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procéd pour la prt1pret1ot1 de dis oxycorti costé roue iet ses
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esters Ou éthers.
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Dans la publication lielvetioa chlmios .ac3's livre 909 pa- ge 1164 (193?) il est décrit,per .$,teiger et T.Re1chsteill un procédé pour la préparation de dsoxycortidostrone, qui con- siste en ce que l'acide 3QsQ4toxy-aetiooholène est transformé sous forme de son chlorure avec du cllazomdthane pour obtenir un diszooêtone.. après quoi le àiazooétone, nprès ssponifiction du groupe acétyle, est acétouisé avec de l'aoidte acétique pour
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obtenir le 21-acétate du 2l..oxypregnénol-3-on-20, ce dernier est transformé par oxydation en acétate du 21-oxy-pregnendio- ne-3,20 . Ce 21-Qgy-prgnendiore..,Zo est désigné comme dés- cxyoortioostérone.
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Il a maintenant été trouvé que la préparat3oréerite par Reichstein pour le désoxycorticostérone peut tre améliorée considérablement à divers points de vue.
Ll a ainsi été trouvé que la préparation de l'halogénure d'
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acide par traitement de l'acide 3-cxy-aetiooholéne dont le grou -pe hydroxyle est protégé par acylation, peut être réalisée a-
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vec les agents clthalogémtion usuels, comme, par exemple, le chlorure thioryle et ceci avantageusement à très basse tempéra- ture, avec prolongement du temps de réaction et sans l'aide de solvant,
On obtient ainsi sans plus des rendements tout aussi élevés ou plus élevés que d'ares le procédé décrit préalable- ment par Reiohstein et on a en même temps l'avantage de ne pas *être exposé aux accidents énoncés dans la publication susdi.. te et qui apparaissent de manière néfaste dans la méthode de travail indiquée. En outre, selon la publication, on utilise un excès relativement grand de diazométhane pour la préparation
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du àiazo9Àtone, Ceci paraît indispensable à ce point de vue que, lors de la réaction du chlorure acide avec du diazométhane, on met en liberté de l'acide chlorhydrique qui doit 'être capté par
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un excès de diazoméchane.
Il a été maintenant trouvé d'une manière surprenante qu'une diminution de l'excès de diazométhane au cours de cette réaction n'a pasd'influence sur les rendements en diazocétone, mais que, parcontre, les rendements en diazocétone augmentent. Le maximum de rendement est obtenu en utilisant du diazométhane à peu près
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équivaleatdè 8 mol. ; il est situé au-dessus de 90%.
Dans la pu- blication de steiger & Reichstein, on utilise par contre des de équivalents/12 mol. et on donne un rendement de 61%.
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Il 8, été, en outre, trouvé que l'isolement du diazocétoné
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de à sOlut10l;l de réaction s'effectue d'une r!JI':
tn1ère partiso- librement avantageuse à l'aide du procédé d'adsorption chroma- tographique. ainsi l'on obtient, par exemple, en utilisant l'oxyde d'aluminium comme agent d'absorption et de l'éther comme solvant par un passage unique, une décomposition rapi-
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de du diazcméthane encore contenu dans la solution de réac- tion et une adsorption complète des faibles quantités de pro- duits de réaction moléculaires élevés et résineux, de façon que le filtrat de la colonne donne, lors de la concentration, un
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diaz océt one extra ordinairement pur avec le rendement cité ci- devant, pa dernière phase du procédé connu pour la préparation du
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dësoxyocrtisosterone à partir de l'acide 3-oxy-&etieoholèlle consiste dans l'oxydation d'un ester du 21-o:
xy-pregnénol--on-20 à l'aide diacide chromique sous protection de la double liai- son avec du brome. Le rendement en ester désoxycortiaostérone oh- tenu par les auteurs n'est pas indiqué; cependant, en effec- tuant les opérations de leur description, le rendement nie pas pu être poussé au delà de 50%.
Il a été maintenant trouvé qu'on peut atteindre un rende- ment réellement plus élevé en réalisant simultanément une sim- plification du procédé par abandon de la bromuration et de la
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réaction de aébromura-tion avec une méthode de travail indépen- doute de tout accident, quand on traite les oxy-pregnénoi#one estérifiés en alème posit1on sous forme d '81c1ts métel11.. ques, comme les slc3r.:olats d'aluminium ou de magnésium ou en présence des composés de magnésium et d'aluminium d'autres al- cools, comme l'isopropyle, l'alcool butylique tertiaire, etc. avec un excédent d'un cétone, comme, par exemple, le cyclohexe- none, l'acétone, ete..
La réaction revendiquée peut être effectuée avec un ester
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quelconque du al- OXY"'Pregn(no1:.ot;e. par exemple en utilisant
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l'acétate, le ben2oete,,lepalmitate, etc.. Des esters du clés- cxycorticostérone ainsi obtenu, on peut préparer le clésoxy- Qorticostérone libre selon des procédés connus en s#, par exemple par hydrolyse.
Exemple 1 :
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10 gr. de l'acide 3..acétoxy..eetio-oholène le plus pur sont recouverts d'une couche de 50 cm3 de chlorure thionyle refroi- di à la glace et on laisse reposer pendant une nuit à 0 . Après traitement aveo 100 cm3 de benzol, les deux solvants sont éva- pores sous vide et le résidu est séché pendant quelques heures sous vide, à côté de soude caustique. Le produit déjà. cristal-
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lisé est du chlorure diacide 3-acétoxy-set1ocholène presque totalement pur, et peut être utilisé sans épuration ultérieure pour la préparation du diezocétone.
Exemple 2; d'
Le chlorure/acide obtenu à partir de 10 gr de l'acide
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;aétoxgaetiochol8ne est dissous dans 750 om5 d'éther absolu et ajouté à 750 e16 d'une solution éthérée sèche, froide de moins 80" de 100 à 10 millimol. de dlezométhane qui peuvent être préparés à, partir de EO gr, d'urée nitrcsométhyle.
Après quelques heures, on laisse la solution de réaction venir à température de chambre et après 10 heures subséquentes on fil- tre le section à travers une couche d'oxyde d'aluminium (par
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exemple oxyde d'aluminium Merok, d'après st8nd.rOGkm8nn). dont la hauteur comporte 10 cm. et le diamètre 5 cm., eon lave
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ensuite gvee SOO oia3 d'éther et on condense les solutions rév.- nies après addition de 100 cm d'he:
xE3net sans tenir compte d'une cristallisation débitante, concentration qui est poursui- vie jusque élimination d'à peu près la totalité d'éther. Après séparation par aspiration, on obtient des eaux mères, par concen -tration, d'autres cristallisations, de façon qu'on obtient
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le diezocétoue pur en très beaux aristanx , à point de fusion
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l45*'l" (non rectifié) avec un rendement dans l'ensemble de
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9,41 gr..
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Exemple 3 t o40 tagr. de al-eo'tGXY!M>pregnênol"3-on...a0 sont dissous dans 10 OM3 de toluol et 1 omis de oyclohexanone. Apres addi- tion de 160 mgr, de butylate da,aminium tertiaire, le solu- tion est o uffée jusqu'à, ébullition pendant environ cinq heu- res avec l 'aJ2paei1 à r8rigërateur à reflux. 0. dilue e118111- te avec de l'éther. on gite avec de l'acide 4hlorhyclriq ae di.. lu. et de lv eau et la solution 6théée est soumise à une dis- ti.liati,an à la vapeur pour 1' èr3vement des solvants. Le rs1.. du est verse dens de l'éther et séohg ensuite sur du sulfate de magnésium et fi:#lem.ent sur un peu de carb onste de potasse, filtré à. travers une colonne d'oxyde d'aluminium (oxyde d'81'U- minium Merck d'après stam,3Toàkm&nn, hauteur 5 cm., t d1emè- trio . a 0m.). 3.v ensuite avec: 200 cm a à'éther absolu et oeil -centré jusqu'à, crista,l3atioz.
Après s4pgetton par aspira-
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tion, oa peut encore obtenir de la lessive mère d'autres
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eristallisations, Dans l'ensemble le rendement comporte 863 mg d ta acétate dés ox;raort1 oostQron.e pur (78 bde la thé orle) et à point de fusion 155 156 (non corrige}.
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Exemple 4:
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434 mgr. de el-bonz oxy-pregnénol one sont dissous dans un mélange de 10 ema de tol-dol et 1 cmS de oyolohexanone et mis en
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ébullition pendant 4 heures dans l'appareil à réfrigérateur à
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reflux, après addition de 156 mgr.. d'isopropylate d'el'uminium.
La préparation se poursuit comme pour l'exemple s. On obtient 331 mgr. de 21 'benzoxy .pregnsad3one (benzoate de désoxycorti- cosMrol1e) à point de fusion 801 - 2030 (non eorr.g),(76; de
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la théorie).
Exemple 5:
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570 mgr. de 2100p&lii%Oxy-pregnénolone, dissous dans un
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mélange de 10 cm3 de toi-vol et 1 r:,m3 de cyclohexa none sont traités avec bzz5 mgr. âtisopropyl&te d'aluminium et chauffés jusqu'à. ébullition pendant 4 heures dans l'appareil avecré- frigérateur à reflux. Le préparation se poursuit comme dans l'exemple 3. on obtient 456 mgr. de palmitate désoxycortico.. stérone à point de fusion 55-58 . pareillement avec un rende- ment de 80%.
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neveadi cati onl.
1.... procédé pour la préparation de désoxyoorticostérone et de ses esters à partir de ilhelogénure de l'acide 3-oxy- a etioaho1éne, dont le groupe hydroxyle est protégé par S Qy18 - tioz,par traitement avec du dtazootethane jusqu'au d1azooétone correspondant, hydrolyse et aOido1yse jusqu'à un ester du 1-oxy-prégnno.. on-p avec oxydation subséquente jusqu'à l'ester correspondant du 21-oxy-pregneaàione-3,±0, caractérisé d' par le fait que, lors du diazotage du chlorure/acide on utilise
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environ 4 mol de diazométhane paour 1 mol d'halogénure d'.aoide.
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procedure for the prt1pret1ot1 of dis oxycorti side wheel i and its
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esters Or ethers.
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In the publication Lielvetioa chlmios .ac3's book 909 page 1164 (193?) There is described, per. $, Teiger and T. Re1chsteill a process for the preparation of dsoxycortidostrone, which consists in that the acid 3QsQ4toxy- aetiooholene is transformed in the form of its chloride with cllazomdthane to obtain a diszooetone .. after which the alazooetone, due to the acetyl group, is acetousized with acetic acid to
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to obtain 21-acetate of 2l..oxypregnenol-3-on-20, the latter is converted by oxidation to acetate of 21-oxy-pregnendio- ne-3,20. This 21-Qgy-prgnendiore .., Zo is referred to as des-cxyoortioosterone.
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It has now been found that the Reichstein preparation for deoxycorticosterone can be improved considerably from various points of view.
It has thus been found that the preparation of the halide of
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acid by treatment of 3-cxy-aetiooholene acid, the hydroxyl group of which is protected by acylation, can be carried out a-
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with the usual clthalogémtion agents, such as, for example, thioryl chloride and this advantageously at very low temperature, with prolongation of the reaction time and without the aid of solvent,
The process previously described by Reiohstein is thus obtained without more than just as high or higher than ares yields and at the same time we have the advantage of not being exposed to the accidents stated in the above publication. and which appear detrimental in the indicated working method. Further, according to the publication, a relatively large excess of diazomethane is used for the preparation.
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This seems essential from this point of view that, during the reaction of the acid chloride with diazomethane, hydrochloric acid is released which must be captured by
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an excess of diazomechane.
It has now surprisingly been found that a decrease in the excess of diazomethane during this reaction has no influence on the yields of diazoketone, but that, on the other hand, the yields of diazoketone increase. The maximum yield is obtained by using diazomethane approximately
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equivalent of 8 mol. ; it is located above 90%.
In the publication of steiger & Reichstein, on the other hand, equivalents of / 12 mol are used. and a yield of 61% is given.
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It was also found that the isolation of diazoketon
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from to sOlut10l; l reaction is carried out from a r! JI ':
A freely advantageous parto-free using the chromatographic adsorption process. thus one obtains, for example, by using aluminum oxide as absorption agent and ether as solvent by a single passage, a rapid decomposition.
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of diazcmethane still contained in the reaction solution and complete adsorption of the small amounts of high molecular reaction products and resinous, so that the filtrate from the column gives, on concentration, a
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Ordinarily pure diazocetone extra with the yield cited above, the last phase of the known process for the preparation of
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desoxyocrtisosterone from 3-oxy- & etieoholèlle acid consists in the oxidation of an ester of 21-o:
xy-pregnenol - on-20 using chromic diacid under protection of the double bond with bromine. The yield of deoxycortiaosterone ester held by the authors is not indicated; however, by carrying out the operations of their description, the yield could not be pushed beyond 50%.
It has now been found that a truly higher yield can be achieved by simultaneously achieving a simplification of the process by abandoning bromination and bromination.
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abromura-tion reaction with a working method independent of any accident, when treating the positively esterified oxy-pregneno # one in the form of metallic 81c1ts, such as aluminum slc3r.:olates or magnesium or in the presence of the magnesium and aluminum compounds of other alcohols, such as isopropyl, tertiary butyl alcohol, etc. with an excess of a ketone, such as, for example, cyclohexenone, acetone, etc.
The claimed reaction can be carried out with an ester
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any of al- OXY "'Pregn (no1: .ot; e. for example using
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acetate, ben2oete, lepalmitate, etc. From the esters of the keys-xycorticosterone thus obtained, free keyoxy-Qorticosterone can be prepared according to methods known in s #, for example by hydrolysis.
Example 1:
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10 gr. of the purest 3..acetoxy..etio-oholene acid are covered with a layer of 50 cm3 of ice-cooled thionyl chloride and left to stand overnight at 0. After treatment with 100 cm 3 of benzol, the two solvents are evaporated off under vacuum and the residue is dried for a few hours under vacuum, next to caustic soda. The product already. crystal-
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Lisé is almost completely pure 3-acetoxy-set1ocholene diacid chloride, and can be used without subsequent scrubbing for the preparation of diezoketone.
Example 2; of
The chloride / acid obtained from 10 gr of the acid
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; aétoxgaetiochol8ne is dissolved in 750 om5 of absolute ether and added to 750 e16 of a dry, cold ethereal solution of less 80 "of 100 to 10 millimol. of dlezomethane which can be prepared from, from EO gr, of urea nitrcsomethyl.
After a few hours the reaction solution is allowed to come to room temperature and after a subsequent 10 hours the section is filtered through a layer of aluminum oxide (eg.
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example Merok aluminum oxide, after st8nd.rOGkm8nn). with a height of 10 cm. and the diameter 5 cm., eon washes
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then gvee SOO oia3 ether and condense the solutions rev - ned after addition of 100 cm of he:
xE3net without taking into account a throughput crystallization, a concentration which is continued until almost all of the ether has been removed. After separation by suction, mother liquors are obtained, by concentration, other crystallizations, so that
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pure diezocetuan in very fine aristanx, with a melting point
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l45 * 'l "(not rectified) with a yield in the whole of
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9.41 gr ..
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Example 3 t o40 tagr. of al-eo'tGXY! M> pregnenol "3-on ... a0 are dissolved in 10 OM 3 of toluol and 1 omitted of oyclohexanone. After addition of 160 mgr, of butoxide, tertiary aminium, the solution is boiled to the boil for about five hours with refluxed aJ2paei1, diluted with ether, stirred with 4hlorhyclriq ae di .. lu. of water and the ethereal solution is subjected to distillation, to steam for the removal of the solvents. The rs1 is poured in ether and then dried over magnesium sulphate and filtered off. : # lem.ent on a little potash carb onst, filtered through a column of aluminum oxide (U- minium Merck oxide according to stam, 3Toàkm & nn, height 5 cm., t d1eme - trio. at 0m.). 3.v then with: 200 cm a at absolute ether and eye -centered up to, crista, l3atioz.
After s4pgetton by aspira-
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tion, where can still get other mother laundry
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Eristallizations, On the whole the yield comprises 863 mg of acetate deox; raort1 oostQron.e pure (78 bde orle tea) and melting point 155 156 (uncorrected}.
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Example 4:
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434 mgr. of el-bonz oxy-pregnenol one are dissolved in a mixture of 10 ema of tol-dol and 1 cmS of oyolohexanone and placed in
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boil for 4 hours in the refrigerator at
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reflux, after addition of 156 mgr .. of aluminum isopropylate.
The preparation continues as in example s. We obtain 331 mgr. 21 'benzoxy .pregnsad3one (deoxycorticosMrol1e benzoate) with melting point 801 - 2030 (not eorr.g), (76; de
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the theory).
Example 5:
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570 mgr. of 2100p & lii% Oxy-pregnenolone, dissolved in a
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mixture of 10 cm3 of toi-vol and 1 r :, m3 of cyclohexa none are treated with bzz5 mgr. âtisopropyl & te aluminum and heated to. boiling for 4 hours in the apparatus with reflux refrigerator. The preparation continues as in Example 3. 456 mgr is obtained. deoxycortico palmitate .. sterone with melting point 55-58. similarly with an efficiency of 80%.
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neveadi cati onl.
1 .... process for the preparation of deoxyoorticosterone and its esters from 3-oxy- aetioahoene acid ilhelogenide, the hydroxyl group of which is protected by S Qy18 - tioz, by treatment with dtazootethane to corresponding azooetone, hydrolyses and aOido1ysis to an ester of 1-oxy-pregnno .. on-p with subsequent oxidation to the corresponding ester of 21-oxy-pregneaàione-3, ± 0, characterized by the fact that when diazotizing the chloride / acid one uses
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about 4 moles of diazomethane per 1 mole of acid halide.