NL8302776A - MOTHER-CHALK CALOIDS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE. - Google Patents
MOTHER-CHALK CALOIDS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302776A NL8302776A NL8302776A NL8302776A NL8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid addition
- addition salt
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
# ** » - 1 - \# ** »- 1 - \
Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.Ergot alkaloids and methods for their preparation and application.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor het bereiden van deze moederkoornalkaloiden, farmaceutische preparaten, die deze moederkoornalkaloiden bevatten, evenals op het toepassen van deze moederkoornalkaloiden bij therapeutische behandeling.The present invention relates to ergot alkaloids and methods for the preparation of these ergot alkaloid pharmaceutical compositions containing these ergot alkaloid as well as the use of these ergot alkaloid in therapeutic treatment.
10 De uitvinding heeft in het bijzonder betrek king op (2-methyl-lyserg-8-yl)methylethers en -thioethers, in de vorm van de vrije basen of de zuuradditiezouten daarvan.The invention particularly relates to (2-methyl-lyserg-8-yl) methyl ethers and thioethers, in the form of the free bases or the acid addition salts thereof.
**
Deze verbindingen, hierna als verbindingen 15 volgens de uitvinding aangeduid, bezitten op de 2- en 8- plaats van het lysergzuurskelet een methyl- respektievelijk ether-methyl- of thioethermethyl-groep, doch kunnen echter op de andere plaatsen de in de chemie van de moederkoom-alkaloiden gebruikelijke substituenten bevatten. Verder 20 kunnen ze als isomeren voorkomen, bijvoorbeeld als 8R- en 8S-isomeren.These compounds, hereinafter referred to as compounds according to the invention, have a methyl or ether-methyl or thioethermethyl group in the 2- and 8-position of the lysergic acid skeleton, but in other places they can be used in the chemistry of the common fever alkaloids contain conventional substituents. Furthermore, they can exist as isomers, for example as 8R and 8S isomers.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, waarin X een zuurstof-of zwavelatoom, Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 25 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep, R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een desgewenst door halogeen met een volgnummer van 9-35 en/of alkyl en/of alkoxy met telkens 1-4 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep 30 voorstellen, in de vorm van de vrije basen of de zuuradditie zouten daarvan.The invention particularly relates to compounds of the formula I, wherein X is an oxygen or sulfur atom, Rj is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group, R 1 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and R 1 is a alkyl group with 1-4 carbon atoms or, optionally by halogen with a sequence number of 9-35 and / or alkyl and / or alkoxy, each with 1-4 carbon atoms, representing mono-, di- or tri-substituted phenyl or pyridyl group, in the form of the free bases or the acid addition salts thereof.
Voor zover in de verbindingen met formule 1 de hiervoor gedefinieerde alkyl- of alkoxygroepen aanwezig zijn, bezitten deze bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en 35 8302776 V ΐ - 2 - zijn in bijzonder de methyl- of methoxygroep.Insofar as the compounds of formula 1 have the above-defined alkyl or alkoxy groups, they preferably have 1 or 2 carbon atoms and 8302776 V ΐ - 2 - are in particular the methyl or methoxy group.
In de verbindingen met formule 1 stelt X bij voorkeur zwavel voor. Het verdient aanbeveling dat Rj een waterstofatoom is. R^ is bijvoorbeeld een ongesubstitu-5 eerde 2-pyridylgroep. Voor zover een in R^ aanwezige sub stituent een hiervoor gedefinieerd halogeenatoom is, is dit bij voorkeur een chloor- of broomatoom.In the compounds of formula 1, X preferably represents sulfur. It is recommended that Rj be a hydrogen atom. For example, R ^ is an unsubstituted 2-pyridyl group. Where a substituent present in R 1 is a previously defined halogen atom, it is preferably a chlorine or bromine atom.
In een aanbevolen groep verbindingen met formule 1 stelt X een zwavelatoom, Rj een waterstofatoom en 10 R3 de 2-pyridylgroep voor.In a recommended group of compounds of formula 1, X represents a sulfur atom, Rj represents a hydrogen atom, and R3 represents the 2-pyridyl group.
De verbindingen met formule 1 kunnen in de vorm van twee groepen isomeren voorkomen, namelijk de verbindingen met de 8R-configuratie en die met de 8S-configuratie. Aanbevolen worden de verbindingen met formule 1 met de 8R-15 configuratie.The compounds of formula 1 can exist in the form of two groups of isomers, namely the compounds with the 8R configuration and those with the 8S configuration. The compounds of formula 1 with the 8R-15 configuration are recommended.
Volgens de uitvinding kan men de verbindingen volgens de uitvinding bereiden door in een overeenkomstig 8-CÏÏ2~Y-derivaat, waarin Y een uitwisselbare rest is, Y tegen een ether- of thioetherrest uit te wisselen en de 20 verkregen verbindingen als vrije basen of in de vorm van zuuradditiezouten te winnen.According to the invention, the compounds according to the invention can be prepared by exchanging Y for an ether or thioether residue in a corresponding 8-C122-Y derivative in which Y is an exchangeable residue and the compounds obtained as free bases or in recover the form of acid addition salts.
Hen kan de verbindingen met formule 1 en de zouten daarvan in het bijzonder verkrijgen door in een verbinding met formule 2, waarin Rj en R^ de hiervoor aange-25 duide betekenissen hebben en Y een uitwisselbare rest voor stelt, Y tegen een rest met formule 3, waarin X en R^ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, uit te wisselen en de verkregen verbindingen met formule 1 als basen of in de vorm van zuuradditiezouten te winnen.In particular, the compounds of the formula I and the salts thereof can be obtained by using a compound of the formula 2, in which R 1 and R 1 have the aforementioned meanings and Y represents an interchangeable residue, Y against a radical of the formula 3, wherein X and R 4 have the aforementioned meanings, and to recover the compounds of the formula I obtained as bases or in the form of acid addition salts.
30 Bij voorkeur wordt de rest met formule 3 zo danig ingevoerd, dat men de verbindingen met formule 2 laat reageren met verbindingen met formule 4, waarin X en R^ de hiervoor aangeduide betekenissen hebben enM een waterstofatoom of een alkalimetaal voorstelt.Preferably, the radical of formula 3 is introduced in such a way that the compounds of formula 2 are reacted with compounds of formula 4, wherein X and R 2 have the meanings indicated above and M represents a hydrogen atom or an alkali metal.
35 De werkwijze volgens de uitvinding kan analoog 8302776 % - 3 - pan bekende methoden voor het bereiden van overeenkomstige verbindingen worden uitgevoerd.The process according to the invention can be carried out analogously 8302776% - 3 - known methods for preparing corresponding compounds.
De uitwisselbare rest Y is bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals een chloor- of broomatoom, of een 5 -O-SO^-R-rest, waarin R een lage alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.The interchangeable radical Y is, for example, a halogen atom, such as a chlorine or bromine atom, or a 5-O-SO 2 -R radical, in which R represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group.
De reaktie van een verbinding met formule 2 en een verbinding met formule 4 wordt geschikt uitgevoerd in een oplosmiddel. Bijzonder geschikt zijn de onder de 10 reaktieomstandigheden inerte, aprotische, polaire oplos middelen, bijvoorbeeld amiden van organische carbonzuren, zoals dimethylformamide, doch echter eveneens hexamethyl-fosforzuurtrisamide of acetonitril, desgewenst gemengd met een geringe hoeveelheid water.The reaction of a compound of formula 2 and a compound of formula 4 is conveniently carried out in a solvent. Particularly suitable are the aprotic, polar solvents, which are inert under the reaction conditions, for example amides of organic carboxylic acids, such as dimethylformamide, but also hexamethylphosphoric trisamide or acetonitrile, if desired, mixed with a small amount of water.
15 Men gaat bij voorkeur te werk bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 50 en 100° C.It is preferable to work at an elevated temperature, for instance between 50 and 100 ° C.
De reaktie wordt geschikt onder uitsluiting van zuurstof, bijvoorbeeld in een stikstofatmosfeer, uitgevoerd .The reaction is conveniently carried out with the exclusion of oxygen, for example, in a nitrogen atmosphere.
20 Men past geschikt een overmaat van een verbin ding met formule 3 toe, bijvoorbeeld ongeveer 2-10 mol van een verbinding met formule 3 per mol verbinding met formule 2.Suitably an excess of a compound of formula 3 is used, for example about 2-10 moles of a compound of formula 3 per mole of compound of formula 2.
Het verdient aanbeveling als verbinding met 25 formule 2 het overeenkomstige mesylaat of tosylaat toe te passen.It is recommended to use the corresponding mesylate or tosylate as a compound of formula II.
In het algemeen stelt M in de verbindingen met formule 4 bij voorkeur een alkalimetaal voor.In general, M in the compounds of formula 4 preferably represents an alkali metal.
De opwerking van de volgens de hiervoor be-30 schreven werkwijze verkregen reaktiemengsels en de zuivering van de aldus verkregen verbindingen met formule 1 kan volgens op zichzelf bekende methoden geschieden.The work-up of the reaction mixtures obtained by the method described above and the purification of the compounds of the formula I thus obtained can be carried out by methods known per se.
De verbindingen met formule 1 kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van hun additiezouten met zuren 35 voorkomen. Uit de vrije basen kunnen uit een bekende wijze 8302776 * 'i - 4 - zuuradditiezouten worden verkregen en omgekeerd.The compounds of formula 1 can exist both in free form and in the form of their addition salts with acids. From the free bases, 8302776 * 1-4 acid addition salts can be obtained in a known manner and vice versa.
Men kan de uitgangsmaterialen met formule 2 bijvoorbeeld bereiden door verbindingen met formule 5, waarin Rj, en Y de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, 5 volgens op zichzelf bekende methoden te reduceren.The starting materials of formula II can be prepared, for example, by reducing compounds of formula 5, in which R 1 and Y have the meanings indicated above, by methods known per se.
Verbindingen met formule 5 kunnen worden gewonnen door een verbinding met formule 6, waarin Rj, R^ en Y de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, volgens een op zichzelf bekende wijze te laten reageren met 1,3-dithian.Compounds of formula 5 can be recovered by reacting a compound of formula 6, wherein R 1, R 1, and Y have the meanings indicated above, in a manner known per se with 1,3-dithian.
10 Verbindingen met formule 2, waarin Rj een waterstofatoom voorstelt, kunnen echter eveneens worden verkregen door op een bekende wijze het stikstofatoom op de 1-plaats in een alkylester van 6-alkyl-ergoline- V3 -car-honzuur-met bijvoorbeeld een benzoxycarbonylgroep te bescher-15 men, de 2-methylgroep in te voeren en de beschermende groep te verwijderen, waardoor het 6-alkyl-2-methyl-ergoline-84 -carbonzuur ontstaat, dat in de gewenste verbinding met * formule 2 wordt omgezet.However, compounds of formula 2, wherein R 1 represents a hydrogen atom, can also be obtained by adding the nitrogen atom in the 1-position in an alkyl ester of 6-alkyl-ergoline-V 3 -carboxylic acid-with, for example, a benzoxycarbonyl group in a known manner. protect, introduce the 2-methyl group and remove the protecting group to give the 6-alkyl-2-methyl-ergoline-84-carboxylic acid which is converted into the desired compound of formula II.
Voor zover de bereiding van de uitgangsmateri-20 alen niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden, respektievelijk analoog aan de hier beschreven werkwijzen of analoog aan op zichzelf bekende werkwijzen, worden bereid.Insofar as the preparation of the starting materials has not been described, these materials are known or can be prepared by methods known per se, or analogous to the methods described here or analogous to methods known per se.
De verbindingen volgens de uitvinding , in 25 vrije vorm respektievelijk in de vorm van additiezouten met fysiologisch verdraagbare zuren, vertonen bij proeven op dieren interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.The compounds according to the invention, in free form or in the form of addition salts with physiologically tolerable acids, exhibit interesting pharmacodynamic properties in animal experiments. They can therefore be used as a medicine.
De verbindingen volgens de uitvinding ver-30 oorzaken bij een waarnemingsproef vanaf 3 mg/kg p.o. (bij muizen) of met 30 mg/kg i.p. (bij ratten) een verlenging van de waaktoestand, evenals een verhoogde reaktiviteit op externe prikkels.The compounds of the invention cause in an observation test from 3 mg / kg p.o. (in mice) or with 30 mg / kg i.p. (in rats) an extension of the waking state, as well as an increased reactivity to external stimuli.
. . .. -9. . .. -9
Bovendien versterken ze in vitro bij ca 3,10 mol/1 35 de elektrisch geïnduceerde acetylcholine-vrijmaking uit 3302776 « v f- - 5 - hippocampus-plakken bij ratten (serotonineantagonistische werking).In addition, at approximately 3.10 mol / l in vitro, they enhance the electrically induced acetylcholine release from 3302776 v-5 hippocampal plaques in rats (serotonin antagonistic activity).
Door deze aktiviteiten kunnen de verbindingen volgens de uitvinding voor de indicatie seniele dementie 5 worden toegepast.Due to these activities, the compounds according to the invention can be used for the indication of senile dementia.
Verder veroorzaken ze bij een proef van de gedurende 48 uren continue afgeleide EEG bij ratten (H. Kleinlogel en med., Waking and Sleeping 1980, ^4, blz. 77-85), in doses van 3-30 mg/kg p.o., een remming van de paradoxale 10 slaap zonder daarna volgende toeneming (rebotnd effect).Furthermore, in a test of the 48 hours continuously derived EEG in rats (H. Kleinlogel and med., Waking and Sleeping 1980, ^ 4, pp. 77-85), they cause doses of 3-30 mg / kg po, an inhibition of paradoxical sleep without subsequent increase (rebotnd effect).
Op grond van deze werking kunnen ze als antidepressiva worden toegepast.Because of this effect, they can be used as antidepressants.
Bovendien antagoniseren de verbindingen volgens „de uitvinding in vitro bij ca 8,^S^i^^pomorf inewerking op 15 de elektrisch gestimuleerde acetylcholine-vrijmaking uit striatumplakken bij ratten (methode volgens R. Markstein, J. Neural Transmission 51, 39-59 (1981)).In addition, the compounds of the invention antagonize in vitro at about 8.5 μm pomorphous activity on the electrically stimulated acetylcholine release from striatal slices in rats (method according to R. Markstein, J. Neural Transmission 51, 39-59 (1981)).
In het striatum veroorzaken ze bij 10 mg/kg p.o. een sterke verhoging van de beide dopamine-metabolieten 20 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur en homovanillinezuur (DOPAC en HVA) /voor de kwantitatieve bepaling van de parameters, zie F. Karoum en med., Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977) en H.R. Btirki en med., Psychopharmacology 57, 227-237 (1978) .7. Tegelijkertijd wordt bij dezelfde dosis de aktivi, 25 teit van tyrosinehydroxylase in vivo verhoogd. (Methode volgens A. Carlson en med., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.In the striatum, at 10 mg / kg po, they cause a sharp increase in the two dopamine metabolites 3,4-dihydroxyphenylacetic acid and homovanillic acid (DOPAC and HVA) / for the quantification of the parameters, see F. Karoum and med., Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977) and H.R. Btirki and Med., Psychopharmacology 57, 227-237 (1978). At the same time, the activity of tyrosine hydroxylase is increased in vivo at the same dose. (Method according to A. Carlson et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 275, 163-168) (deze eigenschappen pleiten voor - deze, een dopamineantagonistische werking). Door'v''aktiviteiten kunnen de verbindingen volgens de uitvinding als neuroleptica, 30 in het bijzonder voor de indicatie schizofrenie, worden toe gepast.Pharmacol. 275, 163-168) (these properties advocate - this, a dopamine antagonistic action). By means of activities, the compounds according to the invention can be used as neuroleptics, in particular for the indication schizophrenia.
Verder versterken ze bij 0,01-0,1 mg/kg i.v., 14 of 10 mg/kg p,o. de C-deoxyglucose-opname in bepaalde hersengebieden, in het bijzonder de laterale habenulakernen 35 (methode volgens L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow 8302776 - 6 - ψ and Metabolism 1981, 1 , 7-36, H.E. Savaki enmed., Brain Research 1982, 233, 347 en J. Mc.Culloch enmed., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136).Furthermore, they enhance at 0.01-0.1 mg / kg i.v., 14 or 10 mg / kg p.o. the C-deoxyglucose uptake in certain brain areas, in particular the lateral habenula nuclei 35 (method according to L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow 8302776 - 6 - ψ and Metabolism 1981, 1, 7-36, HE Savaki enmed., Brain Research 1982, 233, 347 and J. McCulloch enmed., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136).
Door deze aktiviteiten kunnen ze voor de 5 indicatie cerebrale insufficientie worden aangewend.Due to these activities, they can be used for the indication of cerebral insufficiency.
Bovendien veroorzakènfeen vaatvernauwende werking, die in vitro op spiraalvormige stroken van de arteris carotis. externa van een hond /È. Müller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 292, 113-118 (1976)7 in 10 doses vanaf 10 nM/1 kan worden aangetoond.In addition, it has a vasoconstrictor effect, which is in vitro on spiral strips of the arteris carotis. externa of a dog / È. Müller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292, 113-118 (1976) 7 in 10 doses from 10 nM / l can be demonstrated.
Door deze werking kunnen de verbindingen volgens de uitvinding voor het behandelen van migraine worden toegepast.Due to this action, the compounds of the invention can be used for the treatment of migraine.
Voor de hiervoor genoemde toepassingen varieert 15 de toe te passen dosis vanzelfsprekend .met de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling.For the aforementioned applications, the dose to be used naturally varies with the compound used, method of administration and the desired treatment.
In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met doses van ongeveer 0,1-10 mg/kg lichaamsgewicht verkregen.In general, however, satisfactory results are obtained with doses of about 0.1-10 mg / kg body weight.
Het toedienen kan in 1 dosis daags geschieden, of er kunnen, 20 indien nodig , een aantal gedeeltelijke doses worden toege diend. Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 en 100 mg materiaal, terwijl geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toepassing in het algemeen ongeveer 0,3-50 mg aktief materiaal, desgewenst 25 tezamen met vaste of vloeibare dragers en/of verdunnings- middelen bevatten.Administration can be in 1 dose daily, or a number of partial doses can be administered if necessary. For larger mammals, the daily dose is between about 1 and 100 mg of material, while suitable dosage forms for, for example, oral use generally contain about 0.3-50 mg of active material, optionally together with solid or liquid carriers and / or diluents. .
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding bevatten. Voor hun bereiding 30 of vervaardiging kunnen de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast.The invention also relates to pharmaceutical preparations containing one or a number of compounds according to the invention. The auxiliary substances and / or carriers customary in pharmacy can be used for their preparation or manufacture.
Tenslotte heeft de uitvinding eveneens nog betrekking op het toepassen van de verbindingen volgens de uitvinding als farmaceutica, bijvoorbeeld voor het thera-35 peutisch behandelen, bijvoorbeeld als antidepressiva of 8302776 \ t - 7 - =- ψ neuroleptica of voor het behandelen van seniele dementie, cerebrale insufficientie of migraine.Finally, the invention also relates to the use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals, for example for therapeutic treatment, for example as antidepressants or for neuroleptics or for treatment of senile dementia, cerebral insufficiency or migraines.
De in de volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.The temperatures given in degrees Celsius in the following examples are uncorrected.
55
Voorbeeld I: 2,6-Dimethyl-8 3 -(2-pyridyl-thiomethy1)-9,1O-didehydro-ergoline. 1 10 a) 2-(l,3-Dithian-2-yl)-lysergolmesylaat.Example I: 2,6-Dimethyl-8 3 - (2-pyridyl-thiomethyl) -9,10-didehydroergoline. A) 2- (1,3-Dithian-2-yl) lysergol mesylate.
Men druppelde aan een oplossing van 4,2 g (33,9 mM) dithian in 100 ml chloroform binnen 30 minuten en bij -30° C 2,9 ml (35,6 mM) sulfurylchloride in 15 ml 15 chloroform toe. Nadat de temperatuur tot 20° C was opgelopen werd 30 minuten geroerd bij 20° C. Bij -10° C werden 7,5 g (22,6 mM) lysergolmesylaat in 100 ml chloroform toegevoegd.A solution of 4.2 g (33.9 mM) dithian in 100 ml chloroform was added dropwise within 30 minutes and 2.9 ml (35.6 mM) sulfuryl chloride in 15 ml chloroform at -30 ° C. After the temperature had risen to 20 ° C, stirring was carried out at 20 ° C for 30 minutes. At -10 ° C, 7.5 g (22.6 mM) of lysergol mesylate in 100 ml of chloroform were added.
Nadat de temperatuur van het reaktiemengsel opgelopen was tot 20° C, werd 30 minuten bij deze temperatuur geroerd.After the temperature of the reaction mixture had risen to 20 ° C, stirring was carried out at this temperature for 30 minutes.
20 Voor het opwerken voegde men een mengsel van ijs en water toe, neutraliseerde met een 2 N sodaoplossing en extraheerde met methyleenchloride dat 10 % isopropanol bevatte. De samengevoegde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Aldus verkreeg men II g 25 ruw produkt, dat over kiezelgel met methyleenchloride, dat 2 % methanol bevatte, werd gechromatografeerd, waardoor 4,3 g van de in de titel genoemde verbinding, benevens 2,7 g lysergolmesylaat, werden geelueerd.Before working up, a mixture of ice and water was added, neutralized with a 2N soda solution and extracted with methylene chloride containing 10% isopropanol. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. There were thus obtained II g of crude product which was chromatographed on silica gel containing methylene chloride containing 2% methanol to elute 4.3 g of the title compound and 2.7 g of lysergol mesylate.
30 b) 2-Methy1-1ysergolmesylaat.B) 2-Methy1-1ysergol mesylate.
Men waste 100 ml van een suspensie van Raney-nikkel in water vier malen met telkens 100 ml van een mengsel van dimethylformamide en aceton (1i4). Aan het gewassen 35 Raney-nikkel werd in een argonatmosfeer 115 ml van een 8302776 _________ ____ ,,ΜΛ - 8 - mengsel van dimethylformamide en aceton (1:4) toegevoegd.100 ml of a suspension of Raney nickel in water was washed four times with 100 ml each of a mixture of dimethylformamide and acetone (1i4). 115 ml of a mixture of dimethylformamide and acetone (1: 4) were added to the washed Raney nickel in an argon atmosphere.
Daarna werd bij kamertemperatuur bij de geroerde suspensie een oplossing van 4,3 g (9,6 mM) 2-(l,3-dithian-2-yl)-lyser- golmesylaat in 80 ml van een mengsel van dimethylformamide 5 en aceton (1 : 4) gegoten en dit reaktiemengsel werd 2 uren en 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd gefiltreerd en het filterresidu werd twee malen met telkens 115 ml van een mengsel van dimethylformamide en aceton (1:2) gewassen. Na indampen van het filtraat en drogen onder 10 hoog-vacuum werden 2 g van de ruwe, in de titel genoemde verbinding verkregen, die over SO g kiezelgel met methyleen- .werden/ chloride, dat 2 % methanol bevatteT^echromatografeerd.Then, at room temperature in the stirred suspension, a solution of 4.3 g (9.6 mM) of 2- (1,3-dithian-2-yl) lyserogol mesylate in 80 ml of a mixture of dimethylformamide 5 and acetone ( 1: 4) and this reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 15 minutes. Then it was filtered and the filter residue was washed twice with 115 ml of a mixture of dimethylformamide and acetone (1: 2) each time. After evaporation of the filtrate and drying under high vacuum, 2 g of the crude title compound were chromatographed on SO g of silica gel with methylene chloride containing 2% methanol.
Aldus verkreeg men 1,3 g van de in de titel genoemde verbin- l ding als een beige schuim.Thus, 1.3 g of the title compound are obtained as a beige foam.
15 c) 2,6-Dimethyl-8^ -(2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-didehydro-ergoline.C) 2,6-Dimethyl-8- (2-pyridyl-thiomethyl) -9,10-didehydroergoline.
Men voegde aan een oplossing van 1,3 g (3,75 20 mM) 2-meth.yl-lysergolmesylaat en 1 g (9 mM) 2-mercapto- pyridine in 20 ml dimethylformamide 4,5 ml 2 N natronloog toe en roerde dit mengsel daarna 18 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men water aan het reaktiemengsel toe en extraheerde met methyleenchloride, dat 10 % isopropanol 25 bevatte. De samengevoegde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, ingedampt en onder hoog-vacuum gedroogd. Het ruwe produkt werd over 120 g kiezelgel met chloroform, dat 2 % methanol en 0,1 % geconcentreerde ammonia bevatte, gechromatografeerd. Aldus ver-30 kreeg men 1,3 g van de in te titel genoemde verbinding. Het hydrochloride van de in de titel genoemde verbinding kristalliseerde bij concentreren uit ethanol. Smeltpunt: ontleding vanaf 253° C, J^ = + 58° /c = 0,370 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water.To a solution of 1.3 g (3.75 mM) 2-methyl-lysergol mesylate and 1 g (9 mM) 2-mercapto-pyridine in 20 ml dimethylformamide 4.5 ml 2N sodium hydroxide solution was stirred this mixture then at room temperature for 18 hours. Water was then added to the reaction mixture and extracted with methylene chloride containing 10% isopropanol. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and dried under high vacuum. The crude product was chromatographed on 120 g of silica gel with chloroform containing 2% methanol and 0.1% concentrated ammonia. Thus, 1.3 g of the title compound are obtained. The hydrochloride of the title compound crystallized on concentration from ethanol. Melting point: decomposition from 253 ° C, J ^ = + 58 ° / c = 0.370 in a mixture of equal parts of ethanol and water.
35 8302776 % t - 9 - * %35 8302776% t - 9 - *%
Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze werden eveneens de volgende verbindingen bereid:Analogous to the method described in Example I, the following compounds were also prepared:
Voorbeeld XI: 5 2-Methyl-6-ethyl-8 & - (2-pyridyl-thi ome thy 1)-9,1O-didehydro- ergoline. *Example XI: 5 2-Methyl-6-ethyl-8 & - (2-pyridyl-thymethyl 1) -9,10-didehydroergoline. *
Smeltpunt: ontleding vanaf 210° ; 2^ ~ + 45° £c = 0,435 in een mengsel van gelijke delen ethanol 10 en water7 ·Melting point: decomposition from 210 °; 2 ^ ~ + 45 ° C = 0.435 in a mixture of equal parts of ethanol 10 and water7
Voorbeeld III: 1,2-Dimethyl-6-ethy1-8-(2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-dide-s hydro-ergoline.Example III: 1,2-Dimethyl-6-ethyl-1-8- (2-pyridyl-thiomethyl) -9,10-dide-hydro-ergoline.
1515
Smeltpunt van het hydrochloride: ontleding vanaf 185°; = + 28° {c 0,33 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water7.Melting point of the hydrochloride: decomposition from 185 °; = + 28 ° {c 0.33 in a mixture of equal parts of ethanol and water 7.
20 Voorbeeld IV: 2.6- Dimethy1-1-feny1-8 /2 -(2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-dide- hydro-ergoline. /Example IV: 2.6-Dimethyl-1-phenyl-8/2 - (2-pyridyl-thiomethyl) -9,10-dide-hydroergoline. /
Smeltpunt van het hydrochloride: 191-192° 25 (ontl); Cd 7^° = 294° lc “ 0,85 in een mengsel vanMelting point of the hydrochloride: 191-192 ° 25 (dec); Cd 7 ^ ° = 294 ° lc “0.85 in a mixture of
ethanol en water^ \ *. Jethanol and water ^ \ *. J
Voorbeeld V: 2.6- D-iTnp-thyl-8^ -(p-methylfenyl-thiomethyl)-9,10-didehydro- 30 ergoline.Example V: 2.6-D-iTnp-thyl-8 ^ - (p-methylphenyl-thiomethyl) -9,10-didehydroergoline.
Smeltpunt: 206-208° (ontl.); [d 2^ ~ + 22° (c * 0,54 in pyridine).Melting point: 206-208 ° (dec.); [d 2 ^ + + 22 ° (c * 0.54 in pyridine).
35 Voorbeeld VI: 8302776 « * -ΙΟΣ ,6-Dime thy 1-8^ -fenylthiometh.yl-9,10-didehydro-ergoline.EXAMPLE 6: 8302776 * -ΙΟΣ, 6-Dime thy 1-8-phenylthiomethyl-9,10-didehydroergoline.
Smeltpuntt 178-180° (ontl.); CoLl^ - + 33° ( c = 0,76 in pyridine).Melting point 178-180 ° (dec.); CoL11 - + 33 ° (c = 0.76 in pyridine).
55
Voorbeeld VII; 2.6- Dimethyl-8 Q - (p-me thy If enoxyme thy 1)-9,10-didehydro-ergoline. * 10 Smeltpunt: 173-175° (ontl.); = + 39° (c = 0,65 in pyridine).Example VII; 2.6- Dimethyl-8Q - (p-me thy If enoxyme thy 1) -9,10-didehydroergoline. * 10 Melting point: 173-175 ° (dec.); = + 39 ° (c = 0.65 in pyridine).
Voorbeeld VIII: 2.6- dime thy 1-8 £ -me thylthiome thy 1-9,10-didehydro-ergoline.Example VIII: 2.6-dime thy 1-8-methyl-thyroid thy 1-9,10-didehydroergoline.
15 ' '15 ''
Smeltpunt van het hydrochloride: 288-289°; U 7^° =+92° {c = 0,5 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water.Melting point of the hydrochloride: 288-289 °; U 7 ^ ° = + 92 ° {c = 0.5 in a mixture of equal parts of ethanol and water.
20 Voorbeeld IX: 2TMethyl-6-propyl-8 β -methylthiomethy1-9,10-didehydro-ergo- line. /Example IX: 2-Methyl-6-propyl-8 β-methylthiomethyl-9,10-didehydroergoline. /
Smeltpunt van het hydrochloride: 252-253° 25 (ontleding).Melting point of the hydrochloride: 252-253 ° 25 (decompn.).
Voorbeeld X: 1.2.6- Trimethyl-8 ji -^2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-didehydro-ergoline.Example X: 1.2.6-Trimethyl-8 µ-1,2-pyridyl-thiomethyl) -9,10-didehydroergoline.
3030
Smeltpunt van het hydrochloride: 188-189° 20 o (ontleding). CU.7·^ = + 49 ( c = 0,59 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water.Melting point of the hydrochloride: 188-189 ° 20 (decomposition). CU.7 ^ = + 49 (c = 0.59 in a mixture of equal parts ethanol and water.
35 830277635 8302776
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH477282 | 1982-08-09 | ||
| CH4772/82A CH649998A5 (en) | 1982-08-09 | 1982-08-09 | ERGOL DERIVATIVES, A METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND HEALING AGENTS, CONTAINING THESE ERGOL DERIVATIVES AS AN ACTIVE SUBSTANCE. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302776A true NL8302776A (en) | 1984-03-01 |
Family
ID=4282273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302776A NL8302776A (en) | 1982-08-09 | 1983-08-05 | MOTHER-CHALK CALOIDS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5948480A (en) |
| AT (1) | AT383125B (en) |
| AU (1) | AU563736B2 (en) |
| BE (1) | BE897473A (en) |
| CA (1) | CA1215972A (en) |
| CH (1) | CH649998A5 (en) |
| DE (1) | DE3327705A1 (en) |
| DK (1) | DK361983A (en) |
| ES (1) | ES8502992A1 (en) |
| FI (1) | FI73679C (en) |
| FR (1) | FR2531433B1 (en) |
| GB (1) | GB2125041B (en) |
| GR (1) | GR78923B (en) |
| HU (1) | HU187600B (en) |
| IL (1) | IL69450A (en) |
| IT (1) | IT1168961B (en) |
| MY (1) | MY8700166A (en) |
| NL (1) | NL8302776A (en) |
| NZ (1) | NZ205181A (en) |
| PH (1) | PH20385A (en) |
| PT (1) | PT77168B (en) |
| SE (1) | SE8304315L (en) |
| ZA (1) | ZA835850B (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| FR2589734B1 (en) * | 1985-11-13 | 1988-09-02 | Roussel Uclaf | USE OF ERGOLIN DERIVATIVES FOR OBTAINING A GERIATRIC MEDICINE |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| DE3913756A1 (en) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8 (BETA) SUBSTITUTED ERGOLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| DE10212564B4 (en) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl ergot alkaloid derivatives and their use for the prophylaxis and treatment of migraine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
-
1982
- 1982-08-09 CH CH4772/82A patent/CH649998A5/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-01 DE DE19833327705 patent/DE3327705A1/en not_active Withdrawn
- 1983-08-02 FI FI832789A patent/FI73679C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 FR FR8313018A patent/FR2531433B1/en not_active Expired
- 1983-08-05 GB GB08321222A patent/GB2125041B/en not_active Expired
- 1983-08-05 BE BE1/10847A patent/BE897473A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 NL NL8302776A patent/NL8302776A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-08-08 AU AU17672/83A patent/AU563736B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-08 GR GR72165A patent/GR78923B/el unknown
- 1983-08-08 SE SE8304315A patent/SE8304315L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-08-08 PT PT77168A patent/PT77168B/en unknown
- 1983-08-08 ES ES524815A patent/ES8502992A1/en not_active Expired
- 1983-08-08 IL IL69450A patent/IL69450A/en unknown
- 1983-08-08 NZ NZ205181A patent/NZ205181A/en unknown
- 1983-08-08 AT AT0286383A patent/AT383125B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-08 CA CA000434064A patent/CA1215972A/en not_active Expired
- 1983-08-08 DK DK361983A patent/DK361983A/en unknown
- 1983-08-08 HU HU832798A patent/HU187600B/en unknown
- 1983-08-08 JP JP58144843A patent/JPS5948480A/en active Pending
- 1983-08-09 IT IT22490/83A patent/IT1168961B/en active
- 1983-08-09 PH PH29378A patent/PH20385A/en unknown
- 1983-08-09 ZA ZA835850A patent/ZA835850B/en unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY166/87A patent/MY8700166A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI832789A0 (en) | 1983-08-02 |
| AU1767283A (en) | 1984-02-16 |
| FI832789A (en) | 1984-02-10 |
| DK361983D0 (en) | 1983-08-08 |
| IL69450A (en) | 1986-10-31 |
| GB8321222D0 (en) | 1983-09-07 |
| GB2125041A (en) | 1984-02-29 |
| MY8700166A (en) | 1987-12-31 |
| SE8304315D0 (en) | 1983-08-08 |
| NZ205181A (en) | 1986-07-11 |
| AU563736B2 (en) | 1987-07-23 |
| SE8304315L (en) | 1984-02-10 |
| FR2531433B1 (en) | 1985-10-18 |
| HU187600B (en) | 1986-01-28 |
| CA1215972A (en) | 1986-12-30 |
| BE897473A (en) | 1984-02-06 |
| IT1168961B (en) | 1987-05-20 |
| GR78923B (en) | 1984-10-02 |
| IL69450A0 (en) | 1983-11-30 |
| AT383125B (en) | 1987-05-25 |
| DK361983A (en) | 1984-02-10 |
| GB2125041B (en) | 1986-04-23 |
| IT8322490A0 (en) | 1983-08-09 |
| FI73679B (en) | 1987-07-31 |
| JPS5948480A (en) | 1984-03-19 |
| CH649998A5 (en) | 1985-06-28 |
| PT77168B (en) | 1986-03-27 |
| DE3327705A1 (en) | 1984-02-09 |
| ZA835850B (en) | 1985-03-27 |
| ES524815A0 (en) | 1985-02-01 |
| FI73679C (en) | 1987-11-09 |
| ATA286383A (en) | 1986-10-15 |
| PH20385A (en) | 1986-12-08 |
| FR2531433A1 (en) | 1984-02-10 |
| PT77168A (en) | 1983-09-01 |
| ES8502992A1 (en) | 1985-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5366997A (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EP0148167B1 (en) | Quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU619766B2 (en) | 2,2-dimethylchromene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0343050A1 (en) | 6-Phenyl-3-piperazinylalkyl 1H,3H-pyrimidinedione-2,4 derivatives, their preparation and their use in therapy | |
| EP0161599A2 (en) | Benzazepine derivatives, medicines containing these compounds and process for their preparation | |
| NL8302776A (en) | MOTHER-CHALK CALOIDS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE. | |
| CA2214744C (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| EP0591027A1 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their use as medicine | |
| LU85423A1 (en) | NOVEL 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| JP2690749B2 (en) | Benzimidazole derivative, its production method and its application to medicine | |
| EP1330456B1 (en) | N8,n13 -disubstituted quino[4,3,2-kl]acridinium salts as therapeutic agents | |
| AU618007B2 (en) | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0180833B1 (en) | 4-Oxo-pyrido-[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| EP0624582A1 (en) | Substituted benzodioxine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2004269547A (en) | Method for producing quinoxalinediones | |
| KR100375112B1 (en) | Quinoxalinediones | |
| JPH0764844B2 (en) | Pyridazinopyrroloisoquinoline derivative | |
| SK34893A3 (en) | Indenindole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| CN117545742A (en) | Pyrimidine compound, pharmaceutical composition containing same, preparation method and application thereof | |
| EP0183002B1 (en) | Pharmaceutically active salt derivative of 3-hydroxy -5-(hydroxymethyl)-2-methylisonicotinaldehyde phosphate | |
| CH657366A5 (en) | Ergot alkaloids, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |