DE3327705A1 - MOTHER GRAIN CALALIDS, THEIR PRODUCTION AND USE - Google Patents
MOTHER GRAIN CALALIDS, THEIR PRODUCTION AND USEInfo
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Description
- 5 - 100-5863- 5 - 100-5863
Mutterkornalkaloide, ihre Herstellung und VerwendungErgot alkaloids, their manufacture and use
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mutterkornalkaloide, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Mutterkornalkaloide enthalten sowie die Anwendung dieser Mutterkornalkaloide bei der therapeutischen Behandlung.The present invention relates to ergot alkaloids, processes for their preparation, pharmaceuticals Compositions containing these ergot alkaloids as well as the use of these ergot alkaloids in the therapeutic treatment.
Die Erfindung betrifft insbesondere (2-Methyl-lyserg-8-yl) methyl-äther und -thioäther, in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.The invention relates in particular to (2-methyl-lyserg-8-yl) methyl ether and thioether, in the form of the free bases or their acid addition salts.
Diese Verbindungen, im folgenden als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet, weisen in den Stellungen 2 und des Lysergsäuregerüstes eine Methyl- bzw. Aether-methyl oder Thioäthermethyl-Gruppe auf, können aber in den anderen Stellungen die in der Chemie der Mutterkornalkaloide üblichen Substituenten tragen. Ferner können sie als Isomere vorliegen, z.B. als 8R- und 8S-Isomere.These compounds, referred to below as compounds according to the invention, are in positions 2 and of the lysergic acid skeleton on a methyl or ether-methyl or thioether-methyl group, but can be in the other positions carry the substituents customary in the chemistry of ergot alkaloids. Furthermore can they exist as isomers, e.g. as 8R and 8S isomers.
Insbesondere werden Verbindungen der Formel I umfasst,In particular, compounds of the formula I are included,
- 6 - 100-5863- 6 - 100-5863
worinwherein
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R, für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl steht,
R2 für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und
R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine
gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9. bis 35 oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis
4 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituierte
Phenyl- oder Pyridyl gruppe bedeutet,X denotes an oxygen or sulfur atom, R denotes hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or phenyl,
R 2 represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms and R 3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl optionally mono-, di- or trisubstituted by halogen with an atomic number of 9 to 35 or alkyl or alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms - or pyridyl group,
in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.in the form of the free bases or their acid addition salts.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar.If the compounds of the formula I contain alkyl or alkoxy groups defined above, these preferably have 1 or 2 carbon atoms and represent in particular methyl or methoxy.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet X vorzugsweise Schwefel. Bevorzugt steht R, für Wasserstoff. R, bedeutet z.B. eine unsubstituierte 2-Pyridylgruppe. Sofern ein in R3 enthaltener Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor oder Brom dar.In the compounds of the formula I, X is preferably sulfur. R 1 is preferably hydrogen. R means, for example, an unsubstituted 2-pyridyl group. If a substituent contained in R 3 represents halogen as defined above, it preferably represents chlorine or bromine.
In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I steht X für Schwefel, R-, für Wasserstoff und R3 für die 2-Pyridylgruppe.In a preferred group of compounds of the formula I, X stands for sulfur, R- for hydrogen and R 3 for the 2-pyridyl group.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von zwei Isomerengruppen vorliegen, nämlich die Verbindungen mit der Konfiguration 8R und diejenigen mit der Konfiguration 8S. Die Verbindungen der Formel I mit der Konfiguration 8R sind bevorzugt.The compounds of the formula I can exist in the form of two isomer groups, namely the compounds with configuration 8R and those with configuration 8S. The compounds of formula I with configuration 8R are preferred.
100-5863100-5863
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den erfindungsgemässen Verbindungen, indem man in einem entsprechenden S-CHp-Y-Derivat, worin Y für einen austauschbaren Rest steht, Y gegen einen Aether- oder Thioäther-Rest austauscht und die erhaltenen Verbindungen als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.According to the present invention, one arrives at the compounds according to the invention by in a corresponding S-CHp-Y derivative, wherein Y is a exchangeable radical, Y exchanges for an ether or thioether radical and the compounds obtained wins as free bases or in the form of acid addition salts.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man eine Verbindung der Formel II,In particular, the compounds of the formula I and their salts are obtained by adding a compound of the formula II,
IIII
worin R-, und R2 obige Bedeutung besitzen und Y für einen austauschbaren Rest steht, Y gegen einen Rest der Formel III,in which R- and R 2 have the above meaning and Y stands for an exchangeable radical, Y stands for a radical of the formula III,
-X-R.-X-R.
IIIIII
worin X und R3 obige Bedeutung besitzen, austauscht und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.in which X and R 3 have the above meaning, exchanges and the resulting compounds of the formula I are obtained as bases or in the form of acid addition salts.
Vorzugsweise wird der Rest der Formel III so eingeführt, dass man die Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IV, The remainder of the formula III is preferably introduced in such a way that the compounds of the formula II are combined with compounds of the formula IV,
- 8 - 100-5863- 8 - 100-5863
MX-R3 IVMX-R 3 IV
worin X und R^ obige Bedeutung besitzen und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, umsetzt.wherein X and R ^ have the above meaning and M is hydrogen or an alkali metal is converted.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann analog zu bekannten Methoden für die Herstellung ähnlicher Verbindungen erfolgen.The reaction according to the invention can be carried out analogously to known methods for the preparation of similar compounds take place.
Der austauschbare Rest Y steht z.B. für Halogen, wie Chlor oder Brom oder für einen ReSt-O-SO2-R5 worin R niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet.The exchangeable radical Y stands, for example, for halogen, such as chlorine or bromine, or for a ReSt-O-SO 2 -R 5 in which R is lower alkyl or optionally substituted phenyl.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln II und IV wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Besonders geeignet sind unter den Reaktionsbedingungen inerte, aprotische, polare Lösungsmittel, beispielsweise Amide organischer Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder aber auch Hexamethylphosphorsäuretrisamid oder Acetonitril, gegebenenfalls im Gemisch mit einem geringen Anteil Wasser.The reaction between the compounds of the formulas II and IV is expediently carried out in a solvent. Particularly suitable are aprotic, polar solvents which are inert under the reaction conditions, for example Amides of organic carboxylic acids such as dimethylformamide or but also hexamethylphosphoric trisamide or acetonitrile, optionally mixed with a small amount of water.
Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 50 bis 100 °.It is preferred to work at an elevated temperature, for example between about 50 and 100 °.
Die Reaktion wird zweckmässig unter Sauerstoffausschluss, beispielsweise unter Stickstoffatmosphäre vorgenommen.The reaction is expediently carried out with the exclusion of oxygen, made for example under a nitrogen atmosphere.
Man setzt mit Vorteil einen Ueberschuss an Verbindung der Formel III ein, beispielsweise etwa 2 bis 10 Mol Verbindung der Formel III pro Mol Verbindung der Formel II.It is advantageous to use an excess of the compound Formula III, for example about 2 to 10 moles of compound of formula III per mole of compound of formula II.
Vorzugsweise setzt man als Verbindung der Formel II das entsprechende Mesylat oder Tosylat ein.The corresponding mesylate or tosylate is preferably used as the compound of the formula II.
100-5863100-5863
Im allgemeinen steht M in den Verbindungen der Formel IV vorzugsweise für ein Alkalimetall.In general, M in the compounds of the formula IV is preferably an alkali metal.
Die Aufarbeitung der gemä'ss obigen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnenen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.The work-up obtained according to the above process Reaction mixtures and the purification of the compounds of the formula I obtained in this way can be carried out according to known methods Methods are done.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.The compounds of the formula I can be in free form or in the form of their addition salts with acids. the end Acid addition salts can be added to the free bases in a known manner manufacture and vice versa.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V,The starting compounds of the formula II can be prepared, for example, by adding compounds of the formula V,
worin Rwhere R
und Y obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden reduziert.and Y have the above meaning, reduced by methods known per se.
Verbindungen der Formel V werden gewonnen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI,Compounds of the formula V are obtained by reacting compounds of the formula VI,
100-5853100-5853
VIVI
worin R-j, FL, und Y obige Bedeutung besitzen, mit 1,3-Dithian. auf an sich bekannte Weise.wherein R-j, FL, and Y have the above meanings with 1,3-dithiane. in a known way.
Die Verbindungen der Formel II, worin R, für Wasserstoff steht, können auch hergestellt werden, indem man auf an sich bekannte Weise in einem 6-Alkyl-ergolin-8ß-carbonsäurealkylester das Stickstoff in Stellung 1 z.B. mit einer Benzoxycarbonylgruppe schützt, die 2-Methylgruppe einführt und die Schutzgruppe entfernt, wobei die 6-Alkyl-2-methyl-ergolin-8ß-carbonsäure entsteht, die in die gewünschte Verbindung der Formel II überführt wirdl·The compounds of the formula II in which R 1 is hydrogen, can also be prepared by in a manner known per se in a 6-alkyl-ergoline-8ß-carboxylic acid alkyl ester Nitrogen in position 1, e.g. with a benzoxycarbonyl group protects, introduces the 2-methyl group and the protecting group removed, the 6-alkyl-2-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid arises, which is converted into the desired compound of the formula II
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analoa zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.Unless the preparation of the starting compounds is described these are known or by methods known per se or analogous to those described here or analogous to processes known per se.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form bzw. in Form von Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können als Heilmittel verwendet werden.The compounds according to the invention in free form or in the form of addition salts with physiologically compatible ones Acids show interesting pharmacodynamic properties in animal experiments Properties on. They can be used as a remedy.
-Π - 100-5863-Π - 100-5863
Die erfindungsgemässen Verbindungen bewirken im Beobachtungstest ab 3 mg/kg p.o. (bei der Maus) oder mit 30 mg/kg i.p. (bei der Ratte) eine Verlängerung des Wachzustandes sowie eine erhöhte Reaktivität auf externe Reize.The inventive compounds bring about the observation test from 3 mg / kg po (in the mouse) or with 30 mg / kg ip (in the rat) is an extension of the waking state and an increased reactivity to external stimuli.
-9 Ausserdem verstärken sie in vitro bei 3.10 Mol/L den elektrisch induzierten Acetylcholin-Release aus Hippocampusschnitten der Ratte (Serotoninagonistische Wirkung).-9 They also increase den in vitro at 3.10 mol / L Electrically induced acetylcholine release from hippocampal slices of the rat (serotonin agonistic effect).
Aufgrund dieser Aktivitäten können die erfindungsgemässen Verbindungen für die Indikation senile Demenz Anwendung finden.Because of these activities, the inventive Compounds for the indication senile dementia are used.
Ferner bewirken sie im Versuch des über 48 Stunden kontinuierlich abgeleiteten EEG bei der Ratte (H. Kleinlogel et al., Waking and Sleeping 1980, 4_, S. 77 - 85), mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg p.o., eine Hemmung des Paradoxa!schlafes ohne darauf folgende Zunahme (rebound effect).Furthermore, in the experiment of the EEG, which is continuously derived over 48 hours, they cause the rat (H. Kleinlogel et al., Waking and Sleeping 1980, 4_, pp. 77-85), with doses of 3 to 30 mg / kg p.o., an inhibition of paradoxical sleep without a subsequent increase (rebound effect).
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Antidepressiva verwendet v/erden.Because of this effect, they can be used as antidepressants uses v / earth.
Die erfindungsgemässen Verbindungen antagonisieren überdiesIn addition, the compounds according to the invention antagonize
~9
in vitro bei 8.10 Mol/L die Apomorphinwirkung auf den elektrisch
stimulierten Acetylcholin-ReIease aus Striatumschnitten der
Ratte [Methode nach R. Markstein, J. Neural Transmission 5J_,
39 - 59 (1981)].~ 9
in vitro at 8.10 mol / L the apomorphine effect on the electrically stimulated acetylcholine release from striatum sections of the rat [method according to R. Markstein, J. Neural Transmission 5J, 39-59 (1981)].
Im Striatum bewirken sie bei 10 mg/kg p.o. eine starke Erhöhung an beiden Dopamin-Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenyl essigsäure und Homovaniliinsäure (DOPAC und HVA) [Für die quantitative Bestimmung der Parameter, siehe F. Karoum et al., Europ. J. Pharmacol. 44_, 311 - 318 (1977) und H.R. Bürki et al., Psychopharmacology 5_7, 227 - 237 (1978)]. GleichzeitigIn the striatum, at 10 mg / kg p.o. a strong Increase in both dopamine metabolites 3,4-dihydroxyphenylacetic acid and homovaniliic acid (DOPAC and HVA) [For the quantitative determination of the parameters, see F. Karoum et al., Europ. J. Pharmacol. 44_, 311-318 (1977) and H.R. Bürki et al., Psychopharmacology 5-7, 227-237 (1978)]. Simultaneously
100-5863100-5863
wird bei derselben Dosis die Aktivität der Tyrosinhydroxylase in vivo erhöht (Methode nach A. Carlson et al.5 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 275_, 163 - 168). (Diese Eigenschaften sprechen für eine dopaminantagonistische Wirkung), Aufgrund dieser Aktivitäten können die erfindungsgemässen Verbindungen als Neuroleptika, insbesondere für die Indikation Schizophrenie Anwendung finden.the activity of tyrosine hydroxylase is increased in vivo at the same dose (method according to A. Carlson et al. 5 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 275_, 163-168). (These properties speak for a dopamine-antagonistic effect). Because of these activities, the compounds according to the invention can be used as neuroleptics, in particular for the indication of schizophrenia.
Ferner verstärken sie bei 0,01 - 0,1 mg/kg i.v. oderFurthermore, at 0.01-0.1 mg / kg i.v. or
14
10 mg/kg p.o. die C-Deoxyglucose-Aufnahme in bestimmten
Gehirnarealen, insbesondere den lateralen Habenulakernen (Methode nach L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and
Metabolism 1981, 1_, 7 - 36, H.E. Savaki et al., Brain Research 1982, 233_, 347 und J. McCuIloch et al., Journal of Cerebral
Blood Flow and Metabolism 1981, 1_, 133 - 136).14th
10 mg / kg po the C-deoxyglucose uptake in certain brain areas, especially the lateral habenula nuclei (method according to L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1_, 7-36, HE Savaki et al., Brain Research 1982 , 233_, 347 and J. McCuIloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1_, 133-136).
Aufgrund dieser Aktivitäten können sie für die Indikation zerebrale Insuffizienz Anwendung finden.Because of these activities, they can be used for the indication of cerebral insufficiency.
Ueberdies bewirken sie vasokonstriktorische Aktivität, welche in vitro an Spinalstreifen der Arteria carotis externa des Hundes [E. Müller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292_, 113 - 118 (1976)] mit Dosen ab 10 nM/Liter gezeigt werden kann.Moreover, they cause vasoconstrictive activity, which in vitro on spinal strips of the external carotid artery of the dog [E. Müller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292_, 113-118 (1976)] with doses 10 nM / liter can be shown.
Aufgrund dieser Wirkung können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung der Migräne verwendet werden.Because of this effect, the inventive Compounds used to treat migraines.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen v/erden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die AdministrationFor the above-mentioned applications, the dose to be used varies, of course, depending on the substance used, the type of Administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results will be obtained with doses of about Reaches 0.1 to 10 mg / kg body weight; the administration
_ 13 _ 100-5863_ 13 _ 100-5863
kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teil dosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 1 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 bis 50 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmi tteln.can be done with one dose daily or if necessary done in several partial doses. For larger mammals the daily dose is in the range of about 1 to 100 mg of the Substance, suitable dosage forms for e.g. oral applications generally contain about 0.3 to 50 mg effective Substance in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Für ihre Herstellung kö'nnen die in der Pharmazie gebräuchlichen HiIfs- und Trägerstoffe verwendet werden.The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain the compounds according to the invention. For their production you can use those commonly used in pharmacy Aids and carriers are used.
Ferner betrifft die Erfindung die Anwendung oer erfindungsgemässen Verbindungen als Pharmazeutika, beispielsweise bei der therapeutischen Behandlung, z.B. als Antidepressiva oder Neuroleptika oder zur Behandlung der senilen Demenz, der zerebralen Insuffizienz oder der Migräne.The invention also relates to the use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals, for example in therapeutic treatment, for example as antidepressants or neuroleptics, or for the treatment of senile dementia, cerebral insufficiency or migraines.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.The following examples illustrate the invention in more detail explain, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
- 14 _ 100-5863- 14_ 100-5863
Beispiel 1: 2,6-Dimethyl-8ß-(2-pyridyT-thiomethy1)-9,10 didehydro-ergolin Example 1: 2,6-Dimethyl- 8ß- (2-pyridyT-thiomethy1) -9,10 didehydroergoline
Zu einer Lösung von 4,2 g (33,9 mM) Dithian in 100 ml Chloroform werden innerhalb 30 Minuten bei - 30 ° 2,9 ml (35,6 mM) Sulfurylchlorid in 15 ml Chloroform zugstropft. Nachdem die Temperatur auf 20 ° gestiegen ist, wird 30 Minuten bei 20 ° gerührt. Bei - 10 ° werden 7,5 g (22,6 mM) Lysergolmesylat in 100 ml Chloroform zugegeben.2.9 ml (35.6 mM) of sulfuryl chloride in 15 ml of chloroform are added dropwise to a solution of 4.2 g (33.9 mM) of dithiane in 100 ml of chloroform at -30 ° within 30 minutes. After the temperature has risen to 20 °, the mixture is stirred at 20 ° for 30 minutes. 7.5 g (22.6 mM) lysergol mesylate in 100 ml chloroform are added at -10 °.
Nachdem die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20 gestiegen ist, wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Eis/Wasser versetzt, mit 2 N Sodalösung neutralisiert und mit Methylenchlorid, enthaltend 10 % Isopropanol, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es resultieren 11 g Rohprodukt, die an Kieselgel mit Methylenchlorid, enthaltend 2 % Methanol, chromatographiert v/erden, wobei 4,3 g der Ti te!verbindung nebst 2,7 g Lysergolmesylat eluiert werden.After the temperature of the reaction mixture has risen to 20, it is stirred for 30 minutes at this temperature. For work-up, ice / water is added, the mixture is neutralized with 2N soda solution and extracted with methylene chloride containing 10% isopropanol. The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. 11 g of crude product result, which are chromatographed on silica gel with methylene chloride containing 2% methanol, 4.3 g of the titanium compound and 2.7 g of lysergol mesylate being eluted.
100 ml einer Suspension von Raney-Niekel in Wasser wird 4 mal mit je 100 ml Dimethylformamid/Aceton (1 : 4) gewaschen. Der gewaschene Raney-Niekel wird unter Argon mit 115 ml Dimethylformamid/Aceton (1 : 4) versetzt.100 ml of a suspension of Raney-Niekel in water 4 times with 100 ml each of dimethylformamide / acetone (1: 4) washed. The washed Raney-Niekel is under argon 115 ml of dimethylformamide / acetone (1: 4) were added.
Zur gerührten Suspension wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 4,3 g (9,6 mM) 2-(l ,3-Dithian-2-yl )-lysergolmesylat in 80 ml Dimethylformamid/Aceton (1 : 4) gegossen und 2 1/4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird filtriert und der Filterrückstand 2 malA solution of 4.3 g (9.6 mM) 2- (1,3-dithian-2-yl) -lysergol mesylate is added to the stirred suspension at room temperature poured into 80 ml of dimethylformamide / acetone (1: 4) and stirred for 2 1/4 hours at room temperature. Afterward is filtered and the filter residue 2 times
- 15 - 100-5863- 15 - 100-5863
mit je 115 ml Dimethylformamid/Aceton (1 : 2) gewaschen. Nach dem Eindampfen des Filtrates und Trocknen am Hochvakuum resultieren 2 g der rohen Titel verbindung, die an 90 g Kiesel gel mit Methylenchlorid, enthaltend 2 % Methanol, chromatographiert werden. Es werden 1,3 g der Titel verbindung als beiger Schaum eluiert.washed with 115 ml of dimethylformamide / acetone (1: 2) each time. After evaporating the filtrate and drying in a high vacuum, 2 g of the crude title compound result, which is chromatographed on 90 g of silica gel with methylene chloride containing 2 % methanol. 1.3 g of the title compound are eluted as a beige foam.
c) ^i^rPi c ) ^ i ^ rPi
Eine Lösung von 1,3 g (3,75 niM) 2-Methyl -lysergolniesylat
und 1 g (9 mM) 2-Mercapto-pyridin in 20 ml Dimethylformamid wird mit 4,5 ml 2 N Natronlauge versetzt und
18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid, enthaltend
10 % Isopropanol, extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Natriumfulfat getrocknet, filtriert,
eingedampft und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit Chloroform, enthaltend 2 %
Methanol und 0,1 % konz. NH^, chromatographiert. Es
resultieren 1,3 g der Titelverbindung. Das Hydrochlorid der Titel verbindung kristallisiert aus Aethanol beim
Einengen. Smp.: Zers. ab 253
in Aethanol/Wasser (1 : 1)].A solution of 1.3 g (3.75 niM) of 2-methyl-lysergolniesylate and 1 g (9 mM) of 2-mercaptopyridine in 20 ml of dimethylformamide is mixed with 4.5 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred for 18 hours at room temperature . The batch is mixed with water and extracted with methylene chloride containing 10% isopropanol. The combined organic phases are dried with sodium fullfate, filtered, evaporated and dried in a high vacuum. The crude product is on 120 g of silica gel with chloroform containing 2 % methanol and 0.1 % conc. NH ^, chromatographed. 1.3 g of the title compound result. The hydrochloride of the title compound crystallizes from ethanol on concentration. M.p .: dec. from 253
in ethanol / water (1: 1)].
Einengen. Smp.: Zers. ab 253 °; [α]ρ = + 58 ° [c - 0,370Constrict. M.p .: dec. from 253 °; [α] ρ = + 58 ° [c - 0.370
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:The following compounds can also be produced analogously to the process described in Example 1:
Beispiel 2: 2-Methyl-6-äthyl-8ß-(2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-didehydro-ergolin Example 2: 2-methyl-6-ethyl-8ß- (2-pyridyl-thiomethyl) -9,10 -di -dehydroergoline
OftOften
Smp.: Zers. ab 210 °; [a]^ = + 45 ° [c = 0,435 in Aethanol/ Wasser (1:1)].M.p .: dec. from 210 °; [a] ^ = + 45 ° [c = 0.435 in ethanol / Water (1: 1)].
. 16 - 100-5363. 16-100-5363
Beispiel 3: T,2-Dimethyl-6-äthyl-8ß-(2-pyridy1-thiomethyl)-9,10-didehydro-ergolin Example 3: T, 2-dimethyl -6-ethyl-8β- (2-pyridy1-thiomethyl) -9,10-didehydroergoline
onon
Smp. des Hydrochlorids: Zers. ab 185 °; [a]p = + 28 [c = 0,33 in Aethanol/Wasser (1 : 1)].M.p. of the hydrochloride: decomp. from 185 °; [a] p = + 28 [c = 0.33 in ethanol / water (1: 1)].
Beispiel 4: 2,6-Dimethyl -1 -phenyl-8ß-(2-pyridyl-thiornethyl )Example 4: 2,6-dimethyl -1- phenyl-8ß- (2-pyridyl-thio methyl)
9,10-di dehydro-ergoli η9,10-di dehydro-ergoli η
Smp. des Hydrochlorids: 191 - 192 ° (Zers.)» Mq = + 294 [c = 0,85 in Aethanol/Wasser (1 : 1)].M.p. of the hydrochloride: 191-192 ° (dec.) »Mq = + 294 [c = 0.85 in ethanol / water (1: 1)].
Beispiel 5: 2,6-Diniethyl-8ß-(p-tnethy1phenyl-thion)ethyl )-9,10-didehydro-ergolin Example 5: 2,6-Diniethyl-8β- (p-methylphenyl-thione) ethyl) -9,10-didehydroergoline
onon
Smp.: 206 - 208 ° (Zers.); Wq = + 22 ° (c = 0,54 in Pyridin).M.p .: 206-208 ° (dec.); Wq = + 22 ° (c = 0.54 in Pyridine).
Beispiel 6: 2,6-Dimethy!-8ß-phenylthiomethyl-9,10-didehydroergol in Example 6: 2,6-Dimethyl-8β- phenylthiomethyl-9,10-didehydroergol in
Smp.: 178 - 180 ° (Zers.); [a] [j = + 33 ° (c = 0,76 in Pyridin).M.p .: 178-180 ° (dec.); [a] [j = + 33 ° (c = 0.76 in Pyridine).
Beispiel 7: 2,6-Dimethy!-8ß-(ρ-methylphenoxymethyl)-9,10-di dehydro-ergolin Example 7: 2,6-Dimethy! -8ß- (ρ-methylphenoxymethyl) -9,10- di dehydro-ergoline
?0
Smp.: 173 - 175 ° (Zers.); IaT^ = + 39 ° (c = 0s65 in
Pyridin).? 0
M.p .: 173-175 ° (dec.); IaT ^ = + 39 ° (c = 0 s 65 in pyridine).
- 17 - 100-5863- 17 - 100-5863
Beispiel 8: 2t6-Dimethyl-8ß-methylthiomethyl-9,10-didehydroergolinExample 8: 2 t 6-dimethyl-8ß-methylthiomethyl-9,10-didehydroergoline
Smp. des Hydrochlorids: 288 - 289 °; [a]p° = + 92 ° Cc = 0,5 in Aethanol/Wasser (1 : 1)].M.p. of the hydrochloride: 288-289 °; [a] p ° = + 92 ° Cc = 0.5 in Ethanol / water (1: 1)].
Beispiel 9: 2-Methyl-6-propyi-8ß-methylthiomethyl-9,10-Example 9: 2-methyl-6-propyi-8ß-methylthiomethyl-9,10-
di dehydro-ergoli ηdi dehydro-ergoli η
Smp. des Hydrochlorids: 252 - 253 ° (Zers.).M.p. of the hydrochloride: 252-253 ° (dec.).
Beispiel 10: 1,2,6-Trimethyl-8ß-(2-pyridy1-thiomethyl)-9,10-didehydro-ergolinExample 10: 1,2,6-Trimethyl-8ß- (2-pyridy1-thiomethyl) -9,10-didehydroergoline
Smp. des Hydrochlorids: 188 - 189 ° (Zers.); [a]^ = + 49 [c = 0,59 in Aethanol/Wasser (1 : 1)].M.p. of the hydrochloride: 188-189 ° (dec.); [a] ^ = + 49 [c = 0.59 in ethanol / water (1: 1)].
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R2 für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht undor phenyl,
R 2 represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms and
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