BE904064A - Prepn. of 23:vinblastinoyl derivs. - of amino acids and peptide(s), using alkyl chloroformate(s) to form mixed anhydride(s) - Google Patents

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BE904064A BE0/216150A BE216150A BE904064A BE 904064 A BE904064 A BE 904064A BE 0/216150 A BE0/216150 A BE 0/216150A BE 216150 A BE216150 A BE 216150A BE 904064 A BE904064 A BE 904064A
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

N-(23-Vinblastinoyl) derivs. of amino acids and peptides (I) are prepd. in a 3-stage process. In (I), R1 = an amino acid ester, opt. protected, attached through an amide gp., this ester being straight or branched and of 2-9C atoms; R2 = H or 2-9C acyl; R3 = methyl or formyl and either R4 = OH and R5 = ethyl or R4 = ethyl and R5 = H. - In the first stage, vinblastine (II), or its derivs., is hydrolysed into 0-4- desacetyl vinblastinoic acid (III). In the second stage the acid (III) is treated with an alkyl chloroformate Cl-COOR' in the presence of an amino base to give an intermediate which is treated with an amine ester to give (VI) where R' = alkyl. In the third stage, (VI) is hydrolysed by means of an alkali in an alcohol, opt. followed by treatment with ethanolic HCl.

Description

       

  NOUVEAU PROCEDE DE FABRICATION DE DERIVES

N-(VINBLASTINOYL-23) D'ACIDES AMINES ET DEPEPTIDES. 

  
 <EMI ID=1.1> 

D'ACIDES AMINES ET DE PEPTIDES

  
Les brevets belges n[deg.] 889.136 du 9.6.81 et n[deg.] 895.262 du 7.12.82 se rapportent à de nouveaux dérivés de couplage d'acides aminés ou de peptides avec la vinblastine ou des dérivés de la vinblastine de formule générale suivante :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle .

  
 <EMI ID=3.1> 

  
au fragment 'vinblastinoyl-23 par un lien amide, le groupe ester ramifié ou non possédant de 2 à 9 atomes de carbone R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle de 2 à 9

  
atomes de carbone

  
R3 représente un groupe méthyle ou un groupe formyle

  
lorsque

  
R4 représente un groupe hydroxyle, R5 représente un groupe éthyle

  
lorsque

  
R4 représente un groupe éthyle, R5 représente un atome d'hydrogène.

  
Ces dérivés bis-indoliques étaient obtenus à partir de la vinblastine ou des dérivés de la vinblastine par hydrazynolyse, nitrosation, puis couplage avec l'ester d'acide aminé ou de polypeptide approprié.

  
La présente invention a pour objet un nouveau procédé' de fabrication permettant d'obtenir ces dérivés par la méthode aux anhydrides mixtes. Cette méthode évite l'usage d'hydrazine anhydre, réactif dangereux et toxique.

  
Les dérivés de la présente invention sont obtenus par le procédé suivant :

  
Dans une première étape, la vinblastine Il ou un de ses dérivés est transformée par hydrolyse en acide désacétyl-0-4-vinblastinoique.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
pour donner le dérivé VI.

  
Selon une variante de l'invention, le dérivé IV, soumis à un traitement en milieu acide donne le dérivé V, qui peut à son tour être traité de nouveau par un chloroformiate d'alkyle et ensuite par l'ester d'acide aminé pour donner le dérivé VI.

  
Dans une troisième étape, le dérivé VI est soumis à une hydrolyse alcaline

  
 <EMI ID=5.1> 

  
l'ester de l'acide aminé peut être hydrolysé et l'on obtient le dérivé VII.

  
 <EMI ID=6.1>  

  

 <EMI ID=7.1> 
 

  
Selon le procédé mentionné ci-dessus, la vinblastine Il ou l'un de ses dérivés est hydrolysée en présence de soude caustique dans un solvant organique selon W.W.Hargrove, Lloydia, 27, 4, 340 (1964) pour donner l'acide désacétyl-0-4, vinblastinoique III. Cet acide est alors transformé en anhydride mixte, de manière classique, par un chloroformiate d'alkyle, de préférence le chloroformiate -d'éthyle, d'isobutyle ou de benzyle, en présence d'une base aminée telle . que la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la N-éthylmorpholine, dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, la diméthylfdrmamide, le dioxanne. Après 2 heures d'agitation à 0[deg.]C, l'ester d'acideaminé est ajouté et le milieu réactionnel est laissé 24 heures à la température de + 4[deg.]C.

   Après extraction de manière classique et purification par chromatographie sur silice, on obtient le dérivé VI. Le dérivé VI est alors hydrolysé en présence de soude ou de potasse dans un solvant organique tel que l'éthanol à 40[deg.]C pendant 2 à 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait par un solvant aprotique non miscible à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu VII est alors solubilisé dans de l'éthanol absolu, refroidit à -10[deg.]C et le mélange réactionnel est additionné d'éthanol chlorhydrique 6N. Après 24 heures, à la température de + 4[deg.]C, le milieu réactionnel est dilué à l'eau, alcalinisé et extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec.

   Le résidu cristallise dans le méthanol pour donner le dérivé 1.

  
Les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention.

  
EXEMPLE 1 : Acide désacétyl-0-4-vinblastinoique III.

  
10 g de sulfate de vinblastine sont mis en suspension dans 200 ml d'éthanol et chauffés à 40[deg.]C. On additionne progressivement 1 1 de soude caustique 1 N et on chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute à la solution 220 g de chlorure de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est mis en suspension dans 100 ml d'eau. On agite progressivement et sous agitation de l'acide acétique dilué au demi jusqu'à pH 4,5, afin d'obtenir une dissolution complète. La solution est alors filtrée et ajustée à pH 7,1 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. Le précipité est filtré, rincé à l'eau et séché sous vide. On obtient 7,1 g d'acide désacétyl-0-4 vinblastinoique libre. Rdt : 85,5 %

  
 <EMI ID=8.1> 

  
3460, 3050, 2970, 2940, 2890, 2760-2000, 1740, 1610, 1510, 1505, 1460,
1435, 1385, 1335, 1310, 1230, 1145, 1105, 1070, 1040, 1015, 925, 900, 880,
860, 820, 770, 750, 680, 655. 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
heures d'agitation, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. Le filtrat est dilué par l'acétate d'éthyle et lavé par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 2%. La phase organique est évaporée à sec et le résidu est solubilisé dans 3 ml d'acide acétique pur, puis dilué par 10 ml d'eau. La solution ainsi obtenue est extraite par l'éther puis amenée à pH 6,5 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. Le précipité ainsi formé est filtré, rincé à l'eau et séché sous vide. On obtient 650 mg d'acide 0-4-isobutylcarbonate-0-4-désacétyl vinblastinoique. Rdt : 57,5 %.

  
Fus. : 240[deg.]C. \

  
 <EMI ID=10.1> 

  
3470, 2970, 2880, 2810, 2730, 1740, 1730, 1620, 1505, 1465, 1435, 1400,
1385, 1250, 1185, 1150, 1105, 1005, 825, 780, 745.

  
EXEMPLE 3 N-(désacétyl-0-4-isobutylcarbonate-0-4-vinblastinoyl-23)-  L-tryptophane d'éthyle. :

  
 <EMI ID=11.1> 

  
tryptophanate .d'éthyle et on laisse agiter 24 heures à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel par 500 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 250 ml d'eau, puis 3 fois par 250 ml d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium à 10%. La phase organique séchée sur sulfate de magnésium est évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (élution par éther-méthanol 98:2). On obtient de cette façon 3,04 g de produit VI. Rdt : 53,7 %. 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
3470, 3420, 2970, 2940, 2880, 2860, 1740, 1670, 1615, 1500, 1460, 1430,
1400, 1380, 1350, 1255, 1230, 1150, 1135, 1040, 1015, 980, 930, 900, 745.

  
Spectre R.M. N. (CDCI , 360 MHz) 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
(OC02CH2- CH(CH3)2) , 1,09 t (CH3) ; 0,9 - 0,75 m (4CH3). 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
A une solution de 1 g de 0-isobutylcarbonate-4-désacétylvinblastinoyl-
23-L-tryptophanate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 10 ml de potasse caustique 0,5 N et on chauffe le milieu réactionnel à 40[deg.]C pendant 3 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est solubilisé dans
40 ml d'éthanol absolu. La solution est additionnée de 40 ml d'éthanol chlorhydrique 6N et agitée pendant 24 heures à la température de + 4[deg.]C.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
une solution aqueuse de carbonate de sodium. La solution est ensuite extraite par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu cristallise facilement dans le méthanol pour donner 0,72 g de N-vinblastinyol-23-tryptophanate d'éthyle, qui présente les mêmes constantes physiques et spectrales que le produit obtenu par la méthode aux hydrazides.

  
EXEMPLE 5 : isobutylcarbonate-0-4 de vindésine.

  
En appliquant la technique décrite dans l'exemple 3, mais en remplaçant l'addition de tryptophanate d'éthyle par l'ammoniac : on obtient à partir de 500 mg d'acide désacétyl-0-4 vinblastinoique, 350 mg d'isobutylcarbonate-0-4 de vindésine.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
3470, 3040, 2960, 2930, 2880, 1815, 1730, 1615, 1505, 1460, 1430, 1385,
1355, 1300, 1250, 1230, 1190, 1150, 1130, 1095, 1070, 1040, 1010, 985,
960, 925, 900, 875, 820, 765, 745.

  
EXEMPLE 6 : Vindésine.

  
A une solution de 1 g d'isobutylcarbonate-0-4 de vindésine dans 50 ml

  
 <EMI ID=17.1> 

  
chauffe le milieu réactionnel à 50[deg.]C pendant 12 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées et extraites à nouveau par une solution aqueuse d'acide ascorbique à 10%. Les phases aqueuses acides sont réunies et amenées à pH 6,3 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite extraites par le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de bicarbonate de sodium dilué, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est recristallisé dans le méthanol et donne 0,600 g de vindésine qui présente les mêmes constantes physiques et spectrales que la vindésine obtenue par la méthode aux hydrazides.



  NEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF DERIVATIVES

N- (VINBLASTINOYL-23) OF AMINO ACIDS AND DEPEPTIDES.

  
 <EMI ID = 1.1>

AMINO ACIDS AND PEPTIDES

  
Belgian patents n [deg.] 889,136 of 9.6.81 and n [deg.] 895.262 of 7.12.82 relate to new amino acid or peptide coupling derivatives with vinblastine or vinblastine derivatives of formula following general:

  

 <EMI ID = 2.1>


  
in which .

  
 <EMI ID = 3.1>

  
to the 'vinblastinoyl-23 fragment by an amide link, the branched or unbranched ester group having from 2 to 9 carbon atoms R2 represents a hydrogen atom or an acyl group from 2 to 9

  
carbon atoms

  
R3 represents a methyl group or a formyl group

  
when

  
R4 represents a hydroxyl group, R5 represents an ethyl group

  
when

  
R4 represents an ethyl group, R5 represents a hydrogen atom.

  
These bis-indole derivatives were obtained from vinblastine or vinblastine derivatives by hydrazynolysis, nitrosation, then coupling with the amino acid ester or appropriate polypeptide.

  
The present invention relates to a new manufacturing process for obtaining these derivatives by the mixed anhydride method. This method avoids the use of anhydrous hydrazine, a dangerous and toxic reagent.

  
The derivatives of the present invention are obtained by the following process:

  
In a first step, vinblastine II or one of its derivatives is transformed by hydrolysis into deacetyl-0-4-vinblastinoic acid.

  
 <EMI ID = 4.1>

  
to give the derivative VI.

  
According to a variant of the invention, the derivative IV, subjected to an acid medium treatment gives the derivative V, which can in turn be treated again with an alkyl chloroformate and then with the amino acid ester to give the derivative VI.

  
In a third step, the derivative VI is subjected to alkaline hydrolysis

  
 <EMI ID = 5.1>

  
the amino acid ester can be hydrolyzed and derivative VII is obtained.

  
 <EMI ID = 6.1>

  

 <EMI ID = 7.1>
 

  
According to the process mentioned above, vinblastine II or one of its derivatives is hydrolyzed in the presence of caustic soda in an organic solvent according to WWHargrove, Lloydia, 27, 4, 340 (1964) to give deacetyl acid. 0-4, vinblastinoique III. This acid is then transformed into mixed anhydride, in a conventional manner, with an alkyl chloroformate, preferably ethyl chloroformate, isobutyl or benzyl, in the presence of such an amino base. as triethylamine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, in an organic solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylfdrmamide, dioxane. After 2 hours of stirring at 0 [deg.] C, the amino acid ester is added and the reaction medium is left for 24 hours at a temperature of + 4 [deg.] C.

   After extraction in a conventional manner and purification by chromatography on silica, the derivative VI is obtained. The derivative VI is then hydrolyzed in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide in an organic solvent such as ethanol at 40 [deg.] C for 2 to 3 hours. The reaction medium is then diluted with water and extracted with an aprotic solvent immiscible with water. The organic phases are combined and dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue VII is then dissolved in absolute ethanol, cooled to -10 [deg.] C and the reaction mixture is added with 6N hydrochloric ethanol. After 24 hours, at a temperature of + 4 [deg.] C, the reaction medium is diluted with water, basified and extracted with methylene chloride. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.

   The residue crystallizes from methanol to give derivative 1.

  
The following examples illustrate, without limitation, the characteristics of the invention.

  
EXAMPLE 1 Deacetyl-0-4-vinblastinoic acid III.

  
10 g of vinblastine sulfate are suspended in 200 ml of ethanol and heated to 40 [deg.] C. 1 l of 1N caustic soda is gradually added and the mixture is heated at reflux for 1 hour. After cooling, 220 g of sodium chloride are added to the solution and extraction is carried out with methylene chloride. The organic phases are combined and dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is suspended in 100 ml of water. Stirred gradually and with stirring acetic acid diluted by half to pH 4.5, in order to obtain complete dissolution. The solution is then filtered and adjusted to pH 7.1 by addition of an aqueous 10% sodium bicarbonate solution. The precipitate is filtered, rinsed with water and dried under vacuum. 7.1 g of free deacetyl-0-4 vinblastinoic acid are obtained. YId: 85.5%

  
 <EMI ID = 8.1>

  
3460, 3050, 2970, 2940, 2890, 2760-2000, 1740, 1610, 1510, 1505, 1460,
1435, 1385, 1335, 1310, 1230, 1145, 1105, 1070, 1040, 1015, 925, 900, 880,
860, 820, 770, 750, 680, 655.

  
 <EMI ID = 9.1>

  
hours of stirring, the triethylamine hydrochloride is filtered. The filtrate is diluted with ethyl acetate and washed with a 2% aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 3 ml of pure acetic acid, then diluted with 10 ml of water. The solution thus obtained is extracted with ether and then brought to pH 6.5 by addition of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 5%. The precipitate thus formed is filtered, rinsed with water and dried under vacuum. 650 mg of 0-4-isobutylcarbonate-0-4-deacetyl vinblastinoic acid is obtained. YId: 57.5%.

  
Fus. : 240 [deg.] C. \

  
 <EMI ID = 10.1>

  
3470, 2970, 2880, 2810, 2730, 1740, 1730, 1620, 1505, 1465, 1435, 1400,
1385, 1250, 1185, 1150, 1105, 1005, 825, 780, 745.

  
EXAMPLE 3 N- (deacetyl-0-4-isobutylcarbonate-0-4-vinblastinoyl-23) - Ethyl L-tryptophan. :

  
 <EMI ID = 11.1>

  
tryptophanate. ethyl and leave to stir for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 500 ml of ethyl acetate. The organic solution is washed with 250 ml of water, then 3 times with 250 ml of a 10% aqueous sodium bisulfite solution. The organic phase, dried over magnesium sulfate, is evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica (elution with ether-methanol 98: 2). 3.04 g of product VI are obtained in this way. Yid: 53.7%.

  
 <EMI ID = 12.1>

  
3470, 3420, 2970, 2940, 2880, 2860, 1740, 1670, 1615, 1500, 1460, 1430,
1400, 1380, 1350, 1255, 1230, 1150, 1135, 1040, 1015, 980, 930, 900, 745.

  
Spectrum R.M. N. (CDCI, 360 MHz)

  
 <EMI ID = 13.1>

  
(OC02CH2-CH (CH3) 2), 1.09 t (CH3); 0.9 - 0.75 m (4CH3).

  
 <EMI ID = 14.1>

  
To a solution of 1 g of 0-isobutylcarbonate-4-deacetylvinblastinoyl-
23-ethyl L-tryptophanate in 20 ml of ethanol, 10 ml of 0.5 N caustic potassium is added and the reaction medium is heated at 40 ° C. for 3 hours. The medium is then diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in
40 ml of absolute ethanol. 40 ml of 6N hydrochloric ethanol are added to the solution and stirred for 24 hours at a temperature of + 4 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 15.1>

  
an aqueous solution of sodium carbonate. The solution is then extracted with 3 times 100 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue easily crystallizes from methanol to give 0.72 g of ethyl N-vinblastinyol-23-tryptophanate, which has the same physical and spectral constants as the product obtained by the hydrazide method.

  
EXAMPLE 5 Vindesin isobutylcarbonate-0-4.

  
By applying the technique described in Example 3, but by replacing the addition of ethyl tryptophanate with ammonia: 350 mg of isobutylcarbonate- are obtained from 500 mg of deacetyl-0-4 acid 0-4 vindesine.

  
 <EMI ID = 16.1>

  
3470, 3040, 2960, 2930, 2880, 1815, 1730, 1615, 1505, 1460, 1430, 1385,
1355, 1300, 1250, 1230, 1190, 1150, 1130, 1095, 1070, 1040, 1010, 985,
960, 925, 900, 875, 820, 765, 745.

  
EXAMPLE 6 Vindesine.

  
To a solution of 1 g of isobutylcarbonate-0-4 of vindesine in 50 ml

  
 <EMI ID = 17.1>

  
heats the reaction medium at 50 [deg.] C for 12 hours. The medium is then diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phases are combined and extracted again with a 10% aqueous solution of ascorbic acid. The acidic aqueous phases are combined and brought to pH 6.3 by addition of a saturated sodium bicarbonate solution and then extracted with methylene chloride. The organic phases are combined, washed with a dilute sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methanol and gives 0.600 g of vindesine which has the same physical and spectral constants as the vindesine obtained by the hydrazide method.


    

Claims (6)

REVENDICATIONS <EMI ID=18.1> CLAIMS <EMI ID = 18.1> ques de formule générale (I) of general formula (I) <EMI ID=19.1>  <EMI ID = 19.1> dans laquelle . in which . <EMI ID=20.1>  <EMI ID = 20.1> ment protégé, couplé au fragment vinblastinoyl-23 protected, coupled to the vinblastinoyl-23 fragment par un lien amide, le groupe ester ramifié ou non by an amide link, the ester group branched or not possédant de 2 à 9 atomes de carbone having 2 to 9 carbon atoms R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle de 2 à 9 atomes de carbone R2 represents a hydrogen atom or an acyl group of 2 to 9 carbon atoms R3 représente un groupe méthyle ou un groupe formyle R3 represents a methyl group or a formyl group lorsque when R4 représente un groupe hydroxyle, R5 représente un groupe éthyle R4 represents a hydroxyl group, R5 represents an ethyl group lorsque when R4 représente un groupe éthyle, R5 représente un atome d'hydrogène, R4 represents an ethyl group, R5 represents a hydrogen atom, comportant les étapes successives suivantes : a) hydrolyse de la vinblastine de formule II <EMI ID=21.1> ou un de ses dérivés en acide désacétyl-O-4-vinblastinoïque b) traitement de l'acide obtenu par un chloroformiate d'alkyle du type Cl-COOR' et l'ester d'acide aminé voulu en vue d'obtenir le dérivé de formule générale comprising the following successive stages: a) hydrolysis of the vinblastine of formula II  <EMI ID = 21.1>  or one of its derivatives to deacetyl-O-4-vinblastinoic acid b) treatment of the acid obtained with an alkyl chloroformate of the Cl-COOR 'type and the desired amino acid ester in order to obtain the derivative general formula VI VI <EMI ID=22.1> R' représentant un reste alkyle tel que éthyle, isobutyle ou un reste benzyle;  <EMI ID = 22.1>  R 'representing an alkyl residue such as ethyl, isobutyl or a benzyl residue; c) hydrolyse alcaline du dérivé VI en milieu alcoolique, éventuellement suivie d'un traitement à l'éthanol chlorhydrique. c) alkaline hydrolysis of the derivative VI in an alcoholic medium, optionally followed by treatment with hydrochloric ethanol. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé 2. Method according to claim 1 characterized en ce que pour effectuer l'étape b), on traite l'acide désacétyl-0-4-vinblastinoïque par un chloroformiate d'alkyle en présence d'une base aminée, de préférence la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine ou la N-éthylmorpholine dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, la tétrahydrofuranne, la in that in order to carry out step b), deacetyl-0-4-vinblastinoic acid is treated with an alkyl chloroformate in the presence of an amino base, preferably triethylamine, N-methylpiperidine, N- methylmorpholine or N-ethylmorpholine in an organic solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, diméthylformamide ou le dioxanne, pour obtenir le produit intermédiaire de formule IV dimethylformamide or dioxane, to obtain the intermediate product of formula IV <EMI ID=23.1>  <EMI ID = 23.1> qui peut être traîté directement par l'ester d'acide aminé ou de peptide correspondant pour obtenir le dérivé VI. which can be treated directly with the amino acid or corresponding peptide ester to obtain the derivative VI. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que pour effectuer l'étape b), on traite l'acide 3. Method according to claim 1 characterized in that to carry out step b), the acid is treated <EMI ID=24.1>  <EMI ID = 24.1> d'alkyle, en présence d'une base aminée pour obtenir le produit intermédiaire IV, on soumet celui-ci à un traitement en milieu aqueux pour obtenir le dérivé de formule générale V alkyl, in the presence of an amino base to obtain the intermediate product IV, it is subjected to a treatment in an aqueous medium to obtain the derivative of general formula V <EMI ID=25.1>  <EMI ID = 25.1> et ensuite par le chloroformiate d'alkyle et l'ester d'acide aminé ou de peptide correspondant pour obtenir le dérivé de formule VI. and then with alkyl chloroformate and the corresponding amino acid or peptide ester to obtain the derivative of formula VI. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le vinblastine de formule générale II est hydrolysée en présence de soude caustique dans un solvant organique. 4. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the vinblastine of general formula II is hydrolyzed in the presence of caustic soda in an organic solvent. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on hydrolyse le dérivé VI en présence de soude ou de potasse dans un 5. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the derivative VI is hydrolyzed in the presence of soda or potash in a solvant organique tel que l'éthanol. organic solvent such as ethanol. 6. À titre de composé intermédiaire, le dérivé de formule générale IV <EMI ID=26.1> dans laquelle R' représente un reste alkyle tel que éthyle, isobutyle ou un reste benzyle, 6. As an intermediate compound, the derivative of general formula IV  <EMI ID = 26.1>  in which R ′ represents an alkyl residue such as ethyl, isobutyl or a benzyl residue, R3 représente un groupe méthyle ou un groupe formyle R3 represents a methyl group or a formyl group lorsque when <EMI ID=27.1>  <EMI ID = 27.1> un groupe éthyle an ethyl group lorsque when R4 représente un groupe éthyle, R5 représente un R4 represents an ethyl group, R5 represents a atome d'hydrogène, hydrogen atom,
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