no) 1997-09-29
DE69626009T2 (de) 2003-08-14
IL129479A0 (en) 2000-02-29
LV11971B (en) 1998-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125041C1 (ru) Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
SK129897A3 (en) Pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives, method and intermediate products for their production and pharmaceutical compositions process
SK278434B6 (en) 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative
EP0629190A1 (en) Compounds as calcium channel antagonists
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
JP2935899B2 (ja) ▲下ｋ▼レセプターアゴニストとしてのｎ−（２−（ピロリジニル−１）−１−フェニルエチル）アセトアミド
GB2068373A (en) Cyclohexene derivatives
Hussaini et al. 2, 5-Disubstituted pyrrolidines: synthesis by enamine reduction and subsequent regioselective and diastereoselective alkylations
US5387688A (en) Intermediates for making analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-Me-4-piperidinyl)amides
JP3245578B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法
NZ233002A (en) 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions
EP0782989A1 (en) Indole derivatives
EP0789021B1 (en) Hydroxamic acid compounds as opioid kappa receptor agonists
US5716936A (en) Pyrrolidine derivatives for the treatment of cholecystokinine and gastrine-related disorders
MXPA97007454A (en) Hydroxamic pirrolidinil acid compounds and their product procedure
EP0097628A2 (en) Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them
US5130321A (en) Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides
WO2002088082A2 (en) Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
PT789021E (pt) Compostos de acido pirrolidinil hidroxamico e o processo para a sua producao
CZ9902390A3 (cs) Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny