Procédé de préparation du monobenzoate (3) de 7-liydroxy-cholestéryle. La présente invention a pour objet un procédé de préparation du monobenzoate (3) de 7-hydroxy-cholestéryle, un nouveau com posé organique.
On connaît bien le composé chimique dé nommé 7-déhydro-cholestérol (appelé aussi 7-déhydrocholestérine), qui est une précieuse provitamine D; par exemple, on a préparé le 7-déhydro-cholestérol, d'après la technique antérieure (brevet américain No ?098984), en oxydant l'acétate de cholestéryle avec de l'acide chromique pour former l'acétate de 7-oxo- cholestéryle. On réduit ensuite ce dernier,
par exemple par de l'isopropylate d'aluminium, ce qui conduit au composé hydroxylé en 7; cependant, au cours,de la réduction,
le grou pement d'acétyle figurant en 3 se trouve hydrolysé et il se forme du 7-hydroxy- cholestérol. Il faut -donc réestérifier l'hydro- xyle pour obtenir un diéther-sel. D'après le brevet américain signalé plus haut,
on ben- zoyle le 7-hyd#roxy-cholestérol pour parvenir au dibenzoate de 7-hydroxy-cholestéryle et on peut ensuite transformer ce dernier en benzoate-3 de 7-déhydro-cholestéryle. Par sa,- panification de cette dernière substance, on obtient le 7--d.éhydro,-cholestérol.
Le procédé de préparation de mono- benzoate du 7-hydroxy-cholestéryle qui fait l'objet dle l'invention offre l'intérêt d'écarter certains des inconvénients du procédé .rappelé plus haut et d'autres avantages qui ressorti- ront par la suite.
La demanderesse a trouvé qu'il était émi nemment avantageux d'utiliser, dans la Pré paration du 7-déhydro-cilolestérol le benzoate de cholestéryle au lien de l'acétate, car, au cours de la réduction par des réducteurs à action douce, le groupement d'éther-:sel, c'eist- à-dire le benzoate, n'est pas saponifié. Cette circonstance offre une grosse importance:
en effet, la cristallisation des produits pro venant de la réduction -s'exécute plus aisé ment, ce qui économise du temps et -des efforts. De plus, dans la benzoylation qui suit, on doit estérifier un seul hyclIroxyle au lieu de deux pour obtenir 1-e dibenzoate. Ainsi, on bénéficie d'une économie appré.eia- ble de réactifs.
En outre, fait surprenant, les rendements .sont plus élevés; ainsi, par exem ple, on obtient des rendements de plus de <B>10%</B> meilleurs en di-éthers-sels en utilisant le benzoate de 7-oxo-cholestéryle au lieu de l'acétate.
Au cours de l'étude de ce procédé, la de manderesse a découvert un composé intermé diaire nouveau qui offre une grande valeur, à savoir le monobenzoate (3) de 7-oxy-cholesté- ryle provenant du traitement de réduction. Ce composé est de première importance et peut servir à. la. préparation d'éthers-sels mixtes constituant une classe entièrement nouvelle de composés dont on ne disposait, pas jusque là.
Les éthers-sels mixtes d'acides car boxyliques aliphatiques offrent une impor tance spéciale; parmi eux, les éthers-sels acé- tyliques se sont révélés être de nouveaux corps particulièrement précieux. Tous ces composés nouveaux ,sont utilisables entre autres pour la préparation de provitamine D et de vitamine D.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on soumet à une oxydation le ben zoate (3) de cholestéryle pour le transformer en le benzoate (3) -de 7-oxo-chole:stéryle et ré duit ce dernier pour obtenir le monobenzoate (3) de 7-hydroxy-eholestéryle. On peut en suite fabriquer les éthers-sels de ces composés en opérant une estérification.
Les exemples suivants. non limitatifs. feront mieux comprendre comment on peut exécuter l'invention. Exemple <I>1:</I> On dissout 69 g de benzoate de cholesté- ryle dans un mélange de 800 cm' de tétra chlorure de carbone et 9500 cm' d'acide acéti que glacial. Dans la solution de benzoate de cholestéryle, on fait tomber goutte à goutte une solution de 43 g d'acide chromique dans 30 cm' -d'eau et 30 cm-' d'acide acétique gla cial.
On effectue la. réaction à 550 tout en agitant. Après l'addition totale de l'acide chromique, on agite encore la solution pen-
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dant <SEP> ? <SEP> heures <SEP> à <SEP> 55". <SEP> On <SEP> détruit. <SEP> alors <SEP> l'excès
<tb> d'acide <SEP> clironiique <SEP> par <SEP> l'addition <SEP> d'une <SEP> petite
<tb> quantité <SEP> d'alcool <SEP> éthylique. <SEP> On <SEP> chasse <SEP> l'acide
<tb> acétique <SEP> et <SEP> le <SEP> tétrachlorure <SEP> (le <SEP> carbone <SEP> par
<tb> distillation <SEP> et <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> une <SEP> petite <SEP> quantité
<tb> d'eau.
<SEP> Après <SEP> refroidissement <SEP> à <SEP> la <SEP> température
<tb> du <SEP> local, <SEP> il <SEP> se <SEP> sépare <SEP> des <SEP> cristaux <SEP> de <SEP> benzoate
<tb> de <SEP> 7-oxo-cholestéryle <SEP> que <SEP> l'on <SEP> isole <SEP> par <SEP> filtra tion. <SEP> On <SEP> obtient <SEP> ainsi <SEP> <B>17-</B> <SEP> ;
<SEP> de <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> 7-oxo choJestéryle, <SEP> ce <SEP> qui <SEP> correspond <SEP> à <SEP> un <SEP> rende ment <SEP> d'à <SEP> peu <SEP> près <SEP> 24 <SEP> ?o <SEP> cl <SEP> u <SEP> rendement <SEP> théori que. <SEP> On <SEP> peut <SEP> isoler <SEP> des <SEP> eau <SEP> x-méres <SEP> de <SEP> nou velles <SEP> qu <SEP> antités <SEP> du <SEP> he1l.zoale <SEP> et <SEP> â <SEP> cet <SEP> effet <SEP> les
<tb> faire <SEP> recristalliser <SEP> dans <SEP> l'etller <SEP> et <SEP> l'alcool. <SEP> Le
<tb> benzoate <SEP> rie <SEP> 7-oxo-choh.stéryle <SEP> fond <SEP> à <SEP> 15$ <SEP> à.
<tb> 16e0 <SEP> en <SEP> donnant <SEP> un <SEP> liquide <SEP> nébuleux <SEP> qui <SEP> de vient <SEP> clair <SEP> à <SEP> 1800.
<tb> On <SEP> dissout.
<SEP> 50 <SEP> g <SEP> de <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> 7-oxo cholestéryle <SEP> dans <SEP> de <SEP> l'isopropanol <SEP> et <SEP> on <SEP> ajoute
<tb> d,e <SEP> l'isolropylaie <SEP> d'aluminium. <SEP> .-près <SEP> ébulli tion <SEP> pendant <SEP> 5 <SEP> 11e11res, <SEP> l'isopropanol <SEP> et <SEP> l'acé tone <SEP> formés <SEP> au <SEP> cours <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> sont
<tb> expulsés <SEP> par <SEP> distillation <SEP> et <SEP> on <SEP> extrait. <SEP> le <SEP> ré sidu <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'éther <SEP> et <SEP> de <SEP> l'eau. <SEP> La. <SEP> solution
<tb> éthérée <SEP> contient <SEP> le <SEP> monolienzoate <SEP> (3) <SEP> de <SEP> 7-hy droxv-eliolestéryle <SEP> qui <SEP> cristallise <SEP> quand <SEP> on
<tb> chasse <SEP> l'éther <SEP> par <SEP> distillation.
<SEP> On <SEP> peut <SEP> le <SEP> faine
<tb> recristalliser <SEP> dans <SEP> l'éther <SEP> et <SEP> dans <SEP> l'alcool. <SEP> Il
<tb> fond <SEP> à. <SEP> 1920.
<tb> Pour <SEP> transformer <SEP> en <SEP> clibenzoate <SEP> le
<tb> <B>(3)</B> <SEP> c1e <SEP> 7-liyclrox,,-cholestéryle, <SEP> on <SEP> le
<tb> dissout. <SEP> dans <SEP> de <SEP> la <SEP> pyridine <SEP> et <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> du
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> benzoyle <SEP> tout <SEP> en <SEP> refroidissant. <SEP> Le
<tb> dibenzoate <SEP> de <SEP> 7-hydroxy-cholestéryle <SEP> qui <SEP> s'est
<tb> ainsi <SEP> formé <SEP> fond <SEP> à <SEP> <B>172,25-173 5',</B> <SEP> comme <SEP> il
<tb> est <SEP> indiqué <SEP> clans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> américain
<tb> No <SEP> <B>2098q8-1.</B> <SEP> cité <SEP> plus <SEP> haut.
<tb> <I>Exeliiple <SEP> ?:
</I>
<tb> Dans <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 1800 <SEP> cm' <SEP> de <SEP> tétrachlo rure <SEP> de <SEP> carbone <SEP> et <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> cm' <SEP> d'acide <SEP> acétique
<tb> 11ncial, <SEP> on <SEP> oxyde <SEP> 300 <SEP> - <SEP> de <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> cho le<I>#o</I>térvJe <SEP> ait <SEP> moyen <SEP> d'anhydride <SEP> chromique, <SEP> cc,
<tb> qui <SEP> conduit <SEP> a <SEP> u <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> 7-oxo-cholestéryle
<tb> fondant <SEP> à <SEP> 158-160-18e0. <SEP> On <SEP> dissout <SEP> 11<B>(</B>) <SEP> g
<tb> de <SEP> ce <SEP> benzoate <SEP> dans <SEP> 1000 <SEP> cm' <SEP> d'alcool <SEP> iso propylique <SEP> chaud, <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> 50g <SEP> d'isopropy late <SEP> d'aluminium <SEP> liquéfié <SEP> et. <SEP> 011 <SEP> fait <SEP> bouillir <SEP> le mélange pendant 4 heures au reflux.
Une fois la réduction achevée, on dilue la solution fluo rescente vert-jaunâtre avec de l'éther et on enlève l'aluminium par lavage à l'acide, chlor hydrique dilué. Après l'avoir séché, on éva pore l'extrait éthéré incolore et on, fait recris- talliser le résidu dans un mélange d'éther et d'alcool. Le monobenzoate (3) de 7-hydroxy- cholestéryle ainsi obtenu fond à 184-192 .
Par acétylation de ce benzoate avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine, on obtient le benzoate (3)-acétate (7) de 7-hy- droxy-cholestéryle. Après un repos de 1 2 heures à la température du local ou une ébul lition de 30 minutes, on obtient le produit de la réaction en distillant jusqu'à siccité et en faisant recristalliser dans l'alcool.
Le point de fusion du benzoate (3)-acétate (7) de 7-hy- droxy-cholestéryle est de 149-150 .
Note: Tous les points de fusion indiqués ont .été mesurés avec le bloc de BeTl, au moyen d'un thermomètre standard. Cepen dant, ils n'ont pas été corrigés. Ils ont été re levés dans un tube de verre ouvert.
On peut utiliser le chlorure d'acétyle et l'acide acétique avec les mêmes résultats. On peut leur substituer d'autres agents d'estéri- fication tels que les acides, anhydrides et chlorures propionique, butyrique, palmitique, benzoïque substitués et naphtaléniques pour préparer des éthers-sels mixtes.
Dans les exemples précédents, on peut, à la place de l'acide chromique et des anhydri des chromiques, utiliser n'importe quel agent susceptible de transformer en un groupe céto nique un groupe méthylénique lié à une dou ble liaison carbonée. Comme autres agents de ce genre, on peut utiliser le bioxyde de sélé nium seul ou en présence d'iode, etc. Tout sol vant ou mélange de solvants qui -dissout les constituants .de réaction peut être utilisé dans ce stade du procédé.
A la place de l'isopropylate d'aluminium mentionné dans les exemples, on peut se ser vir d'autres réducteurs à action douce. Ainsi, on peut faire appel aux méthylate, éthylate, propylate, isobutylate et isoamylate d'alumi nium. De même, on peut utiliser les alcoolates correspondants d'autres métaux, savoir ceux des métaux alcalino-terreux, du zirconium et du magnésium.
Comme diluants, on peut se servir =dis alcools correspondant aux alcoo- lates. On peut faire appel à des mélanges des agents mentionnés ci-dessus et de solvants. On peut, au cours -de ce stade du traitement, uti liser n'importe quel solvant organique sec, par exemple un hydrocarbure comme le benzène, un éther. un alcool ou un mélange de tels -sol vants. On choisit de préférence le même alcool que celui qui entre dans ,la constitution -de l'alcoolat, métallique. Un mélange -de ben zène et d'isopropanol, par exemple, est très avantageux.
Pour la formation d'un diester à partir du produit obtenu par le procédé selon l'inven- tion, on peut employer l'un des procédés usuels, par exemple l'estérification au moyen de chlorure de benzoyle, de chlorure d'acé- tyle,d'anhydride acétique, etc.
Il y a intérêt à exécuter l'estérification en la présence d'une base organique- par exemple la pyridine, la pipéridine, la pipérazine, l'aniline, la diméthyl- aniline, la diéthyl-a-naphtylamine, la dimé- thyl-stéarylamine, la moTpholine, la triéthyl- amine, les alcoylolamines, etc.
Les bases jouent également le rôle de solvants.
Ceci est particulièrement avantagëux pour la préparation de provitamine D :sur une échelle industrielle, car le produit de la réac tion, le monobenzoate (3) de 7-hydroxy-eho- lestéryle, est une substance qui cristallise aisément, tandis que le : -hydroxy-cholestérol employé dans les procédés antérieurs est très difficile à faire cristalliser et ne peut être ob tenu à l'état cristallin que s'il est pur.
Un autre avantage est que les rendements obtenus dépassent de 10 % les rendements des procédés connus de l'acétate. De plus, la transforma tion en dibenzoate de 7-hydroxy-cholestéryle n'exige que la moitié de la quantité d'agent d'estérification, c'est-à-dire de composé ben- zoylique qui serait nécessaire si l'on partait du 7-hydroxy-cholestérol. En outre, .le mono- benzoate (3)
de 7-hydroxy-cholestéryle est précieux pour la préparation d'éthers-sels mixtes, par exemple de benzoate (3)-acétate (7) de 7-hydroxy-cholestéryle; on peut utili ser ces éthers-sels pour la transformation en éthers-sels de 7-déhydro-cholestérol.
Process for the preparation of 7-hydroxy-cholesteryl monobenzoate (3). The present invention relates to a process for the preparation of 7-hydroxy-cholesteryl monobenzoate (3), a new organic compound.
The chemical compound called 7-dehydro-cholesterol (also called 7-dehydrocholesterine) is well known, which is a valuable provitamin D; for example, 7-dehydro-cholesterol has been prepared according to the prior art (U.S. Patent No. 098984) by oxidizing cholesteryl acetate with chromic acid to form 7-oxo acetate. cholesteryl. We then reduce the latter,
for example with aluminum isopropylate, which results in the hydroxylated compound at 7; however, during the reduction,
the acetyl group appearing in 3 is hydrolyzed and 7-hydroxy-cholesterol is formed. The hydroxyl must therefore be re-esterified to obtain a diether salt. According to the US patent mentioned above,
7-hyd-roxy-cholesterol is benzoylated to give 7-hydroxy-cholesteryl dibenzoate and the latter can then be converted to 7-dehydro-cholesteryl benzoate-3. By its, - breadmaking of the latter substance, we obtain 7 - d.hydro, -cholesterol.
The process for preparing 7-hydroxy-cholesteryl monobenzoate which is the subject of the invention offers the advantage of eliminating some of the drawbacks of the process mentioned above and other advantages which will emerge from the above. after.
The Applicant has found that it was eminently advantageous to use, in the preparation of 7-dehydro-cilolesterol, cholesteryl benzoate bonded to the acetate, since, during the reduction by reducing agents with mild action, the ether-: salt group, i.e. the benzoate, is not saponified. This circumstance is of great importance:
in fact, the crystallization of the products coming from the reduction -s'executed more easily, which saves time and effort. In addition, in the following benzoylation, only one hydroxyl must be esterified instead of two to obtain 1-th dibenzoate. Thus, there is an appreciable saving in reagents.
Also, surprisingly, the yields are higher; thus, for example, more than <B> 10% </B> better yields of diethers-salts are obtained by using 7-oxo-cholesteryl benzoate instead of acetate.
During the study of this process, the de manderesse discovered a new intermediate compound which offers great value, namely the 7-oxy-cholesteryl monobenzoate (3) from the reduction treatment. This compound is of primary importance and can be used for. the. preparation of mixed ethers-salts constituting an entirely new class of compounds which were not previously available.
Of special importance are the mixed ethers-salts of aliphatic carboxylic acids; among them, the acetyl ethers-salts have proved to be particularly valuable new bodies. All these new compounds can be used, among other things, for the preparation of provitamin D and vitamin D.
The method according to the invention is characterized in that the cholesteryl benzoate (3) is subjected to oxidation in order to transform it into the benzoate (3) -de 7-oxo-chole: steryl and the latter is reduced to obtain 7-hydroxy-eholesteryl monobenzoate (3). The ethers-salts of these compounds can then be produced by carrying out esterification.
The following examples. non-limiting. will give a better understanding of how the invention can be carried out. Example <I> 1: </I> 69 g of cholesteryl benzoate are dissolved in a mixture of 800 cc of carbon tetrachloride and 9500 cc of glacial acetic acid. Into the solution of cholesteryl benzoate, a solution of 43 g of chromic acid in 30 cm 3 of water and 30 cm 3 of glacial acetic acid is dropped dropwise.
We do the. reaction at 550 while stirring. After the complete addition of the chromic acid, the solution is stirred further.
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dant <SEP>? <SEP> hours <SEP> to <SEP> 55 ". <SEP> On <SEP> destroyed. <SEP> then <SEP> the excess
<tb> of <SEP> clironiic acid <SEP> by <SEP> the addition <SEP> of a small <SEP>
<tb> quantity <SEP> of ethyl alcohol <SEP>. <SEP> On <SEP> drives out <SEP> the acid
<tb> acetic <SEP> and <SEP> the <SEP> tetrachloride <SEP> (the <SEP> carbon <SEP> by
<tb> distillation <SEP> and <SEP> on <SEP> add <SEP> a <SEP> small <SEP> quantity
<tb> of water.
<SEP> After <SEP> cooling <SEP> to <SEP> the <SEP> temperature
<tb> of the local <SEP>, <SEP> it <SEP> is <SEP> separates <SEP> from the <SEP> crystals <SEP> of <SEP> benzoate
<tb> of <SEP> 7-oxo-cholesteryl <SEP> that <SEP> is <SEP> isolated <SEP> by <SEP> filtration. <SEP> We <SEP> get <SEP> thus <SEP> <B> 17- </B> <SEP>;
<SEP> of <SEP> benzoate <SEP> of <SEP> 7-oxo choJesteryl, <SEP> this <SEP> which <SEP> corresponds <SEP> to <SEP> a <SEP> yield <SEP> of to <SEP> little <SEP> near <SEP> 24 <SEP>? o <SEP> cl <SEP> u <SEP> yield <SEP> theoretically. <SEP> On <SEP> can <SEP> isolate <SEP> from <SEP> water <SEP> x-mothers <SEP> of <SEP> new <SEP> than <SEP> antities <SEP> of <SEP> he1l.zoale <SEP> and <SEP> â <SEP> this <SEP> effect <SEP> the
<tb> make <SEP> recrystallize <SEP> in <SEP> the etller <SEP> and <SEP> alcohol. <SEP> The
<tb> benzoate <SEP> rie <SEP> 7-oxo-choh.steryl <SEP> background <SEP> to <SEP> $ 15 <SEP> to.
<tb> 16e0 <SEP> in <SEP> giving <SEP> a <SEP> liquid <SEP> nebulous <SEP> which <SEP> comes from <SEP> clear <SEP> to <SEP> 1800.
<tb> On <SEP> is dissolved.
<SEP> 50 <SEP> g <SEP> of <SEP> benzoate <SEP> of <SEP> 7-oxo cholesteryl <SEP> in <SEP> of <SEP> isopropanol <SEP> and <SEP> on < SEP> add
<tb> d, e <SEP> the aluminum isolropylay <SEP>. <SEP>.-Near <SEP> boiling <SEP> during <SEP> 5 <SEP> 11e11res, <SEP> isopropanol <SEP> and <SEP> acetone <SEP> formed <SEP> at < SEP> <SEP> course of <SEP> the <SEP> reaction <SEP> are
<tb> expelled <SEP> by <SEP> distillation <SEP> and <SEP> on <SEP> extract. <SEP> the <SEP> sidu <SEP> with <SEP> of <SEP> ether <SEP> and <SEP> of <SEP> water. <SEP> The. <SEP> solution
<tb> ethereal <SEP> contains <SEP> the <SEP> monolienzoate <SEP> (3) <SEP> of <SEP> 7-hy droxv-eliolesteryl <SEP> which <SEP> crystallizes <SEP> when <SEP> we
<tb> drives out <SEP> ether <SEP> by <SEP> distillation.
<SEP> On <SEP> can <SEP> the <SEP> beech
<tb> recrystallize <SEP> from <SEP> ether <SEP> and <SEP> from <SEP> alcohol. <SEP> He
<tb> bottom <SEP> to. <SEP> 1920.
<tb> For <SEP> transform <SEP> into <SEP> clibenzoate <SEP> on
<tb> <B> (3) </B> <SEP> c1e <SEP> 7-liyclrox ,, - cholesteryl, <SEP> on <SEP> on
<tb> dissolved. <SEP> in <SEP> of <SEP> the <SEP> pyridine <SEP> and <SEP> on <SEP> adds <SEP> of
<tb> <SEP> benzoyl <SEP> chloride <SEP> while <SEP> in <SEP> cooling. <SEP> The
<tb> dibenzoate <SEP> of <SEP> 7-hydroxy-cholesteryl <SEP> which <SEP> has
<tb> so <SEP> formed <SEP> bottom <SEP> to <SEP> <B> 172.25-173 5 ', </B> <SEP> as <SEP> it
<tb> is <SEP> indicated <SEP> in <SEP> the <SEP> US patent <SEP>
<tb> No <SEP> <B> 2098q8-1. </B> <SEP> cited <SEP> plus <SEP> above.
<tb> <I> Exeliiple <SEP>?:
</I>
<tb> In <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 1800 <SEP> cm '<SEP> of <SEP> tetrachloride <SEP> of <SEP> carbon <SEP> and <SEP> of <SEP> 5000 <SEP> cm '<SEP> of acetic <SEP>
<tb> 11ncial, <SEP> on <SEP> oxide <SEP> 300 <SEP> - <SEP> of <SEP> benzoate <SEP> of <SEP> cho le <I> #o </I> térvJe <SEP > has <SEP> medium <SEP> of chromic <SEP> anhydride, <SEP> cc,
<tb> which <SEP> leads <SEP> to <SEP> u <SEP> benzoate <SEP> of <SEP> 7-oxo-cholesteryl
<tb> fondant <SEP> to <SEP> 158-160-18e0. <SEP> On <SEP> dissolves <SEP> 11 <B> (</B>) <SEP> g
<tb> of <SEP> this <SEP> benzoate <SEP> in <SEP> 1000 <SEP> cm '<SEP> of hot <SEP> isopropyl alcohol <SEP>, <SEP> on <SEP> add < SEP> 50g <SEP> of isopropy late <SEP> of liquefied aluminum <SEP> <SEP> and. <SEP> 011 <SEP> <SEP> boils <SEP> the mixture for 4 hours at reflux.
Once the reduction is complete, the yellowish-green fluorescent solution is diluted with ether and the aluminum is removed by washing with dilute acid, hydrochloric acid. After drying, the colorless ethereal extract is evaporated and the residue recrystallized from a mixture of ether and alcohol. The 7-hydroxycholesteryl monobenzoate (3) thus obtained melts at 184-192.
By acetylation of this benzoate with acetic anhydride in pyridine, 7-hydroxy-cholesteryl benzoate (3) -acetate (7) is obtained. After standing for 1 2 hours at room temperature or boiling for 30 minutes, the reaction product is obtained by distilling to dryness and recrystallizing from alcohol.
The melting point of 7-hydroxy-cholesteryl benzoate (3) -acetate (7) is 149-150.
Note: All the melting points indicated were measured with the BeTl block, using a standard thermometer. However, they have not been corrected. They were taken up in an open glass tube.
Acetyl chloride and acetic acid can be used with the same results. They can be substituted by other esterifying agents such as propionic, butyric, palmitic, substituted benzoic and naphthalene acids, anhydrides and chlorides to prepare mixed salt ethers.
In the preceding examples, it is possible, instead of chromic acid and chromic anhydrides, to use any agent capable of converting a methylene group bound to a double carbon bond into a keto group. As other such agents, selenium dioxide alone or in the presence of iodine, etc. can be used. Any solvent or mixture of solvents which dissolves the reaction components can be used in this stage of the process.
Instead of the aluminum isopropoxide mentioned in the examples, other mild acting reducing agents can be used. Thus, it is possible to use aluminum methylate, ethylate, propylate, isobutylate and isoamylate. Likewise, the corresponding alcoholates of other metals can be used, namely those of the alkaline earth metals, zirconium and magnesium.
As diluents, we can use = dis alcohols corresponding to the alcoholates. Mixtures of the agents mentioned above and solvents can be used. It is possible, during this stage of the treatment, to use any dry organic solvent, for example a hydrocarbon such as benzene, an ether. an alcohol or a mixture of such solvents. Preferably the same alcohol is chosen as that which enters into the constitution -de alcoholate, metallic. A mixture of ben zene and isopropanol, for example, is very advantageous.
For the formation of a diester from the product obtained by the process according to the invention, one of the usual processes can be employed, for example esterification by means of benzoyl chloride, acetic acid chloride. tyl, acetic anhydride, etc.
It is advantageous to carry out the esterification in the presence of an organic base - for example pyridine, piperidine, piperazine, aniline, dimethylaniline, diethyl-a-naphthylamine, dimethyl- stearylamine, morpholine, triethylamine, alkylolamines, etc.
The bases also play the role of solvents.
This is particularly advantageous for the preparation of provitamin D: on an industrial scale, since the product of the reaction, 7-hydroxy-eholesteryl monobenzoate (3), is a substance which crystallizes easily, while the: - hydroxy-cholesterol used in the prior processes is very difficult to crystallize and can only be obtained in the crystalline state if it is pure.
Another advantage is that the yields obtained exceed by 10% the yields of the known acetate processes. In addition, the conversion to 7-hydroxy-cholesteryl dibenzoate requires only half the amount of esterifying agent, i.e. benzoyl compound, which would be required if one were to start. 7-hydroxy-cholesterol. In addition, the monobenzoate (3)
7-hydroxy-cholesteryl is valuable for the preparation of mixed salt ethers, for example 7-hydroxy-cholesteryl benzoate (3) -acetate (7); these salt ethers can be used for conversion to 7-dehydro-cholesterol ethers-salts.