CZ9902390A3

CZ9902390A3 - Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny

Info

Publication number: CZ9902390A3
Application number: CZ19992390A
Authority: CZ
Inventors: Keith Michael Devries; Brian Clement Vanderplas
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, které jsou užitečné jako analgetická, protizánětlivá a neuroprotektivní činidla.

Description

Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby derivátů hydroxamové kyseliny, konkrétně derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny a jejich farmaceuticky vhodných solí. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako analgetická, protizánětlivá, diuretická, anestetická nebo neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro léčení mrtvice nebo funkčních chorob střev, jako je bolest břicha, u savců, zejména u člověka.

Dosavadní stav techniky

Opioidní analgetika, jako je morfin, jsou terapeuticky užitečná, ale jejich použití je kvůli jejich vedlejším účinkům, jako je drogová závislost, přísně omezené. Existuje tedy potřeba analgetik s vysokou užitečností a sníženým sklonem vyvolávat drogovou závislost. Byly provedeny rozsáhlé farmakologické a biochemické studie, jejichž cílem bylo objevit opioidní peptidy a opioidní receptory. Objev podtypů opioidních receptorů, jako je μ, S a k na periferních nervech u různých živočišných druhů, včetně člověka, se stal východiskem pro vývoj nových analgetik. Jelikož existuje domněnka, že opioidní analgetika, jako je morfin, účinkují jako agonisté μ-receptoru, účinnost založená na agonismu k-receptoru byla zkoumána odděleně od účinnosti založené na agonismu μ-receptoru. Z výše uvedeného hlediska jsou k-selektivní agonisty uvedeny například v EMD-60400: A. Barber et al., Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol., 345 (Suppl.): Abst 456. Některé z nich byly podrobeny klinickým zkouškám (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).

• · • ·

Ve WO 96/30339 jsou popsány deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I

kde

A představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;

Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více (přednostně až třemi) substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, alkoxyalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

X představuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, l-tetralon-6-ylskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, pyridylskupinu, furylskupinu a thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny a methansulfonylskupiny; a

R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;

a jejich soli.

Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují významnou agonistickou účinnost vůči opioidnímu k-receptorů. Tyto k-agonisty jsou proto zvláště užitečné jako analgetická činidla pro savce, zejména člověka. Tyto sloučeniny jsou rovněž užitečné jako protizánětlivá, diuretická, anestetická nebo neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro léčbu mrtvice nebo funkčních chorob střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, kde A představuje hydroxyskupinu, Ar představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu chloru, methylskupiny a trifluormethyl skupiny, s výhodou 3,4-dichlorfenylskupinu, a R představuje atom vodíku. Přednost se dává sloučeninám, v nichž atom uhlíku, k němuž je připojena skupina Ar, má konfiguraci (S).

Konkrétními přednostními sloučeninami, které lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou:

2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;

2-(4-bromfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;

• ·

N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ] -2- (4-trifluormethylfenyl) acetamid ;

2-(4-chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1 yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;

2-(2,3-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;

2-(2,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;

2-(2,5-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;

2-(2,6-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;

N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ] -2-(2,3,6-trichlorfenyl)acetamid;

2- (3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid a

2-(3,4-dimethylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrroli· din-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid.

Předmětem vynálezu jsou dále nové meziprodukty, které jsou užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I. Takovými meziprodukty jsou:

sloučenina vzorce

CH₃

so₃h • · · · · · * · · ·· · • · ·· · · ·· · · · · • · · ··· · · · · · ·· · • ·· · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · · směs obsahující sloučeniny c₆H₅ co

sloučenina vzorce

C₆H₅ CO

sloučenina vzorce

• · · · · ♦ · · ·«·· ···· · · ·· »··· • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · · · t 9 9 9 9 9 9

sloučenina vzorce

O

CFtyCgHs sloučenina vzorce

Následuje podrobnější popis vynálezu.

44 4« 44 >4 44

44 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 <444

44 444 44 444 44 4

4444 4444 4444

44 44 44 4 4 44

Sloučeniny obecného vzorce je s výhodou možno připravovat postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu.

R

Ar

99

9 9 4

4 9 4

4 4 4

4 44 • ♦ ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ♦ · ·· • · « · • · ♦ ♦ ♦ 4 44

9 4 9

9 99 kde

A představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;

Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více (přednostně až třemi) substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluorme thyl skupiny , alkoxyalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

X představuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, l-tetralon-6-ylskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylskupinu, furylskupinu a thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny a methansulfonylskupiny; a

R představuje benzylskupinu.

Nalezli jsme postup pro zavádění a odstraňování chránících skupin, který z meziproduktů dříve považovaných za nestabilní umožní připravit zpracovatelné sloučeniny. Zjistilo se, že zvláště užitečnou chránící skupinou Y je benzoylskupina. Selektivní štěpení hydroxamové kyseliny chráněné benzylskupinou vyžaduje výběr vhodného katalyzátoru.

·· φφ φφ ·· ·· φφ • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φ φφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ «φ φφ φφ

Sloučenina podrobená deprotekci podle příkladu 9 (stupeň 9) obsahuje další funkční skupinu, která není inertní vůči hydrogenačním podmínkám. Konkrétně 3,4-dichlorovaný aromatický kruh je náchylný k dehalogenaci a vazba mezi dusíkem a kyslíkem zbytku hydroxamové kyseliny je potenciálně hydrogenolyzovatelná na sekundární amid. Tyto nežádoucí reakce byly potlačeny vhodnou volbou katalyzátoru a obsahu kyseliny. Byla zkoušena řada hydrogenačních katalyzátorů, které minimalizují rozsah těchto dvou vedlejších reakcí (přednost se dává katalyzátoru Johnson Matthey typ A11190-A5). Kromě toho obsah kyseliny ve velké míře snižoval rozsah dehalogenace. Za přítomnosti kyseliny byla však pozorována přídavná deoxygenace - vzniklý vedlejší produkt je odstraňován promýváním v následujících stupních. Příprava specifických solí sloučenin znázorněná v následujícím schématu umožňuje vznik klíčových meziproduktů v krystalické formě, což usnadňuje čištění.

Dále je znázorněno podrobné schéma přípravy p-methylfenylsulfonátu 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]acetamidu, která je popsána v příkladech 1 až 10.

·♦ »♦ • · * · * « ·· • · · · • ·· · ·« ·· ·· ·« • · · · ·« »· • · · · ·» *« (S,

5) NH₂OBn-HCI TEA, IPO «<OBn

1)BzCI

CH₂CI₂

2) Pd.C H₂, THF TsOH 50° C

<·

CP-447136

Mol.hmot. 329,83

4) MsCI TEA, DCE

TsOH

3) PhMe NaOH 100 °C

V

6)kyselina štavelová, IPO 1

C₂O₄H₂

7) NaHCO₃CH₂CI₂/H₂O

OBn

OH

-z

-¾¾.

.Cl

Cl • TsOH

BzO

10) TsOH CH₂CI₂/EA

-<-

9) 5% PO-C MeOH ekv. HCI

Vynález je blíže vysvětlen v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Φ· φφ φ φ φ φ φ φ φ * φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ φ φ φφ « φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-Benzylpyrrolidin-3-ylester benzoové kyseliny

K roztoku 100,0 g S-N-benzyl-3-hydroxypyrrolidinu (0,56 ml, 1,0 ekv.) v 500 ml methylenchloridu se při 0°C během 15 minut přidá 65,0 ml benzoylchloridu (0,56 mol, 1,0 ekv.). Reakční směs se další hodinu míchá. Analýza pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie ukáže, že v reakční směsi zbývají pouze stopová množství výchozí látky. K výsledné žluté suspenzi se při 0°C přidá roztok 59,4 g roztoku uhličitanu sodného (0,56 mol, 1,0 ekv.) v 500 ml vody. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dalšími 500 ml methylenchloridu. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku Získá se 155,1 g (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Příklad 2 p-Methylfenylsulfonát pyrrolidin-3-ylesteru benzoové kyseliny

K roztoku 25,0 g sloučeniny z příkladu 1 (89 mmol, 1,0 ekv.) ve 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 7,5 g 10% palladia na uhlíku (50% vodná vlhkost) a 16,9 g (89 mmol, 1,0 ekv.) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Výsledná směs se přes noc při 50°C hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 343,5 kPa. Ráno se vodík odežene a směs se přefiltruje přes celit, aby se odstranil katalyzátor. Analýza pomocí HPLC ukáže, že ve filtrátu zbývá pouze stopové množství výchozí látky. Filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá

44

4 4 ·

4 4 4

44

4«

4 44

4 4 4 • 4 44

4 4 4

44

4 4 4

44 suspenze. Po dalším vytěsnění tetrahydrofuranu isopropyletherem, filtraci a vysušení za vakua se získá 30,2 g (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 3

1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)pyrrolidin-3-ylester benzoové kyseliny

Ke dvoufázové směsi 25,0 g sloučeniny z příkladu 2 (69 mmol, 1,0 ekv.) ve 125 ml toluenu se přidá 2,75 g hydroxidu sodného (69 mmol, 1,0 ekv.) rozpuštěného ve 20 ml vody a poté 8,27 g (69 mmol, 1,0 ekv.) (S)-styrenoxidu. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Analýza pomocí HPLC ukáže, že ve směsi zbývá jen stopové množství výchozí látky. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje další dávkou (1,4 g, 35 mmol, 0,5 ekv.) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 20 ml vody a poté 20 ml vody. Toluenové rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 19,77 g (92 %) hustého oleje, který během stání ztuhne. Surový produkt obsahuje směs regioisomerů v poměru přibližně 1,2 : 1,0 a použije se ho v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

Příklad 4 l-(2-Chlor-2-fenylethyl)pyrrolidin-3-ylester benzoové kyseliny

K roztoku směsi 50,0 g (161 mmol) sloučeniny z příkladu 3 v 500 ml dichlorethanu se přidá 24,7 ml (177 mmol, 1,1 ekv.) triethylaminu. Ke vzniklé směsi se při 0°C během 20 minut přikape 13,7 ml (177 mmol, 1,1 ekv.) methansulf ony lchlor idu. Během přídavku se teplota reakční směsi udržuje pod 5°C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá • Φ φφ φφ «φ ·· φφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ • φφ φφφ φφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ zahřát na teplotu místnosti. Po 2,5 hodiny analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (254 nm) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 60 : 40, jako elučního činidla, ukáže, že výchozí látka byla spotřebována. Roztoku titulní sloučeniny sě použije přímo v následující reakci. Pro účely analytického hodnocení se vzorek reakční směsi promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.

Příklad 5 l-(2-Benzyloxyamino-2-fenylethyl)pyrrolidin-3-ylester benzoové kyseliny

Roztok sloučeniny z příkladu 4 se smísí s dalším množstvím triethylaminu (25,4 ml, 354 mmol, 2,2 ekv.) a hydrochloridem O-benzylhydroxylaminu (30,8 g, 193 mmol, 1,2 ekv.). Reakční směs se zahřeje na 50°C a přidá se k ní 100 ml isopropylalkoholu, aby se rozpustil hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu. Reakční směs se přes noc za míchání pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Ráno chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (254 nm) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 60 : 40, jako elučního činidla, ukáže, že výchozí látka byla spotřebována. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží přídavkem 400 ml IM hydroxidu sodného (pH reakční směsi 11) a oddělí se vrstvy. Organická fáze se promyje 250 ml vody. Organická vrstva se oddělí a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Získá se surový CP-447139 ve formě oleje.

Příklad 6

Oxalátová sůl l-(2-benzyloxyamino-2-fenylethylJpyrrolidin-3-ylesteru benzoové kyseliny φφ φ

φ • φφ φφ φ φ «φ φφ » φ » φ ·« φφ

Surový olej z příkladu 5 se rozpustí v 500 ml isopropylalkoholu. Vzniklý roztok se smísí s 20,3 g (161 mmol, 1,0 ekv.) dihydrátu kyseliny šťavelové. Výsledná suspenze se přes noc míchá, poté ochladí na 0°C a přefiltruje. Vlhký filtrační koláč se resuspenduje ve 300 ml horkého isopropylálkoholu. Vzniklá suspenze se přes noc nechá zchladnout na teplotu místnosti a ráno se z ní odfiltruje pevná látka. Filtrační koláč se promyje nejprve isopropylalkoholem a poté isopropyletherem. Pevný produkt se vysuší za vakua. Získá se 48,1 g (59 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 7

N-Benzyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-l-fenylethyl]acetamidester benzoové kyseliny

K roztoku 899 g (4,37 mmol) 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny v 10,5 litru methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 586 g (4,62 mol, 1,05 ekv.) oxalylchloridu. Ke vzniklé směsi se opatrně přidá 31 g (0,42 mol, 0,10 ekv.) dimethylformamidu (pozor na vývoj plynu). Po odeznění vývoje plynu se alikvot reakční směsi nalije do methanolu, aby se zajistil úplná konverze na odpovídající methylester. Analýza pomocí HPLC ukáže, že v reakční směsi je přítomno pouze stopové množství výchozí látky. Roztoku (3,4-dichlorfenyl)acetylchloridu se použije při následující reakci.

K suspenzi 2118 g (4,18 mol) produktu z příkladu 6 v 10,5 litru methylenchloridu se přidá suspenze 1780 g (21,1 mol, 5 ekv.) hydrogenuhličitanu sodného ve 21 litrech vody (pozor na vývoj plynu). Dvoufázová směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní methylenchloridový roztok (3,4-dichlorfenyl ) acetylchloridu (4,37 mol, 1,05 ekv.) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod 10°C. Hodnota «· φφ ·» φφ ·* ·· φφφφ φφφφ φφφφ • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφφ φφ φ • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφ ·Φ φφ φφ ·Φ φφ pH reakční směsi se monitoruje a udržuje mezi 8 a 9. Po dokončení přídavku analýza pomocí HPLC ukáže, že výchozí látka byla spotřebována. K reakční směsi se přidá dalších 10,5 litru vody a vodná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ráno se míchání zastaví a nechají se oddělit vrstvy. Organická vrstva se shromáždí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitého zbytku se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění (surový produkt o čistotě 93,9 %).

Příklad 8

N-Benzyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-fenylethyl]acetamid

K roztoku surového produktu z příkladu 7 (4,18 mol teorie) ve 26 litrech směsi tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 1 : 1 se přidá roztok 356 g (8,28 mol, 2,0 ekv.) hydrátu hydroxidu lithného rozpuštěného v 6,5 litru vody. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Ráno je její pH vyšší než 13. Analýza pomocí HPLC ukáže, že výchozí látka byla spotřebována. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se teplota udržuje pod 40°C. K surovému produktu se přidá 13 litrů methylenchloridu a 13 litrů vody a oddělí se vrstvy. Organická fáze se promyje dalšími 13 litry vody a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se surový produkt (1990 g, 95 % teorie ze dvou stupňů), kterého se použije přímo pro následující reakci (surový produkt o čistotě 84,1 %).

Příklad 9

2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl) -1-S-fenylethyl]acetamid ·* «r • · v • * « «· ·€ »« • · · ♦ · · · « • · ·· · 4 « ♦ • · · · t · 4 · · · * · « 4 • · 4 · · · ♦ · 4 4 · 4

9* *€ 44 44 ·· »t

Roztok produktu z příkladu 8 (3,98 mol teorie) v 40 litrech methanolu se smísí s 995 ml (12 mol, 3 ekv.) koncent rované kyseliny chlorovodíkové a 400 g 5% palladia na uhlíku (50% vodná vlhkost, Johnson Matthey typ A11190A-5). Vzduch se odsaje a systém se třikrát propláchne dusíkem. Atmosféra se nahradí vodíkem tak, aby se dosáhlo mírného přetlaku a přivádí se další vodík, aby se mírný přetlak udržel. Průběh reakce se monitoruje pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 90 : 10 s obsahem hydroxidu amonného: Rf výchozí látky = 0,65, Rf produktu - 0,30 a výchozí látka je spotřebována během asi 5 hodin. Odsaje se atmosféra a systém se třikrát propláchne dusíkem. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a katalyzátor na celitu se promyje 30 litry methanolu. Methanolický chlorovodík se neutralizuje tak, že se roztok, který obsahuje produkt, opatrně přidá k 1350 g (16 mol, 4 ekv.) hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 10 litrech vody. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní methanol a ke zbytku se přidají 4 litry methylenchloridu a 2 litry vody. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje dalšími 10 litry vody a znovu oddělí. Takto připraveného produktu se použije v následujícím stupni tvorby soli bez dalšího přečištění.

Příklad 10 p-Methylfenylsulfonát 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamidu

Methylenchloridový roztok 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamidu (3,98 mol teorie) z předchozího příkladu se smísí s 757 g (3,98 mol, 1,0 ekv.) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Vzniklá směs se míchá, dokud nevznikne roztok. Tento roztok se přefiltruje přes filtr o velikost ok 0,2 μιη, aby se ·« ·< ·* ·· ··«· v··· ···· • · ·· · · ·» · · · » • · t · · · · · ? · · · » · ···· · ·· · · · * 4 ·· ·· ·· «· *· odstranily částice. Methylenchlorid se nahradí ethylacetátem do celkového objemu 6 litrů. Po ochlazení na teplotu místnosti se vysráží produkt. Výsledná suspenze se přes noc míchá a ráno 90 minut chladí na 0°C a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 2 x 500 ml chladného ethylacetátu. Po vysušení se získá 1529 g produktu (66 % teorie ze dvou stupňů). Čistota tohoto produktu stanovená pomocí HPLC je 96,5 %.

1514 g pevné látky z předchozího stupně se smísí se 7,5 litru vody a vodná suspenze se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 2 litry isopropyletheru a vysuší. Získá se 1440 g produktu (95,1 %) o čistotě 97,3 % (podle HPLC).

1429 g pevné látky z předchozího stupně se smísí s 5 litry směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 6:1. Vzniklá suspenze se zahřívá, dokud nepřejde do roztoku.

Tento roztok se ochladí na 50°C a přidají se k němu 3 litry isopropyletheru. Reakční směs se ochladí na 30°C, přičemž se z ní vyloučí sraženina. Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá při 15°C a odfiltruje se z ní produkt. Filtrační koláč se promyje 2 litry isopropyletheru a vysuší v sušárně. Získá se 1219 g bílé pevné látky (85,3 %) o čistotě 99,6 % (podle

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce

O

II c₆h₅c

NH

SO₃H
4. Sloučenina vzorce

OCH₂C₆H₅.
5. Sloučenina vzorce

C2O4H2
6. Sloučenina

C₆H₅ CO vzorce ch₂c₆h₅ • · · · · · · • ··· · ··· • · · ··· · · • · · · ·· «·
7. Sloučenina vzorce

Způsob výroby sloučeniny vzorce kde TsOH představuje paratoluensulfonovou kyselinu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce nechá reagovat s p-toluensulfonovou kyselinou.

···· ···« » « · · ···· · · ·· ···» • ·· · · · ·· ··* · · · • · · · · · · · ··..

·· ·· ·· ♦· ·· ··
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že dále zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce při níž se ze sloučeniny vzorce kde Bn představuje benzylskupinu; odstraní benzylskupina.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující tím, že dále zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce ·· ·· ·· ·· kde Bn představuje benzylskupinu, při níž se skupina Bz vzorce ve sloučenině vzorce nahradí vodíkem.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t i m , že dále zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce kde Bz představuje skupinu vzorce a Bn představuje benzylskupinu; při níž se sloučenina vzorce • ·· • · ·

NH

C2O4H2 oBn nechá reagovat s 3,4-dichlorfenylacetylchloridem za přítomnosti báze.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce

C2O4H2 _0Bn kde Bz představuje skupinu vzorce a Bn představuje benzylskupinu; při níž se sloučenina vzorce

I

BzO

I

OBn • · · · • · ftft ft · · · ftft ftft • ftft · • ftftft • ftft · • ft ftft • ftft · • ftft · • · · · • · · · • ft ·· nechá reagovat s kyselinou štavelovou.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce

OBn kde Bz představuje skupinu vzorce a Bn představuje benzylskupinu; při níž se sloučenina vzorce __Z>

BzO—< /

N • · • ftft • · • ftft • ftft ··· ftft · ft · · · · ···· ftftftft ftftftft ·· ftft ftft ftft ftft ftft nechá reagovat se sloučeninou vzorce NH₂OBn za přítomnosti báze.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t i m , že dále zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce

BzO kde Bz představuje skupinu vzorce ' OBz * ·Φ φ φφ φ φ

Φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ • ·· φφφ φφ φ • ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφ φφ nechá reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj ící se t i m , že dále zahrnuje výrobu směsi dvou sloučenin vzorců

BzO '' OBz kde Bz představuje skupinu vzorce při níž se sloučenina vzorce

CH₃

BzO

NH

SO₃H nechá reagovat se sloučeninou vzorce • ft ·· • ftft · • · ftft • · · · • · · · • ft ftft • ft • ftft • · ft· • ft • · · · ftft ftft za přítomnosti báze.
16. Způsob podle nároku 15, tím, že dále zahrnuje výrobu vyzná sloučeniny č u j ící vzorce při níž se sloučenina vzorce — 0Η2θ6^5 nechá reagovat s vodíkem za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce při níž se sloučenina vzorce

Ν —ΟΗ₂Ο₆Η₅ nechá reagovat s benzoylchloridem.
18. Způsob výroby p-toluensulfonátu 2-(3,4-dichlorfenyl )-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acet amidu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakční sekvenci znázorněnou v následujícím schématu: